Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Uptravi (selexipag) – Zāļu apraksts - B01AC27

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsUptravi
ATĶ kodsB01AC27
Vielaselexipag
RažotājsActelion Registration Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes.

Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes.

Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes.

Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes.

Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes.

Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes.

Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes.

Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 200 mikrogramus seleksipaga (selexipag).

Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mikrogramus seleksipaga (selexipag).

Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 600 mikrogramus seleksipaga (selexipag).

Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 800 mikrogramus seleksipaga (selexipag).

Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 1 000 mikrogramus seleksipaga (selexipag).

Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 1 200 mikrogramus seleksipaga (selexipag).

Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 1 400 mikrogramus seleksipaga (selexipag).

Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 1 600 mikrogramus seleksipaga (selexipag).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes

Apaļas, gaiši dzeltenas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “2”.

Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes

Apaļas, sarkanas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “4”.

Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes

Apaļas, gaiši violetas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “6”.

Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes

Apaļas, zaļas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “8”.

Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes

Apaļas, oranžas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “10”.

Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes

Apaļas, tumši violetas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “12”.

Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes

Apaļas, tumši dzeltenas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “14”.

Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes

Apaļas, brūnas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “16”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Uptravi ir paredzēts ilgtermiņa lietošanai, lai ārstētu plaušu arteriālu hipertensiju (PAH) pieaugušiem pacientiem ar PVO II–III funkcionālo klasi, vai nu kombinētas terapijas ietvaros pacientiem, kuru stāvokli nevar pietiekami kontrolēt ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA) un/vai 5. tipa fosfodiesterāzes (FDE-5) inhibitoru terapiju, vai monoterapijā pacientiem, kuri nav šo terapiju kandidāti.

Efektivitāte ir pierādīta, ārstējot populāciju ar PAH, tostarp idiopātisku un pārmantotu PAH, ar saistaudu sistēmas bojājumiem saistītu PAH, kā arī PAH, kas saistīta ar koriģētu vienkāršu iedzimtu sirdskaiti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts, kuram ir pieredze PAH ārstēšanā.

Devas

Individualizēta devu titrēšana

Katram pacientam deva jātitrē, to palielinot līdz lielākajai individuāli panesamajai devai, kas var būt diapazonā no 200 mikrogramiem, lietojot divas reizes dienā, līdz 1 600 mikrogramiem, lietojot divas reizes dienā (individualizēta uzturošā deva).

Ieteicamā sākuma deva ir 200 mikrogrami, lietojot divas reizes dienā ar aptuveni 12 stundu intervālu. Deva parasti tiek palielināta reizi nedēļā ar 200 mikrogramu soli, lietojot zāles divas reizes dienā. Ārstēšanas sākumā un pie katra devas palielināšanas soļa pirmo devu ir ieteicams lietot vakarā. Devas titrēšanas laikā var rasties nevēlamas blakusparādības, kas parāda Uptravi darbības veidu (piemēram, galvassāpes, caureja, slikta dūša un vemšana, sāpes žoklī, mialģija, sāpes ekstremitātēs, artralģija un pietvīkums). Tās parasti ir pārejošas vai pakļaujas simptomātiskai ārstēšanai (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tomēr, ja pacientam ir sasniegta deva, kas nav panesama, deva ir jāsamazina līdz iepriekšējam devas līmenim.

Pacientiem, kuriem devas palielināšanu ierobežo citi iemesli, nevis nevēlamās blakusparādības, kas parāda Uptravi darbības veidu, var apsvērt otru mēģinājumu turpināt devas palielināšanu līdz lielākajai individuāli panesamajai devai ar maksimālo devu 1 600 mikrogrami divas reizes dienā.

Individualizēta uzturošā deva

Devas titrēšanas laikā sasniegtā lielākā panesamā deva ir jāuztur. Ja laika gaitā terapijas panesamība ar noteikto devu samazinās, jāapsver simptomātiska ārstēšana un/vai devas samazināšana līdz nākamajai mazākai devai.

Pauzes un pārtraukšana

Ja deva ir izlaista, tā jālieto, cik drīz vien iespējams. Izlaistā deva nav jālieto, ja nākamā plānotā deva ir aptuveni 6 stundu laikā.

Ja ārstēšana ir pārtraukta uz 3 vai vairāk dienām, jāatsāk lietot mazāku Uptravi devu, kas pēc tam jāpalielina.

Pieredze par pēkšņu Uptravi lietošanas pārtraukšanu pacientiem ar PAH ir ierobežota. Nav iegūti pierādījumi par akūtu recidīvu.

Tomēr, ja tiek pieņemts lēmums pārtraukt Uptravi lietošanu, tas jādara pakāpeniski, kamēr tiek uzsākta cita terapija.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama devu režīma pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze par pacientiem, kuru vecums pārsniedz 75 gadus, ir ierobežota, tāpēc šajā populācijā Uptravi ir jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Uptravi nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas; skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem

(B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) Uptravi sākuma devai jābūt 200 mikrogramiem vienreiz dienā, un ar vienas nedēļas intervālu to palielina par 200 mikrogramiem, lietojot vienreiz dienā, līdz parādās nevēlamas blakusparādības, kas norāda uz seleksipaga darbības veidu, kas nav panesams vai medicīniski ārstējams. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devu režīma pielāgošana (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devu režīma pielāgošana. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešams izmainīt sākuma devu (aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2); šiem pacientiem devu titrēšana jāveic piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (< 18 gadi)

Uptravi drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz mazāk nekā 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Seleksipaga lietošana pediatriskajai populācijai nav ieteicama. Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēts palielināts invaginācijas risks, bet šo datu klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana.

Apvalkotās tabletes jālieto iekšķīgi no rīta un vakarā. Lai uzlabotu panesamību, Uptravi ieteicams lietot kopā ar uzturu un titrēšanas fāzes katras devas palielināšanas sākumā pirmo palielināto devu ieteicams lietot vakarā.

Tabletes nedrīkst sadalīt, sasmalcināt vai sakošļāt, tās jānorij kopā ar ūdeni.

Pacientiem, kuriem ir slikta redze vai kuri ir neredzīgi, jāsniedz norādījumi iegūt citas personas palīdzību, kamēr Uptravi tiek lietotas titrēšanas laikā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga koronārā sirds slimība vai nestabila stenokardija.

Miokarda infarkts pēdējo 6 mēnešu laikā.

Dekompensēta sirds mazspēja, ja netiek nodrošināta stingra medicīniska uzraudzība.

Smagas aritmijas.

Cerebrovaskulāri notikumi (piemēram, tranzitora išēmiska lēkme, insults) pēdējo 3 mēnešu laikā.

Iedzimti vai iegūti sirds vārstuļu defekti ar klīniski nozīmīgiem miokarda funkcijas traucējumiem, kas nav saistīti ar plaušu hipertensiju.

Vienlaicīga spēcīgu CYP2C8 inhibitoru lietošana (piemēram, gemfibrozila lietošana, skatīt

4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipotensija

Uptravi ir asinsvadus paplašinošas īpašības, līdz ar to var samazināties asinsspiediens. Pirms Uptravi izrakstīšanas ārstiem ir rūpīgi jāapsver, vai pacientus ar noteiktām blakusslimībām varētu nelabvēlīgi ietekmēt asinsvadus paplašinošais efekts (piemēram, pacientus, kuri saņem ārstēšanu pret hipertensiju, vai pacientus, kuriem ir hipotensija miera stāvoklī, hipovolēmija, smaga kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija vai autonoma disfunkcija).

Hipertireoze

Lietojot Uptravi, ir novērota hipertireoze. Ja ir hipertireozes pazīmes vai simptomi, atbilstoši klīniskajām indikācijām ieteicams veikt vairogdziedzera funkcionālos testus.

Plaušu vēnu okluzīvā slimība

Ir ziņots par plaušu tūskas gadījumiem, ja pacientiem ar plaušu vēnu okluzīvo slimību lieto asinsvadus paplašinošus līdzekļus (galvenokārt prostaciklīnus). Līdz ar to, ja pacientiem ar PAH Uptravi lietošanas laikā tiek novērotas plaušu tūskas pazīmes, jāapsver plaušu vēnu okluzīvās slimības iespējamība. Ja tā tiek apstiprināta, ārstēšana ar Uptravi jāpārtrauc.

Vidēji spēcīgi CYP2C8 inhibitori

Seleksipaga vienlaicīga lietošana ar vidēji spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem (piemēram, klopidogrelu, deferaziroksu, teriflunomīdu) var izraisīt seleksipaga un tā galvenā aktīvā metabolīta iedarbības pastiprināšanos. Vidēji spēcīga CYP2C8 inhibitora vienlaicīgas lietošanas vai pārtraukšanas gadījumā jāapsver seleksipaga devas pielāgošana.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Klīniskā pieredze par seleksipaga lietošanu pacientiem, kuru vecums pārsniedz 75 gadus, ir ierobežota, tāpēc šajā populācijā Uptravi ir jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav klīniskas pieredzes par seleksipaga lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), tāpēc šiem pacientiem nevajadzētu lietot Uptravi. Seleksipagam un tā aktīvajam metabolītam ir pastiprināta iedarbība uz pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas; skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Uptravi deva jālieto vienreiz dienā (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Titrējot devas pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), jāievēro piesardzība. Nav pieredzes par Uptravi lietošanu pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze (skatīt 5.2. punktu), tāpēc šiem pacientiem nevajadzētu lietot Uptravi.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā seleksipaga lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz seleksipagu

Karboksilesterāze (skatīt 5.2. apakšpunktu) hidrolizē seleksipagu līdz tā aktīvajam metabolītam. Gan seleksipagam, gan tā aktīvajam metabolītam CYP2C8 (galvenokārt) un CYP3A4 (mazākā mērā) nodrošina oksidatīvo metabolismu. Aktīvā metabolīta glikuronidāciju katalizē UGT1A3 un UGT2B7. Seleksipags un tā aktīvai metabolīts ir OATP1B1 un OATP1B3 substrāti. Seleksipags ir vājš P-gp izvades sūkņa substrāts. Aktīvais metabolīts ir vājš krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein — BCRP) substrāts.

Seleksipaga un tā aktīvā metabolīta farmakokinētiku neietekmē varfarīns.

CYP2C8 inhibitori

Lietojot 600 mg gemfibrozila (spēcīgs CYP2C8 inhibitors) divas reizes dienā, seleksipaga iedarbība palielinājās aptuveni 2 reizes, bet tā aktīvā metabolīta (galvenais iedarbības veicinātājs) iedarbība palielinājās aptuveni 11 reizes. Uptravi vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem (piemēram, gemfibrozilu) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vidēji spēcīgu CYP2C8 inhibitoru (piemēram, klopidogrela, deferaziroksa, teriflunomīda) ietekme uz seleksipaga un tā aktīvā metabolīta iedarbību nav pētīta. Vidēji spēcīga inhibitora vienlaicīgas lietošanas vai pārtraukšanas gadījumā jāapsver Uptravi devas pielāgošana. Nevar izslēgt iespējamu farmakokinētisko mijiedarbību ar vidēji spēcīgiem CYPC28 inhibitoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP2C8 inducētāji

Lietojot 600 mg rifampicīna, CYP2C8 (un UGT enzīmu) inducētājs, reizi dienā, seleksipaga iedarbība nemainījās, bet tā aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās uz pusi. Vienlaicīgi lietojot ar

CYP2C8 inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu), var būt nepieciešama seleksipaga devas pielāgošana.

UGT1A3 un UGT2B7 inhibitori

Spēcīgu UGT1A3 un UGT2B7 inhibitoru (valproiskābe, probenecīds un flukonazols), ietekme uz seleksipaga un tā aktīvā metabolīta iedarbību nav pētīta. Jāievēro piesardzība, ja šīs zāles tiek lietotas vienlaicīgi ar Uptravi. Nevar izslēgt iespējamu farmakokinētisku mijiedarbību ar spēcīgiem UGT1A3 un UGT2B7 inhibitoriem.

CYP3A4 inhibitori un inducētāji

400/100 mg lopinavīra/ritonavīra (lietojot divreiz dienā), spēcīga CYP3A4 inhibitora, klātbūtnē seleksipaga iedarbība palielinājās aptuveni 2 reizes, bet seleksipaga aktīvā metabolīta iedarbība nemainījās. Ņemot vērā aktīvā metabolīta 37 reižu lielāko potenci, šī ietekme nav klīniski nozīmīga. Tā kā spēcīgs CYP3A4 inhibitors neietekmēja aktīvā metabolīta farmakokinētiku, norādot, ka CYP3A4 ceļš aktīvā metabolīta izvadīšanā nav svarīgs, nav sagaidāma CYP3A4 inducētāju ietekme uz aktīvā metabolīta farmakokinētiku.

Specifiska PAH ārstēšana

3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH bija par 30% mazāka aktīvā metabolīta iedarbība, kad seleksipagu lietoja gan kopā ar ERA, gan kopā ar FDE-5 inhibitoru.

Transportēšanas inhibitori (lopinavīrs/ritonavīrs)

400/100 mg lopinavīra/ritonavīra (lietojot divreiz dienā), spēcīga OATP (OATP1B1 un OATP1B3) un P-gp inhibitora, klātbūtnē seleksipaga iedarbība palielinājās aptuveni 2 reizes, bet seleksipaga aktīvā metabolīta iedarbība nemainījās. Ņemot vērā, ka lielāko daļu farmakoloģiskās ietekmes izraisa aktīvais metabolīts, šī ietekme nav klīniski nozīmīga.

Seleksipaga ietekme uz citām zālēm

Seleksipags un tā aktīvais metabolīts neinhibē un neinducē citohroma P450 enzīmus un transportēšanas proteīnus klīniski nozīmīgās koncentrācijās.

Trombocītu agregācijas inhibitori un antikoagulanti

Seleksipags ir trombocītu agregācijas inhibitors in vitro. 3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH netika noteikts paaugstināts asiņošanas risks, salīdzinot seleksipaga lietošanu ar placebo, tostarp lietojot seleksipagu kopā ar antikoagulantiem (piemēram, heparīnu, kumarīna grupas antikoagulantiem) vai trombocītu agregācijas inhibitoriem. Pētījumā ar veseliem indivīdiem seleksipags (400 mikrogrami divreiz dienā) neizmainīja S varfarīna iedarbību (CYP2C9 substrāts) vai R varfarīna iedarbību (CYP3A4 substrāts) pēc vienas 20 mg varfarīna devas. Seleksipags neietekmēja varfarīna farmakodinamisko ietekmi uz starptautisko normalizēto attiecību.

Midalozāms

Līdzsvara koncentrācijā, pēc seleksipaga titrēšanas līdz 1 600 μg divas reizes dienā, netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas midazolāma, jutīga zarnu un aknu CYP3A4 substrāta vai tā metabolīta 1-hidroksimidazolāma iedarbībā. Lietojot seleksipagu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Hormonālie kontracepcijas līdzekļi

Nav veikti īpaši pētījumi par zāļu mijiedarbību ar hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem. Tā kā seleksipags neietekmēja iedarbību uz CYP3A4 substrātiem midazolāmu un R varfarīnu vai CYP2C9 substrātu S varfarīnu, nav sagaidāma samazināta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā seleksipaga lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par seleksipaga lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nenorāda uz tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistībā ar reproduktīvo toksicitāti. Salīdzinot ar cilvēkiem, seleksipags un tā galvenais metabolīts uzrādīja 20 līdz 80 reizes mazāku prostaciklīna (IP) receptoru potenci in vitro dzīvnieku sugās, kuras izmanto reproduktīvās toksicitātes pētījumiem. Tāpēc drošuma robežas iespējamai IP receptoru mediētai ietekmei uz reprodukciju ir atbilstoši zemākas nekā ne-IP saistītajai ietekmei (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Uptravi grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai seleksipags vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Žurkām seleksipags vai tā metabolīti izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam. Uptravi nav ieteicams barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Klīniskie dati nav pieejami. Pētījumos ar žurkām lielas seleksipaga devas izraisīja pārejošus meklēšanās cikla traucējumus, kas neietekmēja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nozīme cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Uptravi maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienta klīniskais statuss un seleksipaga nevēlamo blakusparādību profils (piemēram, galvassāpes vai hipotensija) jāņem vērā, apsverot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, caureja, slikta dūša un vemšana, sāpes žoklī, mialģija, sāpes ekstremitātē, artralģija un pietvīkums. Visbiežāk šīs reakcijas novēro devas palielināšanas fāzē. Lielākā daļa šo reakciju ir vieglas vai vidēji smagas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Seleksipaga drošums tika novērtēts ilgtermiņa 3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā tika uzņemti 1 156 pacienti ar simptomātisku PAH. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 76,4 nedēļas (mediāna 70,7 nedēļas) pacientiem, kuri saņēma seleksipagu, salīdzinot ar 71,2 nedēļām (mediāna 63,7 nedēļas) pacientiem, kuri saņēma placebo. Seleksipaga iedarbība ilga līdz pat 4,2 gadiem.

Tālāk tabulā parādītas nevēlamās blakusparādības, kuras tika apkopotas pivotālā klīniskajā pētījumā. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz < 1/10)

(≥ 1/1 000 līdz

 

 

 

< 1/100)

Asins un limfātiskās

 

Anēmija

 

sistēmas traucējumi

 

Samazināts hemoglobīns

 

Endokrīnās sistēmas

 

Hipertireoze

 

traucējumi

 

Vairogdziedzeri stimulējošā

 

 

 

hormona samazināšanās

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

 

Vielmaiņas un uztures

 

Samazināta ēstgriba

 

traucējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes*

 

 

traucējumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Sinusa tahikardija

traucējumi

 

 

(skatīt

 

 

 

4.4. apakšpunktu)

Asinsvadu sistēmas

Pietvīkums*

Hipotensija (skatīt

 

traucējumi

 

4.4. apakšpunktu)

 

Elpošanas sistēmas

Nazofaringīts

Aizlikts deguns

 

traucējumi, krūšu

(neinfekciozas

 

 

kurvja un videnes

izcelsmes)

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja*

Sāpes vēderā

 

traucējumi

Vemšana*

 

 

 

Slikta dūša*

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Izsitumi

bojājumi

Nātrene

 

Eritēma

Skeleta-muskuļu un

Sāpes žoklī*

saistaudu sistēmas

Mialģija*

bojājumi

Artralģija*

 

Sāpes

 

ekstremitātēs*

Vispārēji traucējumi un

Sāpes

reakcijas ievadīšanas

 

vietā

 

* Skatīt sadaļu „Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts”.

Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskā ietekme, kas saistīta ar titrēšanu un uzturošo ārstēšanu

Bieži novērotās nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar seleksipaga darbības veidu, jo īpaši individualizētās devas titrēšanas laikā, ir parādītas tabulā tālāk.

Prostaciklīnam līdzīgi saistītas

Titrēšana

Uzturoša ārstēšana

nevēlamās blakusparādības

Seleksipags

Placebo

Seleksipags

Placebo

Galvassāpes

64%

28%

40%

20%

Caureja

36%

12%

30%

13%

Slikta dūša

29%

13%

20%

10%

Sāpes žoklī

26%

4%

21%

4%

Mialģija

15%

5%

9%

3%

Sāpes ekstremitātēs

14%

5%

13%

6%

Vemšana

14%

4%

8%

6%

Pietvīkums

11%

4%

10%

3%

Artralģija

7%

5%

9%

5%

Šāda ietekme parasti ir pārejoša vai pakļaujas simptomātiskai ārstēšanai. 7,5% pacientu, kas lietoja seleksipagu, pārtrauca tā lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ. Aptuvenais smago nevēlamo blakusparādību rādītājs bija 2,3% seleksipaga grupā un 0,5% placebo grupā. Klīniskajā praksē tika novērots, ka kuņģa-zarnu trakta notikumi reaģēja uz zālēm pret caureju, pret vemšanu un pret slikta dūša un/vai zālēm, kas paredzētas funkcionāliem kuņģa-zarnu trakta traucējumiem. Ar sāpēm saistīti notikumi bieži tiek ārstēti ar pretsāpju zālēm (piemēram, paracetamolu).

Hemoglobīna samazināšanās

3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH vidējās absolūtās hemoglobīna līmeņa izmaiņas regulārajās vizītēs, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija diapazonā no −0,34 līdz

−0,02 g/dl seleksipaga grupā, salīdzinot ar diapazonu no −0,05 līdz 0,25 g/dl placebo grupā. Salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās līdz mazāk nekā 10 g/dl tika ziņota 8,6% pacientu, kas ārstēti ar seleksipagu, un 5,0% pacientu, kas saņēma placebo.

Vairogdziedzera funkcionālie testi

3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH par hipertireozi tika ziņots 1,6 % pacientu seleksipaga grupā, salīdzinot ar nevienu gadījumu placebo grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākajā daļā seleksipaga grupas vizīšu tika novērots vairogdziedzera stimulējošā hormona mediānas

samazinājums (līdz −0,3 MV/l no sākotnējās mediānas, kas bija 2,5 MV/l). Placebo grupā bija novērojamas nelielas mediānas vērtības izmaiņas. Nevienā grupā nebija trijodotironīna vai tiroksīna vidējās vērtības izmaiņas.

Sirdsdarbības ātruma palielināšanās

3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH tika novērota pārejoša vidējā sirdsdarbības ātruma palielināšanās par 3–4 sitieniem minūtē 2–4 stundu laikā pēc devas. Izmeklējumos ar

elektrokardiogrāfiju 11,3% pacientu seleksipaga grupā tika novērota sinusa tahikardija, salīdzinot ar 8,8% placebo grupā (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Tika ziņots par atsevišķiem gadījumiem, kuros notika pārdozēšana, lietojot līdz 3 200 mikrogramiem. Vienīgās sekas, par kurām tika ziņots, bija neliela, pārejoša slikta dūša. Pārdozēšanas gadījumā pēc nepieciešamības jāveic atbalstoši pasākumi. Maz ticams, ka dialīze varētu būt efektīva, jo seleksipags un tā aktīvais metabolīts ir lielā mērā saistīts ar proteīniem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiski līdzekļi, trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC27

Darbības mehānisms

Seleksipags ir selektīvs IP receptoru agonists, kas atšķiras no prostaciklīna un tā analogiem. Seleksipagu hidrolizē karboksilesterāze, lai iegūtu tā aktīvo metabolītu, kas ir aptuveni 37 reizes spēcīgāks par seleksipagu. Seleksipags un tā aktīvais metabolīts ir augstas afinitātes IP receptoru agonists, un tam ir augsta IP receptoru selektivitāte, salīdzinot ar citiem prostanoīdu receptoriem (EP1– EP4, DP, FP un TP). Selektivitāte pret EP1, EP3, FP un TP ir svarīga, jo tie ir labi aprakstīti kontraktilitātes receptori kuņģa-zarnu traktā un asinsvados. Selektivitāte pret EP2, EP4 un DP1 ir svarīga, jo šie receptori mediē nomācošu ietekmi uz imūno sistēmu.

IP receptoru stimulēšana ar seleksipagu un tā aktīvo metabolītu izraisa asinsvadu paplašināšanos, ka arī antiproliferatīvu un antifibrotisku ietekmi. Seleksipags aizsargā no sirds un plaušu remodelācijas PAH modelī žurkām un izraisa proporcionālu plaušu un perifērā spiediena samazināšanos, kas norāda, ka perifērā asinsvadu paplašināšana atspoguļo farmakodinamisko efektivitāti uz plaušām. Seleksipags neizraisa ne IP receptoru desensibilizēšanu in vitro, ne tahifilaksi žurku modelī.

Farmakodinamiskā iedarbība

Sirds elektrofizioloģija

Vispusīgā QT pētījumā veseliem indivīdiem atkārtotas 800 un 1 600 mikrogramu seleksipaga devas divreiz dienā neietekmēja sirds repolarizāciju (QTc intervālu) vai impulsu pārvadi (PR un QRS intervālus), un tām bija neliela sirdsdarbības ātrumu palielinoša ietekme (ar placebo, sākotnējo vērtību koriģēts sirdsdarbības ātruma pieaugums sasniedza 6–7 sitienus minūtē 1,5 līdz 3 h pēc

800 mikrogramu seleksipaga devas lietošanas un 9-10 sitienus minūtē tajos pašos laika punktos pēc 1 600 mikrogramu seleksipaga devas lietošanas).

Koagulācijas faktori

1. un 2. fāzes pētījumos tika novērots neliels Villebranda faktora (vWF) līmeņa samazinājums, lietojot seleksipagu; vWF vērtības saglabājās virs normāla diapazona apakšējās robežas.

Plaušu hemodinamika

2. fāzes dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā tika novērtēti hemodinamikas mainīgie rādītāji pacientiem ar PAH (PVO II–III funkcionālā klase) pēc 17 nedēļu ārstēšanas, vienlaicīgi saņemot ERA un/vai FDE-5 inhibitorus. Pacienti, kuriem seleksipags tika titrēts līdz individuāli panesamai devai (no 200 mikrogramiem divreiz dienā, palielinot devu līdz 800 mikrogramiem divreiz dienā; N = 33), panāca statistiski būtisku plaušu asinsvadu pretestības samazināšanu par 30,3% (95 %

ticamības intervāls [TI]: 44,7%, 12,2%; p = 0,0045) un kardiālā indeksa palielināšanos (ārstēšanas efekta vidējais) par 0,48 l/min/m2 (95% TI: 0,13; 0,83), salīdzinot ar placebo (N = 10).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Efektivitāte pacientiem ar PAH

Seleksipaga ietekme uz PAH progresēšanu tika pierādīta daudzcentru, ilgtermiņa (maksimālais iedarbības ilgums aptuveni 4,2 gadi), dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, paralēlu grupu, uz notikumiem balstītā 3. fāzes pētījumā 1 156 pacientiem ar simptomātisku (PVO I–IV funkcionālā klase) PAH. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu placebo (N = 582), vai seleksipagu

(N = 574) divreiz dienā. Deva ar nedēļas intervālu tika palielināta ar 200 mikrogramu soli, to lietojot divreiz dienā, lai noteiktu individualizētu uzturošo devu (200–1 600 mikrogrami divreiz dienā).

Primārais pētījuma mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam saslimstības gadījumam vai mirstības gadījumam līdz ārstēšanas beigām, kas tika definēts kā nāve (visi iemesli); vai hospitalizācija PAH dēļ; vai PAH progresēšana, kas izraisīja plaušu transplantācijas vai balona priekškambaru septostomijas nepieciešamību; vai parenterālas prostanoīdu terapijas uzsākšana; vai hroniska skābekļa terapija; vai citi notikumi saistībā ar slimības progresēšanu (pacienti, kuriem sākotnēji bija PVO II vai III funkcionālās klases stāvoklis), ko apstiprina 6 minūtēs nostaigātā attāluma samazinājums (6MWD), salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (≥ 15%), un PVO funkcionālās klases pasliktināšanās vai (pacienti, kuriem sākotnēji bija PVO III vai IV funkcionālās klases stāvoklis) ko apstiprina testa 6MWD rezultāta samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (≥ 15%), un nepieciešamība īstenot specifisku papildu PAH terapiju.

Visus notikumus apstiprināja neatkarīga novērtēšanas komiteja, kam bija maskēta informācija par piešķirto ārstēšanu.

Vidējais vecums bija 48,1 gads (vecuma diapazons 18–80 gadi), un lielākā daļa pacientu pārstāvēja balto rasi (65,0%) un sieviešu dzimumu (79,8%). 17,9% pacientu vecums bija ≥ 65 gadiem, un 1,1 % vecums bija ≥ 75 gadiem. Sākumā aptuveni 1%, 46%, 53% un 1% pacientu attiecīgi atbilda PVO I, II, III un IV funkcionālai klasei.

Pētījuma populācijā visbiežākā etioloģija bija idiopātiska vai pārmantota PAH (58%), kam sekoja PAH saistaudu sistēmas bojājumu dēļ (29%), PAH saistībā ar koriģētu vienkāršu iedzimtu sirdskaiti (10%) un citas etioloģijas PAH (zāles un toksīni [2%] un HIV [1%]).

Sākumā lielākā daļa iesaistīto pacientu (80%) tika ārstēti ar stabilu specifiskas PAH terapijas devu, kas bija vai nu ERA (15%), vai FDE-5 inhibitors (32%), vai abi — ERA un FDE-5 inhibitors (33%).

Dubultmaskētās ārstēšanas ilguma kopējā mediāna bija 63,7 nedēļas placebo grupai un 70,7 nedēļas seleksipaga grupai. 23% pacientu, kas saņēma seleksipagu, sasniedza uzturošās devas diapazonā no 200 līdz 400 mikrogramiem, 31% sasniedza devas diapazonā no 600 līdz 1 000 mikrogramiem un 43 % sasniedza devas diapazonā no 1 200 līdz 1600 mikrogramiem.

Ārstēšanas rezultātā ar seleksipaga devām no 200 līdz 1 600 mikrogramiem divreiz dienā par 40% tika samazināti (riska attiecība [RA] 0,60; 99% TI: 0,46; 0,78; vienpusēja log-rank p vērtība < 0,0001) saslimstības vai mirstības gadījumi līdz 7 dienām pēc pēdējās devas, salīdzinot ar placebo (1. attēls). Seleksipaga labvēlīgā ietekme, pirmkārt, tika attiecināta uz hospitalizācijas samazinājumu PAH dēļ un citu slimību progresēšanas notikumu samazinājumu (1. tabula).

1. attēls. Pirmā saslimstības-mirstības notikuma rādītāji, pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplāna-Meijera metodes

1. tabula.

Iznākuma gadījumu apkopojums

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem

Ārstēšanas salīdzinājums: seleksipags un placebo

 

 

bija notikums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relatīvā riska

 

 

Mērķa kritēriji

Placebo

Seleksipags

Absolūtā riska

samazinājums

RA

 

un statistika

 

(N = 582)

(N = 574)

samazinājums

(99% TI)

(99% TI)

p vērtība

Saslimstības —

 

 

 

40%

0,60

 

mirstības

 

58,2%

41,7%

16,5%

< 0,0001

 

(22%; 54%)

(0,46; 0,78)

notikums a

 

 

 

 

 

Hospitalizācija

 

33%

0,67

 

PAH dēļ b

 

5,1%

0,04

n (%)

 

(18,7%)

(13,6%)

 

(2%; 54%)

(0,46; 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

Slimības

 

 

64%

0,36

 

progresēšana b

10,6%

< 0,0001

n (%)

 

(17,2%)

(6,6%)

 

(41%; 78%)

(0,22; 0,59)

 

 

 

 

 

 

 

 

i.v./s.c.

 

 

 

 

 

 

prostanoīda

 

 

 

 

 

 

lietošanas vai

 

32%

0,68

 

skābekļa

0,7%

0,53

(2,6%)

(1,9%)

(90%; 76%)

(0,24; 1,90)

terapijas

 

 

 

 

 

 

 

 

uzsākšana b c

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

Nāve līdz ĀB

 

17%

1,17

 

+ 7 dienas d

1,7%

0,77

n (%)

(6,4%)

(8,0%)

 

(107%; 34%)

(0,66; 2,07)

 

 

 

 

 

 

 

Nāve līdz

 

 

 

 

 

 

pētījuma

0,6%

3%

0,97

0,42

slēgšanai d

(18,0%)

(17,4%)

(39%; 32%)

(0,68; 1,39)

n (%)

 

 

 

 

 

 

TI = ticamības intervāls; ĀB = ārstēšanas beigas; RA = riska attiecība; i.v. = intravenozi; PAH = plaušu arteriālā hipertensija; s.c. = zemādas.

(a)Pacientu procentuālā daļa, kuriem bija notikums 36 mēnešos = 100 × (1 – aprēķins pēc Kaplāna-Meijera metodes); riska attiecība, kas novērtēta, izmantojot Koksa proporcionālā riska modeli; nestratificēta vienpusēja log-rank p vērtība.

(b)Pacientu procentuālā daļa, kuriem notikums bija kā primārais mērķa kritērijs līdz ārstēšanas beigām + 7 dienām; riska attiecība, kas novērtēta, izmantojot Ālena Johansena metodi; divpusēja p vērtība, izmantojot Greja testu.

(c)Ietver transplantācijas vai balona priekškambaru septostomijas nepieciešamību (1 pacients, kas lietoja seleksipagu, un 2 pacienti, kas lietoja placebo).

(d) Pacientu procentuālā daļa, kuriem bija notikums līdz ārstēšanas beigām + 7 dienas vai līdz pētījuma slēgšanai; riska attiecība, kas novērtēta, izmantojot Koksa proporcionālā riska modeli; nestratificēta vienpusēja log-rank p vērtība.

Skaitliskais nāves gadījumu pieaugums līdz ārstēšanas beigām + 7 dienas, bet ne līdz pētījuma noslēgumam, tika izpētīts sīkāk, izmantojot matemātisko modelēšanu, kas parādīja, ka nāves gadījumu nesaskaņa atbilst uzskatam par neitrālu ietekmi uz PAH mirstību un samazinātu neletālo notikumu skaitu.

Salīdzinot ar placebo, novērotā seleksipaga ietekme uz primāro mērķa kritēriju pie individualizētajām uzturošajām devām bija konsekventa, ko parāda riska attiecība trīs iepriekš definētās kategorijās (0,60, lietojot 200–400 mikrogramus divreiz dienā, 0,53, lietojot 600–1 000 mikrogramus divreiz dienā, un 0,64, lietojot 1 200–1 600 mikrogramus divreiz diena), kas bija saskaņā ar kopējo ārstēšanas efektu

(0,60).

Seleksipaga ietekme uz primāro mērķa kritēriju bija konsekventa visās apakšgrupās pēc vecuma, dzimuma, rases, etioloģijas, ģeogrāfiskā reģiona, PVO funkcionālās klases, kā arī monoterapijas vai kombinācijas ar ERA vai FDE-5 inhibitoru, vai trīskāršas kombinācijas ar ERA un FDE-5 inhibitoru.

Laiks līdz nāvei, kas saistīta ar PAH, vai hospitalizācijai PAH dēļ tika novērtēts kā sekundārais mērķa kritērijs. Šī mērķa kritērija notikumu risks tika samazināts par 30% pacientiem, kuri saņēma seleksipagu, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma placebo (RA 0,70; 99% TI: 0,50; 0,98; vienpusējs log-rank p = 0,0031). To pacientu procentuālais daudzums, kuriem bija notikums 36 mēnešos, bija 28,9 % un 41,3% attiecīgi seleksipaga un placebo grupās, ar absolūtā riska samazinājumu 12,4%.

To pacientu skaits, kuriem kā pirmais notikums bija nāve PAH dēļ vai hospitalizācija PAH dēļ līdz ārstēšanas beigām, bija 102 (17,8%) seleksipaga grupā un 137 (23,5%) placebo grupā. Mērķa kritērijs, ko veidoja nāve PAH dēļ, tika novērots 16 (2,8%) pacientiem, kuri lietoja seleksipagu, un 14 (2,4%) pacientiem, kuri lietoja placebo. Hospitalizācija PAH dēļ tika novērota 86 (15,0%) pacientiem seleksipaga grupā un 123 (21,1%) pacientiem placebo grupā. Seleksipags samazināja hospitalizāciju risku PAH dēļ kā pirmo iznākuma gadījumu, salīdzinot ar placebo (RA 0,67; 99% TI: 0,46; 0,98; vienpusējs log-rank p = 0,04).

Kopējais visu iemeslu nāves gadījumu skaits līdz pētījuma slēgšanai bija 100 (17,4%) gadījumi seleksipaga grupā un 105 (18,0%) gadījumi placebo grupā (RA 0,97; 99% TI: 0,68; 1,39). Kopējais nāves gadījumu skaits PAH dēļ līdz pētījuma slēgšanai bija 70 (12,2%) gadījumi seleksipaga grupā un 83 (14,3%) gadījumi placebo grupā.

Simptomātiski mērķa kritēriji

Kā sekundārais mērķa kritērijs tika novērtēta fiziskās slodzes izturība. Testa 6MWD mediānas vērtība sākumā bija 376 m (diapazons: 90–482 m) un 369 m (diapazons: 50–515 m) attiecīgi pacientiem, kas lietoja seleksipagu un placebo. Ārstēšanas rezultātā ar seleksipagu tika novērota ar placebo koriģēta ietekme uz mediānu, un testā 6MWD minimālais mērījums bija 12 m 26. nedēļā (t.i., aptuveni 12 h pēc-devas) (99% TI: 1, 24 m; vienpusēja p vērtība = 0,0027). Pacientiem, kuri līdztekus nesaņēma specifisku PAH terapiju, ar placebo koriģētās ārstēšanas ietekmes minimālais mērījums bija 34 m (99% TI: 10, 63 m).

Pētījumā GRIPHON pacientu apakšgrupā tika novērtēta dzīves kvalitāte, izmantojot Kembridžas plaušu hipertensijas iznākumu pārskata (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review-CAMPHOR) aptauju. No sākuma līdz 26. nedēļai nebija būtiskas ārstēšanas ietekmes.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Uptravi vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu hipertensijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Seleksipaga un tā aktīvā metabolīta farmakokinētika ir galvenokārt pētīta veseliem indivīdiem. Seleksipaga un tā aktīvā metabolīta farmakokinētika pēc vienas un vairāku devu lietošanas bija proporcionāla devai līdz vienai 800 mikrogramu devai un vairākām 1 800 mikrogramu devām divreiz dienā. Pēc vairāku devu lietošanas seleksipaga un aktīvās vielas stabilas koncentrācijas apstākļi tika sasniegti 3 dienās. Pēc vairāku devu lietošanas nenotika ne sākotnējā savienojuma, ne aktīvā metabolīta uzkrāšanās plazmā.

Veseliem indivīdiem iedarbības intraindividuāla variabilitāte (laukums zem devu intervāla līknes) līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 43% un 39% seleksipagam un aktīvajam metabolītam. Iedarbības variācijas vienam indivīdam bija attiecīgi 24% un 19% seleksipagam un aktīvajam metabolītam.

Seleksipaga un aktīvā metabolīta iedarbība līdzsvara koncentrācija PAH pacientiem un veseliem indivīdiem bija līdzīga. Seleksipaga un aktīvā metabolīta farmakokinētiku PAH pacientiem neietekmēja slimības smaguma pakāpe un tā neizmainījās laika gaitā.

Uzsūkšanās

Seleksipags strauji uzsūcas, un karboksilesterāze to aknās hidrolizē līdz aktīvajam metabolītam.

Maksimālā novērotā seleksipaga un tā aktīvā metabolīta plazmas koncentrācija pēc iekšķīgas lietošanas tiek attiecīgi sasniegta pēc 1–3 h un 3–4 h.

Seleksipaga absolūtā biopieejamība cilvēkiem ir aptuveni 49%. Tas, visticamāk, ir saistīts ar seleksipaga pirmā loka efektu, jo aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā pēc vienādu iekšķīgu un intravenozu devu lietošanas ir līdzīga.

Uztura klātbūtnē seleksipaga iedarbība pēc vienas 400 mikrogramu devas palielinājās par 10% baltās rases indivīdiem un samazinājās par 15% japāņu indivīdiem, bet aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās par 27% (baltās rases indivīdiem) un 12% (japāņu indivīdiem). Vairāk indivīdu ziņoja par nevēlamām blakusparādībām pēc lietošanas tukšā dūšā, salīdzinot ar lietošanu pēc ēšanas.

Izkliede

Seleksipags un tā aktīvais metabolīts ir lielā mērā saistīts ar plazmas proteīniem (aptuveni 99 % kopumā un tādā pašā apmērā ar albumīnu un alfa 1 skābo glikoproteīnu). Seleksipaga izkliedes apjoms stabilā stāvoklī ir 11,7 l.

Biotransformācija

Karboksilesterāze aknās un zarnās hidrolizē seleksipagu par tā aktīvo metabolītu. Oksidatīvā metabolisma ceļā ar katalizatoriem CYP2C8 (galvenokārt) un CYP3A4 (mazākā mērā) tiek panākta hidroksilētu un dealkilētu produktu veidošanās. UGT1A3 un UGT2B7 ir iesaistīti aktīvā metabolīta glikuronidācijā. Izņemot aktīvo metabolītu, neviens no cirkulējošajiem metabolītiem cilvēka plazmā nepārsniedz 3 % no kopējā ar zālēm saistītā materiāla. Gan veseliem indivīdiem, gan PAH pacientiem pēc zāļu iekšķīgas lietošanas aktīvā metabolīta iedarbība stabilā stāvoklī ir aptuveni 3–4 reizes lielāka nekā sākotnējam savienojumam.

Eliminācija

Seleksipaga eliminācija galvenokārt notiek, izmantojot metabolismu ar vidējo terminālo eliminācijas pusperiodu 0,8–2,5 h. Aktīvā metabolīta eliminācijas pusperiods ir 6,2–13,5 h. Kopējais seleksipaga izdalīšanās laiks no organisma ir 17,9 l/h. Veseliem indivīdiem izvadīšana bija pabeigta 5 dienu laikā pēc zāļu lietošanas un galvenokārt notika ar fēcēm (aptverot 93% no lietotās devas) salīdzinājumā ar 12% urīnā.

Īpašas populācijas

Veseliem indivīdiem un PAH pacientiem netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz seleksipaga un tā aktīvā metabolīta farmakokinētiku saistībā ar dzimumu, rasi, vecumu vai ķermeņa masu.

Nieru darbības traucējumi

1,4–1,7 reižu palielināta seleksipaga un tā aktīvā metabolīta iedarbība (maksimālā plazmas koncentrācija un laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes) tika novērota indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Aknu darbības traucējumi

Indivīdiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem seleksipaga iedarbība bija attiecīgi 2 un 4 reizes lielāka, salīdzinot ar veseliem indivīdiem. Aktīvā metabolīta iedarbība palika gandrīz nemainīga indivīdiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un dubultojās indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Tikai diviem indivīdiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika lietotas seleksipaga devas. Seleksipaga un tā aktīvā metabolīta iedarbība šiem diviem indivīdiem bija līdzīga indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pamatojoties uz pētījumā par iedarbību uz indivīdiem ar aknu darbības traucējumiem iegūto datu modelēšanu un simulāciju, seleksipaga iedarbība stabilā stāvoklī indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ar vienreiz dienā lietotu zāļu režīmu tiek prognozēta aptuveni 2 reizes lielāka nekā veseliem indivīdiem ar divreiz dienā lietotu zāļu režīmu. Aktīvā metabolīta iedarbība stabilā stāvoklī šiem pacientiem ar vienreiz dienā lietotu zāļu režīmu tiek prognozēta līdzīga kā veseliem indivīdiem ar divreiz dienā lietotu zāļu režīmu. Indivīdiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) stabilā stāvoklī bija līdzīga prognozētā iedarbība kā indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ar vienreiz dienā lietotu zāļu režīmu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar grauzējiem spēcīga asinsspiediena krišanās pārspīlētas farmakoloģijas rezultātā izraisīja pārejošas klīniskās pazīmes un samazināja uztura uzņemšanu un ķermeņa masas pieaugumu. Pieaugušiem un jauniem suņiem pēc ārstēšanas ar seleksipagu zarnas un kauli/kaulu smadzenes tika identificētas kā galvenie mērķa orgāni. Jauniem suņiem tika novērota aizkavēta augšstilba un/vai lielā apakšstilba kaula epifīzes augšanas plātnīšu slēgšanās. Netika noteikts līmenis, kurā netika novērotas nevēlamas blakusparādības. Jauniem suņiem sporādiski tika novērota invaginācija, kas saistīta ar prostaciklīnu iedarbību uz zarnu motilitāti. Drošuma robežas, kas pieņemtas aktīvā metabolīta IP receptoru potencei, bija 2 reizes lielākas (pamatojoties uz kopējo iedarbību) salīdzinājumā ar terapeitisko iedarbību cilvēkam. Peļu vai žurku tosksicitātes pētījumos netika veikti konstatējumi. Tā kā suņiem ir no sugas atkarīga jutība pret invaginācijas veidošanos, šis konstatējums tiek uzskatīts par nebūtisku pieaugušiem cilvēkiem.

Tiek uzskatīts, ka pētījumos ar suņiem palielināta kaulu pārkaulošanās un saistītās kaulu smadzeņu izmaiņas notiek suņu EP4 receptoru aktivizēšanas dēļ. Tā kā cilvēku EP4 receptorus seleksipags vai tā aktīvais metabolīts neaktivizē, šī ietekme ir atkarīga no sugas un tādēļ nav būtiska cilvēkiem.

Seleksipags un tā aktīvais metabolīts nav genotoksisks, pamatojoties uz kopējiem pierādījumiem veiktajos genotoksicitātes pētījumos.

2 gadu kancerogenitātes pētījumos seleksipags izraisīja palielinātu vairogdziedzera adenomu gadījumu skaitu pelēm un Leidiga šūnu adenomas žurkām. Šie mehānismi ir specifiski grauzējiem. Tīklenes arteriolu līkumainība tika konstatēta tikai žurkām pēc 2 gadu ārstēšanas. Tiek uzskatīts, ka mehāniski šādu ietekmi izraisa asinsvadu paplašināšana dzīves garumā un līdz ar to izmaiņas acs hemodinamikā. Seleksipaga papildu histopataloģiskie konstatējumi tika novēroti tikai pie iedarbības, kas ievērojami pārsniedza maksimālo iedarbību cilvēkam, norādot uz tās maznozīmīgumu cilvēkiem.

Žurkām veiktā fertilitātes pētījumā tika novērota meklēšanās ciklu pagarināšanās, kā rezultātā pieauga dienu skaits līdz pārošanās pie iedarbības, kas 173 reizes pārsniedza terapeitisko iedarbību (pamatojoties uz kopējo iedarbību), un līmenis, kurā netika novērotas blakusparādības, bija 30 reižu lielāks par terapeitisko iedarbību. Citādi fertilitātes parametri netika ietekmēti.

Seleksipags žurkām un trušiem nebija teratogēns (iedarbības robežas 13 reizes pārsniedza terapeitisko iedarbību seleksipagam un 43 reizes aktīvajam metabolītam, pamatojoties uz kopējo iedarbību). Drošuma robežas iespējamai IP ar receptoriem saistītai ietekmei uz reprodukciju bija 20 fertilitātei, bet, attiecīgi, 5 un 1 (pamatojoties uz brīvu iedarbību) embriofetālai attīstībai žurkām un trušiem, adaptējot pēc receptoru potences atšķirībām. Žurku pirms-/pēcdzemdību attīstības pētījumā seleksipags neizraisīja ietekmi uz mātīšu un mazuļu reproduktīvo funkciju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols Mannīts (E421), kukurūzas ciete,

mazaizvietota hidroksipropilceluloze, hidroksipropilceluloze,

magnija stearāts.

Apvalks

Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze,

propilēnglikols,

titāna dioksīds (E171),

dzeltenais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.

Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze,

propilēnglikols,

titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.

Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze,

propilēnglikols,

titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.

Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze,

propilēnglikols,

titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.

Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze,

propilēnglikols,

titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.

Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze,

propilēnglikols,

titāna dioksīds (E171), melnais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.

Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze,

propilēnglikols,

titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.

Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze,

propilēnglikols,

titāna dioksīds (E171), melnais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172),

dzeltenais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Poliamīds / alumīnijs / ABPE / PE ar iestrādātu mitrumu uzsūcošu vielu / ABPE blisteris noslēgts ar alumīnija foliju.

Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes

Kastītes ar 10 vai 60 apvalkotām tabletēm un 60 vai 140 apvalkotām tabletēm (titrēšanas iepakojumi).

Uptravi 400 mikrogramu, 600 mikrogramu, 800 mikrogramu, 1 000 mikrogramu, 1 200 mikrogramu, 1 400 mikrogramu un 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes

Kastītes ar 60 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1083/001

EU/1/15/1083/002

EU/1/15/1083/003

EU/1/15/1083/004

EU/1/15/1083/005

EU/1/15/1083/006

EU/1/15/1083/007

EU/1/15/1083/008

EU/1/15/1083/009

EU/1/15/1083/010

EU/1/15/1083/011

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 12. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas