Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Velcade (bortezomib) – Zāļu apraksts - L01XX32

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVelcade
ATĶ kodsL01XX32
Vielabortezomib
RažotājsJanssen-Cilag International NV

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 1 mg bortezomiba (mannīta boronskābes estera veidā) (Bortezomibum).

Pēc pagatavošanas 1 ml šķīduma intravenozām injekcijām satur 1 mg bortezomiba.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balta līdz pelēkbalta masa vai pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

VELCADE kā monoterapija vai kombinācijā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu vai deksametazonu ir indicēta progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapijas kursu un kuriem jau izdarīta asinsrades cilmes šūnu transplantācija vai kuri asinsrades cilmes šūnu transplantācijai nav piemēroti.

VELCADE kombinācijā ar melfalānu un prednizonu indicēts pieaugušo pacientu ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu ārstēšanai, ja ķīmijterapija lielās devās ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju nav piemērota.

VELCADE kombinācijā ar deksametazonu vai ar deksametazonu un talidomīdu indicēts indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un kuri ir piemēroti lielu devu ķīmijterapijai un asinsrades cilmes šūnu transplantācijai.

VELCADE kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu ir indicēts iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem asinsrades cilmes šūnu transplantācija nav piemērota.

4.2.Devas un lietošanas veids

VELCADE terapija jāuzsāk vēža slimnieku ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā, bet ievadīt VELCADE ir atļauts veselības aprūpes speciālistam ar ķīmijterapeitisko līdzekļu lietošanas pieredzi. VELCADE izšķīdināšana jāveic veselības aprūpes speciālistam (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai (pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju)

Monoterapija

VELCADE 1 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozā injekcijā ieteicamā sākuma devā 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas jāievada divas reizes nedēļā divas nedēļas ilgi 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8., un 11. dienā. Šis 3 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Pēc pilnīgas atbildes reakcijas apstiprināšanas pacientiem ir ieteicams saņemt divus VELCADE ciklus. Arī pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija, bet kuri nesasniedz pilnīgu remisiju, iesaka kopumā

saņemt 8 VELCADE terapijas ciklus. Starp divām secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Devas pielāgošana terapijas laikā un atsākot terapiju monoterapijas gadījumā

VELCADE ārstēšana jāpārtrauc, konstatējot jebkādas 3. pakāpes nehematoloģiskas vai jebkādas 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes rašanos, izņemot neiropātiju, kā minēts zemāk (skatīt

4.4. apakšpunktu). Tiklīdz toksicitātes simptomi izzūd, ārstēšanu ar VELCADE var atsākt, par 25% samazinot devu (1,3 mg/m2 samazinot līdz 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 samazinot līdz 0,7 mg/m2). Ja toksicitāte neizzūd vai atjaunojas pie zemākās devas, jāapsver VELCADE lietošanas izbeigšana, ja vien ārstēšanas ieguvums nav acīmredzami pārāks par risku.

Neiropātiskas sāpes un/vai perifērā neiropātija

Pacienti, kuriem parādās ar bortezomibu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifērā neiropātija, jāārstē, kā norādīts 1. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientus ar iepriekš esošu smagu neiropātiju var ārstēt ar VELCADE tikai pēc rūpīgas riska/ieguvumu izvērtēšanas.

1. tabula. Ieteicamā* devas pielāgošana ar bortezomibu saistītās neiropātijas gadījumā.

Neiropātijas smagums

Devas pielāgošana

1. pakāpe (asimptomātiska; dziļo cīpslu

Nav nepieciešama

refleksu zudums vai parestēzija) bez sāpēm vai

 

funkcijas zuduma

 

1. pakāpe ar sāpēm vai 2. pakāpe (vidēji smagi

Samazināt VELCADE līdz 1,0 mg/m2

simptomi; ierobežo svarīgākās ikdienas

vai

aktivitātes (IA)**)

mainīt VELCADE terapijas shēmu uz 1,3 mg/m2

 

reizi nedēļā

2. pakāpe ar sāpēm vai 3. pakāpe (smagi

Pārtraukt VELCADE terapiju līdz toksicitātes

simptomi; ierobežo ar pašaprūpi saistītās

simptomu izzušanai. Kad toksicitāte izzūd, atsākt

IA***)

VELCADE terapiju un samazināt devu līdz

 

0,7 mg/m2 vienu reizi nedēļā.

4. pakāpe (dzīvībai bīstamas sekas; indicēta

Pārtraukt VELCADE terapiju

steidzama iejaukšanās) un/vai smaga autonomā

 

neiropātija

 

*Pamatojas uz devas pielāgošanu multiplās mielomas II un III fāzes pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzi. Dalījums pakāpēs pamatojas uz NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

**Svarīgākās IA: attiecas uz ēst gatavošanu, pārtikas vai apģērba iegādi, tālruņa lietošanu, naudas līdzekļu pārvaldīšanu u.c.

***Ar pašaprūpi saistītās IA: attiecas uz mazgāšanos, apģērbšanos un noģērbšanos, patstāvīgu ēšanu, tualetes lietošanu, zāļu lietošanu un gultas klāšanu.

Kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu

VELCADE 1 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divreiz nedēļā divu nedēļu garumā 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Pegilētu liposomālo doksorubicīnu ievada devā 30 mg/m² 4. VELCADE terapijas dienā 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā pēc VELCADE injekcijas.

Var lietot līdz 8 šādas kombinētās terapijas cikliem, kamēr vien pacientam nav konstatējama slimības progresēšana un ārstēšana ir panesama. Pacientiem, kuriem tiek panākta pilnīga atbildes reakcija, ārstēšanu var turpināt vismaz 2 ciklu garumā pēc pirmā pierādījuma par pilnīgu atbildes reakciju, pat ja tādā gadījumā nepieciešami vairāk nekā 8 cikli. Arī pacientiem, kuriem pēc 8 cikliem turpinās paraproteīna koncentrācijas pazemināšanās, terapiju var turpināt, kamēr vien ārstēšana ir panesama un saglabājas atbildes reakcija.

Papildu informāciju par pegilētu liposomālo doksorubicīnu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācija ar deksametazonu

VELCADE 1 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divreiz nedēļā divu nedēļu garumā 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu.

Starp secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto perorāli 20 mg devā VELCADE ārstēšanas cikla 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā.

Pacientiem, kuriem pēc 4 šādas kombinētas terapijas cikliem ir panākta atbildes reakcija vai slimības stabilizācija, var turpināt lietot tādu pašu kombināciju maksimāli 4 papildu ciklus.

Papildu informāciju par deksametazonu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana kombinētās terapijas gadījumā pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu

Informāciju par VELCADE devas pielāgošanu kombinētās terapijas gadījumā lūdzam skatīt iepriekš, sadaļā par monoterapiju sniegtajās norādēs par devas pielāgošanu.

Lietošana iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri nav piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Kombinēta terapija ar melfalānu un prednizonu

VELCADE 1 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozi kombinācijā ar perorālu melfalānu un perorālu prednizonu, kā norādīts 2. tabulā. Par vienu ārstēšanas ciklu uzskata 6 nedēļas ilgu laika posmu. 1. – 4. ciklā VELCADE ievada divas reizes nedēļā 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā. 5. – 9. ciklā VELCADE ievada vienu reizi nedēļā 1., 8., 22. un 29. dienā. Starp secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Melfalāns un prednizons jālieto iekšķīgi katra VELCADE terapijas cikla pirmajā nedēļā 1., 2., 3., un 4. dienā.

Nepieciešami deviņi šādas kombinētās terapijas cikli.

2. tabula. Ieteicamās VELCADE devas, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

VELCADE divas reizes nedēļā (1. – 4. cikls)

Nedēļa

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

1.

--

--

4.

8.

11.

miera

22.

25.

29.

32.

miera

 

diena

 

 

diena

diena diena

periods

diena

diena

diena

diena

periods

M (9 mg/m2)

1.

2.

3.

4.

--

--

miera

--

--

--

--

miera

P (60 mg/m2)

diena

diena diena diena

 

 

periods

 

 

 

 

periods

VELCADE vienu reizi nedēļā (5. – 9. cikls)

Nedēļa

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

1.

--

--

--

8.

miera

22.

29.

miera

 

 

diena

 

 

 

diena

periods

diena

diena

periods

 

M (9 mg/m2)

1.

2.

3.

4.

--

miera

--

--

miera

 

P (60 mg/m2)

diena diena diena diena

 

periods

 

 

periods

 

Vc = VELCADE; M = melfalāns, P = prednizons

Devu pielāgošana ārstēšanas laikā un ārstēšanas atsākšana kombinētās terapijas gadījumā ar melfalānu un prednizonu

Pirms jauna ārstēšanas cikla uzsākšanas:

trombocītu skaitam jābūt ≥ 70 x 109/l un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam jābūt ≥ 1,0 x 109/l;

nehematoloģiskai toksicitātei jāatgriežas līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim.

3. tabula. Devas pielāgošana turpmāko VELCADE kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ciklu laikā

ToksicitāteDevas maiņa vai lietošanas atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte cikla laikā:

ja iepriekšējā ciklā novērota ilgstoša 4. Apsvērt melfalāna devas samazināšanu par 25%

pakāpes neitropēnija vai trombocitopēnija, nākamajā ciklā. vai trombocitopēnija ar asiņošanu

 

ja trombocītu skaits ≤ 30 x 109/l vai ANC

VELCADE terapija jāpārtrauc

 

≤ 0,75 x 109/l VELCADE ievadīšanas

 

 

dienā (izņemot 1. dienā)

 

 

ja vairākas VELCADE devas ciklā ir

VELCADE deva jāsamazina par 1 devas līmeni

 

izlaistas (≥ 3 devas, lietojot divas reizes

(no 1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz

 

nedēļā, vai ≥ 2 devas, lietojot vienu reizi

0,7 mg/m2)

 

nedēļā)

 

Nehematoloģiskas toksicitātes pakāpe ≥ 3

VELCADE terapiju pārtrauc, līdz toksicitātes

simptomi atgriežas līdz 1. pakāpei vai sākuma

 

 

stāvoklim. Pēc tam VELCADE lietošanu var

atsākt ar vienu līmeni mazāku devu (no 1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz

0,7 mg/m2). Ar VELCADE lietošanu saistītu neiropātisku sāpju un/vai perifēras neiropātijas gadījumā VELCADE lietošanu pārtrauc un/vai maina, kā norādīts 1. tabulā.

Papildus informāciju par melfalānu un prednizonu skatīt atbilstošajā zāļu aprakstā.

Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai (indukcijas terapija)

Kombinēta terapija ar deksametazonu

VELCADE 1 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozā injekcijā ieteiktā devā – 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma – divreiz nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp divām secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi pa 40 mg VELCADE ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli.

Kombinēta terapija ar deksametazonu un talidomīdu

VELCADE 1 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozā injekcijā ieteiktā devā – 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma – divreiz nedēļā divas nedēļas 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo četru nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp divām secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi pa 40 mg VELCADE ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Talidomīdu lieto iekšķīgi pa 50 mg dienā 1.–14. dienā, un, ja devai ir laba panesamība, to pēc tam (15.–28. dienā) palielina līdz 100 mg dienā. Pēc tam, sākot no 2. cikla, to var palielināt līdz 200 mg dienā (skatīt 4. tabulu).

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli. Pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju ieteicams saņemt 2 papildu ciklus.

4. tabula. VELCADE lietošana kombinētā terapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Vc+ Dx

 

1.–4. cikls

 

 

Nedēļa

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Miera periods

 

Dx 40 mg

1., 2, 3., un

4. diena

8., 9., 10. un

-

 

 

 

 

11. diena

 

Vc+Dx+T

 

1. cikls

 

 

 

Nedēļa

 

Vc (1,3 mg/m2)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Miera

Miera periods

 

 

 

 

periods

 

 

T 50 mg

Vienreiz dienā

Vienreiz dienā

-

-

 

T 100 mga

-

-

Vienreiz

Vienreiz

 

 

 

 

dienā

dienā

 

Dx 40 mg

1., 2, 3., un

8., 9., 10. un

-

-

 

 

4. diena

11. diena

 

 

 

 

 

2.–4. ciklsb

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Miera

Miera periods

 

 

 

 

periods

 

 

T 200 mga

Vienreiz dienā

Vienreiz dienā

Vienreiz

Vienreiz

 

 

 

 

dienā

dienā

 

Dx 40 mg

1., 2, 3., un

8., 9., 10. un

-

-

 

 

4. diena

11. diena

 

 

Vc = VELCADE; Dx = deksametazons; T = talidomīds

a1. cikla 3. nedēļā talidomīda deva līdz 100 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 50 mg liela deva, un sākot no 2. cikla deva līdz 200 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 100 mg liela deva.

bLīdz sešiem cikliem var saņemt pacienti, kuriem pēc četriem cikliem bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija.

Devas pielāgošana pacientiem, kuri ir piemēroti transplantācijai

Informāciju par VELCADE devas pielāgošanu skatīt monoterapijas devas pielāgošanas vadlīnijās. Turklāt, lietojot VELCADE kombinācijā ar citām ķīmijterapijas zālēm, jāapsver atbilstošas šo zāļu devas samazināšanas nepieciešamība, ja rodas toksicitāte – saskaņā ar ieteikumiem zāļu aprakstā.

Devas pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu (MŠL)

Kombinēta terapija ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai tiek ievadīts ar intravenozu injekciju ieteicamā devā pa 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā, kam seko 10 dienu pārtraukums no 12. līdz 21. dienai. Šis trīs nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Ieteicami seši VELCADE cikli, lai gan pacientiem, kuriem atbildes reakcija pirmo reizi dokumentēta 6. ciklā, papildus var veikt vēl divus VELCADE ciklus. Starp secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Katra VELCADE 3 nedēļu cikla 1. dienā ar intravenozu infūziju jāievada šādas zāles: rituksimabu 375 mg/m2, ciklofosfamīdu 750 mg/m2 un doksorubicīnu 50 mg/m2.

Prednizons tiek lietots iekšķīgi 100 mg/m2 katra VELCADE terapijas cikla 1., 2., 3., 4. un 5. dienā.

Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Pirms nākamā terapijas cikla uzsākšanas:

trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/μl, bet absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1 500 šūnas/μl;

pacientiem ar infiltrāciju kaulu smadzenēs vai liesas sekvestrāciju trombocītu skaitam jābūt ≥ 75 000 šūnas/μl;

hemoglobīna līmenim jābūt ≥ 8 g/dl;

nehematoloģiskām toksiskām reakcijām jābūt samazinātām līdz 1. pakāpei vai stāvoklim pirms terapijas.

Ja pacientam rodas jebkāda ≥ 3. pakāpes ar VELCADE saistīta nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neiropātiju) vai ≥ 3. pakāpes hematoloģiska toksicitāte, VELCADE terapija jāatliek (skatīt arī

4.4. apakšpunktu). Informāciju par devas pielāgošanu skatīt turpmāk 5. tabulā.

Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošus faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana. Trombocitopēnijas terapijā var apsvērt trombocītu transfūziju, ja tas ir klīniski piemēroti.

5. tabula. Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Toksicitāte

Devas pielāgošana vai atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte

 

 

 

≥ 3. pakāpes neitropēnija ar drudzi,

VELCADE terapija jāatliek uz laiku līdz

 

4. pakāpes neitropēnija, kas ilgst vairāk

2 nedēļām, līdz pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl

 

nekā 7 dienas, trombocītu skaits ir

un trombocītu skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl.

 

< 10 000 šūnas/μl

 

Ja pēc VELCADE ievadīšanas atlikšanas

 

 

 

toksicitāte nesamazinās līdz iepriekš

 

 

 

norādītajai pakāpei, VELCADE lietošana

 

 

 

jāpārtrauc pavisam.

 

 

Ja toksicitāte samazinās, t. i., pacienta

 

 

 

ANS ir ≥ 750 šūnas/μl un trombocītu

 

 

 

skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl, VELCADE

 

 

 

ievadīšanu var atsākt devā, kas samazināta

 

 

 

par vienu devas pakāpi (no 1,3 mg/m2 līdz

 

 

 

1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2).

 

Ja VELCADE ievadīšanas dienā (kas nav

VELCADE terapija ir jāatliek.

 

cikla 1. diena) trombocītu skaits ir

 

 

 

< 25 000 šūnas/μl vai ANS ir

 

 

 

< 750 šūnas/μl

 

 

≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, ko

VELCADE terapija jāatliek, līdz toksicitātes

uzskata par saistītu ar VELCADE

simptomi ir samazinājušies līdz 2. vai mazākai

 

 

pakāpei. Tad VELCADE ievadīšanu var atsākt

 

 

devā, kas samazināta par vienu devas pakāpi (no

 

 

1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz

 

 

0,7 mg/m2). Ja pacientam ir ar VELCADE

 

 

saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifēriska

 

 

neiropātija, VELCADE ievadīšana jāatliek

 

 

un/vai tā deva jāmaina, kā norādīts 1. tabulā.

Turklāt gadījumos, kad VELCADE lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana atbilstoši to zāļu aprakstā sniegtajiem ieteikumiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pierādījumu, kas liecinātu par devas pielāgošanas nepieciešamību par 65 gadiem vecākiem pacientiem ar multiplo mielomu vai mantijas šūnu limfomu, nav.

Pētījumu par VELCADE lietošanu gados vecākiem pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuriem ir piemērota lielu devu ķīmijterapija un asinsrades cilmes šūnu transplantācija, nav. Tāpēc šai pacientu grupai nevar sniegt ieteikumus par devām.

Pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu 42,9% un 10,4% pacientu, kas saņēma VELCADE, bija attiecīgi 65-74 gadi un ≥ 75 gadi. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem bija sliktāka abu shēmu – VCR-CAP un R-CHOP – panesamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama un tie jāārstē ar ieteicamo devu. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem VELCADE lietošana jāsāk ar samazinātu devu 0,7 mg/m2 injekcijā pirmajā ārstēšanas ciklā un pēc tam, ņemot vērā zāļu panesamību, var apsvērt devas palielināšanu līdz 1,0 mg/m2 vai turpmāku devas samazināšanu līdz 0,5 mg/m2 (skatīt 6. tabulu un 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

6. tabula. Ieteicamā VELCADE sākuma devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības

Bilirubīna

SGOT (ASAT)

Sākuma devas pielāgošana

traucējumu

līmenis

līmenis

 

smaguma

 

 

 

pakāpe*

 

 

 

Viegli

≤ 1,0x ANR

> ANR

Nav nepieciešama

traucējumi

> 1,0x-1,5x ANR

Jebkāds

Nav nepieciešama

Vidēji smagi

> 1,5x-3x ANR

Jebkāds

Samazināt VELCADE devu līdz

traucējumi

 

 

0,7 mg/m2 pirmajā ārstēšanas ciklā.

Smagi

> 3x ANR

Jebkāds

Apsvērt devas palielināšanu līdz

traucējumi

 

 

1,0 mg/m2 vai turpmāku devas

 

 

 

samazināšanu līdz 0,5 mg/m2

 

 

 

turpmākos ciklos, ņemot vērā, kā

 

 

 

pacients zāles panes.

Saīsinājumi: SGOT = seruma glutāmskābes oksalacettransamināze; ASAT = aspartāta aminotransferāze; ANR = augšējā normas robeža.

*Pamatojoties uz NCI orgānu darbības traucējumu pētījumu darba grupas klasifikāciju aknu darbības traucējumu (vieglu, vidēji smagu, smagu) kategorizācijai

Nieru darbības traucējumi

Bortezomiba farmakokinētika pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [KrKL] > 20 ml/min/1,73 m2) netiek ietekmēta, tādēļ šiem pacientiem nav jāpielāgo deva. Nav zināms, vai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem netiek veikta dialīze (KrKL < 20 ml/min/1,73 m2), tiek ietekmēta bortezomiba farmakokinētika. Tā kā dialīze var samazināt bortezomiba koncentrāciju, VELCADE jālieto pēc dialīzes procedūras (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

VELCADE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir pieejams tikai intravenozai ievadīšanai.

VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir pieejams intravenozai vai subkutānai ievadīšanai.

VELCADE nedrīkst ievadīt citādi. Intratekālas ievadīšanas rezultātā ir iestājusies nāve.

Intravenoza injekcija

VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai. Pagatavoto šķīdumu ievada 3 – 5 sekunžu ilgas intravenozas bolus injekcijas veidā caur perifēro vai centrālo katetru, ko pēc tam izskalo ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīdumu. Starp secīgi lietotām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Lietojot VELCADE kombinācijā ar citām zālēm, norādījumus par to lietošanu skatīt šo zāļu aprakstā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, boru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Akūta difūza infiltratīva plaušu un perikarda slimība.

Ja VELCADE lieto kombinācijā ar citām zālēm, citas kontrindikācijas skatīt attiecīgajos zāļu aprakstos.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja VELCADE lieto kombinācijā ar citām zālēm, pirms VELCADE lietošanas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar attiecīgajiem zāļu aprakstiem Talidomīda lietošanas laikā īpaša uzmanība jāpievērš grūtniecības testu rezultātiem un nepieciešamības gadījumos arī grūtniecības nepieļaušanai (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Intratekāla lietošana

Ir bijuši gadījumi, kad VELCADE nejauša intratekāla lietošana ir beigusies ar letālu iznākumu. VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai, savukārt VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai. VELCADE nedrīkst lietot intratekāli.

Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte

VELCADE terapijas laikā ļoti bieži novēro kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, tai skaitā sliktu dūšu, caureju, vemšanu un aizcietējumu. Retākos gadījumos ziņots par ileusa gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuriem novēro aizcietējumu, rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Ārstēšana ar VELCADE ļoti bieži saistīta ar hematoloģisko toksicitāti (trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju). Pētījumos pacientiem ar recidivējušu multiplo mielomu, kuri tika ārstēti ar VELCADE, un pacientiem ar iepriekš neārstētu MŠL, kuri tika ārstēti ar VELCADE kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP), viena no biežākām hematoloģiskajām toksicitātēm bija pārejoša trombocitopēnija. Vismazākais trombocītu skaits bija katra VELCADE terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. Pierādījumu par kumulatīvo trombocitopēniju nav. Vidējais noteiktais trombocītu skaita maksimālais samazinājums bija apmēram 40 % no sākotnējā rādītāja multiplās mielomas monoterapijas pētījumos un 50 % MŠL pētījumā. Pacientiem ar progresējošu mielomu trombocitopēnijas smagums bija saistīts ar trombocītu skaitu pirms terapijas: gadījumos ar sākotnējo trombocītu skaitu < 75 000/µl, 90% no 21 pacienta trombocītu skaits pētījuma laikā bija ≤ 25 000/µl, tai skaitā 14% < 10 000/µl; turpretī gadījumos ar sākotnējo trombocītu skaitu > 75 000/µl, tikai 14% no 309 pacientiem pētījuma laikā trombocītu skaits bija ≤ 25 000/μl.

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) VELCADE terapijas grupā (VcR-CAP) ≥ 3. pakāpes trombocitopēnijas sastopamība bija lielāka nekā VELCADE nesaturošās shēmas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons [R-CHOP]) (attiecīgi 56,7 % un 5,8 %). Abās terapijas grupās kopējais jebkādas pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (6,3 % VcR-CAP grupā un 5,0 % R-CHOP grupā) un vismaz 3. pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (VcR-CAP:

4 pacientiem [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientiem [1,2 %])) bija līdzīga. VcR-CAP grupā trombocītu masas transfūzija tika veikta 22,5 % pacientu, bet R-CHOP grupā – 2,9 % pacientu.

Saistībā ar VELCADE terapiju ir ziņots par kuņģa un zarnu trakta asiņošanu un intracerebrālu asiņošanu. Tāpēc trombocītu skaits jānosaka pirms katras VELCADE devas. Terapija ar VELCADE jāpārtrauc, ja trombocītu skaits ir mazāks par 25 000/µl, vai, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, ja trombocītu skaits ir ≤ 30 000/µl (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rūpīgi jāizvērtē terapijas sagaidāmās labvēlīgās ietekmes un iespējamā riska attiecība, it īpaši vidēji smagas līdz smagas trombocitopēnijas un asiņošanas riska gadījumā.

VELCADE terapijas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina ar leikocītu formulu, ieskaitot trombocītus. Jāapsver trombocītu transfūzija, ja tas ir klīniski piemēroti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar MŠL tika novērota pārejoša neitropēnija, kas terapijas ciklu starplaikā bija atgriezeniska, un nebija pierādījumu par kumulatīvu neitropēniju. Vismazākais neitrofilo leikocītu skaits bija katra VELCADE terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. LYM-3002 pētījumā koloniju stimulējošo faktoru balstterapiju nozīmēja 78 % pacientu VcR-CAP grupā un 61 % pacientu R-CHOP grupā. Tā kā pacientiem ar

neitropēniju ir paaugstināts infekciju risks, viņi ir jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un nekavējoties jāsāk terapija. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošos faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Pacientiem, kurus ārstē ar VELCADE, ieteicama pretvīrusu profilakse. III fāzes pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplu mielomu herpes zoster reaktivācijas kopējā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar VELCADE+melfalānu+prednizonu, bija lielāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar melfalānu+prednizonu (attiecīgi 14%, salīdzinot ar 4%).

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) herpes zoster infekcijas sastopamība bija 6,7 % VcR-CAP grupā un 1,2 % R-CHOP grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B vīrushepatīta (HBV) reaktivācija un infekcija

Lietojot rituksimabu kombinācijā ar VELCADE, pacientiem ar HBV infekcijas risku pirms terapijas uzsākšanas vienmēr ir jāveic HBV skrīnings. Rituksimaba un VELCADE kombinētās terapijas laikā un pēc tās uzmanīgi jānovēro, vai B vīrushepatīta nēsātājiem un pacientiem, kuriem anamnēzē ir

B hepatīts, nerodas aktīvas HBV infekcijas klīniskās un laboratoriskās pazīmes. Jāapsver profilaktiska pretvīrusu terapija. Sīkāku informāciju skatīt rituksimaba zāļu aprakstā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ziņots, ka ar VELCADE ārstētiem pacientiem novēroti ļoti reti nezināmas izcelsmes Džona Kaningema (JC) vīrusa infekcijas gadījumi, kuru dēļ radās PML un iestājās nāve. Pacientiem, kuriem diagnosticēta PML, iepriekš vai vienlaikus tika veikta imūnsupresīva terapija. Lielāko daļu PML gadījumu diagnosticēja 12 mēnešu laikā kopš pirmās VELCADE devas saņemšanas. CNS traucējumu diferenciāldiagnostikas ietvaros pacienti regulāri jākontrolē, lai konstatētu, vai nerodas vai nepaasinās neiroloģiski simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML diagnozi, pacienti jānosūta pie PML speciālista un jāsāk atbilstoši PML diagnostikas pasākumi. Ja noteikta PML diagnoze, VELCADE lietošana jāpārtrauc.

Perifērā neiropātija

Ārstēšana ar VELCADE ļoti bieži ir saistīta ar perifēro neiropātiju, kas pārsvarā ir sensorā tipa. Tomēr ir novēroti arī smagi motoriskās neiropātijas gadījumi ar sensoro perifēro neiropātiju vai bez tās. Perifērās neiropātijas biežums palielinās terapijas sākumā, maksimālo līmeni sasniedzot 5. cikla laikā.

Ieteicams rūpīgi novērot neiropātijas simptomu parādīšanos pacientiem, piemēram, dedzinoša sajūta, hiperestēzija, hipoestēzija, parestēzija, diskomforts, neiropātiskas sāpes vai vājums.

Pacientiem ar perifērās neiropātijas simptomu parādīšanos vai stāvokļa pasliktināšanos jāizvērtē neiroloģiskais stāvoklis, un var būt nepieciešams mainīt VELCADE devu vai terapijas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Neiropātija tika kontrolēta ar uzturošu terapiju un cita veida ārstēšanu.

Pacientiem, kuri saņem VELCADE kombinācijā ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa neiropātiju (piemēram, talidomīdu), jāapsver nepieciešamība agrīni un regulāri kontrolēt, vai neparādās ar ārstēšanu saistītas neiropātijas simptomi, veicot neiroloģiskus izmeklējumus, kā arī nepieciešamības gadījumā atbilstoši jāsamazina deva vai jāpārtrauc ārstēšana.

Bez perifērās neiropātijas iespējama autonomās neiropātijas ietekme uz atsevišķām nevēlamām blakusparādībām, piemēram, posturālu hipotensiju un smagiem aizcietējumiem ar ileusu. Informācija par autonomo neiropātiju un tās nozīmi šo nevēlamo blakusparādību attīstības procesā ir ierobežota.

Krampji

Pacientiem, kuriem krampji vai epilepsija iepriekš nebija novēroti, ziņojumi par krampjiem bija reti. Ārstējot pacientus, kuriem ir jebkāds krampju risks, nepieciešama īpaša piesardzība.

Hipotensija

Ārstēšana ar VELCADE bieži ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju. Vairums nevēlamo blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un tiek novērotas visu ārstēšanas laiku. Pacientiem, kuriem VELCADE (intravenozi injicēta) lietošanas laikā attīstījās ortostatiska hipotensija, pirms terapijas ar VELCADE ortostatisku hipotensiju nenovēroja. Vairumam pacientu ortostatiskā hipotensija bija jāārstē. Nelielai pacientu daļai ar ortostatisku hipotensiju novēroja sinkopi. Ortostatiska/posturāla hipotensija faktiski nebija saistīta ar VELCADE bolus infūziju. Šī procesa mehānisms nav zināms, lai gan autonomā neiropātija varētu būt viena no mehānisma sastāvdaļām. Autonomā neiropātija varētu būt saistīta ar bortezomibu, vai arī bortezomibs var pasliktināt pamatslimību, piemēram, diabētisko vai amiloīdo neiropātiju. Piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar sinkopi anamnēzē, kuri lieto zāles, kas var izraisīt hipotensiju, kā arī pacientus, kuriem atkārtota caureja vai vemšana izraisījusi dehidratāciju. Ortostatiskas/posturālas hipotensijas novēršanai var pielāgot antihipertensīvo zāļu devu, veikt rehidratāciju vai nozīmēt minerālkortikosteroīdus un/vai simpatomimētiskus līdzekļus. Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskās palīdzības gadījumā, ja parādās reibonis, apdullums vai ģībonis.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (AMES)

Pacientiem, kuri saņem VELCADE, ir aprakstīts AMES. AMES ir reti sastopams, bieži atgriezenisks, strauji progresējošs neiroloģisks stāvoklis, kas var izpausties ar krampjiem, hipertensiju, galvassāpēm, letarģiju, apjukumu un aklumu, kā arī citiem redzes un neiroloģiska rakstura traucējumiem. Diagnozes apstiprināšanai izmanto galvas smadzeņu attēldiagnostikas metodes, vislabāk – magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem attīstās AMES, VELCADE lietošana jāpārtrauc.

Sirds mazspēja

Bortezomiba terapijas laikā ziņots par sastrēguma sirds mazspējas akūtu attīstību vai pasliktināšanos un/vai kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanos un/vai pasliktināšanos. Sirds mazspējas simptomu un pazīmju predisponējošais faktors var būt šķidruma aizture. Pacienti ar sirds slimības riska faktoriem vai esošu sirds slimību ir rūpīgi jānovēro.

Elektrokardiogrāfiski izmeklējumi

Klīniskajos pētījumos tika novēroti atsevišķi QT-intervāla pagarināšanās gadījumi, kuru cēlonis netika noteikts.

Pulmonāli traucējumi

Pacientiem, kuri lieto VELCADE, bijuši reti ziņojumi par nezināmas izcelsmes akūtām difūzi infiltratīvām plaušu slimībām, piemēram, pneimonītu, intersticiālu pneimoniju, plaušu infiltrātu un akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli. Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams krūškurvja rentgens, lai būtu atskaites punkts iespējamām, ar terapiju saistītam pulmonālām izmaiņām.

Jaunu vai esošu plaušu simptomu pasliktināšanās gadījumā (piemēram, klepus, aizdusa) nekavējoties jāveic diagnostiski pasākumi un pacients atbilstoši jāārstē. Pirms turpināt VELCADE terapiju, jāizvērtē riska/ieguvuma attiecība.

Klīniskajos pētījumos divi pacienti (no diviem) ar akūtas mieloleikozes recidīvu, kuri saņēma lielu citarabīna devu (2 g/m2 dienā) ar nepārtrauktu 24 stundu ilgu daunorubicīna un VELCADE infūziju, mira no ARDS terapijas kursa sākumā, un pētījums tika pārtraukts. Tādējādi, šis specifiskais kurss ar vienlaicīgu lielu citarabīna devu (2 g/m2 dienā) un nepārtrauktu 24 stundu ilgu infūziju, nav ieteicams.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar multiplo mielomu bieži novēro ar nierēm saistītas komplikācijas. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Bortezomibu metabolizē aknu enzīmi. Bortezomiba iedarbība palielinās pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem; šie pacienti jāārstē ar samazinātām VELCADE devām un rūpīgi jānovēro, vai šiem pacientiem nerodas toksiska ietekme (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem ar nopietnām blakus saslimšanām un kas vienlaicīgi saņēmuši terapiju ar VELCADE un citām zālēm reti novēroja aknu mazspēju. Citas ziņotās izmaiņas aknās bija aknu enzīmu paaugstināšanās, hiperbilirubinēmija un hepatīts. Šīs izmaiņas var novērst, pārtraucot bortezomiba terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas (audzēja līzes) sindroms

Tā kā bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis un var ātri iznīcināt ļaundabīgas plazmas šūnas un MŠL šūnas, iespējamas audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas. Pacientiem ar lielu audzēja slodzi pirms ārstēšanas pastāv audzēja sabrukšanas sindroma attīstības risks. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi.

Vienlaicīga citu zāļu lietošana

Pacienti, kuriem vienlaicīgi tiek ievadīts bortezomibs un spēcīgs CYP3A4 inhibitors, rūpīgi jānovēro. Gadījumos, kad bortezomibu lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 vai CYP2C19 substrātiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu), jābūt apstiprinātai normālai aknu funkcijai un jāievēro piesardzība.

Iespējamās ar imūnkompleksu saistītās reakcijas

Retākos gadījumos ziņots par iespējamām ar imūnkompleksu saistītām reakcijām, piemēram, seruma slimībai līdzīgām reakcijām, poliartrītu ar izsitumiem un proliferatīvu glomerulonefrītu. Ja parādās smagas reakcijas, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka bortezomibs ir vājš citohroma P450 (CYP) izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 inhibitors. Pamatojoties uz ierobežotu CYP2D6 iesaistīšanos (7%) bortezomiba metabolismā, nav sagaidāms, ka vājš CYP2D6 metabolizējošais fenotips varētu ietekmēt vispārējo bortezomiba izvietojumu.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 12 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola ietekmi uz bortezomiba (injicēta intravenozi) farmakokinētiku, konstatēta bortezomiba vidējā AUC palielināšanās par 35% (TI90% [no 1,032 līdz 1,772]). Tādēļ, lietojot bortezomibu kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, ritonaviru), pacienti rūpīgi jānovēro.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 17 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP2C19 inhibitora omeprazola ietekmi uz bortezomiba (injicēta intravenozi) farmakokinētiku, nekonstatēja nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, vērtējot spēcīgā CYP3A4 induktora rifampicīna ietekmi uz bortezomiba (injicēta intravenozi) farmakokinētiku, pamatojoties uz datiem, kas iegūti par sešiem pacientiem, tika konstatēts, ka par 45% samazinājās vidējais bortezomiba AUC. Tādēļ bortezomibu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu un asinszāli), jo var mazināties efektivitāte.

Tā paša zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā tika vērtēta arī vājāka CYP3A4 induktora deksametazona ietekme uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, un, pamatojoties uz datiem, kas iegūti par septiņiem pacientiem, nozīmīga ietekme uz bortezomiba farmakokinētiku netika novērota.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, novērtējot melfalāna-prednizona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, konstatēja, ka vidējais bortezomiba AUC palielinājās par 17%, pamatojoties uz datiem par 21 pacientu. To neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Klīnisko pētījumu laikā retākos gadījumos un bieži ziņoja par hipoglikēmiju un hiperglikēmiju cukura diabēta pacientiem, kuri lietoja perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus un VELCADE, nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole asinīs un pretdiabēta zāļu devas pielāgošana.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma vīriešiem un sievietēm ārstēšanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Klīniskie dati par bortezomiba iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Bortezomiba teratogēnais potenciāls nav pilnībā izpētīts.

Preklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem bortezomibs maksimālās mātītēm panesamās devās neietekmēja embrija/augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem, lai izvērtētu bortezomiba ietekmi uz dzemdībām un postnatālo attīstību, nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu). VELCADE nedrīkst lietot grūtniecēm, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar VELCADE. Lietojot VELCADE grūtniecības laikā vai, ja pacientei grūtniecība iestājas ārstēšanās laikā, paciente jāinformē par potenciālo risku auglim.

Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus pārmantotus defektus. Ja vien netiek izpildītas visas talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības, grūtniecības laikā un fertilām sievietēm talidomīds ir kontrindicēts. Pacientiem, kas VELCADE lieto kombinācijā ar talidomīdu, jāņem vērā talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmā noteiktās prasības. Sīkāku informāciju skatīt talidomīda zāļu aprakstā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bortezomibs izdalās mātes pienā. Tā kā iespējamas nopietnas nevēlamas blakusparādības ar krūti barotajam bērnam, VELCADE lietošanas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi ar VELCADE nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

VELCADE var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. VELCADE lietošana ļoti bieži var būt saistīta ar nogurumu, bieži vien tā ir saistīta ar reiboni un retākos gadījumos ar sinkopi, kā arī bieži vien tā ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju vai neskaidru redzi. Tādēļ pacientiem jābūt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, un viņiem ir jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un nestrādāt ar iekārtām, ja rodas minētie simptomi (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ārstēšanas laikā ar VELCADE retāk ziņots par šādām nopietnām blakusparādībām: sirds mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, pulmonālā hipertensija, atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms, akūti difūzi infiltratīvi plaušu bojājumi un reti – par autonomo neiropātiju.

Ārstēšanas laikā ar VELCADE visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir slikta dūša, caureja, aizcietējums, vemšana, nogurums, drudzis, trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija, perifērā neiropātija (tajā skaitā sensorā), galvassāpes, parestēzija, ēstgribas samazināšanās, elpas trūkums, izsitumi, herpes zoster un mialģija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Multiplā mieloma

7. tabulā minētas blakusparādības pēc pētnieku ieskatiem bija vismaz iespējami vai varbūtēji saistītas ar VELCADE. Informācija par blakusparādībām pamatojas uz integrētu datu kopumu par

5476 pacientiem, no kuriem 3996 tika ārstēti ar VELCADE devā 1,3 mg/m2. Informācija ir sniegta 7. tabulā.

Kopumā VELCADE multiplās mielomas ārstēšanai ir lietots 3974 pacientiem.

Nevēlamas blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Biežuma definīcija ir šāda: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk

(≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 7. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA

14.1. redakciju.

Tajā iekļautas arī pēc zāļu reģistrācijas veiktajos klīniskajos pētījumos konstatētās blakusparādības.

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar VELCADE monoterapijā vai kombinētās terapijas ietvaros

Orgānu sistēmu

 

 

klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un

Bieži

Herpes zoster (ieskaitot diseminētu un oftalmoloģisku infekciju),

infestācijas

 

pneimonija*, Herpes simplex*, sēnīšu infekcija*

 

Retāk

Infekcija*, bakteriālas infekcijas*, vīrusu infekcijas*, sepse (tajā

 

 

skaitā septisks šoks)*, bronhopneimonija, Herpes vīrusa

 

 

infekcija*, herpētisks meningoencefalīts#, bakterēmija (tajā skaitā

 

 

stafilokoku), miežgrauds, gripa, celulīts, ar ierīci saistīta

 

 

infekcija, ādas infekcija*, auss infekcija*, stafilokoku infekcija,

 

 

zobu infekcija

 

Reti

Meningīts (tajā skaitā bakteriāls), Epšteina-Barra vīrusa

 

 

infekcija, dzimumorgānu herpes, tonsilīts, mastoidīts, pēcvīrusu

 

 

noguruma sindroms

Labdabīgi,

Reti

Ļaundabīgs jaunveidojums, plazmātisko šūnu leikoze, nieru šūnu

ļaundabīgi un

 

karcinoma, veidojums, mycosis fungoides, labdabīgs

neprecizēti

 

jaunveidojums*

audzēji (ieskaitot

 

 

cistas un polipus)

 

 

Asins un

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, neitropēnija*, anēmija*

limfātiskās

Bieži

Leikopēnija*, limfopēnija*

sistēmas

Retāk

Pancitopēnija*, febrila neitropēnija, koagulopātija*, leikocitoze*,

traucējumi

 

limfadenopātija, hemolītiska anēmija#

 

Reti

Diseminēta intravazāla koagulācija, trombocitoze*,

 

 

hiperviskozitātes sindroms, trombocītu traucējumi BCN,

 

 

trombocitopēniskā purpura, asins traucējumi BCN, hemorāģiskā

 

 

diatēze, limfocītu infiltrācija

Imūnās sistēmas

Retāk

Angioedēma#, paaugstināta jutība*

traucējumi

Reti

Anafilaktiskais šoks, amiloidoze, III tipa imūnkompleksa

 

 

mediēta reakcija

Endokrīnās

Retāk

Kušinga sindroms*, hipertireoze*, antidiurētiskā hormona

sistēmas

 

neatbilstoša sekrēcija

traucējumi

Reti

Hipotireoze

Vielmaiņas un

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

uztures traucējumi

Bieži

Dehidratācija*, hipokaliēmija*, hiponatriēmija, glikozes līmeņa

 

 

novirzes asinīs*, hipokalcēmija*, enzīmu vērtību novirzes*

 

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms, nespēja panākt veselības stāvokļa

 

 

uzlabojumu*, hipomagnēmija*, hipofosfatēmija*,

 

 

hiperkaliēmija*, hiperkalcēmija*, hipernatriēmija*, urīnskābes

 

 

līmeņa novirzes*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

 

Reti

Hipermagnēmija*, acidoze, elektrolītu līdzsvara traucējumi*,

 

 

šķidruma pārslodze, hipohlorēmija*, hipovolēmija,

 

 

hiperhlorēmija*, hiperfosfatēmija*, vielmaiņas traucējumi,

 

 

B grupas vitamīnu deficīts, B12 vitamīna deficīts, podagra,

 

 

pastiprināta ēstgriba, alkohola nepanesība

Psihiskie

Bieži

Garastāvokļa traucējumi*, ar trauksmainību saistīti traucējumi*,

traucējumi

 

miega traucējumi*

 

Retāk

Psihiski traucējumi*, halucinācijas*, psihotiski traucējumi*,

 

 

apmulsums*, nemiers

 

Reti

Domas par pašnāvību*, pielāgošanās traucējumi, delīrijs,

 

 

samazināta dzimumtieksme

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Neiropātijas*, perifēra sensorā neiropātija, dizestēzija*,

traucējumi

 

neiralģija*

 

Bieži

Motorā neiropātija*, samaņas zudums (ieskaitot ģīboni),

 

 

reibonis*, garšas traucējumi*, letarģija, galvassāpes*

 

Retāk

Trīce, perifēra sensorimotorā neiropātija, diskinēzija*,

 

 

smadzenīšu koordinācijas un līdzsvara traucējumi*, atmiņas

 

 

zudums (izņemot demenci)*, encefalopātija*, atgriezenisks

 

 

mugurējās encefalopātijas sindroms #, neirotoksicitāte, krampji*,

 

 

neiralģija pēc herpes infekcijas, runas traucējumi*, nemierīgo

 

 

kāju sindroms, migrēna, išiass, uzmanības traucējumi,

 

 

patoloģiski refleksi*, parosmija

 

Reti

Galvas smadzeņu asiņošana*, intrakraniāla asiņošana (tajā skaitā

 

 

subarahnoidāla)*, smadzeņu tūska, pārejoša išēmijas lēkme,

 

 

koma, veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss, veģetatīvo nervu

 

 

neiropātija, kraniāla paralīze*, paralīze*, parēze*, presinkope,

 

 

smadzeņu stumbra sindroms, cerebrovaskulāri traucējumi, nervu

 

 

saknīšu bojājumi, psihomotora hiperaktivitāte, muguras

 

 

smadzeņu kompresija, kognitīvi traucējumi BCN, motorā

 

 

disfunkcija, nervu sistēmas traucējumi BCN, radikulīts,

 

 

siekalošanās, hipotonija

Acu bojājumi

Bieži

Acu pietūkums*, redzes traucējumi*, konjunktivīts*

 

Retāk

Acu asiņošana*, plakstiņu infekcija*, acu iekaisums*, diplopija,

 

 

acu sausums*, acu kairinājums*, acu sāpes, pastiprināta

 

 

asarošana, izdalījumi no acīm

 

Reti

Radzenes bojājums*, eksoftalms, retinīts, skotoma, acs (ieskaitot

 

 

plakstiņa) traucējumi BCN, iegūts dakrioadenīts, fotofobija,

 

 

fotopsija, redzes nerva neiropātija#, dažādas pakāpes redzes

 

 

pasliktināšanās (līdz pat aklumam)*

Ausu un labirinta

Bieži

Vertigo*

bojājumi

Retāk

Dizakūzija (tajā skaitā troksnis ausīs)*, dzirdes pasliktināšanās

 

 

(līdz pat kurlumam un ieskaitot to), diskomforta sajūta ausīs*

 

Reti

Auss asiņošana, vestibulārs neironīts, ausu bojājumi BCN

Sirds funkcijas

Retāk

Sirds tamponāde#, sirds un plaušu darbības apstāšanās*, sirds

traucējumi

 

(tajā skaitā priekškambaru) fibrilācija, sirds mazspēja (tajā skaitā

 

 

kreisā un labā kambara mazspēja), aritmija*, tahikardija*,

 

 

sirdsklauves, stenokardija, perikardīts (tajā skaitā perikarda

 

 

izsvīdums)*, kardiomiopātija*, ventrikulāra disfunkcija*,

 

 

bradikardija

 

Reti

Priekškambaru plandīšanās, miokarda infarkts*, atrioventrikulāra

 

 

blokāde*, sirds darbības un asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

(ieskaitot kardiogēnu šoku), Torsade de pointes, nestabila

 

 

stenokardija, sirds vārstuļu bojājumi*, koronāro artēriju

 

 

mazspēja, sinusa mezgla blokāde

Asinsvadu

Bieži

Hipotensija*, ortostatiska hipotensija, hipertensija*

sistēmas

Retāk

Akūti cerebrovaskulāri traucējumi#, Dziļo vēnu tromboze*,

traucējumi

 

asiņošana*, tromboflebīts (tajā skaitā virspusējs), cirkulators

 

 

kolapss (ieskaitot hipovolēmisko šoku), flebīts, pietvīkums*,

 

 

hematoma (tajā skaitā perirenāla)*, vāja perifērā cirkulācija*,

 

 

vaskulīts, hiperēmija (tajā skaitā acu)*

 

Reti

Perifēra embolija, limfātiska tūska, bālums, eritromelalģija,

 

 

vazodilatācija, vēnu krāsas izmaiņas, venoza mazspēja

Elpošanas

Bieži

Aizdusa*, asiņošana no deguna, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*,

sistēmas

 

klepus*

traucējumi, krūšu

Retāk

Plaušu embolija, izsvīdums pleirā, plaušu tūska (tajā skaitā

kurvja un videnes

 

akūta), plaušu alveolu asiņošana#, bronhu spazmas, hroniska

slimības

 

obstruktīva plaušu slimība*, hipoksēmija*, šķidruma uzkrāšanās

 

 

elpceļos*, hipoksija, pleirīts*, žagas, rinoreja, disfonija, sēcoša

 

 

elpošana

 

Reti

Elpošanas mazspēja, akūts respiratorā distresa sindroms, apnoja,

 

 

pneimotorakss, atelektāze, pulmonāla hipertensija, hemoptīze,

 

 

hiperventilācija, ortopnoja, pneimonīts, respiratora alkaloze,

 

 

tahipnoja, plaušu fibroze, bronhu traucējumi*, hipokapnija*,

 

 

intersticiāla plaušu slimība, plaušu infiltrācija, saspīlējuma sajūta

 

 

rīklē, sausa rīkle, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija, rīkles

 

 

kairinājums, augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži

Slikta dūša un vemšanas simptomi*, caureja*, aizcietējums

trakta traucējumi

Bieži

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā (ieskaitot gļotādas asiņošanu)*,

 

 

dispepsija, stomatīts*, vēdera uzpūšanās, orofaringeālas sāpes*,

 

 

sāpes vēderā (tajā skaitā kuņģa-zarnu trakta un liesas sāpes)*,

 

 

mutes dobuma bojājumi*, meteorisms

 

Retāk

Pankreatīts (ieskaitot hronisku pankreatītu)*, hematemēze, lūpu

 

 

pietūkums*, kuņģa-zarnu trakta nosprostojums (tajā skaitā tievās

 

 

zarnas nosprostojums, ileuss)*, diskomforts vēderā, čūlas mutes

 

 

dobumā*, enterīts*, gastrīts*, smaganu asiņošana,

 

 

gastroezofageālā atviļņa slimība*, kolīts (tajā skaitā clostridium

 

 

difficile kolīts)*, išēmisks kolīts#, iekaisums kuņģa-zarnu traktā*,

 

 

disfāgija, kairinātas zarnas sindroms, kuņģa-zarnu trakta darbības

 

 

traucējumi BCN, aplikta mēle, kuņģa-zarnu trakta motorikas

 

 

traucējumi*, siekalu dziedzeru darbības traucējumi*

 

Reti

Akūts pankreatīts, peritonīts*, mēles tūska*, ascīts, ezofagīts,

 

 

heilīts, fēču nesaturēšana, anālā sfinktera atonija, fekaloma*,

 

 

čūlas un perforācija kuņģa-zarnu traktā*, smaganu hipertrofija,

 

 

megakolons, izdalījumi no taisnās zarnas, čūlas mutes dobumā

 

 

un rīklē*, sāpošas lūpas, periodontīts, plīsumi anālās atveres

 

 

rajonā, vēdera izejas izmaiņas, proktalģija, patoloģiskas fēces

Aknu un/vai žults

Bieži

Aknu enzīmu vērtību novirzes*

izvades sistēmas

Retāk

Hepatotoksicitāte (ieskaitot aknu darbības traucējumus),

traucējumi

 

hepatīts*, holestāze

 

Reti

Aknu mazspēja, hepatomegālija, Budd-Chiari sindroms,

 

 

citomegalovīrusu hepatīts, aknu asiņošana, holelitiāze

Ādas un zemādas

Bieži

Izsitumi*, nieze*, eritēma, sausa āda

audu bojājumi

Retāk

Erythema multiforme, nātrene, akūta febrila neitrofila dermatoze,

 

 

toksiski izsitumi uz ādas, toksiska epidermas nekrolīze#,

 

 

Stīvensa-Džonsona sindroms#, dermatīts*, matu bojājumi*, sīki

 

 

zemādas asinsizplūdumi, ekhimoze, ādas bojājums, purpura, ādas

 

 

veidojums*, psoriāze, hiperhidroze, svīšana naktī, izgulējuma

 

 

čūla#, akne*, čulga*, pigmentācijas traucējumi*

 

Reti

Ādas reakcija, Jesnera limfocītiskā infiltrācija, palmāri-plantāras

 

 

eritrodizestēzijas sindroms, zemādas asinsizplūdums, Livedo

 

 

reticularis, ādas sacietējums, papulas, fotosensibilizācijas

 

 

reakcija, seboreja, auksti sviedri, ādas bojājumi BCN, eritroze,

 

 

ādas čūla, nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos*

un saistaudu

Bieži

Muskuļu spazmas*, sāpes ekstremitātēs, muskuļu vājums

sistēmas bojājumi

Retāk

Muskuļu raustīšanās, locītavu pietūkums, artrīts*, locītavu

 

 

stīvums, miopātijas*, smaguma sajūta

 

Reti

Rabdomiolīze, temporomandibulārās locītavas sindroms, fistula,

 

 

izsvīdums locītavās, sāpes žoklī, kaulu bojājumi, skeleta,

 

 

muskuļu un saistaudu infekcijas un iekaisumi*, sinoviāla cista

Nieru un

Bieži

Nieru darbības traucējumi*

urīnizvades

Retāk

Akūta nieru mazspēja, hroniska nieru mazspēja*, urīnceļu

sistēmas

 

infekcija*, urīnceļu pazīmes un simptomi*, hematūrija*, urīna

traucējumi

 

aizture, urinēšanas traucējumi*, proteinūrija, azotēmija,

 

 

oligūrija*, polakiūrija

 

Reti

Urīnpūšļa kairinājums

Reproduktīvās

Retāk

Asiņošana no maksts, sāpes dzimumorgānu rajonā*, erektilā

sistēmas

 

disfunkcija

traucējumi un

Reti

Sēklinieku traucējumi*, prostatīts, krūts slimības sievietēm,

krūts slimības

 

sēklinieku piedēkļu jutīgums, epididimīts, sāpes iegurnī, čūlu

 

 

veidošanās vulvas apvidū

Iedzimtas,

Reti

Aplāzija, kuņģa-zarnu trakta anomālijas, ihtioze

pārmantotas un

 

 

ģenētiskas

 

 

izcelsmes

 

 

traucējumi

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Pireksija*, nogurums, astēnija

traucējumi un

Bieži

Tūska (ieskaitot perifēru), drebuļi, sāpes*, slikta pašsajūta*

reakcijas

Retāk

Vispārīga fiziskās veselības pasliktināšanās*, sejas tūska*,

ievadīšanas vietā

 

reakcija injekcijas vietā*, gļotādu bojājumi*, sāpes krūtīs, gaitas

 

 

pārmaiņas, salšana, ekstravazācija*, ar katetru saistīta

 

 

komplikācija*, slāpju sajūtas pārmaiņa*, diskomforta sajūta

 

 

krūškurvī, ķermeņa temperatūras izmaiņu sajūta*, sāpes

 

 

injekcijas vietā*

 

Reti

Nāve (tajā skaitā pēkšņa), vairāku orgānu mazspēja, asiņošana

 

 

injekcijas vietā*, trūce (tajā skaitā diafragmas trūce)*, traucēta

 

 

dzīšana*, iekaisums, flebīts injekcijas vietā*, jutīgums, čūla,

 

 

kairināmība, nekardiālas sāpes krūtīs, sāpes katetra ievietošanas

 

 

vietā, svešķermeņa sajūta

Izmeklējumi

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Retāk

Hiperbilirubinēmija*, proteīnu analīžu rezultātu novirzes*,

 

 

ķermeņa masas palielināšanās, asins analīžu rezultātu novirzes*,

 

 

C reaktīvā proteīna līmeņa paaugstināšanās

 

Reti

Asins gāzu analīžu rezultātu novirzes*, novirzes

 

 

elektrokardiogrammā (tajā skaitā QT pagarināšanās)*,

 

 

starptautiskās normalizētās attiecības vērtības novirzes*,

 

 

pazemināta kuņģa pH vērtība, pastiprināta trombocītu agregācija,

 

 

paaugstināts troponīna I līmenis, vīrusu identifikācija un

 

 

seroloģija*, patoloģiski urīna analīzes rezultāti*

Traumas,

Retāk

Kritiens, kontūzija

saindēšanās un ar

Reti

Ar asins pārliešanu saistīta reakcija, lūzumi*, drebuļi*, sejas

manipulācijām

 

trauma, locītavu trauma*, apdegumi, plēsta brūce, ar procedūru

saistītas

 

saistītas sāpes, ar apstarošanu saistītas traumas*

komplikācijas

 

 

Ķirurģiskas un

Reti

Makrofāgu aktivācija

medicīniskas

 

 

manipulācijas

 

 

BCN = bez citas norādes.

*Grupa ietver vairāk nekā vienu MedDRA ieteikto terminu.

#Blakusparādība novērota pēc zāļu reģistrācijas.

Mantijas šūnu limfoma (MŠL)

VELCADE drošuma profils 240 MŠL pacientiem, kuri ārstēti ar VELCADE 1,3 mg/m2 kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP), un 242 pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu un prednizonu [R-CHOP], bija salīdzinoši atbilstošs drošuma profilam, kas novērots pacientiem ar multiplo mielomu, un galvenās atšķirības ir raksturotas turpmāk. Atklātās papildu nevēlamās blakusparādības, kas bija saistītas ar kombinētās terapijas (VcR-CAP) lietošanu, bija B hepatīta infekcija (< 1 %) un miokarda išēmija (1,3 %). Šo nevēlamo blakusparādību līdzīgā sastopamība abās terapijas grupās liecināja, ka šīs nevēlamās blakusparādības nav saistītas ar VELCADE lietošanu monoterapijā. Ievērojamas atšķirības MŠL pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem multiplās mielomas pētījumos, bija par ≥ 5 % lielāka hematoloģisku nevēlamo blakusparādību (neitropēnijas, trombocitopēnijas, leikopēnijas, anēmijas, limfopēnijas), perifēriskas sensorās neiropātijas, hipertensijas, pireksijas, pneimonijas, stomatīta un matu bojājumu sastopamība.

Atklātās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamība bija ≥ 1 %, ar līdzīgu vai lielāku sastopamību VcR-CAP grupā un ar vismaz iespējamu vai ticamu cēlonisku saistību ar VcR-CAP grupas terapijas sastāvdaļām ir norādītas 8. tabulā. Tabulā iekļautas arī VcR-CAP terapijas grupā atklātās nevēlamās zāļu blakusparādības, kuras, pamatojoties uz vēsturiskiem datiem no multiplās mielomas pētījumiem, pētnieki atzina par vismaz iespējami vai ticami cēloniski saistītām ar VELCADE.

Turpmāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma grupas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no

≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 8. tabula ir izveidota, izmantojot MedDRA 16. redakciju.

8. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar mantijas šūnu limfomu VcR-CAP terapijas grupā

Orgānu sistēmu

 

 

klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un

Ļoti bieži

Pneimonija*

infestācijas

Bieži

Sepse (tai skaitā septisks šoks)*, herpes zoster (tai skaitā

 

 

diseminēts un redzes nerva), herpes vīrusa infekcija*,

 

 

bakteriālas infekcijas*, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*, sēnīšu

 

 

infekcija*, herpes simplex*

 

Retāk

B hepatīts, infekcija*, bronhopneimonija

Asins un

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, febrila neitropēnija, neitropēnija*,

limfātiskās

 

leikopēnija*, anēmija*, limfopēnija*

sistēmas

Retāk

Pancitopēnija*

traucējumi

 

 

Imūnās sistēmas

Bieži

Paaugstināta jutība*

traucējumi

Retāk

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

uztures traucējumi

Bieži

Hipokaliēmija*, patoloģisks glikozes līmenis asinīs*,

 

 

hiponatrēmija*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

 

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms

Psihiskie

Bieži

Miega traucējumi*

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Perifēriska sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

traucējumi

Bieži

Neiropātijas*, motoriska neiropātija*, samaņas zudums (tai

 

 

skaitā sinkope), encefalopātija*, perifēriska sensorimotoriskā

 

 

neiropātija, reibonis*, disgeizija*, veģetatīva neiropātija

 

Retāk

Veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss

Acu bojājumi

Bieži

Redzes patoloģija*

Ausu un labirinta

Bieži

Dizakūzija (tai skaitā troksnis ausīs)*

bojājumi

Retāk

Vertigo*, dzirdes traucējumi (līdz kurlumam, to iekļaujot)

Sirds funkcijas

Bieži

Sirds mirgošana (tai skaitā priekškambaru), aritmija*, sirds

traucējumi

 

mazspēja (tai skaitā kreisā un labā kambara)*, miokarda

 

 

išēmija, sirds kambaru disfunkcija*

 

Retāk

Kardiovaskulāri traucējumi (tai skaitā kardiogēns šoks)

Asinsvadu

Bieži

Hipertensija*, hipotensija*, ortostatiska hipotensija

sistēmas

 

 

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

Bieži

Aizdusa*, klepus*, žagas

traucējumi, krūšu

Retāk

Akūts respiratoriskā distresa sindroms, plaušu embolija,

kurvja un videnes

 

pneimonīts, pulmonāla hipertensija, plaušu tūska (tai skaitā

slimības

 

akūta)

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*, stomatīts*,

trakta traucējumi

 

aizcietējums

 

Bieži

Kuņģa un zarnu trakta asiņošana (tai skaitā gļotādas

 

 

asiņošana)*, vēdera uzpūšanās, dispepsija, sāpes mutes dobumā

 

 

un rīklē*, gastrīts*, čūlas mutes dobumā*, abdomināls

 

 

diskomforts, disfāgija, kuņģa un zarnu trakta iekaisums*, sāpes

 

 

vēderā (tai skaitā ar kuņģa un zarnu traktu un liesu saistītas

 

 

sāpes)*, bojājumi mutes dobumā*

 

Retāk

Kolīts (tai skaitā Clostridium difficile izraisīts kolīts)*

Aknu un/vai žults

Bieži

Hepatotoksicitāte (tai skaitā aknu darbības traucējumi)

izvades sistēmas

Retāk

Aknu mazspēja

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas

Ļoti bieži

Matu bojājumi*

audu bojājumi

Bieži

Nieze*, dermatīts*, izsitumi*

Skeleta-muskuļu

Bieži

Muskuļa spazmas*, skeleta un muskuļu sāpes*, sāpes

un saistaudu

 

ekstremitātē

sistēmas bojājumi

 

 

Nieru un

Bieži

Urīnceļu infekcija*

urīnizvades

 

 

sistēmas

 

 

traucējumi

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Pireksija*, nogurums, astēnija

traucējumi un

Bieži

Tūska (tai skaitā perifēriska), drebuļi, reakcija injekcijas vietā*,

reakcijas

 

savārgums*

ievadīšanas vietā

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija*, patoloģisks rezultāts proteīnu analīzēs*,

 

 

samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa

*Apvienots vairāk nekā viens ieteicamais MedDRA termins.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Multiplā mieloma

Profilaktiska pretvīrusu līdzekļu lietošana tika piemērota 26% pacientu Vc+M+P grupā. Herpes zoster biežums pacientiem Vc+M+P ārstēšanas grupā bija 17% pacientu, kuriem netika piemērota profilaktiska pretvīrusu līdzekļu nozīmēšana, salīdzinot ar 3% pacientu, kuriem tika piemērota profilaktiska pretvīrusu līdzekļu nozīmēšana.

Mantijas šūnu limfoma

VcR-CAP grupā pretvīrusu profilakse tika nozīmēta 137 pacientiem no 240 (57 %). Herpes zoster infekcijas sastopamība pacientiem VcR-CAP grupā bija 10,7 % pacientu, kuriem netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, un 3,6 % pacientu, kuriem tika nozīmēta profilakse ar pretvīrusu līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B vīrushepatīta (BHV) reaktivācija un infekcija

Mantijas šūnu limfoma

HBV infekcija ar letālu galarezultātu radās 0,8 % (n = 2) pacientu VELCADE nesaturošās terapijas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; R-CHOP) un 0,4 %

(n = 1) pacientu, kuri saņēma VELCADE kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP). B hepatīta infekcijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar VcR-CAP vai R-CHOP, bija līdzīga (attiecīgi 0,8 % un 1,2 %).

Perifērā neiropātija kombinētu shēmu lietošanas gadījumā

Multiplā mieloma

Pētījumos, kuros VELCADE lietoja par indukcijas terapiju kombinācijā ar deksametazonu (pētījums IFM-2005-01) un deksametazonu un talidomīdu (pētījums MMY-3010), perifērās neiropātijas sastopamība kombinētu shēmu lietošanas gadījumā parādīta turpmākajā tabulā.

9. tabula. Perifērās neiropātijas sastopamība indukcijas terapijas laikā atbilstoši toksicitātei un ārstēšanas pārtraukšanai perifērās neiropātijas dēļ

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

PN sastopamība (%)

 

 

 

 

Visu pakāpju PN

≥ 2. pakāpes PN

≥ 3. pakāpes PN

< 1

Pārtrauca lietošanu PN dēļ (%)

< 1

VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; VcDx = VELCADE, deksametazons; TDx = talidomīds, deksametazons; VcTDx = VELCADE, talidomīds, deksametazons; PN = perifērā neiropātija

Piezīme: perifērā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifērā neiropātija, perifērā motorā neiropātija, perifērā sensorā neiropātija un polineiropātija.

Mantijas šūnu limfoma

LYM-3002 pētījumā, kurā VELCADE lietoja ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (R-CAP), perifēriskas neiropātijas sastopamība kombinētās terapijas grupās norādīta tabulā.

10. tabula. Perifēriskas neiropātijas sastopamība LYM-3002 pētījumā atbilstoši toksicitātes pakāpei un ārstēšanas pārtraukšanai perifēriskas neiropātijas dēļ

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

PN rašanās biežums (%)

 

 

Visu pakāpju PN

≥ 2. pakāpes PN

≥ 3. pakāpes PN

Pārtrauca lietošanu PN dēļ (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns un prednizons; R-CHOP = rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; PN = perifēriska neiropātija.

Perifēriska neiropātija apvieno šādus ieteicamos terminus: perifēriska sensorā neiropātija, perifēriska neiropātija, perifēriska motoriskā neiropātija un perifēriska sensorimotoriskā neiropātija.

Gados vecāki pacienti ar MŠL

42,9% un 10,4% pacientu VcR-CAP grupā bija attiecīgi 65-74 gadi un ≥ 75 gadi. Lai arī 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem gan VCR-CAP, gan R-CHOP bija sliktāka panesamība, smagu blakusparādību rādītājs VcR-CAP grupā bija 68%, salīdzinot ar 42% R-CHP grupā.

Atkārtota terapija pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu

Pētījumā, kurā atkārtota VELCADE terapija bija ordinēta 130 pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu, kuriem pēc VELCADE saturošas shēmas lietošanas bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija, visbiežākās visu smaguma pakāpju blakusparādības (novērotas vismaz 25% pacientu) bija trombocitopēnija (55%), neiropātija (40%), anēmija (37%), caureja (35%) un aizcietējums (28%). Visu smaguma pakāpju perifērā neiropātija un vismaz 3. pakāpes perifērā neiropātija ir novērota attiecīgi 40% un 8,5% pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuru deva vairāk kā divas reizes pārsniedza ieteicamo devu, novēroja akūtu simptomātisku hipotensiju un trombocitopēniju ar letālu iznākumu. Par preklīniskajiem kardiovaskulārās sistēmas drošuma farmakoloģiskajiem pētījumiem skatīt 5.3. apakšpunktā.

Bortezomiba pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāuztur dzīvībai svarīgās funkcijas un jānozīmē atbilstoša papildterapija asinsspiediena uzturēšanai (piemēram, šķidrums, presori, un/vai inotropiskie līdzekļi) un ķermeņa temperatūras saglabāšanai (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: LO1XX32.

Darbības mehānisms

Bortezomibs ir proteasomu inhibitors. Tas ir speciāli izstrādāts, lai inhibētu zīdītāju šūnu 26S proteasomas himotripsīnam līdzīgo darbību. 26S proteasoma ir liels proteīna komplekss, kas sadala ubikvitinētus proteīnus. Ubikvitīna proteasomas darbības mehānismam ir būtiska nozīme specifisku proteīnu apmaiņā, tādējādi uzturot hemostāzi šūnās. 26S proteasomas inhibīcija novērš šo mērķa proteolīzi un ietekmē daudzveidīgās signālu kaskādes šūnā, tādējādi izraisot vēža šūnu bojāeju.

Bortezomibs ir izteikti selektīvs pret proteasomu. 10 M koncentrācijā bortezomibs neinhibē nevienu no daudzajiem receptoriem un pieminētajām proteāzēm un ir vairāk kā 1500 reizes selektīvāks pret proteasomu nekā pret nākošo vispiemērotāko enzīmu. Proteasomas inhibīcijas kinētiku izvērtēja in vitro, un bortezomibam konstatēja spēju atdalīties no proteasomas ar t½ 20 minūtes, demonstrējot, ka proteasomas inhibīcija ar bortezomibu ir atgriezeniska.

Bortezomiba mediētā proteasomu inhibīcija iedarbojas uz vēža šūnām vairākos veidos, ieskaitot, bet neaprobežojoties tikai ar regulējošo proteīnu izmaiņām, kas kontrolē šūnas cikla attīstību un kodola faktora kappa B (NF-kB) aktivāciju. Proteasomas inhibīcija izraisa šūnas cikla apstāšanos un apoptozi. NF-kB ir transkripcijas faktors, kura aktivācija ir nepieciešama vairākiem tumoroģenēzes aspektiem, ieskaitot šūnu augšanu un izdzīvošanu, angioģenēzi, mijiedarbību starp šūnām un metastāzēm. Mielomas gadījumā bortezomibs ietekmē mielomas šūnu spēju mijiedarboties ar kaulu smadzeņu mikrovidi.

Eksperimenti liecina, ka bortezomibs citotoksiski iedarbojas uz dažādām vēža šūnām un ka vēža šūnas ir jutīgākās pret proteasomu inhibīcijas proapoptotisko iedarbību nekā normālas šūnas. Bortezomibs samazina audzēja augšanu in vivo daudzos preklīniskajos audzēju modeļos, ieskaitot multiplo mielomu.

In vitro, ex vivo un dzīvnieku modeļos iegūtie bortezomiba dati, liecina, ka tas pastiprina osteoblastu diferenciāciju un aktivitāti, kā arī nomāc osteoklasta funkciju. Šīs parādības novērotas ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ar progresējošu osteolītisku multiplās mielomas formu.

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas multiplās mielomas gadījumā

Prospektīvs III fāzes, starptautisks, randomizēts (1:1), atklāts klīniskais pētījums (MMY-3002 VISTA), kurā piedalījās 682 pacienti, tika veikts, lai noskaidrotu, vai VELCADE (1,3 mg/m2, injicēti intravenozi) kombinācijā ar melfalānu (9 mg/m2) un prednizonu (60 mg/m2) uzlabo laiku līdz slimības progresēšanai (TTP), salīdzinot ar melfalānu (9 mg/m2) un prednizonu (60 mg/m2) pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu. Ārstēšana tika veikta maksimāli 9 ciklus (apmēram 54 nedēļas) un tika pārtraukta agrāk slimības progresēšanas vai nepanesamas toksicitātes dēļ. Pacientu vidējais vecums šajā pētījumā bija 71 gads, 50% bija vīrieši, 88% bija baltās rases pārstāvji, un vidējais funkcionālā stāvokļa skalas rādītājs pēc Karnovska (Karnofsky) pacientiem bija 80. IgG/IgA/vieglo ķēžu mieloma pacientiem bija 63%/25%/8% gadījumu, vidējais hemoglobīna līmenis bija 105 g/l, un vidējais trombocītu skaits bija 221,5 x 109/l. Līdzīgam pacientu īpatsvaram kreatinīna līmenis bija

≤ 30 ml/min (3% katrā grupā).

Iepriekšnoteiktās starpposmu analīzes laikā primārais mērķa kritērijs, laiks līdz slimības progresēšanai, tika sasniegts, un pacientiem M+P grupā tika piedāvāta ārstēšana ar Vc+M+P. Vidējais novērošanas laiks bija 16,3 mēneši. Pēdējo jaunāko informāciju par dzīvildzi ieguva, veicot vidēji 60,1 mēnesi ilgu novērošanu. Neraugoties uz turpmāko terapiju, tostarp arī ar shēmām, kas ietvēra VELCADE, novērotais statistiski nozīmīgais ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bija par labu Vc+M+P terapijas grupai (RA = 0,695; p = 0,00043). Vc+M+P terapijas grupā vidējā dzīvildze bija 56,4 mēneši salīdzinājumā ar 43,1 mēnesi M+P terapijas grupā. Efektivitātes rezultāti sniegti 11. tabulā.

11. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc dzīvildzes galīgās analīzes VISTA pētījumā

Efektivitātes mērķa kritērijs

Vc+M+P

 

 

M+P

 

n = 344

 

 

n = 338

Laiks līdz slimības progresēšanai

 

 

 

 

Gadījumi n (%)

101 (29)

 

 

152 (45)

Vidējaisa (95% TI)

20,7 mēneši

 

15,0 mēneši

 

(17,6; 24,7)

 

 

(14,1; 17,9)

Riska attiecībab

 

0,54

 

 

(95% TI)

 

(0,42; 0,70)

 

p vērtībac

 

0,000002

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

 

Gadījumi n (%)

135 (39)

 

 

190 (56)

Vidējaisa (95% TI)

18,3 mēneši

 

14,0 mēneši

 

(16,6; 21,7)

 

 

(11,1; 15,0)

Riska attiecībab

 

0,61

 

(95% TI)

 

(0,49; 0,76)

 

p vērtībac

 

0,00001

 

Kopējā dzīvildze*

 

 

 

 

Gadījumi (nāve) n (%)

176 (51,2)

 

 

211 (62,4)

Vidējaisa

56,4 mēneši

 

43,1 mēnesis

 

 

 

(95% TI)

(52,8, 60,9)

 

(35,3, 48,3)

Riska attiecībab

 

0,695

(95% TI)

(0,567; 0,852)

p vērtībac

 

0,00043

Atbildes reakcijas rādītājs

n = 337

 

n = 331

populācijae n = 668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR + PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p vērtībad

 

< 10-10

Seruma M-proteīna daudzuma samazināšanās

n = 336

 

n = 331

populācijag n = 667

 

 

 

≥ 90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai CR + PR

 

 

 

Vidējais

1,4 mēneši

 

4,2 mēneši

Vidējaisa atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

CRf

 

24,0 mēneši

 

12,8 mēneši

CR + PRf

19,9 mēneši

 

13,1 mēneši

Laiks līdz nākamai terapijai

 

 

 

Gadījumi n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Vidējaisa

27,0 mēneši

 

19,2 mēneši

(95% TI)

(24,7, 31,1)

 

(17,0, 21,0)

Riska attiecībab

 

0,557

(95% TI)

(0,462; 0,671)

p vērtībac

 

≤ 0,000001

aKaplana-Meiera vērtējums.

bRiska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox proporcionālā riska modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β2- mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam. Riska attiecība, kas mazāka par 1, liecina par Vc+M+P priekšrocību.

cNominālā p vērtība pamatojas uz stratificētu log-rank testu, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β2-mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam.

dp vērtība atbildes reakcijas rādītājam (CR + PR) no Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem.

eAtbildes reakcijas populācijā ir pacienti, kuriem sākotnēji bija novērtējama slimība.

fCR = pilnīga atbildes reakcija, PR = daļēja atbildes reakcija. EBMT kritērijs.

gVisi randomizētie pacienti ar sekretoru slimību.

* Jaunākie dati par dzīvildzi, pamatojoties uz vidēji 60,1 mēnesi ilgu novērošanu. TI = ticamības intervāls.

Asinsrades cilmes šūnu transplantācijai piemēroti pacienti

Divi randomizēti, atklāti, daudzcentru 3. fāzes pētījumi (IFM-2005-01, MMY-3010) veikti, lai pierādītu VELCADE lietošanas drošumu un efektivitāti dubultās un trīskāršās kombinācijās ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem indukcijas terapijas veidā pirms cilmes šūnu transplantācijas pacientiem, kuriem iepriekš multiplā mieloma nav ārstēta.

Pētījumā IFM-2005-01 VELCADE kombinācijā ar deksametazonu [VcDx, n = 240] salīdzināja ar vinkristīnu-doksorubicīnu-deksametazonu [VDDx, n = 242]. Pacienti VcDx grupā saņēma četrus

21 dienas ciklus, kas katrs sastāvēja no VELCADE (1,3 mg/m2, ievadīta intravenozi divreiz nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā) un perorāla deksametazona (40 mg dienā no 1. līdz 4. dienai un no 9. līdz 12. dienai 1. un 2. ciklā un no 1. līdz 4. dienai 3. un 4. ciklā).

Autologu cilmes šūnu transplantus saņēma 198 (82%) un 208 (87%) attiecīgi VDDx un VcDx grupas pacienti. Vairumam pacientu bija veikta viena transplantācijas procedūra. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Mediānais pacientu vecums pētījumā bija 57 gadi, 55% bija vīrieši, un 48% pacientu bija liela riska citoģenētika. Mediānais

ārstēšanas ilgums bija 13 nedēļas VDDx grupā un 11 nedēļas VcDx grupā. Mediānais ciklu skaits, ko saņēma abas grupas, bija 4 cikli.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs pēc indukcijas (CR+nCR). Statistiski nozīmīga CR+nCR atšķirība tika novērota par labu VELCADE kombinācijai ar deksametazonu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītāji pēc transplantācijas (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitātes rezultāti parādīti 12. tabulā.

12. tabula. Efektivitātes rezultāti IFM-2005-01 pētījumā

Mērķa kritēriji

VcDx

VDDx

IA; 95% TI; P vērtībaa

IFM-2005-01

N = 240

N = 242 (ITT populācijā)

 

 

 

(ITT populācijā)

 

 

 

RR (pēc indukcijas)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4, 19,7)

6,2 (3,5, 10,0)

2,58

(1,37, 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR %

77,1 (71,2, 82,2)

60,7 (54,3, 66,9)

2,18

(1,46, 3,24); < 0,001

(95% TI)

 

 

 

 

RR (pēc

 

 

 

 

transplantācijas)b

37,5 (31,4, 44,0)

23,1 (18,0, 29,0)

1,98

(1,33, 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9, 84,5)

74,4 (68,4, 79,8)

1,34

(0,87, 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametazons; VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība;

*Primārais mērķa kritērijs.

aAr atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām. P vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

bAttiecas uz atbildes reakciju pēc otrās transplantācijas indivīdiem, kuri saņēmuši otru transplantu (42/240 [18% ]

VcDx grupā un 52/242 [21%] VDDx grupā).

Piezīme: IA > 1 liecina par Vc saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Pētījumā MMY-3010 indukcijas terapiju ar VELCADE apvienojumā ar talidomīdu un deksametazonu [VcTDx, n = 130] salīdzināja ar talidomīdu-deksametazonu [TDx, n = 127]. Pacienti VcTDx grupā saņēma sešus 4 nedēļu ciklus, kas katrs sastāvēja no VELCADE (1,3 mg/m2, ievadīta divreiz nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā, pēc tam ievērojot 17 dienu miera periodu no 12. līdz 28. dienai), deksametazona (40 mg iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai un no 8. līdz 11. dienai) un talidomīda (lietota iekšķīgi pa 50 mg dienā 1. - 14. dienā, devu palielinot līdz 100 mg 15. - 28. dienā un pēc tam līdz 200 mg dienā).

Vienu autologu cilmes šūnu transplantu bija saņēmuši attiecīgi 105 (81%) un 78 (61%) VcTDx un TDx grupas pacienti. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Pacientiem VcTDx un TDx grupā mediānais vecums bija attiecīgi 57 un 56 gadi, 99% un 98% pacientu bija baltās rases pārstāvji un 58% un 54% bija vīrieši. VcTDx grupā 12% pacientu bija citoģenētiski klasificēti kā pacienti ar lielu risku, salīdzinot ar 16% pacientu TDx grupā. Terapijas mediānais ilgums bija 24,0 nedēļas, un mediānais terapijas ciklu skaits bija 6,0, turklāt visās terapijas grupās tas bija vienāds.

Pētījuma primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija pēcindukcijas un pēctransplantācijas atbildes reakcijas rādītāji (CR+nCR). Statistiski nozīmīgu CR+nCR atšķirību novēroja par labu grupai, kurā VELCADE bija kombinēts ar deksametazonu un talidomīdu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti parādīti 13. tabulā.

13. tabula. Efektivitātes rezultāti MMY-3010 pētījumā

Mērķa kritēriji

VcTDx

TDx

IA; 95% TI; P vērtībaa

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

(ITT populācija)

(ITT populācija)

 

*RR (pēc indukcijas)

 

 

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a

CR+nCR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

CR+nCR +PR % (95% TI)

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (pēc transplantācijas)

 

 

2,34 (1,42, 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

CR+nCR +PR % (95% TI)

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

TI – ticamības intervāls; CR – pilnīga atbildes reakcija; nCR – gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Vc – VELCADE; VcTDx – VELCADE, talidomīds, deksametazons; TDx – talidomīds, deksametazons; PR – daļēja atbildes reakcija; IA – izredžu attiecība.

*Primārais mērķa kritērijs.

a

Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām.

 

P vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

Piebilde: IA > 1 norāda uz Vc saturošas indukcijas terapijas shēmas priekšrocībām.

Klīniskā efektivitāte recidivējošas vai refraktāras multiplās mielomas gadījumā

VELCADE (intravenozi injicēta) ieteicamās devās 1,3 mg/m2 drošumu un efektivitāti izvērtēja 2 pētījumos: III fāzes randomizētā, salīdzinošā pētījumā (APEX) ar deksametazonu (Dex)

669 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma 1 – 3 terapijas kursus, un II fāzes pētījumā ar vienu pacientu grupu, kurā tika iekļauti 202 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma vismaz 2 terapijas kursus un kuriem pēdējā terapijas kursa laikā slimība progresēja.

III fāzes pētījumā terapija ar VELCADE, salīdzinot ar deksametazonu, nodrošināja būtiski garāku remisijas laiku, būtiski garāku dzīvildzi un būtiski augstākus atbildes reakcijas rādītājus (skatīt 14. tabulu) visiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri iepriekš saņēma 1 terapijas kursu. Iepriekš

plānotās starpposma analīzes rezultātā ārstēšana deksametazona grupā pēc datu uzraudzības komitejas ieteikumiem tika apturēta, un visiem pacientiem, kurus randomizēja terapijai ar deksametazonu, piedāvāja terapiju ar VELCADE, neatkarīgi no slimības stāvokļa. Agrīnas terapijas nomaiņas rezultātā izdzīvojošo pacientu mediānais novērošanas laiks bija 8,3 mēneši. Gan pacientiem, kuri bija refraktāri pret pēdējo iepriekšējās terapijas kursu, gan pacientiem, kuriem refraktaritāti nenovēroja, kopējā dzīvildze bija būtiski garāka un atbildes reakcijas rādītājs būtiski augstāks VELCADE grupā.

No 669 pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā, 245 (37%) bija 65 gadus veci vai vecāki. Atbildes reakcijas rādītāji, kā arī laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) neatkarīgi no vecuma bija būtiski labāki VELCADE grupā. Neatkarīgi no sākotnējā β2-mikroglobulīnu līmeņa visi efektivitātes rādītāji (laiks līdz slimības progresēšanai, kopējā dzīvildze, kā arī atbildes reakcijas rādītāji) VELCADE grupā būtiski uzlabojās.

II fāzes pētījuma refraktārajā populācijā atbildes reakciju noteica neatkarīga revīzijas komiteja atbilstoši Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Bone Marrow Transplant Group) atbildes reakcijas kritērijiem. Visu pētījumā iekļauto pacientu mediānā dzīvildze bija 17 mēneši (robežās no < 1 līdz 36 un vairāk mēnešiem). Šī dzīvildze bija lielāka par vidējo 6 –

9 mēnešu dzīvildzi, ko prognozēja klīniskie pētnieki līdzīgā pacientu populācijā. Daudzfaktoru analīzē atbildes reakcija nebija atkarīga no mielomas tipa, funkcionālā stāvokļa, 13. hromosomas delēcijas stāvokļa, iepriekšējo terapijas kursu veida un skaita. Pacientiem, kuri iepriekš saņēma 2 – 3 terapijas kursus, atbildes reakcijas rādītājs bija 32% (10/32) un pacientiem, kuri iepriekš saņēma vairāk par

7 terapijas kursiem, atbildes reakcijas rādītājs bija 31% (21/67).

14. tabula. Slimības rezultātu apkopojums III fāzes (APEX) un II fāzes pētījumos

 

III fāze

III fāze

III fāze

II fāze

 

Visi pacienti

1 iepriekšējās

> 1 iepriekšējās

≥ 2 iepriekšējie

 

terapijas kurss

terapijas kurss

kursi

 

 

 

Laika atkarīgi

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

notikumi

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

TTP, dienas

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95% TI]

[148, 211]

[86,

[188, 267]

[105,

[129, 192]

[84,

[154, 281]

128]

191]

107]

 

 

 

 

 

1 gada

80d

66d

89d

72d

dzīvildze, %

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

[95% TI]

 

 

 

 

 

 

 

 

Vislabākā

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

atbildes reakcija

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

(%)

 

 

 

 

 

 

 

CR

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR + nCR + PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR + nCR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

PR+MR

 

 

 

 

 

 

 

Mediānais

242 (8,0)

246 (8,1)

238 (7,8)

385*

ilgums

(5,6)

(6,2)

(4,1)

Dienas (mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz

38*

atbildes reakcijai

CR + PR (dienas)

 

 

 

 

 

 

 

aITT (intent to treat)- populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

bp vērtība stratificētā log rank testā; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures; p < 0,0001.

cAtbildes populācija ietver pacientus ar sākotnēji novērtējamu slimību, kas saņēmuši vismaz 1 pētījuma zāļu devu.

dp vērtības Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testā, kas koriģēts attiecībā uz stratifikācijas faktoriem; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures.

*

CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

 

NA = neattiecas, NN = nav noteikts.

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai

TI = ticamības intervāls.

Vc = VELCADE; Dex = deksametazons.

CR = pilnīga atbildes reakcija, nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija.

PR = daļēja atbildes reakcija; MR = minimāla atbildes reakcija.

II fāzes pētījumā pacienti, kuri, lietojot VELCADE monoterapiju, nesasniedza optimālu atbildes reakciju, varēja saņemt lielu deksametazona devu kopā ar VELCADE. Atbilstoši protokolam pacienti varēja saņemt deksametazonu, ja nebija optimālas atbildes reakcijas uz VELCADE monoterapiju. Kopumā 74 pacientiem tika nozīmēts deksametazons kombinācijā ar VELCADE. 18% pacientu kombinētā terapija deva atbildes reakciju vai to uzlaboja [MR (11%) vai PR (7%)].

VELCADE kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu (pētījums DOXIL-MMY-3001)

III fāzes, randomizēts, paralēlu grupu, atklāts, daudzcentru pētījums veikts, iesaistot 646 pacientus, lai salīdzinātu VELCADE un pegilēta liposomālā doksorubicīna drošumu un efektivitāti ar VELCADE monoterapiju pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņēmuši vismaz 1 iepriekšēju terapiju un kuriem slimība neprogresēja, lietojot antraciklīnu saturošu terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija TTP, bet sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR (CR+PR), izmantojot Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kritērijus.

Protokolā definēta starpposma analīze (pamatojoties uz 249 TTP gadījumiem) bija iemesls efektivitātes pētījuma priekšlaicīgai pārtraukšanai. Šajā starpposma analīzē konstatēja TTP riska samazināšanos par 45 % (95 % TI; 29-57 %, p < 0,0001) pacientiem, kuri tika ārstēti ar kombinētu VELCADE un pegilēta liposomālā doksorubicīna terapiju. Pacientiem, kuri saņēma VELCADE monoterapiju, TTP mediāna bija 6,5 mēneši, bet pacientiem, kuri saņēma VELCADE un pegilētu liposomālo doksorubicīnu, tā bija 9,3 mēneši. Lai gan šie nebija galīgie rezultāti, tie veidoja protokolā noteikto galīgo analīzi.

Galīgā OS analīze, kas veikta pēc 8,6 gadu novērošanas laika mediānas, neuzrādīja nozīmīgu OS atšķirību starp abām terapijas grupām. OS mediāna bija 30,8 mēneši (95% TI; 25,2 -36,5 mēneši) pacientiem, kuri saņēma VELCADE monoterapijā un 33,0 mēneši (95% TI; 28,9 -37,1 mēneši) pacientiem, kuri saņēma VELCADE kopā ar pegilētu liposomu doksorubicīna terapiju.

VELCADE kombinētā terapija ar deksametazonu

Tā kā VELCADE un VELCADE kombinācijā ar deksametazonu nav tieši salīdzināta pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu, tika veikta statistiski saskaņotu pāru analīze, lai salīdzinātu rezultātus nerandomizētajā grupā, kurā VELCADE lietoja kombinācijā ar deksametazonu (II fāzes, atklāts pētījums MMY-2045), ar rezultātiem VELCADE monoterapijas grupās dažādos III fāzes,

randomizētos pētījumos (M34101-039 [APEX] un DOXIL MMY-3001) tādas pašas indikācijas gadījumā.

Saskaņotu pāru analīze ir statistikas metode, ar kuras palīdzību pacientus ārstēšanas grupā (piem., VELCADE kombinācijā ar deksametazonu) un pacientus salīdzinājuma grupā (piem., VELCADE) padara salīdzināmus attiecībā uz jaucējfaktoriem, veidojot individuālus pētāmo personu pārus. Tas samazina novēroto jaucējfaktoru ietekmi, nosakot ārstēšanas ietekmi un izmantojot nerandomizētus datus.

Tika identificēti simts divdesmit septiņi saskaņoti pacientu pāri. Šajā analīzē konstatēja ORR uzlabošanos (CR+PR) (izredžu attiecība 3,769; 95 % TI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (riska attiecība 0,511; 95 % TI 0,309–0,845; p = 0,008), TTP (riska attiecība 0,385; 95 % TI 0,212–0,698; p = 0,001), lietojot VELCADE kombinācijā ar deksametazonu, salīdzinājumā ar VELCADE monoterapiju.

Pieejamā informācija par atkārtotu ārstēšanu ar VELCADE multiplās mielomas recidīvu gadījumos ir ierobežota. II fāzes pētījums MMY-2036 (RETRIEVE) bija vienas grupas, atklāts pētījums, kas tika veikts, lai noteiktu efektivitāti un drošumu ārstējot ar VELCADE atkārtoti. Viens simts trīsdesmit pacienti (≥ 18 gadu vecumā) ar multiplo mielomu kuriem iepriekš bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija uz VELCADE saturošu shēmu, tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. Vismaz sešus mēnešus pēc iepriekšējā terapijas kursa tika sākta VELCADE lietošana pēdējā panesamā devā (1,3 mg/m2

(n = 93) vai ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37)). To ievadīja ik pēc trim nedēļām 1., 4., 8. un 11. dienā, ne vairāk kā astoņos ciklos vai nu monoterapijas veidā vai kombinācijā ar deksametazonu atbilstoši standartterapijas prasībām. 1. ciklā deksametazonu kombinācijā ar VELCADE lietoja 83 pacienti, un vēl 11 pacienti deksametazonu saņēma VELCADE atkārtotā kursa laikā.

Primārais mērķa kritērijs bija vislabākā apstiprinātā atbildes reakcija uz atkārtotu ārstēšanu, vērtējot pēc EBMT kritērijiem. Kopējais atkārtotas ārstēšanas izraisītās vislabākās atbildes reakcijas

(CR + PR) rādītājs 130 pacientiem bija 38,5 % (95 % TI 30,1–47,4).

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas (MŠL) gadījumā LYM-3002 pētījums bija 3. fāzes, randomizēts, atklāts pētījums, kurā salīdzināja VELCADE, rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna un prednizona kombinācijas (VcR-CAP; n = 243) efektivitāti un drošumu ar rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna, vinkristīna un prednizona kombinācijas (R-CHOP;

n = 244) efektivitāti un drošumu pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu (II, III vai IV stadijas) MŠL. Pacienti VcR-CAP terapijas grupā saņēma VELCADE (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. dienā, zāļu nelietošanas periods – no 12. līdz 21. dienai), rituksimabu 375 mg/m2 i.v. 1. dienā, ciklofosfamīdu 750 mg/m2 i.v. 1. dienā, doksorubicīnu 50 mg/m2 i.v. 1. dienā un prednizonu 100 mg/m2 iekšķīgi VELCADE terapijas 21 dienas cikla 1.–5. dienā. Pacientiem, kuriem atbildes reakcija uz terapiju pirmo reizi tika dokumentēta 6. ciklā, tika nozīmēti vēl divi papildu terapijas cikli.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (IRC) novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP), laiks līdz nākamajai limfomas terapijai (TNT), starplaika bez terapijas ilgums (TFI), kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) un pilnīgas atbildes reakcijas (CR/CRu) rādītājs, kopējā dzīvildze (OS) un atbildes reakcijas ilgums.

Demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās terapijas grupās bija sadalīti vienmērīgi: pacientu vecuma mediāna bija 66 gadi, 74 % pacientu bija vīrieši, 66 % pacientu bija indoeiropieši un 32 % pacientu – aziāti, 69 % pacientu bija pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu aspirātā, un/vai pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu biopsijā, 54 % pacientu Starptautiskā Prognozes Indeksa (IPI) rādītājs bija ≥ 3 un 76 % pacientu slimība bija IV stadijā. Terapijas ilgums (mediāna = 17 nedēļas) un novērošanas ilgums (mediāna = 40 mēneši) abās terapijas grupās bija līdzīgs. Abās terapijas grupās pacienti saņēma vidēji 6 terapijas ciklus, un 14 % pētāmo personu VcR-CAP grupā un 17 % pacientu R-CHOP grupā saņēma 2 papildu terapijas ciklus. Lielākā daļa pacientu abās grupās pabeidza terapiju – 80 % pacientu VcR-CAP grupā un 82 % pacientu R-CHOP grupā. Efektivitātes rezultāti norādīti 15. tabulā.

15. tabula. LYM-3002 pētījuma efektivitātes rezultāti

Efektivitātes mērķa kritērijs

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: ITT pacienti

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (IRC)a

Gadījumu skaits n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

RAb (95% TI) = 0,63 (0,50; 0,79)

Mediānac (95% TI) (mēneši)

24,7 (19,8;

14,4 (12; 16,9)

p vērtībad < 0,001

 

31,8)

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs

 

 

 

 

n: pacienti, kuriem atbildes

 

 

 

 

reakcija bija novērtējama

 

 

Kopēja pilnīga atbildes

122 (53,3%)

95(41,7%)

IAe (95% TI) = 1,688 (1,148; 2,481)

reakcija (CR+CRu)f n (%)

 

 

p vērtībag = 0,007

Kopēja radioloģiska atbildes

211 (92,1%)

204 (89,5%)

IAe (95% TI) = 1,428 (0,749; 2,722)

reakcija (CR+CRu+PR)h n (%)

 

 

p vērtībag = 0,275

aPamatojoties uz neatkarīgas komitejas (IRC) novērtējumu (tikai radioloģiskie dati).

bRiska attiecības aprēķins pamatojas uz Cox modeli, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas. Riska attiecība < 1 liecina par VcR-CAP priekšrocību.

cPamatojoties uz Kaplan-Maier metodes aprēķinu.

dPamatojoties uz log rank testu, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas.

eIzmantots parasto izredžu attiecību aprēķins stratificētām tabulām pēc Mantel-Haenszel, un izmantotie stratifikācijas faktori ir IPI risks un slimības stadija. Izredžu attiecība (IA) > 1 liecina par VcR-CAP priekšrocību.

fIetvertas visas CR + CRu pēc IRC novērtējuma, kaulu smadzeņu un LDH izmeklējuma.

gp-vērtība no Cochran Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa ar IPI un slimības stadiju kā stratifikācijas faktoriem.

hIetvertas visas radioloģiskās CR+CRu+PR pēc IRC novērtējuma neatkarīgi no apstiprinājuma ar kaulu smadzeņu un LDH

izmeklējumiem.

CR = pilnīga atbildes reakcija; CRu = pilnīga atbildes reakcija, neapstiprināta; PR = daļēja atbildes reakcija; TI = ticamības intervāls, RA = riska attiecība; IA = izredžu attiecība; ITT = populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

Mediānā PFS pēc pētnieka vērtējuma bija 30,7 mēneši VcR-CAP terapijas grupā un 16,1 mēnesis R-CHOP grupā (riska attiecība [RA] = 0,51; p < 0,001). Statistiski nozīmīgs ieguvums (p < 0,001) par labu VcR-CAP terapijas grupai, salīdzinot ar R-CHOP grupu, tika novērots, vērtējot pēc TTP (mediāna 30,5, salīdzinot ar 16,1 mēnesi), TNT (mediāna 44,5, salīdzinot ar 24,8 mēnešiem) un TFI (mediāna 40,6, salīdzinot ar 20,5 mēnešiem). Pilnīgas atbildes reakcijas ilguma mediāna VcR-CAP grupā bija 42,1 mēnesis, salīdzinot ar 18 mēnešiem R-CHOP grupā. Kopējās atbildes reakcijas ilgums VcR-CAP grupā bija par 21,4 mēnešiem lielāks (mediāna 36,5 mēneši, salīdzinot ar 15,1 mēnesi R-CHOP grupā). Novērošanas periodā, kura ilguma mediāna bija līdz 40 mēnešiem, novēroja OS mediānu (56,3 mēneši R-CHOP grupā un netika sasniegta VcR-CAP grupā) par labu VcR-CAP grupai (aprēķinātā RA = 0,80; p = 0,173). VcR-CAP grupā novēroja kopējās dzīvildzes pagarināšanās tendenci; aprēķinātais 4 gadu dzīvildzes rādītājs bija 53,9 % R-CHOP grupā un 64,6 % VcR-CAP grupā.

Pacienti, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze

Tika veikts atklāts, nerandomizēts I/II fāzes pētījums, lai noteiktu VELCADE drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze. Pētījuma laikā netika novērotas nekādas jaunas ar drošumu saistītas problēmas; konkrētāk, VELCADE nepastiprināja mērķa orgānu (sirds, nieru un aknu) bojājumus. Pēc efektivitātes analīzes veikšanas ziņots, ka atbildes reakcijas rādītājs, ko noteica pēc hematoloģiskās atbildes reakcijas (M proteīna), 49 novērtējamiem pacientiem, kas tika ārstēti ar maksimālo pieļaujamo devu 1,6 mg/m2 nedēļā un 1,3 mg/m2 divreiz nedēļā, bija 67,3% (ieskaitot CR biežumu 28,6%). Šo devu kohortās kombinētais 1 gada dzīvildzes rādītājs bija 88,1%.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus VELCADE visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar multiplo mielomu un mantijas šūnu limfomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Bērnu onkoloģijas grupas veiktā 2. fāzes pētījumā par aktivitāti, drošumu un farmakokinētiku, iesaistot vienu pacientu grupu, tika vērtēta bortezomiba aktivitāte pēc tā pievienošanas indukcijas ķīmijterapijas atsākšanas daudzkomponentu shēmai, kas tiek izmantota pediatriskiem un gados jauniem pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgiem limfoīdiem jaunveidojumiem (stāvoklis pirms

B šūnu akūtas limfoblastiskas leikozes [ALL], T šūnu ALL un T šūnu limfoblastiska limfoma [LL]). Efektīvai indukcijas ķīmijterapijas atsākšanas daudzkomponentu shēmai bija trīs fāzes. VELCADE

tika ievadīts tikai 1. un 2. fāzē, lai nepieļautu iespējamu 3. fāzē vienlaikus lietoto zāļu toksicitātes izpausmju pārklāšanos.

1. fāzes beigās tika vērtēta pilnīga atbildreakcija (complete response, CR). 67% pacientu ar B-ALL, kam recidīvs bija 18 mēnešu laikā pēc diagnozes noteikšanas (n = 27), iestājās CR (95% TI: 46, 84);

4 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem bija 44% pacientu (95% TI: 26, 62). 79% pacientu, kam recidīvs bija 18–36 mēnešus pēc diagnozes noteikšanas (n = 33) iestājās CR (95% TI: 61, 91) un 4 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem bija 73% (95% TI: 54, 85). 68% pacientu, kam bija pirmais akūtas limfoblastiskas T šūnu leikozes recidīvs [n = 22], iestājās CR (95% TI 45, 86), un 4 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem bija 67% pacientu (95% TI 42, 83). Tiek uzskatīts, ka uz ziņotiem efektivitātes datiem nevar balstīt secinājumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bija iekļauti 140 pacienti, kam bija akūta vai hroniska limfoblastiska leikoze un kas tika izmantoti drošuma vērtēšanai. Viņu vecuma mediāna bija 10 gadu (1–26). Pēc tam, kad bērniem paredzētā standartaprūpes fona shēma ķīmijterapijai pret stāvokli pirms akūtas B šūnu ALL bija papildināta ar VELCADE, netika atklātas jaunas ar drošumu saistītas problēmas. Šajā pētījumā terapijas 1. fāzē pēc VELCADE saturošas shēmas izmantošanas salīdzinājumā ar vēsturiskajā kontroles pētījumā izmantoto shēmu biežāk novērotās ≥ 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības bija perifēra sensora neiropātija (3% pret 0%), ileuss (2,1% pret 0%) un hipoksija (8% pret 2%). Šajā pētījumā netika iegūta informācija par perifērās neiropātijas iespējamajām sekām vai izzušanas sastopamību. Biežāk tika novērotas arī infekcijas kopā ar ≥ 3. pakāpes neitropēniju (24% pret 19% 1. fāzē un 22% pret 11% 2. fāzē), AlAT līmeņa paaugstināšanās (17% pret 8% 2. fāzē), hipokaliēmija (18% pret 6% 1. fāzē un 21% pret 12% 2. fāzē) un hiponatriēmija (12% pret 5% 1. fāzē un 4% pret 0% 2. fāzē).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 zāļu intravenozas bolus injekcijas 11 pacientiem ar multiplo mielomu un kreatinīna klīrensu virs 50 ml/min bortezomiba pirmās devas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecīgi 57 un 112 ng/ml. Sekojošajām devām vidējā novērotā maksimālā koncentrācija plazmā bija no 67 līdz 106 ng/ml 1,0 mg/m2 devai un 89 līdz 120 ng/ml 1,3 mg/m2 devai.

Izkliede

Vidējais bortezomiba sadales tilpums (Vd) pēc 1,0 mg/m2 vai 1,3 mg/m2 vienreizējas vai atkārtotas devas intravenozas nozīmēšanas pacientiem ar multiplo mielomu bija robežās no 1659 litriem līdz 3294 litriem. Tas liecina, ka bortezomibs plaši izplatās perifērajos audos. In vitro bortezomiba koncentrācijas robežās no 0,01 līdz 1,0 μg/ml saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēka plazmā bija vidēji 82,9%. Bortezomiba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nebija atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka cDNS izdalītajiem citohroma

P450 izozīmiem liecina, ka bortezomibs galvenokārt tiek metabolizēts, oksidējoties ar citohroma P450 enzīmu 3A4, 2C19 un 1A2 palīdzību. Galvenais metabolisma ceļš ir deboronācija divos deboronētos metabolītos, kas pēc tam tiek pakļauti hidroksilācijai, veidojot dažādus metabolītus. Deboronētie bortezomiba metabolīti nav aktīvi kā 26S proteasomu inhibitori.

Eliminācija

Bortezomiba vidējais eliminācijas pusperiods (t½) pēc vairākām devām bija robežās no 40 līdz

193 stundām. Bortezomibs izdalās daudz ātrāk pēc pirmās devas nekā pēc sekojošajām devām. Devām 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 vidējais kopējais organisma klīrenss pēc pirmās devas bija 102 un

112 l/stundā, un pēc sekojošajām devām bija robežās no 15 līdz 32 l/stundām un 18 līdz 32 l/stundām attiecīgi 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 devām.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku vērtēja I fāzes pētījumā pirmā ārstēšanas cikla laikā, iekļaujot 61 pacientu galvenokārt ar norobežotiem audzējiem un dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem un lietojot bortezomiba devas robežās no 0,5 līdz 1,3 mg/m2.

Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja atbilstoši devai normalizēto bortezomiba AUC. Tomēr atbilstoši devai normalizētās vidējās AUC vērtības pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem bija palielinātas par aptuveni 60%. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams lietot mazāku sākuma devu, un šie pacienti rūpīgi jāuzrauga (skatīt 4.2. apakšpunktu, 6. tabulu).

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījums tika veikts pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti atbilstoši kreatinīna klīrensam (KrKl) šādās grupās: normāls (KrKl

≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), nedaudz izmainīts (KrKl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), vidēji smagi izmainīts (KrKl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) un smagi traucējumi (KrKl

< 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Pētījumā tika iekļauta arī pacientu grupa, kuriem veica dialīzi un kuri pēc dialīzes saņēma zāļu devu (n = 8). Pacientiem tika intravenozi ievadīts 0,7 – 1,3 mg/m2 VELCADE divas reizes nedēļā. VELCADE iedarbība (ar devu normalizēta AUC un Cmax) bija līdzīga visās grupās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecums

Bortezomiba farmakokinētika tika vērtēta pēc divas reizes dienā intravenozu bolus injekciju veidā ievadītu 1,3 mg/m2 devu lietošanas 2–16 gadus veciem bērniem (n = 104) ar akūtu limfoblastisku leikozi (ALL) vai akūtu mieloīdu leikozi (AML). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, bortezomiba klīrenss paātrinājās, palielinoties ķermeņa virsmas

laukumam (ĶVL). Ģeometriski vidējais (%CV) klīrenss bija 7,79 (25%) l/h/m2, izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 834 (39%) l/m2, un eliminācijas pusperiods bija 100 (44%) stundas. Pēc ĶVL ietekmes korekcijas citiem demogrāfiskajiem parametriem nebija raksturīga klīniski nozīmīga ietekme uz bortezomiba klīrensu. Pēc ĶVL normalizētais bortezomiba klīrenss bija līdzīgs pieaugušajiem novērotajam klīrensam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Hromosomu aberāciju analīzē in vitro, izmantojot Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnas, koncentrācijā 3,125 μg/ml, kas bija mazākā izvērtētā koncentrācija, bortezomibam novēroja pozitīvu klastogēnisko aktivitāti (strukturālas hromosomu aberācijas). Mutagenitātes testos in vitro (Eimsa tests) un mikrokodolu testā pelēm in vivo bortezomibam nebija genotoksiskas iedarbības.

Attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem, lietojot mātītei toksiskas devas, novēroja embrio- fetālu letalitāti; devās, kas bija mazākas par mātītei toksisko devu, tiešu embrio-fetālo toksicitāti nekonstatēja. Fertilitātes pētījumi netika veikti, bet vispārējo toksicitātes pētījumu ietvaros vērtēja reproduktīvos audus. Sešu mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām novēroja ģeneratīvu iedarbību uz sēkliniekiem un olnīcām. Tādēļ iespējams, ka bortezomibs potenciāli ietekmē vīriešu un sieviešu auglību. Peri un postnatālas attīstības pētījumi netika veikti.

Multicikliskos vispārējās toksicitātes pētījumos žurkām un pērtiķiem svarīgākie mērķa orgāni bija kuņģa-zarnu trakts, kur novēroja vemšanu un/vai caureju; hematopoētiskā un limfātiskā sistēma, kur novēroja citopēniju perifērās asinīs un limfoīdo audu atrofiju, kaulu smadzeņu hematopoētisko šūnu samazināšanos; perifērā neiropātija (novēroja pērtiķiem, pelēm un suņiem), ieskaitot sensoro nervu aksonu bojājumus; un nelielas izmaiņas nierēs. Pārtraucot terapiju, izmaiņas visos minētajos mērķa orgānos izzuda daļēji vai pilnībā.

Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, bortezomiba izkļūšana cauri hematoencefāliskai barjerai ir ierobežota, ja vispār iespējama. Šo datu nozīmība attiecībā uz cilvēku nav zināma.

Kardiovaskulārās sistēmas drošuma farmakoloģiskajos pētījumos ar pērtiķiem un suņiem konstatēja, ka intravenozas, aptuveni divas līdz trīs reizes lielākas devas ievadīšana nekā klīniski ieteicams uz mg/m2 bija saistīta ar sirds ritma paātrināšanos, kontraktilitātes samazināšanos, hipotensiju un nāvi. Suņiem sirds kontraktilitātes samazināšanos un hipotensiju varēja novērst ar akūtu pozitīvo inotropisko vai presoro līdzekļu ievadīšanu. Bez tam pētījumos ar suņiem novēroja nelielu koriģētā QT intervāla pagarināšanos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Slāpeklis

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 3 gadi

Pagatavots šķīdums

Pagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas. Ja to neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs. Ir pierādīta pagatavotā šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 8 stundas 25°C temperatūrā, uzglabājot to oriģinālā flakonā un/vai šļircē. Kopējais pagatavoto zāļu uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst pārsniegt 8 stundas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojuma kastītē. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1. klases 5 ml stikla flakons ar pelēku brombutilgumijas aizbāzni, alumīnija apvalku un zaļu vāciņu, kas satur 1 mg bortezomiba.

Flakons ir iepakots caurspīdīgā blisterī, kas sastāv no pamatnes un pārklājuma. Katrs iepakojums satur vienu flakonu vienreizējai lietošanai.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārīgi piesardzības pasākumi

Bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar to un pagatavojot VELCADE, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.

Rīkojoties ar VELCADE, stingri jāievēro aseptikas principi, jo šīs zāles nesatur konservantu.

Ir bijuši gadījumi, kad VELCADE nejauša intratekāla lietošana ir beigusies ar letālu iznākumu. VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai,

bet VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai. VELCADE nedrīkst lietot intratekāli.

Norādījumi par pagatavošanu

VELCADE jāpagatavo veselības aprūpes speciālistam.

Katrs 5 ml VELCADE flakons, izmantojot 1 ml šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi jāatšķaida ar 1 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām.

Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs.

Pēc pagatavošanas katrs ml injekciju šķīduma satur 1 mg bortezomiba. Sagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar galīgo pH no 4 līdz 7.

Pirms ievadīšanas pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai nav piemaisījumu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai piemaisījumus, pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Iznīcināšana

VELCADE paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/04/274/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 21. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 10. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 3,5 mg bortezomiba (mannīta boronskābes estera veidā) (Bortezomibum).

Pēc pagatavošanas 1 ml šķīduma subkutānām injekcijām satur 2,5 mg bortezomiba.

Pēc pagatavošanas 1 ml šķīduma intravenozām injekcijām satur 1 mg bortezomiba.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balta līdz pelēkbalta masa vai pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

VELCADE kā monoterapija vai kombinācijā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu vai deksametazonu ir indicēta progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapijas kursu un kuriem jau izdarīta asinsrades cilmes šūnu transplantācija vai kuri asinsrades cilmes šūnu transplantācijai nav piemēroti.

VELCADE kombinācijā ar melfalānu un prednizonu indicēts pieaugušo pacientu ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu ārstēšanai, ja ķīmijterapija lielās devās ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju nav piemērota.

VELCADE kombinācijā ar deksametazonu vai ar deksametazonu un talidomīdu indicēts indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un kuri ir piemēroti lielu devu ķīmijterapijai un asinsrades cilmes šūnu transplantācijai.

VELCADE kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu ir indicēts iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem asinsrades cilmes šūnu transplantācija nav piemērota.

4.2.Devas un lietošanas veids

VELCADE terapija jāuzsāk vēža slimnieku ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā, bet ievadīt VELCADE ir atļauts veselības aprūpes speciālistam ar ķīmijterapeitisko līdzekļu lietošanas pieredzi. VELCADE izšķīdināšana jāveic veselības aprūpes speciālistam (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai (pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju)

Monoterapija

VELCADE 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozā vai subkutānā injekcijā ieteicamā sākuma devā 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas jāievada divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla ilgi 1., 4., 8., un 11. dienā. Šis 3 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Pēc pilnīgas atbildes reakcijas apstiprināšanas pacientiem ir ieteicams

saņemt divus VELCADE ciklus. Arī pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija, bet kuri nesasniedz pilnīgu remisiju, iesaka kopumā saņemt 8 VELCADE terapijas ciklus. Starp divām secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Devas pielāgošana terapijas laikā un atsākot terapiju monoterapijas gadījumā

VELCADE ārstēšana jāpārtrauc, konstatējot jebkādas 3. pakāpes nehematoloģiskas vai jebkādas 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes rašanos, izņemot neiropātiju, kā minēts zemāk (skatīt

4.4. apakšpunktu). Tiklīdz toksicitātes simptomi izzūd, ārstēšanu ar VELCADE var atsākt, par 25% samazinot devu (1,3 mg/m2 samazinot līdz 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 samazinot līdz 0,7 mg/m2). Ja toksicitāte neizzūd vai atjaunojas pie zemākās devas, jāapsver VELCADE lietošanas izbeigšana, ja vien ārstēšanas ieguvums nav acīmredzami pārāks par risku.

Neiropātiskas sāpes un/vai perifērā neiropātija

Pacienti, kuriem parādās ar bortezomibu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifērā neiropātija, jāārstē, kā norādīts 1. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientus ar iepriekš esošu smagu neiropātiju var ārstēt ar VELCADE tikai pēc rūpīgas riska/ieguvumu izvērtēšanas.

1. tabula. Ieteicamā* devas pielāgošana ar bortezomibu saistītās neiropātijas gadījumā.

Neiropātijas smagums

Devas pielāgošana

1. pakāpe (asimptomātiska; dziļo cīpslu

Nav nepieciešama

refleksu zudums vai parestēzija) bez sāpēm vai

 

funkcijas zuduma

 

1. pakāpe ar sāpēm vai 2. pakāpe (vidēji smagi

Samazināt VELCADE līdz 1,0 mg/m2

simptomi; ierobežo svarīgākās ikdienas

vai

aktivitātes (IA)**)

mainīt VELCADE terapijas shēmu uz 1,3 mg/m2

 

reizi nedēļā

2. pakāpe ar sāpēm vai 3. pakāpe (smagi

Pārtraukt VELCADE terapiju līdz toksicitātes

simptomi; ierobežo ar pašaprūpi saistītās

simptomu izzušanai. Kad toksicitāte izzūd, atsākt

IA***)

VELCADE terapiju un samazināt devu līdz

 

0,7 mg/m2 vienu reizi nedēļā.

4. pakāpe (dzīvībai bīstamas sekas; indicēta

Pārtraukt VELCADE terapiju

steidzama iejaukšanās) un/vai smaga autonomā

 

neiropātija

 

*Pamatojas uz devas pielāgošanu multiplās mielomas II un III fāzes pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzi. Dalījums pakāpēs pamatojas uz NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

**Svarīgākās IA: attiecas uz ēst gatavošanu, pārtikas vai apģērba iegādi, tālruņa lietošanu, naudas līdzekļu pārvaldīšanu u.c.

***Ar pašaprūpi saistītās IA: attiecas uz mazgāšanos, apģērbšanos un noģērbšanos, patstāvīgu ēšanu, tualetes lietošanu, zāļu lietošanu un gultas klāšanu.

Kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu

VELCADE 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divreiz nedēļā divu nedēļu garumā 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Pegilētu liposomālo doksorubicīnu ievada devā 30 mg/m² 4. VELCADE terapijas dienā 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā pēc VELCADE injekcijas.

Var lietot līdz 8 šādas kombinētās terapijas cikliem, kamēr vien pacientam nav konstatējama slimības progresēšana un ārstēšana ir panesama. Pacientiem, kuriem tiek panākta pilnīga atbildes reakcija, ārstēšanu var turpināt vismaz 2 ciklu garumā pēc pirmā pierādījuma par pilnīgu atbildes reakciju, pat ja tādā gadījumā nepieciešami vairāk nekā 8 cikli. Arī pacientiem, kuriem pēc 8 cikliem turpinās paraproteīna koncentrācijas pazemināšanās, terapiju var turpināt, kamēr vien ārstēšana ir panesama un saglabājas atbildes reakcija.

Papildu informāciju par pegilētu liposomālo doksorubicīnu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācija ar deksametazonu

VELCADE 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divreiz nedēļā divu nedēļu garumā 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu.

Starp secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto perorāli 20 mg devā VELCADE ārstēšanas cikla 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā.

Pacientiem, kuriem pēc 4 šādas kombinētas terapijas cikliem ir panākta atbildes reakcija vai slimības stabilizācija, var turpināt lietot tādu pašu kombināciju maksimāli 4 papildu ciklus.

Papildu informāciju par deksametazonu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana kombinētās terapijas gadījumā pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu

Informāciju par VELCADE devas pielāgošanu kombinētās terapijas gadījumā lūdzam skatīt iepriekš, sadaļā par monoterapiju sniegtajās norādēs par devas pielāgošanu.

Lietošana iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri nav piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Kombinēta terapija ar melfalānu un prednizonu

VELCADE 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozā vai subkutānā injekcijā kombinācijā ar perorālu melfalānu un perorālu prednizonu, kā norādīts 2. tabulā. Par vienu ārstēšanas ciklu uzskata 6 nedēļas ilgu laika posmu. 1. – 4. ciklā VELCADE ievada divas reizes nedēļā 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā. 5. – 9. ciklā VELCADE ievada vienu reizi nedēļā 1., 8., 22. un 29. dienā. Starp secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Melfalāns un prednizons jālieto iekšķīgi katra VELCADE terapijas cikla pirmajā nedēļā 1., 2., 3., un 4. dienā.

Nepieciešami deviņi šādas kombinētās terapijas cikli.

2. tabula. Ieteicamās VELCADE devas, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

VELCADE divas reizes nedēļā (1. – 4. cikls)

Nedēļa

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

1.

--

--

4.

8.

11.

miera

22.

25.

29.

32.

miera

 

diena

 

 

diena

diena diena

periods

diena

diena

diena

diena

periods

M (9 mg/m2)

1.

2.

3.

4.

--

--

miera

--

--

--

--

miera

P (60 mg/m2)

diena

diena diena diena

 

 

periods

 

 

 

 

periods

VELCADE vienu reizi nedēļā (5. – 9. cikls)

Nedēļa

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

1.

--

--

--

8.

miera

22.

29.

miera

 

 

diena

 

 

 

diena

periods

diena

diena

periods

 

M (9 mg/m2)

1.

2.

3.

4.

--

miera

--

--

miera

 

P (60 mg/m2)

diena diena diena diena

 

periods

 

 

periods

 

Vc = VELCADE; M = melfalāns, P = prednizons

Devu pielāgošana ārstēšanas laikā un ārstēšanas atsākšana kombinētās terapijas gadījumā ar melfalānu un prednizonu

Pirms jauna ārstēšanas cikla uzsākšanas:

trombocītu skaitam jābūt ≥ 70 x 109/l un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam jābūt ≥ 1,0 x 109/l;

nehematoloģiskai toksicitātei jāatgriežas līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim.

3. tabula. Devas pielāgošana turpmāko VELCADE kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ciklu laikā

ToksicitāteDevas maiņa vai lietošanas atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte cikla laikā:

ja iepriekšējā ciklā novērota ilgstoša 4. Apsvērt melfalāna devas samazināšanu par 25%

 

pakāpes neitropēnija vai trombocitopēnija,

nākamajā ciklā.

 

vai trombocitopēnija ar asiņošanu

 

 

ja trombocītu skaits ≤ 30 x 109/l vai ANC

VELCADE terapija jāpārtrauc

 

≤ 0,75 x 109/l VELCADE ievadīšanas

 

 

dienā (izņemot 1. dienā)

 

 

ja vairākas VELCADE devas ciklā ir

VELCADE deva jāsamazina par 1 devas līmeni

 

izlaistas (≥ 3 devas, lietojot divas reizes

(no 1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz

 

nedēļā, vai ≥ 2 devas, lietojot vienu reizi

0,7 mg/m2)

 

nedēļā)

 

Nehematoloģiskas toksicitātes pakāpe ≥ 3

VELCADE terapiju pārtrauc, līdz toksicitātes

simptomi atgriežas līdz 1. pakāpei vai sākuma

 

 

stāvoklim. Pēc tam VELCADE lietošanu var

 

 

atsākt ar vienu līmeni mazāku devu (no

 

 

1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz

 

 

0,7 mg/m2). Ar VELCADE lietošanu saistītu

 

 

neiropātisku sāpju un/vai perifēras neiropātijas

 

 

gadījumā VELCADE lietošanu pārtrauc un/vai

 

 

maina, kā norādīts 1. tabulā.

Papildus informāciju par melfalānu un prednizonu skatīt atbilstošajā zāļu aprakstā.

Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai (indukcijas terapija)

Kombinēta terapija ar deksametazonu

VELCADE 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozā vai subkutānā injekcijā ieteiktā devā – 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma – divreiz nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp divām secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi pa 40 mg VELCADE ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli.

Kombinēta terapija ar deksametazonu un talidomīdu

VELCADE 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozā vai subkutānā injekcijā ieteiktā devā – 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma – divreiz nedēļā divas nedēļas 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo četru nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp divām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi pa 40 mg VELCADE ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Talidomīdu lieto iekšķīgi pa 50 mg dienā 1. – 14. dienā, un, ja devai ir laba panesamība, to pēc tam (15.–28. dienā) palielina līdz 100 mg. Pēc tam, sākot no 2. cikla, to var palielināt līdz 200 mg dienā (skatīt 4. tabulu).

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli. Pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju ieteicams saņemt 2 papildu ciklus.

4. tabula. VELCADE lietošana kombinētā terapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Vc+ Dx

 

 

1.–4. cikls

 

 

Nedēļa

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Miera periods

 

Dx 40 mg

1., 2, 3., un

4. diena

8., 9., 10. un

-

 

 

 

 

11. diena

 

Vc +Dx+T

 

 

1. cikls

 

 

 

Nedēļa

 

Vc (1,3 mg/m2)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Miera

Miera periods

 

 

 

 

periods

 

 

T 50 mg

Vienreiz dienā

Vienreiz dienā

-

-

 

T 100 mga

-

-

Vienreiz

Vienreiz

 

 

 

 

dienā

dienā

 

Dx 40 mg

1., 2, 3., un

8., 9., 10. un

-

-

 

 

4. diena

11. diena

 

 

 

 

 

2.–4. ciklsb

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Miera

Miera periods

 

 

 

 

periods

 

 

T 200 mga

Vienreiz dienā

Vienreiz dienā

Vienreiz

Vienreiz

 

 

 

 

dienā

dienā

 

Dx 40 mg

1., 2, 3., un

8., 9., 10. un

-

-

 

 

4. diena

11. diena

 

 

Vc = VELCADE; Dx = deksametazons; T = talidomīds

a1. cikla 3. nedēļā talidomīda deva līdz 100 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 50 mg liela deva, un sākot no 2. cikla deva līdz 200 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 100 mg liela deva.

bLīdz sešiem cikliem var saņemt pacienti, kuriem pēc četriem cikliem bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija.

Devas pielāgošana pacientiem, kuri ir piemēroti transplantācijai

Informāciju par VELCADE devas pielāgošanu skatīt monoterapijas devas pielāgošanas vadlīnijās. Turklāt, lietojot VELCADE kombinācijā ar citām ķīmijterapijas zālēm, jāapsver atbilstošas šo zāļu devas samazināšanas nepieciešamība, ja rodas toksicitāte – saskaņā ar ieteikumiem zāļu aprakstā.

Devas pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu (MŠL)

Kombinēta terapija ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai tiek ievadīts ar intravenozu vai subkutānu injekciju ieteicamā devā pa 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā, kam seko 10 dienu pārtraukums no 12. līdz 21. dienai. Šis trīs nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Ieteicami seši VELCADE cikli, lai gan pacientiem, kuriem atbildes reakcija pirmo reizi dokumentēta 6. ciklā, papildus var veikt vēl divus VELCADE ciklus. Starp secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Katra VELCADE 3 nedēļu cikla 1. dienā ar intravenozu infūziju jāievada šādas zāles: rituksimabu 375 mg/m2, ciklofosfamīdu 750 mg/m2 un doksorubicīnu 50 mg/m2.

Prednizons tiek lietots iekšķīgi pa 100 mg/m2 katra VELCADE terapijas cikla 1., 2., 3., 4. un 5. dienā.

Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Pirms nākamā terapijas cikla uzsākšanas:

trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/μl, bet absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1 500 šūnas/μl;

pacientiem ar infiltrāciju kaulu smadzenēs vai liesas sekvestrāciju trombocītu skaitam jābūt ≥ 75 000 šūnas/μl;

hemoglobīna līmenim jābūt ≥ 8 g/dl;

nehematoloģiskām toksiskām reakcijām jābūt samazinātām līdz 1. pakāpei vai stāvoklim pirms terapijas.

Ja pacientam rodas jebkāda ≥ 3. pakāpes ar VELCADE saistīta nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neiropātiju) vai ≥ 3. pakāpes hematoloģiska toksicitāte, VELCADE terapija jāatliek (skatīt arī

4.4. apakšpunktu). Informāciju par devas pielāgošanu skatīt turpmāk 5. tabulā.

Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošus faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana. Trombocitopēnijas terapijā var apsvērt trombocītu transfūziju, ja tas ir klīniski piemēroti.

5. tabula. Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Toksicitāte

Devas pielāgošana vai atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte

 

 

 

≥ 3. pakāpes neitropēnija ar drudzi,

VELCADE terapija jāatliek uz laiku līdz

 

4. pakāpes neitropēnija, kas ilgst vairāk

2 nedēļām, līdz pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl

 

nekā 7 dienas, trombocītu skaits ir

un trombocītu skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl.

 

< 10 000 šūnas/μl

 

Ja pēc VELCADE ievadīšanas atlikšanas

 

 

 

toksicitāte nesamazinās līdz iepriekš

 

 

 

norādītajai pakāpei, VELCADE lietošana

 

 

 

jāpārtrauc pavisam.

 

 

Ja toksicitāte samazinās, t. i., pacienta

 

 

 

ANS ir ≥ 750 šūnas/μl un trombocītu

 

 

 

skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl, VELCADE

 

 

 

ievadīšanu var atsākt devā, kas samazināta

 

 

 

par vienu devas pakāpi (no 1,3 mg/m2 līdz

 

 

 

1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2).

 

Ja VELCADE ievadīšanas dienā (kas nav

VELCADE terapija ir jāatliek.

 

cikla 1. diena) trombocītu skaits ir

 

 

 

< 25 000 šūnas/μl vai ANS ir

 

 

 

< 750 šūnas/μl

 

 

≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, ko

VELCADE terapija jāatliek, līdz toksisko

uzskata par saistītu ar VELCADE

reakciju simptomi ir samazinājušies līdz 2. vai

 

 

mazākai pakāpei. Tad VELCADE ievadīšanu

 

 

var atsākt devā, kas samazināta par vienu devas

 

 

pakāpi (no 1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai no

 

 

1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2). Ja pacientam ir ar

 

 

VELCADE saistītas neiropātiskas sāpes un/vai

 

 

perifēriska neiropātija, VELCADE ievadīšana

 

 

jāatliek un/vai tā deva jāmaina, kā norādīts

 

 

1. tabulā.

Turklāt gadījumos, kad VELCADE lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana atbilstoši to zāļu aprakstā sniegtajiem ieteikumiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pierādījumu, kas liecinātu par devas pielāgošanas nepieciešamību par 65 gadiem vecākiem pacientiem ar multiplo mielomu vai mantijas šūnu limfomu, nav.

Pētījumu par VELCADE lietošanu gados vecākiem pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuriem ir piemērota lielu devu ķīmijterapija un asinsrades cilmes šūnu transplantācija, nav. Tāpēc šai pacientu grupai nevar sniegt ieteikumus par devām.

Pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu 42,9% un 10,4% pacientu, kas saņēma VELCADE, bija attiecīgi 65-74 gadi un ≥ 75 gadi. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem bija sliktāka abu shēmu – VCR-CAP un R-CHOP – panesamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama un tie jāārstē ar ieteicamo devu. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem VELCADE lietošana jāsāk ar samazinātu devu 0,7 mg/m2 injekcijā pirmajā ārstēšanas ciklā un pēc tam, ņemot vērā zāļu panesamību, var apsvērt devas palielināšanu līdz 1,0 mg/m2 vai turpmāku devas samazināšanu līdz 0,5 mg/m2 (skatīt 6. tabulu un 4.4 un 5.2. apakšpunktu).

6. tabula. Ieteicamā VELCADE sākuma devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības

Bilirubīna

SGOT (ASAT)

Sākuma devas pielāgošana

traucējumu

līmenis

līmenis

 

smaguma

 

 

 

pakāpe*

 

 

 

Viegli

≤ 1,0x ANR

> ANR

Nav nepieciešama

traucējumi

> 1,0x-1,5x ANR

Jebkāds

Nav nepieciešama

Vidēji smagi

> 1,5x-3x ANR

Jebkāds

Samazināt VELCADE devu līdz

traucējumi

 

 

0,7 mg/m2 pirmajā ārstēšanas ciklā.

Smagi

> 3x ANR

Jebkāds

Apsvērt devas palielināšanu līdz

traucējumi

 

 

1,0 mg/m2 vai turpmāku devas

 

 

 

samazināšanu līdz 0,5 mg/m2

 

 

 

turpmākos ciklos, ņemot vērā, kā

 

 

 

pacients zāles panes.

Saīsinājumi: SGOT = seruma glutāmskābes oksalacettransamināze; ASAT = aspartāta aminotransferāze; ANR = augšējā normas robeža.

*Pamatojoties uz NCI orgānu darbības traucējumu pētījumu darba grupas klasifikāciju aknu darbības traucējumu (vieglu, vidēji smagu, smagu) kategorizācijai.

Nieru darbības traucējumi

Bortezomiba farmakokinētika pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [KrKL] > 20 ml/min/1,73 m2) netiek ietekmēta, tādēļ šiem pacientiem nav jāpielāgo deva. Nav zināms, vai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem netiek veikta dialīze (KrKL < 20 ml/min/1,73 m2), tiek ietekmēta bortezomiba farmakokinētika. Tā kā dialīze var samazināt bortezomiba koncentrāciju, VELCADE jālieto pēc dialīzes procedūras (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

VELCADE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir pieejams intravenozai vai subkutānai ievadīšanai.

VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir pieejams tikai intravenozai ievadīšanai.

VELCADE nedrīkst ievadīt citādi. Intratekālas ievadīšanas rezultātā ir iestājusies nāve.

Intravenoza injekcija

VELCADE 3,5 mg pagatavoto šķīdumu ievada 3 - 5 sekunžu ilgas intravenozas bolus injekcijas veidā caur perifēro vai centrālo katetru, ko pēc tam izskalo ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīdumu. Starp secīgi lietotām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Subkutāna injekcija

VELACDE 3,5 mg pagatavoto šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (labajā vai kreisajā) vai vēderā (labajā vai kreisajā pusē). Šķīdums jāievada subkutāni 45–90 ° leņķī. Nākamajās injicēšanas reizēs injekcijas vietas jāmaina.

Ja pēc VELCADE subkutānas injekcijas rodas lokāla reakcija injekcijas vietā, ieteicams vai nu subkutāni ievadīt mazāk koncentrētu VELCADE šķīdumu (VELCADE 3,5 mg jāatšķaida līdz 1 mg/ml, nevis 2,5 mg/ml), vai arī pāriet uz intravenozu injicēšanu.

Lietojot VELCADE kombinācijā ar citām zālēm, norādījumus par to lietošanu skatīt šo zāļu aprakstā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, boru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Akūta difūza infiltratīva plaušu un perikarda slimība.

Ja VELCADE lieto kombinācijā ar citām zālēm, citas kontrindikācijas skatīt attiecīgajos zāļu aprakstos.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja VELCADE lieto kombinācijā ar citām zālēm, pirms VELCADE lietošanas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar attiecīgajiem zāļu aprakstiem. Talidomīda lietošanas laikā īpaša uzmanība jāpievērš grūtniecības testu rezultātiem un nepieciešamības gadījumos arī grūtniecības nepieļaušanai (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Intratekāla lietošana

Ir bijuši gadījumi, kad VELCADE nejauša intratekāla lietošana ir beigusies ar letālu iznākumu. VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai, savukārt VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai.

VELCADE nedrīkst lietot intratekāli.

Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte

VELCADE terapijas laikā ļoti bieži novēro kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, tai skaitā sliktu dūšu, caureju, vemšanu un aizcietējumu. Retākos gadījumos ziņots par ileusa gadījumiem (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuriem novēro aizcietējumu, rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Ārstēšana ar VELCADE ļoti bieži saistīta ar hematoloģisko toksicitāti (trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju). Pētījumos pacientiem ar recidivējušu multiplo mielomu, kuri tika ārstēti ar VELCADE, un pacientiem ar iepriekš neārstētu MŠL, kuri tika ārstēti ar VELCADE kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP), viena no biežākajām hematoloģiskajām toksicitātēm bija pārejoša trombocitopēnija. Vismazākais trombocītu skaits bija katra VELCADE terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. Pierādījumu par kumulatīvo trombocitopēniju nav. Vidējais noteiktais trombocītu skaita maksimālais samazinājums bija apmēram 40 % no sākotnējā rādītāja multiplās mielomas monoterapijas pētījumos un 50 % MŠL pētījumā. Pacientiem ar progresējošu mielomu trombocitopēnijas smagums bija saistīts ar trombocītu skaitu pirms terapijas: gadījumos ar sākotnējo trombocītu skaitu < 75 000/µl, 90% no 21 pacienta trombocītu skaits pētījuma laikā bija ≤ 25 000/µl, tai skaitā 14% < 10 000/µl; turpretī gadījumos ar sākotnējo trombocītu skaitu > 75 000/µl, tikai 14% no 309 pacientiem pētījuma laikā trombocītu skaits bija ≤ 25 000/μl.

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) VELCADE terapijas grupā (VcR-CAP) ≥ 3. pakāpes trombocitopēnijas sastopamība bija lielāka VELCADE nesaturošās shēmas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons [R-CHOP]) (attiecīgi 56,7 % un 5,8 %). Abās terapijas grupās kopējais jebkādas pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (6,3 % VcR-CAP grupā un 5,0 % R-CHOP grupā) un vismaz 3. pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (VcR-CAP:

4 pacientiem [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientiem [1,2 %])) bija līdzīga. VcR-CAP grupā trombocītu masas transfūzija tika veikta 22,5 % pacientu, bet R-CHOP grupā – 2,9 % pacientu.

Saistībā ar VELCADE terapiju ir ziņots par kuņģa un zarnu trakta asiņošanu un intracerebrālu asiņošanu. Tāpēc trombocītu skaits jānosaka pirms katras VELCADE devas. Terapija ar VELCADE jāpārtrauc, ja trombocītu skaits ir mazāks par 25 000/µl, vai, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, ja trombocītu skaits ir ≤ 30 000/µl (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rūpīgi jāizvērtē terapijas sagaidāmās labvēlīgās ietekmes un iespējamā riska attiecība, it īpaši vidēji smagas līdz smagas trombocitopēnijas un asiņošanas riska gadījumā.

VELCADE terapijas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina ar leikocītu formulu, ieskaitot trombocītus. Jāapsver trombocītu transfūzija, ja tas ir klīniski piemēroti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar MŠL tika novērota pārejoša neitropēnija, kas terapijas ciklu starplaikā bija atgriezeniska, un nebija pierādījumu par kumulatīvu neitropēniju. Vismazākais neitrofilo leikocītu skaits bija katra VELCADE terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. LYM-3002 pētījumā koloniju stimulējošo faktoru balstterapiju nozīmēja 78 % pacientu VcR-CAP grupā un 61 % pacientu R-CHOP grupā. Tā kā pacientiem ar neitropēniju ir paaugstināts infekciju risks, viņi ir jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un nekavējoties jāsāk terapija. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošos faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Pacientiem, kurus ārstē ar VELCADE, ieteicama pretvīrusu profilakse. III fāzes pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu herpes zoster reaktivācijas kopējā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar VELCADE+melfalānu+prednizonu, bija lielāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar melfalānu+prednizonu (attiecīgi 14%, salīdzinot ar 4%).

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) herpes zoster infekcijas sastopamība bija 6,7 % VcR-CAP grupā un 1,2 % R-CHOP grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B vīrushepatīta (HBV) reaktivācija un infekcija

Lietojot rituksimabu kombinācijā ar VELCADE, pacientiem ar HBV infekcijas risku pirms terapijas uzsākšanas vienmēr ir jāveic HBV skrīnings. Rituksimaba un VELCADE kombinētās terapijas laikā un pēc tās uzmanīgi jānovēro, vai B vīrushepatīta nēsātājiem un pacientiem, kuriem anamnēzē ir

B hepatīts, nerodas aktīvas HBV infekcijas klīniskās un laboratoriskās pazīmes. Jāapsver profilaktiska pretvīrusu terapija. Sīkāku informāciju skatīt rituksimaba zāļu aprakstā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ziņots, ka ar VELCADE ārstētiem pacientiem novēroti ļoti reti nezināmas izcelsmes Džona Kaningema (JC) vīrusa infekcijas gadījumi, kuru dēļ radās PML un iestājās nāve. Pacientiem, kuriem diagnosticēta PML, iepriekš vai vienlaikus tika veikta imūnsupresīva terapija. Lielāko daļu PML gadījumu diagnosticēja 12 mēnešu laikā kopš pirmās VELCADE devas saņemšanas. CNS traucējumu diferenciāldiagnostikas ietvaros pacienti regulāri jākontrolē, lai konstatētu, vai nerodas vai nepaasinās neiroloģiski simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML diagnozi, pacienti jānosūta pie PML speciālista un jāsāk atbilstoši PML diagnostikas pasākumi. Ja noteikta PML diagnoze, VELCADE lietošana jāpārtrauc.

Perifērā neiropātija

Ārstēšana ar VELCADE ļoti bieži ir saistīta ar perifēro neiropātiju, kas pārsvarā ir sensorā tipa. Tomēr ir novēroti arī smagi motoriskās neiropātijas gadījumi ar sensoro perifēro neiropātiju vai bez tās. Perifērās neiropātijas biežums palielinās terapijas sākumā, maksimālo līmeni sasniedzot 5. cikla laikā.

Ieteicams rūpīgi novērot neiropātijas simptomu parādīšanos pacientiem, piemēram, dedzinoša sajūta, hiperestēzija, hipoestēzija, parestēzija, diskomforts, neiropātiskas sāpes vai vājums.

III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja intravenozi un subkutāni ievadītu VELCADE, ≥ 2 pakāpes perifērās neiropātijas gadījumu sastopamība bija 24% subkutānu injekciju grupā un 41% intravenozu injekciju grupā (p = 0,0124). ≥ 3 pakāpes perifēra neiropātija radās 6% pacientu subkutānas terapijas grupā un 16% pacientu intravenozas terapijas grupā (p = 0,0264). Jebkādas pakāpes perifērās neiropātijas sastopamība, lietojot VELCADE intravenozi, vēsturiskajos pētījumos ar VELCADE intravenozu lietošanu bija mazāka nekā pētījumā MMY-3021.

Pacientiem ar perifērās neiropātijas simptomu parādīšanos vai stāvokļa pasliktināšanos jāizvērtē neiroloģiskais stāvoklis, un var būt nepieciešams mainīt devu vai terapijas shēmu vai arī pāriet uz

subkutānu ievadīšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Neiropātija tika kontrolēta ar uzturošu terapiju un cita veida ārstēšanu.

Pacientiem, kuri saņem VELCADE kombinācijā ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa neiropātiju (piemēram, talidomīdu), jāapsver nepieciešamība agrīni un regulāri kontrolēt, vai neparādās ar ārstēšanu saistītas neiropātijas simptomi, veicot neiroloģiskus izmeklējumus, kā arī nepieciešamības gadījumā atbilstoši jāsamazina deva vai jāpārtrauc ārstēšana.

Bez perifērās neiropātijas iespējama autonomās neiropātijas ietekme uz atsevišķām nevēlamām blakusparādībām, piemēram, posturālu hipotensiju un smagiem aizcietējumiem ar ileusu. Informācija par autonomo neiropātiju un tās nozīmi šo nevēlamo blakusparādību attīstības procesā ir ierobežota.

Krampji

Pacientiem, kuriem krampji vai epilepsija iepriekš nebija novēroti, ziņojumi par krampjiem bija reti. Ārstējot pacientus, kuriem ir jebkāds krampju risks, nepieciešama īpaša piesardzība.

Hipotensija

Ārstēšana ar VELCADE bieži ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju. Vairums nevēlamo blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un tiek novērotas visu ārstēšanas laiku. Pacientiem, kuriem VELCADE (intravenozi injicēta) lietošanas laikā attīstījās ortostatiska hipotensija, pirms terapijas ar VELCADE ortostatisku hipotensiju nenovēroja. Vairumam pacientu ortostatiskā hipotensija bija jāārstē. Nelielai pacientu daļai ar ortostatisku hipotensiju novēroja sinkopi. Ortostatiska/posturāla hipotensija faktiski nebija saistīta ar VELCADE bolus infūziju. Šī procesa mehānisms nav zināms, lai gan autonomā neiropātija varētu būt viena no mehānisma sastāvdaļām. Autonomā neiropātija varētu būt saistīta ar bortezomibu, vai arī bortezomibs var pasliktināt pamatslimību, piemēram, diabētisko vai amiloīdo neiropātiju. Piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar sinkopi anamnēzē, kuri lieto zāles, kas var izraisīt hipotensiju, kā arī pacientus, kuriem atkārtota caureja vai vemšana izraisījusi dehidratāciju. Ortostatiskas/posturālas hipotensijas novēršanai var pielāgot antihipertensīvo zāļu devu, veikt rehidratāciju vai nozīmēt minerālkortikosteroīdus un/vai simpatomimētiskus līdzekļus. Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskās palīdzības gadījumā, ja parādās reibonis, apdullums vai ģībonis.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (AMES)

Pacientiem, kuri saņem VELCADE, ir aprakstīts AMES. AMES ir reti sastopams, bieži atgriezenisks, strauji progresējošs neiroloģisks stāvoklis, kas var izpausties ar krampjiem, hipertensiju, galvassāpēm, letarģiju, apjukumu un aklumu, kā arī citiem redzes un neiroloģiska rakstura traucējumiem. Diagnozes apstiprināšanai izmanto galvas smadzeņu attēldiagnostikas metodes, vislabāk – magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem attīstās AMES, VELCADE lietošana jāpārtrauc.

Sirds mazspēja

Bortezomiba terapijas laikā ziņots par sastrēguma sirds mazspējas akūtu attīstību vai pasliktināšanos un/vai kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanos un/vai pasliktināšanos. Sirds mazspējas simptomu un pazīmju predisponējošais faktors var būt šķidruma aizture. Pacienti ar sirds slimības riska faktoriem vai esošu sirds slimību ir rūpīgi jānovēro.

Elektrokardiogrāfiski izmeklējumi

Klīniskajos pētījumos tika novēroti atsevišķi QT-intervāla pagarināšanās gadījumi, kuru cēlonis netika noteikts.

Pulmonāli traucējumi

Pacientiem, kuri lieto VELCADE, bijuši reti ziņojumi par nezināmas izcelsmes akūtām difūzi infiltratīvām plaušu slimībām, piemēram, pneimonītu, intersticiālu pneimoniju, plaušu infiltrātu un akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli. Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams krūškurvja rentgens, lai būtu atskaites punkts iespējamām, ar terapiju saistītam pulmonālām izmaiņām.

Jaunu vai esošu plaušu simptomu pasliktināšanās gadījumā (piemēram, klepus, aizdusa) nekavējoties jāveic diagnostiski pasākumi un pacients atbilstoši jāārstē. Pirms turpināt VELCADE terapiju, jāizvērtē riska/ieguvuma attiecība.

Klīniskajos pētījumos divi pacienti (no diviem) ar akūtas mieloleikozes recidīvu, kuri saņēma lielu citarabīna devu (2 g/m2 dienā) ar nepārtrauktu 24 stundu ilgu daunorubicīna un VELCADE infūziju, mira no ARDS terapijas kursa sākumā, un pētījums tika pārtraukts. Tādējādi, šis specifiskais kurss ar vienlaicīgu lielu citarabīna devu (2 g/m2 dienā) un nepārtrauktu 24 stundu ilgu infūziju, nav ieteicams.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar multiplo mielomu bieži novēro ar nierēm saistītas komplikācijas. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Bortezomibu metabolizē aknu enzīmi. Bortezomiba iedarbība palielinās pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem; šie pacienti jāārstē ar samazinātām VELCADE devām un rūpīgi jānovēro, vai šiem pacientiem nerodas toksiska ietekme (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem ar nopietnām blakus saslimšanām un kas vienlaicīgi saņēmuši terapiju ar VELCADE un citām zālēm reti novēroja aknu mazspēju. Citas ziņotās izmaiņas aknās bija aknu enzīmu paaugstināšanās, hiperbilirubinēmija un hepatīts. Šīs izmaiņas var novērst, pārtraucot bortezomiba terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas (audzēja līzes) sindroms

Tā kā bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis un var ātri iznīcināt ļaundabīgas plazmas šūnas un MŠL šūnas, iespējamas audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas. Pacientiem ar lielu audzēja slodzi pirms ārstēšanas pastāv audzēja sabrukšanas sindroma attīstības risks. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi.

Vienlaicīga citu zāļu lietošana

Pacienti, kuriem vienlaicīgi tiek ievadīts bortezomibs un spēcīgs CYP3A4 inhibitors, rūpīgi jānovēro. Gadījumos, kad bortezomibu lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 vai CYP2C19 substrātiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu), jābūt apstiprinātai normālai aknu funkcijai un jāievēro piesardzība.

Iespējamās ar imūnkompleksu saistītās reakcijas

Retākos gadījumos ziņots par iespējamām ar imūnkompleksu saistītām reakcijām, piemēram, seruma slimībai līdzīgām reakcijām, poliartrītu ar izsitumiem un proliferatīvu glomerulonefrītu. Ja parādās smagas reakcijas, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka bortezomibs ir vājš citohroma P450 (CYP) izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 inhibitors. Pamatojoties uz ierobežotu CYP2D6 iesaistīšanos (7%) bortezomiba metabolismā, nav sagaidāms, ka vājš CYP2D6 metabolizējošais fenotips varētu ietekmēt vispārējo bortezomiba izvietojumu.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 12 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, konstatēta bortezomiba vidējā AUC palielināšanās par 35% (TI90% [no 1,032 līdz 1,772]). Tādēļ, lietojot bortezomibu kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, ritonaviru), pacienti rūpīgi jānovēro.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 17 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP2C19 inhibitora omeprazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, nekonstatēja nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, vērtējot spēcīgā CYP3A4 induktora rifampicīna ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, pamatojoties uz datiem, kas iegūti par sešiem pacientiem, tika konstatēts, ka par 45% samazinājās vidējais bortezomiba AUC. Tādēļ bortezomibu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu un asinszāli), jo var mazināties efektivitāte.

Tā paša zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā tika vērtēta arī vājāka CYP3A4 induktora deksametazona ietekme uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, un, pamatojoties uz datiem, kas iegūti par septiņiem pacientiem, nozīmīga ietekme uz bortezomiba farmakokinētiku netika novērota.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, novērtējot melfalāna-prednizona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, konstatēja, ka vidējais bortezomiba AUC palielinājās par 17%, pamatojoties uz datiem par 21 pacientu. To neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Klīnisko pētījumu laikā retākos gadījumos un bieži ziņoja par hipoglikēmiju un hiperglikēmiju cukura diabēta pacientiem, kuri lietoja perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus un VELCADE, nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole asinīs un pretdiabēta zāļu devas pielāgošana.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma vīriešiem un sievietēm ārstēšanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Klīniskie dati par bortezomiba iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Bortezomiba teratogēnais potenciāls nav pilnībā izpētīts.

Preklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem bortezomibs maksimālās mātītēm panesamās devās neietekmēja embrija/augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem, lai izvērtētu bortezomiba ietekmi uz dzemdībām un postnatālo attīstību, nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu). VELCADE nedrīkst lietot grūtniecēm, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar VELCADE.

Lietojot VELCADE grūtniecības laikā vai ja pacientei grūtniecība iestājas ārstēšanās laikā, paciente jāinformē par potenciālo risku auglim.

Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus pārmantotus defektus. Ja vien netiek izpildītas visas talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības, grūtniecības laikā un fertilām sievietēm talidomīds ir kontrindicēts. Pacientiem, kas VELCADE lieto kombinācijā ar talidomīdu, jāņem vērā talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmā noteiktās prasības. Sīkāku informāciju skatīt talidomīda zāļu aprakstā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bortezomibs izdalās mātes pienā. Tā kā iespējamas nopietnas nevēlamas blakusparādības ar krūti barotajam bērnam, VELCADE lietošanas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi ar VELCADE nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

VELCADE var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. VELCADE lietošana ļoti bieži var būt saistīta ar nogurumu, bieži vien tā ir saistīta ar reiboni un retākos gadījumos ar sinkopi, kā arī bieži vien tā ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju vai neskaidru redzi. Tādēļ pacientiem jābūt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, un viņiem ir jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un nestrādāt ar iekārtām, ja rodas minētie simptomi (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ārstēšanas laikā ar VELCADE retāk ziņots par šādām nopietnām blakusparādībām: sirds mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, pulmonālā hipertensija, atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms, akūti difūzi infiltratīvi plaušu bojājumi un reti – par autonomo neiropātiju.

Ārstēšanas laikā ar VELCADE visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir slikta dūša, caureja, aizcietējums, vemšana, nogurums, drudzis, trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija, perifērā neiropātija (tajā skaitā sensorā), galvassāpes, parestēzija, ēstgribas samazināšanās, elpas trūkums, izsitumi, herpes zoster un mialģija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Multiplā mieloma

7. tabulā minētas blakusparādības pēc pētnieku ieskatiem bija vismaz iespējami vai varbūtēji saistītas ar VELCADE. Informācija par blakusparādībām pamatojas uz integrētu datu kopumu par

5476 pacientiem, no kuriem 3996 pacienti tika ārstēti ar VELCADE devā 1,3 mg/m2. Informācija ir sniegta 7. tabulā.

Kopumā VELCADE multiplās mielomas ārstēšanai lietots 3974 pacientiem.

Nevēlamas blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Biežuma definīcija ir šāda: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk

(≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 7. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA

14.1. redakciju.

Tajā iekļautas arī pēc zāļu reģistrācijas veiktajos klīniskajos pētījumos konstatētās blakusparādības.

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar VELCADE monoterapijā vai kombinētās terapijas ietvaros

Orgānu sistēmu

 

 

klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un

Bieži

Herpes zoster (ieskaitot diseminētu un oftalmoloģisku infekciju),

infestācijas

 

pneimonija*, Herpes simplex*, sēnīšu infekcija*

 

Retāk

Infekcija*, bakteriālas infekcijas*, vīrusu infekcijas*, sepse (tajā

 

 

skaitā septisks šoks)*, bronhopneimonija, Herpes vīrusa

 

 

infekcija*, herpētisks meningoencefalīts#, bakterēmija (tajā skaitā

 

 

stafilokoku), miežgrauds, gripa, celulīts, ar ierīci saistīta

 

 

infekcija, ādas infekcija*, auss infekcija*, stafilokoku infekcija*,

 

 

zobu infekcija*

 

Reti

Meningīts (tajā skaitā bakteriāls), Epšteina-Barra vīrusa infekcija,

 

 

dzimumorgānu herpes, tonsilīts, mastoidīts, pēcvīrusu noguruma

 

 

sindroms

Labdabīgi,

Reti

Ļaundabīgs jaunveidojums, plazmātisko šūnu leikoze, nieru šūnu

ļaundabīgi un

 

karcinoma, veidojums, mycosis fungoides, labdabīgs

neprecizēti

 

jaunveidojums*

audzēji (ieskaitot

 

 

cistas un polipus)

 

 

Asins un

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, neitropēnija*, anēmija*

limfātiskās

Bieži

Leikopēnija*, limfopēnija*

sistēmas

Retāk

Pancitopēnija*, febrila neitropēnija, koagulopātija*, leikocitoze*,

traucējumi

 

limfadenopātija, hemolītiska anēmija#

 

Reti

Diseminēta intravazāla koagulācija, trombocitoze*,

 

 

hiperviskozitātes sindroms, trombocītu traucējumi,

 

 

trombocitopēniskā purpura BCN, asins traucējumi BCN,

 

 

hemorāģiskā diatēze, limfocītu infiltrācija

Imūnās sistēmas

Retāk

Angioedēma#, paaugstināta jutība*

traucējumi

Reti

Anafilaktiskais šoks, amiloidoze, III tipa imūnkompleksa mediēta

 

 

reakcija

Endokrīnās

Retāk

Kušinga sindroms*, hipertireoze*, antidiurētiskā hormona

sistēmas

 

neatbilstoša sekrēcija

traucējumi

Reti

Hipotireoze

Vielmaiņas un

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

uztures traucējumi

Bieži

Dehidratācija*, hipokaliēmija*, hiponatriēmija, glikozes līmeņa

 

 

novirzes asinīs*, hipokalcēmija*, enzīmu vērtību novirzes*

 

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms, nespēja panākt veselības stāvokļa

 

 

uzlabojumu*, hipomagnēmija*, hipofosfatēmija*,

 

 

hiperkaliēmija*, hiperkalcēmija*, hipernatriēmija*, urīnskābes

 

 

līmeņa novirzes*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

 

Reti

Hipermagnēmija*, acidoze, elektrolītu līdzsvara traucējumi*,

 

 

šķidruma pārslodze, hipohlorēmija*, hipovolēmija,

 

 

hiperhlorēmija*, hiperfosfatēmija*, vielmaiņas traucējumi,

 

 

B grupas vitamīnu deficīts, B12 vitamīna deficīts, podagra,

 

 

pastiprināta ēstgriba, alkohola nepanesība

Psihiskie

Bieži

Garastāvokļa traucējumi*, ar trauksmainību saistīti traucējumi*,

traucējumi

 

miega traucējumi*

 

Retāk

Psihiski traucējumi*, halucinācijas*, psihotiski traucējumi*,

 

 

apmulsums*, nemiers

 

Reti

Domas par pašnāvību*, pielāgošanās traucējumi, delīrijs,

 

 

samazināta dzimumtieksme

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Neiropātijas*, perifēra sensorā neiropātija, dizestēzija*,

traucējumi

 

neiralģija*

 

Bieži

Motorā neiropātija*, samaņas zudums (ieskaitot ģīboni),

 

 

reibonis*, garšas traucējumi*, letarģija, galvassāpes*

 

Retāk

Trīce, perifēra sensorimotorā neiropātija, diskinēzija*,

 

 

smadzenīšu koordinācijas un līdzsvara traucējumi*, atmiņas

 

 

zudums (izņemot demenci)*, encefalopātija*, atgriezenisks

 

 

mugurējās encefalopātijas sindroms #, neirotoksicitāte, krampji*,

 

 

neiralģija pēc herpes infekcijas, runas traucējumi*, nemierīgo

 

 

kāju sindroms, migrēna, išiass, uzmanības traucējumi, patoloģiski

 

 

refleksi*, parosmija

 

Reti

Galvas smadzeņu asiņošana*, intrakraniāla asiņošana (tajā skaitā

 

 

subarahnoidāla)*, smadzeņu tūska, pārejoša išēmijas lēkme,

 

 

koma, veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss, veģetatīvo nervu

 

 

neiropātija, kraniāla paralīze*, paralīze*, parēze*, presinkope,

 

 

smadzeņu stumbra sindroms, cerebrovaskulāri traucējumi, nervu

 

 

saknīšu bojājumi, psihomotora hiperaktivitāte, muguras

 

 

smadzeņu kompresija, kognitīvi traucējumi BCN, motorā

 

 

disfunkcija, nervu sistēmas traucējumi BCN, radikulīts,

 

 

siekalošanās, hipotonija

Acu bojājumi

Bieži

Acu pietūkums*, redzes traucējumi*, konjunktivīts*

 

Retāk

Acu asiņošana*, plakstiņu infekcija*, acu iekaisums*, diplopija,

 

 

acu sausums*, acu kairinājums*, acu sāpes, pastiprināta

 

 

asarošana, izdalījumi no acīm

 

Reti

Radzenes bojājums*, eksoftalms, retinīts, skotoma, acs (ieskaitot

 

 

plakstiņa) traucējumi BCN, iegūts dakrioadenīts, fotofobija,

 

 

fotopsija, redzes nerva neiropātija#, dažādas pakāpes redzes

 

 

pasliktināšanās (līdz pat aklumam)*

Ausu un labirinta

Bieži

Vertigo*

bojājumi

Retāk

Dizakūzija (tajā skaitā troksnis ausīs)*, dzirdes pasliktināšanās

 

 

(līdz pat kurlumam un ieskaitot to), diskomforta sajūta ausīs*

 

Reti

Auss asiņošana, vestibulārs neironīts, ausu bojājumi BCN

Sirds funkcijas

Retāk

Sirds tamponāde#, sirds un plaušu darbības apstāšanās*, sirds

traucējumi

 

(tajā skaitā priekškambaru) fibrilācija, sirds mazspēja (tajā skaitā

 

 

kreisā un labā kambara mazspēja), aritmija*, tahikardija*,

 

 

sirdsklauves, stenokardija, perikardīts (tajā skaitā perikarda

 

 

izsvīdums)*, kardiomiopātija*, ventrikulāra disfunkcija*,

 

 

bradikardija

 

Reti

Priekškambaru plandīšanās, miokarda infarkts*, atrioventrikulāra

 

 

blokāde*, sirds darbības un asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

(ieskaitot kardiogēnu šoku), Torsade de pointes, nestabila

 

 

stenokardija, sirds vārstuļu bojājumi*, koronāro artēriju

 

 

mazspēja, sinusa mezgla blokāde

Asinsvadu

Bieži

Hipotensija*, ortostatiska hipotensija, hipertensija*

sistēmas

Retāk

Akūti cerebrovaskulāri traucējumi#, Dziļo vēnu tromboze*,

traucējumi

 

asiņošana*, tromboflebīts (tajā skaitā virspusējs), cirkulators

 

 

kolapss (ieskaitot hipovolēmisko šoku), flebīts, pietvīkums*,

 

 

hematoma (tajā skaitā perirenāla)*, vāja perifērā cirkulācija*,

 

 

vaskulīts, hiperēmija (tajā skaitā acu)*

 

Reti

Perifēra embolija, limfātiska tūska, bālums, eritromelalģija,

 

 

vazodilatācija, vēnu krāsas izmaiņas, venoza mazspēja

Elpošanas

Bieži

Aizdusa*, asiņošana no deguna, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*,

sistēmas

 

klepus*

traucējumi, krūšu

Retāk

Plaušu embolija, izsvīdums pleirā, plaušu tūska (tajā skaitā

kurvja un videnes

 

akūta), plaušu alveolu asiņošana#, bronhu spazmas, hroniska

slimības

 

obstruktīva plaušu slimība*, hipoksēmija*, šķidruma uzkrāšanās

 

 

elpceļos*, hipoksija, pleirīts*, žagas, rinoreja, disfonija, sēcoša

 

 

elpošana

 

Reti

Elpošanas mazspēja, akūts respiratorā distresa sindroms, apnoja,

 

 

pneimotorakss, atelektāze, pulmonāla hipertensija, hemoptīze,

 

 

hiperventilācija, ortopnoja, pneimonīts, respiratora alkaloze,

 

 

tahipnoja, plaušu fibroze, bronhu traucējumi*, hipokapnija*,

 

 

intersticiāla plaušu slimība, plaušu infiltrācija, saspīlējuma sajūta

 

 

rīklē, sausa rīkle, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija, rīkles

 

 

kairinājums, augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži

Slikta dūša un vemšanas simptomi*, caureja*, aizcietējums

trakta traucējumi

Bieži

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā (ieskaitot gļotādas asiņošanu)*,

 

 

dispepsija, stomatīts*, vēdera uzpūšanās, orofaringeālas sāpes*,

 

 

sāpes vēderā (tajā skaitā kuņģa-zarnu trakta un liesas sāpes)*,

 

 

mutes dobuma bojājumi*, meteorisms

 

Retāk

Pankreatīts (ieskaitot hronisku pankreatītu)*, hematemēze, lūpu

 

 

pietūkums*, kuņģa-zarnu trakta nosprostojums (tajā skaitā tievās

 

 

zarnas nosprostojums, ileuss)*, diskomforts vēderā, čūlas mutes

 

 

dobumā*, enterīts*, gastrīts*, smaganu asiņošana,

 

 

gastroezofageālā atviļņa slimība*, kolīts (tajā skaitā clostridium

 

 

difficile kolīts)*, išēmisks kolīts#, iekaisums kuņģa-zarnu traktā*,

 

 

disfāgija, kairinātas zarnas sindroms, kuņģa-zarnu trakta darbības

 

 

traucējumi BCN, aplikta mēle, kuņģa-zarnu trakta motorikas

 

 

traucējumi*, siekalu dziedzeru darbības traucējumi*

 

Reti

Akūts pankreatīts, peritonīts*, mēles tūska*, ascīts, ezofagīts,

 

 

heilīts, fēču nesaturēšana, anālā sfinktera atonija, fekaloma*,

 

 

čūlas un perforācija kuņģa-zarnu traktā*, smaganu hipertrofija,

 

 

megakolons, izdalījumi no taisnās zarnas, čūlas mutes dobumā un

 

 

rīklē*, sāpošas lūpas, periodontīts, plīsumi anālās atveres rajonā,

 

 

vēdera izejas izmaiņas, proktalģija, patoloģiskas fēces

Aknu un/vai žults

Bieži

Aknu enzīmu vērtību novirzes*

izvades sistēmas

Retāk

Hepatotoksicitāte (ieskaitot aknu darbības traucējumus),

traucējumi

 

hepatīts*, holestāze

 

Reti

Aknu mazspēja, hepatomegālija, Budd-Chiari sindroms,

 

 

citomegalovīrusu hepatīts, aknu asiņošana, holelitiāze

Ādas un zemādas

Bieži

Izsitumi*, nieze*, eritēma, sausa āda

audu bojājumi

Retāk

Erythema multiforme, nātrene, akūta febrila neitrofila dermatoze,

 

 

toksiski izsitumi uz ādas, toksiska epidermas nekrolīze#,

 

 

Stīvensa-Džonsona sindroms#, dermatīts*, matu bojājumi*, sīki

 

 

zemādas asinsizplūdumi, ekhimoze, ādas bojājums, purpura, ādas

 

 

veidojums*, psoriāze, hiperhidroze, svīšana naktī, izgulējuma

 

 

čūla#, akne*, čulga*, pigmentācijas traucējumi*

 

Reti

Ādas reakcija, Jesnera limfocītiskā infiltrācija, palmāri-plantāras

 

 

eritrodizestēzijas sindroms, zemādas asinsizplūdums, Livedo

 

 

reticularis, ādas sacietējums, papulas, fotosensibilizācijas

 

 

reakcija, seboreja, auksti sviedri, ādas bojājumi BCN, eritroze,

 

 

ādas čūla, nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos*

un saistaudu

Bieži

Muskuļu spazmas*, sāpes ekstremitātēs, muskuļu vājums

sistēmas bojājumi

Retāk

Muskuļu raustīšanās, locītavu pietūkums, artrīts*, locītavu

 

 

stīvums, miopātijas*, smaguma sajūta

 

Reti

Rabdomiolīze, temporomandibulārās locītavas sindroms, fistula,

 

 

izsvīdums locītavās, sāpes žoklī, kaulu bojājumi, skeleta,

 

 

muskuļu un saistaudu infekcijas un iekaisumi*, sinoviāla cista

Nieru un

Bieži

Nieru darbības traucējumi*

urīnizvades

Retāk

Akūta nieru mazspēja, hroniska nieru mazspēja*, urīnceļu

sistēmas

 

infekcija*, urīnceļu pazīmes un simptomi*, hematūrija*, urīna

traucējumi

 

aizture, urinēšanas traucējumi*, proteinūrija, azotēmija,

 

 

oligūrija*, polakiūrija

 

Reti

Urīnpūšļa kairinājums

Reproduktīvās

Retāk

Asiņošana no maksts, sāpes dzimumorgānu rajonā*, erektilā

sistēmas

 

disfunkcija

traucējumi un

Reti

Sēklinieku traucējumi*, prostatīts, krūts slimības sievietēm,

krūts slimības

 

sēklinieku piedēkļu jutīgums, epididimīts, sāpes iegurnī, čūlu

 

 

veidošanās vulvas apvidū

Iedzimtas,

Reti

Aplāzija, kuņģa-zarnu trakta anomālijas, ihtioze

pārmantotas un

 

 

ģenētiskas

 

 

izcelsmes

 

 

traucējumi

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Pireksija*, nogurums, astēnija

traucējumi un

Bieži

Tūska (ieskaitot perifēru), drebuļi, sāpes*, slikta pašsajūta*

reakcijas

Retāk

Vispārīga fiziskās veselības pasliktināšanās*, sejas tūska*,

ievadīšanas vietā

 

reakcija injekcijas vietā*, gļotādu bojājumi*, sāpes krūtīs, gaitas

 

 

pārmaiņas, salšana, ekstravazācija*, ar katetru saistīta

 

 

komplikācija*, slāpju sajūtas pārmaiņa*, diskomforta sajūta

 

 

krūškurvī, ķermeņa temperatūras izmaiņu sajūta*, sāpes

 

 

injekcijas vietā*

 

Reti

Nāve (tajā skaitā pēkšņa), vairāku orgānu mazspēja, asiņošana

 

 

injekcijas vietā*, trūce (tajā skaitā diafragmas trūce)*, traucēta

 

 

dzīšana*, iekaisums, flebīts injekcijas vietā*, jutīgums, čūla,

 

 

kairināmība, nekardiālas sāpes krūtīs, sāpes katetra ievietošanas

 

 

vietā, svešķermeņa sajūta

Izmeklējumi

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Retāk

Hiperbilirubinēmija*, proteīnu analīžu rezultātu novirzes*,

 

 

ķermeņa masas palielināšanās, asins analīžu rezultātu novirzes*,

 

 

C reaktīvā proteīna līmeņa paaugstināšanās

 

Reti

Asins gāzu analīžu rezultātu novirzes*, novirzes

 

 

elektrokardiogrammā (tajā skaitā QT pagarināšanās)*,

 

 

starptautiskās normalizētās attiecības vērtības novirzes*,

 

 

pazemināta kuņģa pH vērtība, pastiprināta trombocītu agregācija,

 

 

paaugstināts troponīna I līmenis, vīrusu identifikācija un

 

 

seroloģija*, patoloģiski urīna analīzes rezultāti*

Traumas,

Retāk

Kritiens, kontūzija

saindēšanās un ar

Reti

Ar asins pārliešanu saistīta reakcija, lūzumi*, drebuļi*, sejas

manipulācijām

 

trauma, locītavu trauma*, apdegumi, plēsta brūce, ar procedūru

saistītas

 

saistītas sāpes, ar apstarošanu saistītas traumas*

komplikācijas

 

 

Ķirurģiskas un

Reti

Makrofāgu aktivācija

medicīniskas

 

 

manipulācijas

 

 

BCN = bez citas norādes.

*Grupa ietver vairāk nekā vienu MedDRA ieteikto terminu.

#Blakusparādība novērota pēc zāļu reģistrācijas.

Mantijas šūnu limfoma (MŠL)

VELCADE drošuma profils 240 MŠL pacientiem, kuri ārstēti ar VELCADE 1,3 mg/m2 kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP), un 242 pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu un prednizonu [R-CHOP], bija salīdzinoši atbilstošs drošuma profilam, kas novērots pacientiem ar multiplo mielomu, un galvenās atšķirības ir raksturotas turpmāk. Atklātās papildu nevēlamās blakusparādības, kas bija saistītas ar kombinētās terapijas (VcR-CAP) lietošanu, bija B hepatīta infekcija (< 1 %) un miokarda išēmija (1,3 %). Šo nevēlamo blakusparādību līdzīgā sastopamība abās terapijas grupās liecināja, ka šīs nevēlamās blakusparādības nav saistītas ar VELCADE lietošanu monoterapijā. Ievērojamas atšķirības MŠL pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem multiplās mielomas pētījumos, bija par ≥ 5 % lielāka hematoloģisko nevēlamo blakusparādību (neitropēnijas, trombocitopēnijas, leikopēnijas, anēmijas, limfopēnijas), perifēriskas sensorās neiropātijas, hipertensijas, pireksijas, pneimonijas, stomatīta un matu bojājumu sastopamība.

Atklātās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamība bija ≥ 1 %, ar līdzīgu vai lielāku sastopamību VcR-CAP grupā un ar vismaz iespējamu vai ticamu cēlonisku saistību ar VcR-CAP grupas terapijas sastāvdaļām, ir norādītas 8. tabulā. Tabulā iekļautas arī VcR-CAP terapijas grupā atklātās nevēlamās

zāļu blakusparādības, kuras, pamatojoties uz vēsturiskiem datiem no multiplās mielomas pētījumiem, pētnieki atzina par vismaz iespējami vai ticami cēloniski saistītām ar VELCADE.

Turpmāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma grupas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no

≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 8. tabula ir izveidota, izmantojot MedDRA 16. redakciju.

8. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar mantijas šūnu limfomu VcR-CAP terapijas grupā

Orgānu sistēmu

 

 

klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un

Ļoti bieži

Pneimonija*

infestācijas

Bieži

Sepse (tai skaitā septisks šoks)*, herpes zoster (tai skaitā

 

 

diseminēts un redzes nerva), herpes vīrusa infekcija*,

 

 

bakteriālas infekcijas*, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*, sēnīšu

 

 

infekcija*, herpes simplex*

 

Retāk

B hepatīts, infekcija*, bronhopneimonija

Asins un

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, febrila neitropēnija, neitropēnija*,

limfātiskās

 

leikopēnija*, anēmija*, limfopēnija*

sistēmas

Retāk

Pancitopēnija*

traucējumi

 

 

Imūnās sistēmas

Bieži

Paaugstināta jutība*

traucējumi

Retāk

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

uztures traucējumi

Bieži

Hipokaliēmija*, patoloģisks glikozes līmenis asinīs*,

 

 

hiponatrēmija*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

 

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms

Psihiskie

Bieži

Miega traucējumi*

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Perifēriska sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

traucējumi

Bieži

Neiropātijas*, motoriska neiropātija*, samaņas zudums (tai

 

 

skaitā sinkope), encefalopātija*, perifēriska sensorimotoriskā

 

 

neiropātija, reibonis*, disgeizija*, veģetatīva neiropātija

 

Retāk

Veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss

Acu bojājumi

Bieži

Redzes patoloģija*

Ausu un labirinta

Bieži

Dizakūzija (tai skaitā troksnis ausīs)*

bojājumi

Retāk

Vertigo*, dzirdes traucējumi (līdz kurlumam, to iekļaujot)

Sirds funkcijas

Bieži

Sirds mirgošana (tai skaitā priekškambaru), aritmija*, sirds

traucējumi

 

mazspēja (tai skaitā kreisā un labā kambara)*, miokarda

 

 

išēmija, sirds kambaru disfunkcija*

 

Retāk

Kardiovaskulāri traucējumi (tai skaitā kardiogēns šoks)

Asinsvadu

Bieži

Hipertensija*, hipotensija*, ortostatiska hipotensija

sistēmas

 

 

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

Bieži

Aizdusa*, klepus*, žagas

traucējumi, krūšu

Retāk

Akūts respiratora distresa sindroms, plaušu embolija,

kurvja un videnes

 

pneimonīts, pulmonāla hipertensija, plaušu tūska (tai skaitā

slimības

 

akūta)

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*, stomatīts*,

trakta traucējumi

 

aizcietējums

 

Bieži

Kuņģa un zarnu trakta asiņošana (tai skaitā gļotādas

 

 

asiņošana)*, vēdera uzpūšanās, dispepsija, sāpes mutes dobumā

 

 

un rīklē*, gastrīts*, čūlas mutes dobumā*, abdomināls

 

 

diskomforts, disfāgija, kuņģa un zarnu trakta iekaisums*, sāpes

 

 

vēderā (tai skaitā ar kuņģa un zarnu traktu un liesu saistītas

 

 

sāpes)*, bojājumi mutes dobumā*

 

Retāk

Kolīts (tai skaitā Clostridium difficile izraisīts kolīts)*

Aknu un/vai žults

Bieži

Hepatotoksicitāte (tai skaitā aknu funkciju traucējumi)

izvades sistēmas

Retāk

Aknu mazspēja

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas

Ļoti bieži

Matu bojājumi*

audu bojājumi

Bieži

Nieze*, dermatīts*, izsitumi*

Skeleta-muskuļu

Bieži

Muskuļa spazmas*, skeleta un muskuļu sāpes*, sāpes

un saistaudu

 

ekstremitātē

sistēmas bojājumi

 

 

Nieru un

Bieži

Urīnceļu infekcija*

urīnizvades

 

 

sistēmas

 

 

traucējumi

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Pireksija*, nogurums, astēnija

traucējumi un

Bieži

Tūska (tai skaitā perifēriska), drebuļi, reakcija injekcijas vietā*,

reakcijas

 

savārgums*

ievadīšanas vietā

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija*, patoloģisks rezultāts proteīnu analīzēs*,

 

 

samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa

*Apvienots vairāk nekā viens ieteicamais MedDRA termins.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Multiplā mieloma

Profilaktiska pretvīrusu līdzekļu lietošana tika piemērota 26% pacientu Vc+M+P grupā. Herpes zoster biežums pacientiem Vc+M+P ārstēšanas grupā bija 17% pacientu, kuriem netika piemērota profilaktiska pretvīrusu līdzekļu nozīmēšana, salīdzinot ar 3% pacientu, kuriem tika piemērota profilaktiska pretvīrusu līdzekļu nozīmēšana.

Mantijas šūnu limfoma

VcR-CAP grupā pretvīrusu profilakse tika nozīmēta137 pacientiem no 240 (57 %). Herpes zoster infekcijas sastopamība pacientiem VcR-CAP grupā bija 10,7 % pacientu, kuriem netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, un 3,6 % pacientu, kuriem tika nozīmēta profilakse ar pretvīrusu līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B vīrushepatīta (BHV) reaktivācija un infekcija

Mantijas šūnu limfoma

HBV infekcija ar letālu galarezultātu radās 0,8 % (n = 2) pacientu VELCADE nesaturošās terapijas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; R-CHOP) un 0,4 %

(n = 1) pacientu, kuri saņēma VELCADE kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP). Kopējais B hepatīta infekcijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar VcR-CAP vai R-CHOP, bija līdzīga (attiecīgi 0,8 % un 1,2 %).

Perifērā neiropātija kombinētu shēmu lietošanas gadījumā

Multiplā mieloma

Pētījumos, kuros VELCADE lietoja par indukcijas terapiju kombinācijā ar deksametazonu (pētījums IFM-2005-01) un deksametazonu un talidomīdu (pētījums MMY-3010), perifērās neiropātijas sastopamība kombinētu shēmu lietošanas gadījumā parādīta turpmākajā tabulā.

9. tabula. Perifērās neiropātijas sastopamība indukcijas terapijas laikā atbilstoši toksicitātei un ārstēšanas pārtraukšanai perifērās neiropātijas dēļ

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

PN sastopamība (%)

 

 

 

 

Visu pakāpju PN

≥ 2. pakāpes PN

≥ 3. pakāpes PN

< 1

Pārtrauca lietošanu PN dēļ (%)

< 1

VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; VcDx = VELCADE, deksametazons; TDx = talidomīds, deksametazons; VcTDx = VELCADE, talidomīds, deksametazons; PN = perifērā neiropātija

Piezīme: perifērā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifērā neiropātija, perifērā motorā neiropātija, perifērā sensorā neiropātija un polineiropātija.

Mantijas šūnu limfoma

LYM-3002 pētījumā, kurā VELCADE lietoja ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (R-CAP), perifēriskas neiropātijas sastopamība kombinētās terapijas grupās norādīta tabulā.

10. tabula. Perifēriskas neiropātijas sastopamība LYM-3002 pētījumā atbilstoši toksicitātes pakāpei un ārstēšanas pārtraukšanai perifēriskas neiropātijas dēļ

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

PN rašanās biežums (%)

 

 

Visu pakāpju PN

≥ 2. pakāpes PN

≥ 3. pakāpes PN

Pārtrauca lietošanu PN dēļ (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns un prednizons; R-CHOP = rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; PN = perifēriska neiropātija.

Perifēriska neiropātija apvieno šādus ieteicamos terminus: perifēriska sensorā neiropātija, perifēriska neiropātija, perifēriska motoriskā neiropātija un perifēriska sensorimotoriskā neiropātija.

Gados vecāki pacienti ar MŠL

42,9% un 10,4% pacientu VcR-CAP grupā bija attiecīgi 65-74 gadi un ≥ 75 gadi. Lai arī 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem gan VCR-CAP, gan R-CHOP bija sliktāka panesamība, smagu blakusparādību rādītājs VcR-CAP grupā bija 68%, salīdzinot ar 42% R-CHP grupā.

Nozīmīgas drošuma profila atšķirības subkutāni un intravenozi lietotām VELCADE monoterapijas gadījumā

III fāzes pētījumā pacientiem, kuriem VELCADE lietoja subkutāni, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, ar ārstēšanu saistītu 3. vai augstākas pakāpes toksicitātes nevēlamo blakusparādību sastopamība bija par 13% mazāka, savukārt VELCADE lietošanas pārtraukšanas gadījumu sastopamība bija par 5% mazāka. Kopējā caurejas, kuņģa-zarnu trakta un vēdersāpju, astēnisku stāvokļu, augšējo elpceļu infekciju un perifēras neiropātijas gadījumu sastopamība subkutānas terapijas grupā bija par 12–15% mazāka nekā intravenozas terapijas grupā. Turklāt 3. vai augstākas pakāpes perifērās neiropātijas sastopamība subkutānas terapijas grupā bija par 10% mazāka nekā intravenozas terapijas grupā, bet ārstēšanas pārtraukšanas rādītājs perifēras neiropātijas dēļ subkutānas terapijas grupā bija par 8% mazāka nekā intravenozas terapijas grupā.

Sešiem procentiem pacientu radās lokāla reakcija pēc subkutānas lietošanas, lielākoties apsārtums. Tā izzuda vidēji 6 dienu laikā, un diviem pacientiem bija nepieciešams mainīt devu. Diviem pacientiem (1%) bija smagas reakcijas; 1 gadījumā tā bija nieze un vēl 1 — apsārtums.

Ar ārstēšanu saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 5% subkutānās terapijas grupā un 7% intravenozās terapijas grupā. Ar “progresējošu slimību” saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 18% subkutānas terapijas grupā un 9% intravenozas terapijas grupā.

Atkārtota terapija pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu

Pētījumā, kurā atkārtota VELCADE terapija bija ordinēta 130 pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu, kuriem pēc VELCADE saturošas shēmas lietošanas bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija, visbiežākās visu smaguma pakāpju blakusparādības (novērotas vismaz 25% pacientu) bija trombocitopēnija (55), neiropātija (40%), anēmija (37%), caureja (35%) un aizcietējums (28%). Visu smaguma pakāpju perifērā neiropātija un vismaz 3. pakāpes perifērā neiropātija ir novērota attiecīgi 40% un 8,5% pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuru deva vairāk kā divas reizes pārsniedza ieteicamo devu, novēroja akūtu simptomātisku hipotensiju un trombocitopēniju ar letālu iznākumu. Par preklīniskajiem kardiovaskulārās sistēmas drošuma farmakoloģiskajiem pētījumiem skatīt 5.3. apakšpunktā.

Bortezomiba pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāuztur dzīvībai svarīgās funkcijas un jānozīmē atbilstoša papildterapija asinsspiediena uzturēšanai (piemēram, šķidrums, presori, un/vai inotropiskie līdzekļi) un ķermeņa temperatūras saglabāšanai (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: LO1XX32.

Darbības mehānisms

Bortezomibs ir proteasomu inhibitors. Tas ir speciāli izstrādāts, lai inhibētu zīdītāju šūnu 26S proteasomas himotripsīnam līdzīgo darbību. 26S proteasoma ir liels proteīna komplekss, kas sadala ubikvitinētus proteīnus. Ubikvitīna proteasomas darbības mehānismam ir būtiska nozīme specifisku proteīnu apmaiņā, tādējādi uzturot hemostāzi šūnās. 26S proteasomas inhibīcija novērš šo mērķa proteolīzi un ietekmē daudzveidīgās signālu kaskādes šūnā, tādējādi izraisot vēža šūnu bojāeju.

Bortezomibs ir izteikti selektīvs pret proteasomu. 10 M koncentrācijā bortezomibs neinhibē nevienu no daudzajiem receptoriem un pieminētajām proteāzēm un ir vairāk kā 1500 reizes selektīvāks pret proteasomu nekā pret nākošo vispiemērotāko enzīmu. Proteasomas inhibīcijas kinētiku izvērtēja in vitro, un bortezomibam konstatēja spēju atdalīties no proteasomas ar t½ 20 minūtes, demonstrējot, ka proteasomas inhibīcija ar bortezomibu ir atgriezeniska.

Bortezomiba mediētā proteasomu inhibīcija iedarbojas uz vēža šūnām vairākos veidos, ieskaitot, bet neaprobežojoties tikai ar regulējošo proteīnu izmaiņām, kas kontrolē šūnas cikla attīstību un kodola faktora kappa B (NF-kB) aktivāciju. Proteasomas inhibīcija izraisa šūnas cikla apstāšanos un apoptozi. NF-kB ir transkripcijas faktors, kura aktivācija ir nepieciešama vairākiem tumoroģenēzes aspektiem, ieskaitot šūnu augšanu un izdzīvošanu, angioģenēzi, mijiedarbību starp šūnām un metastāzēm. Mielomas gadījumā bortezomibs ietekmē mielomas šūnu spēju mijiedarboties ar kaulu smadzeņu mikrovidi.

Eksperimenti liecina, ka bortezomibs citotoksiski iedarbojas uz dažādām vēža šūnām un ka vēža šūnas ir jutīgākās pret proteasomu inhibīcijas proapoptotisko iedarbību nekā normālas šūnas. Bortezomibs

samazina audzēja augšanu in vivo daudzos preklīniskajos audzēju modeļos, ieskaitot multiplo mielomu.

In vitro, ex vivo un dzīvnieku modeļos iegūtie bortezomiba dati, liecina, ka tas pastiprina osteoblastu diferenciāciju un aktivitāti, kā arī nomāc osteoklasta funkciju. Šīs parādības novērotas ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ar progresējošu osteolītisku multiplās mielomas formu.

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas multiplās mielomas gadījumā

Prospektīvs III fāzes, starptautisks, randomizēts (1:1), atklāts klīniskais pētījums (MMY-3002 VISTA), kurā piedalījās 682 pacienti, tika veikts, lai noskaidrotu, vai VELCADE (1,3 mg/m2, injicēti intravenozi) kombinācijā ar melfalānu (9 mg/m2) un prednizonu (60 mg/m2) uzlabo laiku līdz slimības progresēšanai (TTP), salīdzinot ar melfalānu (9 mg/m2) un prednizonu (60 mg/m2) pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu. Ārstēšana tika veikta maksimāli 9 ciklus (apmēram 54 nedēļas) un tika pārtraukta agrāk slimības progresēšanas vai nepanesamas toksicitātes dēļ. Pacientu vidējais vecums šajā pētījumā bija 71 gads, 50% bija vīrieši, 88% bija baltās rases pārstāvji, un vidējais funkcionālā stāvokļa skalas rādītājs pēc Karnovska (Karnofsky) pacientiem bija 80. IgG/IgA/vieglo ķēžu mieloma pacientiem bija 63%/25%/8% gadījumu, vidējais hemoglobīna līmenis bija 105 g/l, un vidējais trombocītu skaits bija 221,5 x 109/l. Līdzīgam pacientu īpatsvaram kreatinīna līmenis bija

≤ 30 ml/min (3% katrā grupā).

Iepriekšnoteiktās starpposmu analīzes laikā primārais mērķa kritērijs, laiks līdz slimības progresēšanai, tika sasniegts, un pacientiem M+P grupā tika piedāvāta ārstēšana ar Vc+M+P. Vidējais novērošanas laiks bija 16,3 mēneši. Pēdējo jaunāko informāciju par dzīvildzi ieguva, veicot vidēji 60,1 mēnesi ilgu novērošanu. Neraugoties uz turpmāko terapiju, tostarp arī ar shēmām, kas ietvēra VELCADE, novērotais statistiski nozīmīgais ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bija par labu Vc+M+P terapijas grupai (RA = 0,695; p = 0,00043). Vc+M+P terapijas grupā vidējā dzīvildze bija 56,4 mēneši salīdzinājumā ar 43,1 mēnesi M+P terapijas grupā. Efektivitātes rezultāti sniegti 11. tabulā.

11. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc dzīvildzes galīgās analīzes VISTA pētījumā

Efektivitātes mērķa kritērijs

Vc+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

Laiks līdz slimības progresēšanai

 

 

 

Gadījumi n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Vidējaisa (95% TI)

20,7 mēneši

 

15,0 mēneši

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Riska attiecībab

0,54

 

 

(95% TI)

(0,42; 0,70)

 

p vērtībac

0,000002

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

Gadījumi n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Vidējaisa (95% TI)

18,3 mēneši

 

14,0 mēneši

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Riska attiecībab

0,61

 

(95% TI)

(0,49; 0,76)

 

p vērtībac

0,00001

 

Kopējā dzīvildze*

 

 

 

Gadījumi (nāve) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Vidējaisa

56,4 mēneši

 

43,1 mēnesis

(95% TI)

(52,8, 60,9)

 

(35,3, 48,3)

Riska attiecībab

0,695

 

(95% TI)

(0,567; 0,852)

p vērtībac

0,00043

 

Atbildes reakcijas rādītājs

n = 337

 

n = 331

populācijae n = 668

 

 

 

CRf n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR + PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p vērtībad

< 10-10

 

Seruma M-proteīna daudzuma samazināšanās

n = 336

 

n = 331

populācijag n = 667

 

 

 

≥ 90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai CR + PR

 

 

 

Vidējais

1,4 mēneši

 

4,2 mēneši

Vidējaisa atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

CRf

24,0 mēneši

 

12,8 mēneši

CR + PRf

19,9 mēneši

 

13,1 mēneši

Laiks līdz nākamai terapijai

 

 

 

Gadījumi n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Vidējaisa

27,0 mēneši

 

19,2 mēneši

(95% TI)

(24,7, 31,1)

 

(17,0, 21,0)

Riska attiecībab

0,557

 

(95% TI)

(0,462; 0,671)

 

p vērtībac

≤ 0,000001

 

aKaplana-Meiera vērtējums.

bRiska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox proporcionālā riska modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β2- mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam. Riska attiecība, kas mazāka par 1, liecina par Vc+M+P priekšrocību.

cNominālā p vērtība pamatojas uz stratificētu log-rank testu, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β2-mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam.

dp vērtība atbildes reakcijas rādītājam (CR + PR) no Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem.

eAtbildes reakcijas populācijā ir pacienti, kuriem sākotnēji bija novērtējama slimība.

fCR = pilnīga atbildes reakcija, PR = daļēja atbildes reakcija. EBMT kritērijs.

gVisi randomizētie pacienti ar sekretoru slimību.

* Jaunākie dati par dzīvildzi, pamatojoties uz vidēji 60,1 mēnesi ilgu novērošanu. TI = ticamības intervāls.

Asinsrades cilmes šūnu transplantācijai piemēroti pacienti

Divi randomizēti, atklāti, daudzcentru 3. fāzes pētījumi (IFM-2005-01, MMY-3010) veikti, lai pierādītu VELCADE lietošanas drošumu un efektivitāti dubultās un trīskāršās kombinācijās ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem indukcijas terapijas veidā pirms cilmes šūnu transplantācijas pacientiem, kuriem iepriekš multiplā mieloma nav ārstēta.

Pētījumā IFM-2005-01 VELCADE kombinācijā ar deksametazonu [VcDx, n = 240] salīdzināja ar vinkristīnu-doksorubicīnu-deksametazonu [VDDx, n = 242]. Pacienti VcDx grupā saņēma četrus

21 dienas ciklus, kas katrs sastāvēja no VELCADE (1,3 mg/m2, ievadīta intravenozi divreiz nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā) un perorāla deksametazona (40 mg dienā no 1. līdz 4. dienai un no 9. līdz 12. dienai 1. un 2. ciklā un no 1. līdz 4. dienai 3. un 4. ciklā).

Autologu cilmes šūnu transplantus saņēma 198 (82%) un 208 (87%) attiecīgi VDDx un VcDx grupas pacienti. Vairumam pacientu bija veikta viena transplantācijas procedūra. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Mediānais pacientu vecums pētījumā bija 57 gadi, 55% bija vīrieši, un 48% pacientu bija liela riska citoģenētika. Mediānais ārstēšanas ilgums bija 13 nedēļas VDDx grupā un 11 nedēļas VcDx grupā. Mediānais ciklu skaits, ko saņēma abas grupas, bija 4 cikli.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs pēc indukcijas (CR+nCR). Statistiski nozīmīga CR+nCR atšķirība tika novērota par labu VELCADE kombinācijai ar deksametazonu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītāji pēc transplantācijas (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitātes rezultāti parādīti 12. tabulā.

12. tabula. Efektivitātes rezultāti IFM-2005-01pētījumā

Mērķa kritēriji

VcDx

VDDx

IA; 95% TI; P vērtībaa

IFM-2005-01

N = 240

N = 242 (ITT populācijā)

 

 

 

(ITT populācijā)

 

 

 

RR (pēc indukcijas)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4, 19,7)

6,2 (3,5, 10,0)

2,58

(1,37, 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR %

77,1 (71,2, 82,2)

60,7 (54,3, 66,9)

2,18

(1,46, 3,24); < 0,001

(95% TI)

 

 

 

 

RR (pēc

 

 

 

 

transplantācijas)b

37,5 (31,4, 44,0)

23,1 (18,0, 29,0)

1,98

(1,33, 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9, 84,5)

74,4 (68,4, 79,8)

1,34

(0,87, 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametazons; VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija;

PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība.

*Primārais mērķa kritērijs.

aAr atbildes reakcijas sastopamību saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām. P vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testa rezultātiem.

bAttiecas uz atbildes reakciju pēc otrās transplantācijas indivīdiem, kuri saņēmuši otru transplantu (42/240 [18% ]

VcDx grupā un 52/242 [21%] VDDx grupā).

Piezīme: IA > 1 liecina par Vc saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Pētījumā MMY-3010 indukcijas terapiju ar VELCADE apvienojumā ar talidomīdu un deksametazonu [VcTDx, n = 130] salīdzināja ar talidomīdu-deksametazonu [TDx, n = 127]. Pacienti VcTDx grupā saņēma sešus 4 nedēļu ciklus, kas katrs sastāvēja no VELCADE (1,3 mg/m2, ievadīta divreiz nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā, pēc tam ievērojot 17 dienu miera periodu no 12. līdz 28. dienai), deksametazona (40 mg iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai un no 8. līdz 11. dienai) un talidomīda (lietota iekšķīgi pa 50 mg dienā 1. - 14. dienā, devu palielinot līdz 100 mg 15. - 28. dienā un pēc tam līdz 200 mg dienā).

Vienu autologu cilmes šūnu transplantu bija saņēmuši attiecīgi 105 (81%) un 78 (61%) VcTDx un TDx grupas pacienti. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Pacientiem VcTDx un TDx grupā mediānais vecums bija attiecīgi 57 un 56 gadi, 99% un 98% pacientu bija baltās rases pārstāvji un 58% un 54% bija vīrieši. VcTDx grupā 12% pacientu bija citoģenētiski klasificēti kā pacienti ar lielu risku, salīdzinot ar 16% pacientu TDx grupā. Terapijas mediānais ilgums bija 24,0 nedēļas, un mediānais terapijas ciklu skaits bija 6,0, turklāt visās terapijas grupās tas bija vienāds.

Pētījuma primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija pēcindukcijas un pēctransplantācijas atbildes reakcijas rādītāji (CR+nCR). Statistiski nozīmīgu CR+nCR atšķirību novēroja par labu grupai, kurā VELCADE bija kombinēts ar deksametazonu un talidomīdu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti parādīti 13. tabulā.

13. tabula. Efektivitātes rezultāti MMY-3010 pētījumā

Mērķa kritēriji

VcTDx

TDx

IA; 95% TI; P vērtībaa

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

 

(ITT populācija)

(ITT populācija)

 

 

*RR (pēc indukcijas)

 

 

 

(2,61, 8,22); < 0,001a

CR+nCR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

4,63

CR+nCR +PR % (95% TI)

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46

(1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (pēc transplantācijas)

 

 

 

(1,42, 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

2,34

CR+nCR +PR % (95% TI)

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66

(1,55, 4,57); < 0,001a

TI – ticamības intervāls; CR – pilnīga atbildes reakcija; nCR – gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Vc – VELCADE; VcTDx – VELCADE, talidomīds, deksametazons; TDx – talidomīds, deksametazons; PR – daļēja atbildes reakcija; IA – izredžu attiecība.

*Primārais mērķa kritērijs.

a

Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām.

 

P vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

Piebilde: IA > 1 norāda uz Vc saturošas indukcijas terapijas shēmas priekšrocībām.

Klīniskā efektivitāte recidivējošas vai refraktāras multiplās mielomas gadījumā

VELCADE (intravenozi injicēta) ieteicamās devās 1,3 mg/m2 drošumu un efektivitāti izvērtēja 2 pētījumos: III fāzes randomizētā, salīdzinošā pētījumā (APEX) ar deksametazonu (Dex)

669 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma 1 – 3 terapijas kursus, un II fāzes pētījumā ar vienu pacientu grupu, kurā tika iekļauti 202 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma vismaz 2 terapijas kursus un kuriem pēdējā terapijas kursa laikā slimība progresēja.

III fāzes pētījumā terapija ar VELCADE, salīdzinot ar deksametazonu, nodrošināja būtiski garāku remisijas laiku, būtiski garāku dzīvildzi un būtiski augstākus atbildes reakcijas rādītājus (skatīt 14. tabulu) visiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri iepriekš saņēma 1 terapijas kursu. Iepriekš

plānotās starpposma analīzes rezultātā ārstēšana deksametazona grupā pēc datu uzraudzības komitejas ieteikumiem tika apturēta un visiem pacientiem, kurus randomizēja terapijai ar deksametazonu, piedāvāja terapiju ar VELCADE, neatkarīgi no slimības stāvokļa. Agrīnas terapijas nomaiņas rezultātā izdzīvojošo pacientu mediānais novērošanas laiks bija 8,3 mēneši. Gan pacientiem, kuri bija refraktāri pret pēdējo iepriekšējās terapijas kursu, gan pacientiem, kuriem refraktaritāti nenovēroja, kopējā dzīvildze bija būtiski garāka un atbildes reakcijas rādītājs būtiski augstāks VELCADE grupā.

No 669 pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā, 245 (37%) bija 65 gadus veci vai vecāki. Atbildes reakcijas rādītāji, kā arī laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) neatkarīgi no vecuma bija būtiski labāki VELCADE grupā. Neatkarīgi no sākotnējā β2-mikroglobulīnu līmeņa visi efektivitātes rādītāji (laiks līdz slimības progresēšanai, kopējā dzīvildze, kā arī atbildes reakcijas rādītāji) VELCADE grupā būtiski uzlabojās.

II fāzes pētījuma refraktārajā populācijā atbildes reakciju noteica neatkarīga revīzijas komiteja atbilstoši Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Bone Marrow Transplant Group) atbildes reakcijas kritērijiem. Visu pētījumā iekļauto pacientu mediānā dzīvildze bija 17 mēneši (robežās no < 1 līdz 36 un vairāk mēnešiem). Šī dzīvildze bija lielāka par vidējo 6 –

9 mēnešu dzīvildzi, ko prognozēja klīniskie pētnieki līdzīgā pacientu populācijā. Daudzfaktoru analīzē atbildes reakcija nebija atkarīga no mielomas tipa, funkcionālā stāvokļa, 13. hromosomas delēcijas stāvokļa, iepriekšējo terapijas kursu veida un skaita. Pacientiem, kuri iepriekš saņēma 2 – 3 terapijas kursus, atbildes reakcijas rādītājs bija 32% (10/32) un pacientiem, kuri iepriekš saņēma vairāk par

7 terapijas kursiem, atbildes reakcijas rādītājs bija 31% (21/67).

14. tabula. Slimības rezultātu apkopojums III fāzes (APEX) un II fāzes pētījumos

 

III fāze

III fāze

III fāze

II fāze

 

 

 

1 iepriekšējās

> 1 iepriekšējās

≥ 2

 

Visi pacienti

iepriekšējie

 

terapijas kurss

terapijas kurss

 

 

 

kursi

 

 

 

 

 

 

 

Laika atkarīgi

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

notikumi

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

TTP, dienas

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95% TI]

[148, 211]

[86,

[188, 267]

[105,

[129, 192]

[84,

[154, 281]

128]

191]

107]

 

 

 

 

 

1 gada dzīvildze, %

80d

66d

89d

72d

[95% TI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

 

Vislabākā atbildes

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

reakcija (%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

CR

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR + nCR + PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR + nCR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

PR+MR

 

 

 

 

 

 

 

Mediānais ilgums

242 (8,0)

246 (8,1)

238 (7,8)

385*

Dienas (mēneši)

(5,6)

(6,2)

(4,1)

 

 

 

 

Laiks līdz atbildes

38*

reakcijai

CR + PR (dienas)

 

 

 

 

 

 

 

aITT (intent to treat)- populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

bp vērtība stratificētā log rank testā; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures; p < 0,0001.

cAtbildes populācija ietver pacientus ar sākotnēji novērtējamu slimību, kas saņēmuši vismaz 1 pētījuma zāļu devu.

dp vērtības Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testā, kas koriģēts attiecībā uz stratifikācijas faktoriem; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures.

* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+). NA = neattiecas, NN = nav noteikts.

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai. TI = ticamības intervāls.

Vc = VELCADE; Dex = deksametazons.

CR = pilnīga atbildes reakcija, nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija. PR = daļēja atbildes reakcija; MR = minimāla atbildes reakcija.

II fāzes pētījumā pacienti, kuri, lietojot VELCADE monoterapiju, nesasniedza optimālu atbildes reakciju, varēja saņemt lielu deksametazona devu kopā ar VELCADE (skatīt 9. tabulu).

Atbilstoši protokolam pacienti varēja saņemt deksametazonu, ja nebija optimālas atbildes reakcijas uz VELCADE monoterapiju. Kopumā 74 pacientiem tika nozīmēts deksametazons kombinācijā ar VELCADE. 18% pacientu kombinētā terapija deva atbildes reakciju vai to uzlaboja [MR (11%) vai PR (7%)].

Subkutāni lietota VELCADE klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu

Atklātā, randomizētā III fāzes līdzvērtīguma pētījumā tika salīdzināta subkutāni un intravenozi lietotas VELCADE efektivitāte un drošums. Šajā pētījumā piedalījās 222 pacienti ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu, kuri tika randomizēti attiecībā 2:1, lai 8 ciklus saņemtu 1,3 mg/m2 VELCADE vai nu subkutāni, vai intravenozi. Pacientiem, kuriem netika panākta optimāla atbildes reakcija (mazāk nekā pilnīga atbildes reakcija [CR]) uz VELCADE monoterapiju, pēc 4 cikliem bija atļauts lietot deksametazonu — 20 mg VELCADE lietošanas dienā un nākamajā dienā. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem pētījuma sākumā bija ≥ 2. pakāpes perifēra neiropātija vai trombocītu skaits

< 50 000/µl. Kopumā atbildes reakciju bija iespējams novērtēt 218 pacientiem.

Šajā pētījumā tika sasniegts primārais līdzvērtīguma mērķis, vērtējot atbildes reakcijas rādītāju (CR+PR) pēc 4 cikliem, kuru laikā monoterapijas veidā subkutāni vai intravenozi lietoja VELCADE; šis rādītājs abās grupās bija 42%. Līdzīgus rezultātus grupās, kurās zāles lietoja subkutāni un intravenozi, konstatēja, arī vērtējot sekundāros efektivitātes kritērijus, kas bija saistīti ar atbildes reakciju un laiku līdz notikumam (15. tabula).

15. tabula. Efektivitātes analīzes datu kopsavilkums, vērtējot subkutānu un intravenozu VELCADE lietošanu

 

VELCADE intravenozas VELCADE subkutānas

 

lietošanas grupa

lietošanas grupa

Populācija, kurā bija iespējams novērtēt

n = 73

n = 145

atbildes reakciju

 

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 4 cikliem,

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

ORR (CR+PR)

(42)

(42)

p-vērtībaa

 

 

0,00201

 

CR n (%)

(8)

(6)

PR n (%)

(34)

(36)

nCR n (%)

(5)

(6)

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 8 cikliem,

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

ORR (CR+PR)

(52)

(52)

p-vērtībaa

 

 

0,0001

 

CR n (%)

9 (12)

(10)

PR n (%)

(40)

(42)

nCR n (%)

7 (10)

(10)

Populācijā, kurai paredzēta ārstēšanab

n = 74

n = 148

TTP, mēneši

9,4

10,4

(95 % TI)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Riska attiecība (95% TI)c

0,839 (0,564, 1,249)

p vērtībad

 

0,38657

Dzīvildze bez slimības progresēšanas,

8,0

10,2

mēneši

(95 % TI)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Riska attiecība (95% TI)c

0,824 (0,574, 1,183)

p vērtība (d)

 

0,295

Vispārējās 1 gada dzīvildzes rādītāji (%)e

76,7

72,6

(95% TI)

(64,1, 85,4)

(63,1, 80,0)

ap vērtība attiecas uz vismaz līdzvērtīgas iedarbības hipotēzi par to, ka s.c. grupā saglabājas vismaz 60% no atbildes reakcijas rādītāja i.v. grupā.

b222 indivīdi tika iesaistīti pētījumā; 221 indivīds tika ārstēts ar VELCADE.

cRiska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpei un iepriekšējo shēmu skaitam.

dLog rank tests, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpei un iepriekšējo shēmu skaitam.

eMediānais novērošanas ilgums bija 11,8 mēneši.

VELCADE kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu (pētījums DOXIL-MMY-3001)

III fāzes, randomizēts, paralēlu grupu, atklāts. daudzcentru pētījums veikts, iesaistot 646 pacientus, lai salīdzinātu VELCADE un pegilēta liposomālā doksorubicīna drošumu un efektivitāti ar VELCADE monoterapiju pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņēmuši vismaz 1 iepriekšēju terapiju un kuriem slimība neprogresēja, lietojot antraciklīnu saturošu terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija TTP, bet sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR (CR+PR), izmantojot Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kritērijus.

Protokolā definēta starpposma analīze (pamatojoties uz 249 TTP gadījumiem) bija iemesls efektivitātes pētījuma priekšlaicīgai pārtraukšanai. Šajā starpposma analīzē konstatēja TTP riska samazināšanos par 45 % (95 % TI; 29-57 %, p < 0,0001) pacientiem, kuri tika ārstēti ar kombinētu VELCADE un pegilēta liposomālā doksorubicīna terapiju. Pacientiem, kuri saņēma VELCADE monoterapiju, TTP mediāna bija 6,5 mēneši, bet pacientiem, kuri saņēma VELCADE un pegilētu liposomālo doksorubicīnu, tā bija 9,3 mēneši. Lai gan šie nebija galīgie rezultāti, tie veidoja protokolā noteikto galīgo analīzi.

Galīgā OS analīze, kas veikta pēc 8,6 gadu novērošanas laika mediānas, neuzrādīja nozīmīgu OS atšķirību starp abām terapijas grupām. OS mediāna bija 30,8 mēneši (95% TI; 25,2 -36,5 mēneši) pacientiem, kuri saņēma VELCADE monoterapijā un 33,0 mēneši (95% TI; 28,9 -37,1 mēneši) pacientiem, kuri saņēma VELCADE kopā ar pegilētu liposomu doksorubicīna terapiju.

VELCADE kombinētā terapija ar deksametazonu

Tā kā VELCADE un VELCADE kombinācijā ar deksametazonu nav tieši salīdzināta, pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu, tika veikta statistiski saskaņotu pāru analīze, lai salīdzinātu rezultātus nerandomizētajā grupā, kurā VELCADE lietoja kombinācijā ar deksametazonu (II fāzes, atklāts pētījums MMY-2045), ar rezultātiem VELCADE monoterapijas grupās dažādos III fāzes, randomizētos pētījumos (M34101-039 [APEX] un DOXIL MMY-3001) tādas pašas indikācijas gadījumā.

Saskaņotu pāru analīze ir statistikas metode, ar kuras palīdzību pacientus ārstēšanas grupā (piem., VELCADE kombinācijā ar deksametazonu) un pacientus salīdzinājuma grupā (piem., VELCADE) padara salīdzināmus attiecībā uz jaucējfaktoriem, veidojot individuālus pētāmo personu pārus. Tas samazina novēroto jaucējfaktoru ietekmi, nosakot ārstēšanas ietekmi un izmantojot nerandomizētus datus.

Tika identificēti simts divdesmit septiņi saskaņoti pacientu pāri. Šajā analīzē konstatēja ORR uzlabošanos (CR+PR) (izredžu attiecība 3,769; 95 % TI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (riska attiecība 0,511; 95 % TI 0,309–0,845; p = 0,008), TTP (riska attiecība 0,385; 95 % TI 0,212–0,698; p = 0,001) rādītāji, lietojot VELCADE kombinācijā ar deksametazonu, salīdzinājumā ar VELCADE monoterapiju.

Pieejamā informācija par atkārtotu ārstēšanu ar VELCADE multiplās mielomas recidīvu gadījumos ir ierobežota. II fāzes pētījums MMY-2036 (RETRIEVE) bija vienas grupas, atklāts pētījums, kas tika veikts, lai noteiktu efektivitāti un drošumu ārstējot ar VELCADE atkārtoti. Viens simts trīsdesmit pacienti (≥ 18 gadu vecumā) ar multiplo mielomu (n = 130), kuriem iepriekš bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija uz VELCADE saturošu shēmu, tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. Vismaz sešus mēnešus pēc iepriekšējā terapijas kursa tika sākta VELCADE lietošana pēdējā panesamā devā

(1,3 mg/m2 (n = 93) vai ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37)). To ievadīja ik pēc trim nedēļām 1., 4., 8. un 11. dienā, ne vairāk kā astoņos ciklos vai nu monoterapijas veidā vai kombinācijā ar deksametazonu atbilstoši standartterapijas prasībām. 1. ciklā deksametazonu kombinācijā ar VELCADE lietoja 83 pacienti, un vēl 11 pacienti deksametazonu saņēma VELCADE atkārtotā kursa laikā.

Primārais mērķa kritērijs bija vislabākā apstiprinātā atbildes reakcija uz atkārtotu ārstēšanu, vērtējot pēc EBMT kritērijiem. Kopējais atkārtotas ārstēšanas izraisītās vislabākās atbildes reakcijas

(CR + PR) rādītājs 130 pacientiem bija 38,5% (95% TI 30,1–47,4).

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas (MŠL) terapijā

LYM-3002 pētījums bija 3. fāzes, randomizēts, atklāts pētījums, kurā salīdzināja VELCADE, rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna un prednizona kombinācijas (VcR-CAP; n = 243) efektivitāti un drošumu ar rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna, vinkristīna un prednizona kombinācijas (R-CHOP; n = 244) efektivitāti un drošumu pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu (II, III vai IV stadijas) MŠL. Pacienti VcR-CAP terapijas grupā saņēma VELCADE (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. dienā, zāļu nelietošanas periods – no 12. līdz 21. dienai); rituksimabu

375 mg/m2 i.v. 1. dienā; ciklofosfamīdu 750 mg/m2 i.v. 1. dienā; doksorubicīnu 50 mg/m2 i.v. 1. dienā un prednizonu 100 mg/m2 iekšķīgi VELCADE terapijas 21 dienas cikla 1. –5. dienā. Pacientiem, kuriem atbildes reakcija uz terapiju pirmo reizi tika dokumentēta 6. ciklā, tika nozīmēti vēl divi papildu terapijas cikli.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (IRC) novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP), laiks līdz nākamajai limfomas terapijai (TNT), starplaika bez terapijas ilgums (TFI), kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) un pilnīgas reakcijas (CR/CRu) rādītājs, kopējā dzīvildze (OS) un atbildes reakcijas ilgums.

Demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās terapijas grupās bija sadalīti vienmērīgi: pacientu vecuma mediāna bija 66 gadi, 74 % pacientu bija vīrieši, 66 % pacientu bija indoeiropieši un 32 % pacientu – aziāti, 69 % pacientu bija pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu aspirātā un/vai pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu biopsijā, 54 % pacientu Starptautiskā Prognozes Indeksa (IPI) rādītājs bija ≥ 3 un 76 % pacientu slimība bija IV stadijā. Terapijas ilgums (mediāna = 17 nedēļas) un novērošanas ilgums (mediāna = 40 mēneši) abās terapijas grupās bija līdzīgs. Abu terapijas grupu pacienti saņēma vidēji 6 terapijas ciklus, un 14 % pētāmo personu VcR-CAP grupā un 17 % pacientu R-CHOP grupā saņēma 2 papildu terapijas ciklus. Lielākā daļa pacientu abās grupās pabeidza terapiju – 80 % pacientu VcR-CAP grupā un 82 % pacientu R-CHOP grupā. Efektivitātes rezultāti norādīti 16. tabulā.

16. tabula. LYM-3002 pētījuma efektivitātes rezultāti

Efektivitātes mērķa kritērijs

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

 

 

n: ITT pacienti

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (IRC)a

 

 

 

Gadījumu skaits n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

RAb(95% TI) = 0,63 (0,50; 0,79)

Mediānac (95% TI) (mēneši)

24,7 (19,8;

14,4 (12; 16,9)

p vērtībad < 0,001

 

31,8)

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs

 

 

 

 

n: pacienti, kuriem atbildes

 

 

 

 

reakcija bija novērtējama

 

 

Kopēja pilnīga atbildes

122 (53,3%)

95(41,7%)

IAe(95% TI) = 1,688 (1,148; 2,481)

reakcija (CR+CRu)f n (%)

 

 

p vērtībag = 0,007

Kopēja radioloģiska atbildes

211 (92,1%)

204 (89,5%)

IAe(95% TI) = 1,428 (0,749; 2,722)

reakcija (CR+CRu+PR)h n (%)

 

 

p vērtībag = 0,275

aPamatojoties uz neatkarīgas komitejas (IRC) novērtējumu (tikai radioloģiskie dati).

bRiska attiecības aprēķins pamatojas uz Cox modeli, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas. Riska attiecība < 1 liecina par priekšrocību VcR-CAP grupā.

cPamatojoties uz Kaplan-Maier metodes aprēķinu.

dPamatojoties uz log rank testu, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas.

eIzmantots parasto izredžu attiecību aprēķins stratificētām tabulām pēc Mantel-Haenszel, un izmantotie stratifikācijas faktori ir IPI risks un slimības stadija. Izredžu attiecība (IA) > 1 liecina par VcR-CAP priekšrocību.

fIetvertas visas CR + CRu pēc IRC novērtējuma, kaulu smadzeņu un LDH izmeklējuma.

gp-vērtība no Cochran Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa ar IPI un slimības stadiju kā stratifikācijas faktoriem.

hIetvertas visas radioloģiskās CR+CRu+PR pēc IRC novērtējuma neatkarīgi no apstiprinājuma ar kaulu smadzeņu un LDH

izmeklējumiem.

CR = pilnīga atbildes reakcija; CRu = pilnīga atbildes reakcija, neapstiprināta; PR = daļēja atbildes reakcija; TI = ticamības intervāls, RA = riska attiecība; IA = izredžu attiecība; ITT = populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

Mediānā PFS pēc pētnieka vērtējuma bija 30,7 mēneši VcR-CAP terapijas grupā un 16,1 mēnesis R-CHOP grupā (riska attiecība [RA] = 0,51; p < 0,001). Statistiski nozīmīgs ieguvums (p < 0,001) par labu VcR-CAP terapijas grupai salīdzinot ar R-CHOP grupu, tika novērots, vērtējot pēc TTP (mediāna 30,5, salīdzinot ar 16,1 mēnesi), TNT (mediāna 44,5, salīdzinot ar 24,8 mēnešiem) un TFI (mediāna 40,6, salīdzinot ar 20,5 mēnešiem). Pilnīgas atbildes reakcijas ilguma mediāna VcR-CAP grupā bija 42,1 mēnesis, salīdzinot ar 18 mēnešiem R-CHOP grupā. Kopējās atbildes reakcijas ilgums VcR-CAP grupā bija par 21,4 mēnešiem lielāks (mediāna 36,5 mēneši, salīdzinot ar 15,1 mēnesi R-CHOP grupā). Novērošanas periodā, kura ilguma mediāna bija līdz 40 mēnešiem, novēroja OS mediānu (56,3 mēneši R-CHOP grupā un netika sasniegta VcR-CAP grupā) tendence par labu VcR-CAP grupai (aprēķinātā RA = 0,80; p = 0,173). VcR-CAP grupā novēroja kopējās dzīvildzes pagarināšanās tendenci; aprēķinātais 4 gadu dzīvildzes rādītājs bija 53,9 % R-CHOP grupā un 64,6 % VcR-CAP grupā.

Pacienti, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze

Tika veikts atklāts, nerandomizēts I/II fāzes pētījums, lai noteiktu VELCADE drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze. Pētījuma laikā netika novērotas nekādas jaunas ar drošumu saistītas problēmas; konkrētāk, VELCADE nepastiprināja mērķa orgānu (sirds, nieru un aknu) bojājumus. Pēc efektivitātes analīzes veikšanas ziņots, ka atbildes reakcijas rādītājs, ko noteica pēc hematoloģiskās atbildes reakcijas (M proteīna), 49 novērtējamiem pacientiem, kas tika ārstēti ar maksimālo pieļaujamo devu 1,6 mg/m2 nedēļā un 1,3 mg/m2 divreiz nedēļā, bija 67,3% (ieskaitot CR biežumu 28,6%). Šo devu kohortās kombinētais 1 gada dzīvildzes rādītājs bija 88,1%.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus VELCADE visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar multiplo mielomu un mantijas šūnu limfomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Bērnu onkoloģijas grupas veiktā 2. fāzes pētījumā par aktivitāti, drošumu un farmakokinētiku, iesaistot vienu pacientu grupu, tika vērtēta bortezomiba aktivitāte pēc tā pievienošanas indukcijas ķīmijterapijas atsākšanas daudzkomponentu shēmai, kas tiek izmantota pediatriskiem un gados jauniem pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgiem limfoīdiem jaunveidojumiem (stāvoklis pirms

B šūnu akūtas limfoblastiskas leikozes [ALL], T šūnu ALL un T šūnu limfoblastiska limfoma [LL]). Efektīvai indukcijas ķīmijterapijas atsākšanas daudzkomponentu shēmai bija trīs fāzes. VELCADE tika ievadīts tikai 1. un 2. fāzē, lai nepieļautu iespējamu 3. fāzē vienlaikus lietoto zāļu toksicitātes izpausmju pārklāšanos.

1. fāzes beigās tika vērtēta pilnīga atbildreakcija (complete response, CR). 67% pacientu ar B-ALL, kam recidīvs bija 18 mēnešu laikā pēc diagnozes noteikšanas (n = 27), iestājās CR (95% TI: 46, 84);

4 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem bija 44% pacientu (95% TI: 26, 62). 79% pacientu, kam recidīvs bija 18–36 mēnešus pēc diagnozes noteikšanas (n = 33) iestājās CR (95% TI: 61, 91) un 4 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem bija 73% (95% TI: 54, 85). 68% pacientu, kam bija pirmais akūtas limfoblastiskas T šūnu leikozes recidīvs [n = 22], iestājās CR (95% TI 45, 86), un 4 mēnešu dzīvildze

bez traucējumiem bija 67% pacientu (95% TI 42, 83). Tiek uzskatīts, ka uz ziņotiem efektivitātes datiem nevar balstīt secinājumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bija iekļauti 140 pacienti, kam bija akūta vai hroniska limfoblastiska leikoze un kas tika izmantoti drošuma vērtēšanai. Viņu vecuma mediāna bija 10 gadu (1–26). Pēc tam, kad bērniem paredzētā standartaprūpes fona shēma ķīmijterapijai pret stāvokli pirms akūtas B šūnu ALL bija papildināta ar VELCADE, netika atklātas jaunas ar drošumu saistītas problēmas. Šajā pētījumā terapijas 1. fāzē pēc VELCADE saturošas shēmas izmantošanas salīdzinājumā ar vēsturiskajā kontroles pētījumā izmantoto shēmu biežāk novērotās ≥ 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības bija perifēra sensora neiropātija (3% pret 0%), ileuss (2,1% pret 0%) un hipoksija (8% pret 2%). Šajā pētījumā netika iegūta informācija par perifērās neiropātijas iespējamajām sekām vai izzušanas sastopamību. Biežāk tika novērotas arī infekcijas kopā ar ≥ 3. pakāpes neitropēniju (24% pret 19% 1. fāzē un 22% pret 11% 2. fāzē), AlAT līmeņa paaugstināšanās (17% pret 8% 2. fāzē), hipokaliēmija (18% pret 6% 1. fāzē un 21% pret 12% 2. fāzē) un hiponatriēmija (12% pret 5% 1. fāzē un 4% pret 0% 2. fāzē).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 zāļu intravenozas bolus injekcijas 11 pacientiem ar multiplo mielomu un kreatinīna klīrensu virs 50 ml/min bortezomiba pirmās devas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecīgi 57 un 112 ng/ml. Sekojošajām devām vidējā novērotā maksimālā koncentrācija plazmā bija no 67 līdz 106 ng/ml 1,0 mg/m2 devai un 89 līdz 120 ng/ml 1,3 mg/m2 devai.

Pēc 1,3 mg/m2 devas intravenozas bolus vai subkutānas injekcijas pacientiem ar multiplo mielomu

(n = 14 intravenozas terapijas grupā, n = 17 subkutānas terapijas grupā), kopējā sistēmiskā ekspozīcija pēc atkārtotu devu lietošanas (AUClast) pēc subkutānas un intravenozas lietošanas bija līdzvērtīga. Cmax pēc subkutānas lietošanas (20,4 ng/ml) bija zemāka nekā pēc intravenozas lietošanas (223 ng/ml).

AUClast ģeometriskā vidējā attiecība bija 0,99, un 90% ticamības intervāls bija 80,18%–122,80% robežās.

Izkliede

Vidējais bortezomiba sadales tilpums (Vd) pēc 1,0 mg/m2 vai 1,3 mg/m2 vienreizējas vai atkārtotas devas intravenozas nozīmēšanas pacientiem ar multiplo mielomu bija robežās no 1659 litriem līdz 3294 litriem. Tas liecina, ka bortezomibs plaši izplatās perifērajos audos. In vitro bortezomiba koncentrācijas robežās no 0,01 līdz 1,0 μg/ml saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēka plazmā bija vidēji 82,9%. Bortezomiba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nebija atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka cDNS izdalītajiem citohroma

P450 izozīmiem liecina, ka bortezomibs galvenokārt tiek metabolizēts, oksidējoties ar citohroma P450 enzīmu 3A4, 2C19 un 1A2 palīdzību. Galvenais metabolisma ceļš ir deboronācija divos deboronētos metabolītos, kas pēc tam tiek pakļauti hidroksilācijai, veidojot dažādus metabolītus. Deboronētie bortezomiba metabolīti nav aktīvi kā 26S proteasomu inhibitori.

Eliminācija

Bortezomiba vidējais eliminācijas pusperiods (t½) pēc vairākām devām bija robežās no 40 līdz

193 stundām. Bortezomibs izdalās daudz ātrāk pēc pirmās devas nekā pēc sekojošajām devām. Devām 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 vidējais kopējais organisma klīrenss pēc pirmās devas bija 102 un

112 l/stundā, un pēc sekojošajām devām bija robežās no 15 līdz 32 l/stundām un 18 līdz 32 l/stundām attiecīgi 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 devām.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku vērtēja I fāzes pētījumā pirmā ārstēšanas cikla laikā, iekļaujot 61 pacientu galvenokārt ar norobežotiem audzējiem un dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem un lietojot bortezomiba devas robežās no 0,5 līdz 1,3 mg/m2.

Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja atbilstoši devai normalizēto bortezomiba AUC. Tomēr atbilstoši devai normalizētās vidējās AUC vērtības pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem bija palielinātas par aptuveni 60%. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams lietot mazāku sākumdevu, un šie pacienti rūpīgi jāuzrauga (skatīt 4.2. apakšpunktu, 6. tabulu).

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījums tika veikts pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti atbilstoši kreatinīna klīrensam (KrKl) šādās grupās: normāls (KrKl

≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), nedaudz izmainīts (KrKl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), vidēji smagi izmainīts (KrKl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) un smagi traucējumi (KrKl

< 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Pētījumā tika iekļauta arī pacientu grupa, kuriem veica dialīzi un kuri pēc dialīzes saņēma zāļu devu (n = 8). Pacientiem tika intravenozi ievadīts 0,7 – 1,3 mg/m2 VELCADE divas reizes nedēļā. VELCADE iedarbība (ar devu normalizēta AUC un Cmax) bija līdzīga visās grupās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecums

Bortezomiba farmakokinētika tika vērtēta pēc divas reizes dienā intravenozu bolus injekciju veidā ievadītu 1,3 mg/m2 devu lietošanas 2–16 gadus veciem bērniem (n = 104) ar akūtu limfoblastisku leikozi (ALL) vai akūtu mieloīdu leikozi (AML). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, bortezomiba klīrenss paātrinājās, palielinoties ķermeņa virsmas

laukumam (ĶVL). Ģeometriski vidējais (%CV) klīrenss bija 7,79 (25%) l/h/m2, izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 834 (39%) l/m2, un eliminācijas pusperiods bija 100 (44%) stundas. Pēc ĶVL ietekmes korekcijas citiem demogrāfiskajiem parametriem nebija raksturīga klīniski nozīmīga ietekme uz bortezomiba klīrensu. Pēc ĶVL normalizētais bortezomiba klīrenss bija līdzīgs pieaugušajiem novērotajam klīrensam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Hromosomu aberāciju analīzē in vitro, izmantojot Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnas, koncentrācijā 3,125 μg/ml, kas bija mazākā izvērtētā koncentrācija, bortezomibam novēroja pozitīvu klastogēnisko aktivitāti (strukturālas hromosomu aberācijas). Mutagenitātes testos in vitro (Eimsa tests) un mikrokodolu testā pelēm in vivo bortezomibam nebija genotoksiskas iedarbības.

Attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem, lietojot mātītei toksiskas devas, novēroja embrio- fetālu letalitāti; devās, kas bija mazākas par mātītei toksisko devu, tiešu embrio-fetālo toksicitāti nekonstatēja. Fertilitātes pētījumi netika veikti, bet vispārējo toksicitātes pētījumu ietvaros vērtēja reproduktīvos audus. Sešu mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām novēroja ģeneratīvu iedarbību uz sēkliniekiem un olnīcām. Tādēļ iespējams, ka bortezomibs potenciāli ietekmē vīriešu un sieviešu auglību. Peri un postnatālas attīstības pētījumi netika veikti.

Multicikliskos vispārējās toksicitātes pētījumos žurkām un pērtiķiem svarīgākie mērķa orgāni bija kuņģa-zarnu trakts, kur novēroja vemšanu un/vai caureju; hematopoētiskā un limfātiskā sistēma, kur novēroja citopēniju perifērās asinīs un limfoīdo audu atrofiju, kaulu smadzeņu hematopoētisko šūnu samazināšanos; perifērā neiropātija (novēroja pērtiķiem, pelēm un suņiem), ieskaitot sensoro nervu aksonu bojājumus; un nelielas izmaiņas nierēs. Pārtraucot terapiju, izmaiņas visos minētajos mērķa orgānos izzuda daļēji vai pilnībā.

Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, bortezomiba izkļūšana cauri hematoencefāliskai barjerai ir ierobežota, ja vispār iespējama. Šo datu nozīmība attiecībā uz cilvēku nav zināma.

Kardiovaskulārās sistēmas drošuma farmakoloģiskajos pētījumos ar pērtiķiem un suņiem konstatēja, ka intravenozas, aptuveni divas līdz trīs reizes lielākas devas ievadīšana nekā klīniski ieteicams uz mg/m2 bija saistīta ar sirds ritma paātrināšanos, kontraktilitātes samazināšanos, hipotensiju un nāvi. Suņiem sirds kontraktilitātes samazināšanos un hipotensiju varēja novērst ar akūtu pozitīvo inotropisko vai presoro līdzekļu ievadīšanu. Bez tam pētījumos ar suņiem novēroja nelielu koriģētā QT intervāla pagarināšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Slāpeklis.

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 3 gadi

Pagatavots šķīdums

Pagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas. Ja to neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs. Ir pierādīta pagatavotā šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 8 stundas 25°C temperatūrā, uzglabājot to oriģinālā flakonā un/vai šļircē. Kopējais pagatavoto zāļu uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst pārsniegt 8 stundas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojuma kastītē. Sargāt no gaismas.

Zāļu uzglabāšanas nosacījumus pēc pagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1. klases 10 ml stikla flakons ar pelēku brombutilgumijas aizbāzni, alumīnija apvalku un spilgti zilu vāciņu, kas satur 3,5 mg bortezomiba.

Flakons ir iepakots caurspīdīgā blisterī, kas sastāv no pamatnes un pārklājuma. Katrs iepakojums satur vienu flakonu vienreizējai lietošanai.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārīgi piesardzības pasākumi

Bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar to un pagatavojot VELCADE, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.

Rīkojoties ar VELCADE, stingri jāievēro aseptikas principi, jo šīs zāles nesatur konservantu.

Ir bijuši gadījumi, kad VELCADE nejauša intratekāla lietošana ir beigusies ar letālu iznākumu. VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai, bet VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai. VELCADE nedrīkst lietot intratekāli.

Norādījumi par pagatavošanu

VELCADE jāpagatavo veselības aprūpes speciālistam.

Intravenoza injicēšana

Katrs 10 ml VELCADE flakons, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi jāatšķaida ar 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām.

Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs.

Pēc pagatavošanas katrs ml injekciju šķīduma satur 1 mg bortezomiba. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar galīgo pH no 4 līdz 7.

Pirms ievadīšanas pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai nav piemaisījumu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai piemaisījumus, pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Subkutāna injicēšana

Katra 10 ml VELCADE flakona saturs, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi jāatšķaida ar 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs.

Pēc pagatavošanas katrs ml šķīduma satur 2,5 mg bortezomiba. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar galīgo pH vērtību no 4 līdz 7. Pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav piemaisījumu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai piemaisījumus, pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Iznīcināšana

VELCADE paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/04/274/001

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 26. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 10. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas