Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tyverb (lapatinib) – Zāļu apraksts - L01XE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTyverb
ATĶ kodsL01XE07
Vielalapatinib
RažotājsNovartis Europharm Limited

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tyverb 250 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur lapatiniba ditozilāta monohidrātu, kas atbilst 250 mg lapatiniba (lapatinib).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Ovālas, abpusēji izliektas, dzeltenas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē ir reljefs uzraksts “GS XJG”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Tyverb ir indicēts krūts vēža ārstēšanai pieaugušām pacientēm, kurām audzēja audos ir pārmērīga

HER2 (ErbB2) ekspresija:

kombinācijā ar kapecitabīnu pacientēm ar progresējušu vai metastātisku slimību, kas progresē pēc iepriekš veiktas terapijas, kurā bija jābūt iekļautiem antraciklīniem un taksāniem, kā arī pēc iepriekš veiktas terapijas ar trastuzumabu metastāžu gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu);

kombinācijā ar trastuzumabu pacientēm, kurām ir hormonu receptoru negatīva metastātiska slimība, kas progresējusi pēc iepriekš veiktas ārstēšanas ar trastuzumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

kombinācijā ar aromatāzes inhibitoriem sievietēm pēc menopauzes, kurām ir hormonu receptoru pozitīva metastātiska slimība un pašreiz nav plānota ķīmijterapija. Pacientes reģistrācijas pētījumā iepriekš nebija ārstētas ar trastuzumabu vai aromatāzes inhibitoru (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). Dati par šīs kombinācijas efektivitāti šajā pacienšu populācijā salīdzinājumā ar trastuzumabu, kas lietots kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru, nav pieejami.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Tyverb var uzsākt tikai ārsts ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā.

Audzēji ar pārmērīgu HER2 (ErbB2) ekspresiju tiek noteikti ar IHC3+ vai IHC2+ un gēnu amplifikāciju vai tikai ar gēnu amplifikāciju. HER2 statusu drīkst noteikt, tikai izmantojot precīzas un aprobētas metodes.

Devas

Devas Tyverb/kapecitabīna kombinācijas gadījumā

Ieteicamā Tyverb deva ir 1250 mg (t.i., piecas tabletes) vienu reizi dienā katru dienu.

Ieteicamā kapecitabīna deva ir 2000 mg/m2 dienā 2 devās ar 12 stundu starplaiku 21 dienas cikla 1.-

14. dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kapecitabīns jālieto ēšanas laikā vai 30 minūšu laikā pēc ēšanas. Lūdzam skatīt pilno kapecitabīna zāļu aprakstu.

Devas Tyverb / trastuzumaba kombinācijas gadījumā

Ieteicamā Tyverb deva ir 1000 mg (t.i., četras tabletes) vienu reizi dienā katru dienu.

Ieteicamā trastuzumaba deva ir 4 mg/kg intravenozas (i.v.) piesātinošās devas veidā, turpmāk to lietojot pa 2 mg/kg i.v. vienu reizi nedēļā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Devas Tyverb/aromatāzes inhibitora kombinācijas gadījumā

Ieteicamā Tyverb deva ir 1500 mg (t.i., sešas tabletes) vienu reizi dienā katru dienu.

Sīkāku informāciju par devām skatīt vienlaikus lietotā aromatāzes inhibitora pilnajā zāļu aprakstā.

Devas aizkavēšana un devas samazināšana

Kardioloģiski traucējumi

Tyverb lietošana jāpārtrauc pacientēm ar simptomiem, kas liecina par samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF), kas sasniedz 3. vai augstāku pakāpi pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse events – NCI CTCAE), vai arī pacientēm, kurām KKIF samazinās zem iestādes noteiktās zemākās normas robežas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tyverb lietošanu var atsākt ar mazāku devu (750 mg dienā, lietojot kopā ar trastuzumabu; 1000 mg dienā, lietojot kopā ar kapecitabīnu, vai 1250 mg dienā, lietojot kopā ar aromatāzes inhibitoru) ne ātrāk kā pēc 2 nedēļām un tad, ja KKIF atgūst normālu vērtību un pacientei vairs nav simptomu.

Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts

Tyverb lietošana jāpārtrauc pacientēm, kurām ir NCI CTCAE 3. vai augstākas pakāpes pulmonāli simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Caureja

Tyverb lietošana jāpārtrauc pacientēm, kurām rodas caureja, kas pēc NCI CTCAE klasifikācijas atbilst 3. pakāpei vai 1. vai 2. pakāpei ar komplikāciju iezīmēm (vidēji stipras vai stipras vēdergraizes, slikta dūša vai vemšana, kas atbilst 2. vai augstākai pakāpei pēc NCI CTCAE klasifikācijas, samazinātas funkcionālās spējas, drudzis, sepse, neitropēnija, atklāta asiņošana vai dehidratācija) (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tyverb var atsākt lietot mazākā devā (no 1000 mg dienā samazinot līdz 750 mg dienā, no 1250 mg dienā samazinot līdz 1000 mg dienā, un no 1500 mg dienā samazinot līdz 1250 mg dienā), kad caureja samazinās līdz 1. vai zemākai pakāpei. Tyverb lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientēm, kurām ir 4. pakāpes caureja pēc NCI CTCAE klasifikācijas.

Cita veida toksiskā iedarbība

Tyverb lietošanas pārtraukšana pavisam vai uz laiku jāapsver, ja pacientēm rodas toksicitāte, kas pārsniedz vai ir vienāda ar 2. pakāpi pēc NCI CTCAE kritērijiem. Ja toksicitāte mazinās līdz

1. pakāpei vai vairāk, zāļu lietošanu var atsākt ar 1000 mg dienā, lietojot kopā ar trastuzumabu, 1250 mg dienā, lietojot kopā ar kapecitabīnu, vai 1500 mg dienā, lietojot kopā ar aromatāzes inhibitoru. Ja toksicitāte rodas atkārtoti, Tyverb lietošana jāatsāk ar vēl mazāku devu (750 mg dienā, lietojot kopā ar trastuzumabu, 1000 mg dienā, lietojot kopā ar kapecitabīnu, vai 1250 mg dienā, lietojot kopā ar aromatāzes inhibitoru).

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Piesardzība jāievēro pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo nav pieredzes par Tyverb lietošanu šajā pacientu grupā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Tyverb lietošana jāpārtrauc, ja ir smagas aknu darbības izmaiņas, un ārstēšanu nedrīkst atsākt (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientēm ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem Tyverb jānozīmē ievērojot piesardzību, jo zāļu iedarbība ir pastiprināta. Datu par pacientēm ar aknu darbības traucējumiem nav pietiekami daudz, lai sniegtu ieteikumus par devas korekciju (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados veci cilvēki

Dati par Tyverb / kapecitabīna un Tyverb / trastuzumaba lietošanu 65 gadus vecām pacientēm ir ierobežoti.

III fāzes klīniskajā pētījumā par Tyverb lietošanu kombinācijā ar letrozolu no visām pacientēm ar hormonu receptoru pozitīvu metastātisku krūts vēzi (ārstēt paredzētā populācija, N=642) 44% pacienšu bija 65 gadus vecas. Kopumā Tyverb un letrozola kombinācijas efektivitāte un drošums šīm pacientēm un < 65 gadus vecām pacientēm neatšķīrās.

Pediatriskā populācija

Tyverb drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tyverb dienas devu nedrīkst dalīt vairākās reizes devās. Tyverb jālieto vai nu vismaz vienu stundu pirms, vai vismaz vienu stundu pēc ēšanas. Lai mazinātu zāļu iedarbības variabilitāti konkrētam pacientam, Tyverb lietošana jāstandartizē attiecībā pret pārtikas uzņemšanu, piemēram, tās vienmēr jālieto vienu stundu pirms ēšanas (informāciju par uzsūkšanos skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktā).

Izlaistas devas nedrīkst aizstāt, un zāļu lietošana jāatsāk ar nākamo ieplānoto dienas devu (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Nepieciešamo informāciju par vienlaikus lietoto zāļu dozēšanu, tai skaitā par devu samazināšanu, kontrindikācijām un drošumu skatīt attiecīgo zāļu pilnajā zāļu aprakstā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dati liecina, ka Tyverb kombinācijā ar ķīmijterapiju ir mazāk efektīvs nekā trastuzumabs kombinācijā ar ķīmijterapiju. Tyverb nav indicēts lietošanai adjuvantas terapijas ietvaros.

Kardiotoksicitāte

Lapatinibs ticis saistīts ar ziņojumiem par KKIF samazināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lapatinibs nav novērtēts pacientēm ar simptomātisku sirds mazspēju. Piesardzība jāievēro, ja Tyverb jālieto pacientēm ar saslimšanām, kas var traucēt kreisā sirds kambara darbību (tai skaitā pacientēm, kuras

vienlaikus saņem zāles ar iespējamu kardiotoksisku iedarbību). Pirms Tyverb terapijas uzsākšanas visām pacientēm ir jānovērtē sirds funkcija, nosakot arī KKIF, lai pārliecinātos, ka pacientei pirms terapijas KKIF ir iestādes noteiktās normas robežās. Tyverb terapijas laikā KKIF vērtēšana jāturpina, lai pārliecinātos, ka tā nesamazinās līdz nepieņemamam līmenim (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dažos gadījumos KKIF samazināšanās var būt izteikta un izraisīt sirds mazspēju. Ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu; nāves gadījumu cēloņsakarība ir neskaidra. Lapatiniba klīniskās izstrādes programmas ietvaros veiktajos pētījumos kardioloģiski traucējumi, to vidū arī KKIF samazināšanās, radās aptuveni 1% pacienšu. Simptomātisku KKIF samazināšanos novēroja aptuveni 0,3 % pacienšu, kuras lietoja lapatinibu. Tomēr, lietojot lapatinibu kombinācijā ar trastuzumabu metastāžu gadījumā, kardioloģisku blakusparādību, tai skaitā KKIF samazināšanās, sastopamības biežums bija lielāks (7%), salīdzinot ar lapatiniba monoterapijas grupu (2%) pivotālā pētījumā. Šajā pētījumā novērotās kardioloģiskās blakusparādības pēc dabas un smaguma pakāpes bija salīdzināmas ar tām, kas novērotas iepriekš, lietojot lapatinibu.

Īpašs pētījums, lai novērtētu lapatiniba spēju pagarināt QT intervālu, nav veikts. Nekontrolētā, atklātā lapatiniba devas kāpināšanas pētījumā pacientēm ar progresējošu vēzi novērota neliela, no koncentrācijas atkarīga QTc intervāla pagarināšanās, tādēļ nevar izslēgt šādu ietekmi uz QT intervālu. Lietojot Tyverb pacientēm ar stāvokļiem, kuru gadījumā varētu rasties QTc pagarinājums (tai skaitā hipokaliēmija, hipomagniēmija, iedzimts garā QT intervāla sindroms vai citu zāļu, kas izraisa QT pagarināšanos, vienlaicīga lietošana), jāievēro piesardzība. Pirms terapijas jākoriģē hipokaliēmija vai hipomagniēmija. Pirms Tyverb lietošanas uzsākšanas un visā ārstēšanas gaitā jāapsver iespēja veikt elektrokardiogrammu ar QT noteikšanu.

Intersticiāla plaušu slimība un pneimonīts

Lapatinibs ticis saistīts ar ziņojumiem par pulmonālu toksicitāti, tai skaitā intersticiālu plaušu slimību un pneimonītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientēm ir jākontrolē pulmonālas toksicitātes simptomi (aizdusa, klepus, drudzis), un tām pacientēm, kurām simptomi atbilst 3. vai augstākai pakāpei pēc NCI CTCAE kritērijiem, ārstēšana jāpārtrauc. Toksiskā ietekme uz plaušām var būt smaga un izraisīt elpošanas mazspēju. Ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu; nāves gadījumu cēloņsakarība ir neskaidra.

Hepatotoksicitāte

Lietojot Tyverb, var rasties hepatotoksicitāte, un retos gadījumos tā var būt letāla. Hepatotoksicitāte var rasties laikā no dažām dienām līdz vairākiem mēnešiem pēc ārstēšanas uzsākšanas. Uzsākot ārstēšanu, pacientes jābrīdina par iespējamo hepatotoksicitāti. Aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes, bilirubīns, sārmainā fosfatāze) ir jākontrolē pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam reizi mēnesī, vai arī ja ir klīniskas indikācijas. Tyverb lietošana jāpārtrauc, ja ir smagas aknu darbības izmaiņas, un ārstēšanu nedrīkst atsākt. Pacientēm ar HLA alēlēm DQA1*02:01 un DRB1*07:01 ir paaugstināts ar Tyverb lietošanu saistītas hepatotoksicitātes risks. Lielā, randomizētā Tyverb monoterapijas klīniskajā pētījumā (n=1194) smagu aknu bojājumu (ALAT > 5 reizes virs normas augšējās robežas, 3. pakāpe pēc NCI CTCAE) kumulatīvais biežums pēc viena gada ārstēšanas bija 2,8% (kopā). Kumulatīvais biežums pacientē ar DQA1*02:01 un DRB1*07:01 alēli bija 10,3%, bet tām, kurām tās nebija - 0,5%. HLA riska alēles bieži (15 – 25%) ir baltās rases pārstāvjiem, aziātiem, afrikāņiem un spāņu izcelsmes cilvēkiem, bet retāk (1%) japāņiem.

Piesardzība noteikti jāievēro, ja Tyverb tiek parakstīts pacientēm ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Piesardzība ieteicama, ja Tyverb tiek parakstīts pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Caureja

Tyverb terapijas laikā ziņots par caureju, arī smagu caureju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Caureja var būt potenciāli dzīvībai bīstama, ja to pavada dehidratācija, nieru mazspēja, neitropēnija un/vai elektrolītu

līdzsvara traucējumi, un ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu. Caureja parasti rodas agrīni Tyverb terapijas laikā; gandrīz pusei no visām pacientēm, kurām bija caureja, tā pirmoreiz parādījās 6 dienu laikā. Tās ilgums parasti ir 4–5 dienas. Tyverb izraisītā caureja parasti ir atbilstoša zemai

pakāpei, un smaga caureja, kas atbilda 3. vai 4. pakāpei pēc NCI CTCAE klasifikācijas, radās attiecīgi <10% un <1% pacienšu. Uzsākot ārstēšanu, jānosaka pacientes zarnu darbības rādītāji un jebkādi citi simptomi (piemēram, drudzis, vēdergraizes, slikta dūša, vemšana, reibonis un slāpes), lai varētu identificēt izmaiņas ārstēšanas laikā un vieglāk apzināt pacientes ar paaugstinātu caurejas risku. Pacientes jāinformē par nepieciešamību nekavējoties ziņot par jebkādām zarnu darbības izmaiņām. Potenciāli smagos caurejas gadījumos jāapsver neitrofilo leikocītu skaita noteikšana un ķermeņa temperatūras mērīšana. Liela nozīme ir proaktīvai caurejas ārstēšanai ar pretcaurejas līdzekļiem. Smagos caurejas gadījumos var būt nepieciešama perorāla vai intravenoza elektrolītu un šķidruma ievadīšana, antibiotiku, piemēram, fluorhinolonu lietošana (jo īpaši, ja caureja turpinās ilgāk par

24 stundām, ja ir drudzis vai 3. vai 4. pakāpes neitropēnija) vai arī Tyverb terapijas pilnīga pārtraukšana, vai pārtraukšana uz laiku (skatīt 4.2. apakšpunktu - devas aizkavēšana un devas mazināšana - caureja).

Smagas ādas reakcijas

Tyverb lietošanas gadījumā ziņots par smagām ādas reakcijām. Ja rodas aizdomas par daudzformu eritēmu vai par tādām dzīvību apdraudošām reakcijām kā Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze (piem., progresējoši ādas izsitumi, bieži ar čulgām vai gļotādas bojājumiem), pārtrauciet ārstēšanu ar Tyverb.

Vienlaicīga ārstēšana ar CYP3A4 inhibitoriem vai inducētājiem

Jāizvairās no vienlaicīgas terapijas ar CYP3A4 inducētājiem, jo pastāv lapatiniba iedarbības samazināšanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas terapijas ar stipriem CYP3A4 inhibitoriem, jo pastāv lapatiniba iedarbības pastiprināšanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tyverb terapijas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas Tyverb lietošanas ar iekšķīgi lietojamām zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons un kas ir CYP3A4 un/vai CYP2C8 substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas terapijas ar zālēm, kas palielina kuņģa pH, jo var samazināties lapatiniba šķīdība un absorbcija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz lapatinibu

Lapatinibu galvenokārt metabolizē CYP3A (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Veseliem brīvprātīgajiem, kas lietoja stipru CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu 200 mg divas reizes dienā 7 dienas, lapatiniba (100 mg dienā) sistēmiskā iedarbība palielinājās apmēram 3,6 reizes, bet eliminācijas pusperiods palielinājās 1,7 reizes. Jāizvairās no Tyverb lietošanas vienlaikus ar stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, nefazodonu). Vienlaicīgi ar vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem Tyverb jālieto piesardzīgi, un rūpīgi jāuzrauga klīnisku blakusparādību rašanās.

Veseliem brīvprātīgiem, kas lietoja karbamazepīnu, CYP3A4 inducētāju, 100 mg divas reizes dienā

3 dienas un 200 mg divas reizes dienā 17 dienas, lapatiniba sistēmiskā iedarbība samazinājās aptuveni par 72%. Jāizvairās no Tyverb lietošanas vienlaikus ar zināmiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu vai Hypericum perforatum (divšķautņu asinszāli)).

Lapatinibs ir transportproteīnu Pgp un BCRP substrāts. Šo proteīnu inhibitori (ketokonazols, itrakonazols, hinidīns, verapamils, ciklosporīns, eritromicīns) un inducētāji (rifampīns, divšķautņu asinszāle) var mainīt lapatiniba iedarbību un/vai izkliedi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lapatiniba šķīdība ir atkarīga no pH. Jāizvairās no vienlaicīgas terapijas ar zālēm, kas palielina kuņģa pH, jo var samazināties lapatiniba šķīdība un absorbcija. Iepriekšēja ārstēšana ar protonu sūkņa inhibitoru (esomeprazolu) samazināja lapatiniba iedarbību vidēji par 27% (diapazons no 6% līdz 49%). Šī ietekme samazinās līdz ar pacientu vecuma palielināšanos no aptuveni 40 gadiem līdz

60 gadiem.

Lapatiniba ietekme uz citām zālēm

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā lapatinibs in vitro inhibē CYP3A4. Lietojot Tyverb vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu midazolāmu, midazolāma AUC palielinājās par aptuveni 45%. Ievadot midazolāmu intravenozi, klīniski nozīmīgu AUC palielināšanos nenovēroja. Jāizvairās no vienlaicīgas Tyverb lietošanas ar iekšķīgi lietojamām zālēm, kam ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons un kas ir CYP3A4 substrāti (piemēram, cisaprīds, pimozīds un hinidīns) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā lapatinibs in vitro inhibē CYP2C8. Jāizvairās no vienlaicīgas Tyverb lietošanas ar zālēm, kam ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons un kas ir CYP2C8 substrāti (piemēram, repaglinīds) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietojot lapatinibu vienlaikus ar intravenozu paklitakselu, paklitaksela iedarbība palielinājās par 23%, kas saistīts ar lapatiniba izraisīto CYP2C8 un/vai Pgp inhibīciju. Klīniskajos pētījumos tika novērots, ka, lietojot šo kombināciju, pieauga caurejas un neitropēnijas biežums un smagums. Lapatiniba un paklitaksela vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību.

Lapatiniba lietošana vienlaikus ar intravenozu docetakselu būtiski neietekmēja AUC vai Cmax nevienai no aktīvajām vielām, tomēr biežāk radās docetaksela inducēta neitropēnija.

Lietojot Tyverb vienlaikus ar irinotekānu (FOLFIRI shēmas ietvaros), SN-38, irinotekāna aktīvā metabolīta, AUC palielinājās par aptuveni 40%. Precīzs šīs mijiedarbības mehānisms nav zināms, bet uzskata, ka to nosaka lapatiniba izraisīta viena vai vairāku transportproteīnu inhibīcija. Lietojot Tyverb vienlaikus ar irinotekānu, rūpīgi jānovēro, vai pacientam nerodas blakusparādības, un jāapsver irinotekāna devas samazināšana.

In vitro lapatinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibē transportproteīnu Pgp. Vienlaicīgas lapatiniba un digoksīna perorālas lietošanas gadījumā digoksīna AUC palielinājās par aptuveni 80%. Lietojot lapatinibu vienlaikus ar iekšķīgi lietojamām zālēm, kam ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons un kas ir Pgp substrāti, ir jāievēro piesardzība un jāapsver Pgp substrāta devas samazināšana.

Lapatinibs in vitro inhibē transportproteīnus BCRP un OATP1B1. Šādas iedarbības klīniskā nozīme nav novērtēta. Nevar izslēgt, ka lapatinibs ietekmēs BCRP (piemēram, topotekāna) un OATP1B1 (piemēram, rosuvastatīna) subtrātu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tyverb lietošana vienlaikus ar kapecitabīnu, letrozolu vai trastuzumabu būtiski nemainīja šo zāļu (vai kapecitabīna metabolītu) vai lapatiniba farmakokinētiku.

Mijiedarbība ar pārtiku un dzērieniem

Pārtika var palielināt lapatiniba biopieejamību pat 4 reizes atkarībā, piemēram, no tauku daudzuma maltītē. Turklāt, ja lapatinibu lieto 1 stundu pēc maltītes, atkarībā no uztura veida, biopieejamība ir aptuveni 2 – 3 reizes lielāka, nekā lietojot 1 stundu pirms dienas pirmās maltītes (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Greipfrūtu sula var inhibēt CYP3A4 zarnas sienā un palielināt lapatiniba biopieejamību, tādēļ no tās

lietošanas Tyverb terapijas laikā ir jāizvairās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm Tyverb terapijas laikā jāiesaka lietot piemērotu kontracepcijas metodi un izvairīties no grūtniecības.

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par Tyverb lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Tyverb grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Tyverb lietošanas drošums zīdīšanas laikā nav noskaidrots. Nav zināms, vai lapatinibs izdalās mātes pienā. Žurku mazuļiem, kas tika pakļauti mātes pienā esošā lapatiniba iedarbībai, tika novērota augšanas aizkavēšanās. Sievietēm, kas saņem terapiju ar Tyverb, jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Nav atbilstošu datu par Tyverb lietošanu reproduktīvā vecuma sievietēm.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lapatiniba farmakoloģiskās īpašības neļauj prognozēt nevēlamu ietekmi uz šādām darbībām. Apsverot pacientes spēju veikt darbības, kurām nepieciešama spriešanas spēja, motorās vai izziņas prasmes, jāņem vērā pacientes klīniskais stāvoklis un lapatiniba blakusparādības.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lapatiniba drošums ticis vērtēts gan monoterapijā, gan kombinācijā ar citām ķīmijterapijas metodēm dažāda veida vēža ārstēšanā vairāk nekā 20 000 pacientēm, tai skaitā 198 pacientēm, kas lietojušas lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu, 149 pacientēm, kas lietojušas lapatinibu kombinācijā ar trastuzumabu, un 654 pacientēm, kas lietojušas lapatinibu kombinācijā ar letrozolu (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Biežākās blakusparādības (> 25%) lapatiniba terapijas laikā bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (piemēram, caureja, slikta dūša un vemšana) un izsitumi. Lietojot lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu, bieži (> 25%) novēroja arī palmāri-plantāru eritrodizestēziju [PPE]. PPE sastopamība lapatiniba un kapecitabīna kombinācijas un kapecitabīna monoterapijas grupās bija līdzīga. Caureja bija visbiežākā blakusparādība, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu, lietojot lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu vai letrozolu.

Lietojot lapatinibu kombinācijā ar trastuzumabu, nav ziņots par papildu nevēlamām blakusparādībām. Tika novērota lielāka kardiotoksicitātes sastopamība, taču šo komplikāciju norise un smaguma pakāpe līdzinājās tiem sarežģījumiem, par kādiem ziņots lapatiniba klīniskās izpētes programmā (skatīt

4.4. apakšpunktu – kardiotoksicitāte). Šī informācija ir balstīta uz šādas kombinācijas lietošanu 149 pacientēm pivotālā klīniskajā pētījumā.

Blakusparādības pēc to rašanās biežuma iedalītas šādās grupās: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz <1/10), retāk (1/1 000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000), nezināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Ir ziņots par šādām blakusparādībām, kurām ir cēloņsakarība ar lapatiniba monoterapiju vai lapatiniba lietošanu kombinācijā ar kapecitabīnu, trastuzumabu vai letrozolu.

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

 

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilakse (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

 

Anoreksija

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Bezmiegs*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

 

Galvassāpes

Bieži

 

Galvassāpes*

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

 

Samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija (skatīt 4.2. apakšpunktu —

 

 

devas samazināšana - kardioloģiski traucējumi un 4.4. apakšpunktu).

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

 

Karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

 

Deguna asiņošana, klepus, aizdusa.

Retāk

 

Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

 

Caureja, kas var izraisīt dehidratāciju (skatīt 4.2. apakšpunktu — devas

 

 

aizkavēšana un devas samazināšana — cita veida toksiskā iedarbība un

 

 

4.4. apakšpunktu), slikta dūša, vemšana, dispepsija*, stomatīts*,

 

 

aizcietējums*, vēdersāpes*.

Bieži

 

Aizcietējums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

 

Hiperbilirubinēmija, hepatotoksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

 

Izsitumi (arī aknes veida dermatīts) (skatīt 4.2. apakšpunktu — devas

 

 

aizkavēšana un devas samazināšana — cita veida toksiskā iedarbība), sausa

 

 

āda*, palmāri-plantāra eritrodizestēzija*, alopēcija, nieze.

Bieži

 

Nagu bojājumi, arī paronīhija.

Nezināmi

 

Smagas ādas reakcijas

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

 

Sāpes ekstremitātēs*, muguras sāpes*, artralģija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

 

Nogurums, gļotādas iekaisums*, astēnija.

*Šīs nevēlamās blakusparādības novērotas, lietojot lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu.

Šīs nevēlamās blakusparādības novērotas, lietojot lapatinibu kombinācijā ar letrozolu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija un QT intervāla pagarināšanās

Par kreisā kambara izsviedes frakcijas (KKIF) samazināšanos ziņots aptuveni 1% lapatinibu lietojušo pacienšu, un tā bija asimptomātiska vairāk nekā 70% gadījumu. Vairāk nekā 70% gadījumu KKIF samazināšanās izzuda vai KKIF uzlabojās; aptuveni 60% no šiem gadījumiem notika pēc lapatiniba terapijas pārtraukšanas, bet aptuveni 40% gadījumu lapatiniba terapija tika turpināta. Simptomātiska KKIF samazināšanās tika novērota aptuveni 0,3% pacienšu, kas saņēma lapatinibu monoterapijā vai

kombinācijā ar citiem pretvēža līdzekļiem. Novērotās nevēlamās reakcijas bija elpas trūkums, sirds mazspēja un sirdsklauves. Kopumā 58% no šīm simptomātiskajām pacientēm simptomi pēc tam izzuda. Par KKIF samazināšanos tika ziņots 2,5% pacienšu, kas saņēma lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 1,0% pacienšu, kas lietoja tikai kapecitabīnu. Par KKIF samazināšanos tika ziņots 3,1% pacienšu, kuras saņēma lapatinibu kombinācijā ar letrozolu, un 1,3% pacienšu, kuras saņēma letrozolu un placebo. Par KKIF samazināšanos ziņots 6,7% pacienšu, kuras saņēma lapatinibu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 2,1% pacienšu, kuras saņēma tikai lapatinibu.

Nekontrolētā I fāzes pētījumā tika novērota no koncentrācijas atkarīga neliels QTc intervāla pagarināšanās. Nav izslēgts, ka lapatinibam piemīt spēja izraisīt QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Caureja

Caureju novēroja aptuveni 65% pacienšu, kas saņēma lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu,

64% pacienšu, kas saņēma lapatinibu kombinācijā ar letrozolu, un 62% pacienšu, kas lapatinibu lietoja kombinācijā ar trastuzumabu. Vairums caurejas gadījumu bija 1. vai 2. pakāpes un to dēļ lapatiniba terapija netika pārtraukta. Caureja labi reaģē uz proaktīvu ārstēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr ir ziņots par dažiem akūtas nieru mazspējas gadījumiem smagas dehidratācijas rezultātā, ko izraisījusi caureja.

Izsitumi

Izsitumus novēroja aptuveni 28% pacienšu, kas saņēma lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu,

45% pacienšu, kas saņēma lapatinibu kombinācijā ar letrozolu, un 23% pacienšu, kas lapatinibu lietoja kombinācijā ar trastuzumabu. Izsitumi parasti bija zemas pakāpes un neizraisīja lapatiniba terapijas pārtraukšanu. Ārstiem, kuri paraksta zāles, ieteicams pirms ārstēšanas uzsākšanas un regulāri ārstēšanas laikā pārbaudīt pacienšu ādu. Pacientēm, kurām ir ādas reakcijas, jāiesaka izvairīties no uzturēšanās saulē un lietot dažādus saules aizsargkrēmus ar saules aizsardzības faktoru (SPF) 30. Ja radusies ādas reakcija, turpmāk ikvienā vizītē jāveic pilna ķermeņa izmeklēšana, līdz pagājis viens mēnesis pēc reakcijas izzušanas. Pacientes ar plašām vai ilgstošām ādas reakcijām jānosūta pie dermatologa.

Hepatotoksicitāte

Lapatiniba izraisītas hepatotoksicitātes risks bija saistīts ar HLA alēļu DQA1*02:01 un DRB1*07:01 esamību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

EGFR (ErbB1) un/vai HER2 (ErbB2) tirozīna fosforilācijas inhibīcijai nav specifiska antidota. Maksimālā lapatiniba deva, kas perorāli lietota klīniskos pētījumos, ir 1800 mg vienu reizi dienā.

Ar Tyverb ārstētām pacientēm ziņots par asimptomātiskas un simptomātiskas pārdozēšanas gadījumiem. Simptomi, kas novēroti pacientēm, kuras lietojušas līdz 5000 mg lapatiniba, ietver zināmās ar lapatiniba lietošanu saistītās reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu) un dažos gadījumos novērots galvas matainās daļas ādas kairinājums un/vai gļotādas iekaisums. Vienā gadījumā pacientam, kurš bija lietojis 9000 mg Tyverb, novēroja arī sinusa tahikardiju (pie citādi normālas

EKG).

Lapatinibs netiek nozīmīgā daudzumā izvadīts caur nierēm un ir stipri piesaistīts pie plazmas proteīniem, tādēļ hemodialīze nebūs efektīva metode lapatiniba izvadīšanas veicināšanai.

Turpmāk ārstēšana jāveic atbilstoši klīniskām indikācijām vai valsts toksikoloģijas centra

ieteikumiem, ja tādi ir pieejami.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi; citi pretaudzēju līdzekļi; proteīnu kināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE07

Darbības mehānisms

Lapatinibs, 4-anilīnhinazolīns, ir EGFR (ErbB1) un HER2 (ErbB2) receptoru intracelulāro tirozīnkināzes domēnu inhibitors (aprēķinātās Kiapp vērtības ir atbilstoši 3nM un 13nM), kas no šiem receptoriem disociē lēni (pussabrukšanas periods vienāds ar vai lielāks par 300 minūtēm). Lapatinibs inhibē ErbB veicināto audzēja šūnu augšanu in vitro un dažādos dzīvnieku modeļos.

Lapatiniba un trastuzumaba kombinācija var nodrošināt savstarpēji papildinošu darbības mehānismu, kā arī iespējami atšķirīgus, neatkarīgus rezistences mehānismus. Augšanu nomācošā lapatiniba darbība tika vērtēta ar trastuzumabu apstrādātās šūnu līnijās. Lapatinibs saglabāja nozīmīgu aktivitāti pret krūts vēža šūnu līnijām ar HER2 amplifikāciju, kas tika atlasītas ilgtermiņa audzēšanai trastuzumabu saturošā barotnē in vitro, un tā darbība kombinācijā ar trastuzumabu šajās šūnu līnijās bija sinerģiska.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kombinēta ārstēšana ar Tyverb un kapecitabīnu

Tyverb un kapecitabīna kombinācijas efektivitāte un drošums krūts vēža pacientēm ar labu vispārējo stāvokli tika novērtēti randomizētā III fāzes pētījumā. Pacientes tika iesaistītas pētījumā, ja viņām bija lokāli progresējis vai metastātisks krūts vēzis ar pārmērīgu HER2 ekspresiju, kas progresēja pēc iepriekšējas terapijas, kurā ietilpa taksāni, antraciklīni un trastuzumabs. Visām pacientēm pirms Tyverb terapijas sākšanas tika novērtēta KKIF (izmantojot ehokardiogrammu [EhoKG] vai daudzprojekciju radionuklīdo [MUGA] skenēšanu), lai pārliecinātos, ka pirms terapijas tā ir iestādes noteiktās normas robežās. Klīniskajā pētījumā Tyverb terapijas laikā KKIF tika kontrolēta ar aptuveni astoņu nedēļu starplaiku, lai pārliecinātos, kas tā nesamazinās zem iestādes noteiktās normas apakšējās robežas. Lielākā daļa KKIF samazināšanās gadījumu (vairāk nekā 60 % gadījumu) tika novēroti pirmajās deviņās terapijas nedēļās, taču par ilgtermiņa iedarbību pieejamie dati bija ierobežoti.

Pacientes tika randomizēti, lai saņemtu vai nu Tyverb 1250 mg vienreiz dienā (nepārtraukti) kombinācijā ar kapecitabīnu (2000 mg/m2 dienā katra 21 dienas cikla 1. - 14. dienā) vai arī kapecitabīna monoterapiju (2500 mg/m2 dienā katra 21 dienas cikla 1. - 14. dienā). Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP – time to progression). Vērtēšanu veica pētījuma pētnieki un neatkarīga ekspertu grupa, kas nezināja, kuru terapiju pacientes saņēma. Pētījums tika pārtraukts, pamatojoties uz iepriekš noteiktas starpposma analīzes rezultātiem, kas liecināja par TTP uzlabošanos Tyverb un kapecitabīna kombināciju saņēmušām pacientēm. Pētījumā papildus tika iekļautas 75 pacientes laikā no starpposma analīzes līdz iesaistīšanas pabeigšanai pētījumā. Pētnieku datu analīze, pabeidzot iesaistīšanu pētījumā, atspoguļota 1. tabulā.

1. tabula. Laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) — pētījuma EGF100151 dati (Tyverb/kapecitabīns)

 

Pētnieka vērtējums

 

 

 

 

 

Tyverb (1250 mg/dienā)+

 

Kapecitabīns

 

kapecitabīns (2000 mg/m2/dienā,

(2500 mg/m2/dienā, 1.–14. diena

 

1.–14. diena katrā 21 dienas

 

katrā 21 dienas ciklā)

 

ciklā)

 

 

 

(N = 198)

 

(N = 201)

TTP notikumu skaits

 

Vidējais TTP, nedēļas

23,9

 

18,3

Riska attiecība

 

0,72

(95% TI)

(0,56; 0,92)

p vērtība

 

0,008

Neatkarīgs datu novērtējums arī parādīja, ka Tyverb kombinācijā ar kapecitabīnu nozīmīgi pagarina laiku līdz slimības progresēšanai, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju (riska attiecība 0,57 [95%

TI: 0,43, 0,77] p=0,0001).

Aktualizēta kopējās dzīvildzes analīze līdz 2007. gada 28. septembrim ir atspoguļota 2. tabulā.

2. tabula. Dati par kopējo dzīvildzi no pētījuma EGF100151 (Tyverb/kapecitabīns)

 

Tyverb (1250 mg/dienā)+

 

Kapecitabīns

 

kapecitabīns (2000 mg/m2/dienā,

 

(2500 mg/m2/dienā, 1.–14. diena

 

1.–14. diena katrā 21 dienas

 

katrā 21 dienas ciklā)

 

ciklā)

 

 

 

(N = 207)

 

(N = 201)

Mirušo pētījuma

 

dalībnieku skaits

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze,

74,0

 

65,9

nedēļas

 

 

 

Riska attiecība

 

0,9

(95% TI)

(0,71; 1,12)

p vērtība

 

0,3

Kombinētās terapijas grupā bija 4 (2%) progresēšanas gadījumi centrālā nervu sistēmā, salīdzinot ar 13 (6%) progresēšanas gadījumiem kapecitabīna monoterapijas grupā.

Ir pieejami dati par Tyverb efektivitāti un drošumu, lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, salīdzinot tos ar datiem par trastuzumabu kombinācijā ar kapecitabīnu. Randomizētā III fāzes pētījumā (EGF111438) (N=540) tika salīdzināta abu shēmu ietekme uz CNS kā pirmā recidīva lokalizācijas sastopamību sievietēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām bija pārmērīga HER2 ekspresija. Pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu Tyverb 1250 mg vienreiz dienā (nepārtraukti) un kapecitabīnu (2000 mg/m2 dienā katra 21 dienas cikla 1.–14. dienā), vai trastuzumabu (8 mg/kg piesātinošo devu, pēc tam lietojot 6 mg/kg infūziju veidā vienu reizi trīs nedēļās) un kapecitabīnu (2000 mg/m2 dienā katra 21 dienas cikla 1.–14. dienā). Randomizācija tika stratificēta pēc iepriekš veiktas ārstēšanas ar trastuzumabu un pēc iepriekš saņemto metastātiskas slimības terapiju skaita. Pētījums tika pārtraukts, kad starpposma analīzē (N=475) tika konstatēta zema ar CNS saistītu notikumu sastopamība un labāka efektivitāte trastuzumaba un kapecitabīna grupā, vērtējot dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS - progression free survival) un kopējo dzīvildzi (skatīt gala rezultātu analīzi 3. tabulā).

Tyverb un kapecitabīna grupā CNS kā pirmās progresēšanas vieta bija astoņām pacientēm (3,2 %), bet trastuzumaba un kapecitabīna grupā — 12 pacientēm (4,8 %).

Lapatiniba ietekme uz metastāzēm CNS

Objektīvo atbildes reakciju izteiksmē lapatinibam ir neliela aktivitāte, ārstējot diagnosticētas metastāzes CNS. Attiecībā uz CNS metastāžu profilaksi metastātiska un agrīna krūts vēža gadījumā novērotā aktivitāte bija ierobežota.

3. tabula. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) pētnieka vērtējumā un kopējās dzīvildzes analīze

 

 

 

PFS pētnieka vērtējumā

Kopējā dzīvildze

 

 

 

Tyverb

Trastuzumabs

Tyverb

Trastuzumabs

 

 

 

(1250 mg dienā)

(8 mg/kg

(1250 mg dienā)

(8 mg/kg

 

 

 

+

piesātinošā

+

piesātinošā deva,

 

 

 

kapecitabīns

deva, pēc tam

kapecitabīns

pēc tam lietojot

 

 

 

(2000 mg/m2

lietojot 6 mg/kg

(2000 mg/m2

6 mg/kg infūziju

 

 

 

dienā, 1.–

infūziju veidā

dienā, 1.–

veidā reizi

 

 

 

14. diena katrā

reizi

14. diena katrā

trīs nedēļās) +

 

 

 

21 dienas ciklā)

trīs nedēļās) +

21 dienas ciklā)

kapecitabīns

 

 

 

 

kapecitabīns

 

(2500 mg/m2

 

 

 

 

(2500 mg/m2

 

dienā, 1.–

 

 

 

 

dienā, 1.–

 

14. diena katrā

 

 

 

 

14. diena katrā

 

21 dienas ciklā)

 

 

 

 

21 dienas ciklā)

 

 

ITT populācija

 

 

 

 

 

N

 

 

Skaits (%) ar

 

160 (59)

134 (50)

70 (26)

58 (22)

notikumu1

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

aprēķins, mēneši a

 

 

 

 

 

Vidēji (95% TI)

 

6,6 (5,7; 8,1)

8,0 (6,1; 8,9)

22,7 (19,5; -)

27,3 (23;7, -)

Stratificētā riska

 

 

 

 

 

attiecība b

 

 

 

 

 

RA (95% TI)

 

1,30 (1,04; 1,64)

1,34 (0,95; 1,90)

p vērtība

 

 

0,021

0,095

Pētāmās personas, kas iepriekš bija saņēmušas trastuzumabu*

 

N

 

 

Skaits

(%)

ar

103 (62)

86 (54)

43 (26)

38 (24)

notikumu1

 

 

 

 

 

 

Vidēji (95% TI)

 

6,6 (5,7; 8,3)

6,1 (5,7; 8,0)

22,7 (20,1;-)

27,3 (22,5; 33,6)

RA (95% TI)

 

1,13 (0,85; 1,50)

1,18 (0,76; 1,83)

Pētāmās personas, kas iepriekš nebija saņēmušas trastuzumabu*

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Skaits

(%)

ar

57 (55)

48 (44)

27 (26)

20 (18)

notikumu1

 

 

 

 

 

 

Vidēji (95% TI)

 

6,3 (5,6; 8,1)

10,9 (8,3; 15,0)

NN2 (14,6, -)

NN2 (21,6; -)

RA (95% TI)

 

1,70 (1,15; 2,50)

1,67 (0,94; 2,96)

TI = ticamības intervāls.

 

 

 

 

a.PFS definēja kā laiku no randomizācijas līdz pirmajam slimības progresēšanas vai jebkāda cēloņa dēļ iestājušās nāves datumam, vai līdz cenzēšanas datumam.

b.Ārstēšanas riska attiecības maksimālais aprēķins <1 norāda uz mazāku risku, lietojot Tyverb un kapecitabīnu salīdzinājumā ar trastuzumaba un kapecitabīna lietošanu.

1. Attiecībā uz PFS notikums ir slimības progresēšana vai nāve, bet attiecībā uz kopējo dzīvildzi — nāve jebkāda cēloņa dēļ. 2. NN = vidējais rādītājs nav sasniegts.

* Post hoc analīze.

Kombinēta ārstēšana ar Tyverb un trastuzumabu

Lapatiniba efektivitāte un drošums kombinācijā ar trastuzumabu metastātiska krūts vēža gadījumā tika pētīts nejaušinātā klīniskā pētījumā. Dalībai pētījumā piemērotas pacientes bija sievietes ar IV stadijas metastātisku krūts vēzi, kurām bija ErbB2 gēna amplifikācija (vai pārmērīga atbilstošā proteīna ekspresija) un kas bija saņēmušas terapiju ar antraciklīniem un taksāniem. Bez tam atbilstoši protokolam pētniekiem bija jāziņo, ka šīm pacientēm slimība progresējusi pēc pēdējās trastuzumabu saturošās metastātiska krūts vēža terapijas shēmas lietošanas. Vidējais iepriekš lietoto trastuzumabu saturošo shēmu skaits bija trīs. Pacientes nejaušināti tika iedalītas sekojošās terapijas grupās: lapatinibs iekšķīgi pa 1000 mg vienu reizi dienā kombinācijā ar trastuzumabu, kas pēc intravenozas (i.v.) 4 mg/kg piesātinošās devas ievadīšanas lietots i.v. pa 2 mg/kg vienreiz nedēļā (N = 148), vai lapatinibs iekšķīgi pa 1500 mg vienreiz dienā (N = 148). Pacientes, kurām pēc vismaz 4 nedēļām lapatiniba monoterapijas objektīvi pierādīta slimības progresēšana, bija piemērotas terapijas nomaiņai uz kombinēto terapiju. No 148 pacientēm, kas lietoja monoterapiju, 77 (52%) pacientes slimības progresēšanas laikā sāka lietot kombinēto terapiju.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), bet sekundārie mērķa kritēriji – reaģējušo pacienšu īpatsvars un kopējā dzīvildze (OS). Vidējais pētījuma dalībnieču vecums bija 51 gads, bet 13 % dalībnieču bija vismaz 65 gadu vecas. Deviņdesmit četri procenti

(94 %) pētījuma dalībnieču bija baltās rases. Vairumam pacienšu abās terapijas grupās vēzis bija skāris arī iekšējos orgānus (kopā 215 [73 %] pacienšu). Bez tam 150 [50 %] pacientēm bija hormonu receptoru negatīva slimība. Kopsavilkums par efektivitātes mērķa kritērijiem un kopējo dzīvildzi norādīts 4. tabulā. Apakšgrupu analīzes rezultāti, pamatojoties uz iepriekš noteiktiem stratificēšanas faktoriem (hormonu receptoru statuss), norādīti 5. tabulā.

4. tabula. Informācija par dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi (Tyverb / trastuzumabs)

 

Lapatinibs kopā ar

 

 

trastuzumabu

Tikai lapatinibs

 

(N = 148)

(N = 148)

Vidējā PFS1, nedēļas

12,0

8,1

(95 % TI)

(8,1; 16,0)

(7,6; 9,0)

Riska attiecība (95 % TI)

0,73 (0,57; 0,93)

 

P vērtība

0,008

 

Reakcijas īpatsvars, %

10,3

6,9

(95 % TI)

(5,9; 16,4)

(3,4; 12,3)

Nāves gadījumi

Vidējā kopējā dzīvildze1, mēneši

14,0

9,5

(95 % TI)

(11,9; 17,2)

(7,6; 12,0)

Riska attiecība (95 % TI)

0,74 (0,57; 0,97)

 

P vērtība

0,026

 

PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; TI = ticamības intervāls.

1Kaplan-Meier aprēķins

5. tabula. Kopsavilkums par PFS un OS pētījumiem ar hormonu receptoru negatīvu slimību

 

Vidējā PFS

Vidējā OS

Lap+Tras

15,4 ned. (8,4; 16,9)

17,2 mēn. (13,9; 19,2)

 

 

 

Lap

8,2 ned. (7,4; 9,3)

8,9 mēn. (6,7; 11,8)

RA (95 % TI)

0,73 (0,52; 1,03)

0,62 (0,42; 0,90)

Kombinēta ārstēšana ar Tyverb un letrozolu

Tyverb kombinācijā ar letrozolu ir pētīts, ārstējot sievietes pēc menopauzes ar hormonu receptoru pozitīvu (estrogēnu receptoru [ER] pozitīvu un/vai progesterona receptoru [PgR] pozitīvu)

progresējošu vai metastātisku krūts vēzi.

III fāzes pētījums (EGF30008) bija randomizēts, dubultmaskēts un placebo kontrolēts pētījums. Tajā tika iesaistītas pacientes, kuras iepriekš nebija saņēmušas terapiju metastātiskās slimības ārstēšanai. Pacienšu iesaistīšana pētījumā (2003. gada decembris — 2006. gada decembris) notika pirms trastuzumaba un aromatāzes inhibitora kombinācijas apstiprināšanas. Salīdzinošs pētījums ar lapatinibu un trastuzumabu šajā pacientu populācijā nav veikts.

To pacienšu grupā, kurām bija vērojama pārmērīga HER2 ekspresija, tika iesaistītas tikai 2 pacientes, kuras iepriekš bija saņēmušas trastuzumabu; 2 pacientes iepriekš bija saņēmušas aromatāzes inhibitoru terapiju un aptuveni puse pacienšu bija saņēmušas tamoksifēnu.

Pacientes randomizēja, lai saņemtu 2,5 mg letrozola vienreiz dienā un 1500 mg Tyverb vienreiz dienā vai letrozolu kopā ar placebo. Randomizētās grupas tika stratificētas pēc slimības lokalizācijas un laika, kāds bija pagājis kopš iepriekš veiktās adjuvantās antiestrogēnu terapijas pārtraukšanas. HER2 receptoru statuss tika noteikts retrospektīvi centralizētās laboratorijas analīzēs. No visām ārstēšanai randomizētajām pacientēm 219 pacientēm bija audzēji ar pārmērīgu HER2 receptoru ekspresiju, un tā iepriekš bija noteikta kā efektivitātes analīzes primārā populācija. 952 pacientēm bija HER2-negatīvi audzēji, un kopskaitā 115 pacientēm audzēja HER2 statuss netika apstiprināts (audzēja parauga iztrūkuma, testa rezultāta iztrūkuma vai cita iemesla dēļ).

Pacientēm ar metastātisku krūts vēzi un pārmērīgu HER2 ekspresiju pētnieku noteiktā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), lietojot letrozolu un Tyverb, bija ievērojami lielāka nekā lietojot letrozolu un placebo. HER2-negatīvajā populācijā, salīdzinot letrozolu un Tyverb ar letrozolu un placebo, PFS uzlabošanās netika konstatēta (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Dzīvildze bez slimības progresēšanas, pētījuma EGF30008 dati (Tyverb / letrozols)

 

Populācija ar pārmērīgu

HER2 negatīvā populācija

 

HER2 ekspresiju

 

 

 

 

N = 111

 

N = 108

N = 478

 

N = 474

 

Tyverb

 

 

Tyverb

 

 

 

1500 mg

 

Letrozols

1500 mg

 

Letrozols

 

dienā

 

2,5 mg dienā

dienā

 

2,5 mg dienā

 

+ letrozols

 

+ placebo

+ letrozols

 

+ placebo

 

2,5 mg dienā

 

2,5 mg dienā

 

Vidējā PFS, nedēļas (95% TI)

35,4

 

13,0

59,7

 

58,3

 

(24,1; 39,4)

(12,0; 23,7)

(48,6; 69,7)

 

(47,9; 62,0)

Riska attiecība

0,71 (0,53; 0,96)

0,90 (0,77; 1,05)

P vērtība

 

0,019

0,188

Objektīvais atbildes reakcijas

27,9%

 

14,8%

32,6%

 

31,6%

rādītājs (ORR-Objective Response

 

 

 

 

 

 

Rate)

 

 

 

 

 

 

Krusteniskā attiecība

0,4 (0,2; 0,9)

0,9 (0,7; 1,3)

P vērtība

 

0,021

 

0,26

Klīniskā ieguvuma rādītājs

47,7%

 

28,7%

58,2%

 

31,6%

(CBR- Clinical Benefit Rate)

 

 

 

 

 

 

Krusteniskā attiecība

0,4 (0,2; 0,8)

1,0 (0,7; 1,2)

P vērtība

 

0,003

0,199

TI= ticamības intervāls.

Pārmērīga HER2 ekspresija = IHC 3+ un/vai FISH pozitīvs; HER2 negatīvs = IHC 0, 1+ vai 2+ un/vai FISH negatīvs. Klīniskā ieguvuma rādītāju definēja kā pilnīgu atbildes reakciju plus daļēju atbildes reakciju plus stabilu slimību

6 mēnešus.

Galīgās PFS analīzes veikšanas laikā (ar vidējo novērošanas ilgumu 2,64 gadi) kopējās dzīvildzes dati nebija pilnīgi, un būtisku atšķirību starp ārstēšanas grupām HER2 pozitīvajā populācijā nenovēroja; papildu novērošanas laikā (vidējais novērošanas ilgums >7,5 gadi; 7. tabula) tas nemainījās.

7. tabula. Kopējās dzīvildzes (OS) rezultāti pētījumā EGF30008 (tikai HER2 pozitīvajā populācijā)

 

Tyverb 1500 mg/dienā +

Letrozols 2,5 mg/dienā

 

letrozols 2,5 mg/dienā

+ placebo

 

N = 111

 

N = 108

Iepriekš ieplānotā OS analīze (veikta galīgās PFS analīzes laikā 2008.g. 3.jūnijā)

Vidējais novērošanas ilgums (gadi)

2,64

 

2,64

Nāves gadījumi (%)

50 (45)

 

54 (50)

Riska attiecībaa (95% TI), p vērtībab

 

0,77 (0,52; 1,14); 0,185

Galīgā OS analīze (post-hoc analīze 2013.g. 7.augustā)

 

 

Vidējais novērošanas ilgums (gadi)

7,78

 

7,55

Nāves gadījumi (%)

86 (77)

 

78 (72)

Riska attiecībaa (95% TI), p vērtība

 

0,97 (0,07; 1,33); 0,848

Vidējās vērtības iegūtas Kaplan-Meier analīzē; RA un p vērtības iegūtas Cox regresijas modeļos, koriģējot pēc svarīgiem prognostiskiem faktoriem.

a.Aprēķinātā ārstēšanas riska attiecība, kur <1 liecina par mazāku risku, lietojot letrozolu 2,5 mg + lapatinibu 1500 mg, nekā lietojot letrozolu 2,5 mg + placebo.

b.P vērtība iegūta Cox regresijas modelī, skrīninga brīdī veicot stratifikāciju pēc slimības lokalizācijas un iepriekš saņemtās adjuvantās terapijas.

Uztura ietekme uz lapatiniba iedarbību

Uzturs atkarībā no maltītes satura un laika palielina lapatiniba biopieejamību un līdz ar to arī koncentrāciju plazmā. Lapatiniba lietošana vienu stundu pēc maltītes palielina sistēmisko iedarbību aptuveni 2 – 3 reizes, salīdzinot ar lietošanu vienu stundu pirms maltītes (skatīt 4.5. un

5.2. apakšpunktu).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Tyverb visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Absolūtā lapatiniba biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas nav zināma, taču tā nav pilnīga un ir mainīga (AUC variācijas koeficients ir aptuveni 70%). Koncentrācija serumā nosakāma pēc vidējā aizkavēšanās laika 0,25 stundas (diapazons no 0 līdz 1,5 stundām). Lapatinibs sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) aptuveni 4 stundas pēc lietošanas. Dienas deva 1250 mg rada līdzsvara stāvokļa vidējo ģeometrisko (variācijas koeficients) Cmax vērtību 2,34 (76%) µg/ml un AUC vērtību

36,2 (79%) µg*h/ml.

Lapatiniba sistēmiskā iedarbība palielinās, lietojot to kopā ar pārtiku. Lapatiniba AUC vērtības bija aptuveni 3 un 4 reizes lielākas (Cmax aptuveni 2,5 un 3 reizes lielāka), lietojot ar maltīti attiecīgi ar zemu (5% tauku (500 kaloriju)) vai augstu tauku saturu (50% tauku (1 000 kaloriju)), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Lapatiniba sistēmisko iedarbību ietekmē arī lietošanas laiks attiecībā pret maltītes laiku. Salīdzinot ar lietošanu 1 stundu pirms brokastīm ar zemu tauku saturu, vidējā AUC vērtība bija attiecīgi aptuveni 2 un 3 reizes lielāka lietojot 1 stundu pēc maltītes ar zemu vai augstu tauku saturu.

Izkliede

Lapatinibs stipri (vairāk nekā 99%) piesaistās pie albumīna un alfa-1 skābā glikoproteīna. In vitro pētījumi liecina, ka lapatinibs ir transportproteīnu BCRP (ABCG1) un p-glikoproteīna (ABCB1) substrāts. In vitro pierādīts arī, ka lapatinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā (IC50 vērtības bija

2,3 µg/ml) inhibē šos izplūdes transportproteīnus, kā arī transportproteīnu OATP 1B1, kas nodrošina uzņemšanu aknās. Šādas ietekmes uz citu zāļu farmakokinētiku vai citu pretvēža līdzekļu

farmakoloģisko aktivitāti klīniskā nozīme nav zināma.

Biotransformācija

Lapatinibs tiek intensīvi metabolizēts, galvenokārt ar CYP3A4 un CYP3A5, bet mazākā mērā arī ar CYP2C19 un CYP2C8 līdz dažādiem oksidētiem metabolītiem, taču neviens no tiem neveido vairāk par 14% ar izkārnījumiem izvadītās devas vai 10% lapatiniba koncentrācijas plazmā.

Klīniski nozīmīgās koncentrācijās lapatinibs in vitro inhibē CYP3A (Ki 0,6 - 2,3 µg/ml) un CYP2C8 (0,3 µg/ml). Lapatinibs neinhibē nozīmīgi šādus cilvēka aknu mikrosomu enzīmus: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 vai UGT enzīmus (in vitro IC50 vērtības bija lielākas par vai vienādas ar 6,9 µg/ml).

Eliminācija

Lapatiniba eliminācijas pusperiods, kas noteikts pēc vienas devas lietošanas, palielinās, pieaugot devai. Taču lapatiniba lietošana ik dienas ļauj sasniegt līdzsvara stāvokli 6 - 7 dienu laikā, liecinot, ka efektīvais eliminācijas pusperiods ir 24 stundas. Lapatinibs tiek eliminēts galvenokārt CYP2A4/5 metabolisma ceļā. Eliminācijā var piedalīties arī izvadīšana ar žulti. Primārais lapatiniba un tā metabolītu izvadīšanas ceļš ir ar izkārnījumiem. Neizmainīta lapatiniba daudzums izkārnījumos ir vidēji 27% (diapazons 3 - 67%) iekšķīgi lietotās devas. Mazāk nekā 2% iekšķīgi lietotās devas (lapatiniba un metabolītu veidā) tiek izvadīti ar urīnu.

Nieru darbības traucējumi

Lapatiniba farmakokinētika nav speciāli pētīta pacientēm ar nieru darbības traucējumiem vai pacientēm, kurām tiek veikta hemodialīze. Pieejamie dati liecina, ka pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Lapatiniba farmakokinētika tika pētīta pacientēm ar vidējiem (n = 8) vai smagiem (n = 4) aknu darbības traucējumiem (attiecīgi 7. - 9. pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas vai lielāka par 9. pakāpi) un 8 veselām kontroles pacientēm. Lapatiniba sistēmiskā iedarbība (AUC) pēc vienas iekšķīgas

100 mg devas palielinājās aptuveni par 56% un 85% pacientēm ar attiecīgi vidējiem un smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientēm ar aknu darbības traucējumiem lapatinibu jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Lapatinibs pētīts grūsnām žurkām un trušiem perorālās devās 30, 60 un 120 mg/kg dienā. Teratogēna iedarbība netika novērota; taču žurkām pēc ≥60 mg/kg dienā (4 reizes pārsniedz sagaidāmo koncentrāciju, kādai pakļauti cilvēki, lietojot klīniskas devas) devas radās niecīgas patoloģijas (nabas artērija kreisā pusē, cervikālās ribas un priekšlaicīga pārkaulošanās). Trušiem lapatiniba lietošana tika saistīta ar toksisku ietekmi uz mātītēm, lietojot 60 mg/kg un 120 mg/kg dienā (attiecīgi 8% un 23% no sagaidāmās koncentrācijas, kam pakļauti cilvēki, lietojot klīniskas devas), un abortiem, lietojot

120 mg/kg dienā. Lietojot devā ≥60 mg/kg dienā, bija samazināta augļa masa un niecīgas skeleta pārmaiņas. Žurku pirms- un pēcdzemdību attīstības pētījumā, laikā no dzimšanas līdz 21. pēcdzemdību dienai tika novērota mazuļu dzīvildzes samazināšanās, lietojot 60 mg/kg dienā vai lielākas devas (5 reizes pārsniedz sagaidāmo koncentrāciju, kurai pakļauti cilvēki, lietojot klīniskas devas). Lielākā deva, kas neizraisīja nekādu ietekmi, šajā pētījumā bija 20 mg/kg dienā.

Kancerogenitātes pētījumos, lietojot lapatinibu perorāli, augstākās pētītās devas izraisīja smagus ādas bojājumus. Vērtējot pēc AUC, augstākās pētītās devas pelēm un žurku tēviņiem izraisīja līdz 2 reizēm un žurku mātītēm līdz 15 reizēm lielāku iedarbību salīdzinājumā ar to, kāda rodas cilvēkiem, lietojot 1250 mg lapatiniba vienreiz dienā. Kancerogēnas iedarbības pierādījumus pelēm nekonstatēja. Žurkām dažās grupās mezenteriālo limfmezglu labdabīgu hemangiomu sastopamība bija lielāka nekā kontroles

grupās. Žurku mātītēm iedarbība, kas 7 un 10 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot 1250 mg lapatiniba vienreiz dienā, konstatēja arī palielinātu nieru infarktu un papillārās nekrozes biežumu. Šīs atrades nozīme cilvēkam ir neskaidra.

Devas līdz 120 mg/kg dienā (mātītēm) un 180 mg/kg dienā (tēviņiem) (attiecīgi 8 un 3 reizes pārsniedz sagaidāmo koncentrāciju, kādai pakļauti cilvēki, lietojot klīniskas devas) neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu dzimumdziedzeru funkcijas, pārošanos vai auglību. Ietekme uz cilvēka auglību nav zināma.

Lapatinibs nebija klastogēns vai mutagēns, vērtējot testu sistēmās, tai skaitā Ķīnas kāmja hromosomu aberācijas testā, Eimsa testā, cilvēka limfocītu aberācijas testā un in vivo žurkas kaula smadzeņu hromosomu aberācijas testā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons (K30)

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 400

Polisorbāts 80

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Tyverb ir pieejams blisteriepakojumos vai pudelēs.

Blisteriepakojumi

Tyverb/kapecitabīna kombinācijas devas

Katrs Tyverb iepakojums satur 70 apvalkotās tabletes, pa 10 tabletēm katrā folijas blisteriepakojumā (poliamīds/alumīnijs/polivinilhlorīds/alumīnijs). Katram folijas iepakojumam pa vidu ir perforēta dalījuma līnija, lai blisteriepakojumu varētu sadalīt dienas devā pa 5 tabletēm.

Vairāku kastīšu iepakojums satur 140 apvalkotās tabletes (2 iepakojumi pa 70 tabletēm).

Tyverb/aromatāzes inhibitora kombinācijas devas

Katrs Tyverb iepakojums satur 84 apvalkotās tabletes, pa 12 tabletēm katrā folijas blisteriepakojumā

(poliamīds/alumīnijs/polivinilhlorīds/alumīnijs). Katram folijas iepakojumam pa vidu ir perforēta dalījuma līnija, lai blisteriepakojumu varētu sadalīt dienas devā pa 6 tabletēm.

Pudeles

Tyverb ir pieejams arī augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu vāciņu; pudele satur 70, 84, 105 vai 140 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/440/001-007

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 10. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 10. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu./

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas