Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vemlidy (tenofovir alafenamide fumarate) – Zāļu apraksts - J05AF

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVemlidy
ATĶ kodsJ05AF
Vielatenofovir alafenamide fumarate
RažotājsGilead Sciences International Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Vemlidy 25 mg apvalkotās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 25 mg tenofovīra alafenamīda (Tenofovir alafenamide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 95 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltenas, apaļas formas apvalkotās tabletes, 8 mm diametrā, ar iespiestu uzrakstu „GSI“ vienā tabletes pusē un „25“ otrā tabletes pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vemlidy ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem un pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kuriem ir hronisks B hepatīts (HBH) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk hroniska B hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Pieaugušie un pusaudži (no 12 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 35 kg): viena tablete vienreiz dienā.

Ārstēšanas pārtraukšana

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt šādos gadījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu):

HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz 6–12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un B hepatīta

vīrusa (HBV) DNS zudums ar anti-HBe parādīšanos) vai līdz HBs serokonversijai, vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir jāveic regulāras veselības pārbaudes, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.

HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz līdz

HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Ja tiek veikta ilgstoša ārstēšana, ilgāk kā 2 gadus, ieteicams veikt regulāras pārbaudes, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana ir piemērota pacientam.

Izlaista deva

Ja deva tika izlaista pirms mazāk nekā 18 stundām, pacientam pēc iespējas ātrāk jālieto Vemlidy deva, nākamo devu lietojot kā paredzēts. Ja deva tika izlaista pirms vairāk nekā 18 stundām, pacientam nav jālieto aizmirstā deva, bet nākamā deva jālieto kā paredzēts.

Ja 1 stundas laikā pēc Vemlidy lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja vemšana pacientam sākas vēlāk kā 1 stundu pēc Vemlidy lietošanas, otra tablete nav jālieto.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Nav nepieciešama Vemlidy devas pielāgošana pacientiem, kuri ir vecāki par 65 gadiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nav nepieciešama Vemlidy devas pielāgošana pieaugušajiem vai pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kuriem paredzamais kreatinīna klīrenss ir (CrCl) ≥15 ml/min vai CrCl <15 ml/min un kuriem tiek veikta hemodialīze.

Tajās dienās, kad tiek veikta hemodialīze, Vemlidy jālieto pēc hemodialīzes procedūras (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze un kreatinīna klīrenss ir CrCl <15 ml/min, nav iespējams sniegt norādījumus par devām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav nepieciešama Vemlidy devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vemlidy drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem vai ar ķermeņa masu

<35 kg, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Perorāla lietošana: Vemlidy apvalkotās tabletes jālieto maltītes laikā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

HBV pārnešana

Pacienti ir jāinformē par to, ka Vemlidy nenovērš inficēšanās ar HBV risku citām personām dzimumkontakta ceļā vai ar asinīm. Tādēļ jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību

Nav datu par Vemlidy drošumu un efektivitāti, lietojot ar HBV inficētiem pacientiem, kam ir dekompensēta aknu slimība un kam Child-Pugh-Turcotte (CPT) vērtējums ir >9 (t. i., C klase).

Šie pacienti ir pakļauti lielākam smagu nieru vai aknu darbības traucējumu rašanās riskam. Tādēļ šai pacientu populācijai ir rūpīgi jānovēro aknu, žultsceļu un nieru darbības parametri (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Hepatīta paasinājums

Paasinājumi ārstēšanas laikā

Hroniska B hepatīta spontāni paasinājumi ir relatīvi bieži, un tiem raksturīga ir pārejoša alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās serumā. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem var paaugstināties ALAT līmenis serumā. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šīs ALAT līmeņa serumā paaugstināšanās laikā parasti nav vērojama bilirubīna koncentrācijas palielināšanās serumā vai aknu dekompensācija. Pacientiem ar aknu cirozi var būt augstāks aknu dekompensācijas risks pēc hepatīta paasināšanās, tāpēc terapijas laikā viņi rūpīgi jānovēro.

Paasinājumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas

Tiek ziņots par akūtiem hepatīta paasinājumiem pacientiem, kas pārtrauca B hepatīta terapiju. Parasti tas tiek saistīts ar HBV DNS līmeņa plazmā paaugstināšanos. Lielākā daļa šādu gadījumu izrādījās pašierobežojoši, tomēr pēc B hepatīta ārstēšanas pārtraukšanas var sākties smagi paasinājumi, tostarp ar letālām sekām. Aknu funkcija jākontrolē atkārtoti, izmeklējot gan klīniski, gan laboratoriski vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta ārstēšanas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta ārstēšanu var atsākt.

Pacientiem ar progresējošu aknu saslimšanu vai cirozi nav ieteicama ārstēšanas pārtraukšana, jo hepatīta paasinājuma turpmākā ārstēšana var novest pie aknu funkciju dekompensācijas. Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību paasinājumi ir īpaši smagi un dažkārt ar letālām sekām.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min

Vemlidy lietošana vienreiz dienā pacientiem ar CrCl ≥15 ml/min, bet <30 ml/min, un pacientiem ar CrCl <15 ml/min, kam tiek veikta hemodialīze, tiek pamatota ar ļoti ierobežotiem farmakokinētikas datiem saistībā ar modelēšanu un simulāciju. Nav datu par Vemlidy drošumu un efektivitāti, lietojot ārstēšanā ar HBV inficētiem pacientiem, kam kreatinīna klīrenss ir <30 ml/min.

Pacientiem ar CrCl <15 ml/min, kam netiek veikta hemodialīze, lietot Vemlidy nav ieteicams (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nefrotoksicitāte

Nevar izslēgt iespējamu, ar tenofovīra alafenamīda lietošanu saistītu, nefrotoksicitātes risku, kas rodas no hroniskas tenofovīra iedarbības mazās devās (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Pacienti, kas vienlaicīgi ir inficēti ar HBV un hepatīta C vai D vīrusu

Nav datu par Vemlidy drošumu un efektivitāti, lietojot pacientiem, kas vienlaicīgi ir inficēti ar hepatīta C vai D vīrusu. C hepatīta ārstēšanā jāņem vērā vienlaicīgas zāļu lietošanas vadlīnijas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti, kas vienlaicīgi ir inficēti ar hepatīta B un HIV vīrusu

Visiem ar HBV inficētajiem pacientiem, kam nav zināms HIV-1 infekcijas statuss, pirms ārstēšanas ar Vemlidy jāpiedāvā veikt HIV antivielu testi. Pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar HBV un HIV, Vemlidy jālieto vienlaicīgi ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, lai nodrošinātu, ka pacients saņem pienācīgu HIV ārstēšanas režīmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar citām zālēm

Vemlidy nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, tenofovīra disoproksila fumarātu vai adefovīra dipivoksilu.

Vemlidy nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar pretkrampju līdzekļiem (piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu), pretmikrobu līdzekļiem (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu un rifapentīnu) vai asinszāli, jo tie visi ir P-glikoproteīna induktori (P-gp), kas var samazināt tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā.

Vemlidy lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu), var palielināties tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Laktozes nepanesība

Vemlidy satur laktozes monohidrātu. Tādēļ, šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Vemlidy nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu, tenofovīra alafenamīdu vai adefovīra dipivoksilu.

Zāles, kas var ietekmēt tenofovīra alafenamīda uzsūkšanos

Tenofovīra alafenamīdu transportē P-glikoproteīns (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein, BCRP). Zāles, kas inducē P-gp (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle), var samazināt tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā, tādējādi samazinot Vemlidy terapeitisko iedarbību. Vienlaicīga iepriekš minēto zāļu lietošana ar Vemlidy nav ieteicama.

Vienlaicīgi lietojot Vemlidy ar zālēm, kas inhibē P-gp un/vai BCRP aktivitāti, var palielināt tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā. Vemlidy nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp inhibitoriem.

Tenofovīra alafenamīds ir OATP1B1 un OATP1B3 substrāts in vitro. Tenofovīra alafenamīda izplatību organismā var ietekmēt OATP1B1 un/vai OATP1B3 aktivitāte.

Tenofovīra alafenamīda ietekme uz citām zālēm

Tenofovīra alafenamīds nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6 inhibitors in vitro. Tas nav CYP3A inhibitors in vivo.

Tenofovīra alafenamīds nav cilvēka uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 inhibitors in vitro. Nav zināms, vai tenofovīra alafenamīds ir citu UGT enzīmu inhibitors.

Mijiedarbības starp Vemlidy sastāvdaļām un iespējami vienlaicīgi lietotām zālēm ir norādītas tālāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑“; samazināšanās — ar „↓“; bez izmaiņām —

ar „↔“; divreiz dienā — ar „b.i.d.“; viena deva — ar „s.d.“; vienreiz dienā — ar „q.d.“; intravenozi — ar „IV“). Aprakstītā mijiedarbība ir pamatota ar pētījumiem par tenofovīra alafenamīdu, vai atspoguļo iespējamo mijiedarbību, lietojot Vemlidy.

1. tabula. Vemlidy mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām

 

Ietekme uz zāļu līmeni.a,b

Ieteikumi lietošanai kopā ar Vemlidy

grupām

 

Vidējā (90% ticamības intervāls)

 

 

 

AUC, Cmax, Cmin attiecība

 

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

Karbamazepīns

 

Tenofovīra alafenamīds

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(300 mg perorāli, b.i.d.)

 

↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51)

 

 

 

↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51)

 

Tenofovīra alafenamīdsc

 

 

 

(25 mg perorāli, s.d.)

 

Tenofovīrs

 

 

 

↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74)

 

 

 

↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81)

 

Okskarbazepīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Fenobarbitāls

 

Paredzams:

 

 

 

↓ Tenofovīra alafenamīds

 

Fenitoīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

 

 

Paredzams:

 

 

 

↓ Tenofovīra alafenamīds

 

Midazolāmsd

 

Midazolāms

Midazolāma (lietojot perorāli vai ievadot

(2,5 mg perorāli, s.d.)

 

↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13)

vēnā) devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23)

 

Tenofovīra alafenamīdsc

 

 

 

(25 mg perorāli, q.d.)

 

 

 

Midazolāmsd

 

Midazolāms

 

(1 mg IV, s.d.)

 

↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11)

 

 

 

↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14)

 

Tenofovīra alafenamīdsc

 

 

 

(25 mg perorāli, q.d.)

 

 

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

Sertralīns

 

Tenofovīra alafenamīds

Vemlidy vai sertralīna devas pielāgošana

(50 mg perorāli, s.d.)

 

↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16)

nav nepieciešama.

 

 

↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03)

 

Tenofovīra alafenamīdse

 

 

 

(10 mg perorāli, q.d.)

 

Tenofovīrs

 

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21)

 

 

 

↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04)

 

 

 

↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03)

 

Sertralīns

 

Sertralīns

 

(50 mg perorāli, s.d.)

 

↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38)

 

 

 

↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13)

 

Tenofovīra alafenamīdse

 

 

 

(10 mg perorāli, q.d.)

 

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

Itrakonazols

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Ketokonazols

 

Paredzams:

 

 

 

↑ Tenofovīra alafenamīds

 

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

 

Rifampicīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Rifapentīns

 

Paredzams:

 

 

 

↓ Tenofovīra alafenamīds

 

Rifabutīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

 

 

Paredzams:

 

 

 

↓ Tenofovīra alafenamīds

 

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI HCV ĀRSTĒŠANAI

 

Sofosbuvīrs (400 mg

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Vemlidy vai sofosbuvīra devas pielāgošana

perorāli, q.d.)

 

Paredzams:

nav nepieciešama.

 

 

↔ Sofosbuvīrs

 

 

 

GS-331007

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.a,b

Ieteikumi lietošanai kopā ar Vemlidy

grupām

Vidējā (90% ticamības intervāls)

 

 

AUC, Cmax, Cmin attiecība

 

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Ledipasvīrs

Vemlidy vai ledipasvīra/sofosbuvīra devas

(90 mg/400 mg perorāli,

↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05)

pielāgošana nav nepieciešama.

q.d.)

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06)

 

Tenofovīra alafenamīdsf

↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07)

 

 

 

(25 mg perorāli, q.d.)

Sofosbuvīrs

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

GS-331007g

 

 

↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10)

 

 

↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12)

 

 

Tenofovīra alafenamīds

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40)

 

 

Tenofovīrs

 

 

↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68)

 

 

↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81)

 

 

↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92)

 

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Vemlidy vai sofosbuvīra/velpatasvīra

(400 mg/100 mg perorāli,

Paredzams:

devas pielāgošana nav nepieciešama.

q.d.)

↔ Sofosbuvīrs

 

 

GS-331007

 

 

↔ Velpatasvīrs

 

 

↑ Tenofovīra alafenamīds

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: PROTEĀZES INHIBITORI

 

Atazanavīrs/kobicistats

Tenofovīra alafenamīds

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(300 mg/150 mg perorāli,

↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18)

 

q.d.)

↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98)

 

Tenofovīra alafenamīdsc

Tenofovīrs

 

(10 mg perorāli, q.d.)

↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33)

 

 

↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67)

 

 

↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93)

 

 

Atazanavīrs

 

 

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31)

 

 

Kobicistats

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09)

 

 

↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51)

 

Atazanavīrs/ritonavīrs

Tenofovīra alafenamīds

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(300 mg/100 mg perorāli,

↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44)

 

q.d.)

↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35)

 

Tenofovīra alafenamīdsc

Tenofovīrs

 

(10 mg perorāli, s.d.)

↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43)

 

 

↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20)

 

 

Atazanavīrs

 

 

↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04)

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.a,b

Ieteikumi lietošanai kopā ar Vemlidy

grupām

Vidējā (90% ticamības intervāls)

 

 

AUC, Cmax, Cmin attiecība

 

Darunavīrs/kobicistats

Tenofovīra alafenamīds

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(800 mg/150 mg perorāli,

↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21)

 

q.d.)

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19)

 

Tenofovīra alafenamīdsc

Tenofovīrs

 

(25 mg perorāli, q.d.)

↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33)

 

 

↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47)

 

 

↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54)

 

 

Darunavīrs

 

 

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07)

 

 

↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15)

 

 

Kobicistats

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12)

 

 

↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25)

 

Darunavīrs/ritonavīrs

Tenofovīra alafenamīds

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(800 mg/100 mg perorāli,

↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09)

 

q.d.)

↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35)

 

Tenofovīra alafenamīdsc

Tenofovīrs

 

(10 mg perorāli, s.d.)

↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95)

 

 

↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72)

 

 

Darunavīrs

 

 

↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08)

 

 

↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06)

 

 

↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34)

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Tenofovīra alafenamīds

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(800 mg/200 mg perorāli,

↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79)

 

q.d.)

↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85)

 

Tenofovīra alafenamīdsc

Tenofovīrs

 

(10 mg perorāli, s.d.)

↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39)

 

 

↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96)

 

 

Lopinavīrs

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06)

 

 

↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12)

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

 

Paredzams:

 

 

↓ Tenofovīra alafenamīds

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: INTEGRĀZES INHIBITORI

 

Dolutegravīrs

Tenofovīra alafenamīds

Vemlidy vai dolutegravīra devas

(50 mg perorāli, q.d.)

↑ Cmax 1,24 (0,88; 1,74)

pielāgošana nav nepieciešama.

 

↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48)

 

Tenofovīra alafenamīdsc

 

 

(10 mg perorāli, s.d.)

Tenofovīrs

 

 

↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25)

 

 

↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47)

 

 

Dolutegravīrs

 

 

↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

 

↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13)

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.a,b

Ieteikumi lietošanai kopā ar Vemlidy

grupām

Vidējā (90% ticamības intervāls)

 

 

AUC, Cmax, Cmin attiecība

 

Raltegravīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Vemlidy vai raltegravīra devas pielāgošana

 

Paredzams:

nav nepieciešama.

 

↔ Tenofovīra alafenamīds

 

 

↔ Raltegravīrs

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: NENUKLEOZĪDU REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

Efavirenzs

Tenofovīra alafenamīds

Vemlidy vai efavirenza devas pielāgošana

(600 mg perorāli, q.d.)

↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05)

nav nepieciešama.

 

↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02)

 

Tenofovīra alafenamīdsh

 

 

(40 mg perorāli, q.d.)

Tenofovīrs

 

 

↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86)

 

 

↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87)

 

 

↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89)

 

 

Paredzams:

 

 

↔ Efavirenzs

 

Nevirapīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Vemlidy vai nevirapīna devas pielāgošana

 

Paredzams:

nav nepieciešama.

 

↔ Tenofovīra alafenamīds

 

 

↔ Nevirapīns

 

Rilpivirīns

Tenofovīra alafenamīds

Vemlidy vai rilpivirīna devas pielāgošana

(25 mg perorāli, q.d.)

↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22)

nav nepieciešama.

 

↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09)

 

Tenofovīra alafenamīds

 

 

(25 mg perorāli, q.d.)

Tenofovīrs

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23)

 

 

Rilpivirīns

 

 

↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99)

 

 

↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06)

 

 

↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23)

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: CCR5 RECEPTORU ANTAGONISTS

Maraviroks

Mijiedarbība nav pētīta.

Vemlidy vai maraviroka devas pielāgošana

 

Paredzams:

nav nepieciešama.

 

↔ Tenofovīra alafenamīds

 

 

↔ Maraviroks

 

ĀRSTNIECISKO AUGU PIEDEVAS

 

Asinszāle (hypericum

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

perforatum)

Paredzams:

 

 

↓ Tenofovīra alafenamīds

 

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

Norgestimāts

Norgestromīns

Vemlidy vai norgestimāta/etinilestradiola

(0,180 mg/0,215 mg/

↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26)

devas pielāgošana nav nepieciešama.

0,250 mg perorāli, q.d.)

↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24)

 

Etinilestradiols

 

 

(0,025 mg perorāli, q.d.)

Norgestrels

 

Tenofovīra alafenamīdsc

↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18)

 

↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18)

 

(25 mg perorāli, q.d.)

↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20)

 

 

Etinilestradiols

 

 

↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16)

 

 

↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12)

 

a.Visi mijiedarbības pētījumi veikti veseliem brīvprātīgajiem.

b.Nav ietekmes: diapazons 70%–143%.

c.Pētījumā tika izmantota emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda fiksētas devas kombinācijas tablete.

d.Jutīgs CYP3A4 substrāts.

e.Pētījumā tika izmantota elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda fiksētas devas kombinācijas tablete.

f.Pētījumā tika izmantota emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra alafenamīda fiksētas devas kombinācijas tablete.

g.Predominants sofosbuvīra cirkulējošs nukleotīda metabolīts.

h.Pētījumā tika izmantoti 40 mg tenofovīra alafenamīda un 200 mg emtricitabīna.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par tenofovīra alafenamīda lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par

300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Tomēr dati par lielu skaitu (vairāk kā 1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne tenofovīra disoproksila fumarāta radītas malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja nepieciešams, var apsvērt Vemlidy lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tenofovīra alafenamīds izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem novērots, ka tenofovīrs izdalās pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama.

Nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam, tādēļ Vemlidy lietošana nav ieteicama barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Dati par Vemlidy ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra alafenamīda ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vemlidy neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka Vemlidy lietošanas laikā ir kostatēts reibonis.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Novērtējot nevēlamās blakusparādības, tika izmantoti dati par drošumu, kas iegūti no visām 72 nedēļu analīzēm (vidējais iedarbības ilgums ir 88 nedēļas) 2. un 3. fāzes pētījumos, kuros 866 ar HBV inficēti pacienti vienreiz dienā saņēma 25 mg tenofovīra alafenamīda. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (11%), slikta dūša (6%) un nogurums (6%).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Lietojot tenofovīra alafenamīdu pacientiem ar hronisku hepatītu B, tika novērotas tālāk minētās nevēlamās blakusparādības (2. tabula). Nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) vai ļoti reti

(<1/10 000).

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības, lietojot tenofovīra alafenamīdu

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamības biežums

 

Nevēlamā blakusparādība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

 

Caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, flatulence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

 

Nogurums

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

 

Izsitumi, nieze

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

 

Paaugstināts ALAT līmenis

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

 

Artralģija

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ja notiek pārdozēšana, jāuzrauga, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Vemlidy pārdozēšanas gadījumā jānodrošina parastā balstterapija, tostarp pacienta klīniskā stāvokļa novērošana un dzīvībai svarīgo pazīmju kontrolēšana.

Tenofovīru no organisma var efektīvi izvadīt, veicot hemodialīzi (izvadīšanas attiecība ir aptuveni 54%). Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt, veicot peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi; nukleozīdie un nukleotīdie reversās transkriptāzes inhibitori; ATĶ kods: J05AF13.

Darbības mehānisms

Tenofovīra alafenamīds ir tenofovīra (2’-dezoksiadenozīna monofosfāta analoga) fosfonamidāta priekšzāles. Pasīvās difūzijas ceļā un ar transportproteīnu OATP1B1 un OATP1B3, kas nodrošina uzņemšanu aknās, tenofovīra alafenamīds spēj iekļūt galvenokārt hepatocītos. Tenofovīra alafenamīds karboksilesterāzes-1 ietekmē hepatocītos tiek metabolizēts līdz tenofovīram. Pēc tam intracelulāras fosforilācijas rezultātā tenofovīrs pārveidojas par farmakoloģiski aktīvu metabolītu tenofovīra difosfātu. Ar HBV reversās transkriptāzes palīdzību iekļaujoties vīrusa DNS, tenofovīra difosfāts nomāc HBV replikāciju, tādējādi pārtraucot DNS ķēdi.

Tenofovīra iedarbība ir specifiska pret B hepatīta vīrusu un cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2). Tenofovīra difosfāts ir vājš zīdītāju DNS polimerāzes, tostarp

mitohondriju DNS γ polimerāzes, inhibitors. Vairākās pārbaudēs, tostarp mitohondriju DNS analīzēs, netika iegūti pierādījumi par mitohondriju toksicitāti in vitro.

Pretvīrusu aktivitāte

Tenofovīra alafenamīda pretvīrusu aktivitāte HepG2 šūnās tika novērtēta pret HBV klīnisko izolātu paneli, kurā pārstāvēti A–H genotipi. Tenofovīra alafenamīda EC50 robežvērtības (50% efektīvā koncentrācija) ir no 34,7 līdz 134,4 nM, un vidējā EC50 vērtība — 86,6 nM. CC50 (50% citotoksiskā koncentrācija) HepG2 šūnās bija >44400 nM.

Rezistence

Kontrolētā pētījumā tika veikta sākotnējā stāvokļa un ārstēšanas ar HBV izolātiem rezultātu salīdzinošā sekvencanalīze pacientiem, kuri lieto Vemlidy un kuriem: vai nu 48. nedēļā tika novērots viroloģisks uzliesmojums (2 secīgi apmeklējumi ar HBV DNS ≥69 IU/ml, bet iepriekš <69 IU/ml, vai 1,0 log10 vai lielāku HBV DNS pieaugumu, salīdzinot ar zemāko līmeni), vai priekšlaicīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas laikā 24. nedēļā vai pēc tās HBV DNS līmenis bija ≥69 IU/ml.

20 salīdzinātajiem izolātiem netika novēroti nekādi aminoskābju aizvietotāji saistībā ar rezistanci pret Vemlidy.

Krusteniskā rezistence

Tenofovīra alafenamīda pretvīrusu aktivitāte tika novērtēta pret to izolātu paneli, kas HepG2 šūnās satur nukleoz(t)īda reversās transkriptāzes inhibitoru mutācijas. HBV izolāti ar rtV173L, rtL180M un rtM204V/I substitūcijām ir saistīti ar lamivudīna rezistenci, bet jutīgums pret tenofovīra alafenamīdu ir saglabāts (<2-kārtīgas EC50 izmaiņas). HBV izolāti ar rtL180M, rtM204V un rtT184G, rtS202G vai rtM250V substitūcijām ir saistīti ar entekavīra rezistenci, bet jutīgums pret tenofovīra alafenamīdu ir saglabāts. HBV izolāti ar rtA181T, rtA181V vai rtN236T substitūcijām ir saistīti ar adefovīra rezistenci, bet jutīgums pret tenofovīra alafenamīdu ir saglabāts. Tomēr HBV izolātiemar rtA181V un rtN236T, novēroja samazinātu jutību pret tenofovīra alafenamīdu (3,7-kārtīgas EC50 izmaiņas). Šo substitūciju klīniskā nozīme nav zināma.

Klīniskie dati

Dati par Vemlidy drošumu un efektivitāti, lietojot pacientiem ar hronisku B hepatītu, tiek pamatoti ar 48 nedēļu datiem, kas iegūti randomizētos, dubultmaskētos, aktīvi kontrolētos pētījumos:

GS-US-320-0108 („108. pētījums“) un GS-US-320-0110 („110. pētījums“).

108. pētījumā HBeAg negatīvi pacienti ar kompensētu aknu darbību, kas iepriekš nebija saņēmuši pretvīrusa ārstēšanu, un pacienti, kas iepriekš bija ārstēti, tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu Vemlidy (25 mg; N = 285) vienreiz dienā vai tenofovīra disoproksila fumarātu (300 mg; N = 140) vienreiz dienā. Pacientu vidējais vecums bija 46 gadi, 61% pacientu bija vīrieši, 72% bija aziātu rases, 25% bija baltās rases un 2% (8 pacienti) bija melnās rases; 24%, 38% un 31% pacientu bija attiecīgi HBV genotips B, C un D. 21% pacientu iepriekš tika ārstēti (agrāk lietoja perorālus pretvīrusu līdzekļus, tostarp entekavīru (N = 41), lamivudīnu (N = 42), tenofovīra disoproksila fumarātu (N = 21) vai citus līdzekļus (N = 18)). Sākotnēji vidējais HBV DNS līmenis plazmā bija 5,8 log10 SV/ml, vidējais ALAT līmenis serumā bija 94 v/l, savukārt 9% pacientu anamnēzē bija aknu ciroze.

110. pētījumā HBeAg pozitīvi pacienti ar kompensētu aknu darbību, kas iepriekš nebija saņēmuši pretvīrusa ārstēšanu, un pacienti, kas iepriekš tika ārstēti, tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu Vemlidy (25 mg; N = 581) vienreiz dienā vai tenofovīra disoproksila fumarātu (300 mg; N = 292) vienreiz dienā. Pacientu vidējais vecums bija 38 gadi, 64% pacientu bija vīrieši, 82% bija aziātu rases, 17% bija baltās rases un <1% (5 pacienti) bija melnās rases. 17%, 52% un 23% pacientu bija attiecīgi HBV genotips B, C un D. 26% pacientu iepriekš tika ārstēti (agrāk lietoja perorālus pretvīrusu līdzekļus, tostarp adefovīru (N = 42), entekavīru (N = 117), lamivudīnu (N = 84), telbivudīnu

(N = 25), tenofovīra disoproksila fumarātu (N = 70) vai citus līdzekļus (N = 17)). Sākotnēji vidējais HBV DNS līmenis plazmā bija 7,6 log10 SV/ml, vidējais ALAT līmenis serumā bija 120 v/l, savukārt

7% pacientu anamnēzē bija aknu ciroze.

Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija pacientu daļa ar HBV DNS līmeni plazmā zemāku par 29 IU/ml. Salīdzinot ar tenofovīra disoproksila fumarātu, Vemlidy atbilst līdzvērtīgas efektivitātes kritērijiem, sasniedzot HBV DNS līmeni, kas ir zemāks par 29 IU/ml.

Ārstēšanas rezultāti 108. pētījuma un 110. pētījuma 48. nedēļā ir apkopoti 3. un 4. tabulā. Papildu rezultāti par periodu līdz 72. nedēļai ir sniegti 5. tabulā.

3. tabula. HBV DNS efektivitātes parametri 48. nedēļāa

 

 

108. pētījums (HBeAg negatīvi)

110. pētījums (HBeAg pozitīvi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vemlidy

TDF

Vemlidy

TDF

 

 

(N = 285)

(N = 140)

(N = 581)

(N = 292)

HBV DNA <29 SV/mL

 

94%

93%

64%

67%

Ārstēšanas atšķirībab

 

1,8% (95% CI = -3,6% līdz 7,2%)

-3,6% (95% CI = -9,8% līdz 2,6%)

 

 

 

 

 

HBV DNA ≥29 SV/mL

 

2%

3%

31%

30%

 

 

 

 

 

Sākotnējais HBV DNS

 

 

 

 

 

< 7 log10 SV/ml

 

96% (221/230)

92% (107/116)

N/A

N/A

≥ 7 log10 SV/ml

 

85% (47/55)

96% (23/24)

 

 

Sākotnējais HBV DNS

 

 

 

 

 

< 8 log10 SV/ml

 

N/A

N/A

82% (254/309)

82% (123/150)

≥ 8 log10 SV/ml

 

 

 

43% (117/272)

51% (72/142)

Ar nukleozīdiem iepriekš

 

 

 

 

 

neārstēti pacientic

 

94% (212/225)

93% (102/110)

68% (302/444)

70% (156/223)

Ar nukleozīdiem ārstēti pacienti

 

93% (56/60)

93% (28/30)

50% (69/137)

57% (39/69)

 

 

 

 

 

Nav datu par viroloģisko

 

4%

4%

5%

3%

iznākumu 48. nedēļā

 

 

 

 

 

 

Pārtraukta pētījuma zāļu

 

 

 

 

 

lietošana, jo netika novērota

 

<1%

to efektivitāte

 

 

 

 

 

Pārtraukta pētījuma zāļu

 

 

 

 

 

lietošana nevēlamas

 

1%

1%

1%

1%

blakusparādības vai nāves dēļ

 

 

 

 

 

Pārtraukta pētījuma zāļu

 

2%

3%

3%

2%

lietošana citu iemeslu dēļd

 

Trūkst datu par laika logu, bet

 

<1%

1%

<1%

pētījuma zāles tika lietotas

 

 

 

 

 

 

N/A = nav attiecināms

 

 

 

 

TDF = tenofovīra disoproksila fumarāts

 

 

 

 

a.Trūkst datu = ārstēšanas neveiksme.

b.Koriģēts, ņemot vērā sākotnējās HBV DNS līmeņu plazmā kategorijas un perorālas vīrusa ārstēšanas statusu.

c.Iepriekš neārstēti pacienti saņēma perorālu pretvīrusu terapiju < 12 nedēļas, lietojot nukleozīdu vai nukleotīdu analogu preparātu, tostarp tenofovīra dizoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

d.Iekļauti pacienti, kuri pārtrauca pētījuma zāļu lietošanu tādu iemeslu dēļ, kas nebija saistīti ar nevēlamām blakusparādībā m vai nāvi, vai arī tādēļ, ka netika novērota zāļu efektivitāte, piemēram, tika atsaukta informētā piekrišana, tika pārtraukta novērošana utt.

4. tabula. Papildu efektivitātes parametri 48. nedēļāa

 

108. pētījums (HBeAg negatīvi)

110. pētījums (HBeAg pozitīvi)

 

Vemlidy

TDF

Vemlidy

TDF

 

(N = 285)

(N = 140)

(N = 581)

(N = 292)

ALAT

 

 

 

 

Normalizēts ALAT līmenis

 

 

 

 

(centrālā laboratorija)b

83%

75%

72%

67%

Normalizēts ALAT līmenis (AASLD)c

50%

32%

45%

36%

Seroloģija

 

 

 

 

HBeAg samazinājums/serokonversijad

N/A

N/A

14%/10%

12%/8%

HBsAg samazinājums/serokonversija

1%/1%

<1%/0

N/A = nav attiecināms

TDF = tenofovīra disoproksila fumarāts

a.Trūkst datu = ārstēšanas neveiksme.

b.ALAT normalizēšanas analīzē izmantotajā populācijā tika ietverti tikai tie pacienti, kuriem centrālajā laboratorijā sākotnēji tika noteikta ALT normas augšējā robeža (NAR). Centrālās laboratorijas ALAT līmeņa NAR rādītāji ir šādi: ≤ 43 v/l no

18 līdz < 69 gadus veciem vīriešiem un ≤ 35 v/l ≥ 69 gadus veciem vīriešiem; ≤ 34 v/l 18 līdz < 69 gadus vecām sievietēm un ≤ 32 v/l ≥ 69 gadus vecām sievietēm.

c.ALAT normalizēšanas analīzē izmantotajā populācijā tika ietverti tikai tie pacienti, kuriem Amerikas Aknu slimību pētījumu apvienībā (American Association of the Study of Liver Diseases — AASLD) sākotnēji tika noteikta ALAT normas augšējā robeža (NAR). AASLD noteiktie ALAT līmeņa NAR kritēriji ir šādi: ≤ 30 v/l vīriešiem un ≤ 19 v/l sievietēm.

d.Seroloģijas analīzē izmantotajā populācijā tika ietverti tikai tie pacienti, kuriem sākotnēji bija antigēna pozitīvi, anti vielu negatīvi vai trūkstoši paraugi.

Pieredze pēc 108. un 110. pētījuma 48. nedēļas

72. nedēļā vīrusu nomākums, kā arī bioķīmiskā un seroloģiskā atbildes reakcija tika nodrošināta, turpinot ārstēšanu ar tenofovīra alafenamīdu (skatīt 5. tabulu). 72. nedēļā seroloģiskie dati netika apkopoti.

5. tabula. HBV DNS un papildu efektivitātes parametri 72. nedēļāa

 

108. pētījums (HBeAg negatīvi)

110. pētījums (HBeAg pozitīvi)

 

 

 

 

 

 

Vemlidy

TDF

Vemlidy

TDF

 

(N = 285)

(N = 140)

(N = 581)

(N = 292)

 

 

 

 

 

HBV DNS < 29 SV/ml

93%

92%

72%

72%

 

 

 

 

 

Sākotnējais HBV DNS

 

 

 

 

< 7 log10 SV/ml

93% (215/230)

91% (106/116)

N/A

N/A

≥ 7 log10 SV/ml

89% (49/55)

96% (23/24)

 

 

Sākotnējais HBV DNS

 

 

 

 

< 8 log10 SV/ml

N/A

N/A

86% (265/309)

83% (124/150)

≥ 8 log10 SV/ml

 

 

56% (151/272)

61% (86/142)

Ar nukleozīdiem iepriekš

 

 

 

 

neārstēti pacientib

93% (210/225)

93% (102/110)

75% (332/444)

73% (163/223)

Ar nukleozīdiem ārstēti pacienti

90% (54/60)

90% (27/30)

61% (84/137)

68% (47/69)

ALAT

 

 

 

 

Normalizēts ALAT

 

 

 

 

(Centrālā laboratorija)c

83%

77%

73%

65%

Normalizēts ALAT (AASLD)d

50%

40%

49%

39%

 

 

 

 

 

N/A = nav attiecināms

TDF = tenofovīra disoproksila fumarāts

a.Trūkst datu = ārstēšanas neveiksme.

b.Iepriekš neārstēti pacienti saņēma perorālu pretvīrusu terapiju < 12 nedēļas, lietojot nukleozīdu vai nukleotīdu analogu preparātu, tostarp tenofovīra dizoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

c.ALAT normalizēšanas analīzē izmantotajā populācijā tika ietverti tikai tie pacienti, kuriem centrālajā laboratorijā sākotnēji

tika noteikta ALT normas augšējā robeža (NAR). Centrālās laboratorijas ALAT līmeņa NAR rādītāji ir šādi: ≤ 43 v/l no 18 līdz < 69 gadus veciem vīriešiem un ≤ 35 v/l ≥ 69 gadus veciem vīriešiem; ≤ 34 V/l 18 līdz < 69 gadus vecām sievietēm un ≤ 32 v/l ≥ 69 gadus vecām sievietēm.

d. ALAT normalizēšanas analīzē izmantotajā populācijā tika ietverti tikai tie pacienti, kuriem Amerikas Aknu slimību pētījumu apvienībā (American Association of the Study of Liver Diseases — AASLD) sākotnēji tika noteikts ALAT līmenis, kas pārsniedza normas augšējo robežu (NAR) (>30 v/l vīriešiem un >19 v/l sievietēm).

Izmaiņas kaulu minerālvielu blīvuma rādītājos

Abos pētījumos tenofovīra alafenamīda lietošana tika saistīta ar mazāku kaulu minerālvielu blīvuma samazinājumu (KMB, saskaņā ar gūžas kaula un mugurkaula duālās enerģijas rentgena absorbciometrijas [DXA] analīzes datiem), salīdzinot ar datiem par tenofovīra disoproksila fumarātu pēc 72 ārstēšanas nedēļām.

Izmaiņas nieru darbības rādītājos

Abos pētījumos tenofovīra alafenamīda lietošana tika saistīta ar mazāku ietekmi uz nieru drošuma rādītājiem (izmantojot Kokrofta-Golta metodi, paredzams mazāks kreatinīna klīrenss un pēc proteīnu un kreatinīnu attiecības urīnā un albumīnu un kreatinīnu attiecības urīnā), salīdzinot ar datiem par tenofovīra disoproksila fumarātu pēc 72 ārstēšanas nedēļām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācijā

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Vemlidy vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska B hepatīta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pieaugušiem pacientiem ar hronisku B hepatītu, perolāli lietojot Vemlidy tukšā dūšā, maksimālā tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā tika novērotā 0,48 stundas pēc devas lietošanas. Vadoties pēc 3. fāzes populācijas farmakokinētikas analīzes datiem pacientiem ar HBH, tenofovīra alafenamīda (n = 698) un tenofovīra (n = 856) vidējā AUC0-24 vērtība līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 0,22 un 0,32 µg•h/ml. Tenofovīra alafenamīda un tenofovīra Cmax vērtība līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 0,18 un 0,02 µg•h/ml. Attiecībā uz zāļu lietošanu tukšā dūšā, lietojot vienu Vemlidy devu kopā ar augsta tauku satura maltīti, tika novērota tenofovīra alafenamīda iedarbības palielināšanās par 65%.

Izkliede

Klīniskajos pētījumos paņemtajos paraugos ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās apmēram 80% tenofovīra alafenamīda. Ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās mazāk nekā 0,7% tenofovīra, un šī saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas diapazonā 0,01–25 μg/ml.

Biotransformācija

Metabolisms ir galvenais tenofovīra alafenamīda eliminācijas ceļš cilvēka organismā; tādā veidā eliminējas >80% no perorāli lietotas devas. In vitro pētījumos pierādīts, ka tenofovīra alafenamīds A katepsīna ietekmē PAMŠ un makrofāgos un karboksilesterāzes-1 ietekmē hepatocītos, tiek metabolizēts līdz tenofovīram (galvenais metabolīts). In vivo šūnās notiek tenofovīra alafenamīda

hidrolīze, veidojoties tenofovīram (galvenais metabolīts), kura fosforilācijas rezultātā veidojas aktīvais metabolīts tenofovīra difosfāts.

In vitro tenofovīra alafenamīdu nemetabolizē CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6. Tenofovīra alafenamīdu minimāli metabolizē CYP3A4.

Eliminācija

Tenofovīra alafenamīds tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm; <1% no lietotās devas izdalās ar urīnu. Tenofovīra alafenamīds tiek izvadīts galvenokārt pēc metabolizēšanas līdz tenofovīram. Tenofovīra alafenamīda un tenofovīra vidējais koncentrācijas plazmā eliminācijas pusperiods ir attiecīgi no

0,51 līdz 32,37 stundām. Tenofovīrs no organisma izvadās caur nierēm, gan ar glomerulārās filtrācijas, gan aktīvas tubulārās sekrēcijas starpniecību.

Linearitāte/nelinearitāte

Tenofovīra alafenamīda iedarbība ir proporcionāla devai, ja devas diapazons ir no 8 līdz 125 mg.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Vecums, dzimums un etniskā piederība

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības atkarībā no vecuma vai etniskās piederības. No dzimuma atkarīgas farmakokinētikas atšķirības netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem kopējā tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra koncentrācija plazmā ir zemāka par koncentrāciju cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem, koriģējot līmeni pēc saistīšanās ar olbaltumvielām, nesaistītā (tīrā) tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā, bija līdzīga koncentrācijai cilvēkiem ar normālu aknu darbību.

Nieru darbības traucējumi

Pētījumos ar tenofovīra alafenamīdu nav konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētikas rādītājos veseliem cilvēkiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais CrCl >15, bet <30 ml/min).

Pediatriskā populācijā

Tenofovīra alafenamīda un tenofovīra farmakokinētiskās īpašības tika novērtētas ar HIV-1 inficētiem un iepriekš neārstētiem pusaudžiem, kas tenofovīra alafenamīdu (10 mg) lietoja kopā ar elvitegravīru, kobicistatu un emtricitabīnu fiksētas devas kombinētas tabletes (E/C/F/TAF; Genvoya) veidā. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem un pieagušajiem netika novērotas klīniski nozīmīgas tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētisko īpašību atšķirības.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskos pētījumos ar žurkām un suņiem tika atklāts, ka galvenie toksicitātes mērķorgāni ir kauli un nieres. Toksiskā ietekme uz kauliem tika novērota kā samazināts kaulu minerālvielu blīvums žurkām un suņiem, kad tenofovīra iedarbība bija vismaz četras reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas. Suņiem pēc tenofovīra alafenamīda un tenofovīra iedarbības, kas bija attiecīgi apmēram 4–17 reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas, novēroja minimālu histiocītu infiltrāciju acīs.

Konvencionālajos genotoksicitātes testos tenofovīra alafenamīdam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte.

Pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas tenofovīra iedarbība ir mazāka nekā pēc tenofovīra dizoproksila fumarāta lietošanas, tādēļ kancerogenitātes pētījumi un perinatālais un postnatālais pētījums ar žurkām veikts tikai ar tenofovīra disoproksila fumarātu. Standartpētījumos iegūtie dati par tenofovīra disoproksila (kā fumarāta) vai tenofovīra alafenamīda iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas. Ilgstošā perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumā ar pelēm tika atklāta neliela divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamība, ko saistīja ar augsto lokālo koncentrāciju kuņģa-zarnu traktā, lietojot devu 600 mg/kg/dienā. Audzēja veidošanās mehānisms nav zināms, tādēļ iespējama saistība ar cilvēka veselību nav noteikta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460(i))

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks

Polivinilspirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols (E1521)

Talks (E553b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Vemlidy tabletes ir iepakotas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelē ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari ar vītni, kas no iekšpuses klāta ar indukcijas aktivētu alumīnija folijas pārklājumu. Katrā pudelē ir silikagēla mitruma absorbents un poliestera gredzens.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kurās ir 1 pudele ar 30 apvalkotām tabletēm, un kartona kastītes, kurās ir 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1154/001

EU/1/16/1154/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. 09. janvārī

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas