Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tysabri (natalizumab) – Zāļu apraksts - L04AA23

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTysabri
ATĶ kodsL04AA23
Vielanatalizumab
RažotājsBiogen Idec Limited

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

TYSABRI 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 20 mg natalizumaba (natalizumabum).

Atšķaidot (skatīt 6.6. apakšpunktu) infūziju šķīdums satur apmēram 2,6 mg/ml natalizumaba.

Natalizumabs ir humanizētas anti-α4-integrīna antivielas rekombinants, kas iegūts no peļu šūnu līnijas, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viens flakons satur 2,3 mmol (jeb 52 mg) nātrija. Atšķaidot ar 100 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma, šīs zāles satur 17,7 mmol (jeb 406 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalescējošs šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

TYSABRI ir paredzēts lietošanai kā atsevišķs, slimību modificējošs ārstēšanas līdzeklis pieaugušajiem ļoti aktīvas recidivējošas-remitējošas multiplās sklerozes gadījumos, šādām pacientu grupām:

pacientiem ar ļoti aktīvu slimību, neskatoties uz pilnu un pienācīgu ārstēšanas kursu ar vismaz vienu slimību modificējošu ārstēšanas līdzekli (SMĀL) (izņēmumus un informāciju par iepriekš lietoto zāļu izvadīšanas periodiem skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā);

vai

pacientiem, kuriem strauji attīstās smaga, recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze, kas definēta kā 2 vai vairāki invaliditāti izraisoši uzliesmojumi viena gada laikā, un kuriem ir 1 vai vairāki gadolīniju uzkrājošie bojājumi smadzeņu magnētiskās rezonanses attēlā (MRA), vai arī būtiska T2 bojājumu palielināšanās salīdzinājumā ar iepriekšējā nesenā magnētiskās rezonanses attēla (MRA) rezultātu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar TYSABRI jāuzsāk un jāveic nepārtrauktā ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze neiroloģisku stāvokļu diagnosticēšanā un ārstēšanā, centros, kur ir regulāri pieejams magnētiskās rezonanses attēls (MRA).

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar TYSABRI, jāsaņem pacienta Brīdinājuma kartīte, un viņiem jābūt informētiem par šo zāļu lietošanas riskiem (skatīt arī lietošanas instrukciju). Pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas pacientus jāinformē atkārtoti gan par TYSABRI lietošanas riskiem, īpaši paaugstināto progresējošās multifokālās leikoencefalopātijas (PML) risku, gan arī kopā ar aprūpētājiem jāinstruē par PML agrīnajiem simptomiem un pazīmēm.

Nepieciešams nodrošināt paaugstinātās jutības reakciju kontroles, kā arī magnētiskās rezonanses attēla (MRA) iespējas.

Daži pacienti var būt ārstēti ar imunosupresīvas iedarbības medicīnas produktiem (piemēram, mitoksantronu, ciklofosfamīdu, azatioprīnu). Šie medicīnas produkti pat pēc to lietošanas pārtraukšanas var izraisīt ilgstošu imūnsistēmas darbības nomākumu. Līdz ar to pirms ārstēšanas uzsākšanas ar TYSABRI ārstam nepieciešams pārliecināties, vai šiem pacientiem nav imūnsistēmas darbības traucējumi (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Devas

TYSABRI 300 mg ievadāms intravenozu infūziju veidā reizi četrās nedēļās.

Nepieciešams rūpīgi no jauna apsvērt terapijas turpināšanas iespējas pacientiem, kuriem, veicot ārstēšanu, 6 mēnešu laikā nav novērots uzlabojums.

Kontrolētos dubultmaskētos pētījumos tika iegūti dati par natalizumaba drošību un efektivitāti 2 gadu periodā. Lēmumu par ārstēšanas turpināšanu pēc šī laika perioda nepieciešams pieņemt, atkārtoti novērtējot iespējamos ārstēšanas ieguvumus un ar to saistīto risku pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas. Pacientus nepieciešams atkārtoti informēt par PML riska faktoriem, t.i., ārstēšanas ilgumu, imūnsupresantu lietošanu pirms ārstēšanas ar TYSABRI un antivielu pret Džona-Kaningema vīrusu (JCV) klātbūtni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atkārtota lietošana

Atkārtotas lietošanas efektivitāte nav noskaidrota, par drošību skatīt 4.4. apakšpunktu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem cilvēkiem

TYSABRI nav ieteicams lietot pacientiem, vecākiem par 65 gadiem, sakarā ar datu trūkumu par šo pacientu grupu.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi ietekmes konstatēšanai aknu un nieru darbības traucējumu gadījumos.

Eliminācijas mehānisms un populācijas farmakokinētikas rezultāti liecina, ka nav nepieciešama devu koriģēšana pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

TYSABRI drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Ieteikumus par devām nevar sniegt. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8. un

5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

TYSABRI ir paredzēts intravenozai lietošanai.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pēc atšķaidīšanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) infūziju nepieciešams ievadīt aptuveni 1 stundas laikā un infūzijas laikā un 1 stundu pēc tās pabeigšanas pacientu jānovēro paaugstinātas jutības reakcijas pazīmju un simptomu konstatēšanai.

TYSABRI nedrīkst ievadīt bolusa veidā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret natalizumabu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Progresējoša multifokālā leikoencefalopātija (PML).

Kontrindicēts pacientiem, kuriem ir paaugstināts nosacīti patogēno mikroorganismu izraisīto infekciju risks, to skaitā pacientiem ar imūnsistēmas darbības traucējumiem (ieskaitot pacientus, kuri pašlaik saņem imūnsistēmas darbību nomācošās zāles, vai arī, kuriem ir pavājināta imūnsistēmas darbība iepriekšējo ārstēšanu dēļ) (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Kombinācija ar citiem SMĀL.

Diagnosticēti aktīvi ļaundabīgie audzēji, izņemot pacientus ar bazaliomu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Progresējoša multifokālā leikoencefalopātija (PML)

TYSABRI lietošana ir saistīta ar pastiprinātu PML risku, un nosacīti patogēno infekciju, kuru izraisa JC vīruss, risku, kas var būt letālas vai izraisīt smagu invaliditāti. Sakarā ar paaugstināto PML attīstības risku, ārstēšanas ar TYSABRI ieguvumus un riskus nepieciešams apsvērt individuāli ārstam speciālistam un pacientam; visas terapijas laikā pacienti ir regulāri jāuzrauga, kā arī pacientus un viņu aprūpētājus ir jāinformē par PML agrīnām pazīmēm un simptomiem. JC vīruss izraisa arī JCV granulu šūnu neiropātiju (GCN), kas ir novērota ar TYSABRI ārstētiem pacientiem. JCV GCN simptomi ir līdzīgi PML simptomiem (t.i., smadzenīšu darbības traucējumiem).

Turpmāk aprakstītie riska faktori ir saistīti ar palielināto PML risku.

Anti-JCV antivielu klātbūtne.

Ārstēšanas ilgums, īpaši ilgāks par 2 gadiem. Pēc 2 gadu ārstēšanas pacienti ir atkārtoti jāinformē par PML rašanās risku, lietojot TYSABRI.

Imūnsupresīvo zāļu lietošana pirms ārstēšanas ar TYSABRI.

Pacientiem ar pozitīvu reakciju uz anti-JCV antivielām ir palielināts PML attīstības risks, salīdzinot ar pacientiem ar negatīvu reakciju pret anti-JCV antivielām. Pacientiem, kuriem ir visi trīs PML riska

faktori (t.i., pozitīva reakcija pret anti-JCV antivielām un ārstēti ar TYSABRI ilgāk nekā 2 gadus un iepriekš ārstēti ar imunosupresīvām zālēm) ir nozīmīgi augstāks PML risks.

Pacientiem ar pozitīvu reakciju uz anti-JCV antivielām, kas tiek ārstēti ar TYSABRI un kas iepriekš nav lietojuši imunosupresīvās zāles, anti-JCV antivielu reakcijas līmenis (rādītājs) ir saistīts ar PML riska līmeni.

Pacientiem, kam noteikts augsts riska līmenis, ārstēšanu ar TYSABRI drīkst turpināt tikai, ja ieguvumi atsver riskus. PML riska novērtēšanai dažādās pacientu apakšgrupās, lūdzu, skatiet Ārstam paredzēto informāciju un lietošanas norādījumus.

Anti-JCV antivielu tests

Anti-JCV antivielu tests var sniegt noderīgu informāciju TYSABRI terapijas riska novērtēšanai. Pacientiem ar nezināmu antivielu statusu pirms ārstēšanas uzsākšanas ar TYSABRI vai ārstēšanas laikā ar šīm zālēm ieteicams veikt seruma anti-JCV antivielu testu. Pacientiem, kas ir anti-JCV antivielu negatīvi, joprojām pastāv PML attīstības risks, jo var rasties jauna JCV infekcija, svārstīties antivielu līmenis, kā arī būt viltus negatīvs testa rezultāts. Pacientiem ar negatīvu reakciju pret anti- JCV antivielām ieteicams testu atkārtot ik pēc 6 mēnešiem. Pēc 2 gadu terapijas pacientiem, kam ir zems rādītājs un kas iepriekš nav lietojuši imunosupresīvās zāles, ir ieteicams ik pēc 6 mēnešiem veikt atkārtotus testus.

PML noteikšanai nedrīkst lietot anti-JCV antivielu testu (ELISA). Plazmaferēze (PLEX) vai intravenoza imūnglobulīna (IVIg) ievadīšana var nozīmīgi ietekmēt seruma anti-JCV antivielu testa interpretāciju. Pacientiem anti-JCV antivielas nedrīkst pārbaudīt 2 nedēļas pēc PLEX antivielu izvadīšanas no seruma dēļ vai 6 mēnešus pēc IVIg terapijas (t. i., 6 mēneši = pieci imūnglobulīnu eliminācijas pusperiodi).

Papildinformāciju par anti-JCV antivielu testu skatiet Ārstam paredzētajā informācijā un lietošanas norādījumos.

MRA izmeklējumi PML noteikšanai

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar TYSABRI, jābūt pieejamam nesen (parasti 3 mēnešu laikā) uzņemtam MRA, kuru izmanto salīdzinošajai atsaucei, un vismaz reizi gadā izmeklējums ir jāatkārto. Biežāk (piem., ik pēc 3–6 mēnešiem) veikt MRA izmeklējumus jāapsver pacientiem ar augstu PML risku, izmantojot saīsinātu protokolu. Riska grupas ietver:

pacientus, kuriem ir visi trīs PML riska faktori (t.i., pozitīva reakcija pret anti-JCV antivielām, ir ārstēti ar TYSABRI ilgāk nekā 2 gadus un iepriekš ir ārstēti ar imunosupresīvām zālēm),

vai

pacientus ar augstu anti-JCV antivielu rādītāju, kas ārstēti ar TYSABRI ilgāk nekā 2 gadus un iepriekš nav ārstēti ar imunosupresīvām zālēm.

Jaunākie pierādījumi liecina, ka PML risks ir zems, ja pacientiem, kas ar TYSABRI ir ārstēti ilgāk nekā 2 gadus, rādītājs ir vienāds ar vai zemāks par 0,9, bet risks ievērojami palielinās, ja rādītājs ir lielāks par 1,5 (plašāku informāciju skatiet Ārstam paredzētajā informācijā un lietošanas norādījumos).

Pētījumi par TYSABRI efektivitāti un drošumu, pacientiem mainot terapiju no SMĀL ar imūnsupresīvu iedarbību, nav veikti. Nav zināms, vai, pacientiem šādas terapijas nomainot uz TYSABRI, ir paaugstināts PML risks, tāpēc šie pacienti jānovēro biežāk (t. i., līdzīgi kā pacienti, kuriem terapiju nomaina no imūnsistēmas darbību nomācošām zālēm uz TYSABRI).

PML jāapsver kā diferenciāldiagnoze ikvienam MS pacientam, kurš lieto TYSABRI, ja tiek atklāti neiroloģiski simptomi un/vai jauni smadzeņu audu bojājumi MR izmeklēšanā. Ir ziņots par asimptomātiskas PML gadījumiem, ņemot vērā MRA izmeklējumus un pozitīvu JCV DNS cerebrospinālajā šķidrumā.

Lai iegūtu plašāku informāciju par PML risku pārvaldību ar TYSABRI ārstētiem pacientiem, ārstiem ir jālasa Ārstam paredzētā informācija un lietošanas norādījumi.

Ja ir aizdomas uz PML vai JCV GCN, nepieciešama turpmākas medikamenta lietošanas atlikšana, līdz tiek izslēgta PML iespējamība

Speciālistam nepieciešams novērtēt pacientu, lai noteiktu vai simptomi nenorāda uz neiroloģisko disfunkciju, un ja tā, tad vai šie simptomi ir tipiski MS simptomi, vai arī iespējamie PML vai JCV GCN simptomi. Ja ir kādas šaubas, nepieciešams veikt turpmāku izmeklēšanu, t.sk. magnētiskās rezonanses skenēšanu, ieteicamāk, izmantojot kontrastvielu (salīdzinot ar sākotnējiem magnētiskās rezonanses attēla datiem pirms ārstēšanas), cerebrospinālā šķidruma izmeklēšanu, lai konstatētu JC vīrusa DNS un veiktu atkārtotu neiroloģisku novērtējumu, atbilstoši aprakstītajam Ārstam paredzētajā informācijā un lietošanas norādījumos (skatīt Izglītojošos norādījumus). Tiklīdz speciālists ir izslēdzis PML un/vai JCV GCN (nepieciešamības gadījumā, ja pastāv klīniskas aizdomas, veicot atkārtotus klīniskus, attēlveidošanas un/vai laboratoriskus izmeklējumus), var atsākt TYSABRI lietošanu.

Ārstam nepieciešams pievērst īpašu uzmanību uz PML vai JCV GCN norādošiem simptomiem, kurus pacients var neievērot (piemēram, kognitīvie, psihiatriska rakstura simptomi vai smadzenīšu darbības traucējumi). Nepieciešams arī pacientiem ieteikt informēt savu partneri vai aprūpētāju par savu ārstēšanu, jo viņi var novērot simptomus, par kuriem pacients var nenojaust.

Pēc TYSABRI lietošanas pārtraukšanas ir ziņots par PML pacientiem, kuriem nebija konstatēta PML pārtraukšanas brīdī. Pacientiem un ārstiem jāturpina ievērot noteiktais uzraudzības protokols, kā arī jāturpina novērošana attiecībā uz jebkuru jaunu pazīmju vai simptomu rašanos, kas varētu liecināt par PML aptuveni 6 mēnešus pēc TYSABRI lietošanas pārtraukšanas.

Ja pacientam attīstās PML, nepieciešams ilgstoši pārtraukt TYSABRI lietošanu.

PML pacientiem ar imūnsistēmas darbības traucējumiem pēc imūnsistēmas darbības atjaunošanās novērojami uzlaboti rezultāti.

PML un IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, imūnsistēmas darbības atjaunošanās iekaisuma sindroms)

IRIS novērojams gandrīz visiem ar šīm zālēm ārstētiem pacientiem pēc TYSABRI lietošanas pārtraukšanas vai izvadīšanas, piemēram, izmantojot plazmaferēzi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Uzskata, ka IRIS izraisa imūnsistēmas darbības atjaunošanās PML pacientiem, kas var radīt nopietnas neiroloģiska rakstura komplikācijas un var būt letāla. Nepieciešama rūpīga novērošana IRIS konstatēšanai, kas var veidoties dažu dienu līdz dažu nedēļu laikā pēc plazmaferēzes ar TYSABRI ārstētajiem PML pacientiem un jāveic saistītā iekaisuma ārstēšana atveseļošanās laikā no PML (sīkākai informācijai skatīt Ārstam paredzēto informāciju un lietošanas norādījumus).

Infekcijas, arī oportūnistiskas, infekcijas

Ziņots par citām nosacīti patogēno mikroorganismu ierosinātām infekcijām saistībā ar TYSABRI lietošanu, kas primāri novērotas pacientiem ar Krona slimību, kuriem ir imūnsistēmas darbības traucējumi, vai arī pastāv nozīmīga blakusslimība. Tomēr, palielinātais citu nosacīti patogēno mikroorganismu izraisīto infekciju risks, saistīts ar šo zāļu lietošanu, pacientiem bez šīm blakusslimībām pašlaik nevar tikt izslēgts. Nosacīti patogēno mikroorganismu izraisītas infekcijas tika arī novērotas MS pacientiem, ārstētiem ar TYSABRI kā monoterapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

TYSABRI palielina Herpes-simplex un Varicella-Zoster vīrusu izraisīta encefalīta un meningīta rašanās risku. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagiem, dzīvību apdraudošiem un dažkārt letāliem gadījumiem multiplās sklerozes pacientiem, kas bija lietojuši TYSABRI (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas herpesvīrusu encefalīts vai meningīts, jāpārtrauc ārstēšana ar šīm zālēm un jāsāk atbilstoši ārstēt herpesvīrusu encefalītu vai meningītu.

Akūta tīklenes nekroze (ATN) ir reta akūta tīklenes vīrusinfekcija, ko izraisa herpes grupas vīrusi (piemēram, Varicella zoster). ATN ir novērota pacientiem, kuri lietojuši TYSABRI, un šī infekcija var izraisīt aklumu. Pacienti ar redzes traucējumiem, piemēram, redzes asuma pasliktināšanās simptomiem, acs apsārtumu un sāpēm jānosūta uz tīklenes pārbaudi ATN noteikšanai. Pēc klīniskas ATN diagnozes, šādiem pacientiem jāapsver TYSABRI lietošanas pārtraukšana.

Šīs zāles nozīmējošam speciālistam jāzina, ka ārstēšanas laikā ar TYSABRI iespējamas citas nosacīti patogēno mikroorganismu izraisītas infekcijas, un to nepieciešams ņemt vērā, veicot diferenciāldiagnostiku ar TYSABRI ārstēto pacientu infekciju gadījumos. Ja ir aizdomas par nosacīti patogēno mikroorganismu izraisītu infekciju, TYSABRI lietošanu nepieciešams pārtraukt, līdz šādu infekciju var izslēgt, veicot turpmākos izmeklējumus.

Ja pacientam, ārstētam ar TYSABRI, attīstās nosacīti patogēno mikroorganismu izraisīta infekcija, šo zāļu lietošanu nepieciešams ilgstoši pārtraukt.

Izglītojoši norādījumi

Visiem ārstiem, ordinējot TYSABRI, jāiepazīstas ar ārstiem paredzēto informāciju un lietošanas norādījumiem.

Ārstam nepieciešams apspriest ar pacientu ārstēšanas ar TYSABRI ieguvumus un riskus, kā arī izsniegt pacientam Pacienta Brīdinājuma kartīti. Pacientus nepieciešams instruēt, ka, attīstoties jebkādai infekcijai, ārstējošais ārsts jāinformē par ārstēšanu ar TYSABRI.

Ārstam ir jākonsultē pacients par nepārtrauktas devas lietošanas svarīgumu, it īpaši ārstēšanas pirmajos mēnešos (skatīt apakšpunktu par paaugstinātu jutību).

Paaugstināta jutība

Ar TYSABRI lietošanu ir saistītas paaugstinātas jutības reakcijas, t.sk. nopietnas sistēmiska rakstura reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šīs reakcijas parasti novērojamas infūzijas laikā vai 1 stundas laikā pēc infūzijas pabeigšanas. Paaugstinātās jutības risks ir ievērojamāks agrīnajās infūzijās un pacientiem, kas atkārtoti pakļauti TYSABRI pēc sākotnējās īslaicīgas iedarbības (viena vai divas infūzijas) un ilgstoša perioda (trīs vai vairāk mēnešu) bez terapijas. Tomēr nepieciešams ņemt vērā paaugstinātās jutības risku katrai ievadāmajai infūzijai.

Nepieciešama pacientu novērošana infūzijas laikā un 1 stundu pēc infūzijas pabeigšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nepieciešams nodrošināt paaugstinātās jutības reakciju kontroles iespējas.

Pārtrauciet TYSABRI ievadīšanu un uzsāciet atbilstošu terapiju, parādoties pirmajiem hipersensitivitātes simptomiem vai pazīmēm.

Pacientiem, kuriem novērota paaugstinātās jutības reakcija, nepieciešams ilgstoši pārtraukt ārstēšanu ar TYSABRI.

Vienlaicīga ārstēšana ar imūnsistēmas darbību nomācošajiem līdzekļiem

TYSABRI drošība un efektivitāte, kombinējot ar citu imūnsistēmas darbību nomācošu līdzekļu un pretaudzēju terapiju, nav pilnībā noteikta. Šādu vielu vienlaicīga lietošana kopā ar TYSABRI var

palielināt infekciju t.sk. nosacīti patogēnu mikroorganismu izraisītu infekciju risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

3. fāzes MS klīniskajos pētījumos recidīvu ārstēšana, vienlaicīgi izmantojot īsu kortikosteroīdu kursu, netika saistīta ar paaugstinātu infekciju rādītāju. Īsi kortikosteroīdu kursi var tikt izmantoti kombinācijā ar TYSABRI.

Iepriekšēja ārstēšana ar imūnsistēmas darbību nomācošiem vai imūnsistēmas darbību modulējošiem līdzekļiem.

Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar imūnsistēmas darbību nomācošām zālēm, ir augstāks PML risks. Pētījumi par TYSABRI efektivitāti un drošumu, pacientiem mainot terapiju no SMĀL ar imūnsupresīvu iedarbību, nav veikti. Nav zināms, vai, pacientiem šādas terapijas nomainot uz TYSABRI, ir paaugstināts PML risks, tāpēc šie pacienti jānovēro biežāk (t. i., līdzīgi kā pacienti, kuriem terapiju nomaina no imūnsistēmas darbību nomācošām zālēm uz TYSABRI, skatīt sadaļu „MRA izmeklējumi PML noteikšanai”).

Jāpievērš uzmanība pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar imūnsistēmas darbību nomācošiem medikamentiem, lai nodrošinātu pietiekoši ilgstošu laika periodu imūnsistēmas funkciju atjaunošanai. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar TYSABRI (skatīt 4.3. apakšpunktu) ārstiem nepieciešams novērtēt katru atsevišķu gadījumu, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par imūnsistēmas nomākumu.

Ja pacientiem terapiju nomaina no cita SMĀL uz TYSABRI, jāņem vērā šā cita līdzekļa eliminācijas pusperiods un darbības veids, lai izvairītos no papildu ietekmes uz imūnsistēmu, vienlaicīgi mazinot slimības reaktivācijas risku. Pirms sāk lietot TYSABRI, ieteicams noteikt pilnu asins ainu (PAA, arī limfocītu skaitu), lai pārliecinātos par to, ka iepriekšējās terapijas ietekme uz imūnsistēmu (t. i., citopēnija) ir izzudusi.

Pacientiem terapiju var nomainīt tieši no bēta interferona vai glatiramēra acetāta uz TYSABRI, ja nav būtisku ar ārstēšanu saistītu noviržu, piemēram, neitropēnija un limfopēnija.

Kad terapiju nomaina no dimetilfumarāta, iepriekš lietoto zāļu izvadīšanas periodam jābūt pietiekami ilgam, lai limfocītu skaits atjaunotos pirms ārstēšanas ar TYSABRI sākuma.

Pēc fingolimoda lietošanas pārtraukšanas limfocītu skaits progresīvi atjaunojas normas robežās 1-2 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Iepriekš lietoto zāļu izvadīšanas periodam jābūt pietiekami ilgam, lai limfocītu skaits atjaunotos pirms ārstēšanas ar TYSABRI sākuma.

Teriflunomīds no plazmas tiek izvadīts lēni. Bez paātrinātas eliminācijas procedūras teriflunomīda klīrenss no plazmas var ilgt no vairākiem mēnešiem līdz pat 2 gadiem. Ieteicama paātrināta eliminācijas procedūra, kā noteikts teriflunomīda zāļu aprakstā, vai arī iepriekš lietoto zāļu izvadīšanas periods nedrīkst būt īsāks par 3,5 mēnešiem. Ja pacientiem terapiju nomaina no teriflunomīda uz TYSABRI, jāievēro piesardzība attiecībā uz iespējamu vienlaicīgu ietekmi uz imūnsistēmu.

Alemtuzumabam ir pamatīga ilgstoša imūnsupresīva ietekme. Tā kā šādas ietekmes faktiskais ilgums nav zināms, sākt ārstēšanu ar TYSABRI pēc alemtuzumaba nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad ieguvumi skaidri pārsniedz riskus konkrētajam pacientam.

Imunogenitāte

Slimības saasināšanās vai ar infūzijām saistītās reakcijas var norādīt uz antivielu veidošanos pret natalizumabu. Šādos gadījumos nepieciešams noteikt antivielu klātbūtni, un, ja to apstiprināšanas tests vismaz pēc 6 nedēļām ir pozitīvs, ārstēšana jāpārtrauc, jo pastāvīga antivielu klātbūtne var radīt būtisku TYSABRI efektivitātes samazināšanos un palielināt paaugstinātas jutības reakciju rašanās biežumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kas saņēmuši sākotnēju īslaicīgu TYSABRI terapiju un pēc tam ilgu laiku nav ārstēti, ārstēšanas atjaunošanas gadījumā ir pakļauti lielākam natalizumaba antivielu veidošanās un/vai paaugstinātas jutības riskam. Tādēļ šādu pacientu organismā ir jānosaka antivielu klātbūtne, un, ja to apstiprināšanas tests vismaz pēc 6 nedēļām ir pozitīvs, pacientu nedrīkst turpināt ārstēt ar TYSABRI.

Aknu darbības traucējumu gadījumi

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par spontānām, smagi izteiktām blakusparādībām, kas saistītas ar aknu bojājumiem. Šie aknu bojājumi var rasties terapijas laikā jebkurā brīdī, pat pēc pirmās zāļu devas. Dažos gadījumos pēc TYSABRI lietošanas atsākšanas šīs blakusparādības atkārtojās. Atsevišķiem pacientiem, ar novirzēm aknu funkciju testos anamnēzē, TYSABRI lietošanas laikā novēroja patoloģisku testu rezultātu pasliktināšanos. Pacienti uzmanīgi jānovēro, vai tiem neattīstās aknu darbības traucējumi, un viņi ir jāinformē, ka jāsazinās ar ārstu gadījumā, ja tiek novēroti simptomi un pazīmes, kas liecina par aknu bojājumiem, piemēram, dzelte un vemšana. Nopietna aknu bojājuma gadījumā TYSABRI lietošana ir jāpārtrauc.

TYSABRI ārstēšanas pārtraukšana

Ja ticis pieņemts lēmums par ārstēšanas ar natalizumabu pārtraukšanu, ārstam jābūt informētam, ka natalizumabs saglabājas asinīs, un tam ir farmakodinamiska iedarbība (piem., palielināts limfocītu skaits) apmēram 12 nedēļas pēc pēdējās devas ievadīšanas. Ārstēšanas uzsākšana ar citiem medikamentiem šajā intervālā var izraisīt mijiedarbību ar natalizumabu. Klīnisko pētījumu gaitā tādiem medicīnas produktiem kā interferons un glatiramēra acetāts, vienlaicīga lietošana šajā periodā netika saistīta ar risku pacientu drošībai. Nav datu par MS pacientiem saistībā ar imūnsistēmu nomācošu zāļu vienlaicīgu lietošanu. Šo zāļu lietošana drīz pēc ārstēšanas ar natalizumabu pārtraukšanas var izraisīt papildu imūnsistēmas darbību nomācošu efektu. Nepieciešama rūpīga šī procesa izvērtēšana, pamatojoties uz individuāliem gadījumiem, ņemot vērā natalizumaba izdalīšanās ilgumu. Īsie ārstēšanas kursi ar kortikosteroīdiem recidīvu ārstēšanā nebija saistīti ar palielinātu infekciju biežumu klīnisko pētījumu laikā.

Nātrija saturs TYSABRI

TYSABRI satur 2,3 mmol (vai 52 mg) nātrija vienā zāļu flakonā. Atšķaidot ar 100 ml nātrija hlorīda šķīdumu 9 mg/ml (0,9%) šīs zāles satur 17,7 mmol (vai 406 mg) nātrija devā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

TYSABRI ir kontrindicēts, lietojot kombinācija ar citiem SMĀL (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Imunizācijas

Randomizētā, atklātā pētījumā, kurā tika iesaistīti 60 recidivējošas MS pacienti, netika konstatēta būtiska humorālās imūnsistēmas atbildes reakcijas atšķirība pret sensibilizējošo antigēnu (tetanusa toksoīdu) un tikai nedaudz lēnāka un reducētāka humorālās imūnsistēmas atbildes reakcija pret neo- antigēnu (molusku hemocianīnu) pacientiem, ārstētiem ar TYSABRI 6 mēnešus, salīdzinājumā ar neārstēto kontroles grupu. Dzīvās vakcīnas netika pētītas.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu dati, prospektīvā grūtnieču reģistrā iekļautā informācija, pēcreģistrācijas periodā novērotie gadījumi un pieejamajā literatūrā publicētie dati neliek uzskatīt, ka TYSABRI iedarbība varētu ietekmēt grūtniecības iznākumu.

Aizpildītajā prospektīvajā reģistrā par TYSABRI lietošanu grūtniecības laikā ir aprakstīti

355 grūtniecības gadījumi ar zināmu iznākumu. Ir piedzimuši 316 dzīvi bērni, no kuriem 29 bija iedzimti defekti. 16 no šiem 29 defektiem tika novērtēti kā nopietni. Defektu sastopamība atbilst tai, kas norādīta citos grūtnieču reģistros par MS slimniecēm. Nav pierādījumu tam, ka TYSABRI izraisītu specifiskus iedzimtus defektus.

Publicētajā literatūrā ir aprakstīti gadījumi, kad zīdaiņiem, kas dzimuši mātēm pēc TYSABRI lietošanas grūtniecības trešajā trimestrī, ir novērota pārejoša viegla līdz vidēji smaga trombocitopēnija un anēmija. Tādēļ zīdaiņus, kas dzimuši mātēm pēc šo zāļu lietošanas grūtniecības trešajā trimestrī, ieteicams novērot attiecībā uz iespējamām hematoloģiskām anomālijām.

Ja ārstēšanas laikā ar TYSABRI iestājas grūtniecība, nepieciešams apsvērt jautājumu par šo zāļu lietošanas pārtraukšanu. Vērtējot ieguvumu un risku saistībā ar TYSABRI lietošanu grūtniecības laikā, jāņem vērā pacientes klīniskais stāvoklis un slimības atjaunošanās iespējamība pēc šo zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Barošana ar krūti

Natalizumabs izdalās mātes pienā. Natalizumaba ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav zināma. Ārstēšanas laikā ar TYSABRI barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Vienā pētījumā tika konstatēta sieviešu dzimuma jūras cūciņu fertilitātes samazināšanās, izmantojot devas, kas pārsniedza cilvēkiem izmantojamās; tomēr natalizumabs neietekmēja vīriešu dzimuma īpatņu auglību. Maz ticams, ka natalizumabs ietekmēs cilvēku fertilitāti, lietojot maksimālo ieteicamo devu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par TYSABRI lietošanas ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ņemot vērā, ka bieži ziņots par reiboni, pacientiem, kuri novēro šo blakusparādību, jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, līdz viņu stāvoklis uzlabojas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības īpašību pārskats

Placebo kontrolētajos pētījumos 1,617 MS pacientiem, ārstētiem ar natalizumabu 2 gadu garumā, (placebo: 1,135), blakusparādības, kuru rezultātā ārstēšana tika pārtraukta, bija novērojamas 5,8% pacientu, ārstētiem ar natalizumabu (placebo: 4,8%). Vairāk kā 2 gadus ilgušajos pētījumos par 43,5% pacientiem, ārstētiem ar natalizumabu, tika ziņots par nevēlamajām zāļu blakusparādībām (placebo:

39,6%).

Biežākās placebo kontrolētajos pētījumos konstatētās nevēlamās blakusparādības multiplās sklerozes pacientiem, ārstētiem ar natalizumaba ieteicamo devu, bija reibonis, slikta dūša, nātrene un ar infūzijām saistīti drebuļi.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Par natalizumaba lietošanu ziņotās blakusparādības, kuru sastopamība bija par 0,5% lielāka nekā par placebo ziņotā, apkopotas zemāk.

Reakcijas aprakstītas, izmantojot MedDRA ieteiktos terminus atbilstoši MedDRA primārajai orgānu sistēmu klasifikācijai. Biežums tika noteikts šādi:

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1,000 līdz < 1/100).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Biežuma kategorija

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcijas

Bieži

 

Nazofaringīts

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Nātrene

Bieži

 

Paaugstināta jutība

Retāk

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Bieži

 

Progresējoša multifokālā

Retāk

 

leikoencefalopātija (PML)

 

 

 

 

Kuņģa -zarnu trakta traucējumi

Vemšana

Bieži

 

Slikta dūša

Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Locītavu sāpes

Bieži

sistēmas bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Drebuļi

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis

Bieži

 

Nogurums

Bieži

Izvēlēto nevēlamo blakusparādību apraksts

Infūzijas reakcijas

2 gadu kontrolētajos klīniskajos pētījumos MS pacientiem ar infūzijām saistītās parādības tika noteiktas kā infūzijas laikā vai 1 stundu pēc infūzijas pabeigšanas novērojamas blakusparādības. Tās novērojamas 23,1% MS no pacientiem, ārstētiem ar natalizumabu (placebo: 18,7%). Biežāk novērotās ar natalizumabu saistītās parādības, salīdzinot ar placebo, bija reiboņi, nelabums, nātrene un drebuļi.

Paaugstinātās jutības reakcijas

2 gadu kontrolētajos klīniskajos pētījumos MS pacientiem paaugstinātās jutības reakcijas tika novērotas 4% pacientu. Mazāk kā 1% ar TYSABRI ārstētiem pacientiem tika novērotas anafilaktiskas vai anafilaktoīdas reakcijas. Paaugstinātās jutības reakcijas parasti tika konstatētas infūzijas laikā vai 1 stundas laikā pēc infūzijas pabeigšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas pieredzē tika ziņots par hipersensitivitātes reakcijām, kam raksturīgi viens vai vairāki no turpmāk minētiem, saistītiem simptomiem: hipotensija, hipertensija, sāpes krūtīs, diskomforta sajūta krūtīs, aizdusa, asinsvadu tūska, papildus tādiem pierastākiem simptomiem kā izsitumi un nātrene.

Imunogenitāte

2 gadu kontrolētajos klīniskajos pētījumos, 10% MS pacientu tika konstatētas antivielas pret natalizumabu. Kontrolētajos klīniskajos pētījumos MS pacientiem persistējošas antivielas pret natalizumabu (viens pozitīvs analīžu rezultāts, kas atkārtojās vismaz pēc sešām nedēļām) veidojās apmēram 6% pacientu (2 gadu laikā). Papildus 4% pacientu antivielas tika konstatētas tikai vienā

analīzē. Persistējošās antivielas tika saistītas ar būtisku TYSABRI efektivitātes samazināšanos un pastiprinātās jutības reakciju biežuma palielināšanos. Citas ar infūzijām saistītās reakcijas persistējošu antivielu iedarbības rezultātā bija drebuļi, nelabums, vemšana un hiperēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja apmēram pēc 6 mēnešus ilgas ārstēšanas ir aizdomas uz persistējošo antivielu klātbūtni vai nu samazinoties medikamenta darbības efektivitātei, vai arī, konstatējot ar infūziju saistītās blakusparādības, tās var tikt noteiktas un apstiprinātas, veicot sekojošas analīzes 6 nedēļas pēc pirmās pozitīvās analīzes. Ņemot vērā, ka medikamenta efektivitāte pacientiem ar persistējošām antivielām var samazināties vai pastiprinātās jutības vai ar infūziju saistītās reakcijas var pastiprināties, pacientiem, kuru organismā veidojas persistējošas antivielas, nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana.

Infekcijas, arī oportūnistiskas infekcijas

2 gadus ilgušajos, kontrolētajos klīniskajos pētījumos MS pacientiem, infekciju biežums bija aptuveni 1,5 /pacientu gadā, gan ar natalizumabu, gan arī placebo ārstētiem pacientiem. Infekciju raksturs vispārīgos vilcienos bija līdzīgs gan ar natalizumabu, gan arī placebo ārstētiem pacientiem. MS klīniskajos pētījumos tika ziņots par kriptosporīdiju izraisītu caureju. Citos klīniskajos pētījumos tika ziņots par papildus nosacīti patogēno mikroorganismu izraisītajām infekcijām, no kurām dažas bija letālas. Lielākajai daļai pacientu ārstēšana ar natalizumabu infekciju laikā netika pārtraukta, un pēc atbilstošas ārstēšanas pacienti atveseļojās.

Klīniskajos pētījumos herpes infekcijas (Varicella-Zoster vīruss, Herpes-simplex vīruss) gadījumi ar natalizumabu ārstētiem pacientiem bija nedaudz biežāki nekā placebo saņēmušajiem pacientiem. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagiem, dzīvību apdraudošiem un dažkārt letāliem Herpes- simplex un Varicella-Zoster vīrusu izraisīta encefalīta un meningīta gadījumiem multiplās sklerozes slimniekiem, kas lietoja TYSABRI. Pirms saslimšanas ārstēšana ar TYSABRI ilga dažus mēnešus līdz vairākus gadus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pieredzē pacientiem, kuri lietoja TYSABRI, retos gadījumos tika novērota akūta tīklenes nekroze (ATN). Dažos gadījumos tā radās pacientiem ar centrālās nervu sistēmas (CNS) herpes infekcijām (piemēram, herpesvīrusu meningītu un encefalītu). Nopietni ATN gadījumi, kas skar vienu vai abas acis, dažiem pacientiem izraisa aklumu. Ārstēšana, par ko ziņots šajos gadījumos, ietvēra pretvīrusu terapiju un dažos gadījumos ķirurģisku operāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas novērošanas pētījumos un pēcreģistrācijas pasīvās uzraudzības laikā ir ziņots par PML gadījumiem. PML parasti izraisa smagu invaliditāti vai nāvi (skatīt

4.4. apakšpunktu). Par JCV GCN gadījumiem ir ziņots arī TYSABRI pēcreģistrācijas periodā. JCV GCN simptomi ir līdzīgi PML simptomiem.

Aknu darbības traucējumi

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par spontāniem gadījumiem saistībā ar aknu bojājumiem, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos un hiperbilirubinēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Anēmija un hemolītiska anēmija

Ziņots, ka pēcreģistrācijas novērojuma pētījumos bijuši reti smagas anēmijas un hemolītiskas anēmijas gadījumi pacientiem, kas ārstēti ar TYSABRI.

Ļaundabīgie audzēji

Atšķirības starp ļaundabīgo audzēju izveidošanās biežumu un to veidu, salīdzinot natalizumabu un placebo saņēmušos pacientus, netika novērotas 2 gadus ilgušās ārstēšanas laikā. Tomēr nepieciešama novērošana ilgstošākos ārstēšanas periodos, lai varētu izslēgt jebkādu natalizumaba ietekmi uz ļaundabīgo audzēju veidošanos. Skatīt 4.3. apakšpunktu.

Ietekme uz laboratorisko analīžu rezultātiem

2 gadu ilgos klīniskajos pētījumos ar MS pacientiem, TYSABRI palielināja cirkulējošo limfocītu, monocītu, eozinofīlo, bazofīlo un kodolu saturošo eritrocītu daudzumu. Neitrofīlo leikocītu skaita pieaugums netika novērots. Limfocītu, monocītu, eozinofīlo un bazofīlo leikocītu skaita palielināšanās bija robežās no 35% līdz 140% attiecībā uz atsevišķajiem šūnu veidiem, bet vidējais šūnu skaits saglabājās normas robežās. Ārstēšanas laikā ar TYSABRI tika novērota neliela hemoglobīna daudzuma samazināšanās (vidējā samazināšanās 0,6 g/dl), hematokrīta rādītāja samazināšanās (vidējā samazināšanās 2%) un eritrocītu skaita samazināšanās (vidējā samazināšanās 0,1 x 106/l). Visas hematoloģisko rādītāju izmaiņas atgriezās pirms ārstēšanas robežās, parasti 16 nedēļu laikā pēc pēdējās šo zāļu devas ievadīšanas, un izmaiņas netika saistītas ar klīniskajiem simptomiem. Pēcreģistrācijas periodā bijuši arī ziņojumi par eozinofīliju (eozinofīlo leikocītu skaits >1500/mm3), bez klīniskajiem simptomiem. Gadījumos, kad ārstēšanu ar TYSABRI pārtrauca, paaugstinātais eozinofīlo leikocītu līmenis samazinājās.

Pediatriskā populācija

Tika novērtētas smagas blakusparādības 621 MS pediatrijas pacientam, kurus iekļāva metaanalīzē (skatīt arī 5.1. apakšpunktu). Atbilstoši šiem datiem šai pacientu populācijai nekonstatēja jaunus drošuma signālus. Metaanalīzē ziņots 1 herpesvīrusu meningīta gadījums. Metaanalīzē nav konstatēti PML gadījumi, taču pēcreģistrācijas periodā par PML ir ziņots ar natalizumabu ārstētiem pediatrijas pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Selektīvas iedarbības imūnsupresīvas zāles, ATĶ kods: L04AA23

Farmakodinamiskā iedarbība

Natalizumabs ir selektīvas molekulārās adhēzijas inhibitors, un tas piesaista cilvēka integrīna α4-subvienību, kura ievērojamos daudzumos ir sastopama uz visu leikocītu, izņemot neitrofīlo virsmas. Natalizumabs specifiski piesaistās α4β1 integrīnam, bloķējot mijiedarbību ar tam radniecisko receptoru, asinsvadu šūnu piesaistīšanas molekulu-1 (VCAM-1), ligandu osteopontīnu un alternatīvi savīto domēnu fibronektīnu, tā savienošanās segmentu-1(CS-1). Natalizumabs bloķē α4β7 integrīna mijiedarbību ar tā gļotādu šūnu adhēzijas molekulu-1 (MadCAM-1). Šīs molekulārās mijiedarbības pārraušana novērš vienkodola leikocītu pārvietošanos cauri endotēlijam iekaisušajos parenhīmas audos. Turpmākais natalizumaba darbības mehānisms varētu būt esošo iekaisuma reakciju nomākšana slimajos audos, kavējot α4 leikocītu mijiedarbību ar to ligandiem parenhīmas šūnu ārpusšūnu matricē un parenhīmas šūnās. Šādā veidā natalizumabs var darboties nomācoši uz iekaisuma reakcijām slimajā vietā un kavēt turpmāku imūnsistēmas šūnu nonākšanu iekaisušajos audos.

MS gadījumos tiek uzskatīts, ka bojājumi rodas, aktivizētajiem T-limfocītiem šķērsojot hemato- encefālo barjeru (HEB). Leikocītu migrācija caur HEB ietver mijiedarbību starp iekaisuma šūnu adhezīvajām molekulām un asinsvadu sieniņu endotēlija šūnām. Mijiedarbība starp α4β1 un tā mērķšūnām ir nozīmīgs smadzeņu iekaisuma patoloģijas komponents un, šo reakciju izjaukšana savukārt izraisa iekaisuma samazināšanos. Normālos apstākļos VCAM-1 smadzeņu parenhīmā neatrodas. Tomēr, iekaisumu izraisošo citokīnu klātbūtnē endotēlija šūnās, un, iespējams, arī glijas šūnās iekaisušo vietu tuvumā, VCAM-1 tiek aktivizēts. Veidojoties centrālās nervu sistēmas (CNS) iekaisumam MS gadījumā, mijiedarbojas α4β1 ar VCAM-1, CS-1 un osteopontīnu, kas aktivizē leikocītu noturīgu piesaisti un nonākšanu smadzeņu parenhīmā un var izraisīt nepārtrauktu iekaisuma kaskādi CNS audos. α4β1 un tā mērķobjektu molekulāro mijiedarbības reakciju bloķēšana samazina smadzenēs esošo MS iekaisuma aktivitāti un kavē turpmāku imūnsistēmas šūnu nonākšanu iekaisušajos audos, tādējādi samazinot MS bojājumu veidošanos un paplašināšanos.

Klīniskā efektivitāte

Monoterapijas efektivitāte tika novērtēta vienā randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 2 gadus ilgā pētījumā (AFFIRM pētījums) fibrilācijas-remitējošas MS pacientiem, kuriem iepriekšējā gada laikā bija vismaz viens klīniskais recidīvs un Kurcke Paplašinātās Invaliditātes Statusa Skalas (EDSS) novērtējums starp 0 un 5. Vidējais vecums bija 37 gadi un vidējais slimības ilgums – 5 gadi. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, TYSABRI 300 mg (n = 627) vai placebo (n = 315) saņemšanai katras 4 nedēļas līdz 30 infūzijām. Tika veikts neiroloģiskais novērtējums katras 12 nedēļas un paredzamo recidīvu laikā. Katru gadu tika veikts novērtējums ar magnētiskās rezonanses attēlu (MRA) palīdzību, lai noteiktu T1- atkarīgos gadolīniju (Gd)-uzkrājošos bojājumus un T2- hiperintensitātes bojājumus.

Turpmākajā tabulā apkopoti pētījuma rezultāti un parametri.

AFFIRM pētījums: galvenie rezultāti un parametri

 

 

 

Nolūks

Monoterapija, randomizēts, dubultmaskēts, placebo

kontrolēts paralēlo grupu pētījums 120 nedēļu garumā

 

Pacienti

Recidivējoši-remitējoša saslimšana (RRMS)

 

 

(Makdonalda kritēriji)

Ārstēšana

Placebo/Natalizumabs 300 mg i.v. reizi 4 nedēļās

1 gada galauzstādījums

 

Recidīvu rādītājs

2 gadu galauzstādījumi

 

EDSS progresēšana

Sekundārie galauzstādījumi

Recidīvu rādītāju mainīgie / MRI mainīgie

Pacienti

Placebo

 

Natalizumabs

Randomizēti

 

Pēc 1 gada ārstēšanas pabeigšanas

 

Pēc 2 gadu ārstēšanas pabeigšanas

 

 

 

 

 

Vecums, mediānas rādītājs, gados (robežas)

37 (19-50)

 

36 (18-50)

MS vēsture gados, mediānas rādītājs

6,0 (0-33)

 

5,0 (0-34)

(robežas)

 

 

 

Laiks kopš diagnozes uzstādīšanas gados:

2,0 (0-23)

 

2,0 (0-24)

mediānas rādītājs (robežas)

 

 

 

Recidīvi iepriekšējos 12 mēnešos

 

 

 

(sastopamība)

1,0 (0-5)

 

1,0 (0-12)

mediānas rādītājs (robežas)

 

 

 

EDSS sākotnējais rādītājs pamatlīnija,

2 (0-6,0)

 

2 (0-6,0)

mediānas rādītājs (robežas)

 

 

 

 

 

 

 

REZULTĀTI

 

 

 

Ikgadējais recidīvu rādītājs

 

 

 

Pēc viena gada (primārais galauzstādījums)

0,805

0,261

Pēc diviem gadiem

0,733

0,235

Viens gads

Rādītāju attiecība 0,33 CI95% 0,26; 0,41

Divi gadi

Rādītāju attiecība 0,32 CI95% 0,26; 0,40

Bez recidīva

 

 

 

Pēc viena gada

53%

76%

Pēc diviem gadiem

41%

67%

Invaliditāte

 

 

 

Progresējošā attiecība1

 

 

 

(12 nedēļu apstiprināšana; primārie

29%

17%

rezultāti)

 

 

 

 

Riska koeficients 0,58; CI95% 0,43; 0,73, p<0,001

Progresējoša attiecība1 (24

23%

11%

nedēļu apstiprināšana)

 

 

 

 

Riska koeficients 0,46; CI95% 0,33; 0,64, p<0,001

MRI (0-2 gadi)

+8,8%

 

- 9,4%

Vidējā svērtā % T2-hiperintensitātes

 

 

(p<0,001)

bojājumu attiecība

 

 

 

 

 

Vidējais skaits jaunu vai no jauna

11,0

 

1,9

palielināto T2-hiperintensitātes bojājumu

 

(p<0,001)

 

 

Vidējais T1 hipointensitātes bojājumu skaits

4,6

 

1,1

 

 

(p<0,001)

 

 

 

Vidējais Gd uzkrājošo bojājumu skaits

1,2

 

0,1

 

 

(p<0,001)

 

 

 

1 Invaliditātes progresēšana tika noteikta kā palielinājums vismaz par 1,0 punktu pēc EDSS skalas, vadoties pēc EDSS sākotnējiem rādītājiem >=1,0, ilgušu 12 vai 24 nedēļas vai vismaz 1,5 punktu EDSS palielinājums no EDSS sākotnējiem rādītājiem=0, ilgstot 12 vai 24 nedēļas.

Pacientu apakšgrupā, kuriem bija indicēta straujas attīstības recidivējošas-relapsējošas MS ārstēšana (pacienti ar 2 vai vairākiem recidīviem un 1 vai vairāk GD+ bojājumu), ikgadējais recidīvu rādītājs bija 0,282 ar TYSABRI ārstēto grupā (n=148) un 1,455 placebo grupā (n=61) (p<0,001). Riska koeficients progresējošai invaliditātei bija 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p=0,008. Šie rezultāti tika iegūti no pēcizvērtēšanas rezultātiem; nepieciešama to piesardzīga interpretācija. Nav pieejama informācija par recidīvu smagumu pirms pacientu iekļaušanas pētījumā.

Notiekošā TYSABRI novērojumu programmā (TYSABRI Observational Program – TOP) – 4. fāzes, daudzcentru, vienas grupas pētījumā (n = 5770) iegūto rezultātu starpposmu analīze (uz 2015. gada maiju) pierāda, ka pacientiem, kuriem terapiju nomaina no bēta interferona (n = 3255) vai GA

(n = 1384) uz TYSABRI, novēroja ilgstošu, nozīmīgu recidīvu gada rādītāja samazinājumu (p < 0,0001). Vidējais EDSS novērtējums saglabājas stabils 5 gadus. Atbilstoši efektivitātes

rezultātiem, ko novēroja pacientiem, kuriem bēta interferona vai GA terapiju nomainīja uz TYSABRI, arī pacientiem, kuriem fingolimoda (n = 147) terapiju nomainīja uz TYSABRI, novēroja nozīmīgu recidīvu gada rādītāja (RGR) samazinājumu, kas saglabājās stabils 2 gadus, kā arī vidējais EDSS novērtējums saglabājās līdzīgs no sākuma līdz 2. gadam. Interpretējot šos datus, jāņem vērā ierobežotais paraugkopas lielums un īsāks TYSABRI iedarbības laiks šajā apakšgrupā.

Pēcreģistrācijas periodā metaanalīzi veica, izmantojot datus par 621 pediatrijas MS pacientu, ko ārstēja ar TYSABRI (mediānais vecums 17 gadi, diapazons bija 7–18 gadi, 91% ≥ 14 gadu veci). Atbilstoši šai analīzei ierobežotai pacientu apakšgrupai, par kuriem pirms ārstēšanas bija pieejami dati (158 pacienti no 621), novēroja RGR samazinājumu no 1,466 (95% TI 1,337, 1,604) pirms ārstēšanas līdz 0,110 (95% TI 0,094, 0,128).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc atkārtotas intravenozas 300 mg natalizumaba devas ievadīšanās MS pacientiem vidējā maksimālā konstatētā seruma koncentrācija bija 110 ± 52 μg/ml. Vidējā minimālā natalizumaba koncentrācija dozēšanas perioda laikā bija no 23 μg/ml līdz 29 μg/ml. Iepriekš noteiktais laiks līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai bija 36 nedēļas.

Tika veikta populācijas farmakokinētiskā analīze vairāk kā 1100 MS pacientiem, kuri saņēma natalizumaba devu robežās no 3 līdz 6 mg/kg. No tiem 581 pacients saņēma fiksēto 300 mg monoterapijas devu. Vidējais (± standartnovirze) stacionārais klīrenss bija 13,1 ± 5,0 ml/h, ar vidējo (± standartnovirze) sadalīšanās pusperiodu 16 ± 4 dienas. Analīze pētīja izvēlētu savstarpējo atšķirību, t.sk. ķermeņa masas, vecuma, dzimuma, aknu un nieru funkciju, kā arī – pret-natalizumaba antivielu esamības ietekmi uz farmakokinētiku. Tika konstatēta vienīgi ķermeņa masas un pret-natalizumabu veidojošos antivielu ietekme uz natalizumaba sadali organismā. Tika konstatēta nedaudz neproporcionāla ķermeņa masas ietekme uz natalizumaba klīrensu, t.i. 43% ķermeņa masas izmaiņu radīja 31% līdz 34% klīrensa izmaiņu. Klīrensa izmaiņas nebija klīniski nozīmīgas. Persistējošo antivielu klātbūtne pret natalizumabu palielināja natalizumaba klīrensu apmēram 3 reizes, atbilstoši samazinātajām natalizumaba koncentrācijām, novērotajām pacientiem pozitīvu testu rezultātā pret natalizumabu persistējošām antivielām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nav pierādīta natalizumaba farmakokinētika pediatrijas MS pacientiem. Nav pētīta natalizumaba farmakokinētika pacientiem ar nieru vai aknu mazspēju.

Ar 12 MS pacientiem veiktā pētījumā tika novērtēta plazmaferēzes ietekme uz natalizumaba klīrensu un farmakodinamiku. Pilnīgas natalizumaba izdalīšanas novērtējums pēc 3 plazmaferēzēm (ar 5-8 dienu intervālu) bija aptuveni 70-80%. Šis rezultāts bija pielīdzināms agrākajos pētījumos konstatētajam - apmēram 40%, kad mērījumi tika veikti pēc natalizumaba lietošanas pārtraukšanas līdzīgā novērošanas periodā. Plazmaferēzes ietekme uz limfocītu migrācijas restitūciju un galarezultātā tās klīniskā lietderība nav zināma.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Atbilstoši natalizumaba farmakoloģiskajai aktivitātei pastiprinātā limfocītu migrācija izraisīja balto asinsķermenīšu skaita palielināšanos, kā arī liesas masas palielināšanos vairumā in vivo pētījumu. Šīs izmaiņas bija atgriezeniskas un neizraisīja nekādas kaitīgas toksikoloģiska rakstura sekas.

Pelēm veiktajos pētījumos natalizumaba ievadīšanas rezultātā netika konstatētas melanomas un limfoblastiskā leikēmijas audzēju šūnu augšana.

Netika konstatēti ne klastogēni, nedz mutagēni natalizumaba izraisīti efekti ne mutāciju pētījumos, nedz arī cilvēka hromosomu izmaiņu pārbaudē. Natalizumabs nedemonstrēja efektu uz in vitro α4- integrīna-pozitīvās audzēju līnijas šūnu proliferāciju vai citotoksicitāti.

Vienā pētījumā tika konstatēta sieviešu dzimuma jūras cūciņu fertilitātes samazināšanās, izmantojot devas, kas pārsniedza cilvēkiem izmantojamās; tomēr natalizumabs neietekmēja vīriešu dzimuma īpatņu auglību.

Natalizumaba ietekme uz reprodukciju tika novērtēta 5 pētījumos, 3 ar jūras cūciņām un 2 ar cynomolgus pērtiķiem. Šajos pētījumos netika konstatēta nedz teratogēna ietekme, nedz arī ietekme uz pēcnācēju augšanu. Vienā ar jūras cūciņām veiktajā pētījumā tika atzīmēta neliela mazuļu izdzīvošanas spējas samazināšanās. Ar pērtiķiem veiktajā pētījumā tika konstatēts divkāršs abortu skaits, izmantojot natalizumaba devu 30 mg/kg, salīdzinot ar kontroles grupu. Tas izraisīja ievērojamu abortu biežumu pirmajā pētījuma grupā, bet šāda parādība netika novērota otrajā grupā. Nevienā citā

pētījumā ietekme uz abortu sastopamību netika konstatēta. Ar grūsniem cynomolgus pērtiķiem veiktie pētījumi demonstrēja ar natalizumabu saistītās izmaiņas augļiem, t.sk. mērenu anēmiju, samazinātu trombocītu skaitu, palielinātu liesas masu, kā arī samazinātu aknu un aizkrūts dziedzera masu. Šīs izmaiņas tika saistītas ar palielināto liesas ekstramedullāro hemopoēzi, aizkrūts dziedzera atrofiju un palielināto aknu hemopoēzi. Samazināts trombocītu skaits bija arī mazuļiem, dzimušiem mātēm, kurām līdz dzemdībām tika ievadīts natalizumabs, tomēr šiem mazuļiem netika konstatētas anēmijas pazīmes. Visas šīs izmaiņas tika novērotas, izmantojot devas, kas pārsniedza cilvēkam izmantojamās devas, un šīs izmaiņas atgriezās normas robežās pēc natalizumaba izdalīšanās no organisma.

Cynomolgus pērtiķiem, kuriem līdz dzemdībām tika ievadīts natalizumabs, tika konstatēta neliela natalizumaba koncentrācija mātes pienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts Nātrija hlorīds

Polisorbāts 80 (E433) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

TYSABRI nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

4 gadi

Atšķaidīts šķīdums

Ieteicams izlietot uzreiz pēc atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Ja tas netiek nekavējoši izlietots, atšķaidīto šķīdumu nepieciešams uzglabāt temperatūrā no 2°C līdz 8°C, un ievadīt 8 stundu laikā pēc atšķaidīšanas. Lietotājs ir atbildīgs par zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

15 ml koncentrāta flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (hlorbutila gumiju) un izolējošo materiālu (alumīniju), ar noņemamu (flip-off) vāciņu.

Iepakojuma lielums ir viens flakons kartona kārbā.

6.6.Īpaši norādījumu atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par sagatavošanu lietošanai:

Pirms atšķaidīšanas un ievadīšanas apskatiet TYSABRI flakonu, lai konstatētu daļiņu klātbūtni. Ja šķīdumā tiek konstatētas sīkas daļiņas un/vai flakona šķīdums nav bezkrāsains, dzidrs līdz viegli opalescējošs, šāds flakons nav lietojams.

Pagatavojot TYSABRI šķīdumu intravenozai (IV) infūzijai, ievērojiet aseptikas principus. Noņemiet flakona noņemamo (flip-off) vāciņu. Ievadiet flakonā šļirces adatu caur gumijas aizbāžņa centru un izvelciet 15 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Pievienojiet 15 ml infūziju šķīduma koncentrāta 100 ml nātrija hlorīda injekciju šķīduma

9 mg/ml (0,9%). Uzmanīgi pagroziet TYSABRI šķīdumu, lai panāktu tā pilnīgu sajaukšanos.

Nesakratiet.

TYSABRI nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātajiem.

Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet atšķaidītās zāles, lai konstatētu neizšķīdušo daļiņu klātbūtni vai krāsas maiņu. Nelietojiet, ja notikusi krāsas maiņa vai arī saskatāms svešķermeņu piejaukums.

Atšķaidītas zāles jāizlieto iespējami ātri un 8 stundu laikā pēc atšķaidīšanas. Ja atšķaidītas zāles tiek uzglabātas 2°C - 8°C (nesasaldējiet), ļaujiet šķīdumam pirms infūzijas sasilt līdz istabas temperatūrai.

Atšķaidītais šķīdums ievadāms intravenozi 1 stundas laikā, ar ātrumu apmēram 2 ml/minūtē.

Pēc infūzijas pabeigšanas izskalojiet intravenozo sistēmu ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīdumu.

Katrs flakons paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Biogen Idec Limited,

Innovation House,

70 Norden Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4AY

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/346/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. gada 27. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

<MM/GGGG>

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas