Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Unituxin (dinutuximab) – Zāļu apraksts - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsUnituxin
ATĶ kodsL01XC
Vieladinutuximab
RažotājsUnited Therapeutics Europe Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Unituxin 3,5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml koncentrāta satur 3,5 mg dinutuksimaba (dinutuximab).

Katrs flakons satur 17,5 mg dinutuksimaba 5 ml.

Dinutuksimabs ir himēriska cilvēka/peles monoklonāla antiviela, kas sintezēta peļu mielomas šūnu līnijā (Sp2/0) ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:tas Katrs 5 ml flakons satur 17,2 mg nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ē

3. ZĀĻU FORMA

 

 

 

 

istr

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts)ğ.

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

nav

re

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

 

 

17 gadiem, kuri iepriekš saņēmuši indukcijasvairsķīmijterapiju un sasnieguši vismaz daļēju atbildes reakciju, pēc kuras veikta mieloablācija unlesautologo cilmes šūnu transplantācija (ACŠT). To lieto kombinācijā ar

Unituxin ir paredzēts augsta riska neirobl stomas ārstēšanai pacientiem vecumā no 12 mēnešiem līdz

granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošo faktoru (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor – GMCSF), interleikīnu2 (ILā-2) un izotretinoīnu.

4.2. Devas un lietošanasZveids

Unituxin ir paredzēts lietošanai tikai stacionāros, un tas jāievada ārsta, kuram ir pieredze onkoloģisko pacientu ārstēšanā, uzraudzībā. Tas jāievada veselības aprūpes speciālistam, kurš ir gatavs smagu alerģisku reakciju, tai skaitā anafilakses, ārstēšanai, vietā, kur nekavējoties ir pieejams viss reanimācijas pakalpojumu spektrs.

Devas

Unituxin ievada intravenozas infūzijas veidā, piecu ārstēšanas kursu laikā, lietojot dienas devu 17,5 mg/m2. 1., 3. un 5. kursa laikā (katrs kurss ilgst aptuveni 24 dienas) to ievada no 4. līdz 7. dienai, bet 2. un 4. kursa laikā (katrs kurss ilgst aptuveni 28 dienas) to ievada no 8. līdz 11. dienai.

Ārstēšanas shēmā ietilpst dinutuksimabs, GMCSF, IL-2 un izotretinoīns, ko lieto sešus kursus pēc kārtas. Pilna devu lietošanas shēma ir attēlota 1. tabulā un 2. tabulā.

1. tabula.

Unituxin, GMCSF un izotretinoīna devu lietošanas shēma 1., 3. un 5. kursā

Diena

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24.

GMCSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuksimabs2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Izotretinoīns3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (GMCSF): 250 μg/m2/dienā, ko ievada vai nu subkutānas injekcijas veidā (stingri ieteicams), vai arī intravenozas infūzijas veidā 2 stundu laikā.

2.Dinutuksimabs: 17,5 mg/m2dienā, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 10-20 stundu laikā.

3.Izotretinoīns: ja ķermeņa masa lielāka nekā 12 kg: 80 mg/m2 iekšķīgi divas reizes dienā, sasniedzot kopējo dienas devu 160 mg/m2/dienā; ja ķermeņa masa ir mazāka par 12 kg: 2,67 mg/iekšķīgi divas reizes dienā, sasniedzot kopējo dienas devu 5,33 mg/kg/dienā (noapaļojiet devu līdz tuvākajiem 10 mg).

2. tabula.

Unituxin un IL-2 devu lietošanas shēma 2. un 4. kursā un izotretinoīna devu lietošanas shēma 2.,

4.un 6. kursā

 

Diena

1.

2.

 

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.-

 

15.-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

14.

 

28.

 

 

IL-21

X

X

X

X

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

Dinutuksimabs2

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

1.

Izotretinoīns3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

Interleikīns2 (IL-

2): no 1. līdz 4. dienai 3 MSV/m2/dienā, ko ievada nepār r uk

 

intravenozas infūzijas

 

veidā 96 stundu laikā, un no 8. līdz 11. dienai 4,5 MSV/m2/dienā.

 

tas

 

 

 

 

2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

Dinutuksimabs: 17,5 mg/m /dienā, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 10 - 20 stundu laikā.

 

 

3.

Izotretinoīns: ja ķermeņa masa lielāka nekā 12 kg – 80 mg/m2 iekšķīgi divas reizes dienā, sasniedzot

kopējo dienas devu 160 mg/m2/dienā; ja ķermeņa masa mazāka par 12 kg – 2,67 mg/kg iekšķīgi divas reizes

 

 

 

 

istr

dienā, sasniedzot kopējo dienas devu 5,33 mg/kg/dienā (noapaļoji t devu līdz tuvākajiem 10 mg).

 

 

 

 

ğ

Pirms katra ārstēšanas kursa uzsākšanas skatīt 3. tabulu, kurāreattēlots izvērtējamo kritēriju saraksts.

3. tabula.

Klīniskie kritēriji, kas jāizvērtē pirms katra ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Unituxin

 

Centrālās nervu sistēmas (CNS) toksicitāte

nav

 

• Atlieciet kursa uzsākšanu, kamēr CNS tok icitāte nav samazinājusies līdz 1. pakāpei vai izzudusi

 

un/vai pietiekami labi tiek kontrolēti epileptiskie traucējumi.

 

Aknu darbības traucējumi

 

 

• Atlieciet pirmā kursa uzsākšanu, kamēr alanīna aminotransferāzes (AlAT) koncentrācija nav

 

samazinājusies līdz rādītājam,vairskas mazāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR).

 

Atlieciet 2.- 6. kursa uz ākšanu, kamēr AlAT koncentrācija nav samazinājusies līdz rādītājam, kas

 

mazāk nekā 10 reizes pārsniedz NAR.

 

 

 

 

les

 

 

Trombocitopēnija

ā

 

 

• Atlieciet kursa uzsākšanu, kamēr trombocītu skaits ir vismaz 20 000/μl.

 

 

Z

 

 

 

• Ja pacientam ir metastāzes CNS, atlieciet kursa uzsākšanu un pārlejiet trombocītus, uzturot

 

trombocītu skaitu vismaz 50 000/μl.

 

Elpošanas sistēmas traucējumi

Atlieciet ārstēšanas kursa uzsākšanu, kamēr nav izzudusi aizdusa miera stāvoklī un/vai skābekļa piesātinājums perifērajās asinīs, uzturoties iekštelpās, ir vismaz 94%.

Nieru darbības traucējumi

Atlieciet ārstēšanas kursa uzsākšanu, kamēr kreatinīna klīrenss vai glomerulu filtrācijas ātrums

(GFĀ) ir vismaz 70 ml/min/1,73 m2.

Sistēmiska infekcija vai sepse

Atlieciet kursa uzsākšanu, kamēr nav izārstēta sistēmiskā infekcija vai sepse.

Leikopēnija

Atlieciet pirmā kursa uzsākšanu, kamēr absolūtais fagocītu skaits (AFS) ir vismaz 1 000/μl.

Papildus iepriekš minētajiem kritērijiem, ārstam pēc saviem ieskatiem jāizvērtē pacienta kardiovaskulārās funkcijas.

Devas izmaiņas

4. tabulā sniegtas vadlīnijas dinutuksimaba, GMCSF un IL-2 devas izmaiņām. Ja pacients atbilst šo zāļu lietošanas pārtraukšanas kritērijiem, ārstēšanu var turpināt ar izotretinoīnu atbilstoši klīniskajām indikācijām.

4. tabula.

Devas izmaiņu vadlīnijas, lai mazinātu nevēlamās blakusparādības, kas radušās, lietojot dinutuksimabu kombinācijā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu

Alerģiskas reakcijas

1. vai 2. pakāpe

Simptomu parādīšanās

Samaziniet infūzijas ātrumu līdz 0,875 mg/m2/h.

 

 

• Uzsāciet simptomātisku terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc simptomu izzušanas

Atjaunojiet infūziju ar tās sākotnējo ātrumu. Ja tās panesamība ir slikta,

 

 

 

samaziniet infūzijas ātrumu līdz 0,875 mg/m2/h.

3. vai 4. pakāpe

 

 

 

 

 

 

 

Simptomu parādīšanās

Nekavējoties pārtrauciet dinutuksimaba ievadīšanu un intravenozo

 

 

 

GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

 

 

 

• Uzsāciet simptomātisku terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc simptomu izzušanas

Ja, veicot iepriekš minētos pasākumus, simptomi strauji izzūd,

 

 

 

dinutuksimaba infūziju var atsākt ar ātrumu 0,875 mg/m2/h.

 

 

• Neatsāciet GMCSF vai IL-2 lietošanu līdz nākamajai dienai.

 

 

Attiecībā uz GMCSF kursiem: sākot ar nāk mo dienu, ievadiet 50% no

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

GMCSF devas, un ja novērojama laba panesamība, var lietot pilnu

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

GMCSF devu pēc tam, kad ievadīta ku samtasparedzētā dinutuksimaba

 

 

 

deva.

 

 

 

 

 

• Attiecībā uz IL-2 kursiem: sākot ar nākamo dienu, ievadiet 50% no IL-2

 

 

 

devas, un turpiniet atlikušo kursa laiku.

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

• Ja, pievienojot GMCSF vai ILğ-2, simptomi atkārtojas, pārtrauciet

 

 

 

GMCSF vai IL-2 un dinutuksimaba lietošanu.

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

• Ja simptomi nākamajā dienā izzūd, atsāciet dinutuksimaba lietošanu,

 

 

 

ievadot to ar panes mo ātrumu, nepievienojot GMCSF vai IL-2.

Simptomu atkārtošanās

Pārtrauciet di utuksimaba un GMCSF vai IL-2 lietošanu attiecīgajā

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

dienā.

 

 

 

 

 

• Ja simptomi tajā dienā izzūd, atsāciet lietošanu nākamajā dienā

 

 

 

intensīvās terapijas nodaļā, veicot premedikāciju (skatīt

 

 

 

4.4. p kšpunktu).

 

 

 

 

les

 

 

 

 

Nākamie kursi

 

Vi os nākamajos kursos, lietojot kopā ar GMCSF vai IL-2, izmantojiet

 

 

 

panesamo dinutuksimaba infūzijas ātrumu.

 

ā

 

 

 

 

 

 

Anafilakse

 

 

 

 

 

 

 

3. vai 4. pakāpe

 

 

 

 

 

 

 

Z

• Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms

 

 

3. pakāpe (smags)

 

 

 

 

 

 

 

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba ievadīšanu un intravenozo GMCSF vai IL-2

 

 

 

ievadīšanu.

 

 

 

 

 

• Uzsāciet simptomātisku terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc simptomu izzušanas

Atsāciet dinutuksimaba infūziju ar ātrumu 0,875 mg/m2/h.

 

 

• Nākamajā dienā atsāciet GMCSF vai IL-2 lietošanu, ievadot 50% no

 

 

 

devas, turpiniet lietot līdz pēdējai dinutuksimaba devai attiecīgā

 

 

 

ārstēšanas kursa laikā.

 

 

Nākamie kursi

 

Ja pacients panesa 50% no GMCSF vai IL-2 devas, sāciet ar šo devu un

 

 

 

dinutuksimaba ievadīšanas ātrumu 0,875 mg/m2/h. Ja panesamība ir laba,

 

 

 

nākamajā dienā palieliniet GMCSF vai IL-2 devu līdz pilnai devai.

 

 

• Ja, ievadot 50% no GMCSF devas, panesamība ir slikta, atlikušajos

 

 

 

GMCSF kursos ievadiet tikai dinutuksimabu.

 

 

• Ja, ievadot 50% no IL-2 devas, panesamība ir slikta, atlikušajos IL-2

 

 

 

kursos aizstājiet to ar GMCSF.

 

 

 

 

 

 

 

 

4. pakāpe (dzīvībai bīstams)

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 lietošanu attiecīgajā

 

kursā.

 

Uzsāciet simptomātisku terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nākamie kursi

Ja kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms parādās IL-2 kursa laikā,

 

atlikušajos IL-2 kursos aizstājiet to ar GMCSF.

 

Ja kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms parādās GMCSF kursa

 

laikā, atlikušajos GMCSF kursos ievadiet tikai dinutuksimabu.

Hiponatriēmija

 

4.pakāpe (dzīvībai bīstams) - < 120 mmol/l, neskatoties uz pietiekamu šķidruma ievadīšanu

 

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Hipotensija

Simptomātiska hipotensija un/vai sistoliskais AS zemāks par 70 mmHg, vai pazemināšanās ir lielāka nekā 15% salīdzinājumā ar sākuma stāvokli

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba ievadīšanu un intravenozo GMCSF vai IL-2

 

 

ievadīšanu.

 

 

 

 

Uzsāciet simptomātisku terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

tas

Pēc simptomu izzušanas

Atsāciet dinutuksimaba infūziju ar ātrumu 0,875 mg/m2/h.

 

Ja asinsspiediens (AS) ir stabils vismaz 2 s und s, atsāciet GMCSF vai

 

 

IL-2 ievadīšanu.

 

ē

 

 

 

 

 

 

Ja AS ir stabils vismaz 2 stundas pēc GMCSF vai IL-2 lietošanas

 

 

atsākšanas, palieliniet dinutuksimaba infūzijas ātrumu līdz 1,75 mg/m2/h.

Simptomu atkārtošanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

 

AS stabilizējoties, atsāciet dinutuksimabaistr

ievadīšanu ar ātrumu

 

 

0,875 mg/m2/h.

 

re

 

 

 

 

ğ

 

Pēc simptomu izzušanas

Ja AS ir stabils, nākamajā dienā atsāciet GMCSF vai IL-2 ievadīšanu,

 

 

lietojot 50% no de

as.

 

 

 

Lietojot kopā ar dinutuksimabu, GMCSF vai IL-2 ievadīšanu uzsāciet,

 

 

lietojot 50% o devas. Ja panesamība ir laba, palieliniet devu līdz pilnai

 

 

vairs

 

 

 

 

 

devai un lietojietnavatlikušo kursa laiku.

 

 

Ja, ievadot 50% no GMCSF devas, panesamība ir slikta, atlikušajā kursa

 

daļā iev diet tikai dinutuksimabu.

 

 

Ja, ie adot 50% no IL-2 devas, panesamība ir slikta, atlikušajā kursa daļā

 

 

ievadiet tikai dinutuksimabu.

 

Nākamie kursi

Uz āciet GMCSF vai IL-2 lietošanu, ievadot 50% no devas, ja

ā

 

panesamība ir laba, nākamajā dienā palieliniet devu līdz pilnai devai.

Z

lesJa, ievadot 50% no GMCSF devas, panesamība ir slikta, atlikušajos

 

 

GMCSF kursos ievadiet tikai dinutuksimabu.

 

Ja, ievadot 50% no IL-2 devas, panesamība ir slikta, atlikušajos IL-2

 

 

kursos aizstājiet to ar GMCSF.

 

Acu neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

 

Zīlītes paplašināšanās ar pavājinātu gaismas refleksu

 

 

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Pēc simptomu izzušanas

Ievadiet dinutuksimabu ar ātrumu 0,875 mg/m2/h un atsāciet GMCSF vai

 

 

IL-2 ievadīšanu.

 

 

 

Simptomu atkārtošanās

Pārtrauciet dinutuksimaba, GMCSF un IL-2 lietošanu atlikušajos kursos.

Nākamie kursi

Ja pirms nākamā kursa izmaiņas ir stabilas vai vērojama uzlabošanās,

 

 

ievadiet dinutuksimabu ar ātrumu 0,875 mg/m2/h un pilnu GMCSF vai

 

 

IL-2 devu.

 

 

 

 

Ja panesamība ir laba un simptomi nepasliktinās, nākamajos kursos

 

 

ievadiet dinutuksimabu ar ātrumu 1,75 mg/m2/h.

 

Ja simptomi atkārtojas, pārtrauciet dinutuksimaba, GMCSF un IL-2

 

 

lietošanu atlikušajos kursos.

 

Seruma slimība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. vai 4. pakāpe (dzīvībai bīstama)

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Sistēmiska infekcija vai sepse

3. vai 4. pakāpe

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 lietošanu atlikušajā kursa

 

daļā.

Pēc simptomu izzušanas

Turpiniet lietot nākamos ieplānotos dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2

 

kursus.

 

 

Sāpes

 

4. pakāpe

 

 

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Perifēra neiropātija

 

2. pakāpes perifērā motorā neiropātija

 

 

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

 

3. pakāpe (izmainīta jutība vairāk nekā 2 nedēļas, objektīvs motorais vājums) vai 4. pakāpe

 

 

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

 

Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms

 

 

 

 

 

 

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF v i IL-2 ievadīšanu.

 

 

 

 

 

 

 

tas

Pediatriskā populācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Unituxin drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 mēnešiem, līdz šim nav pierādīta.

Lietošanas veids

 

 

 

istr

 

 

 

ğ

 

Unituxin nedrīkst ievadīt intravenozi ar spiedienu vai bolus injekcijas veidā.

 

 

 

 

 

 

re

 

 

Tas jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 stundu l ikā. Infūziju uzsāk ar devas ievadīšanas ātrumu

 

 

 

 

nav

 

 

 

0,875 mg/m2/h un 30 minūtes turpina ievadīt ar šo ātrumu; pēc tam ātrumu palielina līdz 1,75 mg/m2/h un

labas panesamības gadījumā turpina ievadīt ar šo ātrumu atlikušo infūzijas laiku. Infūzijas ilgumu var pagarināt līdz 20 stundām, lai samazinātu nevēlamās blakusparādības infūzijas laikā (skatīt 4.4. un

4.8. apakšpunktu), kurām nav pietiekami l b atbildes reakcijas uz citu simptomātisko terapiju. Infūzija pēc

20 stundām jāpārtrauc, arī tad, ja šajā l ika periodā nevar ievadīt pilnu devu.

Pirms katras infūzijas vienmēr jāap ver premedikācijas lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

vairs

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanulespirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Z

ā

4.3. Kontrindikācijas

 

Paaugstināta jutība (4. pakāpe) pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alerģiskas reakcijas

Aptuveni 20 minūtes pirms katras dinutuksimaba infūzijas jāievada premedikācija ar antihistamīna līdzekļiem (piem., hidroksizīnu vai difenhidramīnu) intravenozas injekcijas veidā. Unituxin infūzijas laikā antihistamīna līdzekļu ievadīšanu ieteicams atkārtot ik pēc 4 - 6 stundām pēc nepieciešamības. 4 stundas pēc Unituxin infūzijas pabeigšanas pacienti jānovēro, vai nerodas infūzijas reakcijas simptomi un pazīmes.

Dinutuksimaba ievadīšanas laikā pacienta tuvumā jābūt ātri pieejamam intravenozi ievadāmam epinefrīnam (adrenalīns) un hidrokortizonam, lai kupētu dzīvībai bīstamas alerģiskas reakcijas. Šādu reakciju ārstēšanai ieteicams ievadīt hidrokortizonu intravenozas bolus injekcijas veidā un epinefrīnu intravenozas bolus injekcijas veidā ik pēc 3 - 5 minūtēm, pēc vajadzības, atbilstoši klīniskai atbildes reakcijai.

Atkarībā no alerģisko reakciju smaguma, infūzijas ātrums jāsamazina vai ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma attīstība ir iespējamāka, ja dinutuksimabu lieto vienlaicīgi ar IL- 2. Ieteicams lietot metolazonu iekšķīgi vai furosemīdu intravenozi reizi 6 - 12 stundās pēc nepieciešamības. Papildu skābekļa padeve, elpošanas funkciju nodrošinoši pasākumi un albumīna aizstājterapija jāizmanto pēc nepieciešamības atbilstoši klīniskai atbildes reakcijai.

Raksturīgie simptomi un pazīmes ir hipotensija, ģeneralizēta tūska, ascīts, aizdusa, plaušu tūska un akūta nieru mazspēja, kas saistīta ar hipoalbuminēmiju un asins plazmas apjoma samazināšanos.

Sāpes

Stipras sāpes (3. vai 4. pakāpe) visbiežāk parādās pirmā 4 dienu dinutuksimaba kursa laikā, laika gaitā nākamajos kursos tās bieži mazinās.

Stipru sāpju gadījumā Unituxin infūzijas ātrums jāsamazina līdz 0,875 mg/m2/stundā. Unituxin lietošana

jāpārtrauc, ja, neskatoties uz infūzijas ātruma samazināšanu un maksimālu simptomātisko terapiju, sāpes pietiekami nesamazinās (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).tas

20 minūtes pirms katras dinutuksimaba infūzijas uzsākšanas iekšķīgi jālietoēp r cet mols, un lietošana jāatkārto ik pēc 4 - 6 stundām pēc nepieciešamības. Regulāra lietošana ik p c 4 - 6 stundām ir ieteicama, ja vienlaicīgi tiek ievadīts IL-2. Ja ir pastāvīgas sāpes, intervālā starp parace amola lietošanu iekšķīgi jālieto ibuprofēns ik pēc 6 stundām. Ibuprofēnu nedrīkst lietot, ja pastāv trombocitopēnijas, asiņošanas vai nieru

darbības traucējumu pazīmes.

istr

 

 

ğ

Pirms katras dinutuksimaba infūzijas intravenozas infūzijas v idā ieteicams ievadīt opioīdu, piemēram,

morfīna sulfātu, kā arī turpināt tā intravenozu infūziju ārstēšanasrelaikā un laika periodā līdz 2 stundām pēc

ārstēšanas pabeigšanas. Lai mazinātu sāpes dinutuksim ba infūzijas laikā, ieteicams ievadīt papildu

 

nav

intravenozas opioīda bolus devas pēc nepieciešamīb s, bet ne biežāk kā reizi 2 stundās. Ja morfīnam ir slikta panesamība, var izmantot fentanilu vai hidromorfo u.

30 minūtes pirms katras dinutuksimabavairsinfūz jas ievadīšanas uzsākšanas var ievadīt lidokaīnu intravenozas infūzijas veidā (2 mg/kg, pievienojot 50 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīdumam), un šo ievadīšanu intravenozas infūzijas veidā ar ātrumu 1 mg/kg/h ar turpināt līdz 2 stundām pēc ārstēšanas pabeigšanas. Lidokaīna infūzijas ievadīšana jāpārtrauc, ja pacientam parādās reibonis, periorāls nejutīgums vai troksnis ausīs.

Uzsākot premedikāciju arāmorfīnu,lesiekšķīgi var lietot gabapentīnu devā 10 mg/kg/dienā. Devu vēlāk var palielināt (līdz maksimāliZ60 mg/kg/dienā vai 3 600 mg/dienā), ja tas nepieciešams sāpju mazināšanai.

Hipotensija

Tieši pirms dinutuksimaba infūzijas intravenozi vienas stundas laikā jāievada 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīdums (10 ml/kg). Ja parādās hipotensija, šo ievadīšanu var atkārtot, vai arī intravenozi var ievadīt albumīnu vai eritrocītu masu atbilstoši klīniskajām indikācijām. Lai atjaunotu pietiekamu perfūzijas spiedienu, nepieciešamības gadījumā ieteicams lietot arī vazokonstriktīvus līdzekļus.

Acu neiroloģiskie traucējumi

Var parādīties acu patoloģijas, īpaši atkārtotu ārstēšanas kursu gadījumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Parasti šīs izmaiņas laika gaitā izzūd. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic oftalmoloģiskā izmeklēšana, kā arī pacienti jānovēro, vai viņiem neveidojas redzes traucējumi.

Aknu darbības traucējumi

Dinutuksimaba imūnterapijas laikā ieteicama regulāra aknu darbības kontrole.

Sistēmiskas infekcijas

Parasti pacientiem terapijas laikā ir centrālais venozais katetrs in situ un iepriekšējas ACŠT dēļ visticamāk ir novājināta imūnā sistēma, tādēļ pastāv sistēmisku infekciju attīstības risks. Pirms ārstēšanas uzsākšanas

pacientiem nedrīkst būt norādes par sistēmisku infekciju, kā arī jebkādai konstatētai infekcijai jābūt pietiekami kontrolētai.

Novirzes no normas laboratorisko izmeklējumu rezultātos

Pacientiem, kuri lietoja Unituxin, ziņoja par novirzēm elektrolītu rādītājos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Unituxin terapijas laikā katru dienu jākontrolē elektrolītu rādītāji.

Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms

Ziņots par hemolītiski urēmisko sindromu bez dokumentētas infekcijas, kas izraisīja nieru mazspēju, novirzes elektrolītu rādītājos, anēmiju un hipertensiju. Jāveic simptomātiska ārstēšana, tai skaitā jākontrolē hidratācijas statuss, novirzes elektrolītu rādītājos, hipertensija un anēmija.

Nātrija uzņemšana

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā. Tas nozīmē, ka būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Mijiedarbības risku ar vienlaicīgi lietotām zālēm nevar izslēgt.

Kortikosteroīdi

Smagu alerģisko reakciju attīstība ir iespēj māka, ja dinutuksimabu lieto vienlaicīgi ar IL-2. Tāpēc, lietojot šo zāļu kombināciju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sistēmiska kortikosteroīdu lietošana nav ieteicama, jo tie var ietekmēt imūnās sis ēmas aktivāciju, kas ir

nepieciešama dinutuksimaba terapeitiskai iedarbībai.

tas

ē

 

 

 

 

 

Intravenoza imūnglobulīna ievadīšana

 

 

 

Pēc ACŠT nav ieteicama intravenoza imūnglobulīna ievadīšana. Ja nepieciešams,istr

to var ievadīt laika periodā

 

 

 

ğ

 

līdz 100 dienām pēc ACŠT, jo imūnglobulīni var ietekmēt no dinutuksimaba atkarīgo celulāro citotoksicitāti.

Imūnglobulīnu nedrīkst ievadīt divas nedēļas pirms un vienu nedēļu pēc Unituxin kursa pabeigšanas.

 

 

nav

re

 

Farmakokinētiskā mijiedarbība

 

 

 

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

vairs

 

 

Farmakodinamiskā mijiedarbība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

les

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Z

 

Dati par dinutuksimaba lietošanuā grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc šīs zāles grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ieteicams lietot kontracepciju 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar Unituxin pārtraukšanas.

Barošana ar krūti

Zināms, ka cilvēka IgG izdalās cilvēka pienā. Informācija par dinutuksimaba izdalīšanos cilvēka pienā nav pietiekama. Terapijas laikā ar Unituxin bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc. Ieteicamais laika posms starp ārstēšanas pārtraukšanu un barošanu ar krūti ir 6 mēneši.

Fertilitāte

Dinutuksimaba ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma. Fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti, tomēr žurku tēviņiem un mātītēm netika konstatēta nevēlama iedarbība uz reproduktīvās sistēmas orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Unituxin spēcīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots četros dinutuksimaba klīniskajos pētījumos (ANBL0032,

ANBL0931, CCG0935A un DIVNB201) pacientiem (N=984) ar augsta riska neiroblastomu, ir apkopotas 5. tabulā. Par nevēlamām blakusparādībām ANBL0032 randomizētā, kontrolēta, pivotālā pētījumā tika

uzskatīti tie nevēlamie notikumi, kurus biežāk novēroja dinutuksimaba, GMCSF, IL-2 un izotretinoīna grupā salīdzinājumā ar izotretinoīna kontroles grupu un kuriem bija ticama, ar darbības mehānismu pamatota saistība ar dinutuksimaba terapiju. Sākotnēji ziņotos terminus kodēja, pārvēršot par ieteicamiem terminiem (preferred terms) (izmantojot Medicīnisko vārdnīcu reglamentējošo pasākumu īstenošanai [Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA]).

5. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot dinutuksimabu kombinācijā ar

GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu. Tā kā zāles lieto kombinācijā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu, ir sarežģīti

 

tas

noteikt katras nevēlamās blakusparādības cēlonisko saistību ar konkrētām zālēm.

ē

Neiroblastomas pētījumos visbiežāk (vairāk nekā 30% pacientu) ziņoja par šādām nevēlamām

istr

 

blakusparādībām: hipotensiju (67%), sāpēm (66%), paaugstinātu jutību (56%), drudzi (53%), nātreni (49%),

kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromu (45%), anēmiju (45%), hipokaliēmiju (41%), samazinātu

ğ

 

trombocītu skaitu (40%), hiponatriēmiju (37%), paaugstinātu alanīna aminotransferāzes koncentrāciju

(35%), samazinātu limfocītu skaitu (34%) un samazinātu neitrofilo leikocītu skaitu (31%). Ziņoja arī par nevēlamām blakusparādībām, kas raksturīgas alerģiskai atbild s r akcijai, tai skaitā anafilaktisku reakciju

(18%) un bronhospazmām (4%).

re

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

 

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots per navonām, kas lietoja dinutuksimabu kombinācijā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu, ir apkopotas 5. tabulā. Šīs nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas atbilstoši MedDRA

(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10),vairsretāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sagrupētas to nopietnības samazinājuma secībā.

orgānu sistēmu klasifikācijai un sastop mīb biežumam. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži

5. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pētījumos pacientiem ar augsta riska neiroblastomu,

kuri lietoja dinutuksimabu kombinācijā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

 

Ļoti bieži

 

Bieži

Retāk

 

klasifikācija

 

ā

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

 

 

Ar ierīci saistīta

 

 

infestācijas

 

 

 

 

infekcija, palielināta

 

 

 

 

 

 

 

uzņēmība pret

 

 

 

 

 

 

 

infekcijām, bakterēmija,

 

 

 

 

 

 

 

enterokolīts

 

 

Asins un limfātiskās

 

Anēmija

 

Febrila neitropēnija

Atipisks hemolītiski

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

urēmiskais sindroms

 

Imūnās sistēmas

 

 

Anafilaktiska reakcija,

 

Citokīnu atbrīvošanās

Seruma slimība

 

traucējumi

 

 

paaugstināta jutība

 

sindroms

 

 

Endokrīnās sistēmas

 

 

 

 

Hipertireoze

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

Hipokaliēmija,

 

Hipomagnēmija,

 

 

traucējumi

 

 

hiponatriēmija,

 

acidoze, hipoglikēmija,

 

 

 

 

 

hipokalciēmija,

 

 

 

 

 

 

 

hipofosfatēmija,

 

 

 

 

 

 

 

hipoalbuminēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperglikēmija, ēstgribas

 

 

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

Neiralģija, perifēra

 

Atgriezenisks

traucējumi

 

 

 

neiropātija, galvassāpes

mugurējās

 

 

 

 

 

 

 

encefalopātijas

 

 

 

 

 

 

 

sindroms

Acu bojājumi

 

 

 

Neskaidra redze,

 

Nesimetriskas acu

 

 

 

 

fotofobija, midriāze

 

zīlītes

Sirds funkcijas

Tahikardija (sinusa,

 

 

 

 

Priekškambaru

traucējumi

priekškambaru,

 

 

 

 

fibrilācija, kambaru

 

kambaru)

 

 

 

 

aritmija

Asinsvadu sistēmas

Kapilāru pastiprinātas

 

 

 

 

traucējumi

caurlaidības sindroms,

 

 

 

 

 

hipotensija, hipertensija

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Hipoksija, klepus,

 

Bronhu spazmas, plaušu

Stridors, balsenes tūska

traucējumi, krūšu

aizdusa

 

 

tūska

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

tas

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja, vemšana, slikta

Aizcietējums, asiņoš na

 

traucējumi

dūša

 

 

kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

 

 

lejasdaļā

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Nātrene, nieze

 

ğ

 

 

 

Makulopapulozi

 

 

bojājumi

 

 

 

izsitumi

istr

 

 

Nieru un urīnizvades

 

 

re

 

 

Nieru mazspēja

 

 

 

U īna aizture,

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

p oteīnūrija, hematūrija

 

Vispārēji traucējumi un

Drudzis, sāpes , sejas

Perifēra tūska, drebuļi,

 

reakcijas ievadīšanas

tūska

 

 

nogurums,

 

 

 

vietā

 

vairs

 

aizkaitināmība, reakcija

 

 

 

navinjekcijas vietā

 

 

Izmeklējumi

Samazināts t ombocītu

Paaugstināta gamma-

 

Pozitīvs asins uzsējums

 

skaits, sam zināts

 

glutamiltransferāzes

 

 

 

limfocītu skaits,

 

koncentrācija,

 

 

 

samazināts leikocītu

 

paaugstināta kreatinīna

 

 

les

 

 

koncentrācija asinīs,

 

 

 

skait ,

 

 

 

 

 

samazināts neitrofilo

 

ķermeņa masas

 

 

 

leikocītu skaits,

 

palielināšanās

 

 

āpaaugstināta aspartāta

 

 

 

 

Z aminotransferāzes

 

 

 

 

 

 

koncentrācija,

 

 

 

 

 

 

paaugstināta alanīna

 

 

 

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

 

 

1 Ietver šādus ieteicamos terminus: sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, artralģija, sāpes mugurā, sāpes urīnpūslī, sāpes kaulos, sāpes krūškurvī, sāpes sejā, sāpes smaganās, muskuļu-kaulu sāpes krūškurvī, mialģija, sāpes kakla daļā, neiralģija, orofaringeālas sāpes, sāpes, sāpes ekstremitātē un proktalģija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Informāciju par šo zāļu devas pakāpenisku samazināšanu vai lietošanas pārtraukšanu skatīt 4.2. apakšpunktā. Informāciju par rīcību noteiktu nevēlamo blakusparādību gadījumā skatīt 4.4. apakšpunktā.

Alerģiskas reakcijas

Tika novērotas šādas nopietnas, ar infūziju saistītas reakcijas, kuru gadījumā bija nepieciešama steidzama iejaukšanās, tai skaitā asinsspiediena uzturēšana, terapija ar bronhodilatatoriem, kortikosteroīdiem, infūzijas

ātruma samazināšana, infūzijas pārtraukšana vai pilnīga Unituxin lietošanas pārtraukšana: sejas un augšējo elpceļu tūska, aizdusa, bronhu spazmas, stridors, nātrene un hipotensija. Ar infūziju saistītās reakcijas parasti radās Unituxin infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc infūzijas pabeigšanas. 14% pacientu tika ziņots par nopietnām anafilaktiskām/alerģiskām reakcijām. Dažos gadījumos simptomu pārklāšanās dēļ nebija iespējams diferencēt ar infūziju saistītās reakcijas un paaugstinātas jutības/alerģiskās reakcijas.

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms bija ļoti bieža nevēlamā blakusparādība (45% pacientu), kas biežāk radās, lietojot Unituxin kombinācijā ar IL-2, šis sindroms bija nopietns (> 3. pakāpi) 14% pacientu.

Sāpes

Sāpes parasti radās Unituxin infūzijas laikā, visbiežāk ziņoja par sāpēm vēderā, vispārējām sāpēm, sāpēm ekstremitātē, sāpēm mugurā, neiralģiju, muskuļu-kaulu sāpēm krūškurvī un artralģiju, 41% pacientu bija stipras sāpes. Pirms katras Unituxin devas jāveic premedikācija ar pretsāpju līdzekļiem, tai skaitā intravenoza opioīdu ievadīšana, un pretsāpju līdzekļu lietošana jāturpina līdz divām stundām pēc Unituxin lietošanas pabeigšanas. 3% pacientu tika ziņots par perifēro sensoro neiropātiju un 2% pacientu tika ziņots par perifēro motoro neiropātiju; mazāk nekā 1% pacientu tika konstatēta smaga perifērā neiropātija.

Novirzes no normas laboratorisko izmeklējumu rezultātos

tas

 

Vismaz 25% pacientu, kuri lietoja Unituxin, konstatēja novirzes elektrolītu rādī ājos – hiponatriēmiju un hipokaliēmiju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

ē

 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļuistrreģistrācijas. Tādējādi zāļu

 

 

ğ

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

 

 

re

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas

sistēmas kontaktinformāciju.

nav

 

 

 

4.9.

Pārdozēšana

Par dinutuksimaba pārdozēšanas gadījum em nav ziņots. Klīniskajos pētījumos tika lietotas dinutuksimaba devas, kas nepārsniedza 120 mg/m2 (60 mg/m2/dienā), un novērotais nevēlamo blakusparādību profils bija

līdzīgs 4.8. apakšpunktā aprakstītajam profil m. Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jāuzrauga, vai viņiem

nerodas nevēlamu blakusparādību pazīmes un simptomi, un jāuzsāk atbilstoša simptomātiska ārstēšana.

 

 

 

vairs

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

 

 

les

 

5.1.

ā

 

Farmakodinamiskās īpašības

 

Z

 

 

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas; ATĶ kods: L01XC16.

Darbības mehānisms

Dinutuksimabs ir monoklonāla himēriska antiviela, kurai vieglās un smagās ķēdes variablie reģioni veidoti no peles-žurkas daļas, bet IgG1 smagās ķēdes un vieglās kappa ķēdes konstantie reģioni – no cilvēka daļas. Dinutuksimabs specifiski reaģē ar gangliozīdu GD2, kas lielā daudzumā atrodas uz neiroblastomas šūnu virsmām, bet ļoti nelielā daudzumā – uz normāliem cilvēka neironiem, perifērām sāpju impulsus vadošām nervu šķiedrām un ādas melanocītiem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Konstatēts, ka dinutuksimabs in vitro saistās ar neiroblastomas šūnu līnijām, uz kuru virsmas atrodas GD2. Turklāt konstatēts, ka tas in vitro ierosina gan no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC), gan no komplementa atkarīgo citotoksicitāti. Turklāt, cilvēka

efektoro šūnu, tai skaitā no veseliem donoriem iegūtu perifēro asins mononukleāro šūnu (peripheral blood mononuclear cells – PBMC) un granulocītu, klātbūtnē dinutuksimabs nodrošina vairāku neiroblastomas šūnu līniju lizēšanos atkarībā no devas lieluma. Konstatēts, ka granulocīti darbojas daudz efektīvāk par PBMC, ierosinot no dinutuksimaba atkarīgo neiroblastomas šūnu citotoksicitāti, un GMCSF pievienošana pastiprina šūnu lizēšanos. Turklāt, in vivo pētījumos pelēm konstatēts, ka dinutuksimaba monoterapija vai kombinācija ar IL-2 var daļēji inhibēt audzēja augšanu. ADCC pastiprināšanās GMCSF un IL-2 klātbūtnē pamato šo citokīnu kombināciju ar dinutuksimabu klīniskajos pētījumos.

Neklīniskajos pētījumos konstatēts, ka dinutuksimaba neirotoksicitāti, visticamāk, ierosina mehāniska allodīnija, ko varētu radīt dinutuksimaba mijiedarbība ar GD2 antigēnu, kas atrodas uz perifēro nervu šķiedru un vai/mielīna virsmas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

ANBL0032 bija randomizēts, kontrolēts pētījums, kurā izvērtēja dinutuksimaba, lietota kombinācijā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu, iedarbību salīdzinājumā ar izotretinoīna monoterapijas iedarbību personām ar augsta riska neiroblastomu. Augsta riska neiroblastomas klasifikācijai par pamatu izmantoja pacienta

vecumu (vairāk nekā 12 mēneši) un audzēja stadiju diagnozes noteikšanas brīdī, un/vai bioloģisko riska

faktoru, piemēram, MYCN amplifikāciju.

tas

 

Pacienti bija vecumā no 11 mēnešiem līdz 15 gadiem un pēc iepriekšējas indukcijē ķīmijterapijas bija sasnieguši vismaz daļēju atbildes reakciju, kurai sekoja ACŠT un istrstaru te apija. Pēc ACŠT 226 personas

attiecībā 1:1 tika randomizēti iekļautas grupā, kas saņēma standarta terapiju (sešus izotretinoīna kursus), vai

grupā, kas saņēma dinutuksimaba imūnterapiju (pieci dinutuksimaba kur kombinācijā ar pārmaiņus lietotu GMCSF un IL-2 un vienlaicīgi lietotu izotretinoīnu sešos kursos)ğ. D nutuksimabu ievadīja devā

17,5 mg/m2/dienā četras dienas pēc kārtas (no 4. līdz 7. dienai)re1 - 5. kursā. GMCSF ievadīja devā 250 μg/m2/dienā katru dienu 14 dienas 1., 3. un 5. kursā. IL-2 li toja vienlaicīgi ar dinutuksimabu

nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā četras dienasnav– 2. un 4. kursa 1. nedēļā devā 3,0 MSV/m2/dienā, bet 2. un 4. kursa 2. nedēļā – devā 4,5 MSV/m2/dienā. K tra kursa (kopumā seši kursi) pēdējo divu nedēļu laikā personas gan kontroles, gan dinutuksimaba imū ter pijas grupā lietoja arī iekšķīgi izotretinoīnu devā 160 mg/m2/dienā (80 mg/m2 divas reizes dienā).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijsvairsbija dzīvildze bez notikumiem (event-free survival – EFS) atbilstoši pētnieka novērtējumam, kas definēta kā l iks no randomizācijas līdz pirmajam recidīvam, slimības progresēšanai, sekundāram ļaundabīgam audzējam vai nāvei. Primārajā plānoto ārstējamo pacientu (intent to treat – ITT) analīzē tika konstatētalesEFS uzlabošanās dinutuksimaba imūnterapijas plus izotretinoīna grupā salīdzinājumā ar izotretinoīna monoterapijas grupu. Aprēķinātais 2 gadu dzīvildzes bez notikumiem rādītājs personām, kas saņēma dinutuksimabaā imūnterapiju plus izotretinoīnu bija 66% salīdzinājumā ar 48% personām, kas saņēmaZizotretinoīna monoterapiju (log-rank testa p = 0,033), lai gan šī atšķirība nesasniedza oficiālu statistisku ticamību, atbilstoši starpposma analīzes iepriekš paredzētajam plānam. Turklāt pēc EFS analīzes kā sekundārais mērķa kritērijs tika izvērtēta kopējā dzīvildze (overall survival – OS), veicot 3 gadu novērošanu, un tika konstatēta būtiska uzlabošanās ITT personām, kuras randomizēti iekļāva dinutuksimaba imūnterapijas plus izotretinoīna grupā, salīdzinājumā ar izotretinoīna monoterapijas grupu (p = 0,0165). Aprēķinātais 3 gadu OS rādītājs bija 80% un 67% attiecīgi personām dinutuksimaba imūnterapijas plus izotretinoīna grupā un izotretinoīna monoterapijas grupā (log-rank testa p = 0,0165). Pēc EFS analīzes tika izvērtēta ilgstoša kopējā dzīvildze, veicot 5 gadu novērošanu, un arī šajā analīzē labāku dzīvildzi konstatēja pacientiem dinutuksimaba imūnterapijas grupā salīdzinājumā ar izotretinoīna monoterapijas grupu. Aprēķinātie 5 gadu OS rādītāji bija 74% dinutuksimaba imūnterapijas grupā salīdzinājumā ar 57% izotretinoīna monoterapijas grupā (log-rank testa p = 0,030).

Personu apakšgrupu izvērtējums pēc EFS atbildes reakcijas un OS norāda, ka pacientiem ar minimālu atlieku slimību, DNS hiperploīdiju un tiem, kas saņēma attīrītas kaulu smadzenes, var nebūt ieguvuma no dinutuksimaba imūnterapijas.

Imunogenitāte

Tāpat kā lietojot citas olbaltumvielas terapeitiskos nolūkos, pastāv imunogenitātes risks. Analizējot datus, kas iegūti vairākos neiroblastomas pētījumos 409 personām, kurām bija pieejami paraugi cilvēka

antihimērisko antivielu (human antichimeric antibodies – HACA) noteikšanai, tika konstatēts, ka 71 (17%) personai veidojās saistošas antivielas un 15 (4%) personām veidojas neitralizējošas antivielas. Pacientiem ar HACA tika konstatēta tendence sasniegt zemāku dinutuksimaba koncentrāciju plazmā, it īpaši minimālo koncentrāciju. Acīmredzamas saistības starp šo antivielu veidošanos un alerģiskām reakcijām nebija.

Antivielu veidošanās sastopamība ir ļoti atkarīga no analīzes jutīguma un specifiskuma, un tādēļ antivielu veidošanās pret dinutuksimabu sastopamības salīdzināšana ar antivielu veidošanās pret citām zālēm sastopamību var būt maldinoša.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Unituxin visās pediatriskās populācijas apakšgrupās neiroblastomas pacientiem (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Izkliede

Dinutuksimaba farmakokinētiku izvērtēja Unituxin klīniskajā pētījumā, lietojot to kombinācijā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu. Šajā pētījumā 27 bērni ar augsta riska neiroblastomu (vecums: 3,9 ± 1,9 gadi) saņēma

un atsevišķām aminoskābēm, ko nodrošina visuresošie proteolītiskie enzīmi. Klasiski biotransformācijas pētījumi nav veikti.

ne vairāk kā Unituxin 5 ciklus, lietojot to ik pēc 28 dienām 4 dienas pēc kār as devā 17,5 mg/m2/dienā 10 -

 

 

 

 

tas

20 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Vidējā (± standartnovirze) maksimālā koncentrācija plazmā, kas

 

 

 

ē

tika novērota pēc 4. infūzijas bija 11,5 (± 2,3) µg/ml. Populācijas farmakokinētikas analīzē vidējais

ģeometriskais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas apstākļos b ja 5,4 - 2 l.

 

 

 

istr

 

Biotransformācija

 

ğ

 

 

re

 

 

 

 

 

 

Dinutuksimabs ir olbaltumviela, kuras paredzamais metabolisma ceļš ir sašķelšanās līdz maziem peptīdiem

 

nav

 

 

 

Eliminācija

vairs

 

Vidējais ģeometriskais noteiktais klīrenss b ja 0,025 l/stundā, un tas palielinājās, palielinoties ķermeņa masai. Sagaidāmais konstatētais termināl is eliminācijas pusperiods bija 10 (+ 6) dienas.

Populācijas farmakokinētikaslesanalīze, ko veica izmantojot visus pieejamos klīniskos datus, liecina, ka vecums, rase, dzimums, vien aicīgi lietotās zāles (IL-2, GM-CSF), kapilāru pastiprinātās caurlaidības sindroms, aknu vai nieru ādarbības traucējumi neietekmē dinutuksimaba farmakokinētiku. Tomēr cilvēka antihimērisko antivieluZ(HACA) klātbūtne acīmredzami palielina dinutuksimaba klīrensu par aptuveni 60%.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vispārējā toksicitāte

Dinutuksimabs (vai peles-žurkas monoklonālā antiviela 14.18) ir ievadīts pelēm, trušiem, žurkām un suņiem, izmantojot vienreizējas devas vai atkārtotu devu ievadīšanas shēmas, pārsniedzot klīnikā lietoto devu. Tika konstatēta šāda vērā ņemama atrade: ar ārstēšanu saistītas aknu nevēlamās blakusparādības žurkām (kam bija raksturīgs centrilobulārs sastrēgums, patoloģiska šūnu dalīšanās, hepatocelulāra nekroze un pericentrālās vēnas/interlobulāra fibroze), kas varētu būt saistītas ar asins cirkulācijas traucējumiem, un izmaiņas, kas liecināja par asinsrades pastiprināšanos (augsts retikulocītu skaits un/vai trombocītu skaits, palielināts hematopoētisko šūnu skaits femorālā un krūšu kaula kaulu smadzenēs un/vai ekstramedulāra asinsrade aknās un liesā). Šīs izmaiņas bija minimālas vai nelielas, un tām bija tendence mazināties vai izzust pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. CNS toksicitātes klīniskās pazīmes nenovēroja.

Drošuma farmakoloģija

Dinutuksimabu ievadīja Macaca fascicularis pērtiķiem; tas izraisīja iedarbību uz sirds-asinsvadu sistēmu, kas izpaudās kā neliela asinsspiediena paaugstināšanās (vienam no trīs dzīvniekiem) un sirdsdarbības frekvences palielināšanās (diviem no trīs dzīvniekiem). Tiešu ietekmi uz elektrokardiogrammas rādītājiem vai elpošanas sistēmu nenovēroja.

Citi

Neklīniskie pētījumi, lai izvērtētu dinutuksimaba iespējamo kancerogenitāti, genotoksicitāti vai toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību, nav veikti. Ievadot dinutuksimabu žurku tēviņiem un mātītēm, nenovēroja ietekmi uz reproduktīvās sistēmas orgāniem tādas iedarbības gadījumā, kas vismaz 60 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību.

Līdz šim veiktajos neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati neliecina par īpašu risku cilvēkam. Šie pētījumi pamato pašreiz lietoto dinutuksimaba devas shēmu – 17,5 mg/m2/dienā, ko lieto četras dienas pēc kārtas piecu, mēnesi ilgu, kursu laikā.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

 

tas

6.1.

Palīgvielu saraksts

 

 

 

 

 

Histidīns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Polisorbāts 20 (E 432)

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

Nātrija hlorīds

 

 

 

 

 

Ūdens injekcijām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

6.2.

Nesaderība

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.

Uzglabāšanas laiks

 

vairs

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

Neatvērts flakons

 

 

 

 

 

18 mēneši

les

 

 

 

 

Atšķaidīts šķīdums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzglabājot apkārtējās videsāapstākļos (temperatūrā līdz 25°C), ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pēc iepakojuma

atvēršanas saglabājas 24 stundas.

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles ir jāizlieto nekavējoties, izņemot gadījumus, kad atvēršanas/pagatavošanas/atšķaidīšanas metode novērš mikrobioloģiskā piesārņojuma riskus. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties pēc iepakojuma atvēršanas, tad par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms ievadīšanas atbild lietotājs.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Flakons jāuzglabā ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs I tipa stikla flakons ar brombutila gumijas aizbāzni un noņemamu alumīnija vāciņu, kas satur 5 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Katrā kastītē ir viens flakons.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

100 ml maisā ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām jāinjicē precīzs tilpums ar Unituxin koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, kas nepieciešams pacienta devai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ievelciet nepieciešamo dinutuksimaba tilpumu un injicējiet 100 ml maisā ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Šķīdumu nepieciešams samaisīt, uzmanīgi apgriežot maisu.

Atšķaidīšana jāveic aseptiskos apstākļos. No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles ir jāizlieto nekavējoties.

 

 

 

 

 

 

 

tas

Informāciju par uzglabāšanas laiku pēc atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā. Atšķaidītais šķīdums infūzijām

jāizlieto 24 stundu laikā pēc pagatavošanas.

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām p asībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

United Therapeutics Europe, Ltd.

 

nav

re

 

 

 

 

Unither House

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Curfew Bell Road

 

 

 

 

 

 

Chertsey

 

 

vairs

 

 

 

Surrey

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KT16 9FG

 

 

 

 

 

 

Lielbritānija

 

 

 

 

 

 

tel.: +44 (0)1932 664884

 

 

 

 

 

fakss: +44 (0)1932 573800

les

 

 

 

 

e-pasts: druginfo@unither.com

 

 

 

 

8.

 

ā

 

 

 

 

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

 

 

EU/1/15/1022/001

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas