Valdoxan (agomelatine) – Zāļu apraksts - N06AX22

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg agomelatīna (agomelatinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 61,84 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete [tablete].

Oranži-dzeltena, iegarena, 9,5 mm gara, 5,1 mm plata apvalkotā tablete ar zilu kompānijas logo uzdruku vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Depresijas epizožu ārstēšanai.

Valdoxan indicēts pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir 25 mg vienu reizi dienā, lietojot iekšķīgi pirms naktsmiera.

Pēc 2 nedēļām, ja nav simptomu uzlabošanās, devu var palielināt līdz 50 mg vienu reizi dienā, t.i. divas 25 mg tabletes, lietojot vienā reizē pirms naktsmiera.

Pieņemot lēmumu par devas palielināšanu, ir jāapsver augstāks transamināžu līmeņa paaugstināšanās risks. Jebkura devas palielināšana līdz 50 mg ir jāveic, izvērtējot katra pacienta ieguvumu / riska attiecību individuāli un veicot stingru aknu funkcionālo testu kontroli.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem jāveic aknu funkcionālie testi. Ārstēšanu nedrīkst uzsākt, ja transamināžu līmenis pārsniedz normas augšējo robežvērtību vairāk nekā 3 reižu (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā ir jāveic transamināžu līmeņa uzraudzība: periodiski jānosaka transamināžu līmenis pēc apmēram trīs nedēļām, sešām nedēļām (akūtā perioda beigās), pēc divpadsmit un divdesmit četrām nedēļām (uzturošā perioda beigās), kā arī tad, ja ir klīniski nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārstēšana jāpārtrauc, ja transamināžu līmenis pārsniedz normas augšējo robežvērtību vairāk nekā 3 reižu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Palielinot devu, aknu funkcionālie testi ir atkal jāveic tikpat bieži kā ārstēšanas sākumā.

Ārstēšanas ilgums

Pacienti ar depresiju jāārstē pietiekami ilgi – vismaz 6 mēnešus līdz depresijas simptomi ir izzuduši.

Pāreja no terapijas ar SSAI/SNAI antidepresantiem uz agomelatīnu

Pēc SSAI/ SNAI antidepresantu lietošanas pārtraukšanas pacientiem var būt terapijas atcelšanas simptomi. Lai no tiem izvairītos terapijas pārtraukšana jāveic saskaņā ar lietotā SSAI/SNAI zāļu aprakstu. Agomelatīnu var sākt lietot nekavējoties, vienlaicīgi pakāpeniski samazinot SSAI/SNAI devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapijas pārtraukšana

Pārtraucot terapiju, deva nav jāsamazina pakāpeniski.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Agomelatīna (25 – 50 mg dienā) efektivitāte un drošība gados vecākiem pacientiem ar depresiju (< 75 gadi) ir pierādīta. Pacientiem vecumā ≥75 gadiem efektivitāte nav dokumentēta. Tādēļ agomelatīnu nedrīkst lietot pacientiem šajā vecuma grupā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Deva atkarībā no vecuma nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem agomelatīna farmakokinētikas raksturlielumu nozīmīgas izmaiņas netika novērotas. Tomēr par Valdoxan lietošanu depresijas slimniekiem ar smagiem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir maz klīnisko datu. Tāpēc, parakstot Valdoxan šiem pacientiem, ir jāievēro piesardzība.

Aknu darbības traucējumi

Valdoxan ir kontrindicēts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Valdoxan drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 gadiem depresijas epizožu ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Valdoxan nav piemērots lietošanai bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam depresijas epizožu ārstēšanai.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Valdoxan apvalkotās tabletes var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aknu darbības traucējumi (t.i., ciroze vai aktīva aknu slimība) vai paaugstināts transamināžu līmenis, vairāk kā 3 reizes virs normas augšējās robežvērtības (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Spēcīgu CYP1A2 inhibitoru (piemēram, fluvoksamīna, ciprofloksacīna) vienlaicīga lietošana (skatīt

4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu darbības uzraudzība

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem, kuri lietojuši Valdoxan, novēroti aknu bojājuma gadījumi, arī aknu mazspēja (ir ziņots par dažiem izņēmuma gadījumiem, kad pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem bijis letāls iznākums vai aknu transplantācija), aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, normas augšējo robežvērtību pārsniedzot 10 reižu, hepatīts un dzelte (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pārsvarā traucējumi radās pirmajos ārstēšanas mēnešos. Aknu bojājuma veids pārsvarā ir hepatocelulārs, kad šiem pacientiem Valdoxan lietošanu pārtrauc, seruma transamināžu līmenis parasti normalizējas.

Visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jāievēro piesardzība un ārstēšanas laikā jānodrošina rūpīga uzraudzība, īpaši gadījumā, ja ir aknu bojājuma riska faktori vai ja vienlaikus tiek lietotas zāles, kas ir saistītas ar aknu bojājuma risku.

•Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem, piemēram:

-aptaukošanos, lieko svaru, nealkohola taukaino hepatozi, cukura diabētu

-alkoholismu un/vai ievērojamu alkohola lietošanu

un pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas saistītas ar aknu bojājuma risku, ārstēšanu ar Valdoxan drīkst ordinēt tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska izvērtēšanas.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem ir jāveic aknu funkcionālie testi, un pacientiem, kuriem sākotnējais AlAT un/vai AsAT rādītājs >3 reižu pārsniedz normas augšējo robežvērtību, ārstēšanu nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot Valdoxan pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas bijis paaugstināts transamināžu līmenis (pārsniedzot normas augšējo robežvērtību ≤3 reižu), jāievēro piesardzība.

•Aknu funkcionālo testu biežums

-Pirms ārstēšanas uzsākšanas

-Turpmāk:

-apmēram pēc 3 nedēļām,

-apmēram pēc 6 nedēļām (akūtā perioda beigās),

-apmēram pēc 12 un 24 nedēļām (uzturošā perioda beigās),

-un turpmāk atbilstoši klīniskajām indikācijām.

-Palielinot devu, aknu funkcionālie testi ir jāveic tikpat bieži, kā uzsākot ārstēšanu.

Visiem pacientiem, kuriem konstatē paaugstinātu transamināžu līmeni serumā, 48 stundu laikā atkārtoti ir jāveic aknu funkcionālie testi.

•Ārstēšanas laikā

Ārstēšana ar Valdoxan nekavējoties jāpārtrauc, ja:

‐pacientam rodas iespējama aknu bojājuma simptomi vai pazīmes (piemēram, tumšas krāsas urīns, gaišas krāsas izkārnījumi, dzeltena āda vai acis, sāpes vēdera labajā pusē augšdaļā, pastāvīgs no jauna radies vai neizskaidrojams nogurums);

‐transamināžu līmenis serumā vairāk nekā 3 reižu pārsniedz normas augšējo robežvērtību.

Pēc Valdoxan terapijas pārtraukšanas aknu funkcionālie testi jāveic atkārtoti līdz atjaunojas normāls transamināžu līmenis serumā.

Lietošana pediatriskā populācijā

Valdoxan nav ieteicams lietot, ārstējot depresiju pacientiem, kas ir jaunāki par 18 gadiem, jo Valdoxan lietošanas drošība un efektivitāte šai vecuma grupai nav noteikta. Uzvedības pazīmes, kas liecina par tieksmi uz pašnāvību (pašnāvības mēģinājumiem un domām par pašnāvību), kā arī naidīgumu (galvenokārt agresivitāti, opozicionāru uzvedību un dusmām) biežāk novēroja klīniskajos pētījumos ar

bērniem un pusaudžiem, kas tika ārstēti ar citiem antidepresantiem, salīdzinot ar tiem, kurus ārstēja, izmantojot placebo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecāki cilvēki

Agomelatīna efektivitāte pacientiem no 75 gadu vecuma nav dokumentēta, tādēļ šīs vecuma grupas pacientiem lietot agomelatīnu nav atļauts (skatīt arī 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana vecākiem cilvēkiem ar demenci

Valdoxan nedrīkst lietot depresijas epizožu ārstēšanai gados vecākiem pacientiem ar demenci, jo Valdoxan lietošanas drošība un efektivitāte šiem pacientiem nav noskaidrota.

Bipolāri traucējumi/mānija/hipomānija

Valdoxan jālieto piesardzīgi pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, māniju vai hipomāniju anamnēzē un terapija jāpārtrauc, ja pacientam attīstās mānijas simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība/domas par pašnāvību

Depresija ir saistīta ar domām par pašnāvību, paškaitējumu un pašnāvības (pašnāvniecisku notikumu) paaugstinātu risku. Šis risks pastāv, iekams nav sasniegta nozīmīga remisija. Uzlabošanās var neiestāties terapijas dažu pirmo nedēļu vai pat ilgākā laikā, tāpēc pacienti līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai rūpīgi jāuzrauga. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka agrīnā atveseļošanās posmā pašnāvības risks var palielināties.

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir pašnāvnieciski notikumi vai pirms terapijas sākšanas bijušas izteiktas pašnāvības domas, ir lielāks pašnāvības domu vai pašnāvības mēģinājumu risks, un tāpēc ārstēšanas laikā viņi rūpīgi jāuzrauga. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos tika pētīta antidepresantu lietošana psihisku traucējumu ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. Šo pētījumu metaanalīze uzrādīja paaugstinātu pašnāvnieciskas uzvedības risku pacientiem, kas bija jaunāki par 25 gadiem un lietoja antidepresantus, salīdzinot ar placebo lietotājiem.

Ārstēšanas laikā, īpaši terapijas sākumā un pēc devas maiņas, pacienti (īpaši augstas riska grupas pacienti) rūpīgi jāuzrauga. Pacienti (un viņu aprūpētāji) jābrīdina par nepieciešamību uzraudzīt, vai nenotiek klīniska pasliktināšanās, nerodas pašnāvnieciska uzvedība vai pašnāvības domas un neparastas uzvedības pārmaiņas. Viņi ir jābrīdina, ka minēto simptomu rašanās gadījumā nekavējoties jāvēršas pie ārsta.

Kombinācija ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu)

Jāievēro piesardzība, nozīmējot Valdoxan kopā ar mēreniem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, propranololu, enoksacīnu), kas var izsaukt agomelatīna iedarbības palielināšanos.

Laktozes nepanesība

Valdoxan satur laktozi. Pacienti ar reti sastopamu pārmantotu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes trūkumu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā mijiedarbība, kas ietekmē agomelatīnu

Agomelatīnu metabolizē galvenokārt citohroms P450 1A2 (CYP1A2) (90%) un CYP2C9/19 (10%). Zāles, kas mijiedarbojas ar šiem izoenzīmiem, var samazināt vai paaugstināt agomelatīna biopieejamību. Spēcīgais CYP1A2 un mērenais CYP2C9 inhibitors fluvoksamīns nozīmīgi inhibē agomelatīna metabolismu, izraisot agomelatīna iedarbības palielināšanos 60 reizes (intervālā no 12 līdz 412), tādēļ vienlaicīga Valdoxan lietošana ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, fluvoksamīnu un ciprofloksacīnu) ir kontrindicēta.

Agomelatīna kombinācija ar estrogēniem (mēreni CYP1A2 inhibitori) palielina agomelatīna iedarbību vairākas reizes. Kaut arī nav bijuši specifiski drošības signāli 800 pacientiem, kas ārstēti kombinācijā ar

estrogēniem, ir jāievēro piesardzība, nozīmējot agomelatīnu kombinācijā ar citiem mēreniem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, propranololu, enoksacīnu) līdz tiek iegūta lielāka pieredze (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Rifampicīns – visu triju agomelatīna metabolismā iesaistīto citohromu induktors – var samazināt agomelatīna biopieejamību.

Smēķēšana inducē CYP1A2, un pierādīts, ka tā mazina agomelatīna biopieejamību, īpaši kaislīgiem smēķētājiem (> 15 cigaretēm dienā) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Agomelatīna spēja ietekmēt citas zāles

Agomelatīns in vivo neinducē CYP 450 izoenzīmus. Agomelatīns neinhibē ne CYP1A2 in vivo, ne citus CYP450 in vitro. Tādēļ agomelatīns nevar izmainīt tādu zāļu iedarbību, kuras metabolizē CYP 450.

Zāles, kas spēcīgi saistās ar plazmas proteīniem

Agomelatīns neietekmē zāļu, kas spēcīgi saistās ar plazmas proteīniem, brīvo koncentrāciju vai otrādi.

Citas zāles

Pirmās fāzes klīniskajos pētījumos netika konstatētas nekādas farmakokinētiskas vai farmakodinamiskas mijiedarbības pazīmes ar zālēm, kuras varētu parakstīt vienlaikus ar Valdoxan mērķa pacientu grupai: benzodiazepīni, litijs, paroksetīns, flukonazols un teofilīns.

Alkohols

Valdoxan kombinācija ar alkoholu nav ieteicama.

Elektrokonvulsijas terapija (EKT)

Nav pieredzes par agomelatīna vienlaicīgu lietošanu ar EKT. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrādīja prokonvulsanta īpašības (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdz ar to klīniskas sekas, lietojot EKT vienlaicīgi agomelatīnu, ir maz ticamas.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai ar pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Datu par agomelatīna lietošanu grūtniecēm nav vai to ir maz (mazāk nekā 300 grūtniecību iznākumu). Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības dēļ grūtniecības laikā no Valdoxan lietošanas vēlams izvairīties.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai agomelatīns/tā metabolīti izdalās mātes pienā. Par dzīvniekiem pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati liecina, ka agomelatīns/tā metabolīti izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Ir jāpieņem lēmums vai nu pārtraukt zīdīšanu, vai pārtraukt ārstēšanu ar Valdoxan, ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Reproduktīvajos pētījumos ar žurkām un trušiem agomelatīnam nav konstatēta ietekme uz fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Taču, ņemot vērā, ka reibonis un miegainība ir bieži sastopamas blakusparādības, pacienti jābrīdina novērtēt savas spējas vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos Valdoxan saņēmuši vairāk nekā 8000 depresijas slimnieku.

Parasti blakusparādības bija vieglas vai mērenas, un tās novēroja terapijas pirmajās divās nedēļās. Biežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes, slikta dūša un reibonis.

Šīs blakusparādības parasti bija pārejošas un pārtraukt terapiju nebija nepieciešams.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Tabulā norādītas zāļu blakusparādības, kas novērotas ar placebo kontrolētos un aktīvi kontrolētos pētījumos.

Tālāk uzskaitītas blakusparādības, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 - <1/10); retāk (≥1/1000 - <1/100); reti (≥1/10 000 - <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Sastopamības biežums nav koriģēts pēc placebo.

(1) Ir ziņots par dažiem izņēmuma gadījumiem, kad pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem bijis letāls iznākums vai aknu transplantācija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmu.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Agomelatīna pārdozēšanas pieredze ir ierobežota. Pieredze par agomelatīna pārdozēšanu norāda, ka ir ziņots par sāpēm epigastrijā, miegainību, nespēku, uzbudinājumu, nemieru, spriedzi, reiboni, cianozi vai savārgumu.

Viena persona, iedzerot 2450 mg agomelatīna, atlaba spontāni un bez kardiovaskulāriem un bioloģiskiem traucējumiem.

Terapija

Specifiski agomelatīna antidoti nav zināmi. Pārdozēšanas ārstēšana ietver klīnisko simptomu kontroli un uzraudzību parastā kārtībā. Medicīnisko uzraudzību ieteicams veikt specializētā iestādē.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiskie līdzekļi, citi antidepresanti. ATĶ kods: N06AX22

Darbības mehānisms

Agomelatīns ir melatonīnerģisks agonists (MT1 un MT2 receptori) un 5-HT2C antagonists. Piesaistes pētījumi parādīja, ka agomelatīnam nav ietekmes uz monoamīna saistīšanos un nav afinitātes pret α, β adrenerģiskiem, histamīnerģiskiem, holinerģiskiem, dopamīnerģiskiem un benzodiazepīnu receptoriem. Agomelatīns resinhronizē izjaukto diennakts ritmu dzīvnieku modeļos.

Agomelatīns paaugstina dopamīna un noradrenalīna atbrīvošanos, sevišķi smadzeņu garozas frontālajā daļā, un neietekmē ekstracelulāro serotonīna līmeni.

Farmakodinamiskā iedarbība

Agomelatīns uzrāda antidepresantiem līdzīgu iedarbību dzīvnieku depresijas modeļos [intelektuālās bezpalīdzības tests (learned helplessness test), izmisuma tests (despair test), hronisks viegls stress], kā arī modeļos ar diennakts ritma desinhronizāciju un modeļos, kas saistāmi ar stresu un trauksmi.

Cilvēka organismā Valdoxan piemīt īpašība pozitīvi izmainīt aizkavēto diennakts ritma fāzi: tas inducē agrīnāku miega, ķermeņa temperatūras pazemināšanās un melatonīna fāzes iestāšanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Valdoxan efektivitāte un drošība depresijas epizožu gadījumā tika pētīta klīniskās programmas ietvaros, iekļaujot 7900 pacientu, kas tika ārstēti ar Valdoxan.

Veikti desmit placebo kontrolēti pētījumi, lai noskaidrotu īstermiņa Valdoxan efektivitāti depresijas epizožu gadījumā pieaugušajiem, ar fiksētu devu un/vai augšupejošu devas titrēšanu. Ārstēšanas beigās (pēc 6 vai 8 nedēļām) nozīmīga agomelatīna 25-50 mg efektivitāte tika pierādīta 6 no desmit īslaicīgajiem, dubultmaskētajiem, placebo kontrolētajiem pētījumiem. Primārais galamērķis bija HAMD-17 rādītāju izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem. Divos pētījumos, kuros aktīvās kontroles līdzeklim paroksetīnam vai fluoksetīnam konstatēja pārbaudes sensitivitāti, agomelatīns neatšķīrās no placebo. Agomelatīns netika tieši salīdzināts ar paroksetīnu un fluoksetīnu, jo šīs salīdzinošās zāles tika pievienotas, lai pētījumos nodrošinātu lielāku pārbaudes jutīgumu. Divos citos pētījumos nebija iespējams izdarīt secinājumus, jo aktīvās kontroles līdzekļi paroksetīns vai fluoksetīns neatšķīrās no placebo. Tomēr

šajos pētījumos nebija atļauta agomelatīna, paroksetīna vai fluoksetīna sākumdevas palielināšana, pat atbilstošas atbildreakcijas iztrūkuma apstākļos.

Visos pozitīvajos placebo kontrolētajos pētījumos Valdoxan efektivitāte novērota arī pacientiem ar smagāku depresiju (sākotnējais HAM-D ≥ 25).

Valdoxan bija statistiski nozīmīgi labāki atbildes reakcijas rādītāji nekā placebo.

Sešos no septiņiem efektivitātes pētījumiem heterogēnās ar depresiju slimojošu pieaugušu pacientu populācijās tika pierādīts pārākums (2 pētījumi) vai vismaz līdzvērtīga iedarbība (4 pētījumi), salīdzinot ar SSAI/SNAI (sertralīns, escitaloprams, fluoksetīns, venlafaksīns vai duloksetīns). Antidepresanta iedarbība tika vērtēta pēc HAMD-17 skalas vērtības vai nu kā primārais, vai sekundārais galamērķis.

Recidīvu profilakses pētījumā tika pierādīta antidepresīvās iedarbības saglabāšanās. Pacienti, kuriem 8/10 nedēļu akūta ārstēšana ar atklātu Valdoxan 25-50 mg vienu reizi dienā bija efektīva, tika nejaušināti iedalīti saņemt vai nu Valdoxan 25-50 mg vienu reizi dienā, vai placebo vēl 6 mēnešus. Valdoxan 25-50 mg, lietots vienu reizi dienā, bija statistiski nozīmīgi labāks nekā placebo (p=0,0001) primārā iznākuma, depresijas recidīva profilakses ziņā, kas izteikta ar laiku līdz recidīvam. Recidīvu biežums 6 mēnešu dubultmaskētā novērošanas perioda laikā bija 22% un 47% attiecīgi Valdoxan un placebo lietotājiem.

Valdoxan neietekmē modrību dienā un atmiņu veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem ar depresiju ārstēšana ar Valdoxan 25 mg palielināja lēno viļņu fāzes miegu, nemainot REM (ātro acu kustību) miega ilgumu vai REM latentumu. Valdoxan 25 mg arī inducēja agrīnāku miega un minimālā sirdsdarbības ātruma iestāšanos. No pirmās ārstēšanas nedēļas miega iestāšanās un tā kvalitāte uzlabojās nozīmīgi, neradot neveiklumu dienā, kā novērtēja pacienti.

Tika veikts specifisks seksuālas disfunkcijas salīdzinošs pētījums depresijas pacientiem remisijas fāzē, kurā agomelatīns uzrādīja skaitlisku tendenci (statistiski nenozīmīgu) uz mazāk pēkšņu seksuālu disfunkciju nekā venlafaksīns, novērtējot seksuālās tieksmes parādīšanos vai orgasmu pēc Seksuālās Disfunkcijas Skalas (Sex Effects Scale – SEXFX). Pētījumu apkopoto rezultātu analīze, lietojot Arizonas Seksuālās Pieredzes Skalu (Arizona Sexual Experience Scale –ASEX), neuzrādīja Valdoxan saistību ar seksuālo disfunkciju. Veseliem brīvprātīgajiem Valdoxan atšķirībā no paroksetīna saglabā seksuālās funkcijas.

Klīniskajos pētījumos Valdoxan neietekmēja sirdsdarbības ātrumu un asinsspiedienu.

Pētījumā, kas veikts atcelšanas simptomu novērtēšanai ar Strauju Zāļu Atcelšanas Sindromu

(Discontinuation Emergent Signs and Symptoms – DESS) pārbaudes sarakstu depresijas pacientiem reimisijas fāzē, Valdoxan neinducēja atcelšanas sindromu pēc pēkšņas terapijas pārtraukšanas. Valdoxan nerada pierašanu, kā noskaidrots pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot specifisko vizuālās analoģijas skalu vai Atkarības izpētes centra aptaujas lapu (ARCI) 49.

Placebo kontrolētā, 8 nedēļas ilgā pētījumā ar agomelatīnu 25-50 mg dienā gados vecākiem pacientiem ar depresiju (vecums ≥ 65 gadi, N=222, no tiem 151 pacients lietoja agomelatīnu) pierādīja primārā galamērķa – HAM-D kopējā punktu skaita – statistiski nozīmīgu atšķirību par 2,67 punktiem. Uz terapiju reaģējušo pacientu skaita analīze liecināja par agomelatīna pārākumu. Ļoti vecu pacientu (vecums

≥ 75 gadi, N = 69, no tiem 48 pacienti lietoja agomelatīnu) stāvokļa uzlabošanās netika novērota.Agomelatīna panesība gados vecākiem pacientiem bija salīdzināma ar tā panesību jaunākiem pieaugušajiem.

Tika veikts specifisks kontrolēts 3 nedēļas ilgs pētījums ar depresijas pacientiem, kuriem netika panākts pietiekams uzlabojums ar paroksetīnu (SSAI) vai venlafeksīnu (SNAI). Kad terapija tika nomainīta no šiem antidepresantiem uz agomelatīnu, pēc SSAI vai SNAI terapijas pārtraukšanas radās atcelšanas simptomi — gan pēc straujas, gan pakāpeniskas iepriekšējās terapijas pārtraukšanas. Šos atcelšanas simptomus var kļūdaini novērtēt kā agomelatīna agrīnās efektivitātes trūkumu.

Tādu pacientu procentuālais daudzums, kuriem vienu nedēļu pēc SSAI/SNAI terapijas pārtraukšanas bija vismaz viens atcelšanas simptoms, ilgstošas pakāpeniskas devas samazināšanas grupā (iepriekš lietotā SSAI/SNAI pakāpeniska pārtraukšana 2 nedēļu laikā) bija mazāks nekā īslaicīgas pakāpeniskas devas samazināšanas grupā (iepriekš lietotā SSAI/SNAI pakāpeniska pārtraukšana 1 nedēļas laikā) un straujas aizvietošanas grupā (strauja pārtraukšana): attiecīgi 56,1 %, 62,6 % un 79,8 %.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Valdoxan pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās depresijas epizožu ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un biopieejamība

Pēc perorālas lietošanas agomelatīns ātri un labi (≥ 80%) absorbējas. Absolūtā biopieejamība ir zema (< 5% pēc terapeitiskas perorālas devas) un starpindividuālās atšķirības ir nozīmīgas. Sievietēm biopieejamība ir lielāka nekā vīriešiem. Biopieejamību palielina perorālo pretapaugļošanās līdzekļu lietošana, bet samazina smēķēšana. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1 – 2 stundām.

Terapeitisko devu robežās agomelatīna sistēmiskā iedarbība palielinās proporcionāli devai. Augstāku devu gadījumā novēro pirmā loka efekta piesātinājumu.

Pārtikas uzņemšana (standarta maltīte vai augsta tauku satura maltīte) neizmaina biopieejamību vai absorbcijas apjomu.

Atšķirības palielina uzturs ar augstu tauku saturu.

Izkliede

Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas stāvoklī ir apmēram 35 l. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir 95% neatkarīgi no koncentrācijas un nemainās ar vecumu un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, bet pacientiem ar aknu darbības traucējumiem brīvās frakcijas ir divas reizes vairāk.

Biotransformācija

Pēc iekšķīgas lietošanas agomelatīns ātri metabolizējas, galvenokārt ar aknu CYP1A2 palīdzību. Metabolisma mazāko daļu pārstāv CYP2C9 un CYP2C19 izoenzīmi.

Galvenie metabolīti, kas rodas agomelatīnam hidroksilējoties un demetilējoties, nav aktīvi un ātri konjugējas un izdalās ar urīnu.

Eliminācija

Eliminācija ir ātra. Vidējais plazmas pusperiods ir starp 1 un 2 stundām. Klīrenss ir augsts (apmēram 1100 ml/min) un galvenokārt metabolisks.

Ekskrēcija galvenokārt (80%) notiek ar urīnu metabolītu veidā. Aktīvās vielas izvadīšana urīnā nemainītā veidā ir nenozīmīga.

Pēc atkārtotas ievadīšanas kinētika nemainās.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=8, vienreizēja deva 25 mg) netika novērotas nozīmīgas farmakokinētikas rādītāju pārmaiņas, taču pacientiem ar smagiem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir jāievēro piesardzība, jo par šiem pacientiem ir maz klīnisko datu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Īpašā pētījumā, kurā tika iekļauti cirotiski pacienti ar hroniskiem viegliem (pēc Child-Pugh klasifikācijas A tips) un vidēji izteiktiem (pēc Child-Pugh klasifikācijas B tips) aknu darbības traucējumiem, 25 mg agomelatīna iedarbība ievērojami palielinājās (attiecīgi 70 un 140 reižu), salīdzinot ar saderīgiem brīvprātīgajiem (vecums, svars un smēķēšanas paradums) bez aknu mazspējas (skatīt 4.2., 4.3. un

4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Farmakokinētikas pētījumā, kurā piedalījās gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem), pierādīja, ka 25 mg devas gadījumā vidējais AUC un vidējā Cmax≥ 75 gadus veciem pacientiem bija attiecīgi aptuveni 4 reizes un 13 reizes lielāki nekā pacientiem vecumā < 75 gadiem. Pacientu kopējais skaits, kuri lietoja 50 mg devu, bija pārāk mazs, lai varētu izdarīt secinājumus. Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo.

Etniskās grupas

Nav ziņu par rases ietekmi uz agomelatīna farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pelēm, žurkām un pērtiķiem pēc vienreizējas un atkārtotas lielu devu ievadīšanas novēroja sedatīvu iedarbību.

Grauzējiem ievērojama CYP2B indukcija un vidēji izteikta CYP1A un CYP3A indukcija novērota pie devām, sākot no 125 mg/kg dienā, turpretī pērtiķiem pie devām 375 mg/kg dienā CYP2B un CYP3A indukcija bija neliela. Grauzējiem un pērtiķiem hepatotoksicitāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos nenovēroja.

Agomelatīns šķērso placentu un iekļūst grūsnu žurku embrijos.

Reproduktivitātes pētījumi ar žurkām un trušiem neuzrādīja agomelatīna ietekmi uz fertilitāti, embriofetālo attīstību un pre- un postnatālo attīstību.

Genotoksicitātes in vitro un in vivo standartpētījumos netika konstatēts ne mutagēnisks, ne klastogēnisks agomelatīna potenciāls.

Kancerogenitātes pētījumos agomelatīns inducēja aknu audzēju biežuma palielināšanos žurkām un pelēm pie devām, kas vismaz 110 reižu pārsniedza terapeitisko devu. Aknu audzēji visticamāk jākvalificē kā enzīmu indukcijas rezultāts, kas ir specifiski grauzējiem. Labdabīgu krūšu dziedzeru fibroadenomu biežums, kas novērots žurkām, palielinājās izteiktas iedarbības gadījumā (60 reizes lielāka iedarbība nekā lietojot terapeitisko devu), bet saglabājas kontroles grupas līmenī.

Pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību agomelatīns neuzrādīja iedarbību uz hERG (cilvēka Ether à-go-go saistīto gēnu) plūsmu vai uz suņu Purkinjē šūnu darbības potenciālu. Agomelatīnam nepiemīt prokonvulsīvas īpašības pie i.p. devām līdz 128 mg/kg pelēm un žurkām.

Agomelatīna ietekme uz jaunu dzīvnieku uzvedību, redzi un reproduktīvo spēju nav novērota. Tika novērota neliela, no devas neatkarīga, ar zāļu farmakoloģiskajām īpašībām saistīta ķermeņa masas samazināšanās, kā arī neliela ietekme uz vīrišķajiem reprodukcijas orgāniem, kas neizraisa reproduktīvās spējas traucējumus.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

-Laktozes monohidrāts

-Kukurūzas ciete

-Povidons K 30

-Nātrija cietes glikolāta A tips

-Stearīnskābe

-Magnija stearāts

-Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Apvalks:

-Hipromeloze

-Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

-Glicerīns

-Makrogols 6000

-Magnija stearāts

-Titāna dioksīds (E171)

Iespiedtinte satur šellaku, propilēnglikolu un indigotīna (E132) alumīnija laku.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/PVH blisteri, iepakoti kartona kastītēs (kalendāriepakojums). Iepakojums satur 7, 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkotās tabletes. Iepakojumi pa 100 apvalkotajām tabletēm slimnīcām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/499/001-008

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 19. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 13. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.