Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Varuby (rolapitant) – Zāļu apraksts - A04AD

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVaruby
ATĶ kodsA04AD
Vielarolapitant
RažotājsTesaro UK Limited

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Varuby 90 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 90 mg rolapitanta (rolapitant) (hidrohlorīda monohidrāta formā).

Palīgviela(-as) ar zināmu iedarbību

Vienā šo zāļu devā (divās tabletēs) ir 230 mg laktozes (monohidrāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Tabletes ir zilas, ar iespiestu T0101 vienā pusē un 100 – otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ar izteikti vai mēreni emetogēnu pretvēža ķīmijterapiju saistītas vēlīnas sliktas dūšas un vemšanas novēršana pieaugušajiem

Varuby lieto kā kombinētas terapijas daļu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Varuby lieto kā daļu no shēmas, kurā ietilpst deksametazons un kāds 5-HT3 receptoru antagonists.

180 mg (divas tabletes) ir jālieto 2 stundu laikā pirms katra ķīmijterapijas cikla uzsākšanas, taču ar ne mazāk kā 2 nedēļu starplaikiem.

Zāļu mijiedarbības starp rolapitantu un deksametazonu nav, tāpēc deksametazona devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lai novērstu ar emetogēnu pretvēža terapiju saistītu sliktu dūšu un vemšanu, ir ieteicamas šādas terapijas shēmas:

Izteikti emetogēna ķīmijterapija

 

1. diena

2. diena

3. diena

4. diena

Varuby

180 mg iekšķīgi;

 

Nelieto

 

 

2 stundu laikā pirms ķīmijterapijas

 

 

 

Deksametazons

20 mg iekšķīgi;

8 mg

8 mg

8 mg

 

30 minūtes pirms ķīmijterapijas

iekšķīgi

iekšķīgi

iekšķīgi

 

 

divas reizes

divas reizes

divas

 

 

dienā

dienā

reizes

 

 

 

 

dienā

5-HT3 receptoru

5-HT3 receptoru antagonista standarta

 

Nelieto

 

antagonists

deva. Informāciju par lietojamajām

 

 

 

 

devām skatīt vienlaicīgi lietotā 5-HT3

 

 

 

 

receptoru antagonista zāļu aprakstā.

 

 

 

Mēreni emetogēna ķīmijterapija

 

1. diena

2. diena

3. diena

4. diena

 

 

 

 

 

Varuby

180 mg iekšķīgi;

 

Nelieto

 

 

2 stundu laikā pirms ķīmijterapijas

 

 

 

Deksametazons

20 mg iekšķīgi;

 

Nelieto

 

 

30 minūtes pirms ķīmijterapijas

 

 

 

5-HT3 receptoru

5-HT3 receptora antagonista standarta

Informāciju par lietojamajām devām

antagonists

deva. Informāciju par lietojamajām

skatīt vienlaikus lietotā 5-HT3

 

devām skatīt vienlaicīgi lietotā 5--HT3

receptoru antagonista zāļu aprakstā.

 

receptoru antagonista zāļu aprakstā.

 

 

 

Īpašas populācijas

 

 

 

 

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem cilvēkiem devu pielāgošana nav nepieciešama. Datu daudzums par lietošanu

75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežots. Varuby šiem pacientiem ir jālieto piesardzīgi

(skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devu pielāgošana nav nepieciešama. Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti, un nav datu par pacientiem ar terminālu nieru mazspēju, kuriem tiek veikta hemodialīze. Varuby šiem pacientiem ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devu pielāgošana nav nepieciešama. Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Varuby šiem pacientiem ir jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Rolapitanta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tabletes ir jānorij veselas, uzdzerot ūdeni, un tās var lietot ar ēdienu vai bez tā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Kombinācijā ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem

Datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav (skatīt 5.2. apakšpunktu). Varuby

šiem pacientiem ir jālieto piesardzīgi. Ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, pacienti ir jānovēro, lai konstatētu nevēlamas Varuby blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem

Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Varuby šiem pacientiem ir jālieto piesardzīgi. Ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, pacienti ir jānovēro, lai konstatētu nevēlamas Varuby blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Varuby nav ieteicams lietot pacientiem, kam ir ilgstoši jālieto spēcīgi (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, enzalutamīds, fenitoīns) vai mēreni spēcīgi enzīmu induktori (piemēram, efavirenzs, rifabutīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rolapitanta efektivitāte un drošums, vienlaikus lietojot vēl vienu NK1 receptoru antagonistu (piem., aprepitantu un netupitanta un palonosetrona hidrohlorīda kombināciju), nav pierādīts, un līdz ar to tas nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Varuby satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapplaktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Varuby ietekme uz citu aktīvo vielu farmakokinētiku

CYP2D6 substrāti

Rolapitants ir mērens CYP2D6 inhibitors. Paaugstināta CYP2D6 substrātu koncentrācija plazmā var izraisīt nevēlamas blakusparādības. 3-kārtīgs dekstrometorfāna, spēcīga CYP2D6 substrāta, iedarbības pieaugums tika novērots 7 dienas pēc vienas perorālas rolapitanta devas, un tas var turpināties ilgāk.

Tādēļ ir jāievēro piesardzība, ja rolapitants tiek kombinēts ar zālēm, ko metabolizē CYP2D6, īpaši, ja šīm zālēm ir šaurs terapeitiskais intervāls (piemēram, propafenonam, tamoksifēnam, metoprololam, ko lieto sirds mazspējas gadījumā, kā arī tioridazīnam, pimozīdam).

BCRP substrāti

Rolapitants ir krūts vēža rezistences proteīna (Breast-Cancer-Resistance Protein – BCRP) inhibitors. Paaugstinātas BCRP substrātu (piemēram, metotreksāta, irinotekāna, topotekāna, mitoksantrona, rozuvastatīna, sulfasalazīna, doksorubicīna, bendamustīna) koncentrācijas plazmā var izraisīt nevēlamas blakusparādības. Vienu 180 mg rolapitantanta devu lietojot vienlaicīgi ar BCRP substrātu sulfasalazīnu, rezultāts bija apmēram 2-kārtīgs sulfasalazīna Cmax un AUC pieaugums. Ja no šīs kombinācijas izvairīties nav iespējams, ir jāveic klīniskā un bioloģiskā novērošana, lai konstatētu ar vienlaicīgi lietotajām zālēm saistītas nevēlamas blakusparādības. Ir jālieto mazākā efektīvā rozuvastatīna deva.

P-gp substrāti

Rolapitants ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts. 70 % Cmax un 30 % AUC pieaugums digoksīnam, P-gp substrātam, tika novērots, kad to lietoja ar vienu 180 mg devu rolapitanta. Tāpēc, ja rolapitants tiek kombinēts ar digoksīnu vai citiem P-gp substrātiem (piemēram, dabigatrānu vai kolhicīnu), īpaši

pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ir ieteicama klīniskā novērošana un, ja iespējams, bioloģiskā novērošana.

OATP1B1 un 1B3 substrāti

In vitro pētījumi ļauj secināt, ka rolapitants klīniski nozīmīgās koncentrācijās diez vai inhibēs OATP1B1, taču nav zināms, vai tas inhibē OATP1B3. Tāpēc ir jāievēro piesardzība, ja rolapitants tiek kombinēts ar OATP1B3 substrātiem (piemēram, statīniem, bosentānu, feksofenadīnu).

CYP3A4 substrāti

In vivo nav sagaidāms, ka rolapitants inhibējoši vai aktivējoši iedarbosies uz CYP3A4. Vienai 180 mg devai rolapitanta nebija būtiskas ietekmes uz midazolāma farmakokinētiku, salīdzinot ar iekšķīgi lietotu 3 mg midazolāmu monoterapijā 1. dienā, 8. dienā un 11. dienā.

Ondansetrons

Rolapitantam nebija būtiskas ietekmes uz intravenozi lietota ondansetrona farmakokinētiku, ja ondansetronu ievadīja vienlaicīgi ar vienu 180 mg devu rolapitanta tajā pašā dienā.

Deksametazons

Rolapitantam nebija būtiskas ietekmes uz deksametazona farmakokinētiku, ja deksametazons iekšķīgi tika lietots no 1. dienas līdz 3. dienai pēc tam, kad viena 180 mg deva rolapitanta tika vienlaicīgi lietota 1. dienā.

Citi CYP

Nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība ar tālāk uzskaitītajām zālēm, ja tās ievada vienlaicīgi ar vienu 180 mg devu rolapitanta 1. dienā, bet 8. dienā rolapitantu nelieto: repaglinīds 0,25 mg (CYP2C8 substrāts), efavirenzs 600 mg (CYP2B6 substrāts), tolbutamīds 500 mg (CYP2C9 substrāts) un omeprazols 40 mg (CYP2C19 substrāts).

Rolapitanta kā CYP1A2 inhibitora potenciāls joprojām nav zināms.

Citu zāļu ietekme uz Varuby farmakokinētiku

Enzīmu induktori

Rifampicīna (spēcīga enzīmu inducētāja) vienlaicīga lietošana būtiski samazināja rolapitanta un tā aktīvo metabolītu sistēmisko iedarbību. Ja 600 mg rifampicīna tika ievadīti vienu reizi dienā 7 dienas pirms un 7 dienas pēc vienas 180 mg rolapitanta devas ievadīšanas, vidējais AUC samazinājās par 87 %, bet aktīvā metabolīta – par 89 %, salīdzinot ar rolapitanta lietošanu atsevišķi. Pacientiem, kam nepieciešama ilgstoša spēcīgu induktoru (piemēram, rifampicīna, karbamazepīna, enzalutamīda, fenitoīna) lietošana, Varuby lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mērenu induktoru (piemēram, efavirenza, rifabutīna) ietekme nav noteikta, tādēļ rolapitanta lietošana pacientiem, kas jau lieto mērenus induktorus, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Divšķautņu asinszāles lietošana līdz ar rolapitantu ir kontrindicēta, jo tā ir spēcīgs induktors (skatīt

4.3. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

Vienlaicīgi ar rolapitantu lietojot ketokonazolu (spēcīgu CYP34A inhibitoru), klīniski būtiska ietekme uz rolapitanta farmakokinētiku netika konstatēta. 21 dienu vienlaicīgi lietojot vienu reizi dienā 400 mg ketokonazola un vienu 90 mg rolapitanta devu, būtiska ietekme uz rolapitanta Cmax netika konstatēta, bet AUC pieauga par 21 %. Nav sagaidāms, ka tas būs klīniski nozīmīgs.

Citas mijiedarbības

Rolapitanta efektivitāte un drošums, lietojot vienlaicīgi ar citu NK1 receptoru antagonistu (piem., aprepitantu un netupitanta un palonosetrona hidrohlorīda kombināciju), nav pierādīts, un līdz ar to tas nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par rolapitanta lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ne teratogēnu iedarbību, ne iedarbību uz embriju un augli. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā, lietojot devu, kas bija ekvivalenta pusei no ieteicamās devas cilvēkam, sieviešu dzimuma mazuļiem pasliktinājās atmiņa labirinta testā un samazinājās mazuļu ķermeņa svars (skatīt 5.3. apakšpunktu). Varuby nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Datu par rolapitanta klātbūtni cilvēka pienā nav. Laktējošām žurku mātītēm perorāli ievadīts rolapitants tika konstatēts pienā. Ārstēšanas ar Varuby laikā barošana ar krūti nav ieteicama.

Fertilitāte

Rolapitants neietekmēja žurku tēviņu auglību un vispārējo reproduktīvo potenciālu. Žurku fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā tika konstatēta dzelteno ķermeņu skaita un implantēšanās vietu skaita samazināšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Varuby maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc rolapitanta lietošanas ir iespējams reibonis un nespēks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

1., 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos ar Varuby vai salīdzinājuma zālēm ir ārstēti vairāk nekā 4375. Kādu no rolapitanta devām iekšķīgi lietoja kopumā 2798 pētāmās personas, tostarp 1567 pētāmās personas ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas (CINV - chemotherapy-induced nausea and vomiting) pētījumos.

Visbiežākās blakusparādības bija nespēks (1,9 %) un galvassāpes (1,5 %). No vairākiem cikliem sastāvošos (līdz 6 ķīmijterapijas cikliem) izteikti un mēreni emetogēnas ķīmijterapijas pētījumu pagarinājumos drošuma profils ir līdzīgs profilam 1. ciklā.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Izteikti emetogēnas ķīmijterapijas un mēreni emetogēnas ķīmijterapijas pētījumu apkopotajā analīzē tika konstatētas šādas blakusparādības.

Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Nevēlamās blakusparādības sadalījumā pa orgānu sistēmu klasēm

Orgānu sistēmu klase

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes mikozes

Kandidoze

 

 

 

Mutes kandidoze

Nevēlamās blakusparādības sadalījumā pa orgānu sistēmu klasēm

Orgānu sistēmu klase

Bieži

Retāk

Reti

Asins un limfātiskās

 

Neitropēnija

Paaugstināts starptautiskais

sistēmas traucējumi

 

 

normalizētais koeficients

 

 

 

Leikopēnija

 

 

 

Samazināts neitrofilu skaits

 

 

 

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

Pavājināta ēstgriba

Dehidratācija

traucējumi

 

 

Hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs

Trauksme

 

 

 

Bruksisms

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Reibonis

Līdzsvara traucējumi

traucējumi

 

Uzmanības

Kustību traucējumi

 

 

traucējumi

Ģībonis

 

 

Disgeizija

 

 

 

Miegainība

 

Ausu un labirinta

 

 

Hipoakūzija

bojājumi

 

 

Tinīts

Acu bojājumi

 

 

Redzes miglošanās

Sirds funkcijas

 

 

Paātrināta sirdsdarbība

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Aizcietējums

Caureja

Nepatīkamas sajūtas vēderā

traucējumi

 

Dispepsija

Izmaiņas vēdera izejā

 

 

Šķebināšana

Sausa mute

 

 

Vēdera uzpūšanās

Gastroezofageālā atviļņa

 

 

Sāpes vēderā

slimība

 

 

Stomatīts

Rīstīšanās

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipertensija

traucējumi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Žagas

Dispnoja

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

 

Alopēcija

bojājumi

 

 

Angioedēma

 

 

 

Dermatitis acneiformis

 

 

 

Sausa āda

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

Artralģija

saistaudu sistēmas

 

 

Muguras sāpes

bojājumi

 

 

Muskuļu vājums

 

 

 

Rabdomiolīze

Vispārēji traucējumi un

Vājums

Astēnija

Gaitas traucējumi

reakcijas ievadīšanas

 

 

 

vietā

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos, lietojot līdz 720 mg lielas rolapitanta devas , netika konstatētas ar drošumu saistītas problēmas. Pārdozēšanas gadījumā zāļu lietošana ir jāpārtrauc, un ir jānodrošina vispārēja balstterapija un novērošana. Rolapitanta antiemētiskās iedarbības dēļ var neizdoties izraisīt vemšanu medikamentozi. Pētījumi par dialīzi nav veikti.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, citi līdzekļi pret vemšanu, ATĶ kods: A04AD14

Darbības mehānisms

Rolapitants ir selektīvs cilvēka audu P vielas/neurokinīna 1 (NK1) receptoru antagonists.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Uz cisplatīnu balstīta izteikti emetogēna ķīmijterapija (Highly Emetogenic Chemotherapy [HEC])

1. pētījums un 2. pētījums (HEC)

Divos daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos, paralēlu grupu, kontrolētos klīniskajos pētījumos

(1. pētījums un 2. pētījums) rolapitanta terapijas shēma (180 mg rolapitanta, 10 µg/kg intravenozi lietota granisetrona un 20 mg iekšķīgi lietota deksametazona) tika salīdzināta ar kontrolterapiju (placebo, 10 µg/kg intravenozi lietota granisetrona un 20 mg iekšķīgi lietota deksametazona) 1. dienā pacientiem, kas saņēma ķīmijterapijas shēmu, kurā ietilpa cisplatīns ≥ 60 mg/m2. 2. un 4. dienā pacienti saņēma 8 mg deksametazona iekšķīgi divas reizes dienā. Pētījuma zāles tika lietotas pirms ķīmijterapijas 1. dienā šādos laikos: rolapitants – no 1 līdz 2 stundām iepriekš; granisetrons un deksametazons – 30 minūtes iepriekš.

Pavisam 1087 pacienti tika randomizēti vai nu rolapitanta terapijas shēmai (N = 544), vai kontrolterapijai (N = 543) 1. un 2. pētījumā; 1070 pacienti tika iekļauti efektivitātes izvērtējumā; 37 % bija sievietes un 63 % bija vīrieši. No šiem 1070 pacientiem 26 % bija pārsnieguši 65 gadu vecumu, bet 3 % bija pārsnieguši 75 gadu vecumu.

Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija pilnīga atbildes reakcija (pacientam nav vemšanas epizožu un netiek lietotas glābējzāles) ķīmijterapijas ierosinātas sliktas dūšas un vemšanas vēlīnajā fāzē (no > 24 līdz 120 stundām). Tika novērtēti arī šādi iepriekš noteikti mērķa kritēriji: pilnīga reakcija akūtajā fāzē (no 0 līdz 24 stundām) un vispārējā fāzē (no 0 līdz 120 stundām); nav vemšanas katrā no CINV fāzēm, nav būtiskas sliktas dūšas katrā no CINV fāzēm un laiks līdz pirmajai vemšanas reizei vai līdz glābējzāļu lietošanai.

Rezultāti tikai vērtēti katram pētījumam atsevišķi un abiem pētījumiem kopā. 1. un 2. pētījuma individuālie rezultāti, kā arī galveno kopējās analīzes rezultātu kopsavilkums ir parādīts 1. tabulā.

1.tabula Cisplatīnu saturošu ķīmijterapiju lietojušo reaģējušo pacientu īpatsvars atbilstoši terapijas grupai un fāzei (1. un

2.pētījums – HEC individuālie rezultāti)

Efektivitātes

HEC 1. pētījums

HEC 2. pētījums

1. un 2. pētījums kopā

Rolapitants

Kontrole

 

Rolapitants

Kontrole

 

Rolapitants

Kontrole

 

mērķa

(N = 264)

(N = 262)

P-vērtībab

(N = 271)

(N = 273)

P-vērtībab

(N = 535)

(N = 535)

P-vērtībac

kritērijia

Īpatsvars

Īpatsvars

 

Īpatsvars

Īpatsvars

 

Īpatsvars

Īpatsvars

 

 

(%)

(%)

 

(%)

(%)

 

(%)

(%)

 

Pilnīga atbildes

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

Vēlīnā

72,7

58,4

< 0,001

70,1

61,9

0,043

71,4

60,2

< 0,001

Akūtā

83,7

73,7

0,005

83,4

79,5

N.S.

83,6

76,6

0,004

Vispārējā

70,1

56,5

0,001

67,5

60,4

N.S.

68,8

58,5

< 0,001

1.tabula Cisplatīnu saturošu ķīmijterapiju lietojušo reaģējušo pacientu īpatsvars atbilstoši terapijas grupai un fāzei (1. un

2.pētījums – HEC individuālie rezultāti)

 

 

HEC 1. pētījums

 

 

HEC 2. pētījums

 

1. un 2. pētījums kopā

Bez vemšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Akūtā

86,4

76,0

0,002

85,6

81,7

N.S.

86,0

78,9

0,002

Vēlīnā

78,0

61,8

< 0,001

73,1

65,2

0,046*

75,5

63,6

< 0,001

Vispārējā

75,4

59,2

< 0,001

70,8

64,1

N.S.

73,1

61,7

< 0,001

Bez būtiskas sliktas dūšas

 

 

 

 

 

 

 

Akūtā

86,4

79,4

0,035

90,0

85,7

N.S.

88,2

82,6

0,009

Vēlīnā

73,5

64,9

0,034

74,5

68,9

N.S.

74,0

66,9

0,011

Vispārējā

71,6

63,0

0,037

72,7

67,8

N.S.

72,1

65,4

0,017

aPrimārais mērķa kritērijs bija pilnīga atbildes reakcija vēlīnajā fāzē. Vēlīnā fāze: no > 24 līdz 120 stundām pēc cisplatīna terapijas.

Akūtā fāze: no 0 līdz 24 stundām pēc cisplatīna terapijas. Vispārējā fāze: no 0 līdz 120 stundām pēc cisplatīna terapijas.

bNekoriģētas P vērtības tiek iegūtas, izmantojot Cochran-Mantel-Haenszel testu un stratificējot atbilstoši dzimumam.

cNekoriģētas P vērtības tiek iegūtas, izmantojot Cochran-Mantel-Haenszel testu un stratificējot atbilstoši pētījumam un dzimumam.

N.S. = nav svarīgi (p> 0,05)

*Nav nozīmīgs pēc iepriekš noteiktas daudzkārtēju testu korekcijas.

Sagaidāmais laiks līdz pirmajai vemšanas reizei (saskaņā ar kopējo analīzi) ir attēlots, izmantojot

Kaplan-Meier grafiku (1. attēls).

1. attēls:

Kaplan-Meier attiecību grafiks par pacientiem, kam nebija vemšanas un kas nelietoja glābējzāles (1. pētījums un 2. pētījums kopā – HEC)

Mēreni emetogēna ķīmijterapija un antraciklīna un ciklofosfamīda kombinētas ķīmijterapijas 3. pētījums (MEC)

3. pētījumā, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu, kontrolētā mēreni emetogēnas ķīmijterapijas klīniskajā pētījumā rolapitanta terapijas shēma (180 mg rolapitanta, 2 mg iekšķīgi lietota granisetrona un 20 mg iekšķīgi lietota deksametazona) tika salīdzināta ar kontrolterapiju (placebo,

2 mg iekšķīgi lietota granisetrona un 20 mg iekšķīgi lietota deksametazona) 1. dienā pacientiem, kas saņēma mēreni emetogēnas ķīmijterapijas shēmu, tai skaitā 53 % pacientu, kas saņēma antraciklīna un ciklofosfamīda (AC) kombināciju. 2. un 3. dienā pacienti saņēma 2 mg perorāla granisetrona reizi dienā. Pētījuma zāles tika lietotas pirms ķīmijterapijas 1. dienā ar šādiem starplaikiem: rolapitants (no 1 līdz 2 stundām iepriekš); granisetrons un deksametazons (30 minūtes iepriekš). Šī pētījuma izstrādes laikā AC saturošas ķīmijterapijas shēmas tika uzskatītas par mēreni emetogēnām. Jaunākajās

vadlīnijās šīs shēmas klasifikācija ir nomainīta uz izteikti emetogēnu. 1. ciklā karboplatīnu saņēmušo pacientu daļa atbilda 30 %.

Pavisam 1369 pacienti tika randomizēti vai nu rolapitanta terapijas shēmai (N = 684), vai kontrolterapijai (N = 685). Efektivitātes vērtējumā tika iekļauti 1332 pacienti, 80 % bija sievietes un 20 % bija vīrieši. No šiem 1332 pacientiem 28 % bija pārsnieguši 65 gadu vecumu, bet 6 % bija pārsnieguši 75 gadu vecumu. No šiem 1332 pacientiem 629 saņēma ne-AC ķīmijterapiju.

Primārais mērķa kritērijs bija pilnīga atbildes reakcija (pacientam nav vemšanas epizožu un netiek lietotas glābējzāles) ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas vēlīnajā fāzē

(no > 24 līdz 120 stundām). Tika novērtēti arī šādi iepriekš noteikti mērķa kritēriji: pilnīga reakcija akūtajā fāzē (no 0 līdz 24 stundām) un vispārējā fāze (no 0 līdz 120 stundām); nav vemšanas katrā no CINV fāzēm, nav būtiskas sliktas dūšas katrā no CINV fāzēm un laiks līdz pirmajai vemšanas reizei vai līdz glābējzāļu lietošanai.

MEC pētījuma (3. pētījums) rezultātu kopsavilkums ir parādīts 2. tabulā. Ne-AC un AC apakšgrupu rezultāti ir redzami 3. tabulā.

2. tabula. Mēreni emetogēnu ķīmijterapiju lietojušo pacientu, kuriem ir konstatēta atbildes reakcija, īpatsvars pa terapijas grupām un fāzēm

 

3. pētījums – MEC

 

 

Rolapitants

Kontrole

P-vērtībab

Efektivitātes mērķa kritērijia

(N = 666)

(N = 666)

Īpatsvars (%)

Īpatsvars (%)

 

Pilnīga atbildes reakcija

 

 

 

Vēlīnā

71,3

61,6

< 0,001

Akūtā

83,5

80,3

N.S.

Vispārējā

68,6

57,8

< 0,001*

Bez vemšanas

87,8

84,5

N.S.

Akūtā

Vēlīnā

80,5

69,8

< 0,001*

Vispārējā

78,7

65,3

< 0,001*

 

 

 

 

Bez būtiskas sliktas dūšas (maksimālais

 

 

 

VAS < 25 skalā 0-100)

 

 

N.S.

Akūtā

82,1

84,7

Vēlīnā

72,7

69,4

N.S.

Vispārējā

70,6

66,5

N.S.

 

 

 

 

 

 

 

a Primārais mērķa kritērijs bija pilnīga atbildes reakcija vēlīnajā fāzē. Akūtā fāze: no

0 līdz 24 stundām pēc AC vai ne-AC režīma. Vēlīnā fāze: no > 24 līdz 120 stundām pēc AC vai ne-AC režīma. Vispārējā fāze: no 0 līdz 120 stundām pēc AC vai ne-AC režīma

b Nekoriģētas P vērtības tiek iegūtas, izmantojot Cochran-Mantel-Haenszel testu un stratificējot atbilstoši dzimumam.

N.S. = nav nozīmīgs (p> 0,05)

*N.S. pēc iepriekš noteiktas daudzkārtēju testu korekcijas.

3. tabula. AC vai ne-AC ķīmijterapiju saņēmušo un pilnīgu atbildes reakciju sasniegušo pacientu īpatsvars

Pilnīga atbildes

Rolapitants

Kontrole

P-vērtībaa

reakcija

 

 

 

ne-AC

N = 322

N = 307

 

Vēlīnā

76,1

63,8

< 0,001

Akūtā

90,7

84,4

0,016

Vispārējā

74,8

61,2

< 0,001

AC

N = 344

N = 359

 

Vēlīnā

66,9

59,6

0,047

Akūtā

76,7

76,9

N.S.

Vispārējā

62,8

54,9

0,033

a Nekoriģētas P-vērtības tiek iegūtas, izmantojot Cochran-Mantel-Haenszel testu

N.S. = navnozīmīgs (p> 0,05)

Sagaidāmais laiks līdz pirmajai vemšanas reizei vai arī glābējzāļu lietošanai pacientiem, kas saņēma MEC shēmu, ir attēlots 2. attēlā, izmantojot Kaplan-Meier grafiku.

2. attēls

: Kaplan-Meier attiecību grafiks par pacientiem, kam nebija vemšanas un kas nelietoja glābējzāles (3. pētījums--MEC)

Sliktas dūšas un vemšanas ietekmi uz pacientu ikdienu novērtēja, izmantojot dzīves kvalitātes rādītāju – anketu par vemšanu (Functional Living Index-Emesis (FLIE). To pacientu, kuru ikdienas

dzīve netika ietekmēta, īpatsvars Varuby grupā bija lielāks nekā kontrolgrupā (MEC 73,2 %, salīdzinot ar 67,4 %; p = 0,027).

No vairākiem cikliem sastāvošs pagarinājums: katrā pētījumā pacienti varēja izvēlēties, vai piedalīties vairāku ciklu pagarinājumā uz laiku līdz 5 ķīmijterapijas papildu cikliem, kuros viņi saņēma tādu pašu terapiju, kāda bija ordinēta 1. ciklā. No 6. līdz 8. dienai pēc ķīmijterapijas uzsākšanas pacienti tika lūgti atsaukt atmiņā, vai viņiem bija bijušas vemšanas vai rīstīšanās, vai sliktas dūšas epizodes, kas bija traucējušas normālo ikdienas dzīvi. Pacientiem, kas turpināja katru no nākamajiem cikliem, antiemētiskā iedarbība saglabājās katrā no atkārtotajiem cikliem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt rolapitanta pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās par akūtas un vēlīnas sliktas dūšas un vemšanas, kas saistīta ar izteiktu emetogēnu uz cisplatīnu balstītu pretvēža terapiju un mēreni emetogēnu pretvēža terapiju, novēršanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Rolapitants uzrāda lineāru PK, un iedarbība pieaug devai proporcionālā veidā. Rolapitants tiek lēni eliminēts, un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 7 dienas. Rolapitants tiek eliminēts galvenokārt caur aknām/ar žulti, un eliminācijas caur nierēm loma ir niecīga. Rolapitantu metabolizē CYP3A4, veidojot svarīgu aktīvo metabolītu M19. In vitro pētījumi ļauj secināt, ka rolapitants nav CYP2E1 inhibitors.

Uzsūkšanās

Pēc vienas 180 mg rolapitanta devas ievadīšanas veseliem cilvēkiem tukšā dūšā rolapitants bija nosakāms plazmā no 30 minūtēm līdz brīdim, kad tas sasniedza maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax), kas rolapitanta gadījumā tika sasniegta apmēram 4 stundu laikā, un vidējais Cmax bija 968 ng/ml (%CV:28 %). Pēc vairākām iekšķīgi vienu reizi dienā lietotām no 9 līdz 45 mg rolapitanta devām rolapitanta uzkrāšanās bija apmēram 5-kārtīga.

Rolapitanta devai palielinoties no 4,5 mg līdz 180 mg, rolapitanta sistēmiskā iedarbība (Cmax un AUC) pieauga devai proporcionālā veidā. 4 reizes palielinot ieteikto klīnisko devu, kas ir 180 mg, rolapitanta Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 3,1 un 3,7 reizes.

Rolapitanta absolūtā biopiejamība ir apmēram 100 %, kas liecina par minimālu pirmā loka efektu.

Līdztekus apēsta maltīte ar augstu tauku saturu rolapitanta farmakokinētiku pēc 180 mg rolapitanta lietošanas būtiski neietekmēja.

Izkliede

Rolapitants izteikti saistījās ar cilvēka plazmas proteīniem (99,8 %). Šķietamais izkliedes tilpums (Vd/F) bija 460 l veseliem indivīdiem, kas liecina par rolapitanta plašu izkliedi audos. Rolapitanta populāciju farmakokinētikas analīzē Vd/F vēža slimniekiem bija 387 l.

Biotransformācija

Rolapitantu metabolizē CYP3A4, veidojot svarīgu aktīvo metabolītu M19 (C4-pirolīn-hidroksilēts rolapitants). Masu līdzsvara pētījumā metabolīts M19 bija galvenais cirkulējošais metabolīts. M19 veidošanās bija būtiski aizkavēta: tmax mediāna bija 120 stundas (intervāls: 24 - 168 stundas), un M19 vidējais pusperiods bija 158 stundas. M19 iedarbības attiecība pret rolapitanta iedarbību bija 50 % plazmā.

Eliminācija

Pēc vienreizējām iekšķīgi lietotām rolapitanta devām (no 4,5 līdz 180 mg) rolapitanta vidējais terminālais eliminācijas pusperiods (t½) bija no 169 līdz 183 stundām (apmēram 7 dienas), un tas bija no devas neatkarīgs. Populācijas farmakokinētikas analīzēs rolapitanta šķietamais kopējais klīrenss (CL/F) vēža slimniekiem bija 0,96 l/stundā.

Rolapitants tiek eliminēts galvenokārt caur aknām/ar žulti. Pēc vienas 180-mg [14C]-rolapitanta devas iekšķīgas lietošanas vidēji 14,2 % (no 9 % līdz 20 %) no devas tika konstatēti urīnā, bet 73 % (no

52 % līdz 89 %) – fēcēs (6 nedēļu laikā). Kopējos paraugos, kuri tika ņemti 2 nedēļas, 8,3 % no devas tika konstatēti urīnā (galvenokārt metabolītu veidā), un 37,8 % no devas tika konstatēti fēcēs (galvenokārt neizmainīta rolapitanta veidā). Neizmainīts rolapitants vai M19 kopējā urīna paraugā netika konstatēts. Rolapitanta eliminācijā caur aknām/ar žulti iesaistītie zāles metabolizējošie enzīmi (un zāļu transportvielas), kas nav CYP3A4, vēl ir jānoskaidro.

Farmakokinētika īpašās populācijās

Vecums, dzimums un rase/etniskā piederība

Populāciju farmakokinētikas analīzes liecināja, ka vecumam, dzimumam un rasei nav būtiskas ietekmes uz Varuby farmakokinētiku. Dati par slimniekiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ir ierobežoti.

Aknu darbības traucējumi

Rolapitanta farmakokinētika pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh skalas A klase) pēc vienas 180 mg rolapitanta devas ievadīšanas bija līdzīga veselu indivīdu farmakokinētikai. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh skalas B klase), rolapitanta vidējais Cmax bija par 25 % mazāks, bet vidējais AUC līdzīgs kā veselām personām. M19 vidējais tmax pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem tika sasniegts tikai pēc 204 stundām, salīdzinot ar 168 stundām veselām personām. Varuby farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh skalas C klase) nav pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzēs vēža slimniekiem ar viegliem (CLcr no 60 līdz 90 ml/min) vai vidēji smagiem (CLcr: no 30 līdz 60 ml/min) nieru darbības traucējumiem kreatinīna klīrenss (CLcr) atskaites brīdī neliecināja par būtisku ietekmi uz rolapitanta farmakokinētiku, salīdzinot ar vēža slimniekiem, kuru nieru darbība bija normālas. Informācija par smagu nieru darbības traucējumu ietekmi ir nepietiekama. Varuby farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar terminālu nieru mazspēju, kuriem ir nepieciešama hemodialīze.

Attiecība starp koncentrāciju un iedarbību

Piesaiste NK1 receptoriem

Pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumā cilvēkiem ir pierādīts, ka rolapitants šķērso hematoencefālisko barjeru un piesaistās smadzeņu NK1 receptoriem. No devas atkarīga vidējās piesaistes NK1 receptoriem pastiprināšanās tika konstatēta devu intervālā no 4,5 mg līdz 180 mg rolapitanta. Rolapitanta koncentrācijām plazmā esot no > 15 ng/ml līdz 348 ng/ml, piesaiste

NK1 receptoriem garozas reģionos bija attiecīgi > 50 % un 90 %. Lietojot 180 mg devu, rolapitanta vidējā piesaiste NK1 receptoriem garozas reģionos vismaz 120 stundas pārsniedza 90 %.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti, iespējamu teratogenitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām un pērtiķiem konstatētā pusperioda (6 - 8 h) un cilvēkiem konstatētā pusperioda (7 dienas) nozīmīgā atšķirība nav noskaidrota.

Rolapitanta toksicitāte grauzējiem ir pētīta līdz 26 nedēļām ilgos vairāku devu iekšķīgas lietošanas pētījumos, un tajos konstatētie mērķa orgāni bija aknas, vairogdziedzeris, nieres, sēklinieka piedēklis un dzemde. Trīs mēnešus ilgā pētījumā ar žurkām kloniski krampji tika konstatēti vienam dzīvniekam, kas bija saņēmis 125 mg/kg/dienā (apmēram 6-kārtīga ieteicamā deva cilvēkam atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam). Vienu mēnesi ilgā pētījumā ar pērtiķiem kloniski krampji tika konstatēti, lietojot 60 mg/kg/dienā (apmēram 5,8-kārtīga ieteicamā deva cilvēkam atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam). Vai un cik bieži krampji attīstās cilvēkiem, nav zināms.

Fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā ar žurku mātītēm rolapitanta hidrohlorīds perorālā devā, kas bija ekvivalenta 9 mg/kg brīvās bāzes dienā (apmēram 0,5-kārtīga ieteicamā deva cilvēkam atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam), izraisīja pārejošu mātītes ķermeņa svara pieauguma samazināšanos un palielināja pirms un pēc implantācijas bojāejas biežumu. Ja deva bija ekvivalenta 4,5 mg/kg brīvās bāzes dienā (apmēram 0,2-kārtīga ieteicamā deva cilvēkam atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam), samazinājās dzelteno ķermeņu un implantācijas vietu skaits.

Žurku prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā toksiskā iedarbība uz mātīti izpaudās kā mirstība/pirmsnāves stāvoklis, samazināts ķermeņa svara pieaugums un barības patēriņš, visa metiena

bojāeja, ieilgušas dzemdības, saīsināts grūsnības ilgums un palielināts zaudēto implantācijas vietu skaits, lietojot devu, kas bija ekvivalenta 22,5 mg/kg brīvās bāzes dienā (apmēram 1,2-kārtīga ieteicamā deva cilvēkam atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam). Šajā devā ietekme uz pēcnācējiem cita starpā izpaudās kā pazemināta dzimušo izdzīvošana, kā arī nepietiekams ķermeņa svars un samazināts ķermeņa svara pieaugums, un tas var būt saistīts ar novēroto toksisko iedarbību uz mātīti. Ja mātītei lietotā deva bija ekvivalenta 9 mg/kg brīvās bāzes dienā (apmēram 0,5-kārtīga ieteicamā deva cilvēkam atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam), sieviešu dzimuma mazuļiem pasliktinājās atmiņa labirinta testā, un samazinājās mazuļu ķermeņa svars.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes sastāvs

Laktozes monohidrāts

Preželatinizēta ciete

Mikrokristāliskā celuloze (E 460)

Povidons (K-30)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Koloīdais silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Talks

Indigokarmīns (E 132)

Polisorbāts 80

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polivinilhlorīda/polihlortrifluoretilēna/alumīnija folijas divu tablešu blisteris. Iepakojuma lielums: divas tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

TESARO UK LIMITED

55 Baker Street

London W1U 7EU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1180/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas