Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vectibix (panitumumab) – Zāļu apraksts - L01XC08

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVectibix
ATĶ kodsL01XC08
Vielapanitumumab
RažotājsAmgen Europe B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Vectibix 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml koncentrāta satur 20 mg panitumumaba (panitumumab).

Katrs vienreizējas lietošanas flakons satur 100 mg panitumumaba/5 ml vai 400 mg panitumumaba/20 ml.

Sagatavojot saskaņā ar 6.6. apakšpunktā dotajiem norādījumiem, panitumumaba galīgai koncentrācijai nevajadzētu pārsniegt 10 mg/ml.

Panitumumabs ir pilnīgā cilvēku monoklonālā IgG2 antiviela, kas iegūta ar rekombinanto DNS tehnoloģiju, izmantojot zīdītāja (ĶKO) šūnu kultūru.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs ml koncentrāta satur 0,150 mmol nātrija, kas atbilst 3,45 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Bezkrāsains šķīdums, kas var saturēt caurspīdīgas vai baltas, redzamas amorfas, olbaltumvielai līdzīgas panitumumaba daļiņas.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vectibix ir paredzēts pieaugušu pacientu ar pirmatnējā tipa RAS metastātiska kolorektāla vēža (mKRV) ārstēšanai:

kā pirmā izvēle kombinācijā ar FOLFOX vai FOLFIRI;

kā otrā izvēle kombinācijā ar FOLFIRI pacientiem, kuri kā pirmo izvēli saņēmuši fluorpirimidīnu saturošu ķīmijterapiju (izņemot irinotekānu);

monoterapijā pēc neveiksmīgas fluorpirimidīnu, oksaliplatīnu un irinotekānu saturošas ķīmijterapijas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanai ar Vectibix jānotiek pretaudzēju zāļu lietošanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. Pirms ārstēšanas ar Vectibix uzsākšanas nepieciešams pierādījums par pirmatnējā tipa RAS (KRAS un NRAS) statusu. Mutāciju statuss jānosaka pieredzējušā laboratorijā, izmantojot apstiprinātu pārbaudes metodi KRAS (2., 3. un 4. eksona) un NRAS (2., 3. un 4. eksona) mutāciju noteikšanai.

Devas

Ieteicamā Vectibix deva ir 6 mg/kg ķermeņa masas vienu reizi divās nedēļās. Pirms infūzijas Vectibix jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, lai koncentrācija pirms lietošanas nepārsniegtu 10 mg/ml (norādījumus par sagatavošanu lietošanai skatīt 6.6. apakšpunktā).

Smagu (≥ 3. pakāpe) dermatoloģisku reakciju gadījumā var būt nepieciešamas Vectibix devas izmaiņas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Vectibix drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Klīnisku datu, kas pamatotu devas pielāgošanu gados vecākiem pacientiem, nav.

Pediatriskā populācija

Vectibix nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā, lai ārstētu kolorektālu vēzi.

Lietošanas veids

Vectibix jāievada kā intravenoza infūzija, izmantojot sūkni infūzijām ar integrētu 0,2 vai

0,22 mikrometru filtru ar zemu proteīnu piesaistes spēju, caur perifēro infūzijas sistēmu vai pastāvīgo katetru. Ieteicamais infūzijas laiks ir aptuveni 60 minūtes. Ja pirmā infūzija ir panesama, tad nākamās infūzijas var veikt 30 līdz 60 minūšu laikā. Devas, kas lielākas par 1 000 mg, jāievada aptuveni

90 minūšu laikā (norādījumus par rīkošanos skatīt 6.6. apakšpunktā).

Lai izvairītos no sajaukšanās ar citām zālēm vai intravenoziem šķīdumiem, pirms un pēc Vectibix ievadīšanas infūzijas sistēma jāizskalo ar nātrija hlorīda šķīdumu.

Vectibix infūzijas ievadīšanas ātrumu var būt nepieciešams samazināt ar infūzijām saistītu reakciju gadījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vectibix nedrīkst ievadīt kā intravenozu trieciendevu vai bolus veidā.

Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Pacienti ar smagu vai dzīvībai bīstamu paaugstinātu jutību anamnēzē pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar intersticiālu pneimoniju vai plaušu fibrozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vectibix kombinācija ar oksaliplatīnu saturošu ķīmijterapiju ir kontrindicēta pacientiem ar mutācijām pakļauta RAS mKRV vai tiem, kuriem RAS mKRV statuss nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dermatoloģiskas reakcijas un mīksto audu toksicitāte

Dermatoloģiskas reakcijas, farmakoloģisku iedarbību, ko novēroja, lietojot epidermas augšanas faktora receptora (EAFR) inhibitorus, konstatēja gandrīz visiem ar Vectibix ārstētiem pacientiem (aptuveni 90 %). Par smagām (3. pakāpe pēc NCI-CTC) ādas reakcijām ziņots 34 % un dzīvībai bīstamām (4. pakāpe pēc NCI-CTC) ādas reakcijām < 1 % pacientu, kuri saņēma Vectibix kombinācijā ar ķīmijterapiju (n = 1 536) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam attīstās 3. vai augstākas pakāpes (CTCAE 4.0 versija) dermatoloģiskas reakcijas vai ja tās ir nepanesamas, iesaka šādas devu izmaiņas:

Ādas simptoma(-u)

Vectibix ievadīšana

Rezultāts

Devas izmaiņas

parādīšanās:

 

 

 

≥ 3. pakāpe1

 

 

 

Sākotnēja parādīšanās

Izlaist 1-2 devas

Uzlabošanās

Turpināt infūziju

 

 

(< 3. pakāpe)

100 % sākotnējās devas

 

 

 

apmērā

 

 

Neizveseļojās

Pārtraukt lietošanu

Otrā parādīšanās

Izlaist 1-2 devas

Uzlabošanās

Turpināt infūziju 80 %

 

 

(< 3. pakāpe)

sākotnējās devas

 

 

 

apmērā

 

 

Neizveseļojās

Pārtraukt lietošanu

Trešā parādīšanās

Izlaist 1-2 devas

Uzlabošanās

Turpināt infūziju 60 %

 

 

(< 3. pakāpe)

sākotnējās devas

 

 

 

apmērā

 

 

Neizveseļojās

Pārtraukt lietošanu

Ceturtā parādīšanās

Pārtraukt lietošanu

-

-

1 3. vai augstāka pakāpe tiek definēta kā smaga vai dzīvībai bīstama

 

Klīniskajos pētījumos pēc smagām dermatoloģiskām reakcijām (ieskaitot stomatītu) ziņots par infekciozām komplikācijām, ieskaitot sepsi un nekrotizējošu fascītu, kas retos gadījumos bija letālas, un lokāliem abscesiem, kuru ārstēšanā nepieciešams veikt incīzijas un drenāžu. Jākontrolē, vai pacientiem, kuriem ir smagas dermatoloģiskas reakcijas vai mīksto audu toksicitāte, vai kuriem Vectibix lietošanas laikā reakcijas pastiprinās, neveidojas iekaisuma vai infekcijas komplikācijas (ieskaitot celulītu un nekrotizējošu fascītu), un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša ārstēšana. Pacientiem, ko ārstēja ar Vectibix, novērotas dzīvībai bīstamas un letālas infekciozas komplikācijas, ieskaitot nekrotizējošu fascītu un sepsi. Pēcreģistrācijas periodā ar Vectibix ārstētiem pacientiem ziņots par retiem Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskas epidermas nekrolīzes gadījumiem. Dermatoloģiskas vai mīksto audu toksicitātes gadījumā, kas saistīta ar smagām vai dzīvībai bīstamām iekaisuma vai infekciozām komplikācijām, Vectibix lietošana jāatliek vai jāpārtrauc.

Dermatoloģisku reakciju ārstēšanai jāpamatojas uz to smagumu, un tā var ietvert mitrinātāju, aizsarglīdzekļus pret sauli (SPF > 15 UVA un UVB) un vietējas darbības steroīdus saturošu krēmu (ne stiprāku kā 1 % hidrokortizona), ko aplicē uz skartajiem laukumiem, un/vai perorālas antibiotikas. Ja ir izsitumi/dermatoloģiska toksicitāte, pacientiem arī ieteicams valkāt aizsargapģērbu un platmales, kā arī ierobežot uzturēšanos saulē, jo saules gaisma var paasināt jebkuru ādas reakciju.

Profilaktiska ādas ārstēšana, kas ietver ādas mitrinātāju, aizsarglīdzekļus pret sauli (SPF > 15 UVA un UVB), vietējas darbības steroīdus saturošu krēmu (ne stiprāku kā 1 % hidrokortizona) un perorālu antibiotiku (piemēram, doksiciklīnu), var būt noderīga dermatoloģisko reakciju ārstēšanā. Ārstēšanas laikā pacientiem katru rītu ieteicams lietot mitrinātāju un aizsarglīdzekļus pret sauli uz sejas, rokām, pēdām, kakla, muguras un krūtīm, un ārstēšanās laikā katru nakti aplicēt vietējas darbības steroīdus saturošu krēmu uz sejas, rokām, pēdām, kakla, muguras un krūtīm.

Plaušu komplikācijas

Pacienti ar anamnēzē esošu vai diagnosticētu intersticiālu pneimoniju vai plaušu fibrozi tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem. Tika ziņots par intersticiālas plaušu slimības (IPS) gadījumiem, gan dzīvībai bīstamiem, gan tādiem, kas nav dzīvībai bīstami, galvenokārt japāņu populācijā. Akūtu plaušu simptomu parādīšanās vai pasliktināšanās gadījumā ārstēšana ar Vectibix jāpārtrauc un nekavējoties jāveic šo simptomu izmeklēšana. Ja tiek diagnosticēta IPS, Vectibix lietošana pilnīgi jāpārtrauc, un pacients atbilstoši jāārstē. Pacientiem ar intersticiālu pneimoniju vai plaušu fibrozi anamnēzē rūpīgi jāapsver panitumumaba terapijas ieguvumi attiecībā pret plaušu komplikāciju risku.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Dažiem pacientiem novēroja progresējošu magnija līmeņa pazemināšanos serumā, kas izraisīja smagu (4. pakāpes) hipomagniēmiju. Pirms terapijas ar Vectibix uzsākšanas un periodiski līdz pat 8 nedēļām pēc ārstēšanas beigām pacienti periodiski jākontrolē, vai neparādās hipomagniēmija un pavadošā hipokalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja vajadzīgs, ieteicama magnija papildināšana.

Novēroti arī citi elektrolītu līdzsvara traucējumi, ieskaitot hipokaliēmiju., Ieteicama arī šo elektrolītu kontrole, kā minēts iepriekš, un, ja vajadzīgs, papildināšana.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Monoterapijas un kombinācijas mKRV klīniskajos pētījumos (n = 2 588) apmēram 4 % ar Vectibix ārstēto pacientu tika ziņots par reakcijām, kas saistītas ar infūziju (radās 24 stundu laikā pēc infūzijas), no kuriem < 1 % tās bija smagas (3. un 4. pakāpe pēc NCI-CTC).

Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par nopietnām ar infūziju saistītām reakcijām, ieskaitot retus pēcreģistrācijas ziņojumus par letālu iznākumu. Gadījumā, ja infūzijas laikā vai jebkurā laikā pēc infūzijas rodas smaga vai dzīvībai bīstama reakcija (piemēram, bronhu spazmas, angioedēma, hipotensija, nepieciešamība lietot zāles parenterāli vai anafilakse), Vectibix jāpārtrauc lietot pilnībā (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem rodas vieglas vai vidēji smagas (1. un 2. pakāpe pēc CTCAE 4.0 v.) ar infūziju saistītas reakcijas, infūzijas laikā jāsamazina tās ātrums. Šo samazināto infūzijas ātrumu iesaka saglabāt visām turpmākām infūzijām.

Tika ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, kas radās vairāk nekā pēc 24 stundām pēc infūzijas, ieskaitot angioedēmas gadījumu ar letālu iznākumu, kas notika vairāk nekā pēc 24 stundām pēc infūzijas. Pacienti jāinformē par aizkavētu reakciju rašanās iespēju un jāinformē, ka paaugstinātas jutības reakcijas simptomu rašanās gadījumā jāsazinās ar ārstu.

Akūta nieru mazspēja

Pacientiem, kuriem attīstījās smaga caureja un dehidratācija, tika novērota akūta nieru mazspēja. Pacientiem, kuriem ir smaga caureja, jāiesaka nekavējoties konsultēties ar veselības aprūpes speciālistu.

Vectibix kombinācijā ar irinotekānu, 5-fluoruracila bolus un leikovorīna (IFL) ķīmijterapiju

Pacientiem, kuri saņēma Vectibix kombinācijā ar IFL shēmu [5-fluoruracils bolus devā (500 mg/m2), leikovorīns (20 mg/m2) un irinotekāns (125 mg/m2)], bieži novēroja smagu caureju (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tādēļ jāizvairās no Vectibix lietošanas kombinācijā ar IFL (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vectibix kombinācijā ar bevacizumabu un ķīmijterapijas shēmām

Randomizētā, atklātā, daudzcentru pētījumā 1 053 pacientiem novērtēja bevacizumabu un oksaliplatīnu vai irinotekānu saturošas ķīmijterapijas shēmas ar vai bez Vectibix lietošanas efektivitāti metastātiska kolorektālā vēža pirmās līnijas ārstēšanā. Tika novērots, ka pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Vectibix kombinācijā ar bevacizumabu un ķīmijterapiju, samazinājās dzīvildze bez progresēšanas un palielinājās letālu gadījumu skaits. Ārstēšanas grupās, kas lietoja Vectibix kombinācijā ar bevacizumabu un ķīmijterapiju, biežāk novēroja arī plaušu emboliju, infekcijas (pārsvarā dermatoloģiskas izcelsmes), caureju, elektrolītu līdzsvara traucējumus, sliktu dūšu, vemšanu un dehidratāciju. Papildu efektivitātes datu analīze pēc KRAS statusa neidentificēja pacientu apakšgrupu, kam bija ieguvums no Vectibix lietošanas kombinācijā ar oksaliplatīnu vai irinotekānu saturošu ķīmijterapiju un bevacizumabu. Sliktākas dzīvildzes tendenci novēroja, lietojot Vectibix bevacizumaba un oksaliplatīna kohortas apakšgrupā ar pirmatnēja tipa KRAS, un sliktākas dzīvildzes

tendenci novēroja, lietojot Vectibix bevacizumaba un irinotekāna kohortā, neatkarīgi no KRAS mutācijas statusa. Tādēļ Vectibix nedrīkst lietot kombinācijā ar bevacizumabu saturošu ķīmijterapiju (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Vectibix kombinācijā ar oksaliplatīnu saturošu ķīmijterapiju pacientiem ar mutācijām pakļauta tipa RAS mKRV vai tiem, kuriem nav zināms RAS audzēja statuss

Vectibix kombinācijā ar oksaliplatīnu saturošu ķīmijterapiju ir kontrindicēts pacientiem ar mutācijai pakļauta RAS mKRV vai kuriem RAS mKRV statuss nav zināms (skatīt 4.3. un 5.1. apakšpunktu).

Pētījuma primārā analīzē (n = 1 183, 656 pacienti ar pirmatnēja tipa KRAS (2. eksons) un 440 pacienti ar mutētā tipa KRAS audzējiem), kurā tika izvērtēta panitumumaba lietošana kopā ar 5-fluorurocila, leikovorīna un oksaliplatīna (FOLFOX) infūzijām, salīdzinot ar FOLFOX vienu pašu kā pirmās līnijas terapiju mKRV gadījumā, pacientiem ar mutācijai pakļauta tipa KRAS audzējiem, kuri saņēma panitumumabu un FOLFOX (n = 221), novēroja īsāku dzīvildzi bez progresēšanas (PFS) un īsāku kopējo dzīvildzi (OS), salīdzinot ar FOLFOX vienu pašu (n = 219).

Iepriekš noteiktā retrospektīvā apakšgrupu analīzē 641 no 656 pacientiem ar pirmatnējā tipa KRAS

(2. eksons) audzēju šajā pētījumā 16 % (n = 108) pacientu noteica papildu RAS (KRAS [3. un

4. eksons] vai NRAS [2., 3., 4. eksons]) mutācijas. PFS un OS saīsināšanās tika novērota pacientiem ar

RAS mutācijas audzējiem, kuri saņēma panitumumabu un FOLFOX (n = 51), salīdzinot ar FOLFOX vienu pašu (n = 57).

RAS mutāciju statuss jānosaka pieredzējušā laboratorijā, izmantojot apstiprinātu pārbaudes metodi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja Vectibix jālieto kombinācijā ar FOLFOX, tad ieteicams, lai mutācijas statusu noteiktu laboratorijā, kas piedalās RAS Ārējās kvalitātes nodrošināšanas programmā, vai pirmatnējā tipa statuss tiktu apstiprināts ar atkārtotu testu.

Acu toksicitāte

Pēcreģistrācijas periodā reti ziņots par nopietniem keratīta un čūlainā keratīta gadījumiem. Pacienti ar pazīmēm, kas liecina par keratītu, tādu kā akūtu vai paasinātu: acs iekaisumu, asarošanu, jutību pret gaismu, neskaidru redzi, sāpēm acīs un/vai apsārtušām acīm, nekavējoties jānosūta pie oftalmoloģijas speciālista.

Ja čūlainā keratīta diagnoze ir apstiprināta, ārstēšana ar Vectibix jāpārtrauc vai jāizbeidz. Ja tiek diagnosticēts keratīts, rūpīgi jāapsver terapijas turpināšanas ieguvumi un riski.

Vectibix jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem anamnēzē ir keratīts, čūlainais keratīts vai smags sausās acs sindroms. Kontaktlēcu lietošana arī ir keratīta un čūlu veidošanās riska faktors.

Pacienti ar ECOG 2. veiktspējas vērtējumu, ārstēti ar Vectibix un ķīmijterapijas kombināciju

Pacientiem ar ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2. veiktspējas vērtējumu pirms mKRV ārstēšanas sākuma ar Vectibix kombinācijā ar ķīmijterapiju iesaka izvērtēt riska-ieguvuma attiecību. Pacientiem ar ECOG 2. veiktspējas vērtējumu pozitīva riska-ieguvuma attiecība nav dokumentēta.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadu vecumā), kurus ārstēja ar Vectibix monoterapiju, nenovēroja vispārējas atšķirības drošumā un efektivitātē. Tomēr ziņots par palielinātu nopietnu blakusparādību skaitu gados vecākiem pacientiem, kurus ārstēja ar Vectibix kombināciju ar FOLFIRI vai FOLFOX ķīmijterapiju salīdzinājumā ar vienu pašu ķīmijterapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Cita piesardzība

Zāles satur 0,150 mmol nātrija (atbilst 3,45 mg nātrija) katrā ml koncentrāta. Tas jāņem vērā pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījuma dati, kas ietver Vectibix un irinotekāna pacientus ar mKRV, norādīja, ka irinotekāna farmakokinētika un tā aktīvais metabolīts SN-38 nemainās, ja zāles lieto vienlaicīgi. Krusteniskā pētījuma rezultātu salīdzinājums norādīja, ka devu shēmām ar irinotekānu (IFL vai FOLFIRI) nav ietekmes uz panitumumaba farmakokinētiku.

Vectibix nedrīkst lietot kombinācijā ar IFL ķīmijterapiju vai ar bevacizumabu saturošu ķīmijterapiju. Lietojot panitumumabu kombinācijā ar IFL, bieži tika novērota smaga caureja (skatīt

4.4. apakšpunktu) un gadījumos, kad panitumumabu lietoja kombinācijā ar bevacizumabu un ķīmijterapiju, novēroja paaugstinātu toksicitāti un mirstību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Vectibix kombinācija ar oksaliplatīnu saturošu ķīmijterapiju ir kontrindicēta pacientiem ar mutācijai pakļauta tipa RAS mKRV vai, ja RAS mKRV statuss nav zināms. Klīniskajā pētījumā novēroja īsāku dzīvildzi bez progresēšanas un īsāku kopējo dzīvildzi pacientiem ar mutācijai pakļauta tipa RAS audzējiem, kuri saņēma panitumumabu un FOLFOX (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Vectibix lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. EAFR ir iesaistīts perinatālās attīstības kontrolē, un tam var būt svarīga loma normālā embrija attīstības organoģenēzē, proliferācijā un diferenciācijā. Tādēļ, lietojot Vectibix grūtniecēm, pastāv iespēja izraisīt kaitējumu auglim.

Ir zināms, ka cilvēka IgG šķērso placentāro barjeru, tāpēc panitumumabs no mātes var nonākt auglī. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ārstēšanas ar Vectibix laikā un 2 mēnešus pēc pēdējās devas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja Vectibix lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei šo zāļu lietošanas laikā iestājas grūtniecība, viņa ir jāinformē par iespējamo grūtniecības pārtraukšanas risku un iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai panitumumabs izdalās cilvēka pienā. Tā kā cilvēka IgG izdalās cilvēka pienā, arī panitumumabs varētu izdalīties. Absorbcijas potenciāls un kaitējums zīdainim pēc norīšanas nav zināms. Sievietēm ieteicams nebarot bērnu ar krūti ārstēšanas ar Vectibix laikā un 2 mēnešus pēc pēdējās devas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta atgriezeniska ietekme uz pērtiķu menstruālo ciklu un pavājinātu mātītes auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Sievietēm panitumumabs var ietekmēt grūtniecības iestāšanos.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ja pacientiem ir ar ārstēšanu saistīti simptomi, kas ietekmē viņu redzi un/vai spēju koncentrēties un reaģēt, ieteicams nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi neizzūd.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pamatojoties uz analīžu datiem par visiem mKRV klīniskā pētījumā iesaistītajiem pacientiem, kuri saņēma Vectibix monoterapijā un kombinācijā ar ķīmijterapiju (n = 2 588), visbiežāk ziņotās blakusparādības bija ādas reakcijas, kas radās 93 % pacientu. Šīs reakcijas ir saistītas ar Vectibix farmakoloģisko iedarbību un lielākā daļā gadījumu bija vieglas vai vidēji smagas, bet 25 % gadījumu - smagas (3. pakāpe pēc NCI-CTC) un < 1 % dzīvībai bīstamas (4. pakāpe pēc NCI-CTC). Ādas reakciju klīnisko uzraudzību, ieskaitot devu izmaiņu ieteikumus, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Ļoti bieži ziņotās nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 20 % pacientu, bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi [caureja (50 %), slikta dūša (41 %), vemšana (27 %), aizcietējums (23 %) un sāpes vēderā (23 %)], vispārēji traucējumi [nogurums (37 %), pireksija (20 %)], vielmaiņas un uztures traucējumi [anoreksija (27 %)], infekcijas un infestācijas [paronīhija (20 %)], un ādas un zemādas audu bojājumi [izsitumi (45 %), aknes veida dermatīts (39 %), nieze (35 %), eritēma (30 %) un sausa āda (22 %)].

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Zemāk tabulā norādītie dati apraksta blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos pacientiem ar mKRV, kuri saņēma panitumumabu vienu pašu vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

(n = 2 588), un spontānos ziņojumos. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

 

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Sastopamības

sistēmu

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz < 1/10)

(≥ 1/1 000 līdz

(≥ 1/10 000 līdz

biežums nav

klasifikācija

 

 

< 1/100)

< 1/1 000)

zināms*

Infekcijas un

Paronīhija1

Pustulozi izsitumi

Acu infekcija

 

 

infestācijas

 

Celulīts1

Plakstiņu

 

 

 

 

Urīnceļu infekcija

infekcija

 

 

 

 

Folikulīts

 

 

 

 

 

Lokāla infekcija

 

 

 

Asins un limfātiskās

Anēmija

Leikopēnija

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība1

 

Anafilaktiska

 

traucējumi

 

 

 

reakcija1

 

Vielmaiņas un

Hipokaliēmija

Hipokalciēmija

 

 

 

uztures traucējumi

Anoreksija

Dehidratācija

 

 

 

 

Hipomagniēmija

Hiperglikēmija

 

 

 

 

 

Hipofosfatēmija

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Trauksme

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes

 

 

 

traucējumi

 

Reibonis

 

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts

Plakstiņu iekaisums

Acu plakstiņu

Čūlains

 

 

 

Skropstu augšana

kairinājums

keratīts1

 

 

 

Pastiprināta

Keratīts1

 

 

 

 

asarošana

 

 

 

 

 

Acu hiperēmija

 

 

 

 

 

Sausas acis

 

 

 

 

 

Acu nieze

 

 

 

 

 

Acu kairinājums

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Tahikardija

Cianoze

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Dziļo vēnu tromboze

 

 

 

traucējumi

 

Hipotensija

 

 

 

 

 

Hipertensija

 

 

 

 

 

Pietvīkums

 

 

 

 

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Sastopamības

sistēmu

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz < 1/10)

(≥ 1/1 000 līdz

(≥ 1/10 000 līdz

biežums nav

klasifikācija

 

 

< 1/100)

< 1/1 000)

zināms*

Elpošanas sistēmas

Aizdusa

Plaušu embolija

Bronhu

 

Intersticiāla

traucējumi, krūšu

Klepus

Deguna asiņošana

spazmas

 

plaušu

kurvja un videnes

 

 

Sausums

 

slimība3

slimības

 

 

degunā

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja1

Rektāla asiņošana

Sasprēgājušas

 

 

traucējumi

Slikta dūša

Sausa mute

lūpas

 

 

 

Vemšana

Dispepsija

Sausas lūpas

 

 

 

Sāpes vēderā

Aftozs stomatīts

 

 

 

 

Stomatīts

Lūpu iekaisums

 

 

 

 

Aizcietējums

Gastroezofageālā

 

 

 

 

 

atviļņa slimība

 

 

 

Ādas un zemādas

Aknes veida

Palmāri-plantārais

Angioedēma1

Ādas nekroze1

 

audu bojājumi

dermatīts

eritodizestēzijas

Hirsūtisms

Stīvensa-

 

 

Izsitumi1,2

sindroms

Ieauguši nagi

Džonsona

 

 

Eritēma

Ādas čūlas

Oniholīze

sindroms1

 

 

Nieze

Kreveles

 

Toksiska

 

 

Sausa āda

Hipe rtrihoze

 

epidermas

 

 

Ādas plaisāšana

Onihoklāzija

 

nekrolīze1

 

 

Akne

Nagu bojājumi

 

 

 

 

Alopēcija

Hiperhidroze

 

 

 

 

 

Dermatīts

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Sāpes mugurā

Sāpes ekstremitātēs

 

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Nogurums

Sāpes krūtīs

Ar infūziju

 

 

un reakcijas

Pireksija

Sāpes

saistīta

 

 

ievadīšanas vietā

Astēnija

Drebuļi

reakcija1

 

 

 

Gļotādu

 

 

 

 

 

iekaisums

 

 

 

 

 

Perifēra tūska

 

 

 

 

Izmeklējumi

Samazināts

Pazemināts magnija

 

 

 

 

svars

līmenis asinīs

 

 

 

1Skatīt zemāk sadaļu „Atsevišķu blakusparādību apraksts”

2Izsitumi iekļauj vispārējos ādas toksicitātes terminus, ādas lobīšanos, eksfoliatīvus izsitumus, papulozus izsitumus, niezošus izsitumus, eritematozus izsitumus, vispārējos izsitumus, makulozus izsitumus, makulopapulozus izsitumus, ādas bojājumu

3Skatīt 4.4. apakšpunktā „Plaušu komplikācijas”

* Biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

Vectibix kombinācijas ar ķīmijterapiju drošuma profils sastāvēja no ziņotām nevēlamajām blakusparādībām par Vectibix (kā monoterapiju) un fona ķīmijterapijas shēmas toksicitātēm. Jaunas toksicitātes vai iepriekš konstatēto toksicitāšu pasliktināšanās papildus paredzamai aditīvajai iedarbībai netika novērota. Ādas reakcijas bija visbiežākās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma panitumumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Citas toksicitātes, ko novēroja biežāk attiecībā uz monoterapiju, ietvēra hipomagniēmiju, caureju un stomatītu. Šo toksicitāšu dēļ Vectibix lietošana vai

ķīmijterapija bija jāpārtrauc reti.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Tika ziņots par caureju lielākoties vieglā vai vidēji smagā formā. Par smagu caureju (3. un 4. pakāpe pēc NCI-CTC) tika ziņots 2 % pacientu, kuri saņēma Vectibix monoterapiju, un 17 % pacientu, kuri saņēma Vectibix kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Bija ziņojumi par akūtu nieru mazspēju pacientiem, kuriem attīstījās caureja un dehidratācija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītas reakcijas

Monoterapijas un kombinācijas mKRV klīniskajos pētījumos (n = 2 588) par ar infūziju saistītām reakcijām (kas rodas 24 stundu laikā pēc jebkuras infūzijas), kas var ietvert tādus simptomus/pazīmes kā drebuļi, drudzis vai aizdusa, tika ziņots apmēram 4 % ar Vectibix ārstētu pacientu, no kuriem < 1 % tās bija smagas (3. un 4. pakāpe pēc NCI-CTC).

Angioedēmas gadījums bija letāls pacientam ar recidivējošu un metastātisku galvas un kakla plakanšūnu vēzi, kurš klīniskajā pētījumā tika ārstēts ar Vectibix. Letālais gadījums notika pēc iepriekšējas angioedēmas epizodes, atkārtoti lietojot zāles; abas epizodes notika vairāk nekā

24 stundas pēc zāļu ievadīšanas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā tika arī ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, kas radās vairāk nekā 24 stundas pēc infūzijas.

Par klīnisko uzraudzību ar infūziju saistītām reakcijām skatīt 4.4. apakšpunktā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ādas izsitumi visbiežāk radās uz sejas, krūšu kurvja augšdaļas un muguras, bet varētu izplatīties uz ekstremitātēm. Pēc smagu ādas vai zemādas reakciju attīstības ziņots par infekciozām komplikācijām, ieskaitot sepsi, kas retos gadījumos izraisīja nāvi, celulītu un lokālus abscesus ar nepieciešamību veikt incīzijas un drenāžu. Laika mediāna līdz dermatoloģiskās reakcijas pirmajam simptomam bija

10 dienas, un izzušanas laika mediāna pēc pēdējās Vectibix devas bija 28 dienas.

Paronihiāls iekaisums bija saistīts ar kāju un roku pirkstu pietūkumu nagu sānos.

Dermatoloģiskās reakcijas (ieskaitot nagu bojājumus), ko novēroja ar Vectibix vai citiem EAFR inhibitoriem ārstētiem pacientiem, ir saistītas ar terapijas farmakoloģisko iedarbību.

Visos klīniskajos pētījumos ādas reakcijas radās 93 % pacientu, kuri saņēma Vectibix monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju (n = 2 588). Šīs blakusparādības bija galvenokārt izsitumi un aknes veida dermatīts, un lielākā daļa bija vieglas vai vidēji smagas. Par smagām (3. pakāpe pēc NCI-CTC) ādas reakcijām ziņots 34 % un dzīvībai bīstamām (4. pakāpe pēc NCI-CTC) ādas reakcijām ziņots < 1 % pacientu, kuri saņēma Vectibix kombinācijā ar ķīmijterapiju (n = 1 536). Pacientiem, ko

ārstēja ar Vectibix, novērotas dzīvībai bīstamas un letālas infekciozas komplikācijas, ieskaitot nekrotizējošu fascītu un sepsi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Par dermatoloģisko reakciju klīnisko uzraudzību, ieskaitot ieteikumus par devas pielāgošanu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem ādas nekrozes, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskas epidermas nekrolīzes gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Acu toksicitātes

Keratīta gadījumi, kas netiek vērtēti kā nopietni, novēroti no 0,2 līdz 0,7 % klīnisko pētījumu pacientu. Pēcreģistrācijas periodā par nopietniem keratīta un čūlainā keratīta gadījumiem ziņots reti (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Citas īpašas populācijas

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadus veciem), kuri tika ārstēti ar Vectibix monoterapiju, netika novērotas vispārējas atšķirības zāļu drošumā vai efektivitātē. Tomēr ziņots par palielinātu skaitu nopietnu blakusparādību gados vecākiem pacientiem, tos ārstējot ar Vectibix kombinācijā ar FOLFIRI (45 %, salīdzinot ar 37 %) vai FOLFOX (52 %, salīdzinot ar 37 %) ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ķīmijterapiju vienu pašu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kurus ārstēja ar Vectibix kombinācijā ar FOLFOX vai FOLFIRI, nopietna blakusparādība ar vislielāko sastopamības biežuma pieaugumu

bija caureja un dehidratācija, un plaušu embolija, ja pacienti tika ārstēti ar Vectibix kombinācijā ar FOLFIRI.

Vectibix drošums nav pētīts pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos tika pārbaudītas devas līdz 9 mg/kg. Ir ziņojumi par pārdozēšanas gadījumiem lietojot devas, kas aptuveni līdz divām reizēm pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu (12 mg/kg). Novērotās blakusparādības ietvēra ādas toksicitāti, caureju, dehidratāciju un nogurumu un bija atbilstošas ieteicamās devas drošuma profilam.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālas antivielas, ATĶ kods: L01XC08

Darbības mehānisms

Panitumumabs ir rekombinanta, pilnīga cilvēka IgG2 monoklonāla antiviela ar augstu afinitāti un specifiskumu saistīties pie cilvēka EAFR. EAFR ir transmembrānu glikoproteīns, kas ir tirozīnkināzes I tipa receptoru apakšgrupas loceklis, ieskaitot EAFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, un HER4. EAFR veicina šūnu augšanu normālos epiteliālos audos, ieskaitot ādas un matu folikuļus, un to sastop dažādās audzēju šūnās.

Panitumumabs saistās ar ligandu saistošo EAFR domēnu un inhibē autofosforilēšanās receptoru, ko inducē visi zināmie EAFR ligandi. Panitumumaba saistīšanās pie EAFR izraisa receptora internalizāciju, šūnu augšanas inhibēšanu, apoptozes inducēšanu un samazinātu interleikīna 8 un asinsvadu endoteliālā augšanas faktora veidošanos.

KRAS (Kirstena žurku sarkomas 2. virālā onkogēna homologa) gēns un NRAS (neiroblastomas RAS virālā onkogēna homologs) ir ļoti radniecīgi RAS onkogēnu saimes locekļi. KRAS un NRAS kodē mazu, GTP saistošus proteīnus, kas iesaistīti signāla transdukcijā. Stimulu daudzveidība, ieskaitot no EAFR, aktivē KRAS un NRAS, kas savukārt stimulē citus intracelulāros proteīnus, veicinot šūnu proliferāciju, šūnu izdzīvošanu un angioģenēzi.

Dažādu cilvēka audzēju aktivējošas mutācijas RAS gēnos notiek bieži, un tās ir saistītas gan ar onkoģenēzi, gan audzēja progresēšanu.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro vērtējumos un in vivo pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka panitumumabs inhibē audzēju šūnu ar EAFR ekspresiju augšanu un dzīvildzi. Panitumumaba pretvēža iedarbība netika novērota cilvēku audzēju ksenotransplantātos bez EAFR ekspresijas. Pētījumos ar dzīvniekiem panitumumaba pievienošana staru terapijai, ķīmijterapijai vai citiem mērķtiecīgiem terapeitiskiem līdzekļiem pastiprināja pretvēža iedarbību, salīdzinot ar staru terapiju, ķīmijterapiju vai mērķtiecīgiem terapeitiskiem līdzekļiem vieniem pašiem.

Zināms, ka dermatoloģiskas reakcijas (ieskaitot nagu bojājumus) novērotas pacientiem, kurus ārstēja ar Vectibix vai citiem EAFR inhibitoriem, ir saistītas ar terapijas farmakoloģisko iedarbību (norādes 4.2. un 4.8. apakšpunktā).

Imunogenitāte

Tāpat kā visu terapeitisko olbaltumvielu gadījumā, pastāv imunogenitātes potenciāls. Dati par panitumumaba antivielu veidošanos tika izvērtēti, izmantojot divas atšķirīgas pārbaudes imunoloģiskās analīzes anti-panitumumaba antivielu saistīšanas noteikšanai (ELISA, kas nosaka antivielas ar augstu afinitāti, un Biosensor imunoloģisko analīzi, kas nosaka gan augstas, gan zemas afinitātes antivielas). Pacientiem, kuru testētiem serumiem bija pozitīva atbilde abās pārbaudes imunoloģiskajās analīzēs, tika veikta in vitro bioloģiskā analīze, lai noteiktu neitralizējošas antivielas.

Monoterapijā:

antivielu saistīšanas biežums (izņemot pirms devas lietošanas un pārejoši pozitīviem pacientiem) bija < 1 %, nosakot ar skābes disociācijas ELISA, un 3,8 %, nosakot ar Biacore analīzi;

neitralizējošo antivielu biežums (izņemot pirms devas lietošanas un pārejoši pozitīviem pacientiem) bija < 1 %;

salīdzinot ar pacientiem, kuriem neattīstījās antivielas, netika novērota saistība starp anti- panitumumaba antivielu klātbūtni un farmakokinētiku, efektivitāti un drošumu.

Kombinācijā ar irinotekānu vai oksaliplatīnu saturošu ķīmijterapiju:

antivielu saistīšanas biežums (izņemot pirms devas lietošanas pozitīviem pacientiem) bija 1 %, nosakot ar skābes disociācijas ELISA, un < 1 %, nosakot ar Biacore analīzi;

neitralizējošo antivielu biežums (izņemot pirms devas lietošanas pozitīviem pacientiem) bija < 1 %;

nebija pierādījumu par izmainītu drošuma profilu pacientiem, kuru pārbaude bija pozitīva attiecībā uz Vectibix antivielām.

Antivielu veidošanās noteikšana ir atkarīga no testa jutīguma un specifikas. Novēroto antivielu atrades biežumu testos var ietekmēt vairāki faktori, ieskaitot analīzes metodoloģiju, rīkošanos ar paraugiem, parauga noņemšanas laiku, vienlaikus lietotas zāles un pamatslimību, tādēļ antivielu biežuma salīdzināšana ar citām zālēm var būt maldinoša.

Monoterapijas klīniskā efektivitāte

Vectibix monoterapijas efektivitāte pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi (mKRV), kuriem slimība progresēja iepriekšējas ķīmijterapijas laikā vai pēc tās, tika pētīta atklātos, vienas grupas pētījumos (585 pacienti) un divos randomizētos, kontrolētos pētījumos salīdzinājumā ar labāko atbalsta terapiju (463 pacienti) un salīdzinājumā ar cetuksimabu (1 010 pacienti).

Tika veikts daudzcentru, randomizēts, kontrolēts pētījums, iesaistot 463 pacientus ar EAFR ekspresējošu metastātisku resnās vai taisnās zarnas karcinomu pēc apstiprinātām neveiksmīgas oksaliplatīnu un irinotekānu saturošas terapijas shēmām. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu Vectibix 6 mg/kg devā reizi divās nedēļās kopā ar labāko atbalsta terapiju (izņemot ķīmijterapiju) (BSC - Best Supportive Care) vai BSC vienu pašu. Pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai vai līdz radās nepieņemama toksicitāte. Pacienti, kuri saņēma tikai BSC, pēc slimības progresēšanas bija piemēroti dalībai pavadošā pētījumā un saņēma Vectibix 6 mg/kg devā reizi divās nedēļās.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez progresēšanas (PFS - progression-free survival). Pētījums tika retrospektīvi analizēts, pirmatnējā tipa KRAS (2. eksons) statusu attiecinot pret mutācijām pakļauta KRAS (2. eksons) statusu. Audzēju paraugos, kas iegūti no kolorektālā vēža primārās rezekcijas vietas, tika pētītas septiņas visbiežāk aktivētās mutācijas KRAS gēna kodonā 12 un13. KRAS stāvoklis bija nosakāms 427 (92 %) pacientiem, no kuriem 184 bija mutācijas. Analīzē iegūtie efektivitātes rezultāti, veicot korekciju attiecībā uz neplānoto novērtējumu izraisīto iespējamo novirzi apkopoti zemāk tabulā. Abās grupās nenovēroja kopējās dzīvildzes (OS) atšķirības.

 

Pirmatnējā tipa KRAS

Mutāciju saturoša KRAS

 

(2. eksons) populācija

(2. eksons) populācija

 

Vectibix ar

 

BSC

Vectibix ar

 

BSC

 

BSC

 

(n = 119)

BSC

 

(n = 100)

 

(n = 124)

 

 

(n = 84)

 

 

ORR n (%)

17 %

 

0 %

0 %

 

0 %

Atbildes reakcijas rādītājs

 

22 %

 

0 %

(novērtē pētnieks)a (95 % TI)

(14; 32)

 

(0; 4)

Stabila slimība

34 %

 

12 %

12 %

 

8 %

PFS

 

 

 

 

 

 

Riska koeficients (HR) (95 %

0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001

1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880

TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediāna (nedēļas)

16,0

 

8,0

8,0

 

8,0

TI – ticamības intervāls

a Pacientiem, kuri pārgāja uz panitumumabu pēc progresēšanas, pielietojot BSC vienu pašu (95 % TI)

Šī pētījuma uzkrāto audzēju paraugu pētnieciskā analīzē 11 no 72 pacientiem (15 %) ar pirmatnējā tipa RAS audzējiem, kuri saņēma panitumumabu, bija objektīva atbildes reakcija, salīdzinot ar tikai 1 no 95 pacientiem (1 %) ar mutāciju RAS audzēja statusu. Turklāt, panitumumaba terapija bija saistīta ar uzlabotu PFS, salīdzinot ar BSC pacientiem ar pirmatnējā tipa RAS audzējiem (HR = 0,38 [95 % TI: 0,27; 0,56]), bet ne pacientiem ar audzējiem ar RAS mutāciju (HR = 0,98 [95 % TI: 0,73; 1,31]).

Vectibix efektivitāte tika vērtēta arī atklātā pētījumā pacientiem ar pirmatnējā tipa KRAS (2. eksons) mKRV. Kopumā 1 010 ar ķīmijterapiju grūti ārstējami pacienti tika randomizēti 1:1 attiecībā ārstēšanai ar Vectibix vai cetuksimabu, lai pārbaudītu, vai Vectibix ir līdzvērtīgs cetuksimabam. Primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS – overall survival). Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra dzīvildzi bez slimības progresēšanas un objektīvo atbildes reakcijas rādītāju (ORR – objective response rate).

Efektivitātes rezultāti pētījumā ir norādīti zemāk tabulā.

Pirmatnējā tipa KRAS

Vectibix

Cetuximab

(2. eksons) populācija

(n = 499)

(n = 500)

OS

 

 

Mediāna (mēneši) (95 % TI)

10,4 (9,4; 11,6)

10,0 (9,3; 11,0)

Riska koeficients (95 % TI)

0,97 (0,84; 1,11)

PFS

 

 

Mediāna (mēneši) (95 % TI)

4,1 (3,2; 4,8)

4,4 (3,2; 4,8)

Riska koeficients (95 % TI)

1,00 (0,88; 1,14)

ORR

 

 

n (%) (95 % TI)

22 % (18 %; 26 %)

20 % (16 %; 24 %)

Izredžu attiecība (95 % TI)

1,15 (0,83; 1,58)

Kopumā panitumumaba drošuma profils bija līdzīgs cetuksimaba drošuma profilam, īpaši attiecībā uz ādas toksicitāti. Tomēr infūzijas reakcijas biežāk radās, lietojot cetuksimabu (13 %, salīdzinot ar 3 %), bet, lietojot panitumumabu, biežāk radās elektrolītu līdzsvara traucējumi, īpaši hipomagniēmija (29 %, salīdzinot ar 19 %).

Klīniskā efektivitāte kombinācijā ar ķīmijterapiju

Starp pacientiem ar pirmatnējā tipa RAS mKRV, PFS, OS, un ORR uzlabojās pacientiem, kuri saņēma panitumumabu ar ķīmijterapiju (FOLFOX vai FOLFIRI), salīdzinot ar tiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju. Bija maz ticams, ka pacientiem ar papildu RAS mutācijām ārpus KRAS 2. eksona būtu ieguvums no panitumumaba pievienošanas FOLFIRI, un šiem pacientiem, pievienojot panitumumabu pie FOLFOX, tika novērota negatīva ietekme. Tika konstatēts, ka BRAF mutācijas 15. eksonā

prognozē sliktāku rezultātu. Ārstējot ar panitumumabu kombinācijā ar FOLFOX vai FOLFIRI, BRAF mutācijas neprognozēja iznākumu.

Pirmās izvēles kombinācija ar FOLFOX

Vectibix efektivitāte kombinācijā ar oksaliplatīnu, 5-fluoruracilu (5-FU) un leikovorīnu (FOLFOX) tika vērtēta randomizētā, kontrolētā pētījumā 1 183 pacientiem ar mKRV ar dzīvildzi bez progresēšanas (PFS) kā primāro mērķa kritēriju. Citi galvenie mērķa kritēriji ietvēra kopējo dzīvildzi (OS – overall survival), objektīvas atbildes reakcijas rādītāju (ORR – objective response rate), laiku līdz atbildei, laiku līdz progresēšanai (TTP – time to progression) un atbildes ilgumu. Pētījums tika prospektīvi analizēts attiecībā uz audzēja KRAS (2. eksons) statusu, kas tika izvērtēts 93 % pacientu.

Iepriekš noteikta retrospektīva apakšgrupu analīze veikta 641 no 656 pacientiem ar pirmatnējā tipa KRAS (2. eksons) mKRV. Pacientu audzēja paraugi ar pirmatnējā tipa KRAS 2. eksona

(12./13. kodoni) statusu tika pārbaudīti attiecībā uz papildu RAS mutācijām KRAS 3. eksonā

(61. kodons) un 4. eksonā (117./146. kodons) un NRAS 2. eksonā (12./13. kodons), 3. eksonā

(61. kodons) un 4. eksonā (117./146. kodons), un BRAF 15. eksonā (600. kodons). Šo papildu RAS mutāciju sastopamība pirmatnējā tipa KRAS 2. eksona populācijā bija apmēram 16 %.

Rezultāti pacientiem ar pirmatnējā tipa RAS mKRV un mutāciju saturoša RAS mKRV norādīti zemāk tabulā.

 

Vectibix ar

FOLFOX

Starpība

Riska attiecība

 

FOLFOX

(mēneši)

(mēneši)

(95 % TI)

 

(mēneši)

Mediāna

 

 

 

Mediāna (95 % TI)

(95 % TI)

 

 

Pirmatnējā tipa RAS populācija

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS

10,1

7,9

2,2

0,72

 

(9,3; 12,0)

(7,2; 9,3)

 

(0,58; 0,90)

OS

26,0

20,2

5,8

0,78

 

(21,7;

30,4)

(17,7; 23,1)

 

(0,62; 0,99)

Mutāciju saturoša RAS populācija

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS

7,3

8,7

-1,4

1,31

 

(6,3;

7,9)

(7,6; 9,4)

 

(1,07; 1,60)

OS

15,6

19,2

-3,6

1,25

 

(13,4;

17,9)

(16,7; 21,8)

 

(1,02; 1,55)

Pēc tam tika noteiktas KRAS un NRAS papildu mutācijas 3. eksonā (59. kodons) (n = 7). Pētnieciskā analīzē konstatēti līdzīgi rezultāti tiem, kādi ir iepriekšējā tabulā.

Kombinācija ar FOLFIRI

Vectibix efektivitāte otrās izvēles kombinācijā ar irinotekānu, 5-fluoruracilu (5-FU) un leikovorīnu (FOLFIRI) tika vērtēta randomizētā kontrolētā pētījumā 1 186 pacientiem ar mKRV ar primāriem mērķa kritērijiem kopējo dzīvildzi (OS) un dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS). Citi galvenie mērķa kritēriji ietvēra objektīvas atbildes reakcijas rādītāju (ORR – objective response rate), laiku līdz atbildei, laiku līdz slimības progresēšanai (TTP – time to progression) un atbildes ilgumu. Pētījums tika analizēts prospektīvi attiecībā uz audzēja KRAS (2. eksons) statusu, kas tika novērtēts 91 % pacientu.

Tika veikta iepriekš noteikta retrospektīva apakškopas analīze 586 pacientiem no 597 pacientiem ar pirmatnējā tipa KRAS (2. eksons) mKRV, kur šo pacientu audzēja paraugos tika pārbaudītas papildu

RAS un BRAF mutācijas, kā iepriekš aprakstīts. RAS/BRAF noskaidroja 85 % (1 014 no 1 186 randomizētiem pacientiem). Šo papildu RAS mutāciju (KRAS 3., 4. eksoni un NRAS 2., 3., 4. eksoni) sastopamība pirmatnējā tipa KRAS (2. eksons) populācijā bija apmēram 19 %. BRAF 15. eksona mutācijas sastopamība pirmatnējā tipa KRAS (2. eksons) populācijā bija apmēram 8 %. Efektivitātes

rezultāti pacientiem ar pirmatnējā tipa RAS mKRV un mutāciju saturošu RAS mKRV ir norādīti zemāk tabulā.

 

Vectibix ar FOLFIRI

FOLFIRI

Riska attiecība

 

(mēneši)

(mēneši)

(95 % TI)

 

Mediāna (95 % TI)

Mediāna (95 % TI)

 

Pirmatnējā tipa RAS populācija

 

 

 

 

 

 

 

PFS

6,4

4,6

0,70

 

(5,5;

7,4)

(3,7;

5,6)

(0,54; 0,91)

OS

16,2

13,9 (11,9; 16,0)

0,81

 

(14,5;

19,7)

 

 

(0,63; 1,02)

Mutāciju saturoša RAS populācija

 

 

 

 

 

 

 

PFS

4,8

4,0

0,86

 

(3,7;

5,5)

(3,6;

5,5)

(0,70; 1,05)

OS

11,8

11,1

0,91

 

(10,4;

13,1)

(10,2;

12,4)

(0,76; 1,10)

Vectibix efektivitāti pirmās izvēles kombinācijā ar FOLFIRI izvērtēja vienas grupas pētījumā 154 pacientiem ar objektīvas atbildes reakcijas rādītāju (ORR) kā primāro mērķa kritēriju. Citi

galvenie mērķa kritēriji ietvēra dzīvildzi bez progresēšanas (PFS), laiku līdz atbildes reakcijai, laiku līdz progresēšanai (TTP) un atbildes reakcijas ilgumu.

Tika veikta iepriekš noteikta retrospektīva apakškopas analīze par 143 pacientiem no 154 pacientiem ar pirmatnējā tipa KRAS (2. eksons) mKRV, kurā šo pacientu audzēju paraugos pārbaudīja papildu RAS mutācijas. Šo papildu RAS mutāciju biežums (KRAS 3., 4. eksons un NRAS 2., 3., 4. eksons) pirmatnējā tipa KRAS (2. eksons) populācijā bija apmēram 10 %.

Primārās analīzes rezultāti pacientiem ar pirmatnējā tipa RAS mKRV un mutāciju RAS mKRV norādīti zemāk tabulā.

 

Panitumumabs + FOLFIRI

 

 

Pirmatnējā tipa RAS (n = 69)

Mutāciju RAS (n = 74)

ORR (%)

(95 % TI)

(46; 71)

(30;

53)

Mediānais PFS (mēneši)

11,2

7,3

(95 % TI)

(7,6; 14,8)

(5,8;

7,5)

Mediānais atbildes reakcijas ilgums

13,0

5,8

(mēneši) (95 % TI)

(9,3; 15,7)

(3,9;

7,8)

Mediānais TTP (mēneši)

13,2

7,3

(95 % TI)

(7,8; 17,0)

(6,1;

7,6)

Pirmās izvēles kombinācija ar bevacizumabu un oksaliplatīnu vai irinotekānu saturošu ķīmijterapiju

Randomizētā, atklātā, kontrolētā klīniskā pētījumā metastātiska kolorektāla vēža pirmās līnijas ārstēšanā ķīmijterapija (oksaliplatīns vai irinotekāns) un bevacizumabs tika lietoti ar vai bez panitumumaba (n = 1 053 [n = 823 oksaliplatīna kohortā, n = 230 irinotekāna kohortā]). Ārstēšana ar panitumumabu tika pārtraukta starpposma analīzē konstatētas statistiski nozīmīgas PFS samazināšanās dēļ pacientiem, kuri saņēma panitumumabu.

Galvenais pētījuma mērķis bija salīdzināt PFS oksaliplatīna kohortā. Galīgajā analīzē PFS riska koeficients bija 1,27 (95 % TI: 1,06; 1,52). PFS mediāna bija 10,0 (95 % TI: 8,9; 11,0) un 11,4 (95 %

TI: 10,5; 11,9) mēneši attiecīgi panitumumaba un ne-panitumumaba grupās. Panitumumaba grupā bija mirstības pieaugums. Kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1,43 (95 % TI: 1,11; 1,83). Kopējās dzīvildzes mediāna bija 19,4 (95 % TI: 18,4; 20,8) un 24,5 (95 % TI: 20,4; 24,5) panitumumaba un ne- panitumumaba grupās.

Papildu efektivitātes datu analīze pēc KRAS (2. eksons) statusa neidentificēja pacientu apakšgrupu, kurā tika panākts ieguvums, lietojot panitumumabu kombinācijā ar oksaliplatīnu vai irinotekānu saturošu ķīmijterapiju un bevacizumabu. Oksaliplatīna kohortas apakšgrupā ar pirmatnējā tipa KRAS, PFS riska koeficients bija 1,36 ar 95 % TI: 1,04-1,77. Mutācijai pakļautā tipa KRAS apakšgrupā PFS riska koeficients bija 1,25 ar 95 % TI: 0,91-1,71. Tendenci par labu OS kontroles grupai novēroja oksaliplatīna kohortas apakšgrupā ar pirmatnējā tipa KRAS (riska koeficients = 1,89; 95 % TI: 1,30; 2,75). Sliktākas dzīvildzes tendenci novēroja arī, lietojot panitumumabu irinotekāna kohortā neatkarīgi no KRAS mutācijas statusa. Ārstēšana ar panitumumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju un bevacizumabu ir saistīta ar nelabvēlīgu ieguvuma/riska attiecību neatkarīgi no audzēja KRAS mutācijas statusa.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Vectibix visās pediatriskās populācijas apakšgrupās kolorektālā vēža ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Vectibix, lietojot vienu pašu vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, novērota nelineāra farmakokinētika.

Pēc vienreizējas panitumumaba devas ievadīšanas infūzijas veidā 1 stundas laikā koncentrācijas/laika attiecības zemlīknes laukums (AUC) palielinājās vairāk nekā proporcionāli devai, un panitumumaba klīrenss (CL) samazinājās no 30,6 līdz 4,6 ml/kg/dienā, ja deva palielinājās no 0,75 līdz 9 mg/kg. Tomēr, lietojot par 2 mg/kg lielākas devas, panitumumaba AUC palielinājās aptuveni proporcionāli devai.

Ievērojot ieteikto devu shēmu (6 mg/kg reizi ik pēc 2 nedēļām, 1 stundas infūzijas veidā), panitumumaba koncentrācija sasniedza līdzsvara stāvokļa koncentrāciju pēc trešās infūzijas ar vidējo (± standarta novirze [SD]) maksimālo un minimālo koncentrāciju attiecīgi 213 ± 59 un

39 ± 14 mikrogrami/ml. Vidējais (± SD) AUC0-tau un CL bija attiecīgi

1 306 ± 374 mikrogrami/ml/dienā un 4,9 ± 1,4 ml/kg/dienā. Eliminācijas pusperiods bija aptuveni 7,5 dienas (intervāls: no 3,6 līdz 10,9 dienām).

Populācijas farmakokinētikas analīzes tika veiktas, lai izpētītu izvēlētu savstarpējo atšķirību iespējamo ietekmi uz panitumumaba farmakokinētiku. Rezultāti liecina, ka vecumam (21-88), dzimumam, rasei, aknu funkcijai, nieru funkcijai, ķīmijterapijas līdzekļiem un EAFR audzēja šūnu membrānu iekrāsošanās intensitātei (1+, 2+, 3+) nav acīmredzamas ietekmes uz panitumumaba farmakokinētiku.

Klīniskie pētījumi, lai noteiktu panitumumaba farmakokinētiku pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem, netika veikti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Nevēlamās blakusparādības, kuras novēroja dzīvniekiem, lietojot klīniskajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, bija šādas:

Izsitumi uz ādas un caureja bija galvenie simptomi, ko novēroja līdz 26 nedēļu ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar Makaka sugas pērtiķiem. Šos simptomus novēroja, lietojot devas, kas aptuveni līdzvērtīgas ieteicamajai devai cilvēkam, un tie bija atgriezeniski pēc panitumumaba lietošanas pārtraukšanas. Uzskata, ka pērtiķiem novērotie izsitumi uz ādas un caureja ir saistīti ar panitumumaba farmakoloģisko darbību un ir saistāmi ar toksicitāti, ko novēro, lietojot citus anti- EAFR inhibitorus.

Pētījumi panitumumaba mutagēnā un kancerogēnā potenciāla novērtēšanai nav veikti.

Pētījumi ar dzīvniekiem attiecībā uz embrionālo-augļa attīstību nav pietiekami, jo panitumumaba iedarbība uz augli netika pētīta. Konstatēts, ka panitumumabs var izraisīt spontānus abortus un/vai augļa nāvi Makaka sugas pērtiķiem, ja to lieto organoģenēzes periodā devās, kas aptuveni ekvivalentas ieteicamai cilvēka devai.

Formāli vīriešu auglības pētījumi nav veikti, taču, mikroskopiski izmeklējot Makaka sugas pērtiķu tēviņu reproduktīvos orgānus, kas iegūti no atkārtotu devu toksicitātes pētījumiem, kuros lietoja devas, kas 5-kārtīgi pārsniedz cilvēka devu pēc mg/kg principa, netika atklātas atšķirības, salīdzinot ar kontroles grupas pērtiķu tēviņiem. Auglības pētījumos ar sievišķā dzimuma Makakas sugas pērtiķiem konstatēja, ka visas panitumumaba vērtētās devas var izraisīt menstruālā cikla pagarināšanos un/vai amenoreju, un samazinātu grūsnību skaitu.

Peri- un postnatāli panitumumaba pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti. Visi pacienti pirms ārstēšanas ar Vectibix uzsākšanas jābrīdina par panitumumaba iespējamo risku uz peri- un postnatālo attīstību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Nātrija acetāta trihidrāts

Ledus etiķskābe (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Flakons

3 gadi.

Atšķaidīts šķīdums

Vectibix nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus. Pēc atšķaidīšanas zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek nekavējoties izlietotas, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un tas nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2C − 8C temperatūrā. Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2C – 8 C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

I klases stikla flakons ar elastomēra aizbāzni, alumīnija vāciņu un noraujamu plastmasas aizsargvāciņu.

Viens flakons satur: 100 mg panitumumaba/5 ml vai 400 mg panitumumaba/20 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Iepakojumā 1 flakons.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vectibix paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Vectibix jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, ko aseptiski veic veselības aprūpes speciālists. Flakonu nedrīkst kratīt vai enerģiski maisīt. Pirms ievadīšanas Vectibix ir vizuāli jāpārbauda. Šķīdumam jābūt bezkrāsainam, un tas var saturēt redzamas caurspīdīgas vai baltas, amorfas, olbaltumvielai līdzīgas daļiņas (kas tiks atdalītas ar infūzijas sūknī integrētu filtru). Nelietot Vectibix, ja tā izskats nav tāds, kā aprakstīts augstāk. Izmantojot tikai 21. izmēra vai mazāka diametra zemādas adatu, atvilkt 6 mg/kg devai nepieciešamo Vectibix daudzumu. Flakona satura atvilkšanai neizmantot ierīces bez adatas (piemēram, flakona adapterus). Atšķaidīt 100 ml kopējā tilpumā. Galīgā koncentrācija nedrīkst pārsniegt 10 mg/ml. Devas, kas lielākas par 1 000 mg, jāatšķaida 150 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām (skatīt 4.2. apakšpunktu). Atšķaidītais šķīdums jāsajauc, flakonu viegli apgriežot; nekratīt.

Pēc vienreizējas lietošanas izmetiet flakonu un flakonā atlikušo šķidrumu.

Nav novērota nesaderība starp Vectibix un 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām polivinilhlorīda maisiņos vai poliolefīna maisiņos.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/07/423/001

EU/1/07/423/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 3. decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas