Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trimbow (beclometasone dipropionate / formoterol...) – Zāļu apraksts - R03

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTrimbow
ATĶ kodsR03
Vielabeclometasone dipropionate / formoterol fumarate dihydrate / glycopyrronium bromide
RažotājsChiesi Farmaceutici S.p.A.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Trimbow 87 mikrogrami/5 mikrogrami/9 mikrogrami aerosols inhalācijām, zem spiediena, šķīdums.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra piegādātā deva (deva, kas izdalās caur iemutni) satur 87 mikrogramus beklometazona dipropionāta (Beclometasoni dipropionas), 5 mikrogramus formoterola fumarāta dihidrāta

(Formoteroli fumaras dihydricus) un 9 mikrogramus glikopironija (11 mikrogramu glikopironija bromīda (Glycopyrronii bromidum) veidā).

Katra dozētā deva (deva, kas izdalās caur vārstu ) satur 100 mikrogramus beklometazona dipropionāta

(Beclometasoni dipropionas), 6 mikrogramus formoterola fumarāta dihidrāta (Formoteroli fumaras dihydricus) un 10 mikrogramus glikopironija (12,5 mikrogramu glikopironija bromīda (Glycopyrronii bromidum) veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Aerosols inhalācijām, zem spiediena, šķīdums (aerosols inhalācijām, zem spiediena).

Bezkrāsains vai dzeltenīgs šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Uzturoša ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), kuriem neizdodas panākt pietiekamu slimības kontroli ar inhalējamā kortikosteroīda un ilgstošas darbības bēta-2 agonista kombināciju (informāciju par ietekmi uz simptomu kontroli un paasinājumu profilaksi skatīt 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā deva ir divas Trimbow inhalācijas divas reizes dienā.

Maksimālā deva ir divas Trimbow inhalācijas divas reizes dienā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (65 gadus un vecākiem) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Trimbow var lietot ieteicamajā devā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā, kad nepieciešama dialīze, it īpaši, ja novērojama izteikta ķermeņa masas samazināšanās, Trimbow jālieto tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav pieejama informācija par Trimbow lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un šiem pacientiem zāles jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Trimbow nav piemērots lietošanai pediatriskajā populācijā (vecumā līdz 18 gadiem) hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids

Inhalācijām.

Lai nodrošinātu pareizu zāļu lietošanu, ārstam vai citam veselības aprūpes speciālistam jāparāda pacientam, kā pareizi lietot inhalatoru, turklāt arī regulāri jāpārbauda pacienta inhalācijas tehnikas pareizība. Pacientam jāiesaka rūpīgi izlasīt lietošanas instrukciju un ievērot tajā sniegtos norādījumus.

Pēc inhalācijas pacientiem jāizskalo muti ar ūdeni un tad ūdens jāizspļauj vai jāiztīra zobi (skatīt 4.4. un 6.6. apakšpunktu).

Trimbow inhalatora aizmugurē ir devu skaitītājs vai devu indikators, kas parāda atlikušo izsmidzināmo devu skaitu. Flakoniem zem spiediena ar 60 un 120 izsmidzināmām devām, katru reizi, kad pacients nospiež flakonu, tiek izsmidzināts šķīdums un devu skaits skaitītājā samazinās par vienu. Flakoniem zem spiediena ar 180 izsmidzināmām devām, katru reizi, kad pacients nospiež flakonu, tiek izsmidzināts šķīdums un indikators nedaudz pagriežas; atlikušo devu skaits parādās ar 20 devu intervāliem.

Pacienti jābrīdina, ka jāparūpējas, lai inhalators nenokristu zemē, jo tā rezultātā skaitītājs var rādīt mazāku atlikušo devu skaitu.

Ieteikumus par lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1.apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nav paredzēts akūtai ārstēšanai

Trimbow nav paredzēts akūtu bronhospazmu vai akūta HOPS paasinājuma ārstēšanai (t.i., kā glābšanas terapiju).

Paaugstināta jutība

Lietojot Trimbow, ziņots par tūlītējām paaugstinātas jutības reakcijām. Ja parādās alerģiskas reakcijas pazīmes, it īpaši angioedēma (tajā skaitā elpošanas vai rīšanas traucējumus, mēles, lūpu un sejas pietūkumu), nātrene vai izsitumi uz ādas, Trimbow lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk cita terapija.

Paradoksāla bronhospazma

Var rasties paradoksāla bronhospazma ar tūlītēju sēkšanas un elpas trūkuma pastiprināšanos pēc zāļu lietošanas. Šādā gadījumā nepieciešama nekavējoša ārstēšana ar tūlītējas darbības inhalējamo

(atvieglojošo) bronhodilatatoru. Trimbow lietošana nekavējoties jāpārtrauc, jānovērtē pacienta stāvoklis un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk cita terapija.

Slimības gaitas pasliktināšanās

Nav ieteicams strauji pārtraukt Trimbow lietošanu. Ja pacientiem šķiet, ka ārstēšana nav efektīva, viņiem jāvēršas pēc medicīniskās palīdzības, nepārtraucot zāļu lietošanu. Biežāka atvieglojošo bronhodilatatoru lietošana liecina par pamatslimības pasliktināšanos un nepieciešamību atkārtoti izvērtēt terapiju. Pēkšņa un progresējoša HOPS simptomu pasliktināšanās ir potenciāli dzīvību apdraudošs stāvoklis, tāpēc steidzami jāveic pacienta novērtējums.

Kardiovaskulārā iedarbība

Jāievēro piesardzība, lietojot Trimbow pacientiem ar sirds aritmijām, it īpaši trešās pakāpes atrioventrikulāro blokādi un tahiaritmijām (paātrinātu un/vai neregulāru sirdsdarbību), idiopātisku subvalvulāru aortas stenozi, hipertrofisku obstruktīvu kardiomiopātiju, smagu sirds slimību (it īpaši akūtu miokarda infarktu, sirds išēmisko slimību, sastrēguma sirds mazspēju), okluzīvām asinsvadu slimībām (it īpaši arteriosklerozi), arteriālo hipertensiju un aneirismu.

Tāpat piesardzība jāievēro arī ārstējot pacientus ar zināmu vai iespējamu QTc intervāla pagarināšanos (QTc >450 milisekundes vīriešiem vai >470 milisekundes sievietēm), kas ir iedzimts vai zāļu izraisīts, jo šādi pacienti bija izslēgti no Trimbow klīniskajiem pētījumiem.

Ja tiek plānota anestēzija ar halogenizētiem anestēzijas līdzekļiem, jāpārliecinās, lai Trimbow netiktu lietots vismaz 12 stundas pirms anestēzijas sākuma, jo pastāv sirds aritmiju risks.

Piesardzība jāievēro arī, lietojot Trimbow pacientiem ar tireotoksikozi, cukura diabētu, feohromocitomu un neārstētu hipokaliēmiju.

Pneimonija pacientiem ar HOPS

Inhalējamos kortikosteroīdus lietojošiem HOPS slimniekiem novērots palielināts pneimonijas, arī tādas pneimonijas, kuras gadījumā nepieciešama hospitalizācija, biežums. Ir daži pierādījumi par pneimonijas riska pieaugumu līdz ar steroīdu devas palielināšanos, taču tas nav viennozīmīgi pierādīts visos pētījumos.

Pārliecinošu klīnisko pierādījumu pneimonijas riska apmēra atšķirībām starp dažādiem vienas grupas inhalējamiem kortikosteroīdiem nav.

Ārstiem jāsaglabā modrība attiecībā uz pneimonijas iespējamo rašanos HOPS slimniekiem, jo šādu infekciju klīniskās pazīmes pārklājas ar HOPS paasinājumu simptomiem.

Pneimonijas riska faktori HOPS slimniekiem ir smēķēšana, lielāks vecums, zems ķermeņa masas indekss (ĶMI) un smaga HOPS.

Kortikosteroīdu sistēmiskā iedarbība

Lietojot jebkuru inhalējamo kortikosteroīdu, iespējama sistēmiska iedarbība, it īpaši lietojot lielas devas, kas nozīmētas ilgstošai lietošanai. Trimbow dienas deva atbilst vidējai inhalējamā kortikosteroīda devai; turklāt sistēmiskā iedarbība ir novērojama daudz retāk salīdzinājumā ar iekšķīgi lietojamiem kortikosteroīdiem. Iespējamā sistēmiskā iedarbība ir: Kušinga sindroms, kušingoīdas pazīmes, virsnieru dziedzeru darbības nomākums, augšanas aizkavēšanās, kaulu mineralizācijas blīvuma samazināšanās, katarakta, glaukoma, un daudz retākos gadījumos dažādi psihiski vai uzvedības traucējumi, tajā skaitā, psihomotora hiperaktivitāte, miega traucējumi, depresija vai agresivitāte (it īpaši bērniem). Tādēļ ir svarīgi regulāri novērtēt pacienta stāvokli.

Trimbow jālieto piesardzīgi pacientiem ar aktīvu vai latentu plaušu tuberkulozi, sēnīšu un vīrusu izraisītām elpceļu infekcijām.

Hipokaliēmija

Bēta-2 agonistu terapija var izraisīt potenciāli bīstamu hipokaliēmiju. Tas var izraisīt nevēlamu kardiovaskulāru iedarbību. Īpaša piesardzība ieteicama smagas pakāpes HOPS gadījumā, jo hipoksija šo ietekmi var pastiprināt. Hipokaliēmiju var pastiprināt arī vienlaicīga ārstēšana ar citām zālēm, kas var izraisīt hipokaliēmiju, piemēram, ksantīna atvasinājumiem, steroīdiem un diurētiskajiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ieteicams ievērot piesardzību arī gadījumos, kad tiek lietoti vairāki atvieglojošie bronhodilatatori. Šādos gadījumos ieteicams novērot kālija līmeni serumā.

Hiperglikēmija

Formoterola inhalācija var paaugstināt glikozes līmeni asinīs. Tādēļ pacientiem ar cukura diabētu terapijas laikā rūpīgi jānovēro glikozes līmenis asinīs saskaņā ar apstiprinātajām vadlīnijām.

Antiholīnerģiskā iedarbība

Glikopironijs jālieto piesardzīgi pacientiem ar slēgta kakta glaukomu, prostatas hiperplāziju vai urīna aizturi. Pacienti jāinformē par akūtas slēgta kakta glaukomas pazīmēm un simptomiem, un viņiem jāiesaka nekavējoties pārtraukt Trimbow lietošanu un sazināties ar ārstu, novērojot kādu no šīm pazīmēm vai simptomiem.

Turklāt glikopironija antiholīnerģiskas iedarbības dēļ, ilgstoša Trimbow lietošana kopā ar citām antiholīnerģiskas iedarbības zālēm nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā nieru slimību terminālā stadijā, kad nepieciešama dialīze, it īpaši, ja novērojama izteikta ķermeņa masas samazināšanās, Trimbow drīkst lietot tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt5.2. apakšpunktu). Šie pacienti jānovēro attiecībā uz iespējamām nevēlamajām blakusparādībām.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Trimbow jālieto tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie pacienti jānovēro attiecībā uz iespējamām nevēlamajām blakusparādībām.

Lietošana ar krājtelpu

Vienas devas farmakokinētiskie dati (skatīt 5.2. apakšpunktu) liecina, ka Trimbow lietošana ar AeroChamber Plus krājtelpu, salīdzinot ar zāļu lietošanu bez krājtelpas, palielina glikopironija kopējo sistēmisko iedarbību (AUC0-t). Tomēr pieejamie dati par drošumu, kas iegūti ilgstošos klīniskajos pētījumos, neizraisa nopietnas bažas par lietošanas drošumu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Orofaringeālu infekciju profilakse

Lai samazinātu orofaringeālas Candida infekcijas risku, pacientiem jāiesaka izskalot muti ar ūdeni un tad ūdeni izspļaut vai iztīrīt zobus pēc nozīmētās devas inhalācijas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Tā kā glikopironija eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm, iespējama mijiedarbība ar zālēm, kas ietekmē nieru eliminācijas mehānismus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Organisko katjonu transportēšanas nomākuma ietekme (izmantojot cimetidīnu kā OCT2 un MATE1 transportieru inhibitoru) uz inhalējamā glikopironija farmakokinētiku nierēs uzrādīja ierobežotu kopējās sistēmiskās iedarbības

(AUC0-t) palielināšanos par 16% un nelielu nieru klīrensa samazināšanos par 20% pēc vienlaicīgas lietošanas ar cimetidīnu.

Beklometazons ir mazāk atkarīgs no CYP3A metabolisma, nekā daži citi kortikosteroīdi, un kopumā mijiedarbība ir maz ticama; tomēr nevar izslēgt sistēmiskās iedarbības iespēju, vienlaicīgi lietojot ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, kobicistatu), tādēļ, lietojot šādas zāles, ieteicams ievērot piesardzību un veikt atbilstošu uzraudzību.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Saistībā ar formoterola lietošanu

Lietojot pacientiem inhalējamo formoterolu, ieteicams izvairīties no kardiāli neselektīvo bēta blokatoru lietošanas (ieskaitot acu pilienus). Ja to lietošana ir absolūti nepieciešama, formoterola iedarbība samazināsies vai izzudīs.

Vienlaicīga citu bēta adrenerģisku zāļu lietošana var izraisīt papildinošu iedarbību; šī iemesla dēļ jāievēro piesardzība, nozīmējot citas bēta adrenerģiskas zāles vienlaicīgi ar formoterolu.

Vienlaicīga lietošana ar hinidīnu, disopiramīdu, prokainamīdu, fenotiazīniem, antihistamīniem, monoamīnoksidāzes inhibitoriem un tricikliskajiem antidepresantiem var pagarināt QTc intervālu un palielināt kambaru aritmiju risku. Turklāt, L-dopas, L-tiroksīna, oksitocīna un alkohola lietošana var samazināt sirds toleranci pret bēta-2 simpatomimētiskajiem līdzekļiem.

Vienlaicīga lietošana ar monoamīnoksidāzes inhibitoriem vai zālēm ar līdzīgām īpašībām piemēram, furazolidonu un prokarbazīnu, var veicināt hipertensīvas reakcijas.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem anestēziju ar halogēniem ogļūdeņraža savienojumiem, ir palielināts aritmiju risks.

Vienlaicīga lietošana ar ksantīna atvasinājumiem, steroīdiem vai diurētiskajiem līdzekļiem var pastiprināt iespējamo bēta2-agonistu hipokaliēmisko iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto uzpirkstītes glikozīdus, hipokaliēmija var palielināt noslieci uz aritmijām.

Saistībā ar glikopironija lietošanu

Ilgstoša Trimbow lietošana kopā ar citām antiholīnerģiskas iedarbības zālēm nav pētīta, tāpēc nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Palīgvielas

Trimbow satur nelielu daudzumu etilspirta. Teorētiski pastāv mijiedarbības risks īpaši jutīgiem pacientiem, kuri lieto disulfirāmu vai metronidazolu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Nav pieredzes vai pierādījumu par nesējvielas norflurāna (HFA134a) lietošanas drošumu cilvēkiem grūtniecības vai krūts barošanas periodā. Tomēr pētījumi par HFA134a ietekmi uz reproduktīvo funkciju un embrija/augļa attīstību dzīvniekiem neuzrādīja klīniski nozīmīgas nevēlamas blakusparādības.

Grūtniecība

Dati par Trimbow lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Glikokortikoīdiem raksturīga nelabvēlīga iedarbība agrīnā grūtniecības periodā, bet tādiem bēta -2 simpatomimētiskajiem līdzekļiem kā formoterols novērota tokolītiska iedarbība. Tāpēc, piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Trimbow lietošanas grūtniecības laikā un dzemdību laikā.

Trimbow lietošana grūtniecības laikā ir pieļaujama tikai tādā gadījumā, ja paredzamais ieguvums pacientei atsver iespējamo risku auglim. Jaundzimušie un zīdaiņi, kuru mātes ir saņēmušas ievērojamas Trimbow devas, jānovēro attiecībā uz virsnieru nomākuma pazīmēm.

Barošana ar krūti

Atbilstoši klīniskie dati par Trimbow lietošanu krūts barošanas periodā cilvēkiem nav pieejami.

Glikokortikoīdi cilvēkiem izdalās mātes pienā. Ir pamats uzskatīt, ka arī beklometazona dipropionāts un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.

Nav zināms, vai formoterols un glikopironijs (ieskaitot to metabolītus) cilvēkiem izdalāsmātes pienā, bet šīs vielas ir konstatētas dzīvnieku pienā zīdīšanas periodā. Tādi antiholīnerģiskie līdzekļi kā glikopironijs varētu nomākt laktāciju.

Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Trimbow jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas mātēm.

Fertilitāte

Specifiski pētījumi par Trimbow drošumu attiecībā uz fertilitāti cilvēkiem nav veikti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda nelabvēlīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Trimbow neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās Trimbow nevēlamās blakusparādības bija mutes dobuma kandidoze (kas radās 0,5% zāļu lietotāju), kas ir izplatīta inhalējamo kortikosteroīdu blakusparādība, muskuļu spazmas (0,5%), kas raksturīgas ilgstošas darbības bēta-2 agonistiem, sausuma sajūta mutē (0,5%), kas ir tipiska antiholīnerģisko līdzekļu izpausme.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Trimbow klīniskās attīstības programmā piedalījās pacienti ar vidēji smagas, smagas vai ļoti smagas pakāpes HOPS. Kopumā 2 004 pacienti lietoja 87 mikrogramus/5 mikrogramus/9 mikrogramus beklometazona dipropionāta/formoterola fumarāta dihidrāta/glikopironija mērķa dozēšanas režīmā (divas inhalācijas divas reizes dienā) vairāku devu pētījumos.

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir definēts, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

MedDRA orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Sastopamības

klasifikācija

biežums

 

 

Pneimonija (HOPS slimniekiem)1, faringīts1, mutes

Bieži

 

dobuma kandidoze, urīnceļu infekcija1, nazofaringīts1

Infekcijas un infestācijas

Gripa1, mutes dobuma sēnīšu infekcija, rīkles un mutes

 

dobuma kandidoze, barības vada kandidoze1, sinusīts1,

Retāk

 

rinīts1, gastroenterīts1, vulvovagināla kandidoze1

 

 

Apakšējo elpceļu infekcija (sēnīšu izraisīta)

Reti

Asins un limfātiskās

Granulocitopēnija1

Retāk

sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija1

Ļoti reti

Imūnās sistēmas

Alerģiskais dermatīts1

Retāk

Paaugstinātas jutības reakcijas, tajā skaitā eritēma,

 

traucējumi

Reti

lūpu, sejas, acu un rīkles tūska

 

 

 

 

MedDRA orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Sastopamības

klasifikācija

biežums

 

Endokrīnās sistēmas

Virsnieru dziedzeru darbības nomākums1

Ļoti reti

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures

Hipokaliēmija1, hiperglikēmija1

Retāk

traucējumi

Samazināta apetīte

Reti

 

Nemiers1

Retāk

 

Psihomotora hiperaktivitāte1, miega traucējumi1,

Biežums nav

Psihiskie traucējumi

trauksme1, depresija1, agresivitāte1, uzvedības

 

pārmaiņas (galvenokārt bērniem)1

zināms

 

Bezmiegs

Reti

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Trīce1, reibonis1, disgeizija1, hipoestēzija1

Retāk

 

Pārmērīga miegainība

Reti

Acu bojājumi

Glaukoma1, katarakta1

Ļoti reti

Ausu un labirinta bojājumi

Dzirdes kanāla iekaisums1

Retāk

 

Priekškambaru mirdzēšana, pagarināts QT intervāls

 

 

elektrokardiogrammā, tahikardija, tahiaritmija1,

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

sirdsklauves

 

Stenokardija (stabila1 un nestabila), kambaru

 

 

ekstrasistoles1, atrioventrikulārā savienojuma ritms,

Reti

 

sinusa bradikardija

 

Asinsvadu sistēmas

Hiperēmija1, piesarkums1

Retāk

traucējumi

Asins ekstravazācija, hipertensija

Reti

Elpošanas sistēmas

Disfonija

Bieži

Klepus, produktīvs klepus1, rīkles kairinājums,

Retāk

traucējumi, krūšu kurvja

asiņošana no deguna1

un videnes slimības

Paradoksālā bronhospazma1, orofaringeālas sāpes

Reti

 

Aizdusa1

Ļoti reti

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja1, sausuma sajūta mutē, disfāgija1, slikta dūša1,

Retāk

traucējumi

dispepsija1, dedzinoša sajūta lūpās1, zobu kariess1

Ādas un zemādas audu

Izsitumi1, nātrene1, nieze1, pastiprināta svīšana1

Retāk

bojājumi

Angioedēma1

Reti

Skeleta-muskuļu un

Muskuļu spazmas, mialģija, sāpes ekstremitātē1,

Retāk

saistaudu sistēmas

muskuloskeletālas krūškurvja sāpes1

bojājumi

Augšanas aizkavēšanās1

Ļoti reti

Nieru un urīnizvades

Dizūrija1, urīna aizture1

Retāk

sistēmas traucējumi

Nefrīts1

Reti

Vispārēji traucējumi un

Nogurums1, astēnija1

Retāk

reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska1

Ļoti reti

 

Paaugstināts C-reaktīvā proteīna līmenis1, palielināts

 

 

trombocītu skaits1, palielināts brīvo taukskābju

 

 

daudzums1, paaugstināts insulīna līmenis asinīs1 un

Retāk

Izmeklējumi

paaugstināts ketonvielu līmenis asinīs1, pazemināts

 

kortizola līmenis asinīs1

 

 

Paaugstināts asinsspiediens1, pazemināts

Reti

 

asinsspiediens1

 

Samazināts kaulu blīvums1

Ļoti reti

1 Zāļu aprakstā ziņotā nevēlamā blakusparādība ir novērota vismaz vienai no atsevišķajām zāļu sastāvdaļām, bet tā nav novērota Trimbow klīniskās attīstības programmā.

Zemāk minētās novērotās nevēlamās blakusparādības parasti ir saistītas ar šādām zālēm:

Beklometazona dipropionāts: pneimonija, mutes dobuma sēnīšu infekcijas, sēnīšu izraisītas apakšējo elpceļu infekcijas, disfonija, rīkles kairinājums, hiperglikēmija, psihiskie traucējumi, pazemināts kortizola līmenis asinīs.

Formoterols: hipokaliēmija, hiperglikēmija, trīce, sirdsklauves, muskuļu spazmas, pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā, paaugstināts asinsspiediens, pazemināts asinsspiediens, priekškambaru mirdzēšana, tahikardija, tahiaritmija, stenokardija (stabila un nestabila), kambaru ekstrasistoles, atrioventrikulārā savienojuma ritms.

Glikopironijs: glaukoma, priekškambaru mirdzēšana, tahikardija, sirdsklauves, sausuma sajūta mutē, zobu kariess, dizūrija, urīna aizture, urīnceļu infekcija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Trimbow pārdozēšana var izraisīt pazīmes un simptomus, kas saistīti ar tā atsevišķo sastāvdaļ u iedarbību, tajā skaitā bēta-2 agonistu vai antiholīnerģisko līdzekļu pārdozēšanas izpausmes un zināmo inhalējamo kortikosteroīdu iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pārdozēšanas gadījumā jānodrošina atbilstoša pacienta simptomu kontrole un novērošana, ja nepieciešams.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, adrenerģiskie līdzekļi kombinācijā ar antiholīnerģiskiem līdzekļiem. ATĶ kods: R03AL09.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Trimbow satur beklometazona dipropionātu, formoterolu un glikopironiju šķīduma formā, kas veido aerosolu ar īpaši smalkām daļiņām ar vidējo masas mediānas aerodinamisko diametru (MMAD) apmēram 1,1 mikrometri un trīs sastāvdaļu nogulsnēšanos. Trimbow aerosola daļiņas vidēji ir daudz mazākas, salīdzinot ar šķīdumiem, kas neveido īpaši smalkas daļiņas. Beklometazona dipropionāta gadījumā tas pastiprina iedarbību, salīdzinot ar ne īpaši smalkām daļiņām (100 mikrogrami beklometazona dipropionāta Trimbow aerosolā ar īpaši smalkām daļiņām atbilst 250 mikrogramiem beklometazona dipropionāta aerosolā, kas neveido īpaši smalkas daļiņas).

Beklometazona dipropionāts

Beklometazona dipropionātam, ko lieto inhalāciju veidā ieteicamajās devās, piemīt glikokortikoīdu pretiekaisuma ietekme plaušās. Glikokortikoīdi tiek plaši izmantoti iekaisuma nomākšanai pacientiem ar hroniskām elpceļu iekaisuma slimībām, piemēram, HOPS. To darbību nodrošina saistīšanās ar glikokortikoīdu receptoriem citoplazmā, kas izraisa palielinātu gēnu, kas kodē pretiekaisuma olbaltumvielas, transkripciju.

Formoterols

Formoterols ir selektīvs bēta-2 adrenerģiskais agonists, kas izraisa bronhu gludo muskuļu atslābināšanu pacientiem ar atgriezenisku elpceļu nosprostošanos. Bronhus paplašinošā darbība sākas ātri – 1 – 3 minūšu laikā pēc inhalācijas, un pēc vienreizējas devas lietošanas tā ilgst 12 stundas.

Glikopironijs

Glikopironijs ir muskarīna receptoru antagonists (antiholīnerģiska viela) ar augstu afinitāti un ilgstošu iedarbību, ko pacienti ar HOPS lieto inhalāciju veidā bronhu paplašināšanai. Glikopironijs darbojas, bloķējot bronhus sašaurinošo acetilholīna iedarbību elpceļu gludo muskuļu šūnās, tādējādi paplašinot elpceļus. Glikopironija bromīds ir muskarīna receptoru antagonists ar augstu afinitāti, kam ir pierādīta vairāk nekā 4 reizes lielāka selektivitāte pret cilvēka M3 receptoriem nekā pret cilvēka

M2 receptoriem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

III fāzes klīniskās attīstības programma HOPS slimniekiem ietvēra divus aktīvi kontrolētus pētījumus 52 nedēļu garumā. TRILOGY pētījumā Trimbow salīdzināja ar fiksētu beklometazona dipropionāta un formoterola 100/6 mikrogramu kombināciju, lietojot divas inhalācijas divas reizes dienā

(1 368 randomizēti pacienti). TRINITY pētījumā Trimbow salīdzināja ar tiotropija 18 mikrogramu inhalācijas pulveri cietā kapsulā, lietojot vienu inhalāciju vienu reizi dienā; turklāt iedarbību salīdzināja ar brīvi sagatavotu trīskāršu kombināciju, kurā ietilpa fiksēta beklometazona dipropionāta un formoterola 100/6 mikrogramu kombinācija, ko lietoja pa divām inhalācijām divas reizes dienā, un tiotropija 18 mikrogramu inhalācijas pulveris cietā kapsulā, ko lietoja pa vienai inhalācijai vienu reizi dienā (2 691 randomizēti pacienti). Abos pētījumos piedalījās pacienti ar HOPS klīnisko diagnozi un nopietniem vai ļoti nopietniem gaisa plūsmas ierobežojumiem (FEV1 mazāk par 50% no paredzamās normas) - 10 vai vairāk ballēm, vērtējot simptomus ar HOPS novērtējuma testu (CAT), un vismaz vienu HOPS paasinājumu iepriekšējā gadā. Šajos divos pētījumos bija iekļauti apmēram 20% pacientu, kuri lietoja AeroChamber Plus krājtelpu.

HOPS paasinājumu samazināšana

Salīdzinot ar fiksēto beklometazona dipropionāta un formoterola kombināciju, Trimbow samazināja vidēji smagu/smagu paasinājumu biežumu 52 nedēļu periodā par 23% (biežums: 0,41 salīdzinājumā ar 0,53 gadījumiem uz pacientu/gadā; p = 0,005). Salīdzinot ar tiotropiju, Trimbow samazināja vidēji smagu/smagu paasinājumu biežumu 52 nedēļu periodā par 20% (biežums : 0,46 salīdzinājumā ar 0,57 gadījumiem uz pacientu/gadā; p = 0,003). Salīdzinot ar tiotropiju, Trimbow samazināja smagu paasinājumu biežumu (t.i., izņemot vidēji smagus paasinājumus) par 32% (biežums : 0,067 salīdzinājumā ar 0,098 gadījumiem uz pacientu/gadā; p = 0,017). Salīdzinot Trimbow ar brīvi sagatavotu trīskāršo kombināciju, netika novērotas atšķirības (vidēji smagu/smagu paasinājumu biežums: 0,46 salīdzinājumā ar 0,45 gadījumiem uz pacientu/gadā).

Turklāt, salīdzinot ar fiksēto beklometazona dipropionāta un formoterola kombināciju un ar tiotropiju, Trimbow ievērojami pagarināja laiku līdz pirmajam paasinājumam (riska attiecība attiecīgi 0,80 un 0,84; p = attiecīgi 0,020 un 0,015), bet salīdzinājumā ar brīvās trīskāršās kombinācijas iedarbību netika novērotas atšķirības (riska attiecība 1,06).

Ietekme uz plaušu funkciju

FEV1 pirms zāļu devas

Salīdzinot ar fiksēto beklometazona dipropionāta un formoterola kombināciju, Trimbow pēc 26 ārstēšanas nedēļām uzlaboja pirms zāļu devas mērīto FEV1 par 81 ml, bet pēc 52 ārstēšanas

nedēļām – par 63 ml. Salīdzinot ar tiotropiju, Trimbow pēc 26 ārstēšanas nedēļām uzlaboja pirms zāļu devas mērīto FEV1 par 51 ml, bet pēc 52 ārstēšanas nedēļām – par 61 ml. Tā bija statistiski nozīmīga uzlabošanās (p <0,001).

Salīdzinot Trimbow ar brīvi sagatavoto trīskāršo kombināciju, netika novērotas atšķirības (pirms zāļu devas mērītā FEV1 atšķirība par 3 ml pēc 52 ārstēšanas nedēļām).

FEV1 2 stundas pēc zāļu devas

Salīdzinot ar fiksēto beklometazona dipropionāta un formoterola kombināciju, Trimbow pēc

26 ārstēšanas nedēļām par 117 ml uzlaboja 2 stundas pēc zāļu devas mērīto FEV1 un pēc 52 ārstēšanas nedēļām šis rādītājs uzlabojās par 103 ml (p <0,001). Šo mērķa kritēriju noteica tikai TRILOGY pētījumā.

Ieelpas kapacitāte (IC)

Salīdzinot ar tiotropiju, Trimbow ievērojami uzlaboja ieelpas kapacitāti (inspiratory capacity, IC) –par 39 ml (p = 0,025) un 60 ml (p = 0,001) attiecīgi pēc 26 un 52 ārstēšanas nedēļām. Līdzīgu iedarbību novēroja, salīdzinot Trimbow ar brīvi sagatavoto trīskāršo kombināciju. Šo mērķa kritēriju noteica tikai TRINITY pētījumā.

Ar simptomiem saistītie galarezultāti

Trimbow ievērojami samazināja elpas trūkumu (vērtējot pēc pārejošas aizdusas indeksa (Transition Dyspnoea Index, TDI) fokālo punktu skaita (focal score)) pēc 26 ārstēšanas nedēļām salīdzinājumā ar sākuma stāvokli (par 1,71 vienībām; p <0,001), bet koriģētā vidējā atšķirība salīdzinājumā ar fiksēto beklometazona dipropionāta un formoterola kombināciju nebija statistiski nozīmīga (0,21 vienības; p = 0,160). Analizējot pacientus ar atbildes reakciju pēc terapijas, Trimbow lietotāju vidū pēc

26 nedēļām ievērojami lielākam pacientu procentuālajam īpatsvaram novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos (fokālā punktu skaita palielināšanās vismaz par 1) salīdzinājumā ar fiksētu beklometazona dipropionāta un formoterola kombināciju (57,4% salīdzinājumā ar 51,8%; p = 0,027). TDI noteica tikai TRILOGY pētījumā.

Tāpat Trimbow statistiski nozīmīgi uzrādīja pārākumu ar veselību saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanā (pēc Sv. Džordža slimnīcas Elpošanas vērtējuma anketas (Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ) kopējā punktu skaita), salīdzinot gan ar fiksēto beklometazona dipropionāta un formoterola kombināciju, gan tiotropiju. Analizējot pacientus ar atbildes reakciju pēc terapijas, Trimbow lietotāju vidū pēc 26 un 52 ārstēšanas nedēļām ievērojami lielākam pacientu procentuālajam īpatsvaram novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos (samazināšanos par vismaz 4 punktiem salīdzinājumā ar sākuma stāvokli) salīdzinājumā ar fiksētās beklometazona dipropionāta un formoterola kombinācijas un tiotropija lietotājiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Trimbow visās pediatriskās populācijas HOPS apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Saistībā ar Trimbow lietošanu

Beklometazona dipropionāta, formoterola un glikopironija sistēmiskā iedarbība ir pētīta farmakokinētikas pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie. Pētījumā salīdzināja datus pēc vienas Trimbow devas lietošanas (4 inhalācijas ar 100/6/25 mikrogramu devu, izmantojot tirgū nepieejamas zāles ar divas reizes lielāku glikopironija daudzumu nekā apstiprināts) vai vienas brīvi sagatavotās beklometazona dipropionāta/formoterola (4 inhalācijas ar 100/6 mikrogramu devu) un glikopironija (4 inhalācijas ar 25 mikrogramu devu) devas kombinācijas lietošanas. Beklometazona dipropionāta galvenā aktīvā metabolīta (beklometazona 17-monopropionāta) un formoterola maksimālā koncentrācija plazmā un sistēmiskā iedarbība bija līdzīga ar attiecīgajiem rādītājiem pēc fiksētas vai brīvi sagatavotas kombinācijas lietošanas. Glikopironijam maksimālā koncentrācija plazmā bija līdzīga pēc fiksētās vai brīvi sagatavotās kombinācijas lietošanas, bet sistēmiskā iedarbība pēc Trimbow lietošanas bija nedaudz lielāka nekā pēc brīvi sagatavotās kombinācijas lietošanas. Šajā pētījumā tika vērtēta arī iespējamā farmakokinētiskā mijiedarbība starp Trimbow aktīvajām sastāvdaļām, salīdzinot farmakokinētikas datus pēc vienas brīvi sagatavotās devas kombinācijas lietošanas un vienas atsevišķo sastāvdaļu (beklometazona dipropionāta/formoterola un glikopironija) devas. Netika konstatēti skaidri pierādījumi par farmakokinētisko mijiedarbību, tomēr tūlīt pēc brīvi sagatavotās kombinācijas lietošanas īslaicīgi novēroja nedaudz augstāku formoterola un glikopironija līmeni nekā pēc atsevišķu sastāvdaļu lietošanas. Jāatzīmē, ka atsevišķā sastāvdaļa glikopironijs tirgū nav pieejams kā dozēts aerosols zem spiediena, ko izmantoja farmakokinētikas pētījumos.

Saskaņā ar pētījumu salīdzinošo analīzi beklometazona 17-monopropionāta, formoterola un glikopironija farmakokinētika HOPS slimniekiem un veseliem brīvprātīgajiem bija vienāda.

Krājtelpas lietošanas ietekme

Trimbow lietošana ar AeroChamber Plus krājtelpu HOPS slimniekiem palielināja beklometazona 17-monopropionāta, formoterola un glikopironija nokļūšanu plaušās (maksimālā koncentrācija plazmā palielinājās attiecīgi par 15%, 58% un 60%). Lietojot krājtelpu, kopējā sistēmiskā iedarbība (vērtējot AUC0-t) nedaudz samazinājās beklometazona 17-monopropionātam (par 37%) un formoterolam (par 24%), bet glikopironijam tā palielinājās (par 45%). Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.

Nieru darbības traucējumu ietekme

Pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem nenovēroja ietekmi uz beklometazona dipropionāta, tā metabolīta beklometazona 17-monopropionāta un formoterola sistēmisko iedarbību (AUC0-t). Glikopironija gadījumā ietekme pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem netika novērota. Tomēr pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums mazāks par 30 ml/min/1,73 m2) novēroja kopējās sistēmiskās iedarbības palielināšanos līdz pat 2,5 reizēm, ko nosaka ievērojami mazāks urīnā izdalītais glikopironija daudzums (glikopironija nieru klīrensa samazināšanās par apmēram 90%). Simulācija ar farmakokinētikas modeli liecināja, ka pat galēju kovarianšu vērtību gadījumā (ķermeņa masa mazāk a par 40 kg un vienlaikus glomerulārās filtrācijas ātrums mazāks par 27ml/min/1,73 m²) Trimbow aktīvo vielu iedarbība saglabājas apmēram 2,5 reizes lielāka salīdzinājumā ar iedarbību tipiskam pacientam ar mediānām kovarianšu vērtībām.

Saistībā ar beklometazona dipropionāta lietošanu

Beklometazona dipropionāts ir priekšzāles ar vāju saistīšanās afinitāti pie glikokortikoīdu receptoriem, kas tiek hidrolizēts ar esterāzes enzīmu palīdzību un pārveidots aktīvajā metabolītā – beklometazona- 17-monopropionātā, kam piemīt spēcīgāka lokāla pretiekaisuma aktivitāte salīdzinājumā ar priekšzālēm - beklometazona dipropionātu.

Uzsūkšanās, izkliede un biotransformācija

Pēc inhalācijas beklometazona dipropionāts ātri tiek absorbēts caur plaušām. Pirms uzsūkšanās notiek plaša tā pārveidošanās beklometazona-17-monopropionātā ar esterāzes enzīmu starpniecību, kuri ir atrodami lielākajā daļā audu, starpniecību. Aktīvā metabolīta sistēmiskā pieejamība veidojas no uzsūkšanās plaušās (36%) un kuņģa-zarnu traktā, ja zāles tiek norītas. Norīta beklometazona dipropionāta biopieejamība ir niecīga, taču presistēmiskā pārveidošana par beklometazona-17- monopropionātu izraisa 41% devas uzsūkšanos aktīvā metabolīta veidā.

Palielinot inhalējamo devu, pastāv aptuveni lineāra sistēmiskās iedarbības palielināšanās.

Absolūtā biopieejamība pēc inhalācijas ir attiecīgi apmēram 2% un 62% no sākotnējās neizmainītā beklometazona dipropionāta un beklometazona-17-monopropionāta devas.

Pēc intravenozas ievadīšanas beklometazona dipropionāta un tā aktīvā metabolīta izkliedei raksturīgs augsts plazmas klīrenss (attiecīgi 150 un 120 l/stundā) ar mazu beklometazona dipropionāta izkliedes tilpumu (20 l) līdzsvara koncentrācijā un lielāku tā aktīvā metabolīta izkliedi audos (424 l).

Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir vidēji izteikta.

Eliminācija

Beklometazona dipropionāts, galvenokārt, tiek izvadīts polāru metabolītu veidā, lielākoties ar izkārnījumiem. Beklometazona dipropionāta un tā metabolītu izdalīšanās caur nierēm ir niecīga. Terminālais eliminācijas pusperiods beklometazona dipropionātam un beklometazona-17- monopropionātam ir attiecīgi 0,5 stundas un 2,7 stundas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Beklometazona dipropionāta farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tomēr, tā kā beklometazona dipropionāts tiek ļoti ātri metabolizēts ar esterāzes enzīmu starpniecību zarnu šķidrumā, serumā, plaušās un aknās, izveidojot polārākus produktus– beklometazona-21- monopropionātu, beklometazona-17-monopropionātu un beklometazonu, nav sagaidāms, ka aknu darbības traucējumi varētu izmainīt beklometazona dipropionāta farmakokinētiku un drošuma profilu.

Saistībā ar formoterola lietošanu

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc inhalācijas formoterols uzsūcas gan plaušās, gan kuņģa-zarnu traktā. Inhalētās devas daļa, kas tiek norīta pēc dozētās inhalācijas devas, var svārstīties no 60% līdz 90%. Vismaz 65% no norītās devas uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Neizmainītas aktīvās vielas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 0,5 līdz 1 stundas laikā pēc iekšķīgas lietošanas. Formoterola saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir 61–64%, turklāt 34% saistās ar albumīnu. Terapeitisko devu robežās zāļu koncentrācijai nevēroja saistīšanās piesātinājumu. Eliminācijas pusperiods pēc iekšķīgas lietošanas ir 2-3 stundas. Pēc 12 līdz 96 mikrogramu formoterola inhalācijas formoterola uzsūkšanās ir lineāra.

Biotransformācija

Formoterolam ir raksturīga plaša metabolizēšanās, un galvenais metabolisma ceļš ietver tiešu konjugāciju pie fenola hidroksilgrupas. Glikuronskābes konjugāts ir neaktīvs. Otrs nozīmīgākais metabolizēšanās ceļš ietver O-demetilāciju, kam seko konjugācija pie fenola 2'-hidroksilgrupas. Formoterola O-demetilācijā ir iesaistīti citohroma P450 izoenzīmi CYP2D6, CYP2C19 un CYP2C9. Aknas uzskata par primāro metabolisma vietu. Terapeitiski nozīmīgā koncentrācijā formoterols nenomāc CYP450 enzīmu darbību.

Eliminācija

Pēc vienas sausā pulvera inhalācijas 12 līdz 96 mikrogramu robežās formoterola kopējā izdalīšanās ar urīnu palielinājās lineāri. Vidēji 8% un 25% no devas izdalījās attiecīgi neizmainīta formoterola un kopējā formoterola veidā. Pamatojoties uz koncentrāciju plazmā 12 veseliem brīvprātīgajiem pēc vienas 120 mikrogramu devas inhalācijas, vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 10 stundas. (R,R)- un (S,S)-enantiomēri veidoja attiecīgi apmēram 40% un 60% no urīnā izdalītā neizmainīto aktīvo vielu daudzuma. Pētīto devu intervālā divu enantiomēru relatīvais īpatsvars saglabājās nemainīgs un nebija pierādījumu par relatīvi lielāku viena enantiomēra uzkrāšanos pēc atkārtotas zāļu lietošanas. Pēc iekšķīgas lietošanas (40 līdz 80 mikrogramu devā) veseliem brīvprātīgajiem 6% līdz 10% no devas izdalījās urīnā neizmainītas aktīvās vielas veidā; līdz pat 8% no devas izdalījās glikuronīda veidā. Kopumā 67% no iekšķīgi lietotās formoterola devas izdalījās ar urīnu (galvenokārt metabolītu veidā) un atlikušais daudzums izdalījās ar izkārnījumiem. Formoterola nieru klīrenss ir

150 ml/min.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Formoterola farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem; tomēr, tā kā formoterola eliminācija notiek galvenokārt aknu metabolisma ceļā, pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem sagaidāma pastiprināta iedarbība.

Saistībā ar glikopironija lietošanu

Uzsūkšanās un izkliede

Glikopironijam ir četraizvietotā amonija struktūra, kas ierobežo tā pārvietošanos caur bioloģiskām membrānām un izraisa lēnu, mainīgu un nepilnīgu uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā. Pēc glikopironija inhalācijas tā biopieejamība plaušās bija 10,5% (ar aktivētās ogles uzņemšanu), bet absolūtā biopieejamība bija 12,8% (bez aktivētās ogles uzņemšanas), kas apstiprina ierobežoto uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā un liecina, ka vairāk kā 80% no glikopironija sistēmiskās iedarbības nosaka uzsūkšanās plaušās. HOPS slimniekiem pēc atkārtotām inhalācijām divas reizes dienā no 12,5 līdz 50 mikrogramiem ar dozētu inhalatoru zem spiediena novēroja lineāru glikopironija farmakokinētiku ar nelielu sistēmisko akumulāciju līdzsvara stāvoklī (vidējais akumulācijas koeficients 2,2-2,5).

Pēc glikopironija inhalācijas šķietamais izkliedes tilpums (Vz) bija lielāks salīdzinājumā ar šo rādītāju pēc intravenozas (i.v.) infūzijas (6 420 l pret 323 l), kas liecina par lēnāku elimināciju pēc inhalācijas.

Biotransformācija

Glikopironija metabolisma tips in vitro (cilvēkiem, suņiem, žurkām, pelēm un trušiem aknu mikrosomās un hepatocītos) bija līdzīgs starp dažādām sugām, un galvenā metabolisma reakcija bija hidroksilēšanās fenilgredzenā vai ciklopentilgredzenā. CYP2D6 bija vienīgais enzīms ar nozīmīgu lomu glikopironija metabolismā.

Eliminācija

Vidējais glikopironija eliminācijas pusperiods veseliem brīvprātīgajiem pēc i.v. injekcijas bija apmēram 6 stundas, bet HOPS slimniekiem pēc inhalācijas līdzsvara stāvoklī tassvārstījās no 5 līdz 12 stundām . Pēc vienas i.v. glikopironija injekcijas 40% no devas izdalījās urīnā 24 stundu laikā. HOPS slimniekiem, kuri lietoja atkārtotas glikopironija inhalācijas divas reizes dienā, urīnā izdalītā devas daļa līdzsvara stāvoklī svārstījās no 13,0% līdz 14,5%. Vidējais nieru klīrenss bija līdzīgs pārbaudīto devu intervālā un pēc vienas un atkārtotām inhalācijām (intervāls: 281-396 ml/min).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Farmakoloģiskais drošums

Inhalāciju pētījumā, kurā ar telemetrijas palīdzību pētīja suņus, svarīga Trimbow akūtās iedarbības mērķorgānu sistēma bija sirds un asinsvadu sistēma (pie lielākām devām tika novērota sirdsdarbības paātrināšanās, asinsspiediena pazemināšanās un izmaiņas EKG), - šī iedarbība, iespējams, galvenokārt, bija saistīta ar formoterola bēta-2 adrenerģisko aktivitāti un glikopironija muskarīna receptoru antagonista aktivitāti. Netika atrasti nekādi pierādījumi par nevēlamu iedarbību attiecībā uz trīs sastāvdaļu kombināciju, salīdzinot ar katras sastāvdaļas lietošanu atsevišķi.

Atkārtotu devu toksicitāte

Trimbow atkārtotu devu inhalāciju pētījumos ar žurkām un suņiem, kas ilga līdz 13 nedēļām, galvenās novērotās izmaiņas bija saistībā ar iedarbību uz imūno sistēmu (iespējams, saistībā ar beklometazona dipropionāta un tā aktīvā metabolīta beklometazona-17-monopropionāta sistēmisko kortikosteroīdo iedarbību) un iedarbību uz sirds un asinsvadu sistēmu (iespējams, saistībā ar formoterola

bēta-2 adrenerģisko aktivitāti un glikopironija muskarīna receptoru antagonista aktivitāti). Toksikoloģiskais profils trīs sastāvdaļu kombinācijai saskanēja ar toksikoloģisko profilu katrai aktīvajai sastāvdaļai atsevišķi, tas neuzrādīja būtisku toksicitātes palielināšanos un netika arī konstatētas negaidītas atrades.

Reproduktīvā un attīstības toksicitāte

Beklometazona dipropionātam/beklometazona 17-monopropionātam atzina toksisku ietekmi uz reproduktivitāti žurkām, kas izpaudās kā mazāks apaugļošanās biežums, zemāks fertilitāt es koeficients, sliktāki agrīnās embrionālās attīstības rādītāji (pēcimplantācijas zaudējums), aizkavēta osifikācija un biežāka viscerālo pārmaiņu sastopamība; savukārt bēta-2 formoterola adrenerģiskai aktivitātei raksturīgā tokolītiskā un muskarīna receptoru antagonista iedarbība un glikopironija muskarīna receptoru antagonista aktivitāte ietekmēja žurkas vēlīnajā gestācijas fāzē un/vai agrīnajā laktācijas fāzē, kas izraisīja pēcnācēju zaudējumus.

Genotoksicitāte

Trimbow genotoksicitāte nav pētīta, tomēr standarta testos ir noteikts, ka katrai aktīvajai sastāvdaļai atsevišķi genotoksiska iedarbība nepiemīt.

Kancerogenitāte

Kancerogenitātes pētījumi ar Trimbow nav veikti. Tomēr 104 nedēļu ilgs pētījums ar žurkām, kurā novērtēja inhalāciju kancerogenitāti, un 26 nedēļu ilgs zāļu perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījums ar transgēnām Tg.rasH2 pelēm nepierādīja glikopironija bromīda kancerogenitātes potenciālu un publicētie dati no ilgtermiņa pētījumiem ar žurkām, kurām lietoja beklametazona dipropionātuun formoterola fumarātu, nenorādīja uz klīniski nozīmīgu kancerogenitātes potenciālu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Bezūdens etilspirts

Sālsskābe

Norflurāns (nesējviela)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Flakons zem spiediena ar 60 izsmidzināmām devām: 21 mēnesis.

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 2 mēnešus, uzglabājot 25°C temperatūrā. Pēc izsniegšanas zāles var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C ne ilgāk par 2 mēnešiem. Par citiem uzglabāšanas laikiem un apstākļiem lietošanas laikā ir atbildīgs lietotājs.

Flakons zem spiediena ar 120 un 180 izsmidzināmām devām: 22 mēneši.

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 4 mēnešus, uzglabājot 25°C temperatūrā. Pēc izsniegšanas zāles var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C ne ilgāk par 4 mēnešiem. Par citiem uzglabāšanas laikiem un apstākļiem lietošanas laikā ir atbildīgs lietotājs.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pirms izsniegšanas:

Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C).

Nesasaldēt.

Nepakļaut temperatūrai, kas pārsniedz 50°C.

Flakonu zem spiediena nedrīkst pārdurt.

Uzglabāšanas nosacījumus zāļu lietošanas laikā skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Flakons zem spiediena (pārklāts ar alumīniju) ar dozējošu vārstu. Flakons zem spiediena ir aprīkots ar polipropilēna inhalatoru, kas ietver iemutni un devu skaitītāju (60 vai 120 izsmidzināmās devas flakonā zem spiediena) vai devu indikatoru (180 izsmidzināmās devas flakonā zem spiediena), kā arī ar polipropilēna iemutņa vāciņu.

Iepakojuma lielumi: 1 flakons ar 60, 120 vai 180 izsmidzināmām devām un vairāku kastīšu iepakojumi ar 2 vai 3 flakoniem ar 120 izsmidzināmām devām katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Farmaceitiem:

Uz iepakojuma norādiet datumu, kad zāles izsniegtas pacientam.

Lietošanas norādījumi

Inhalatora aktivizēšana

Pirms pirmās inhalatora lietošanas reizes pacientam viena deva jāizsmidzina gaisā, lai pārliecinātos, ka inhalators darbojas pareizi (inhalatora aktivizēšana). Pirms aktivizēšanas flakoniem zem spiediena ar 60, 120 vai 180 izsmidzināmām devām, skaitītājam/indikatoram jārāda attiecīgi 61, 121 vai 180. Pēc aktivizēšanas skaitītājam/indikatoram jārāda 60, 120 vai 180.

Inhalatora lietošana

Pacientiem inhalācijas laikā jāatrodas vertikāli - stāvus vai sēdus pozā. Pacientiem jāievēro zemāk minētie norādījumi. SVARĪGI: neveiciet pārāk ātri 2. līdz 5. punktā aprakstītās darbības:

1.Jānoņem aizsargvāciņš no iemutņa un jāpārliecinās, ka iemutnis ir tīrs, tajā nav putekļu, netīrumu vai citu svešķermeņu.

2.Jāizelpo iespējami lēnāk un dziļāk, lai izelpotu gaisu no plaušām.

3.Inhalators jātur vertikāli, apgrieztā stāvoklī, un iemutnis jānovieto starp zobiem, bet nevajag tajā iekosties. Iemutnis jāapņem ar lūpām, mēlei plakani atrodoties zem iemutņa.

4.Vienlaikus jāveic lēna un dziļa ieelpa caur muti, piepildot plaušas ar gaisu (tas aizņem apmēram 4 – 5 sekundes). Uzsākot ieelpu, stingri jānospiež flakona zem spiediena pamatne, lai izsmidzinātu vienu devu.

5.Pēc ieelpas iespējami ilgāk jāaiztur elpa, pēc tam jāatvirza inhalators no mutes un lēnām jāizelpo. Nedrīkst izelpot inhalatorā.

6.Pēc tam jāpārbauda devu skaitītājs vai devu indikators, lai pārliecinātos, ka tas ir pagriezies.

Lai veiktu vēl otru inhalāciju, pacientiem inhalators jātur vertikālā stāvoklī apmēram 30sekundes un jāatkārto 2. līdz 6. punktā aprakstītās darbības.

Ja pēc inhalācijas no inhalatora augšpuses vai mutes malām parādās “migla”, procedūra jāatkārto, sākot ar 2. punktu.

Pēc lietošanas pacientiem jāuzliek atpakaļ inhalatora aizsargvāciņš un jāpārbauda devu skaitītājs vai devu indikators.

Pēc inhalācijas pacientiem jāizskalo muti ar ūdeni un tad ūdens jāizspļauj vai jāiztīra zobi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Kad nepieciešams iegādāties jaunu inhalatoru

Pacientiem jāiesaka iegādāties jaunu inhalatoru, kad devu skaitītājs vai indikators rāda 20 atlikušās devas. Inhalators jāpārstāj lietot, ja devu skaitītājs vai indikators rāda 0, jo atlikušie izsmidzinājumi var nenodrošināt pilnu izsmidzināmo devu.

Papildu norādījumi īpašām pacientu grupām

Pacientiem ar vājām rokām varētu būt vieglāk turēt inhalatoru ar abām rokām. Tādēļ rādītājpirkstus jānovieto flakona zem spiediena augšpusē un abus īkšķus jātur uz inhalatora pamatnes.

Pacienti, kuriem ir grūtības sinhronizēt aerosola izsmidzināšanu ar ieelpu, var izmantot AeroChamber Plus krājtelpu, kas ir pareizi tīrīta saskaņā ar atbilstošo lietošanas instrukciju. Ārstam vai farmaceitam jāsniedz norādījumi par pareizu inhalatora un krājtelpas lietošanu un aprūpi, kā arī jāpārbauda lietošanas tehnika, lai nodrošinātu optimālu ieelpotās aktīvās vielas piegādi plaušās. To var nodrošināt ar AeroChamber Plus krājtelpu, veicot vienu nepārtrauktu lēnu un dziļu ieelpu bez kavēšanās starp izsmidzināšanu un inhalāciju. Pacienti var arī vienkārši ieelpot un izelpot (caur muti) pēc izsmidzināšanas, kā norādīts krājtelpas lietošanas instrukcijā, lai inhalētu aktīvo vielu. Skatīt

4.4. un 5.2. apakšpunktus.

Tīrīšana

Regulārai inhalatora tīrīšanai pacientiem katru nedēļu jānoņem iemutņa vāciņš un jānoslauka iemutņa ārpuse un iekšpuse ar sausu drāniņu. Inhalatora tīrīšanai nedrīkst izņemt flakonus zem spiediena no izsmidzinātāja un nedrīkst arī izmantot ūdeni vai citus šķīdumus iemutņa tīrīšanai.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Itālija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1208/001

EU/1/17/1208/002

EU/1/17/1208/003

EU/1/17/1208/004

EU/1/17/1208/005

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: {GGGG. DD. mēnesis}

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{GGGG. DD. mēnesis}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu un {Dalībvalsts Aģentūras nosaukums (saite)} tīmekļa vietnē.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas