Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vargatef (nintedanib) – Zāļu apraksts - L01XE3

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVargatef
ATĶ kodsL01XE3
Vielanintedanib
RažotājsBoehringer Ingelheim International GmbH

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas

Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 100 mg nintedaniba (nintedanibum) (esilāta veidā).

Katra kapsula satur 150 mg nintedaniba (nintedanibum) (esilāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 1,2 mg sojas lecitīna.

Katra kapsula satur 1,8 mg sojas lecitīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula (kapsula).

Persiku krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un “100”.

Brūnas krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un “150”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vargatef kombinācijā ar docetakselu ir paredzēts pieaugušo pacientu ar lokāli progresējošu metastātisku vai lokāli recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju ārstēšanai pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Vargatef terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža terapijas izmantošanā.

Devas

Ieteicamā nintedaniba deva ir 200 mg divreiz dienā, ko lieto ar aptuveni 12 stundu intervālu no 2. dienas līdz 21. dienai standarta 21 dienas docetaksela terapijas cikla laikā.

Vargatef nedrīkst lietot docetaksela ķīmijterapijas ievadīšanas dienā (1. dienā).

Ja nintedaniba deva ir izlaista, lietošanu atsāk nākamajā plānotajā lietošanas reizē ieteicamajā devā. Atsevišķas nintedaniba dienas devas nedrīkst palielināt, pārsniedzot ieteicamo devu, lai kompensētu izlaistās devas. Nedrīkst pārsniegt maksimālo ieteicamo dienas devu 400 mg.

Pacienti var turpināt nintedaniba terapiju pēc docetaksela lietošanas pārtraukšanas tik ilgi, kamēr novēro klīnisku uzlabošanos vai kamēr rodas nepieņemama toksicitāte.

Informāciju par docetaksela devām, lietošanas veidu un devas izmaiņām skatīt attiecīgajā docetaksela zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana

Lai kontrolētu nevēlamās blakusparādības (skatīt 1. un 2. tabulu), sākumā uz laiku jāpārtrauc nintedaniba lietošana, līdz konkrētās nevēlamās blakusparādības samazinās līdz līmenim, kas ļauj turpināt terapiju (līdz 1. pakāpei vai sākumstāvoklim).

Nintedaniba terapiju var atsākt ar samazinātu devu. Ieteicama devas pielāgošana ar 100 mg soli dienā (t. i., katras devas samazināšana par 50 mg), pamatojoties uz individuālo drošumu un panesamību, kā aprakstīts 1. tabulā un 2. tabulā.

Ja nevēlamās blakusparādības turpinās, t.i., pacients nepanes 100 mg devu divreiz dienā, Vargatef terapija ir pilnībā jāpārtrauc. Ja specifiski paaugstinās aspartātaminotransferāzes (ASAT)/alanīnaminotransferāzes (ALAT) rādītāji, pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR) vairāk nekā 3 x , un vienlaikus palielinās kopējā bilirubīna rādītājs (≥ 2 x NAR), kā arī sārmainās fosfatāzes (SF) rādītājs sasniedz līmeni < 2 x NAR (skatīt 2. tabulu), ārstēšana ar Vargatef ir jāpārtrauc. Ja netiek konstatēts cits cēlonis, Vargatef terapija ir pilnībā jāpārtrauc (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

1. tabula.

Ieteicamā Vargatef (nintedaniba) devas pielāgošana caurejas, vemšanas un citu

 

nehematoloģisku vai hematoloģisku nevēlamu blakusparādību gadījumā

 

 

CTCAE* nevēlamā blakusparādība

Devas pielāgošana

≥ 2. pakāpes caureja vairāk nekā 7 dienas pēc

 

kārtas, neskatoties uz pretcaurejas terapiju

 

VAI

 

 

≥ 3. pakāpes caureja, neskatoties uz pretcaurejas

Pēc ārstēšanas pārtraukšanas vai atveseļošanās

terapiju

 

līdz 1. pakāpei vai sākumstāvoklim, devas

≥ 2. pakāpes vemšana

samazināšana no 200 mg divreiz dienā līdz

UN/VAI

 

150 mg divreiz dienā un - ja 2. devas

≥ 3. pakāpes slikta dūša,

samazinājumu uzskata par nepieciešamu, - no

neskatoties uz pretvemšanas terapiju

150 mg divreiz dienā līdz 100 mg divreiz dienā.

 

 

Citas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiskas vai

 

hematoloģiskas nevēlamās blakusparādības

 

*CTCAE: vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

2. tabula.

Ieteicamā Vargatef (nintedaniba) devas pielāgošana ASAT un/vai ALAT, un bilirubīna

 

rādītāju paaugstināšanās gadījumā

 

 

 

ASAT/ALAT un bilirubīna līmeņa

Devas pielāgošana

 

paaugstināšanās

 

ASAT un/vai ALAT rādītāja paaugstināšanās līdz

Pēc terapijas pārtraukšanas un transamināzes

> 2,5 x NAR kombinācijā ar kopējā bilirubīna

vērtību atjaunošanās līdz ≤ 2,5 x NAR

rādītāja paaugstināšanos līdz ≥ 1,5 x NAR

kombinācijā ar normālu bilirubīnu, devas

VAI

 

samazināšana no 200 mg divreiz dienā līdz

ASAT un/vai ALAT rādītāja paaugstināšanās līdz

150 mg divreiz dienā un - ja 2 devas

> 5 x NAR

 

samazināšanu uzskata par nepieciešamu - no

 

 

150 mg divreiz dienā līdz 100 mg divreiz dienā.

ASAT un/vai ALAT rādītāja paaugstināšanās līdz

Ja netiek konstatēts cits cēlonis, Vargatef terapija

> 3 x NAR kombinācijā ar kopējā bilirubīna

ir pilnībā jāpārtrauc

rādītāja paaugstināšanos līdz ≥ 2 x NAR un SF

 

< 2 x NAR

 

 

ASAT: aspartāta aminotransferāze; ALAT: alanīna aminotransferāze;

SF: sārmainā fosfatāze; NAR: normas augšējā robeža.

Īpašas pacientu grupas Pediatriskā populācija

Vargatef drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem kopumā nenovēroja atšķirīgu drošumu un efektivitāti.

85 pacienti (12,9% no pacientiem ar adenokarcinomas histoloģiju) pivotālā pētījumā 1199.13 bija ≥ 70 gadu vecumā (vecuma mediāna: 72 gadi, diapazons: 70 - 80 gadi) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana atkarībā no pacienta vecuma nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Rase un ķermeņa masa

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (PK) analīzi, Vargatef devu pielāgošana a priori nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par drošumu melnādainiem un afroamerikāņu pacientiem ir ierobežoti.

Nieru darbības traucējumi

Caur nierēm izdalās mazāk nekā 1% no vienas nintedaniba devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīti pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

Aknu darbības traucējumi

Nintedanibs galvenokārt tiek izvadīts ar žulti un fēcēm (> 90%). Iedarbība pastiprinājās pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A, Child Pugh B; skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A), pamatojoties uz klīniskajiem datiem. Ierobežotie dati par drošumu 9 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B) nav pietiekami, lai raksturotu šo populāciju. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C). Ārstēšana ar Vargatef nav ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (Child Pugh B) un smagiem (Child Pugh C) aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Vargatef kapsulas jālieto iekšķīgi, ieteicams kopā ar uzturu, norijot veselas un uzdzerot ūdeni, un tās nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Visbiežākā ziņotā ar kuņģa un zarnu traktu saistītā nevēlamā blakusparādība bija caureja, kura parādījās ciešā pagaidu saistībā ar docetaksela lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā LUME-Lung 1 (skatīt 5.1. apakšpunktu), vairumam pacientu bija viegla vai vidēji smaga caureja. Caureja jāārstē, parādoties pirmajām pazīmēm, izmantojot atbilstošus hidratācijas un pretcaurejas līdzekļus, piemēram, loperamīdu un var būt nepieciešams Vargatef terapijas pārtraukums, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Slikta dūša un vemšana, galvenokārt viegla vai vidēji smaga, bija bieži novērotās kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu), neskatoties uz atbilstošu atbalsta terapiju. Atbalsta terapija pret sliktu dūšu un vemšanu var ietvert zāles ar pretvemšanas īpašībām, piemēram, glikokortikoīdus, antihistamīna līdzekļus vai 5-HT3 receptoru antagonistus un atbilstošu hidratāciju.

Dehidratācijas gadījumā jālieto elektrolīti un šķidrumi. Ja rodas attiecīgās kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības, jākontrolē elektrolītu līmenis plazmā.

Neitropēnija un sepse

Biežāku CTCAE ≥ 3. pakāpes neitropēniju novēroja pacientiem, ko ārstēja ar Vargatef kombinācijā ar docetakselu, salīdzot ar docetaksela monoterapiju.

Novērotas tādas sekojošas komplikācijas kā sepse un febrila neitropēnija.

Terapijas laikā jākontrolē asinsaina, jo īpaši kombinētās terapijas ar docetakselu laikā. Bieži jākontrolē pilna asins aina katra terapijas cikla sākumā un aptuveni maksimāli zemākā asins šūnu skaita laikā pacientiem, kuri saņem nintedanibu kombinācijā ar docetakselu, kā arī atbilstoši klīniskajai indikācijai pēc pēdējās kombinācijas cikla zāļu ievadīšanas.

Aknu darbība

Ņemot vērā pastiprināto iedarbību, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem

(Child Pugh A; skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu) var būt augstāks nevēlamo blakusparādību risks. Ir pieejami ierobežoti dati par drošumu 9 pacientiem ar hepatocelulāru karcinomu un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri ir klasificēti kā Child Pugh B. Lai arī neparedzētas drošuma atrades šiem pacientiem nav ziņotas, dati nav pietiekami, lai pamatotu ārstēšanas ieteikumus pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nintedaniba efektivitāte pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B) nav pētīta. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C). Vargatef lietošana pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nintedaniba lietošana bija saistīta ar aknu enzīmu līmeņa (ALAT, ASAT, SF, gamma glutamiltransferāzes) vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanos ar potenciāli augstāku risku sievietēm. Šī paaugstināšanās vairumā gadījumā bija atgriezeniska.

Transamināzes, SF un bilirubīna līmenis jāpārbauda pirms kombinētās Vargatef un docetaksela terapijas uzsākšanas. Rādītāji jākontrolē atbilstoši klīniskajai nepieciešamībai vai periodiski ārstēšanas laikā, t.i. kombinācijas posmā ar docetakselu katra terapijas cikla sākumā un ik mēnesi, ja pēc docetaksela lietošanas pabeigšanas turpina Vargatef monoterapiju.

Nosakot attiecīgo aknu enzīmu līmeni, var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas atcelšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Jāizpēta citi aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās cēloņi un jāveic attiecīgi pasākumi, ja nepieciešams. Ja rodas specifiskas izmaiņas aknu darbības rādītājos (ASAT/ALAT > 3 x NAR; kopējais bilirubīns ≥ 2 x NAR un SF < 2 x NAR), ārstēšana ar Vargatef ir jāpārtrauc. Ja netiek konstatēts cits cēlonis, Vargatef terapija ir pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Asiņošana

VEGFR inhibīcija var būt saistīta ar paaugstinātu asiņošanas risku. Vargatef klīniskajā pētījumā (LUME-Lung 1; skatīt 5.1. apakšpunktu) asiņošanas biežums abās terapijas grupās bija līdzīgs (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Neliela vai vidēja deguna asiņošana bija biežākā asiņošanas parādība. Vairums letālo asiņošanas gadījumu bija saistīti ar audzējiem. Elpošanas orgānu vai letālās asiņošanas nelīdzsvarotības nebija, un netika konstatēta smadzeņu asiņošana.

Pacienti ar nesenu plaušu asiņošanu (> 2,5 ml eritrocītu saturošu asiņu), kā arī pacienti ar centrāli novietotiem audzējiem un radiogrāfiski pierādītu invāziju lielajos asinsvados vai radiogrāfiski pierādītiem kavernoziem vai nekrotiskiem audzējiem bija izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šos pacientus nav ieteicams ārstēt ar Vargatef.

Terapeitiskā antikoagulācija

Dati par pacientiem ar iedzimtu noslieci uz asiņošanu vai par pacientiem, kas saņem pilnas devas antikoagulācijas terapiju pirms Vargatef terapijas uzsākšanas nav pieejami. Pacientiem, kuri saņem ilgstošu mazas devas terapiju ar mazmolekulāriem heparīniem vai acetilsalicilskābi, nenovēroja biežāku asiņošanu. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā radās trombemboliski traucējumi un kuriem bija nepieciešama antikoagulantu terapija, atļāva turpināt lietot Vargatef un nenovēroja biežākus asiņošanas gadījumus. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto tādus antikoagulantus kā varfarīns vai fenprokumons, regulāri jākontrolē vai nerodas protrombīna laika, Starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) izmaiņas un klīniskas asiņošanas epizodes.

Metastāzes smadzenēs Stabilas metastāzes smadzenēs

Pacientiem ar iepriekš pietiekami ārstētām metastāzēm smadzenēs, kuru stāvoklis bija stabils

≥ 4 nedēļas pirms Vargatef terapijas uzsākšanas, nenovēroja biežāku smadzeņu asiņošanu. Tomēr šādi pacienti ir rūpīgi kontrolē, vai nerodas smadzeņu asiņošanas pazīmes un simptomi.

Aktīvas metastāzes smadzenēs

Pacienti ar aktīvām metastāzēm smadzenēs bija izslēgti no klīniskajiem pētījumiem, un tos nav ieteicams ārstēt ar Vargatef.

Venoza trombembolija

Pacientiem, kuri ārstēti ar Vargatef ir paaugstināts venozas trombembolijas, tai skaitā dziļo vēnu trombozes risks. Pacienti ir rūpīgi jākontrolē, vai nerodas trombemboliski traucējumi. Vargatef lietošana jāpārtrauc pacientiem ar dzīvībai bīstamām venozas trombembolijas reakcijām.

Arteriālas trombembolijas gadījumi

Arteriālas trombembolijas gadījumu biežums 3. fāzes pētījuma 1199.13. (LUME-Lung 1) divās terapijas grupās bija līdzīgs. Pacienti ar nesenu miokarda infarktu vai insultu anamnēzē bija izslēgti no šī pētījuma. Tomēr biežākus arteriālas trombembolijas gadījumus novēroja pacientiem ar idiopātisku plaušu fibrozi (IPF), ja viņus ārstēja ar nintedaniba monoterapiju. Ievērojiet piesardzību, ārstējot pacientus ar paaugstinātu kardiovaskulāro risku, tai skaitā diagnosticētu koronāro sirds slimību. Ārstēšanas pārtraukšana jāapsver pacientiem, kuriem izveidojas akūtas miokarda išēmijas pazīmes vai simptomi.

Kuņģa-zarnu trakta perforācijas

Kuņģa-zarnu trakta perforāciju biežums klīniskā pētījuma terapijas grupās bija līdzīgs. Tomēr, pamatojoties uz iedarbības mehānismu, ar Vargatef ārstētiem pacientiem var būt paaugstināts kuņģa-zarnu trakta perforāciju risks. Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus, kuriem iepriekš bijušas vēdera dobuma operācijas, vai pacientus ar nesenu doba orgāna perforāciju anamnēzē. Tāpēc Vargatef terapiju drīkst sākt tikai vismaz 4 nedēļas pēc plašas operācijas. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, Vargatef terapija pilnībā jāpārtrauc.

Brūču dzīšanas komplikācijas

Ņemot vērā darbības mehānismu, nintedanibs var kavēt brūču dzīšanu. LUME-Lung 1 pētījumā nenovēroja biežākus brūču dzīšanas traucējumus. Speciāli pētījumi par nintedaniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Tāpēc Vargatef terapija jāuzsāk vai, perioperatīvas pārtraukšanas gadījumā, jāatsāk tikai pamatojoties uz klīnisku atzinumu par pietiekamu brūču dzīšanu.

Ietekme uz QT intervālu

Klīnisko pētījumu programmā nintedaniba lietošanas laikā QT intervāla pagarināšanās netika novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Tā kā ir zināms, ka vairākiem tirozīnkināzes inhibitoriem ir ietekme uz QT intervālu, ir jāievēro piesardzība, lietojot nintedanibu pacientiem, kuriem ir iespējama QT intervāla pagarināšanās.

Alerģiska reakcija

Ir zināms, ka sojas izstrādājumu lietošana uzturā personām ar sojas alerģiju izraisa alerģiskas reakcijas, tai skaitā smagu anafilaksi. Pacientiem ar zināmu alerģiju pret zemesriekstu proteīnu ir paaugstināts smagu reakciju pret sojas izstrādājumiem risks.

Īpašas pacientu grupas

Nintedaniba iedarbība, palielinoties pacienta vecumam, palielinājās lineāri, tai bija negatīva korelācija ar ķermeņa masu un parasti tā bija izteiktāka aziātu rases pacientiem. Tas var izraisīt lielāku aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās risku. Pacientiem ar vairākiem riska faktoriem ieteicama rūpīga uzraudzība.

Pētījumā 1199.13 (LUME-Lung 1) nopietnu nelabvēlīgo blakusparādību biežums bija lielāks ar nintedaniba un docetaksela kombināciju ārstētiem pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg, salīdzinot ar pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 50 kg, taču pacientu ar ķermeņa masu līdz 50 kg skaits bija neliels. Šī iemesla dēļ pacientiem ar ķermeņa masu < 50 kg ir nepieciešama stingra uzraudzība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbī bas veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

P-glikoproteīns (P-gp)

Nintedanibs ir P-gp substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietošana kopā ar spēcīgo P-gp inhibitoru ketokonazolu speciālā zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā palielināja nintedaniba iedarbību

1,61 reizi, pamatojoties uz AUC, un 1,83 reizes, pamatojoties uz Cmax. Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā ar spēcīgo P-gp inducētāju rifampicīnu, nintedaniba iedarbība pēc lietošanas kopā ar rifampicīnu samazinājās līdz 50,3%, pamatojoties uz AUC, un līdz 60,3%, pamatojoties uz Cmax, salīdzinot ar nintedaniba monoterapiju. Lietojot kopā ar nintedanibu, spēcīgie P-gp inhibitori (piemēram, ketokonazols vai eritromicīns) var palielināt nintedaniba iedarbību. Tādos gadījumos pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai noteiktu nintedaniba panesamību. Nevēlamo blakusparādību kontrolēšanai var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Spēcīgi P-gp inducētāji (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns un asinszāle) var samazināt nintedaniba iedarbību. To vienlaicīga lietošana ar nintedanibu ir rūpīgi jāapsver.

Citohroma (CYP) enzīmi

CYP ceļi bija tikai neliela nintedaniba biotransformācijas daļa. Nintedanibs un tā metabolīti, brīvās skābes daļa BIBF 1202 un tās glikuronīds BIBF 1202 neinhibēja vai neinducēja CYP enzīmus preklīniskos pētījumos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc zāļu savstarpējās mijiedarbības iespējamība ar nintedanibu, pamatojoties uz CYP metabolismu, tiek uzskatīta par zemu.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

Nintedaniba vienlaicīga lietošana ar docetakselu (75 mg/m²) būtiski nemainīja abu zāļu farmakokinētiku.

Nintedaniba mijiedarbības iespējamība ar hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem nav pētīta.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija

Nintedanibs var kaitēt cilvēku auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras ārstē ar Vargatef, jāiesaka ārstēšanas ar šīm zālēm laikā izsargāties no grūtniecības un lietot atbilstošu kontracepciju ārstēšanas laikā un vismaz 3 mēnešu pēc pēdējās Vargatef devas. Tā kā nintedaniba ietekme uz kontraceptīvo līdzekļu metabolismu un efektivitāti nav pētīta, lai izvairītos no grūtniecības, kā otra kontracepcijas metode jāizmanto barjeras metodes.

Grūtniecība

Informācijas par Vargatef lietošanu grūtniecības laikā nav, bet preklīniskie pētījumi ar dzīvniekiem pierāda šīs aktīvās vielas reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā nintedanibs var kaitēt arī cilvēka auglim, to nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ārstēšana nav nepieciešama klīniskā stāvokļa dēļ. Grūtniecības analīzes jāveic vismaz pirms Vargatef terapijas.

Pacientēm jāiesaka informēt savu ārstu vai farmaceitu, ja Vargatef terapijas laikā iestājas grūtniecība.

Ja Vargatef lietošanas laikā pacientei iestājas grūtniecība, jānovērtē iespējamais risks auglim. Jāapsver Vargatef terapijas izbeigšana.

Barošana ar krūti

Informācijas par nintedaniba un tā metabolītu izdalīšanos cilvēka pienā nav.

Preklīniskie pētījumi liecina, ka neliels nintedaniba un tā metabolītu daudzums (≤ 0,5% no lietotās devas) izdalījās žurku mātīšu pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Vargatef bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pamatojoties uz preklīniskiem pētījumiem, nav iegūti pierādījumi par vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav datu par nintedaniba iespējamo ietekmi uz sieviešu vai dzīvnieku mātīšu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vargatef maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka būt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus Vargatef terapijas laikā.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Turpmākajos apakšpunktos sniegtie drošības dati pamatojas uz globālu dubultmaskētu, randomizētu, pivotālu 3. fāzes pētījumu 1199.13 (LUME-Lung 1), kurā salīdzināja ārstēšanu ar nintedanibu kombinācijā ar docetakselu attiecībā pret placebo kombinācijā ar docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu, metastātisku vai recidivējošu NSŠPV pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas. Biežāk novērotās nintedanibam raksturīgās nevēlamās blakusparādības bija caureja, paaugstinātas aknu enzīmu vērtības (ALAT un ASAT) un vemšana. 2. tabulā sniegts nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc orgānu sistēmu klasifikācijas (SOC). Informāciju par atsevišķu nevēlamu blakusparādību ārstēšanu skatīt

4.4. apakšpunktā. Informācija par atsevišķām LUME-Lung 1 pētījumā novērotām nevēlamām blakusparādībām ir aprakstīta turpmāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

3. tabulā ir sniegts kopsavilkums par to nevēlamo blakusparādību biežumu, kas tika novērotas pivotālā pētījumā LUME-Lung 1 NSŠPV pacientiem ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju (n=320). Nevēlamo blakusparādību biežuma klasifikācijai izmantoti šādi termini: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži

(≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc biežuma kategorijas

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 < 1/10)

(≥ 1/1 000 < 1/100)

Infekcijas un

 

Febrila neitropēnija,

 

infestācijas

 

abscesi,

 

 

 

 

sepse

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

Trombocitopēnija

 

sistēmas traucējumi

(tai skaitā febrila

 

 

 

 

neitropēnija)

 

 

Vielmaiņas un

Samazināta ēstgriba,

Dehidratācija

 

uztures traucējumi

elektrolītu līdzsvara

 

 

 

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas

Perifērā neiropātija

 

 

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Asiņošana1)

Venoza

 

traucējumi

 

trombembolija,

 

 

 

 

hipertensija,

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja,

 

Perforācija1)

traucējumi

Vemšana,

 

Pankreatīts2)

 

 

Slikta dūša

 

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

Aknu un/vai žults

Paaugstināts alanīna

Hiperbilirubinēmija,

 

izvades sistēmas

aminotransferāzes

Paaugstināts gamma

 

traucējumi

līmenis,

glutamiltransferāzes

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

līmenis

 

 

 

aminotransferāze

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

Ādas un zemādas

Mukozīts (tai skaitā

 

 

audu bojājumi

stomatīts),

 

 

 

 

Izsitumi

 

 

1)Biežums nebija lielāks pacientiem, kurus ārstēja ar nintedanibu un docetakselu, salīdzinot ar placebo un docetakselu.

2)Ziņots par pankreatīta gadījumiem pacientiem, kuri lietojuši nintedanibu IPF un NSŠPV ārstēšanai. Vairums gadījumu ziņots pacientiem, kuri lietoja zāles IPF ārstēšanai.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Caureja

Caureja bija 43,4% (≥ 3 pakāpe: 6,3%) adenokarcinomas pacientu nintedaniba grupā. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību parādījās ciešā pagaidu saistībā ar docetaksela lietošanu. Vairums pacientu atveseļojās no caurejas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, pretcaurejas terapijas un nintedaniba devas samazināšanas.

Informāciju par ieteicamajiem pasākumiem un devas pielāgošanu caurejas gadījumā skatīt attiecīgi 4.4. un 4.2. apakšpunktā.

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un hiperbilirubinēmija

Ar aknām saistītas nevēlamās blakusparādības bija 42,8% ar nintedanibu ārstēto pacientu. Aptuveni trešdaļai šo pacientu bija ar aknām saistītas ≥ 3. smaguma pakāpes nevēlamas blakusparādības. Pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem noteiktā pakāpeniskā devas samazināšanas shēma bija piemērots pasākums un ārstēšanu vajadzēja pārtraukt tikai 2,2% pacientu. Vairumam pacientu aknu darbības rādītāju paaugstināšanās bija atgriezeniska.

Informāciju par īpašajām pacientu grupām, ieteiktajiem pasākumiem un devas pielāgošanu aknu enzīmu un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā skatīt attiecīgi 4.4. un 4.2. apakšpunktā.

Neitropēnija, febrila neitropēnija un sepse

Par sepsi un febrilu neitropēniju ir ziņots kā par turpmākajām neitropēnijas komplikācijām. Sepses (1,3%) un febrilas neitropēnijas (7,5%) rādītāji bija augstāki nintedaniba terapijas grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Terapijas laikā ir svarīgi kontrolēt pacientu asins ainu, jo īpaši kombinētās ārstēšanas laikā ar docetakselu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asiņošana

Lai gan asiņošana ir paredzama nintedaniba nevēlama blakusparādība tā iedarbības mehānisma dēļ, asiņošanas sastopamība adenokarcinomas pacientiem 2 ārstēšanas grupās bija līdzīga (placebo: 11,1%, nintedanibs: 10,9%).

Perforācija

Tā iedarbības mehānisma dēļ ar nintedanibu ārstētiem pacientiem ir iespējama perforācija. Tomēr kuņģa-zarnu trakta perforācija pacientiem bija reti sastopama.

Perifērā neiropātija

Ir zināms, ka perifērā neiropātija rodas arī docetaksela terapijas laikā. Perifēro neiropātiju novēroja 16,5% pacientu placebo grupā un 19,1% pacientu nintedaniba grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nintedaniba pārdozēšanas gadījumā nav speciāla antidota vai terapijas. Lielākā vienreizēji lietotā nintedaniba deva I fāzes pētījumos bija 450 mg vienreiz dienā. Turklāt 2 pacientiem pārdozēšana bija maksimāli 600 mg divas reizes dienā līdz 8 astoņām dienām. Novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda zināmajam nintedaniba drošuma profilam, t.i., paaugstināts aknu enzīmu līmenis un kuņģa-zarnu trakta simptomi. Abi pacienti atveseļojās no šīm nevēlamajām blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoši vispārēji uzturoši pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakodinamiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori.

ATĶ kods: L01XE31.

Darbības mehānisms

Nintedanibs ir trīskāršs angiokinēzes inhibitors, kas bloķē vaskulārā endotēlija augšanas faktora receptoru (VEGFR 1-3), trombocītu augšanas faktoru receptoru (PDGFR α un ß) un fibroblastu augšanas faktora receptoru (FGFR 1-3) kināzes aktivitāti. Nintedanibs konkurējoši saistās ar adenozīntrifosfāta (ATF) saistīšanās vietu un bloķē intracelulāro signālu pārvadi, kam ir izšķirīga nozīme endotēlija, kā arī perivaskulāro šūnu (pericītu un asinsvadu gludo muskuļu šūnu) proliferācijā un izdzīvošanā. Papildus tam notiek Fms līdzīgās tirozīna proteīnkināzes (Flt)-3, limfocītspecifiskās tirozīna proteīnkināzes (Lck) un protoonkogēna tirozīna proteīnkināzes Src (Src) inhibīcija.

Farmakodinamiskā iedarbība

Audzēju angioģenēze ir būtisks faktors, kas veicina audzēja augšanu, progresēšanu un metastāžu veidošanos, un to galvenokārt izraisa proangiogēno faktoru, ko izdala audzēja šūna, atbrīvošanās (t.i., VEGF un bFGF), lai piesaistītu saimniekendotēlija, kā arī perivaskulārās šūnas skābekļa un uzturvielu piegādes veicināšanai caur saimnieka asinsvadu sistēmu. Preklīniskos slimību modeļos nintedanibs kā atsevišķs līdzeklis efektīvi traucēja audzēja asinsvadu sistēmas izveidošanos un uzturēšanu, izraisot audzēja augšanas inhibīciju un audzēja stāzi. Īpaši audzēja ksenotransplantātu ārstēšana ar nintedanibu izraisīja strauju audzēja mikroasinsvadu blīvuma, pericītu asinsvadu pārklājuma un audzēja perfūzijas samazināšanos.

Dinamiskās, pastiprināta kontrasta magnētiskās rezonanses (DCE-MRI) mērījumi liecināja par nintedaniba antiangiogēnisku iedarbību cilvēkiem. Tā nebija tieši atkarīga no devas, bet lielākoties atbildes reakciju novēroja, lietojot devas ≥ 200 mg. Loģistiskā regresija atklāja statistiski nozīmīgu antiangiogēniskās iedarbības saistību ar nintedanibu. DCE-MRI ietekmi novēroja 24-48 stundas pēc pirmās zāļu lietošanas un tā saglabājās vai pat palielinājās pēc pastāvīgas ārstēšanas vairāku nedēļu garumā. Korelācija starp DCE-MRI atbildes reakciju un turpmāku klīniski nozīmīgu mērķa bojājumu samazināšanos netika konstatēta, bet DCE-MRI atbildes reakcija bija saistīta ar slimības stabilizēšanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Efektivitāte pivotālā 3. fāzes pētījumā LUME-Lung 1

Vargatef efektivitāti un drošumu pētīja 1 314 pieaugušajiem pacientiem ar lokāli progresējošu, metastātisku vai recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) pēc vienas iepriekšējās izvēles ķīmijterapijas. "Vietēji recidivējošs" nozīmē vietēju audzēja atkārtošanos bez metastāzēm pētījuma sākumā. Pētījumā bija iekļauti 658 pacienti (50,1%) ar adenokarcinomu, 555 pacienti (42,2%) ar plakanšūnu vēzi un 101 pacients (7,7%) ar citām audzēju histoloģijām.

Pacienti tika randomizēti (1:1), lai iekšķīgi lietotu nintedanibu 200 mg divreiz dienā kombinācijā ar intravenozi ievadītu 75 mg/m2 docetakselu ik pēc 21 dienas (n = 655) vai placebo iekšķīgi kombinācijā ar intravenozi ievadītu 75 mg/m2 docetakselu ik pēc 21 dienas (n = 659). Randomizācija tika stratificēta, ņemot vērā Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) statusu (0, salīdzinot ar 1), iepriekšēju bevacizumaba terapiju (jā, salīdzinot ar nē), metastāzes smadzenēs (jā, salīdzinot ar nē) un audzēja histoloģiju (plakanšūnu, salīdzinot ar neplakanšūnu audzēja histoloģiju).

Pacientu raksturojums ārstēšanas grupās bija līdzsvarots kopējās populācijas ietvaros un apakšgrupu ietvaros pēc histoloģijas. Kopējā populācijā 72,7% pacientu bija vīrieši. Lielākā pacientu daļa bija neaziāti (81,6%), vecuma mediāna bija 60,0, funkcionālā stāvokļa novērtējums sākumstāvoklī pēc ECOG bija 0 (28,6%) vai 1 (71,3%); vienam pacientam funkcionālā stāvokļa novērtējums sākumstāvoklī pēc ECOG bija 2. Pieciem komats astoņiem procentiem (5,8%) pacientu bija stabilas metastāzes smadzenēs pētījuma sākumā, un 3,8% pacienti iepriekš bija ārstēti ar bevacizumabu. Slimības stadija tika noteikta diagnosticēšanas laikā, izmantojot Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/ American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6. izdevumu vai 7. izdevumu. Kopējā populācijā 16,0% pacientu bija slimības < IIIB/IV stadija, 22,4% - IIIB stadija, bet 61,6% - IV stadija.

9,2% pacientu iestājās pētījumā lokāli recidivējošas slimības stadijā, kā bija novērtēts sākumstāvoklī. 15,8% pacientu ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju bija slimības < IIIB/IV stadija, 15,2% - IIIB stadija, bet 69,0% - IV stadija.

5,8% adenokarcinomas pacientu iestājās pētījumā lokāli recidivējošas slimības stadijā, kā bija novērtēts sākumstāvoklī.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS - progression free survival), ko noteica pēc Neatkarīgas uzraudzības komitejas (NUK) vērtējuma, pamatojoties uz terapijai paredzēto pacientu (ITT - intent-to-treat) populāciju un pārbaudot histoloģiski. Kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija galvenais sekundārais mērķa kritērijs. Citi efektivitātes rezultāti ietvēra objektīvu atbildes reakciju, slimības kontroli, audzēja lieluma izmaiņas un ar veselību saistīto dzīves kvalitāti.

Nintedaniba pievienošana docetakselam izraisīja statistiski nozīmīgu slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos kopējā populācijā par 21% (riska attiecība (RA) 0,79; 95% ticamības intervāls (TI): 0,68 - 0,92; p = 0,0019), kā noteica Neatkarīgā uzraudzības komiteja. Šo rezultātu apstiprināja

turpmākā PFS analīze (RA 0,85, 95% TI: 0,75 - 0,96; p = 0,0070), kas ietvēra visus gadījumus, kuri bija apkopoti OS galīgās analīzes laikā. Kopējās dzīvildzes analīze kopējā populācijā nesasniedza statistisku nozīmīgumu (RA 0,94; 95% TI: 0,83-1,05).

Jāņem vērā, ka saskaņā ar histoloģiju plānotā analīze liecināja par statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes atšķirību ārstēšanas grupās tikai adenokarcinomas populācijā (4. tabula).

Kā parādīts 4. tabulā, nintedaniba pievienošana docetakselam izraisīja statistiski nozīmīgu slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 23% adenokarcinomas populācijā (RA 0,77; 95% TI: 0,62 - 0,96). Līdz ar šiem novērojumiem tādi saistītie pētījuma mērķa kritēriji kā slimības kontrole un audzēja lieluma izmaiņas liecināja par būtisku uzlabošanos.

4. tabula.

Pētījuma LUME-Lung 1 efektivitātes rezultāti pacientiem ar adenokarcinomas audzēja

 

histoloģiju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vargatef +

 

Placebo +

 

 

 

docetaksels

 

docetaksels

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)* -

primārā analīze

 

 

 

Pacienti, n

 

 

 

Nāves vai progresēšanas gadījumu skaits, n (%)

152 (54,9)

 

180 (63,2)

 

PFS mediāna [mēneši]

4,0

 

2,8

 

RA (95% TI)

 

0,77 (0,62; 0,96)

 

Stratificētā log-rank testa p-vērtība**

 

0,0193

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)* - kontroles analīze

 

 

 

Pacienti, n

 

 

 

Nāves vai progresēšanas gadījumu skaits, n (%)

255 (79,2)

 

0 267 (79,5)

 

PFS mediāna [mēneši]

4,2

 

2,8

 

RA (95% TI)

 

0,8 (0,71; 1,00)

 

Stratificētā log-rank testa p-vērtība**

 

0,0485

 

Slimības kontrole[%]

60,2

 

44,0

 

Izredžu attiecība (95% TI)+

1,93 (1,42; 2,64)

 

p vērtība+

 

 

< 0,0001

 

Objektīvā atbildreakcija [%]

4,7

 

3,6

 

Izredžu attiecība (95% TI)+

1,32 (0,61; 2,93)

 

p vērtība+

 

 

0,4770

 

Audzēja samazināšanās [%]°

-7,76

 

-0,97

 

p vērtība°

 

 

0,0002

 

Kopējā dzīvildze (OS)***

 

 

 

 

Pacienti, n

 

 

 

Nāves gadījumu skaits, n (%)

259 (80,4)

 

276 (82,1)

 

OS mediāna [mēneši]

12,6

 

10,3

 

RA (95% TI)

 

0,83 (0,70; 0,99)

 

Stratificētā log-rank testa p-vērtība*

 

0,0359

 

RA: riska attiecība; TI: ticamības intervāls.

*Primārā PFS analīze veikta, kad bija novēroti 713 PFS gadījumi, pamatojoties uz NUK novērtējumu kopējā ITT populācijā (332 notikumi pacientiem ar adenokarcinomu).

**Stratificēts pēc sākotnējā ECOG FS (0, salīdzinot ar 1), metastāzēm smadzenēs sākumstāvoklī (jā, salīdzinot ar nē) un iepriekšējas bevacizumaba terapijas (jā, salīdzinot ar nē).

***OS analīze un kontroles PFS analīze veikta, kad kopējā ITT populācijā bija konstatēts 1 121 nāves gadījums (535 notikumi pacientiem ar adenokarcinomu).

+Izredžu attiecība un p-vērtība iegūta no loģistiskās regresijas modeļa, kas pielāgots sākumstāvokļa ECOG novērtējuma rezultātam (0, salīdzinot ar 1).

°Pielāgotā vidējā labākā -% izmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju, un p-vērtība ģenerēta no ANOVA modeļa, pielāgojot pēc sākumstāvokļa ECOG FS (0, salīdzinot ar 1), metastāzēm smadzenēs (jā, salīdzinot ar nē) un iepriekšējas bevacizumaba terapijas (jā, salīdzinot ar nē).

Statistiski nozīmīga OS uzlabošanās, izceļot nintedaniba un docetaksela kombinācijas terapijas priekšrocības tika pierādīta pacientiem ar adenokarcinomu, samazinot nāves risku par 17% (RA 0,83, p = 0,0359) un uzlabojot OS mediānu par 2,3 mēnešiem (10,3 salīdzinājumā ar 12,6 mēnešiem,

1. attēls).

1. attēls.

Kaplana - Meijera kopējās dzīvildzes līkne pacientiem ar adenokarcinomas audzēja

 

histoloģiju pēc terapijas grupas pētījumā LUME-Lung 1

Dzīvildzes varbūtība (%)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Placebo

Nintedanib

Mediāna (mēneši)

52,7%

44,7%

25,7%

19,1%

Laiks (mēneši)

To adenokarcinomas pacientu populācijā, kuru ārstēšanas prognoze, iestājoties pētījumā, tika uzskatīta par īpaši sliktu, proti, to pacientu, kuru slimība pirms iestāšanās pētījumā progresēja pirmās izvēles terapijas laikā vai uzreiz pēc tās, tika veikts iepriekš noteikts vērtējums. Šī populācija ietvēra adenokarcinomas pacientus, kuru slimība sākumstāvoklī progresēja un kuri iestājās pētījumā mazāk nekā 9 mēnešus pēc pirmās izvēles terapijas sākuma. Šo pacientu ārstēšana ar nintedanibu kombinācijā ar docetakselu samazināja nāves risku par 25% salīdzinājumā ar placebo kopā ar docetakselu (RA 0,75; 95% TI: 0,60 - 0,92; p = 0,0073). Kopējā dzīvildzes mediāna uzlabojās par 3 mēnešiem (nintedanibs: 10,9 mēneši; placebo: 7,9 mēneši). Retrospektīvi analizējot rādītājus adenokarcinomas pacientiem, kuru slimība sākumstāvoklī progresēja un kuri iestājās pētījumā ≥ 9 mēnešus pēc pirmās izvēles terapijas sākuma, atšķirība nebija statistiski nozīmīga (RA attiecībā uz OS: 0,89, 95% TI 0,66 - 1,19).

Pacientu ar adenokarcinomu < IIIB/IV stadijā (diagnozes noteikšanas brīdī) īpatsvars bija mazs un līdzsvarots terapijas grupās (placebo: 54 pacienti (16,1%); nintedanibs: 50 pacienti, (15,5%)). Šiem pacientiem PFS un OS riska attiecība (RA) bija attiecīgi 1,24 (95% TI: 0,68, 2,28) un 1,09 (95% TI: 0,70, 1,70). Tomēr pētījuma kopa bija maza, nozīmīgas mijiedarbības nebija, un ticamības intervāls (TI) bija plats un ietvēra kopējās adenokarcinomas populācijas OS riska attiecību (RA).

Dzīves kvalitāte

Ārstēšana ar nintedanibu būtiski neizmainīja laiku līdz tam, kad pasliktinājās iepriekš noteiktie simptomi - klepus, aizdusa un sāpes, bet izraisīja būtisku caurejas simptomu novērtēšanas skalas rādītāju pasliktināšanos. Tomēr tika novērots vispārējs ieguvums no ārstēšanas ar nintedanibu bez negatīvas ietekmes uz pacienta pašnovērtēto dzīves kvalitāti.

Ietekme uz QT intervālu

QT/QTc mērījumi tika reģistrēti un analizēti specializētā pētījumā, salīdzinot nintedaniba monoterapiju ar sunitiniba monoterapiju pacientiem ar nieru šūnu karcinomu. Šajā pētījumā viena iekšķīga 200 mg nintedaniba, kā arī vairākas iekšķīgas 200 mg nintedaniba devas, ko lietoja divreiz dienā 15 dienas, nepagarināja QTcF intervālu. Tomēr rūpīgs QT pētījums, lietojot nintedanibu kombinācijā ar docetakselu netika veikts.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Vargatef visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Nintedanibs sasniedza maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 2-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas mīksto kapsulu veidā pēc ēšanas (diapazons 0,5 - 8 stundas). Veseliem brīvprātīgajiem 100 mg devas absolūtā biopieejamība bija 4,69% (90% TI: 3,615 - 6,078). Uzsūkšanos un biopieejamību samazina transportēšanas ietekme un būtisks pirmā loka metabolisms. Nintedaniba iedarbības palielināšanās pierādīja devas proporcionalitāti (devas diapazons 50-450 mg vienreiz dienā 150-300 mg divreiz dienā). Stabila koncentrācija plazmā tika sasniegta vēlākais vienas nedēļas laikā kopš devas lietošanas.

Pēc uztura lietošanas nintedaniba iedarbība palielinājās aptuveni par 20% salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā (TI: 95,3 - 152,5%) un uzsūkšanās tika aizkavēta (vidējais tmax tukšā dūšā: 2,00 stundas; pēc ēšanas: 3,98 st.).

Izkliede

Nintedanibam ir vismaz divu fāzu dispozīcijas kinētika. Pēc intravenozas infūzijas novēroja lielu izkliedes tilpumu (Vss : 1 050 l, 45,0% gCV).

In vitro nintedaniba saistīšanās ar proteīnu cilvēku plazmā bija augsta - saistītā frakcija bija 97,8%. Seruma albumīns tiek uzskatīts par galveno saistošo proteīnu. Nintedanibs galvenokārt izplatās plazmā, asins un plazmas attiecība ir 0,869.

Biotransformācija

Nintedaniba galvenā metaboliskā reakcija ir esterāzes izraisīta hidrolītiska šķelšanās, kas rada brīvās skābes daļu BIBF 1202. BIBF 1202 pēc tam glikuronizē UGT enzīmi, proti, UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, un UGT 1A10, glikuronizē par BIBF 1202 glikuronīdu.

Tikai nelielu nintedaniba biotransformācijas daļu veidoja CYP ceļi, iesaistot CYP 3A4 kā galveno enzīmu. ADME pētījumā ar cilvēkiem galveno CYP atkarīgo metabolītu plazmā nevarēja konstatēt. In vitro CYP atkarīgais metabolisms veidoja aptuveni 5% salīdzinājumā ar 25% estera šķelšanos. Preklīniskos in vivo eksperimentos BIBF 1202 nebija efektīvs neskatoties uz tā aktivitāti pie vielas mērķa receptoriem.

Eliminācija

Kopējais plazmas klīrenss pēc intravenozas infūzijas bija augsts (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Neizmainītas aktīvās vielas izvadīšana ar urīnu 48 stundu laikā bija aptuveni 0,05% no devas (31,5% gCV) pēc iekšķīgas lietošanas un aptuveni 1,4% no devas (24,2% gCV) pēc intravenozas lietošanas; nieru klīrenss bija 20 ml/min (32,6% gCV). Galvenais ar zālēm saistītās radioaktivitātes

izvadīšanas ceļš pēc [14C] nintedaniba iekšķīgas lietošanas bija izvadīšana ar fēcēm un žulti (93,4% no devas, 2,61% gCV).

Renālās ekskrēcijas īpatsvars kopējā klīrensā bija zems (0,649% no devas, 26,3% gCV).

Kopējā atgūšana tika uzskatīta par pilnīgu (virs 90%) 4 dienu laikā pēc devu lietošanas. Nintedaniba terminālais eliminācijas pusperiods bija no 10 līdz 15 stundām (gCV% aptuveni 50%).

Linearitāte/nelinearitāte

Nintedaniba farmakokinētiku var uzskatīt par lineāru attiecībā pret laiku (t.i., datus par atsevišķu devu var attiecināt uz vairāku devu datiem). Akumulācija pēc vairāku devu lietošanas palielinājās 1,04 reizes

Cmax un 1,38 reizes - AUCτ. Nintedaniba minimālā koncentrācija saglabājās stabila ilgāk nekā vienu gadu.

Cita informācija par zāļu savstarpējo mijiedarbību

Metabolisms

Nintedaniba un CYP substrātu, CYP inhibitoru vai CYP inducētāju zāļu savstarpējā mijiedarbība nav sagaidāma, jo preklīniskos pētījumos nintedanibs, BIBF 1202 un BIBF 1202 glikuronīds neinhibēja vai neinducēja CYP enzīmus un CYP enzīmi nemetabolizēja nintedanibu ievērojamā apjomā.

Transportēšana

Nintedanibs ir P-gp substrāts. Informāciju par nintedaniba iespējamo mijiedarbību ar šo transportvielu skatīt 4.5. apakšpunktā. Pierādījumi liecina, ka nintedanibs nav OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vai MRP-2 substrāts vai inhibitors in vitro. Nintedanibs nav arī BCRP substrāts. In vitro novēroja tikai vāju OCT-1, BCRP un P-gp inhibēšanas spēju, kas nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Tas pats attiecas uz nintedaniba spēju būt par OCT-1 substrātu.

Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)

Pētnieciskās farmakokinētikas - nevēlamu blakusparādību analīzēs, lielāka nintedaniba iedarbība bija saistīta ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, nevis ar nevēlamām kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām.

Klīnisko mērķa kritēriju PK efektivitātes analīze netika veikta. Loģistiskā regresija liecināja par statistiski nozīmīgu saistību starp nintedaniba iedarbību un DCE-MRI atbildes reakciju.

Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās

Nintedaniba farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem, onkoloģiskiem pacientiem un mērķa populācijas pacientiem. Nintedaniba iedarbību neietekmēja dzimums (koriģētā ķermeņa masa), viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (noteikti pēc kreatinīna klīrensa), metastāzes aknās, ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaits, alkohola lietošana un P-gp genotips.

Populācijas PK analīze parādīja vidēji izteiktu ietekmi uz nintedaniba iedarbību atkarībā no vecuma, ķermeņa masas un rases (skatīt tālāk tekstā). Ņemot vērā lielo iedarbības individuālo mainību, ko novēroja klīniskajā pētījumā LUME-Lung-1, šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Tomēr pacientiem ar vairākiem šādiem riska faktoriem ieteicama rūpīga uzraudzība.(skatīt 4.4. punktu).

Vecums

Nintedaniba iedarbība palielinājās lineāri, palielinoties vecumam. AUCτ,ss samazinājās par

16% 45 gadus vecam pacientam (5. procentīle) un palielinājās par 13% 76 gadus vecam pacientam (95. procentīle) salīdzinājumā ar pacientu ar vecuma mediānu 62 gadi. Analīze aptvēra vecuma diapazonu no 29 līdz 85 gadiem; aptuveni 5% populācijas bija vecāki par 75 gadiem.

Pētījumi pediatriskajās populācijās nav veikti.

Ķermeņa masa

Starp ķermeņa masu un nintedaniba iedarbību novēroja negatīvu korelāciju. AUCτ,sspalielinājās par 25% 50 kg smagam pacientam (5. procentīle) un samazinājās par 19% 100 kg (smagam pacientam (95. procentīle) salīdzinājumā ar pacientu ar vidējo ķermeņa masu 71,5 kg.

Rase

Ģeometriskā vidējā nintedaniba iedarbība bija par 33% augstāka ķīniešiem, taivāniešiem un indiešiem, bet par 22% zemāka korejiešiem salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem (koriģēta ķermeņa masa). Ņemot vērā lielo iedarbības individuālo mainību, šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Dati par melnās rases pārstāvjiem bija ļoti ierobežoti, bet tie bija tādā pašā diapazonā kā baltās rases pārstāvjiem.

Aknu darbības traucējumi

Atsevišķā vienreizējas devas I fāzes pētījumā un salīdzinājumā ar veselām pētāmām personām nintedaniba iedarbība, vērtējot Cmax un AUC, brīvprātīgajiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A; Cmax 90% TI 1,3 – 3,7 un AUC 90% TI 1,2 – 3,8) bija 2,2 reizes lielāka. Brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B); iedarbība salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem bija 7,6 reizes lielāka, vērtējot Cmax (90% TI 4,4 – 13,2), un 8,7 lielāka (90% TI 5,7 – 13,1), vērtējot AUC. Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C) nav pētīti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vispārējā toksikoloģija

Vienreizējas devas toksicitātes pētījumi ar žurkām un pelēm liecināja par nintedaniba zemu akūto toksisko potenciālu. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām nevēlamās blakusparādības (piemēram, epifizeālo plāksnīšu sabiezēšana, priekšzobu bojājumi) galvenokārt bija saistītas ar nintedaniba darbības mehānismu (t.i., VEGFR-2 inhibīciju). Šīs izmaiņas piemīt arī citiem VEGFR-2 inhibitoriem, un tās var uzskatīt par zāļu grupas iedarbību.

Toksicitātes pētījumos ar negrauzējiem novēroja caureju un vemšanu kopā ar samazinātu uztura uzņemšanu un ķermeņa masas zaudēšanu.

Pierādījumu par aknu enzīmu paaugstināšanos žurkām, suņiem un makaka sugas pērtiķiem nebija. Nelielu aknu enzīmu paaugstināšanos, kas nebija saistīta ar tādām smagām nevēlamām blakusparādībām kā caureja, novēroja tikai rēzus pērtiķiem.

Reproduktīvā toksicitāte

Pētījums par tēviņu fertilitāti un agrīnu embrionālo attīstību līdz implantācijai žurkām neatklāja ietekmi uz tēviņu reproduktīvo sistēmu un tēviņu fertilitāti.

Žurkām embriofetālu letalitāti un teratogēnu iedarbību novēroja iedarbības līmeņos, kuri bija zem iedarbības līmeņiem cilvēkam, maksimālajai cilvēkiem ieteicamajai devai (MRHD) esot 200 mg divreiz dienā. Subterapeitiskos iedarbības līmeņos novēroja arī ietekmi uz aksiālā skeleta un lielo artēriju attīstību.

Trušiem embriofetālu letalitāti novēroja, ja izmantotās devas bija aptuveni 8 reizes lielākas nekā maksimālā cilvēkiem ieteicamā deva (MRHD). Teratogēno ietekmi uz aortas zariem kombinācijā ar sirdi un uroģenitālo sistēmu novēroja, kad lietotās devas 4 reizes pārsniedza MRHD, bet teratogēnu ietekmi uz aksiālā skeleta attīstību embriofetālajā stadijā, ja lietotās devas 3 reizes pārsniedza MRHD.

Žurkām neliels radioaktīvi iezīmēta nintedaniba un/vai tā metabolītu daudzums izdalījās pienā (≤ 0,5% no lietotās devas).

Genotoksicitātes pētījumos nekonstatēja nekādu mutagēnu nintedaniba potenciālu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

vidējas virknes triglicerīdi cietie tauki

sojas lecitīns (E322)

Kapsulas apvalks želatīns

glicerīns (85%)

titāna dioksīds (E171)

sarkanais dzelzs oksīds (E172) dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Iespiedtinte šellaka

melnais dzelzs oksīds (E172) propilēnglikols (E1520)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija blisteri pa 10 kapsulām katrā.

Iepakojuma lielumi:

60 vai 120 kapsulas, vai saliktais iepakojums (multipaka), kurā ir 120 (2 x 60)

 

kapsulas (2 kastītes pa 60 kapsulām katrā, kuras apņemtas ar plēvi).

Iepakojuma lielums:

60 kapsulas.

 

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/954/001

EU/1/14/954/002

EU/1/14/954/003

EU/1/14/954/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 21. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas