Trevicta (Paliperidone Janssen) (paliperidone palmitate) – Zāļu apraksts - N05AX13

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

TREVICTA 175 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

TREVICTA 263 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

TREVICTA 350 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

TREVICTA 525 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

175 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Vienā pilnšļircē ir 273 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 175 mg paliperidona (paliperidonum).

263 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Vienā pilnšļircē ir 410 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 263 mg paliperidona (paliperidonum).

350 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Vienā pilnšļircē ir 546 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 350 mg paliperidona (paliperidonum).

525 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Vienā pilnšļircē ir 819 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 525 mg paliperidona (paliperidonum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Ilgstošas darbības suspensija injekcijām.

Suspensija ir balta vai gandrīz balta. Suspensija ir pH neitrāla (aptuveni 7,0).

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vienreiz trijos mēnešos injicējamās zāles TREVICTA ir indicētas šizofrēnijas balstterapijai pieaugušiem pacientiem, kuru stāvoklis ir klīniski stabils, lietojot vienreiz mēnesī injicējamo paliperidona palmitāta preparātu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pacientiem, kuri ir atbilstoši ārstēti ar vienreiz mēnesī injicējamo paliperidona palmitātu (vēlams četrus mēnešus vai ilgāk) un kuriem nav jāpielāgo deva, terapiju var nomainīt uz TREVICTA.

TREVICTA lietošana jāsāk vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta nākamās plānotās devas vietā (± 7 dienas). TREVICTA deva jānosaka, ņemot vērā iepriekš lietoto vienreiz mēnesī injicējamo paliperidona palmitāta devu un lietojot 3,5 reizes lielāku devu par turpmāk tabulā norādīto:

TREVICTA devas pacientiem, kuri atbilstoši ārstēti ar vienreiz mēnesī injicējamu paliperidona palmitātu

Vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta 25 mg devai līdzvērtīgas TREVICTA devas nav, jo tā nav pētīta.

Pēc TREVICTA sākumdevas ievadīšanas tā turpmāk jāievada intramuskulāras injekcijas veidā vienreiz trijos mēnešos (± 2 nedēļas, skatīt arī sadaļu "Izlaista deva").

Ja nepieciešams, TREVICTA devu var pielāgot ik pēc 3 mēnešiem, palielinot to par 175 - 525 mg, ņemot vērā zāļu panesamību un/vai efektivitāti konkrētam pacientam. TREVICTA iedarbība ir ilgstoša, tādēļ pacienta atbildes reakcija uz pielāgoto devu var nebūt redzama vairākus mēnešus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja pacientam simptomi saglabājas, tie jāārstē atbilstoši klīniskai praksei.

Terapijas maiņa no citām antipsihotiskām zālēm

TREVICTA lietojama tikai pēc tam, kad pacients vēlams četrus mēnešus vai ilgāk ir atbilstoši ārstēts ar vienreiz mēnesī injicējamu paliperidona palmitātu.

Terapijas maiņa no TREVICTA uz citām antipsihotiskām zālēm

Pārtraucot TREVICTA lietošanu, jāņem vērā tās ilgstošās atbrīvošanās īpašības.

Terapijas maiņa no TREVICTA uz vienreiz mēnesī injicējamo paliperidona palmitātu

Lai pārietu no TREVICTA uz vienreiz mēnesī injicējama paliperidona palmitāta lietošanu, vienreiz mēnesī injicējamais paliperidona palmitāts jāievada nākamās TREVICTA devas ievadīšanas laikā, izmantojot 3,5 reizes mazāku devu, kas norādīta turpmāk tabulā. Uzsākšanas deva, kas aprakstīta vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta zāļu aprakstā, nav jālieto. Pēc tam vienreiz mēnesī injicējamais paliperidona palmitāts jāturpina lietot ik pēc mēneša, kā norādīts zāļu aprakstā.

Vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta devas pacientiem, kuriem terapiju nomaina no TREVICTA

Terapijas maiņa no TREVICTA uz katru dienu iekšķīgi lietojamām paliperidona ilgstošas darbības tabletēm

Lai nomainītu terapiju no TREVICTA uz paliperidona ilgstošas darbības tabletēm, paliperidona ilgstošas darbības tablešu lietošana vienreiz dienā jāsāk 3 mēnešus pēc TREVICTA pēdējās devas ievadīšanas un ārstēšana jāturpina ar paliperidona ilgstošas darbības tabletēm tā, kā aprakstīts tālāk tabulā. Turpmāk tabulā norādītas ieteicamās devu maiņas shēmas, lai pacientiem, kuru stāvoklis iepriekš stabilizēts ar dažādām TREVICTA devām, varētu nodrošināt līdzīgu paliperidona iedarbību kā paliperidona ilgstošas darbības tablešu lietošanas gadījumā.

Paliperidona ilgstošas darbības tablešu devas pacientiem, mainot terapiju no TREVICTA lietošanas*

*Visas vienreiz dienā lietojamo paliperidona ilgstošas darbības tablešu devas jānosaka individuāli konkrētam pacientam, ņemot vērā tādus faktorus kā terapijas maiņas iemesli, atbildes reakcija uz iepriekš veikto ārstēšanu ar paliperidonu, psihotisko simptomu smaguma pakāpe un/vai nosliece uz blakusparādībām.

Izlaista deva

Devu lietošanas intervāls

TREVICTA jāinjicē vienreiz 3 mēnešos. Lai izvairītos no TREVICTA devas izlaišanas, pacientiem injekciju var veikt līdz 2 nedēļām pirms vai pēc 3 mēnešu laika punkta.

Izlaistas devas

aSkatīt arī sadaļu "Medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem paredzēta informācija", kurā sniegta informācija par injicēšanai deltveida muskulī piemērotas injekcijas adatas izvēli, pamatojoties uz ķermeņa masu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Efektivitāte un drošums par 65 gadiem vecākiem cilvēkiem nav pierādīts.

Kopumā TREVICTA ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem ar normālu nieru darbību ir tāda pati kā jaunākiem pieaugušiem pacientiem ar normālu nieru darbību. Tā kā gados vecākiem pacientiem var

būt pavājināta nieru darbība, ieteikumus par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt turpmāk sadaļā "Nieru darbības traucējumi".

Nieru darbības traucējumi

TREVICTA pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav sistemātiski pētīta (skatīt

5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 50 līdz < 80 ml/min) deva ir jāpielāgo un pacienta stāvoklis jāstabilizē, izmantojot vienreiz mēnesī injicējamo paliperidona palmitātu un pēc tam pārejot uz TREVICTA lietošanu.

TREVICTA nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min).

Aknu darbības traucējumi

TREVICTA nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta, lietojot perorālo paliperidonu, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tā kā paliperidons nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, šiem pacientiem ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

TREVICTA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

TREVICTA ir paredzēta vienīgi intramuskulārai lietošanai. To nedrīkst ievadīt nekādā citā veidā. Katra injekcija jāveic vienīgi veselības aprūpes speciālistam, ievadot pilnu devu vienas injekcijas veidā. Injekcija jāveic lēnām, dziļi deltveida vai sēžas muskulī. Ja injekcijas vietā rodas nepatīkama sajūta, jāapsver nākamās injekcijas vietas maiņa no gūžas uz deltveida muskuli (un otrādi) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

TREVICTA drīkst ievadīt, izmantojot vienīgi adatas ar plānu sieniņu, kas ievietotas TREVICTA iepakojumā. TREVICTA ievadīšanai nedrīkst izmantot adatas no vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta iepakojuma vai citas tirdzniecībā pieejamās adatas (skatīt sadaļu "Medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem paredzēta informācija").

Pilnšļirces saturs jāpārbauda vizuāli, lai pirms ievadīšanas konstatētu svešķermeņus un krāsas pārmaiņas. Lai iegūtu homogēnu suspensiju, ir svarīgi šļirci spēcīgi kratīt vismaz 15 sekundes, vēršot augšgalu uz augšu un turot plaukstas pamata locītavu brīvu. TREVICTA jāievada

5 minūšu laikā pēc sakratīšanas. Ja pirms injekcijas ir pagājušas vairāk nekā 5 minūtes, spēcīgi sakratiet vēlreiz vismaz 15 sekundes, lai atkal iegūtu zāļu suspensiju. (Skatīt sadaļu "Medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem paredzēta informācija".)

Ievadīšana deltveida muskulī

Specifisku adatu TREVICTA ievadīšanai deltveida muskulī izvēlas, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu.

Pacientiem, kuru ķermeņa masar ≥ 90 kg, jāizmanto plānsienu 1,5 collu 22. izmēra (0,72 mm x 38,1 mm) adata.

Pacientiem, kuru ķermeņa masa < 90 kg, jāizmanto plānsienu 1 collas 22. izmēra (0,72 mm x 25,4 mm) adata.

Zāles jāievada deltveida muskuļa centrālā daļā. Injekcijas jāveic pārmaiņus abos deltveida muskuļos.

Ievadīšana sēžas muskulī

TREVICTA ievadīšanai sēžas muskulī neatkarīgi no ķermeņa masas izmanto plānsienu 1,5 collu 22. izmēra (0,72 mm x 38,1 mm) adatu. Zāles jāievada sēžas muskuļa augšējā ārējā kvadrantā. Injekcijas jāveic pārmaiņus abos sēžas muskuļos.

Nepilnīga ievadīšana

Lai izvairītos no TREVICTA nepilnīgas ievadīšanas, pilnšļirce 5 minūtes pirms ievadīšanas spēcīgi jākrata vismaz 15 sekundes, lai izveidotos homogēna suspensija (skatīt sadaļu "Medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem paredzēta informācija").

Ja deva ir injicēta nepilnīgi, šļircē atlikušo devu nedrīkst injicēt atkārtoti un nedrīkst ievadīt arī citu devu, jo ir grūti aprēķināt reāli ievadītās devas īpatsvaru. Pacients stingri jāuzrauga un jāārstē atbilstoši klīniskai nepieciešamībai līdz nākamajai plānotajai vienreiz trīs mēnešos veicamajai TREVICTA injekcijai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, risperidonu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lietošana pacientiem, kas ir akūtā uzbudinājuma vai smagā psihotiskā stāvoklī

TREVICTA nedrīkst izmantot, lai kontrolētu akūtu uzbudinājuma vai smagu psihotisku stāvokli, ja simptomu kontrole ir jānodrošina nekavējoties.

QT intervāls

Piesardzība ir nepieciešama, ja paliperidons tiek parakstīts pacientiem ar diagnosticētu sirds un asinsvadu sistēmas slimību vai ja pacienta ģimenes locekļiem ir konstatēta QT intervāla pagarināšanās, kā arī gadījumos, kad vienlaicīgi tiek lietotas citas zāles, kas var pagarināt QT intervālu.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Ziņojumos par paliperidonu ir minēts ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, ko raksturo hipertermija, muskuļu rigiditāte, autonomās nervu sistēmas nestabilitāte, izmainīta apziņa un paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis serumā. Šā sindroma gadījumā iespējama arī mioglobinūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam attīstās ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma pazīmes vai simptomi, paliperidona lietošana ir jāpārtrauc. Jāņem vērā TREVICTA ilgstošā iedarbība.

Tardīvā diskinēzija

Uzskata, ka zāles ar dopamīna receptoru antagonistu īpašībām spēj ierosināt tardīvo diskinēziju, ko raksturo ritmiskas, gribai nepakļautas kustības, īpaši mēles un/vai sejas kustības. Parādoties tardīvās diskinēzijas pazīmēm un simptomiem, ir jālemj par visu antipsihotisko līdzekļu, ieskaitot paliperidonu, lietošanas pārtraukšanu. Jāņem vērā TREVICTA ilgstošā iedarbība.

Leikopēnija, neitropēnija un agranulocitoze

Ziņots par leikopēnijas, neitropēnijas un agranulocitozes gadījumiem saistībā ar paliperioda lietošanu. Pacienti, kuriem anamnēzē ir klīniski nozīmīgi samazināts leikocītu skaits vai zāļu ierosināta leikopēnija/neitropēnija, terapijas pirmos mēnešos jānovēro, un tad, ja rodas pirmās klīniski nozīmīgas leikocītu skaita samazināšanās pazīmes un nav citu iespējamu tās cēloņu, TREVICTA lietošana jāpārtrauc. Rūpīgi jākontrolē, vai pacientiem ar klīniski nozīmīgu neitropēniju nerodas drudzis un citi infekcijas simptomi vai pazīmes, un tad, ja šādi simptomi vai pazīmes rodas, strauji jāsāk atbilstoša terapija. Pacientiem ar smagu neitropēniju (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits < 1 x 109/l) TREVICTA lietošana jāpārtrauc un līdz leikocītu skaita normalizācijai to skaits jākontrolē. Jāņem vērā TREVICTA ilgstošā iedarbība.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Paaugstinātas jutības reakcijas var rasties pat pacientiem, kuri iepriekš ir panesuši iekšķīgi lietotu risperidonu vai iekšķīgi lietotu paliperidonu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hiperglikēmija un cukura diabēts

Lietojot paliperidonu, ziņots par hiperglikēmiju, cukura diabētu un esoša cukura diabēta paasinājumu, tai skaitā par diabētisko komu un ketoacidozi. Saskaņā ar izmantotajām antipsihotiskajām vadlīnijām ieteicams veikt atbilstošu klīnisku uzraudzību. Jānovēro, vai ar TREVICTA ārstētiem pacientiem nerodas hiperglikēmijas simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un cukura diabēta slimnieki ir regulāri jāuzrauga, lai konstatētu iespējamo glikozes kontroles pasliktināšanos.

Ķermeņa masas palielināšanās

TREVICTA lietošanas laikā ziņots par nozīmīgu ķermeņa masas palielināšanos. Regulāri jākontrolē ķermeņa masa.

Lietošana pacientiem, kuriem ir no prolaktīna atkarīgi audzēji

Audu kultūru pētījumi ļauj secināt, ka prolaktīns var stimulēt cilvēka krūts audzēju šūnu augšanu. Lai gan līdz šim klīniskajos un epidemioloģiskajos pētījumos pārliecinoša saistība ar antipsihotisko līdzekļu lietošanu nav pierādīta, tomēr, ārstējot pacientus ar attiecīgu slimības vēsturi, ieteicams rīkoties piesardzīgi. Pacientiem, kuriem ir, iespējams, no prolaktīna atkarīgs audzējs, paliperidons jālieto piesardzīgi.

Ortostatiskā hipotensija

Alfa adrenobloķējošās iedarbības dēļ paliperidons dažiem pacientiem var izraisīt ortostatisku hipotensiju. TREVICTA klīniskos pētījumos 0,3% pētāmo personu ziņoja par nevēlamu blakusparādību, kas saistīta ar ortostatisku hipotensiju. TREVICTA piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir diagnosticēta kardiovaskulāra slimība (piemēram, sirds mazspēja, miokarda infarkts vai išēmija, impulsu pārvades traucējumi), cerebrovaskulāra slimība vai traucējumi, kas pacientam rada noslieci uz hipotensiju (piemēram, dehidratācija un hipovolēmija).

Krampji

TREVICTA jālieto piesardzīgi, ārstējot pacientus, kuri iepriekš pārcietuši krampju lēkmes, kā arī pacientus ar citiem traucējumiem, kas var pazemināt krampju lēkmju slieksni.

Nieru darbības traucējumi

Paliperidona koncentrācija plazmā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir paaugstināta. Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 50 līdz < 80 ml/min) deva ir jāpielāgo un pacienta stāvoklis jāstabilizē, izmantojot vienreiz mēnesī injicējamo paliperidona palmitātu, pēc tam pārejot uz TREVICTA lietošanu. TREVICTA nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). (Skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu.)

Aknu darbības traucējumi

Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase) nav pieejami. Jārīkojas piesardzīgi, ja paliperidonu lieto šādu pacientu ārstēšanai.

Gados vecāki demences pacienti

TREVICTA nav pētīta gados vecākiem demences pacientiem. TREVICTA nav ieteicams lietot demences ārstēšanai gados vecākiem pacientiem, jo ir palielināts vispārējās mirstības un cerebrovaskulāru nevēlamu blakusparādību risks.

Iepriekš minētā pieredze, kas iegūta, lietojot risperidonu, ir attiecināma arī uz paliperidonu.

Vispārējā mirstība

Pārlūkojot 17 kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, redzams, ka gados vecākiem demences pacientiem, kurus ārstē ar citiem atipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, to skaitā ar risperidonu, aripiprazolu, olanzapīnu un kvetiapīnu, ir paaugstināts mirstības risks, salīdzinot ar placebo lietotājiem. Ar risperidonu ārstēto pacientu grupā mirstība bija 4%, salīdzinot ar 3,1% placebo grupā.

Nevēlamas cerebrovaskulāras blakusparādības

Nejaušinātos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos demences pacientu grupā, lietojot kādu no atipiskajiem antipsihotiskajiem līdzekļiem, to vidū risperidonu, aripiprazolu un olanzapīnu, konstatēja aptuveni trīskāršu nevēlamu cerebrovaskulāru blakusparādību riska pieaugumu. Šā paaugstinātā riska mehānisms nav zināms.

Parkinsona slimība un demence ar Levi ķermenīšiem

Ordinējot TREVICTA pacientiem, kuriem ir Parkinsona slimība vai demence ar Levi ķermenīšiem, ārstiem jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība, jo abu grupu pacientiem var būt paaugstināts ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma risks, kā arī paaugstināta jutība pret antipsihotiskajiem līdzekļiem. Šāda paaugstināta jutība līdz ar ekstrapiramidāliem simptomiem var izpausties kā apjukums, garīga notrulināšanās un ortostatiska nestabilitāte ar biežiem kritieniem.

Priapisms

Ziņots, ka antipsihotiskie līdzekļi (to vidū paliperidons) ar alfa adrenobloķējošu iedarbību izraisa priapismu. Pacienti jāinformē par nepieciešamību nekavējoties vērsties pēc medicīniskas palīdzības, ja priapisms nav izzudis 4 stundu laikā

Ķermeņa temperatūras regulācija

Antipsihotiskām zālēm ir piedēvēta tieksme traucēt organisma spēju pazemināt ķermeņa iekšējo temperatūru. Parakstot TREVICTA pacientiem, kuri varētu nonākt situācijās, kad ķermeņa iekšējā temperatūra var paaugstināties, piemēram, intensīva fiziskā slodze, pārlieka karstuma iedarbība, vienlaicīgi lietotas zāles ar antiholīnerģisku iedarbību vai arī dehidratācija, ieteicama atbilstoša aprūpe.

Venozā trombembolija

Ziņojumos par antipsihotiskajām zālēm minēti venozās trombembolijas (VTE) gadījumi. Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskajiem līdzekļiem, bieži ir iegūti VTE riska faktori, visi iespējamie VTE riska faktori jānosaka pirms terapijas un TREVICTA terapijas laikā, kā arī jāveic profilaktiski pasākumi.

Antiemētiska ietekme

Paliperidona preklīniskajos pētījumos ir novērota antiemētiska ietekme. Ja šī ietekme rodas cilvēkiem, tā var maskēt noteiktu zāļu pārdozēšanas vai tādu traucējumu kā zarnu nosprostojums, Reja sindroms un galvas smadzeņu audzējs pazīmes un simptomus.

Ievadīšana

Jāievēro piesardzība, lai izvairītos no TREVICTA nejaušas injicēšanas asinsvadā.

Intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms

Veicot kataraktas operāciju pacientiem, kurus ārste ar zālēm, kurām piemīt alfa-1a adrenerģiskā antagonista ietekme, piemēram, ar TREVICTA, ir novērots intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms (IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Operācijas laikā un pēc tās IFIS var paaugstināt ar acīm saistītu komplikāciju risku. Acu ķirurgam pirms operācijas jāsaņem informācija par visām pašlaik vai iepriekš lietotajām zālēm ar antagonizējošu iedarbību uz alfa-1a adrenerģiskajiem receptoriem. Tā kā nav noteikts iespējamais ieguvums, ko dod alfa-1 blokatoru lietošanas pārtraukšana pirms kataraktas operācijas, tas jāsalīdzina ar antipsihotiskā līdzekļa lietošanas pārtraukšanas radīto risku.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Jāievēro piesardzība, ordinējot TREVICTA kopā ar zālēm, kas var pagarināt QT intervālu, piemēram, IA klases antiaritmiskajiem līdzekļiem (piemēram, hinidīnu, dizopiramīdu) un III klases antiaritmiskajiem līdzekļiem (piemēram, amiodaronu, sotalolu), dažiem prethistamīna līdzekļiem, dažām antibiotikām (piemēram, fluorhinoloniem), dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem un dažiem pretmalārijas līdzekļiem (piemēram, meflohīnu). Šis saraksts ir orientējošs un nav pilnīgs.

TREVICTA potenciālā ietekme uz citām zālēm

Paliperidonam nevajadzētu izraisīt klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību ar zālēm, ko metabolizē citohroma P-450 izozīmi.

Ņemot vērā paliperidona primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu (CNS) (skatīt 4.8. apakšpunktu), TREVICTA piesardzīgi jālieto kopā ar citām centrālas darbības zālēm, piemēram, ar anksiolītiskajiem līdzekļiem, lielāko daļu antipsihotisko līdzekļu, miega zālēm, opiātiem utt., kā arī ar alkoholu.

Paliperidons var iedarboties pretēji levodopas un citu dopamīna agonistu iedarbībai. Ja šī kombinācija ir nepieciešama, īpaši Parkinsona slimības pēdējā stadijā, pacientam jāparaksta katru zāļu mazākā efektīvā deva.

Tā kā šīs zāles var izraisīt ortostatisku hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), TREVICTA iedarbība var summēties ar citu ārstniecības līdzekļu iedarbību, kam arī ir šāds potenciāls, piemēram, ar citu antipsihotisko līdzekļu vai triciklisko antidepresantu iedarbību.

Piesardzība ir ieteicama, ja paliperidonu kombinē ar citām zālēm, kas pazemina krampju lēkmju slieksni (t.i., fenotiazīniem vai butirofenoniem, tricikliskajiem antidepresantiem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem, tramadolu, meflohīnu utt.).

Paliperidona ilgstošas darbības tablešu iekšķīga lietošana koncentrācijas līdzsvara stāvoklī (12 mg vienreiz dienā) vienlaicīgi ar nātrija divalproāta ilgstošas darbības tabletēm (500 – 2000 mg vienreiz dienā) valproāta līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku neietekmēja.

Pētījumi par TREVICTA un litija mijiedarbību nav veikti, tomēr farmakokinētiskā mijiedarbība ir maz ticama.

Citu zāļu potenciālā ietekme uz TREVICTA

In vitro pētījumi ļauj secināt, ka paliperidona metabolismā var būt nedaudz iesaistīti CYP2D6 un CYP3A4, taču nav in vitro vai in vivo indikāciju, ka šiem izozīmiem būtu nozīmīga loma paliperidona metabolismā. Paliperidona perorālo formu lietojot vienlaikus ar paroksetīnu, spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, klīniski nozīmīgu ietekmi uz paliperidona farmakokinētiku nekonstatēja.

Ilgstošas darbības perorāla paliperidona lietošana vienreiz dienā vienlaikus ar 200 mg karbamazepīna divreiz dienā par apmēram 37% samazināja paliperidona vidējo līdzsvara stāvokļa Cmax un AUC. Šo samazinājumu lielā mērā izraisa paliperidona nieru klīrensa palielināšanās par 35%, ko, visticamāk, nosaka karbamazepīna izraisīta nieru P-gp indukcija. Nedaudz samazināts ar urīnu izdalītās neizmainītas aktīvās vielas daudzums ļauj secināt, ka paliperidona lietošana vienlaikus ar karbamazepīnu paliperidona CYP metabolismu un biopieejamību ietekmē maz. Lielākas karbamazepīna devas var būtiskāk pazemināt paliperidona koncentrāciju plazmā. Uzsākot karbamazepīna lietošanu, TREVICTA deva jāpārvērtē un, ja nepieciešams, jāpalielina. Tāpat, ja pārtrauc karbamazepīna lietošanu, TREVICTA deva ir jāpārvērtē un, ja nepieciešams, jāsamazina. Jāņem vērā TREVICTA ilgstošā iedarbība.

Lietojot vienlaikus iekšķīgi lietojamā paliperidona ilgstošas darbības 12 mg tablešu vienreizēju devu un divalproeksa nātrija sāls ilgstošas darbības tabletes (divas 500 mg tabletes vienreiz dienā), paliperidona Cmax un AUC palielinājās par aptuveni 50%, kas varētu būt skaidrojams ar palielinātu uzsūkšanos pēc iekšķīgas lietošanas. Tā kā ietekmi uz sistēmisko klīrensu nenovēroja, klīniski nozīmīga mijiedarbība starp divalproeksa nātrija sāls ilgstošas darbības tabletēm un TREVICTA intramuskulārām injekcijām nav gaidāma. Šī mijiedarbība ar TREVICTA nav pētīta.

TREVICTA lietošana vienlaikus ar risperidonu vai paliperidonu perorāli

Tā kā paliperidons ir galvenais risperidona aktīvais metabolīts, TREVICTA ilgstoši lietojot vienlaikus ar risperidonu vai perorālu paliperidonu, jāievēro piesardzība. Drošuma dati par TREVICTA lietošanu vienlaikus ar citiem antipsihotiskiem līdzekļiem ir ierobežoti.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Atbilstošu datu par paliperidona lietošanu grūtniecības laikā nav. Intramuskulāri injicēts paliperidona palmitāts un perorāli ievadīts paliperidons pētījumos ar dzīvniekiem nebija teratogēns, taču tika konstatēti citi reproduktīvās toksicitātes veidi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti paliperidona iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu nevēlamu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.

Tā kā paliperidons ir konstatēts plazmā līdz 18 mēnešiem ilgi pēc TREVICTA vienreizējas devas lietošanas, jāņem vērā TREVICTA ilgstošā iedarbība, jo mātes pakļaušana TREVICTA iedarbībai pirms grūtniecības un tās laikā var izraisīt nevēlamas blakusparādības jaundzimušajam.

Barošana ar krūti

Paliperidons izdalās mātes pienā tādā daudzumā, ka ir iespējama ietekme uz zīdaini, kuru baro ar mātes pienu, ja sieviete krūts barošanas laikā lieto šo zāļu terapeitiskas devas. Tā kā paliperidons ir konstatēts plazmā līdz 18 mēnešiem ilgi pēc TREVICTA vienreizējas devas lietošanas, jāņem vērā TREVICTA ilgstošā iedarbība, jo risks ar krūti barotiem zīdaiņiem var būt pat tad, ja TREVICTA lietota ilgi pirms barošanas ar krūti. TREVICTA nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos būtiska ietekme nav novērota.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Paliperidons var radīt nelielu vai mērenu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo ir iespējama ietekme uz nervu sistēmu un redzi, piemēram, sedācija, miegainība,

ģībonis, neskaidra redze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr tiek noskaidrota viņu jutība pret TREVICTA.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežāk novērotās zāļu nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots ≥ 5% pacientu divos dubultmaskētos kontrolētos TREVICTA klīniskos pētījumos, bija ķermeņa masas palielināšanās, augšējo elpceļu infekcija, trauksme, galvassāpes, bezmiegs un reakcija injekcijas vietā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk minētas visas zāļu nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot paliperidonu. Tās norādītas atbilstoši biežuma kategorijai, kas noteikta, pamatojoties uz TREVICTA un vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta klīniskajiem pētījumiem. Izmantoti šādi termini un biežuma klasifikācija: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti

(≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

aPēcreģistrācijas lietošanas laikā ziņoto nevēlamo blakusparādību biežumu nav iespējams noteikt, jo informācija par tām ir iegūta no spontāniem ziņojumiem. Līdz ar to šo nevēlamo blakusparādību biežums norādīts kā "nav zināms".

bSkatīt sadaļu "Hiperprolaktinēmija" turpmāk.

cSkatīt sadaļu "Ekstrapiramidālie simptomi" turpmāk.

dBezmiegs ietver apgrūtinātu iemigšanu, bezmiegu nakts vidū; krampji ietver krampjus, grand mal krampjus; menstruāciju traucējumi ietver menstruāciju traucējumus, menstruāciju aizkavēšanos, neregulāras menstruācijas, oligomenoreju; tūska ietver ģeneralizētu tūsku, tūsku, perifēru tūsku, punktveida tūsku.

Nevēlamās blakusparādības, kas radušās risperidona zāļu formu lietošanas laikā

Paliperidons ir risperidona aktīvais metabolīts, tādēļ šo savienojumu (gan perorālo, gan injicējamo zāļu formu) blakusparādību profils ir attiecināms uz abām aktīvajām vielām.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Anafilaktiska reakcija

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuriem iepriekš iekšķīgi lietojamā risperidona vai iekšķīgi lietojamā paliperidona devu panesamība bija laba, retos gadījumos ziņots par anafilaktisku reakciju pēc vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reakcijas injekcijas vietā

TREVICTA klīniskos pētījumos 5,3% pētāmo personu ziņoja par nevēlamu blakusparādību, kas saistīta ar injekcijas vietu. Neviena no šīm reakcijām nebija būtiska, un tās dēļ ārstēšana netika pārtraukta. Pamatojoties uz pētnieka vērtējumu, ≥ 95% gadījumu sacietējuma, apsārtuma un pietūkuma nebija vai tas bija neliels. Pamatojoties uz vizuālo analogu skalu, pētāmās personas sāpes injekcijas vietā novērtēja kā nelielas, un to intensitāte laika gaitā samazinājās.

Ekstrapiramidālie simptomi (EPS)

TREVICTA klīniskos pētījumos par akatīziju, diskinēziju, distoniju, parkinsonismu un trīci ziņots attiecīgi 3,9%, 0,8%, 0,9%, 3,6% un 1,4% pētāmo personu.

Ekstrapiramidālie simptomi (EPS) ietvēra šādu terminu apvienotu analīzi: parkinsonisms (ietver ekstrapiramidālus traucējumus, ekstrapiramidālus simptomus, izteiktu simptomu un miera periodus, Parkinsona slimību, parkinsonisma krīzi, siekalu hipersekrēciju, skeleta muskuļu stīvumu, parkinsonismu, siekalu tecēšanu, zobrata veida rigiditāti, bradikinēziju, hipokinēziju, maskveida seju, muskuļu saspringumu, akinēziju, skausta rigiditāti, muskuļu rigiditāti, parkinsonismam raksturīgu gaitu, patoloģisku glabelāro refleksu un parkinsonismam raksturīgu trīci miera stāvoklī), akatīzija (ietver akatīziju, nemieru, hiperkinēziju un nemierīgo kāju sindromu), diskinēzija (diskinēzija, horeja, kustību traucējumi, muskuļu raustīšanās, horeoatetoze, atetoze un mioklonuss), distonija (ietver distoniju, kakla spazmas, emprostotonusu, okulogirācijas krīzi, mutes un augšžokļa distoniju, risus sardonicus, tetāniju, hipertoniju, greizo kaklu, patvaļīgas muskuļu kontrakcijas, muskuļu kontraktūru, blefarospazmas, okulogirāciju, mēles paralīzi, sejas spazmas, balsenes spazmas, miotoniju, opistotonusu, mutes dobuma un rīkles spazmas, pleirototonusu, mēles spazmas un trizmu) un trīce.

Ķermeņa masas palielināšanās

Ilgstošā, randomizētā, terapijas pārtraukšanas pētījumā par ķermeņa masas patoloģisku palielināšanos par ≥ 7% no dubultmaskētā sākuma līdz dubultmaskētam noslēguma brīdim ziņots 10% pētāmo personu TREVICTA grupā un 1% pētāmo personu placebo grupā. Turpretim par ķermeņa masas patoloģisku samazināšanos (≥ 7%) no dubultmaskētā sākuma līdz dubultmaskētam noslēguma brīdim ziņots 1% pētāmo personu TREVICTA grupā un 8% pētāmo personu placebo grupā. Ķermeņa masas vidējās izmaiņas no dubultmaskētā sākuma līdz dubultmaskētam noslēguma brīdim TREVICTA un placebo grupās bija attiecīgi +0,94 kg un -1,28 kg.

Hiperprolaktinēmija

Ilgstoša randomizēta terapijas pārtraukšanas pētījuma dubultmaskētajā fāzē prolaktīna līmeņa paaugstināšanos virs atsauces diapazona (> 13,13 ng/ml vīriešiem un > 26,72 ng/ml sievietēm) TREVICTA grupā konstatēja lielākam procentuālam daudzumam vīriešu un sieviešu nekā placebo grupā (attiecīgi 9%, salīdzinot ar 3%, un 5%, salīdzinot ar 1%). TREVICTA grupā vidējās izmaiņas no dubultmaskētā sākuma līdz dubultmaksētam noslēguma brīdim bija +2,90 ng/ml vīriešiem (salīdzinot ar -10,26 ng/ml placebo grupā) un +7,48 ng/ml sievietēm (salīdzinot ar -32,93 ng/ml placebo grupā). Vienai sievietei (2,4%) TREVICTA grupā kā nevēlama blakusparādība radās amenoreja, bet placebo grupas sievietēm iespējami ar prolaktīnu saistītas nevēlamas blakusparādības nekonstatēja. Vīriešiem nevienā grupā nenovēroja iespējami ar prolaktīnu saistītas nevēlamās blakusparādības.

Grupas efekti

Lietojot antipsihotiskos līdzekļus, ir iespējama QT pagarināšanās, kambaru aritmijas (kambaru fibrilācija, kambaru tahikardija), pēkšņa neizskaidrojama nāve, sirds apstāšanās un Torsade de pointes.

Lietojot antipsihotiskos līdzekļus, ziņots par VTE gadījumiem, kas ietver plaušu embolijas un dziļo vēnu trombozes gadījumus.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā sagaidāmās pazīmes un simptomi ir pastiprinātas paliperidona farmakoloģiskās iedarbības zināmās izpausmes, t.i, miegainība un sedācija, tahikardija un hipotensija, QT pagarināšanās un ekstrapiramidāli simptomi. Par Torsade de pointes un kambaru fibrilāciju ziņots pacientam paliperidona perorālās formas pārdozēšanas gadījumā. Akūtas pārdozēšanas gadījumā jāpārbauda, vai simptomus nav izraisījušas vairākas zāles reizē.

Ārstēšana

Vērtējot ārstēšanas nepieciešamību un atveseļošanos, jāņem vērā zāļu ilgstošā iedarbība un paliperidona ilgais eliminācijas pusperiods. Paliperidonam specifiska antidota nav. Jāveic vispārēji uzturoši pasākumi. Jānodrošina un jāuztur elpceļu caurlaidība, kā arī atbilstoša skābekļa piegāde un ventilācija.

Kardiovaskulārā uzraudzība jāsāk nekavējoties, un tai jāietver nepārtraukta elektrokardiogrāfiska uzraudzība, lai konstatētu iespējamās aritmijas. Hipotensija un asinsrites kolapss jāārstē ar piemērotiem pasākumiem, piemēram, intravenozi ieavdot šķirdumu un/vai lietojot simpatomimētiskus līdzekļus. Ja rodas smagi ekstrapiramidāli simptomi, jālieto antiholīnerģiskie līdzekļi. Stingra uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacienta atlabšanai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiskie līdzekļi, citi antipsihotiskie līdzekļi ATĶ kods: N05AX13

TREVICTA satur (+)- un (-)-paliperidona racēmisku maisījumu.

Darbības mehānisms

Paliperidons selektīvi bloķē monoamīnu iedarbību, un tā farmakoloģiskās īpašības atšķiras no tradicionālo neiroleptisko līdzekļu īpašībām. Paliperidons cieši saistās ar serotonīnerģiskajiem 5-HT2 un dopamīnerģiskajiem D2 receptoriem. Paliperidons tāpat bloķē alfa-1 adrenerģiskos receptorus un nedaudz mazāk H1 histamīnerģiskos un alfa-2 adrenerģiskos receptorus. (+)- un (-)-paliperidona enantiomēru farmakoloģiskā aktivitāte ir līdzīga gan kvalitatīvi, gan kvantitatīvi.

Paliperidons nesaistās ar holīnerģiskajiem receptoriem. Lai gan paliperidons ir spēcīgs D2 antagonists, kas, kā uzskata, mazina šizofrēnijas simptomus, tas neizraisa tik izteiktu katalepsiju un mazāk kā tradicionālie neiroleptiskie līdzekļi ietekmē motorās funkcijas. Dominējošais centrālais serotonīna antagonisms var mazināt paliperidona tendenci izraisīt ekstrapiramidālas blakusparādības.

Klīniskā efektivitāte

TREVICTA efektivitāti šizofrēnijas balstterapijā pētāmām personām, kuras vismaz četrus mēnešus ir atbilstoši ārstētas ar vienreiz mēnesī injicējamu paliperidona palmitātu un kam divas pēdējās devas

bija vienāda stipruma, vērtēja vienā ilgstošā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā terapijas pārtraukšanas pētījumā un vienā ilgstošā, dubultmaskētā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā līdzvērtīguma pētījumā. Abiem pētījumiem primārais iznākums bija saistīts ar recidīvu.

Ilgstošā, randomizētā terapijas pārtraukšanas pētījumā 560 pieaugušas pētāmās personas, kuras atbilda DSM-IV šizofrēnijas kritērijiem, iekļāva atklātā pārejas fāzē un ārstēja ar vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta elastīgām devām, ievadot tās deltveida vai sēžas muskulī (50 - 150 mg)

17 nedēļas (devu pielāgoja 5. un 9. nedēļā). Pēc tam atklātā stabilizācijas fāzē kopumā 379 pētāmām personām injicēja vienreizēju TREVICTA devu deltveida vai sēžas muskulī (deva bija 3,5 reizes lielāka nekā vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta pēdējā deva). Pētāmās personas, kuru stāvokli 12 nedēļu stabilizācijas fāzes noslēgumā uzskatīja par klīniski stabilu, pēc tam attiecībā 1:1 randomizēja TREVICTA vai placebo lietošanai dažāda ilguma dubultmaskētā fāzē (TREVICTA deva bija tāda pati kā pēdējā stabilizācijas fāzes laikā ievadītā; šī deva saglabājās nemainīga visas dubultmaskētās fāzes laikā). Šajā periodā 305 simptomātiski stabilas pētāmās personas nejaušināti iedalīja terapijas turpināšanai ar TREVICTA (n = 160) vai placebo (n = 145) līdz recidīvam, agrīnai izslēgšanai no pētījuma vai pētījuma noslēgumam. Primārais efektivitātes mainīgais raksturlielums bija laiks līdz pirmajam recidīvam. Pētījumu pārtrauca, pamatojoties uz iepriekš plānotu starpanalīzi, kas tika veikta pēc 283 pētījuma personu randomizācijas, kad tika novēroti 42 recidīvu gadījumi.

Pamatojoties uz beigu analīzi (N = 305), 42 pētījuma personām (29,0%) placebo grupā un 14 pētījuma personām (8,8%) TREVICTA grupā dubultmaskētās fāzes laikā novēroja recidīva gadījumu. Riska attiecība bija 3,81 (95% TI: 2,08, 6,99), kas liecināja, ka recidīva risks TREVICTA grupā samazinājās par 74%, salīdzinot ar placebo. Laika līdz recidīvam Kaplan Meier līkne atbilstoši terapijas grupai attēlota 1. attēlā. Novēroja būtisku laika līdz recidīvam atšķirību (p < 0,0001) starp divām terapijas grupām, labāki rezultāti bija TREVICTA grupā. Laiks līdz recidīvam placebo grupā (mediāna

395 dienas) bija būtiski īsāks nekā TREVICTA grupā (mediānu nevarēja notiekt, jo bija procentuāli maz pētāmo personu ar recidīvu [8,8%]).

1. attēls. Laika līdz recidīvam Kaplan-Meier līkne – beigu analīze

Līdzvērtīguma pētījumā 1429 akūti slimas pētāmās personas (sākotnējais vidējais PANSS kopējais punktu skaits: 85,7), kuras atbilda DSM-IV šizofrēnijas kritērijiem, iesaistīja atklātā fāzē un

17 nedēļas ārstēja ar vienreiz mēnesī injicējamu paliperidona palmitātu. Devu varēja pielāgot (t.i., 50 mg, 75 mg, 100 mg vai 150 mg) injekciju veikšanas 5. un 9. nedēļā, un injekciju varēja veikt

deltveida vai sēžas muskulī. No pētāmajām personām, kuras 14. un 17. nedēļā atbilda randomizācijas kritērijiem, 1016 attiecībā 1:1 randomizēja turpmākām vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta injekcijām vai terapijas maiņai uz TREVICTA, 48 nedēļas lietojot 3,5 reizes lielāku devu par 9. un 13. nedēļā lietoto vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta devu. Pētāmās personas saņēma TREVICTA vienreiz trīs mēnešos un injicējamo placebo citos mēnešos, lai saglabātu pētījuma maskēto raksturu. Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija tādu pētāmo personu procentuālais daudzums, kurām 48 nedēļas ilgās dubultmskētās fāzes beigās nebija bijis recidīvs, pamatojoties uz Kaplan-Meier 48 nedēļu aprēķinu (TREVICTA: 91,2%, vienreiz mēnesī injicējamais paliperidona palmitāts: 90,0%). Mediāno laiku līdz recidīvam nevienā grupā nebija iespējams aprēķināt, jo recidīvu piedzīvojušo pētāmo personu procentuālais daudzums bija neliels. Atšķirība (95% TI) starp terapijas grupām bija 1,2% (-2,7%, 5,1%), kas atbilst līdzvērtīguma kritērijam, pamatojoties uz -10% robežu. Tādējādi TREVICTA terapijas grupa bija līdzvērtīga vienreiz mēnesī injicējamam paliperidona palmitātam. Funkcionālo spēju uzlabošanās, kas noteikta, izmantojot Personīgo un sociālo funkcionālo spēju skalu (PSP), un ko novēroja atklātajā stabilizācijas fāzē, saglabājās dubultmaskētās fāzes laikā abās terapijas grupās.

TREVICTA 175 - 525 mg devas intramuskulāras injicēšanas deltveida muskulī novēroja vidēji par 11 - 12% augstāku Cmax nekā pēc injicēšanas sēžas muskulī. TREVICTA izdalīšanās īpašības un dozēšanas shēma ilgstoši nodrošina terapeitisku koncentrāciju. Paliperidona kopējā iedarbība pēc TREVICTA ievadīšanas 175 - 525 mg devu diapazonā bija proporcionāla devai un aptuveni proporcionāla devai, vērtējot Cmax. Vidējā līdzsvara stāvokļa attiecība starp maksimālo un minimālo koncentrāciju TREVICTA devai bija 1,6 pēc ievadīšanas sēžas muskulī un 1,7 pēc ievadīšanas deltveida muskulī.

Ar plazmas olbaltumvielām saistās 74% racēmiskā paliperidona.

Pēc TREVICTA ievadīšanas paliperidona (+) un (-) enantiomēri savstarpēji pārveidojas, sasniedzot AUC (+) pret (-) attiecību aptuveni 1,7 -1,8.

Biotransformācija un eliminācija

Pētījumā, kurā izmantoja iekšķīgi lietojamu tūlītējas darbības 14C-paliperidonu, nedēļu pēc vienas 1 mg tūlītējas iedarbības14C paliperidona devas perorālas lietošanas 59% tika neizmainītā veidā izvadīti ar urīnu, kas liecina, ka paliperidons netiek plaši metabolizēts aknās. Apmēram 80% no

ievadītās radioaktīvās vielas devas konstatēja urīnā, bet 11% – izkārnījumos. In vivo ir identificēti četri metabolisma ceļi, katrā no tiem tiek metabolizēts ne vairāk par 10% devas: dealkilācija, hidroksilācija, dehidrogenācija un benzizoksazola šķelšana. Lai gan in vitro pētījumi liecināja par CYP2D6 un CYP3A4 iesaisti paliperidona metabolismā, in vivo nav iegūti pierādījumi, ka šie izozīmi būtu nozīmīgi paliperidona metabolismā. Populācijas farmakokinētikas analīzes neliecināja par paliperidona šķietamā klīrensa būtiskām atšķirībām, lietojot paliperidonu iekšķīgi CYP2D6 substrātu intensīviem vai vājiem metabolizētājiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecināja, ka paliperidons būtiski neinhibē citohroma P450 izozīmu (ieskaitot CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 un CYP3A5) metabolizēto zāļu metabolismu.

In vitro pētījumi liecina, ka paliperidons ir P-gp substrāts un vājš P-gp inhibitors augstā koncentrācijā. In vivo dati nav pieejami un klīniskā nozīme nav zināma.

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, paliperidona šķietamā pusperioda mediāna pēc TREVICTA ievadīšanas 175 - 525 mg devu diapazonā bija 84 - 95 dienas pēc injicēšanas deltveida muskulī un 118 - 139 dienas pēc injicēšanas sēžas muskulī.

Ilgstošas darbības vienreiz 3 mēnešos injicējams paliperidona palmitāts salīdzinājumā ar paliperidona citām zāļu formām

Paredzēts, ka TREVICTA piegādās paliperidonu 3 mēnešus, bet vienreiz mēnesī injicējamo paliperidona palmitātu ievada katru mēnesi. Lietojot TREVICTA devās, kas 3,5 reizes pārsniedz atbilstoši vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta devu (skatīt 4.2. apakšpunktu), paliperidona iedarbība ir līdzīga kā lietojot atbilstošas vienreiz mēnesī injicējamā paliperidona palmitāta devas un atbilstošas paliperidona ilgstošas darbības tablešu devas vienreiz dienā. Iedarbības diapazons, lietojot TREVICTA, atbilst iedarbības diapazonam, kāds konstatēts, lietojot paliperidona ilgstošas darbības tablešu apstiprinātās devas.

Aknu darbības traucējumi

Paliperidons netiek plaši metabolizēts aknās. Lai gan TREVICTA iedarbība uz pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pētījumā par paliperidona perorālās formas iedarbību pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B klase) brīvā paliperidona koncentrācija plazmā bija līdzīga veselām pētāmām personām konstatētajai. Paliperidona iedarbība pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Nieru darbības traucējumi

TREVICTA iedarbība pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav sistemātiski pētīta. To, kas notiek ar vienu iekšķīgi lietojamu 3 mg ilgstošas darbības tableti, pētīja pētāmām personām ar atšķirīgu nieru darbības intensitāti. Paliperidona eliminācija mazinājās, samazinoties aprēķinātajam kreatinīna klīrensam. Paliperidona kopējais klīrenss pētāmām personām ar pavājinātu nieru darbību samazinājās par vidēji 32% vieglu (CrCl = 50 līdz < 80 ml/min), 64% vidēji smagu (CrCl = 30 līdz < 50 ml/min.) un 71% smagu (CrCl = 10 līdz < 30 ml/min.) nieru darbības traucējumu gadījumā, līdz ar to zāļu iedarbība (AUCinf) vidēji palielinājās attiecīgi 1,5; 2,6 un 4,8 reizes, salīdzinot ar veselām pētāmām personām.

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas analīze neliecināja par vecuma noteiktām farmakokinētikas atšķirībām.

Ķermeņa masas indekss (ĶMI)/ķermeņa masa

Pētāmām personām ar palielinātu ķermeņa masu un aptaukošanos novēroja zemāku Cmax. Šķietamā līdzsvara stāvoklī, lietojot TREVICTA, minimālā koncentrācija normostēniskām pētāmām personām, indivīdiem ar palielinātu ķermeņa masu un aptaukošanos bija līdzīga.

Rase

Populācijas farmakokinētikas analīze neliecināja par rases noteiktām farmakokinētikas atšķirībām.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīze neliecināja par dzimuma noteiktām farmakokinētikas atšķirībām.

Smēķēšanas ieradumi

Ņemot vērā in vitro pētījumus, kuros izmantoti cilvēka aknu enzīmi, paliperidons nav CYP1A2 substrāts; tāpēc smēķēšanai nevajadzētu ietekmēt paliperidona farmakokinētiku. Smēķēšanas ietekme uz paliperidona farmakokinētiku ar TREVICTA nav pētīta. Pamatojoties uz datiem par peorālā paliperidona ilgstošas darbības tabletēm, populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka paliperidona iedarbība uz smēķētājiem ir nedaudz vieglāka nekā uz nesmēķētājiem. Tomēr atšķirība, visticamāk, nav klīniski nozīmīga.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Intramuskulāri ievadīta paliperidona palmitāta un iekšķīgi lietota paliperidona atkārtotu devu toksicitātes pētījumi žurkām un suņiem liecināja par galvenokārt farmakoloģisku ietekmi, piemēram, sedāciju un prolaktīna mediētu iedarbību uz krūšu dziedzeriem un dzimumorgāniem. Dzīvniekiem, kurus ārstēja ar paliperidona palmitātu, intramuskulārās injekcijas vietā attīstījās iekaisuma reakcija. Dažos gadījumos izveidojās abscess.

Žurku reproduktivitātes pētījumos par risperidona perorālās formas iedarbību, kas žurku un cilvēku organismā tiek plaši metabolizēta par paliperidonu, konstatēja nevēlamu iedarbību uz mazuļu masu dzimšanas brīdī un izdzīvošanu. Pēc paliperidona palmitāta intramuskulāras ievadīšanas grūsnām žurkām embritoksicitāti vai anomālijas nenovēroja, lietojot pat lielāko devu (160 mg/kg dienā), kas atbilst 2,2 reizes lielākam iedarbības līmenim nekā tiek sasniegts cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu 525 mg. Citi dopamīna antagonisti, lietojot tos grūsniem dzīvniekiem, radīja negatīvu ietekmi uz pēcnācēju spēju mācīties un motoro attīstību.

Paliperidona palmitāts un paliperidons nebija genotoksiski. Risperidona perorālās kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm novēroja hipofīzes adenomu (pelēm), endokrīnu aizkuņģa dziedzera adenomu (žurkām) un krūšu dziedzeru adenomu (abām sugām) sastopamības palielināšanos.

Intramuskulāri injicēta paliperidona palmitāta kancerogēnisko ietekmi vērtēja žurkām. Lietojot 10, 30 un 60 mg/kg mēnesī, žurku mātītēm konstatēja statistiski nozīmīgu krūšu dziedzeru adenokarcinomu sastopamības palielināšanos. Lietojot devu 30 un 60 mg/kg/mēnesī, kas 0,6 un 1,2 reizes pārsniedz iedarbības līmeni, kas rodas, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu 525 mg, žurku tēviņiem konstatēja statistiski nozīmīgu krūšu dziedzeru adenomu un karcinomu sastopamības palielināšanos. Šie audzēji var būt saistīti ar ieilgušu dopamīna D2 antagonismu un hiperprolaktinēmiju. Šo grauzējiem konstatēto audzēju nozīme attiecībā uz risku cilvēkam nav zināma.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 20 Polietilēnglikols 4000 Citronskābes monohidrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (ciklisks olefīna kopolimērs) ar virzuļa aizbāzni, atvilkšanas atduri un uzgaļa vāciņu (brombutila gumija), plānsienu 22G 1,5 collu (0,72 mm x 38,1 mm) drošības adatu un plānsienu 22G 1 collas (0,72 mm x 25,4 mm) drošības adatu.

Iepakojuma lielumi:

iepakojumā ir 1 pilnšļirce un 2 adatas

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Izsmeļoši norādījumi par TREVICTA lietošanu un rīkošanos ar šīm zālēm ir sniegti lietošanas instrukcijā (skatīt sadaļu „ Medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem paredzēta informācija”).

7.REĢISTRACIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/971/007

EU/1/14/971/008

EU/1/14/971/009

EU/1/14/971/010

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 05. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.