Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Truvada (emtricitabine / tenofovir disoproxil...) – Zāļu apraksts - J05AR03

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTruvada
ATĶ kodsJ05AR03
Vielaemtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate
RažotājsGilead Sciences International Limited

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Truvada 200 mg/245 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna (Emtricitabine) un 245 mg tenofovīra disoproksila (Tenofovir disoproxil) (atbilst 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta vai 136 mg tenofovīra).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 96 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Zilas, kapsulas formas apvalkotās tabletes, un tās izmērs ir 19 mm x 8,5 mm un ar uzrakstu „GILEAD” vienā pusē un „701” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

HIV–1 infekcijas ārstēšana:

Truvada ir indicēts kombinētai pretretrovīrusu terapijai ar HIV-1 inficētu pieaugušo ārstēšanai (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Truvada ir indicēts arī ar HIV-1 inficētu pusaudžu vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ārstēšanai, kuri ir rezistenti pret NRTI terapiju vai kuriem novērota toksicitāte, lietojot pirmās izvēles līdzekļus (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Pirmskontakta profilakse (PKP):

Truvada ir paredzēts lietošanai kombinācijā ar drošāka seksa praksi pirmskontakta profilaksei, lai samazinātu HIV–1 infekcijas iegūšanas risku seksuālā kontakta ceļā pieaugušajiem ar augstu risku (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Truvada lietošana jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

HIV ārstēšana pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz

35 kg: viena tablete reizi dienā.

HIV profilakse pieaugušajiem: viena tablete reizi dienā.

Ja ir jāpārtrauc zāļu lietošana vai jāpielāgo vienas no Truvada sastāvdaļām deva, ir pieejami atsevišķi emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta preparāti HIV–1 infekcijas ārstēšanai. Lūdzu, skatīt šo zāļu aprakstus.

Ja Truvada devas lietošana ir izlaista 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, Truvada deva jālieto, cik ātri vien iespējams, un nākamo devu lietošana jāatsāk atbilstoši parastajam plānam. Ja Truvada devas lietošana ir izlaista un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, izlaistā deva ir jāizlaiž un nākamo devu lietošana jāatsāk atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Truvada lietošanas sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja vemšana sākas vēlāk nekā 1 stundu pēc Truvada lietošanas, otru devu nedrīkst lietot.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma cilvēki: deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti ekskrēcijas veidā caur nierēm, un indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās emtricitabīna un tenofovīra iedarbība (skatīt

4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pieaugušie ar nieru darbības traucējumiem:

Indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 80 ml/min, Truvada drīkst lietot tikai tad, ja tiek uzskatīts, ka iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Skatīt 1. tabulu.

1. tabula. Ieteikumi par devām pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem

 

HIV–1 infekcijas ārstēšana

Pirmskontakta profilakse

Viegli nieru darbības traucējumi

Ierobežoti klīnisko pētījumu dati

Ierobežoti klīnisko pētījumu dati

(kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min)

pamato Truvada lietošanu vienreiz

pamato Truvada lietošanu vienreiz

 

dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

dienā ar HIV-1 inficētiem

 

 

indivīdiem, kuriem kreatinīna

 

 

klīrenss ir 60-80 ml/min. Truvada

 

 

nav ieteicams lietot ar HIV-1

 

 

neinficētiem indivīdiem, kuriem

 

 

kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min,

 

 

jo tas šajā populācijā nav pētīts

 

 

(skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Vidēji smagi nieru darbības

Ieteikums lietot Truvada reizi

Truvada nav ieteicams lietot šajā

traucējumi (kreatinīna

48 stundās, ir balstīts uz

populācijā.

klīrenss 30-49 ml/min)

vienreizējas devas

 

 

farmakokinētisko datu modelēšanu

 

 

emtricitabīnam un tenofovīra

 

 

disoproksila fumarātam HIV

 

 

neinficētām personām ar dažādu

 

 

pakāpju nieru darbības

 

 

traucējumiem (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

Smagi nieru darbības traucējumi

Truvada nav ieteicams lietot, jo ar

Truvada nav ieteicams lietot šajā

(kreatinīna klīrenss < 30ml/min) un

kombinētu tableti nevar veikt

populācijā.

hemodialīzes pacienti

atbilstošu devas samazināšanu.

 

 

 

 

Pediatriskā populācija ar nieru darbības traucējumiem:

Truvada lietošana nav ieteicama ar HIV-1 inficētiem pediatriskajiem pacientiem līdz 18 gadu vecumam ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija:

Truvada drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 12 gadu vecumam, nav pierādīta (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana. Truvada ir vēlams lietot kopā ar ēdienu.

Truvada tabletes var izšķīdināt aptuveni 100 ml ūdens, apelsīnu vai vīnogu sulas un nekavējoties iedzert.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Truvada lietošana pirmskontakta profilaksei indivīdiem ar nezināmu vai pozitīvu HIV–1 statusu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

HIV transmisija: lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Pacienti, kuriem ir HIV–1 celmi ar mutācijām

Truvada nedrīkst lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir HIV–1 celmi ar K65R mutāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vispārēja HIV–1 infekcijas profilakses stratēģija

Truvada ne vienmēr ir efektīvs HIV–1 iegūšanas novēršanā. Laiks, kurā sākas aizsardzība pēc Truvada lietošanas sākšanas, nav zināms.

Truvada jālieto tikai pirmskontakta profilaksei kā daļa no vispārējās HIV–1 infekcijas profilakses stratēģijas, kas ietver citus HIV–1 profilakses pasākumus (piemēram, konsekventu un pareizu prezervatīvu lietošanu, zināšanas par HIV–1 statusu, regulāras citu seksuāli transmisīvo infekciju esamības pārbaudes).

Neatklātas HIV1 infekcijas rezistences risk:s

Truvada jālieto tikai, lai samazinātu HIV–1 iegūšanas risku indivīdiem, kuriem ir apstiprināts negatīvs HIV statuss (skatīt 4.3. apakšpunktu). Indivīdiem bieži (piemēram, vismaz ik pēc 3 mēnešiem) atkārtoti jāapstiprina negatīvs HIV statuss, izmantojot kombinēto antigēna/antivielu testu, lietojot

Truvada pirmskontakta profilaksei.

Viens pats Truvada neveido pilnīgu HIV–1 ārstēšanas shēmu, un indivīdiem ar neatklātu HIV– 1 infekciju, kuras lietoja tikai Truvada, ir radušās ar HIV–1 rezistenci saistītas mutācijas.

Ja tiek novēroti klīniskie simptomi, kas norāda uz akūtu vīrusa infekciju un nesenā laika posmā

(< 1 mēnesis) ir aizdomas par HIV–1 ietekmi, Truvada lietošana jāatliek uz vismaz vienu mēnesi un HIV–1 statuss atkārtoti jāapstiprina pirms Truvada lietošanas pirmskontakta profilaksei sākšanas.

Terapijas norādījumu ievērošanas nozīmīgums:

Ar HIV–1 neinficētiem indivīdiem jāiesaka stingri ievērot ieteikto Truvada lietošanas plānu. Kā parāda izmērāmi zāļu līmeņi asinīs, Truvada efektivitāte HIV–1 iegūšanas riska samazināšanā lielā mērā korelē ar terapijas norādījumu ievērošanu.

Pacienti ar B vai C hepatīta vīrusa infekciju

Ar HIV–1 inficētiem pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu aknu blakusparādību risks. Ārstiem jāievēro spēkā esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas, lai ārstētu HIV infekciju pacientiem ar B hepatīta vīrusa (HBV) vai C hepatīta vīrusa (HCV) vienlaikus infekciju.

Truvada drošums un efektivitāte PKP pacientiem ar HBV vai HCV infekciju nav noteikta.

Veicot vienlaicīgu pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu, lūdzu skatīt arī atbilstošos šo zāļu aprakstus. Skatīt arī tālāk sadaļu Lietošana kopā ar ledipasvīru un sofosbuvīru vai sofosbuvīru un velpatasvīru.

Tenofovīrs (disoproksila fumarāts) ir indicēts HBV ārstēšanai, un emtricitabīnam farmakodinamikas pētījumos ir pierādīta aktivitāte pret HBV, taču Truvada drošums un efektivitāte nav īpaši noteikta pacientiem ar hronisku HBV infekciju.

Truvada terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri inficēti ar HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacientus, kuri inficēti ar HBV un kuri pārtrauc lietot Truvada, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Aknu slimība

Truvada drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav noteikta. Tenofovīra farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pētīta, un nav nepieciešama devas pielāgošana. Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Ņemot vērā emtricitabīna minimālo aknu metabolismu un elimināciju caur nierēm, maz ticams, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem būtu jāpielāgo Truvada deva (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu).

Ar HIV–1 inficētiem pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušajiem

Iedarbība uz nierēm

Emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm glomerulārās filtrācijas un aktīvas tubulāras sekrēcijas kombinācijā. Lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Pirms Truvada terapijas HIV–1 infekcijas ārstēšanai vai lietošanai pirmskontakta profilaksē sākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem indivīdiem.

Indivīdiem bez nieru slimības riska faktoriem ir ieteicama nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām lietošanas nedēļām, pēc trīs mēnešu lietošanas un pēc tam ik pēc trim līdz sešiem mēnešiem.

Indivīdiem ar nieru slimības risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Skatīt arī tālāk sadaļu Citu zāļu vienlaicīga lietošana.

Nieru ārstēšana ar HIV1 inficētiem pacientiem:

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies

līdz < 50 ml/min visiem pacientiem, kas saņem Truvada, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver Truvada terapijas pārtraukšanas iespēja. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, arī jāapsver Truvada terapijas pārtraukšanas iespēja.

Ar HIV–1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min) Truvada ietekme uz nieru darbības drošumu ir ļoti maz pētīta. Ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30–49 ml/min, ieteicams pielāgot devu lietošanas intervālus(skatīt 4.2. apakšpunktu). Ierobežoti klīnisko pētījumu dati norāda, ka garāki devu lietošanas starplaiki nav optimāls variants un var radīt toksicitātes pieaugumu un, iespējams, neadekvātu atbildes reakciju.

Turklāt nelielā klīniskajā pētījumā pacientu apakšgrupai ar kreatinīna klīrensu starp 50 un 60 ml/min, kas ik pēc 24 stundām saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar emtricitabīnu, novēroja 2–4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības pasliktināšanos (skatīt

5.2. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot Truvada pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, ir rūpīgi jāizvērtē ieguvumi un riski un stingri jākontrolē šo pacientu nieru darbība. Turklāt pacientiem, kuri saņēma Truvada ar garākiem devu lietošanas intervāliem, ir rūpīgi jākontrolē klīniskā atbildes reakcija uz ārstēšanu. Truvada nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, jo ar kombinētu tableti nevar veikt atbilstošu devas samazināšanu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru ārstēšana pirmskontakta profilakses gadījumā:

Truvada nav pētīts ar HIV–1 neinficētiem indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, un tāpēc to nav ieteicams lietot šajā populācijā. Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 60 ml/min visiem indivīdiem, kas saņem Truvada pirmskontakta profilaksei, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt

4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 60 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver Truvada lietošanas pārtraukšanas iespēja. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, arī jāapsver Truvada lietošanas pārtraukšanas iespēja.

Iedarbība uz kauliem:

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

HIV1 infekcija:

144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksila fumarātu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču 144 nedēļu laikā nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksila fumarātu kā daļu no pastiprinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Truvada pirmskontakta profilaksei:

Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās ar HIV–1 neinficēti indivīdi, tika novērota neliela KMB samazināšanās. Pētījumā, kurā piedalījās 498 vīrieši, novērotās vidējās izmaiņas, salīdzinot sākotnējo KMB un KMB 24. nedēļā, vīriešiem, kuri katru dienu profilaksei saņēma Truvada (n = 247) salīdzinājumā ar placebo (n = 251), bija diapazonā no - 0,4% līdz - 1,0% gūžā, mugurkaulā, augšstilba kaula kakliņā un trohanterā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskajā populācijā

Pastāv neskaidrības attiecībā uz tenofovīra disoproksila fumarāta kaulu un renālās toksicitātes ilgtermiņa ietekmi. Turklāt nevar pilnībā izslēgt nieru toksicitātes neatgriezeniskumu. Tāpēc ieteicams izmantot multidisciplināru pieeju, lai katrā gadījumā individuāli pareizi novērtētu ieguvuma/riska attiecību, izlemtu par atbilstošu uzraudzību ārstēšanas laikā (tostarp pieņemtu lēmumu par ārstēšanas pārtraukšanu), kā arī apsvērtu papildu terapijas lietošanas nepieciešamību.

Iedarbība uz nierēm:

klīniskajā pētījumā GS-US-104-0352 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no

2 līdz < 12 gadiem ziņots par nevēlamām renālām blakusparādībām, kas atbilst proksimālai renālai tubulopātijai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Pirms ārstēšanas sākšanas ir jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), kā arī jāuzrauga tā ārstēšanas laikā, tāpat kā ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru ārstēšana

Ja apstiprinātais fosfātu līmenis serumā ir < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) jebkuram pediatriskajam pacientam, kas saņem Truvada, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt

4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Ja tiek atklāti nieru funkcijas traucējumi vai rodas aizdomas par tiem, jāsaņem nefrologa konsultācija, lai apsvērtu ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamību. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī Truvada terapijas pārtraukšanas iespēja.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana un renālas toksicitātes risks

Jāievēro tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt arī tālāk sadaļu „Citu zāļu vienlaicīga lietošana”).

Nieru darbības traucējumi

Truvada nav ieteicams lietošanai pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Truvada lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un lietošana jāpārtrauc pediatriskajiem pacientiem, kuriem Truvada terapijas laikā rodas nieru darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Tenofovīra disoproksila fumarāts var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināms, kāda ir ar tenofovīra disoproksila fumarātu lietošanu saistīto KMB izmaiņu ilgtermiņa ietekme uz kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pediatriskiem pacientiem tiek atklāti kaulu bojājumi vai rodas aizdomas par tiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un

glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju darbības traucējumi pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Oportūnistiskas infekcijas

Ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kas saņem Truvada vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, joprojāmvar rasties oportūnistiskas infekcijas un citasHIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas stingrā ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu klīniskā uzraudzībā.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

No Truvada lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja no vienlaicīgas Truvada un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.

Sākot lietot lielas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) HIV–1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot Truvada vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jākontrolē nieru darbība.

Par augstāku nieru darbības traucējumu risku ziņots ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata pastiprinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). HIV–1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana vienlaicīgi ar pastiprinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Truvada nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu (fumarāta veidā), tenofovīra alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Truvada nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Lietošana kopā ar ledipasvīru un sofosbuvīru vai sofosbuvīru un velpatasvīru:

Novērots, ka tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru un velpatasvīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, it īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksila fumarāts un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats).

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums, lietojot kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru un velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju, nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksila fumarātu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana:

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tas izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi – dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, saistībā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētā (t. i., aktīvā) didanozīna līmenis. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksila fumarātu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģisku neveiksmi vairākās pārbaudītās kombinācijās.

Trīskārša nukleozīdu terapija

Ir saņemti ziņojumi par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos ar HIV–1 inficētajiem pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā. Starp lamivudīnu un emtricitabīnu pastāv liela strukturāla līdzība, un šiem diviem līdzekļiem ir līdzīga farmakokinētika un farmakodinamika. Tādēļ, ja Truvada tiek lietota kopā ar trešo nukleozīdu analogu, iespējamas tādas pašas problēmas.

Vecāka gadagājuma cilvēki

Truvada nav pētītas personām, kuras ir vecākas par 65 gadiem. Indivīdiem, kuri ir vecāki par

65 gadiem, biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, gados vecākiem pacientiem lietojot Truvada.

Palīgvielas

Truvada satur laktozes monohidrātu. Tādēļ, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Tā kā Truvada satur emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī Truvada lietošanas laikā. Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika līdzsvara stāvoklī nemainījās, salīdzinot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu kopā un atsevišķi.

In vitro un klīniskās farmakokinētikas mijiedarbības pētījumi liecina, ka iesaistītā CYP450 mediētas mijiedarbības iespēja starp emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm ir maza.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Truvada nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu (fumarāta veidā), tenofovīra alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Truvada nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns: Truvada un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 2. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm: tā kā emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, Truvada vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt emtricitabīna, tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No Truvada lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp Truvada vai tās atsevišķu(-ām) sastāvdaļu(-ām) un citām zālēm uzskaitītas zemāk 2. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls, ja piemērojams.

2. tabula. Truvada vai tās atsevišķās(-o) sastāvdaļas(-u) un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretretrovīrusu līdzekļi

 

 

Proteāzes inhibitori

 

 

Atazanavīrs/Ritonavīrs/Tenofovīra

Atazanavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

disoproksila fumarāts

AUC: ↓ 25% (↓ 42 līdz ↓ 3)

Tenofovīra iedarbības

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↓ 28% (↓ 50 līdz ↑ 5)

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 līdz ↑ 10)

tenofovīru saistītas

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

darbības traucējumus. Stingri

 

AUC: ↑ 37%

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

Cmax: ↑ 34%

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 29%

 

Atazanavīrs/Ritonavīrs/Emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Darunavīrs/Ritonavīrs/Tenofovīra

Darunavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

Tenofovīra iedarbības

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmin: ↔

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

Tenofovīrs:

tenofovīru saistītas

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 22%

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmin: ↑ 37%

jākontrolē nieru darbība (skatīt

Darunavīrs/Ritonavīrs/Emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

4.4. apakšpunktu).

Lopinavīrs/Ritonavīrs/Tenofovīra

Lopinavīrs/Ritonavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

Tenofovīra iedarbības

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg

Cmax: ↔

pastiprināšanās varētu izraisīt

q.d.)

Cmin: ↔

ar tenofovīru saistītas

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

darbības traucējumus. Stingri

 

AUC: ↑ 32% (↑ 25 līdz ↑ 38)

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 līdz ↑ 66)

 

Lopinavīrs/Ritonavīrs/Emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

NRTI

 

 

Didanozīns/Tenofovīra disoproksila

Tenofovīra disoproksila

Truvada un didanozīna

fumarāts

fumarāta un didanozīna

vienlaicīga lietošana nav

 

vienlaicīga lietošana izraisa

ieteicama (skatīt

 

didanozīna sistēmiskās

4.4. apakšpunktu).

 

iedarbības pastiprināšanos par

 

 

40 - 60%, kas var palielināt

 

 

didanozīna izraisīto

 

 

blakusparādību risku. Reti

 

 

ziņots par pankreatītu un

 

 

laktātacidozi, dažreiz ar letālu

 

 

iznākumu. Tenofovīra

 

 

disoproksila fumarāta

 

 

vienlaicīga lietošana ar

 

 

didanozīnu 400 mg/dienā devā

 

 

ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu

 

 

skaita samazināšanos,

 

 

iespējamas sakarā ar

 

 

intracelulāru mijiedarbību, kuras

 

 

dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i.,

 

 

aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga

 

 

samazinātas didanozīna 250 mg

 

 

devas lietošana ar tenofovīra

 

 

disoproksila fumarātu ir saistīta

 

 

ar ziņojumiem par augstu

 

 

viroloģiski neveiksmīgas

 

 

terapijas rādītāju vairākās

 

 

pārbaudītās kombinācijās, ko

 

 

izmanto HIV-1 infekcijas

 

 

ārstēšanai.

 

Didanozīns/Emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Lamivudīns/Tenofovīra disoproksila

Lamivudīns:

Lamivudīnu nedrīkst lietot

fumarāts

AUC: ↓ 3% (↓ 8% līdz ↑ 15)

vienlaicīgi ar Truvada (skatīt

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 44 līdz ↓ 12)

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: NA

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↓ 4% (↓ 15 līdz ↑ 8)

 

 

Cmax: ↑ 102% (↓ 96 līdz ↑ 108)

 

 

Cmin: NA

 

Efavirenzs/Tenofovīra disoproksila

Efavirenzs

Efavirenza devas pielāgošana nav

fumarāts

AUC: ↓ 4% (↓ 7 līdz ↓ 1)

nepieciešama.

 

Cmax: ↓ 4% (↓ 9 līdz ↑ 2)

 

 

Cmin: NA

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↓ 1% (↓ 8 līdz ↑ 6)

 

 

Cmax: ↑ 7% (↓ 6 līdz ↑ 22)

 

 

Cmin: NA

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

B hepatīta vīrusa (HBV) pretvīrusu vielas

 

Adefovīra dipivoksils/Tenofovīra

Adefovīra dipivoksils:

Adefovīra dipivoksilu nedrīkst

disoproksila fumarāts

AUC: ↓ 11% (↓ 14 līdz ↓ 7)

lietot vienlaicīgi ar Truvada

 

Cmax: ↓ 7% (↓ 13 līdz ↓ 0)

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: NA

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↓ 2% (↓ 5 līdz ↑ 0)

 

 

Cmax: ↓ 1% (↓ 7 līdz ↑ 6)

 

 

Cmin: NA

 

C hepatīta vīrusa (HCV) pretvīrusu vielas

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96% (↑ 74 līdz ↑ 121)

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68% (↑ 54 līdz ↑ 84)

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118% (↑ 91 līdz ↑ 150)

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksila

Sofosbuvīrs:

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

fumarāts

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

GS-3310072:

blakusparādības, tostarp nieru

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar

 

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 līdz ↑ 49)

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

Atazanavīrs:

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 līdz ↑ 84)

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

Ritonavīrs:

bieži veicot nieru darbības

 

kontroli, ja citas alternatīvas nav

 

AUC: ↔

pieejamas (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 līdz ↑ 64)

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 līdz ↑ 58)

 

 

Cmin: ↑ 47% (↑ 38 līdz ↑ 57)

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Darunavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↔

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↔

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksila

Sofosbuvīrs:

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga

fumarāts

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↓ 27% (↓ 35 līdz ↓ 18)

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↓ 37% (↓ 48 līdz ↓ 25)

saistītas nevēlamas

 

GS-3310072:

blakusparādības, tostarp nieru

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar

 

Cmin: ↔

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

Darunavīrs:

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

Ritonavīrs:

bieži veicot nieru darbības

 

kontroli, ja citas alternatīvas nav

 

AUC: ↔

pieejamas (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 līdz ↑ 63)

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 50% (↑ 42 līdz ↑ 59)

 

 

Cmax: ↑ 64% (↑ 54 līdz ↑ 74)

 

 

Cmin: ↑ 59% (↑ 49 līdz ↑ 70)

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34% (↓ 41 līdz ↓ 25)

Palielināta pakļaušana tenofovīra

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

Cmax: ↓ 34% (↓ 41 līdz ↑ 25)

iedarbībai varētu pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

Cmin: ↓ 34% (↓ 43 līdz ↑ 24)

tenofovīra disoproksila fumarātu

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

saistītas blakusparādības, tostarp

 

nieru darbības traucējumus.

 

AUC: ↔

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmax: ↔

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 98% (↑ 77 līdz ↑ 123)

 

 

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 līdz ↑ 104)

 

 

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 līdz ↑ 197)

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

Emtricitabīns/Rilpivirīns/

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

Tenofovīra disoproksila fumarāts

Cmin: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

saistītas blakusparādības, tostarp

 

nieru darbības traucējumus.

 

AUC: ↔

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmax: ↔

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40% (↑ 31 līdz ↑ 50)

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91% (↑ 74 līdz ↑ 110)

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravīrs

AUC: ↔

Tenofovīra iedarbības

(50 mg q.d.) +

Cmax: ↔

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

tenofovīru saistītas

Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksila

 

GS-3310072

blakusparādības, tostarp nieru

fumarāts (200 mg/300 mg q.d.)

darbības traucējumus. Stingri

 

AUC: ↔

 

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↔

 

 

Ledipasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Dolutegravīrs

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 65% (↑ 59 līdz ↑ 71)

 

 

Cmax: ↑ 61% (↑ 51 līdz ↑ 72)

 

 

Cmin: ↑ 115% (↑ 105 līdz ↑ 126)

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Sofosbuvīrs/Velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↔

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

GS-3310072:

sofosbuvīra/velpatasvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksila

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

fumarāts

AUC: ↔

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmin: ↑ 42% (↑ 37 līdz ↑ 49)

saistītas nevēlamas

 

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

Velpatasvīrs:

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↑ 142% (↑ 123 līdz ↑ 164)

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↑ 55% (↑ 41 līdz ↑ 71)

lietojot līdz kopā ar

 

Cmin: ↑ 301% (↑ 257 līdz ↑ 350)

sofosbuvīra/velpatasvīra un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Atazanavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

Cmin: ↑ 39% (↑ 20 līdz ↑ 61)

 

 

bieži veicot nieru darbības

 

Ritonavīrs:

kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 29% (↑ 15 līdz ↑ 44)

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 55% (↑ 43 līdz ↑ 68)

 

 

Cmin: ↑ 39% (↑ 31 līdz ↑ 48)

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Sofosbuvīrs/Velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↓ 28% (↓ 34 līdz ↓ 20)

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Darunavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↓ 38% (↓ 46 līdz ↓ 29)

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

GS-3310072:

sofosbuvīra/velpatasvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksila

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga

fumarāts

AUC: ↔

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmin: ↔

saistītas nevēlamas

 

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

Velpatasvīrs:

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 35 līdz ↓ 11)

lietojot līdz kopā ar

 

Cmin: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Darunavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

Cmin: ↔

 

 

bieži veicot nieru darbības

 

Ritonavīrs:

kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 39% (↑ 33 līdz ↑ 44)

 

 

Cmax: ↑ 55% (↑ 45 līdz ↑ 66)

 

 

Cmin: ↑ 52% (↑ 45 līdz ↑ 59)

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Sofosbuvīrs/Velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↓ 29% (↓ 36 līdz ↓ 22)

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Lopinavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↓ 41% (↓ 51 līdz ↓ 29)

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(800 mg/200 mg q.d.) +

GS-3310072:

sofosbuvīra/velpatasvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksila

lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga

fumarāts

AUC: ↔

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmin: ↔

saistītas nevēlamas

 

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

Velpatasvīrs:

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↓ 30% (↓ 41 līdz ↓ 17)

lietojot līdz kopā ar

 

Cmin: ↑ 63% (↑ 43 līdz ↑ 85)

sofosbuvīra/velpatasvīra un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Lopinavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

Cmin: ↔

 

 

bieži veicot nieru darbības

 

Ritonavīrs:

kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 42% (↑ 27 līdz ↑ 57)

 

 

Cmin: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Sofosbuvīrs/Velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

Tenofovīra iedarbības

Raltegravīrs

Cmax: ↔

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

tenofovīru saistītas

(400 mg b.i.d) +

 

GS-3310072:

blakusparādības, tostarp nieru

Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksila

darbības traucējumus. Stingri

fumarāts

AUC: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

(200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↔

 

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Raltegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↓ 21% (↓ 58 līdz ↑ 48)

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40% (↑ 34 līdz ↑ 45)

 

 

Cmax: ↑ 46% (↑ 39 līdz ↑ 54)

 

 

Cmin: ↑ 70% (↑ 61 līdz ↑ 79)

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Sofosbuvīrs/Velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Sagaidāms, ka

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra un

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

Cmax: ↑ 38% (↑ 14 līdz ↑ 67)

efavirenza vienlaicīga lietošana

samazinās veltaspavīra

disoproksila fumarāts

 

 

koncentrāciju plazmā. Nav

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

ieteicams vienlaicīgi lietot

 

AUC: ↔

 

sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar

 

Cmax: ↔

efavirenzu saturošu shēmu.

 

Cmin: ↔

 

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↓ 53% (↓ 61 līdz ↓ 43)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 līdz ↓ 36)

 

 

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 līdz ↓ 48)

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 81% (↑ 68 līdz ↑ 94)

 

 

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 līdz ↑ 104)

 

 

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 līdz ↑ 143)

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Sofosbuvīrs/Velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

Tenofovīra iedarbības

Emtricitabīns/Rilpivirīns/Tenofovīra

Cmax: ↔

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

tenofovīru saistītas

disoproksila fumarāts

 

 

blakusparādības, tostarp nieru

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

darbības traucējumus. Stingri

 

AUC: ↔

 

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↔

 

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40% (↑ 34 līdz ↑ 46)

 

 

Cmax: ↑ 44% (↑ 33 līdz ↑ 55)

 

 

Cmin: ↑ 84% (↑ 76 līdz ↑ 92)

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

Sofosbuvīrs

Sofosbuvīrs:

Devas pielāgošana nav

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

nepieciešama.

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 līdz ↑ 10)

 

disoproksila fumarāts

GS-3310072:

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 līdz ↑ 16)

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 līdz ↑ 45)

 

 

Cmin: ↔

 

Ribavirīns/Tenofovīra disoproksila

Ribavirīns:

Ribavirīna devas pielāgošana nav

fumarāts

AUC: ↑ 26% (↑ 20 līdz ↑ 32)

nepieciešama.

 

Cmax: ↓ 5% (↓ 11 līdz ↑ 1)

 

 

Cmin: NA

 

Herpes vīrusa pretvīrusu vielas

 

 

Famciklovīrs/Emtricitabīns

Famciklovīrs:

Famciklovīra devas pielāgošana

 

AUC: ↓ 9% (↓ 16 līdz ↓ 1)

nav nepieciešama.

 

Cmax: ↓ 7% (↓ 22 līdz ↑ 11)

 

 

Cmin: NA

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↓ 7% (↓ 13 līdz ↓ 1)

 

 

Cmax: ↓ 11% (↓ 20 līdz ↑ 1)

 

 

Cmin: NA

 

Antimikobakteriālie līdzekļi

 

 

Rifampicīns/Tenofovīra disoproksila

Tenofovīrs:

Devas pielāgošana nav

fumarāts

AUC: ↓ 12% (↓ 16 līdz ↓ 8)

nepieciešama.

 

Cmax: ↓ 16% (↓ 22 līdz ↓ 10)

 

 

Cmin: ↓ 15% (↓ 12 līdz ↓ 9)

 

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

Norgestimāts/Etinilestradiols/

Norgestimāts:

Norgestimāta/etinilestradiola

Tenofovīra disoproksila fumarāts

AUC: ↓ 4% (↓ 32 līdz ↑ 34)

devas pielāgošana nav

 

Cmax: ↓ 5% (↓ 27 līdz ↑ 24)

nepieciešama.

 

Cmin: NA

 

 

Etinilestradiols:

 

 

AUC: ↓ 4% (↓ 9 līdz ↑ 0)

 

 

Cmax: ↓ 6% (↓ 13 līdz ↑ 0)

 

 

Cmin: ↓ 2% (↓ 9 līdz ↑ 6)

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Truvada

 

izmaiņas procentos ar 90%

(emtricitabīns 200 mg,

 

ticamības intervālu, ja

tenofovīra disoproksila

 

piemērojams

fumarāts 300 mg)

 

(mehānisms)

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Takrolims/Tenofovīra disoproksila

Takrolims:

Takrolima devas pielāgošana nav

fumarāts/Emtricitabīns

AUC: ↑ 4% (↓ 3 līdz ↑ 11)

nepieciešama.

 

Cmax: ↑ 3% (↓ 3 līdz ↑ 9)

 

 

Cmin: NA

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↓ 5% (↓ 9 līdz ↓ 1)

 

 

Cmax: ↓ 11% (↓ 17 līdz ↓ 5)

 

 

Cmin: NA

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 6% (↓ 1 līdz ↑ 13)

 

 

Cmax: ↑13% (↑ 1 līdz ↑ 27)

 

 

Cmin: NA

 

NARKOTISKIE ANALGĒTIĶI

 

 

Metadons/Tenofovīra disoproksila

Metadons:

Metodona devas pielāgošana nav

fumarāts

AUC: ↑ 5% (↓ 2 līdz ↑ 13)

nepieciešama.

 

Cmax: ↑ 5% (↓ 3 līdz ↑ 14)

 

 

Cmin: NA

 

NA = nav aprēķināts

 

 

1Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus.

2Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par mērenu skaitu (no 300-1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc, ja nepieciešams, var apsvērt Truvada lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Ir pierādīts, ka emtricitabīns un tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācijas par emtricitabīna un tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Truvada nav ieteicams lietot zīdīšanas laikā.

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par Truvada iedarbību uz cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila fumarāta ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr indivīdi jāinformē, ka ārstēšanas laikā gan ar emtricitabīnu, gan tenofovīra disoproksila fumarātu ziņots par reiboni.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

HIV–1 infekcija: atklātā, randomizētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem (GS-01-934, skatīt 5.1. apakšpunktu) visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai varbūtēji

saistītām ar emtricitabīna un/vai tenofovīra disoproksila fumarāta terapiju, bija slikta dūša (12%) un caureja (7%). Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta drošuma profils šajā pētījumā saskanēja ar drošuma profilu šo vielu agrākiem pētījumiem, lietojot katru līdzekli ar citām pretretrovīrusu vielām.

Pirmskontakta profilakse (PKP): divos randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos (iPrEx, Partners PrEP), kuros 2830 ar HIV–1 neinficēti pieaugušie vienreiz dienā saņēma Truvada pirmskontakta profilaksei, netika identificētas jaunas Truvada izraisītas blakusparādības. Pacienti tika apsekoti, lai saņemtu vidējos rādītājus attiecīgi 71. un 87. nedēļā. Visbiežākā iPrEx pētījuma Truvada grupā ziņotā blakusparādība bija galvassāpes (1%).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Tālāk minētās blakusparādības ar vismaz iespējamu saistību ar Truvada sastāvdaļu lietošanu, kas novērotas klīniskā pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzi pacientiem, kas inficēti ar HIV–1, ir sakārtotas tālāk 3. tabulā pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

3. tabula. Ar atsevišķu Truvada sastāvdaļu lietošanu saistīto blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības biežums

Emtricitabīns

Tenofovīra disoproksila fumarāts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi:

 

Bieži:

Neitropēnija

 

Retāk:

anēmija2

 

Imūnās sistēmas traucējumi:

 

 

Bieži:

alerģiska reakcija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

 

Ļoti bieži:

 

hipofosfatēmija1

Bieži:

hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija

 

Retāk:

 

hipokaliēmija1

Reti:

 

laktātacidoze

Psihiskie traucējumi:

 

 

Bieži:

bezmiegs, neparasti sapņi

 

Nervu sistēmas traucējumi:

 

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Reibonis

Bieži:

Reibonis

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

 

Ļoti bieži:

caureja, slikta dūša

caureja, vemšana, slikta dūša

 

paaugstināts amilāzes, tostarp aizkuņģa

 

Bieži:

dziedzera amilāzes līmenis,

sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās,

paaugstināts lipāzes līmenis serumā,

meteorisms

 

 

vemšana, sāpes vēderā, dispepsija

 

Retāk:

 

pankreatīts

Sastopamības biežums

Emtricitabīns

Tenofovīra disoproksila fumarāts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

 

paaugstināts aspartāta

 

Bieži:

aminotransferāzes (ASAT) un/vai

paaugstināts transamināžu līmenis

paaugstināts seruma alanīna

 

aminotransferāzes (ALAT) līmenis

 

 

serumā, hiperbilirubinēmija

 

Reti:

 

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti bieži:

 

Izsitumi

 

vezikulobullozi izsitumi, pustulozi

 

Bieži:

izsitumi, makulopapulāri izsitumi,

 

izsitumi, nieze, nātrene, ādas krāsas

 

 

 

 

pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija)2

 

Retāk:

Angioneirotiskā tūska3

 

Reti:

 

angioneirotiskā tūska

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Ļoti bieži:

paaugstināts kreatīnkināzes līmenis

 

Retāk:

 

rabdomiolīze1, muskuļu vājums1

Reti:

 

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes,

 

reti izraisot lūzumus)1,3, miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Retāk:

Reti:

paaugstināts kreatinīna līmenis, proteinūrija, proksimāla nieru tubulopātija, tostarp Fankoni sindroms

nieru mazspēja (akūta un hroniska), akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)3, nefrogēniskais necukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

Astēnija

Bieži:

sāpes, astēnija

1Šī blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

2Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži – ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija), kad emtricitabīns tika ordinēts pediatrijas pacientiem.

3Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja, lietojot emtricitabīnu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem vai HIV klīniskajos pētījumos bērniem, vai lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila fumarāta paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam

par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (n = 1 563) vai tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7 319).

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi: tā kā Truvada var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem, kas inficēti ar HIV–1, kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar didanozīnu: tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi: pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ar emtricitabīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums ir veikts, pamatojoties uz trīs pediatriskajiem pētījumiem (n = 169), kuros ar emtricitabīna un citu pretretrovīrusu līdzekļu kombināciju tika ārstēti pediatriskie ar HIV inficētie pacienti vecumā no 4 mēnešiem līdz 18 gadiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu (n = 123) vai bija saņēmuši ārstēšanu (n = 46). Papildus blakusparādībām, par kurām klīniskajos pētījumos ziņoja pieaugušajiem, pediatriskajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk ziņoja par anēmiju (9,5%) un ādas krāsas pārmaiņām (31,8%) (skatīt 4.8. apakšpunktu Blakusparādību apkopojums tabulas veidā).

Ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums ir veikts, pamatojoties uz diviem randomizētiem pētījumiem (GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352 pētījums), kuros ar tenofovīra disoproksila fumarāta (n = 93) vai placebo/aktīvu salīdzinājuma zāļu (n = 91) un citu pretretrovīrusu līdzekļu kombināciju 48 nedēļas tika ārstēti 184 ar HIV-1 inficēti pediatriskie pacienti (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem). Pediatriskajiem pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksila fumarātu, novēroja tās pašas blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ziņoja ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstētiem pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Blakusparādību apkopojums tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem ziņots par KMB samazināšanos. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) KMB Z-skalas punktu skaits personām, kuras lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu, bija zemāks, nekā personām, kuras lietoja placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem (vecumā no 2 līdz 15 gadiem) KMB Z-skalas punktu skaits personām, kurām terapiju nomainīja ar tenofovīra disoproksila fumarātu, bija zemāks nekā personām, kuras turpināja lietot stavudīnu vai zidovudīnu saturošās ārstēšanas shēmas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā GS-US-104-0352 89 pediatriskie pacienti ar vidējo vecumu 7 gadi (diapazons no 2 līdz

15 gadiem) vidēji 313 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu. Četri no 89 pacientiem pārtrauca zāļu lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai renālai tubulopātijai. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) bija diapazonā no 70 līdz 90 ml/min/1,73 m2. Diviem no šiem pacientiem ārstēšanas laikā radās klīniski būtiska aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas pārtraukšanas.

Citas īpašas pacientu grupas

Indivīdi ar nieru darbības traucējumiem: tā kā tenofovīra disoproksila fumarāts var izraisīt nieru toksicitāti, visiem pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri saņem Truvada, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktus). Truvada lietošana nav ieteicama pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vienlaikus HIV/HBV vai HCV infekciju: Emitricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta blakusparādību spektrs ierobežotā skaitā ar HIV inficētiem pacientiem GS-01-934 pētījumā, kuri bija vienlaikus inficēti ar HBV (n = 13) vai HCV (n = 26), bija līdzīgs kā pacientiem tikai ar HIV infekciju

bez vienlaikus infekcijas. Tomēr, kā paredzams šai pacientu grupai, ASAT un ALAT līmenis paaugstinājās daudz biežāk nekā vispārējā ar HIV inficēto cilvēku grupā.

Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas: ar HBV inficētiem pacientiem hepatīta klīniskie un laboratoriskie rādītāji atjaunojās pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai indivīdam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.

Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR03.

Darbības mehānisms

Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra disoproksila fumarāts tiek pārvērsts par tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram piemīt specifiska iedarbība pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2) un

B hepatīta vīrusu.

Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi, pārtraucot DNS ķēdi.

Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un in vitro un in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

In vitro emtricitabīna un tenofovīra kombinācijai novēroja sinerģistisku pretvīrusu iedarbību. Aditīvi līdz sinerģistiski efekti tika novēroti kombinētos pētījumos kopā ar proteāzes inhibitoriem un ar nukleozīdu un nenukleozīdu analogu HIV reversās transkriptāzes inhibitoriem.

Rezistence

In vitro: rezistence novērota in vitro un dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem M184V/I mutācijas veidošanās dēļ, lietojot emtricitabīnu, vai K65R mutācijas veidošanās dēļ, lietojot tenofovīru. Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. K65R mutāciju var izolēt arī ar abakavīru vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu,

emtricitabīnu un tenofovīru. Tenofovīra disoproksila fumarātu nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R mutāciju. Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz samazinātu jutību pret abakavīru, emtricitabīnu, lamivudīnu un tenofovīru. Ja HIV-1 bija trīs vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, tika konstatēta samazināta jutība pret tenofovīra disoproksila fumarātu.

In vivo HIV–1 ārstēšana: atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) visiem ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kam noteiktas HIV RNS > 400 kopijas/ml, tika noteikts plazmas HIV-1 izolātu genotips 48., 96. vai 144. nedēļā vai, ja agrīni tika pārtraukta pētījuma zāļu lietošana. Sākot no 144.nedēļas:

M184V/I mutācija tika novērota 2/19 (10,5%) analizētos pacientu izolātos emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta/efivarenza grupā un 10/29 (34,5%) analizētos izolātos no lamivudīna/zidovudīna/efavirenza grupas (p vērtība < 0,05, Fišera precīzais tests, kas salīdzināja pacientus emitricitabīna+tenofovīra disoproksila fumarāta grupā ar visiem pacientiem lamivudīna/zidovudīna grupā).

Neviens analizētais vīruss neuzrādīja K65R vai K70E mutāciju.

Genotipisku rezistenci pret efavirenzu, galvenokārt K103N mutāciju, vīrusā novēroja 13/19 (68%) pacientiem emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta/efavirenza grupā un 21/29 (72%) pacientiem salīdzinošajā grupā.

In vivo – pirmskontakta profilakse: plazmas paraugi no 2 klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās ar HIV–1 neinficētas personas, – iPrEx un Partners PrEP – tika analizēti, lai noteiktu 4 HIV–1 variantus, kuri uzrāda aminoskābju substitūcijas (t. i., K65R, K70E, M184V un M184I), kas potenciāli izraisa rezistenci pret tenofovīru vai emtricitabīnu. iPrEx klīniskajā pētījumā netika atklāti HIV–1 varianti, kas uzrādītu K65R, K70E, M184V vai M184I serokonversijas starp personām, kuras inficējās ar HIV-1 pēc iekļaušanas pētījumā, laikā. 3 no 10 personām, kurām iekļaušanas pētījumā laikā bija akūta HIV infekcija, M184I un M184V mutācijas tika atklātas 2 no 2 personu HIV Truvada grupā un

1 no 8 personu HIV placebo grupā.

Partners PrEP klīniskajā pētījumā netika atklāti HIV–1 varianti, kas uzrādītu K65R, K70E, M184V vai M184I serokonversijas starp personām, kuras inficējās ar HIV–1 pētījumā, laikā. 2 no 14 personām, kurām iekļaušanas pētījumā laikā bija akūta HIV infekcija, K65R mutācija tika atklātas 1 no 5 personu HIV 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā, un M184V mutācija tika atklāta 1 no

3 personu HIV Truvada grupā.

Klīniskie dati

HIV–1 infekcijas ārstēšana: atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934), ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti reizi dienā saņēma vai nu emtricitabīnu, tenofovīra disoproksila fumarātu un efavirenzu (n = 255) vai fiksētas devas lamivudīna un zidovudīna kombināciju, ko lietoja divreiz dienā un efavirenzu reizi dienā (n = 254). Pacienti emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta grupā saņēma Truvada un efavirenzu no 96. līdz 144. nedēļai. Sākuma stāvoklī, pēc nejaušības principa atlasītām grupām bija līdzīgs mediānais plazmas HIV-1 RNS (5,02 un 5,00 log10 kopijas/ml) un CD4 šūnu skaits (233 un 241 šūnas/mm3). Pētījuma primārais efektivitātes mērķis bija iegūt un uzturēt pierādītu HIV-1 RNS koncentrāciju < 400 kopijās/ml

48 nedēļu periodā. Sekundārās efektivitātes analīzes 144 nedēļās ietvēra pacientu proporciju ar HIV-1 RNS koncentrāciju < 400 vai < 50 kopijām/ml, un CD4 šūnu skaita sākotnējā līmeņa pārmaiņas.

48 nedēļu primārā mērķa rezultāti parādīja, ka emtricitabīna, tenofovīra disoproksila fumarāta un efavirenza kombinācija nodrošina labāku pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar fiksētas devas lamivudīna un zidovudīna kombināciju kopā ar efavirenzu, kā tas parādīts 4. tabulā. 144. nedēļas sekundārā mērķa rezultāti ir arī parādīti 4. tabulā.

4. tabula. 48 un 144 nedēļu efektivitātes dati GS-01-934 pētījumam, kurā emtricitabīnu, tenofovīra disoproksila fumarātu un efavirenzu saņēma ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstēti, ar HIV-1 inficēti pacienti

 

GS-01-934

GS-01-934

 

48 nedēļu ārstēšana

144 nedēļu ārstēšana

 

Emtricitabīns+

 

Lamivudīns+

Emtricitabīns+

 

Lamivudīns+

 

tenofovīra disoproksila

 

zidovudīns+

tenofovīra disoproksila

 

zidovudīns+

 

fumarāts+efavirenzs

 

efavirenzs

fumarāts+efavirenzs*

 

efavirenzs

HIV-1 RNS

84% (206/244)

 

73% (177/243)

71% (161/227)

 

58% (133/229)

< 400 kopijas/ml (TLOVR)

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,002**

 

0,004**

 

% atšķirība (95% TI)

11% (4% līdz 19%)

13% (4% līdz 22%)

HIV-1 RNS

80% (194/244)

 

70% (171/243)

64% (146/227)

 

56% (130/231)

< 50 kopijas/ml (TLOVR)

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,021**

 

0,082**

 

% atšķirība (95% TI)

9% (2% līdz 17%)

8% (-1% līdz 17%)

CD4 šūnu skaita sākotnējā

+190

 

+158

+312

 

+271

līmeņa vidējās pārmaiņas

 

 

 

 

 

 

(šūnas/mm3)

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,002a

 

0,089a

 

Atšķirība (95% TI)

32 (9 līdz 55)

41 (4 līdz 79)

*Pacienti, kuri saņēma emtricitabīnu, tenofovīra disoproksila fumarātu un efavirenzu, no 96. līdz 144. nedēļai saņēma

Truvada ar efavirenzu.

**p vērtības pamatojas uz Cochran-Mantel-Haenszel testu, kas veikts stratificētā populācijā pēc CD4 šūnu skaita sākotnējā

līmeņa.

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (laiks līdz viroloģiskās atbildes zudumam). a: Van Elterena tests.

Randomizētā klīniskā pētījumā (M02-418) 190 ar pretretrovīrusu terapiju neārstētus pieaugušos ārstēja reizi dienā ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar lopinavīru/ritonavīru, lietojot reizi vai divreiz dienā. 48. nedēļā 70% un 64% pacientu konstatēja HIV-1 RNS

< 50 kopijas/ml, lietojot lopinavīru/ritonavīru attiecīgi reizi un divreiz dienā. Vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija attiecīgi +185 šūnas/mm3 un +196 šūnas/mm3.

Ierobežota klīniskā pieredze pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, liecina, ka ārstēšana ar emtricitabīnu vai tenofovīra disoproksila fumarātu kombinētā pretretrovīrusu terapijā HIV infekcijas kontrolei izraisīja HBV DNS samazināšanos (samazinājums attiecīgi 3 log10 vai 4 – 5 log10) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirmskontakta profilakse: iPrEx pētījumā (CO-US-104-0288) tika novērtēts Truvada vai placebo 2499 ar HIV neinficētiem vīriešiem (vai transseksuālām sievietēm), kuriem ir dzimumattiecības ar vīriešiem un kuriem, kā tika uzskatīts, ir augsts inficēšanās ar HIV risks. Personas tika novērotas 4237 persongadus. Sākumstāvokļa parametri ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Populācija pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEx)

 

Placebo

Truvada

 

(n = 1248)

(n = 1251)

Vecums (gadi), vidējais (SN)

27 (8,5)

27 (8,6)

Rase, N (%)

 

 

 

 

Melnādainie/afroamerikāņi

(8)

117 (9)

Baltie

(17)

(18)

Jaukti/citi

(70)

(68)

Aziāti

(5)

(5)

Spāņi/latīņamerikāņi, N (%)

(73)

(72)

Seksuālā riska faktori atlases vizītē

 

 

 

 

 

 

 

Partneru skaits iepriekšējo 12 nedēļu laikā, vidējais (SN)

18 (43)

18 (35)

NRAD iepriekšējo 12 nedēļu laikā, N (%)

(60)

(59)

NRAD ar HIV+ (vai ar nezināmu statusu) partneri iepr. 6 mēnešu

1009 (81)

(79)

laikā, N (%)

 

 

 

 

Iesaistīti komercseksā pēdējo 6 mēnešu laikā, N (%)

(41)

(41)

Zināms HIV+ partneris pēdējo 6 mēnešu laikā, N (%)

(3)

(2)

Sifilisa seroreaktivitāte, N (%)

162/1239 (13)

164/1240 (13)

2. tipa Herpes simplex vīrusa infekcija, serums, N (%)

430/1243 (35)

458/1241 (37)

Urīna leikocītu esterāze pozitīva, N (%)

(2)

(2)

NRAD = neaizsargāts receptīvs anālais dzimumakts

 

 

 

 

HIV serokonversijas sastopamības gadījumi kopumā un apakšgrupā ar neaizsargātu receptīvu anālo dzimumaktu ir parādīti 6. tabulā. Efektivitāte lielā mērā korelēja ar terapijas norādījumu ievērošanu, kā novērtēts gadījumu kontroles pētījumā, atklājot zāļu līmeni plazmā vai intracelulārajā telpā

(7. tabula).

6. tabula. Efektivitāte pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEX)

 

Placebo

 

Truvada

P vērtībaa, b

mITT analīze

 

 

 

 

 

Serokonversijas/N

83/1217

 

48/1224

0,002

 

Relatīvā riska samazināšanās (95% TI)b

42%

(18%, 60%)

 

NRAD 12 nedēļu laikā pirms atlases vizītes, mITT analīze

 

 

 

 

 

Serokonversijas/N

72/753

 

34/732

0,0349

 

Relatīvā riska samazināšanās (95% TI)b

52%

(28%, 68%)

 

aP vērtības pēc Log rangu testa. NRAD P vērtības attiecas uz nulles hipotēzi par to, ka efektivitāte apakšgrupu slāņos atšķiras (NRAD, bez NRAD).

bRelatīvā riska samazināšanās, kas aprēķināta mITT, balstoties uz sastopamo serokonversiju, t. i., radušos laikposmā no sākumstāvokļa līdz pirmajai vizītei pēc ārstēšanas (aptuveni 1 mēnesi pēc pēdējās pētījuma zāļu izsniegšanas).

7. tabula. Efektivitāte un terapijas norādījumu ievērošana pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEx, atbilstoša gadījumu kontroles analīze)

 

 

 

 

Relatīvā riska

 

Zāles

Zāles

samazināšanās

Kohorta

atklātas

neatklātas

(divpusēja, 95% TI)a

HIV pozitīvas personas

(8%)

44 (92%)

94% (78%, 99%)

 

 

 

 

 

Atbilstoši HIV negatīvas kontroles

(44%)

81 (56%)

personas

 

 

 

 

a Relatīvā riska samazināšanās aprēķināta, balstoties uz sastopamo (pēc sākumstāvokļa) serokonversiju pēc dubultakla

ārstēšanas perioda un 8 nedēļu apsekošanas perioda laikā. Atklājamie TDF-DF līmeņi plazmā un intracelulārajā telpā tika novērtēti tikai paraugos, kas paņemti no Truvada lietošanai randomizētajām personām.

Partners PrEP klīniskajā pētījumā (CO-US-104-0380) tika novērtēts Truvada, 245 mg tenofovīra disoproksils (fumarāta veidā) vai placebo 4758 ar HIV neinficētajām personām Kenijā vai Ugandā no serodiskordantiem heteroseksuāliem pāriem. Personas tika novērotas 7830 persongadus.

Sākumstāvokļa parametri ir apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Populācija pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

 

 

245 mg tenofovīra

 

 

Placebo

disoproksila

Truvada

 

(fumarāta veidā)

 

(n = 1584)

(n = 1584)

(n = 1579)

 

 

 

 

Vecums (gadi), vidējais (Q1, Q3)

34 (28, 40)

33 (28, 39)

33 (28, 40)

Dzimums, N (%)

 

 

 

Vīriešu

963 (61)

986 (62)

1013 (64)

Sieviešu

621 (39)

598 (38)

566 (36)

Galvenie pāru parametri, N (%) vai vidējais (Q1, Q3)

 

 

 

 

 

 

Precēti ar partneri, kurš piedalās pētījumā

1552 (98)

1543 (97)

1540 (98)

Gadi, kas nodzīvoti ar partneri, kurš

7,1 (3,0, 14,0)

7,0 (3,0, 13,5)

7,1 (3,0, 14,0)

piedalās pētījumā

 

 

 

Gadi, cik ir zināms par diskordantu statusu

0,4 (0,1, 2,0)

0,5 (0,1, 2,0)

0,4 (0,1, 2,0)

HIV serokonversijas sastopamība ir parādīta 9. tabulā. HIV-1 serokonversijas rādītājs vīriešiem bija 0,24/100 Truvada iedarbības persongadi, un HIV-1 serokonversijas rādītājs sievietēm bija 0,95/100 Truvada iedarbības persongadi. Efektivitāte lielā mērā korelēja ar terapijas norādījumu ievērošanu, kā novērtēts, atklājot zāļu līmeni plazmā vai intracelulārajā telpā, un bija augstāka apakšpētījuma dalībniekiem, kuri saņēma konsultāciju par aktīvu terapijas norādījumu ievērošanu (skatīt 10. tabulu).

9. tabula. Efektivitāte pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

 

 

245 mg tenofovīra

 

 

 

disoproksila

 

 

Placebo

(fumarāta veidā)

Truvada

Serokonversijas/Na

52/1578

17/1579

13/1576

Sastopamība uz 100 persongadiem (95% TI)

1,99 (1,49, 2,62)

0,65 (0,38, 1,05)

0,50 (0,27, 0,85)

Relatīvā riska samazināšanās (95% TI)

67% (44%, 81%)

75% (55%, 87%)

a Relatīvā riska samazināšanās ir aprēķināta mITT kohortai, balstoties uz sastopamo (pēc sākumstāvokļa) serokonversiju. Aktīvajām pētījuma grupām salīdzinājums veikts ar placebo.

10. tabula. Efektivitāte un terapijas norādījumu ievērošana pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

 

Ar tenofovīru atklāto/kopējo

Riska prognoze aizsardzībai

 

paraugu skaits (%)

pret HIV–1:

 

 

 

 

tenofovīra atklāšana salīdzinājumā

 

 

 

ar neatklāšanu

 

 

 

Relatīvā riska

 

 

Pētījuma zāļu

 

 

samazināšanās

 

 

kvantitatīvā noteikšana

Gadījums

Kohorta

(95% TI)

 

p vērtība

FTC/TDF grupaa

3/12 (25%)

375/465 (81%)

90% (56%, 98%)

 

0,002

TDF grupaa

6/17 (35%)

363/437 (83%)

86% (67%, 95%)

 

< 0,001

 

Apakšpētījuma par terapijas

 

 

 

Apakšpētījums par

norādījumu ievērošanu dalībniekib

Relatīvā riska

 

 

 

245 mg tenofovīra

 

 

terapijas norādījumu

 

disoproksila (fumarāta

samazināšanās

 

 

ievērošanu

Placebo

veidā)+Truvada

(95% TI)

 

p vērtība

Serokonversijas/Nb

14/404 (3,5%)

0/745 (0%)

100% (87%, 100%)

 

< 0,001

agadījums = HIV serokonvertors; kohorta = 100 nejauši atlasītas personas no katras – 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) un Truvada – grupas. Lai atklātu tenofovīra līmeni plazmā, tika izvērtēti tikai gadījuma un kohortas paraugi, kas paņemti no personām, kuras randomizētas vai nu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā), vai Truvada lietošanai.

bApakšpētījuma dalībnieki saņēma aktīvu terapijas norādījumu ievērošanas kontroli, piem., nepaziņotas mājas vizītes un

tablešu skaitīšanu, kā arī konsultācijas par atbilstības ievērošanu saistībā ar pētījuma zālēm.

Pediatriskā populācija

Pediatriskajā populācijā nav veikti klīniskie pētījumi ar Truvada.

Truvada klīniskā efektivitāte un drošums ir pierādīti pētījumos, kuros emtricitabīns un tenofovīra disoproksila fumarāts lietots monoterapijas veidā.

Pētījumi ar emtricitabīnu

Attiecībā uz zīdaiņiem un bērniem, kas vecāki par 4 mēnešiem, vairums pacientu, kas lietoja emtricitabīnu, sasniedza vai saglabāja pilnīgu HIV-1 RNS supresiju plazmā 48 nedēļu laikā (89% sasniedza rādītāju 400 kopijas/ml, bet 77% sasniedza rādītāju 50 kopijas/ml).

Pētījumi ar tenofovīra disoproksila fumarātu

Pētījumā GS-US-104-0321 87 ar HIV-1 inficēti pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu, 48 nedēļas tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 45) vai placebo (n = 42) kombinācijā ar optimizētu pamatshēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ netika pierādīts tenofovīra disoproksila terapijas ieguvums salīdzinājumā ar placebo, pamatojoties uz

HIV-1 RNS koncentrāciju plazmā 24. nedēļā. Tomēr, pamatojoties uz pētījumu ar pieaugušajiem ekstrapolētajiem datiem un salīdzinošās farmakokinētikas datiem, pusaudžiem ir paredzams ārstēšanas ieguvums (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksila fumarātu vai placebo, vidējais KMB Z-skalas rādītājs mugurkaula jostas daļas skriemeļos sākuma stāvoklī bija attiecīgi -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-skalas rādītājs sākuma stāvoklī bija attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultaklās fāzes beigas) bija -0,215 un -0,165 mugurkaula jostas daļas skriemeļu KMB Z-skalā un -0,254 un -0,179 visa ķermeņa KMB Z-skalā attiecīgi tenofovīra disoproksila fumarāta grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija mazāks tenofovīra disoproksila fumarāta grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila fumarāta grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazinājumu mugurkaula jostas daļas skriemeļos (definēts kā samazinājums > 4%). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, KMB Z-skalas rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļas skriemeļos un par -0,458 visā ķermenī.

Pētījumā GS-US-104-0352 97 pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu un kuriem bija panākta stabila vīrusu supresija, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošas shēmas, tika randomizēti vai nu grupā, kurā stavudīnu vai zidovudīnu nomainīja ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 48), vai grupā, kurā turpināja lietot sākotnējo shēmu (n = 49); abas grupas ārstēšanu saņēma 48 nedēļas. 48. nedēļā 83% pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija

< 400 kopijas/ml. Atšķirību to pacientu proporcijā, kuri 48. nedēļā saglabāja rādītāju < 400 kopijas ml, galvenokārt ietekmēja lielāks ārstēšanu pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Izslēdzot no analīzes trūkstošos datus, tika konstatēts, ka 91% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā 48. nedēļā saglabāja HIV-1 RNS koncentrāciju < 400 kopijas/ml.

Pediatriskajiem pacientiem ziņots par KMB samazināšanos. Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksila fumarātu vai arī stavudīnu vai zidovudīnu, vidējais KMB Z-skalas rādītājs mugurkaula jostas daļas skriemeļos sākuma stāvoklī bija attiecīgi -1,034 un -0,498 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-skalas rādītājs sākuma stāvoklī bija attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizētās fāzes beigas) bija 0,032 un 0,087 mugurkaula jostas daļas skriemeļu KMB Z-skalā un -0,184 un -0,027 visa ķermeņa KMB Z-skalā attiecīgi tenofovīra disoproksila fumarāta grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna grupu. Vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļas skriemeļos 48. nedēļā bija līdzīgs tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Visa ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas

grupu. 48. nedēļā vienam pacientam tenofovīra disoproksila fumarāta grupā konstatēja būtisku (> 4%) KMB samazinājumu mugurkaula jostas daļas skriemeļos, taču šādu samazinājumu nekonstatēja nevienam pacientam stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja ārstēšanu ar tenofovīra disoproksila fumarātu, KMB Z-skalas rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļas skriemeļos un par -0,338 visā ķermenī. KMB Z-skalas rādītājs netika koriģēts attiecībā pret augumu un svaru.

Pētījumā GS-US-104-0352 4 no 89 pediatriskajiem pacientiem, kuri lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu, pārtrauca ārstēšanu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai renālai tubulopātijai (vidējais tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas laiks bija 104 nedēļas).

Truvada drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 12 gadu vecumam HIV-1 infekcijas ārstēšanai, nav pierādīta. Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Truvada vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par pirmskontakta profilaksi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Vienas Truvada apvalkotās tabletes bioekvivalence ar vienu emtricitabīna 200 mg cieto kapsulu un vienu tenofovīra disoproksila fumarātu 245 mg apvalkoto tableti tika noteikta pēc vienreizējas devas lietošanas veseliem cilvēkiem tukšā dūšā. Pēc perorālas Truvada lietošanas veseliem cilvēkiem, emtricitabīns un tenofovīra disoproksila fumarāts ātri uzsūcas, un tenofovīra disoproksila fumarāts tiek pārvērsts par tenofovīru. Maksimālā emtricitabīna un tenofovīra koncentrācija serumā vērojama 0,5– 3,0 h pēc lietošanas tukšā dūšā. Truvada lietošana kopā ar uzturu aizkavēja maksimālās tenofovīra koncentrācijas sasniegšanu par aptuveni 3 stundas ceturtdaļām un palielināja tenofovīra AUC un Cmax attiecīgi par aptuveni 35% un 15%, lietojot kopā ar ļoti treknu vai vieglu maltīti, salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Lai padarītu optimālāku tenofovīra uzsūkšanos, Truvada ieteicams lietot kopā

ar pārtiku.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka emtricitabīna un tenofovīra izkliedes tilpums ir attiecīgi aptuveni 1,4 l/kg un 800 ml/kg. Pēc emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila fumarāta perorālas

lietošanas emtricitabīns un tenofovīrs plaši izplatās organismā. In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02–200 µg/ml robežās. In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā

0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,0 –25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

Emtricitabīna metabolisms ir ierobežots. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3'-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2'-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksila fumarāts, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Ne emtricitabīns, ne tenofovīrs nenomāca

in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā. Emtricitabīns nenomāc arī uridīna-5'-difosfoglikuroniltransferāzi, glikuronidēšanu nodrošinošo enzīmu.

Eliminācija

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70–80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Tenofovīra šķietamais klīrenss bija vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12–18 stundas.

Vecāka gadagājuma cilvēki

Vecāka gadagājuma cilvēkiem (> 65 gadus veciem) emtricitabīna vai tenofovīra farmakokinētikas pētījumi nav veikti.

Dzimums

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Etniskā piederība

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas emtricitabīna farmakokinētikas atšķirības dažādas etniskās piederības pārstāvjiem. Tenofovīra farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija

Tenofovīra farmakokinētikas pētījumi bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadus veciem) nav veikti. Tenofovīra farmakokinētika stabilā stāvoklī tika izvērtēta 8 ar HIV–1 inficētiem pusaudžu vecuma pacientiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg un 23 ar HIV–1 inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem. Šiem pediatriskajiem pacientiem, kas katru dienu saņēma perorālas 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devas jeb 6,5 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) uz ķermeņa masas kg līdz maksimālajai 245 mg devai, panāktā tenofovīra iedarbība bija līdzīga iedarbībai, kas tika sasniegta pieaugušajiem, kuri vienreiz dienā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu. Farmakokinētiskie pētījumi ar tenofovīra disoproksilu (fumarāta veidā) nav veikti bērniem līdz 2 gadu vecumam. Vispārēji emtricitabīna farmakokinētika zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem (4 mēnešu – 18 gadu vecumā) parasti ir līdzīga kā pieaugušajiem.

Nieru darbības traucējumi

Pieejami ierobežoti farmakokinētikas dati par emtricitabīna un tenofovīra atsevišķu preparātu vienlaicīgu lietošanu vai Truvada lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Farmakokinētikas parametrus galvenokārt noteica pēc vienreizēju 200 mg emtricitabīna vai 245 mg tenofovīra disoproksila devu lietošanas ar HIV neinficētām personām, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Nieru darbības traucējumu pakāpe bija izteikta atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50–79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30–49 ml/min un smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 10–29 ml/min).

Emtricitabīna vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 12 (25%) µg•h/ml personām ar normālu nieru darbību līdz 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml un 34 (6%) µg•h/ml attiecīgi personām ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Tenofovīra vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ng•h/ml personām ar normālu nieru darbību līdz attiecīgi

3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml un 15 985 (45%) ng•h/ml personām ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, gaidāms, ka palielināts Truvada devu lietošanas starplaiks radīs augstāku maksimālo koncentrāciju plazmā un zemāku Cmin līmeni nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Personām ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze, zāļu iedarbība starp dialīzes seansiem stipri palielinājās, 72 stundu laikā

sasniedzot 53 (19%) g•h/ml emtricitabīnam, un 48 stundu laikā sasniedzot 42 857 (29%) ng•h/ml tenofivīram.

Tika veikts neliels klīniskais pētījums, lai novērtētu tenofovīra disoproksila fumarāta drošumu, pretvīrusu aktivitāti un farmakokinētiku kombinācijā ar emtricitabīnu HIV inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientu apakšgrupai ar sākotnēju kreatinīna klīrensu starp

50 un 60 ml/min, kas saņēma devu reizi dienā, novēroja 2-4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības pasliktināšanos.

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Dati nav pieejami, lai sniegtu ieteikumus par devām (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Truvada farmakokinētika personām ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta ar HBV neinficētām personām ar dažādas pakāpes aknu mazspēju. Vispārēji emtricitabīna farmakokinētika ar HBV inficētām personām parasti bija līdzīga kā veseliem un ar HIV inficētiem pacientiem.

Ar HIV neinficētām personām, kurām bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Personām ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC0-∞raksturlielumi veselām personām bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng•h/ml salīdzinājumā ar

289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng•h/ml personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng•h/ml personām ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Emtricitabīns: neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Tenofovīra disoproksila fumarāts: neklīniskajos farmakoloģiskās drošuma pētījumos iegūtie dati par tenofovīra disoproksila fumarātu neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika

diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts KMB (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas

(≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu

kodoliņu testā.

Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta kombinācija: vienu mēnesi vai īsākos genotoksicitātes pētījumos vai atkārtotu devu toksicitātes pētījumā, lietojot šo divu sastāvdaļu kombināciju, nekonstatēja toksikoloģiskās ietekmes pastiprināšanos, salīdzinot ar atsevišķu sastāvdaļu lietošanu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts (E572)

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Preželatinizēta ciete (nesatur glutēnu)

Apvalks:

Glicerīna triacetāts (E1518)

Hipromeloze (E464)

Indigokarmīna alumīnija krāsviela (E132)

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, kurās ir 30 apvalkotās tabletes un silikagēla desikants.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un ārējās kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/04/305/001

EU/1/04/305/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 21. februārī

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 20. janvārī

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas