Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vfend (voriconazole) – Zāļu apraksts - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVfend
ATĶ kodsJ02AC03
Vielavoriconazole
RažotājsPfizer Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

VFEND 50 mg apvalkotās tabletes

VFEND 200 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 50 vai 200 mg vorikonazola (voriconazole).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

VFEND 50 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 63,42 mg laktozes monohidrāta.

VFEND 200 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 253,675 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

VFEND 50 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, apaļa tablete ar uzrakstu “Pfizer” vienā pusē un “VOR50”otrā pusē.

VFEND 200 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta kapsulas formas tablete ar uzrakstu “Pfizer” vienā pusē un “VOR200”otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

VFEND ir plaša spektra triazola atvasinājumu grupas pretsēnīšu līdzeklis un indicēts pieaugušajiem un bērniem vecumā no 2 gadiem un vecākiem šādos gadījumos:

Invazīvas aspergillozes ārstēšanai.

Kandidēmijas ārstēšanai pacientiem bez neitropēnijas.

Pret flukonazolu rezistentu, smagi norisošu invazīvu Candida (to skaitā C. krusei) infekciju ārstēšanai.

Smagi norisošu Scedosporium ģints un Fusarium ģints sēnīšu ierosinātu infekciju ārstēšanai.

VFEND galvenokārt lietojams pacientiem, kuri slimo ar progresējošām un potenciāli dzīvībai bīstamām infekcijām.

Invazīvo sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas alogēno hematopoētisko cilmes šūnu transplantāta (hematopoietic steam cell transplant – HSCT) saņēmējiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms terapijas sākšanas un vorikonazola terapijas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

VFEND ir pieejams arī kā 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai, 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai un 40 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Terapija

Pieaugušie

Terapija jāuzsāk piesātinošā devu režīmā ar atbilstošu iv vai perorālu VFEND devu, lai 1. dienā sasniegtu zāļu koncentrāciju plazmā, kas ir tuvu līdzsvara koncentrācijai. Tā kā perorālā biopieejamība ir augsta (96%; skatīt 5.2. apakšpunktu), tad var pāriet no iv ievadīšanas uz perorālu dozēšanu, ja tas klīniski nepieciešams.

Sīkāka informācija par ieteicamām devām sniegta tabulā:

 

Intravenozi

Perorāli

 

 

Pacientiem ar 40 kg un

Pacientiem ar svaru

 

 

lielāku ķermeņa svaru*

līdz 40 kg*

Piesātinošo devu

6 mg/kg ik pēc

400 mg ik pēc

200 mg ik pēc

režīms

12 stundām

12 stundām

12 stundām

(pirmās 24 stundas)

 

 

 

 

 

 

 

Balstdeva

4 mg/kg divas reizes

200 mg divas reizes

100 mg divas reizes

(pēc 24 stundām)

dienā

dienā

dienā

 

 

 

 

*Tas attiecas arī uz 15 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Terapijas ilgums

Atkarībā no pacienta klīniskās un mikoloģiskās atbildes reakcijas, terapijas ilgumam ir jābūt iespējami īsākam. Lietojot vorikonazolu ilgtermiņā, ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devu pielāgošana (pieaugušajiem)

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju ir nepietiekama, balstdevu var palielināt līdz 300 mg divas reizes dienā per os. Pacientiem ar ķermeņa svaru mazāku par 40 kg, perorāli ievadāmo devu var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja pacients nepanes ārstēšanu ar lielu devu, tad pakāpeniski pa 50 mg samazina perorālo devu līdz balstdevai 200 mg divas reizes dienā (vai 100 mg divas reizes dienā, ja pacienta svars ir mazāks par 40 kg).

Lietojot profilaksei, izlasiet informāciju tālāk tekstā.

Lietošana bērniem (vecumā no 2 līdz <12 gadiem) un gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru (vecumā no 12 līdz 14 gadiem ar ķermeņa svaru <50 kg)

Vorikonazola devas jāpiemēro kā bērniem, jo šie gados jaunākie pusaudži vorikonazolu var metabolizēt līdzīgāk bērniem, nevis pieaugušajiem.

Ieteicamās devas ir sekojošas:

 

Intravenozi

Perorāli

Piesātinošo devu režīms

9 mg/kg ik pēc 12 stundām

Nav ieteicams

(pirmās 24 stundas)

 

 

 

 

 

Balstdeva (pēc 24 stundām)

8 mg/kg divas reizes dienā

9 mg/kg divas reizes dienā

 

 

(maksimālā deva ir 350 mg

 

 

divas reizes dienā)

Piezīme: Balstīts uz populācijas farmakokinētisko analīzi 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem.

Ieteicams terapiju uzsākt ar intravenozu zāļu ievadīšanu, un perorāla lietošana jāapsver tikai pēc nozīmīgas klīniskās uzlabošanās. Jāpiezīmē, ka intravenozi ievadīta 8 mg/kg zāļu deva nodrošina 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota deva 9 mg/kg.

Šie perorālo devu ieteikumi bērniem ir balstīti uz pētījumu datiem, kur vorikonazolu lietoja iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā. Bioekvivalence starp iekšķīgi lietojamu suspensiju un tabletēm bērniem nav pētīta. Ņemot vērā pieņēmumu par ierobežoto kuņģa-zarnu trakta tranzīta laiku bērniem, tablešu absorbcija pediatriskiem pacientiem var atšķirties salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem. Tādēļ bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ieteicams zāles lietot iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā.

Visi pārējie pusaudži (12 līdz 14 gadus veci ar ķermeņa svaru ≥ 50 kg; 15 līdz 17 gadus veci, neatkarīgi no ķermeņa svara)

Vorikonazola devas jānozīmē kā pieaugušajiem.

Devu pielāgošana (bērniem [no 2 līdz <12 gadiem] un jaunākiem pusaudžiem ar samazinātu ķermeņa svaru [no 12 līdz 14 gadiem un <50 kg])

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju nav pietiekama, devu var palielināt ar soli 1 mg/kg (vai ar soli 50 mg, ja sākumā tika lietota maksimālā perorālā deva 350 mg). Ja pacients terapiju nepanes, devu samazina ar soli 1 mg/kg (vai ar soli 50 mg, ja sākumā tika lietota maksimālā perorālā deva 350 mg).

Lietošana pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar aknu vai nieru mazspēju nav pētīta (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Profilakse pieaugušajiem un bērniem

Profilakse jāuzsāk transplantācijas dienā, un to var veikt līdz 100 dienām. Atkarībā no invazīvās sēnīšu infekcijas (ISI) attīstības riska, profilaksei ir jābūt iespējami īsākai, ņemot vērā neitropēniju vai imūnsupresiju. Pēc transplantācijas profilaksi līdz 180 dienām drīkst turpināt tikai gadījumā, ja ir ilgstoša imūnsupresija vai transplantāta reakcija pret saimnieku (graft-versus-host-disease – GvHD) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Profilaksei ieteicamais devu režīms ir tāds pats kā ārstēšanai attiecīgajās vecuma grupās. Lūdzu, skatīt terapijas tabulas iepriekš tekstā.

Profilakses ilgums

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte periodā, kas ilgst vairāk nekā 180 dienas, klīniskajos pētījumos nav pienācīgi izpētīti.

Lietojot vorikonazolu profilaksei ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākie norādījumi attiecas gan uz ārstēšanu, gan profilaksi.

Devu pielāgošana

Ja, lietojot profilaksei, zāles nav efektīvas vai ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, devu pielāgošana nav ieteicama. Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, ir jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Devu pielāgošana, lietojot ar citām zālēm

Fenitoīnu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina no 200 mg līdz 400 mg un lieto perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg perorāli divas reizes dienā pacientiem, kuru ķermeņa svars nepārsniedz 40 kg), skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.

Ja ir iespējams, jāizvairās no vorikonazola lietošanas kombinācijā ar rifabutīnu. Taču, ja šāda kombinācija ir absolūti nepieciešama, vorikonazola balstdevu var palielināt no 200 mg līdz 350 mg un lietot perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg perorāli divas reizes dienā pacientiem, kuru ķermeņa svars nepārsniedz 40 kg), skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.

Efavirenzu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg un lieto ik pēc 12 stundām un ja efavirenza devu samazina par 50%, t. i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Kad vorikonazola lietošanu pārtrauc, ir jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devu pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumi neietekmē perorāli ievadītā vorikonazola farmakokinētiku. Tādēļ pacientiem ar viegli vai mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem perorālo devu pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Hemodializējot vorikonazola klīrenss ir 121 ml/min. 4 stundas ilgs hemodialīzes seanss neizvada tik daudz vorikonazola, lai rastos nepieciešamība pielāgot devu.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh), kuri lieto vorikonazolu, ieteicams izmantot standarta piesātināšanas režīmu, bet balstdevu samazināt uz pusi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vorikonazola lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav pētīta.

Informācija par VFEND lietošanas drošību pacientiem, kuru aknu funkcionālo testu rādītāji ir ārpus normas robežas (aspartāta transamināze [ASAT], alanīna transamināze [ALAT], sārmainā fosfatāze [SF] vai kopējais bilirubīna līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ir ierobežota.

Vorikonazola lietošanas laikā novērota aknu funkcionālo rādītāju paaugstināšanās un aknu bojājuma klīniskās pazīmes kā dzelte, tādēļ pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem tas lietojams vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver potenciālo risku. Ārstējot pacientus ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, rūpīgi jāseko, vai neparādās medikamentozās toksicitātes izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

VFEND drošums un efektivitāte bērniem līdz 2 gadu vecumam nav noteikta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā, bet ieteikumi devām nav izstrādāti.

Lietošanas veids

VFEND apvalkotās tabletes jālieto vismaz vienu stundu pirms vai vienu stundu pēc ēšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai hinidīnu, jo šo līdzekļu koncentrācijas pieaugums plazmā var izraisīt QTc pagarināšanos un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar rifampicīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, jo sagaidāms, ka šie līdzekļi ievērojami samazinās vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vorikonazola standarta devu vienlaikus lietošana ar efavirenzu 400 mg vai lielākā devā vienu reizi dienā ir kontrindicēta, jo efavirenzs šādās devās veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā. Vorikonazols arī ievērojami paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar ritonavīru lielā devā (400 mg un vairāk divas reizes dienā), jo ritonavīrs šādā devā veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), kas ir CYP3A4 substrāti, jo to koncentrācijas paaugstināšanās plazmā var izraisīt ergotismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar sirolimu, jo vorikonazola klātbūtnē sagaidāma būtiska sirolima koncentrācijas paaugstināšanās plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipersensitivitāte

Jābūt piesardzīgiem, parakstot VFEND pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem azolu atvasinājumiem (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Kardiovaskulārā sistēma

Vorikonazols var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos. Novēroti reti torsades de pointes gadījumi vorikonazola terapijas laikā pacientiem, kuriem bija tādi riska faktori kā kardiotoksiska ķīmijterapija, kardiomiopātija, hipokaliēmija vai līdztekus lietotas zāles, kas varētu veicināt šīs aritmijas rašanos. Vorikonazols jālieto piesardzīgi, ja pacientam ir stāvoklis, kurš potenciāli var kļūt par aritmijas cēloni, piemēram:

iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums,

kardiomiopātija, sevišķi tad, ja attīstījusies sirds mazspēja,

sinusa bradikardija

simptomātiskas aritmijas,

tādu zāļu lietošana, kas pagarina QTc intervālu. Pirms terapijas uzsākšanas un vorikonazola lietošanas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar veseliem brīvprātīgiem veikts pētījums nolūkā noskaidrot vorikonazola ietekmi uz QTc intervālu, ievadot vienu, atsevišķu devu, kas 4 reizes pārsniedz parasti lietoto devu. Nevienam no pētījuma dalībniekiem QT intervāls nesasniedza potenciālo klīnisko sliekšņa lielumu 500 ms (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Toksisks aknu bojājums

Klīniskos pētījumos vorikonazola lietošana izraisīja smagas hepatotoksiskas reakcijas (to skaitā hepatītu, holestāzi un strauji progresējošu aknu mazspēju, arī letālus gadījumus). Toksiska ietekme uz aknām novērota galvenokārt pacientiem ar nopietnām pamatslimībām (pārsvarā tās bija ļaundabīgas asins slimības). Pārejošas hepatotoksiskas reakcijas, arī hepatīts un dzelte, radās pacientiem, kuriem nebija identificējami nekādi citi riska faktori. Aknu disfunkcija parasti bija atgriezeniska pārtraucot terapiju, aknu funkcija normalizējās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu funkcijas uzraudzība

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar VFEND, ir uzmanīgi jāuzrauga, lai viņiem nerastos toksisks aknu bojājums. Klīniskajā uzraudzībā ir jāiekļauj aknu darbības laboratorisks izvērtējums (sevišķi ASAT un ALAT), uzsākot ārstēšanu ar VFEND, un tas ir jāveic vismaz reizi nedēļā pirmā ārstēšanās mēneša laikā. Terapijas kursam ir jābūt iespējami īsākam, taču, ja, pamatojoties uz ieguvumu–riska novērtējumu, ārstēšanās tiek turpināta (skatīt 4.2. apakšpunktu), uzraudzības biežumu var samazināt līdz vienai reizei mēnesī, ja nav izmaiņu aknu funkcionālajos rādītājos.

Ja aknu funkcionālie rādītāji ievērojami paaugstinās, VFEND lietošana ir jāpārtrauc, ja vien pacienta ārstēšanas riska–ieguvumu medicīniskais novērtējums neattaisno zāļu lietošanas turpināšanu.

Aknu funkcijas uzraudzība ir jāveic gan bērniem, gan pieaugušajiem.

Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības

Fototoksicitāte

Bez tam VFEND lietošana tiek saistīta ar fototoksicitāti, tostarp tādām reakcijām kā vasaras raibumi, pigmentācija un aktīniskā keratoze, un pseidoporfīriju. VFEND terapijas laikā visiem pacientiem, ieskaitot bērnus, tiek rekomendēts izvairīties no atrašanās tiešos saules staros un izmantot tādus līdzekļus kā aizsargājošs apģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF).

Ādas plakanšūnu vēzis (ĀPV)

Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš ziņots par fototoksiskām reakcijām, ziņots par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem. Ja rodas fototoksiskas reakcijas, nepieciešams vairāku specialitāšu ārstu ieteikums, jāapsver VFEND lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana, un pacients jānosūta pie dermatologa. Ja VFEND tomēr turpina lietot, sistemātiski un regulāri ir jāveic dermatoloģiska izvērtēšana, lai nodrošinātu pirmsvēža bojājumu agrīnu noteikšanu un ārstēšanu. Ja tiek diagnosticēts pirmsvēža ādas bojājums vai plakanšūnu vēzis, VFEND lietošana ir jāpārtrauc (skatīt zemāk “Ilgstoša ārstēšana”).

Eksfoliatīvas ādas reakcijas

VFEND lietošanas laikā pacientiem attīstījās tādas ādas reakcijas kā Stīvensa -Džonsona sindroms. Ja pacientam parādās izsitumi, viņš uzmanīgi jānovēro, un, ja ādas bojājums progresē, VFEND lietošana jāpārtrauc.

Ilgstoša ārstēšana

Lietojot ilgtermiņā (terapijai vai profilaksei), ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums, un tādēļ ārstiem būtu jāapsver nepieciešamība ierobežot VFEND iedarbību (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem, kas saistīti ar ilgstošu VFEND lietošanu.

Transplantācijas pacientiem ziņots par neinfekciozu periostītu ar paaugstinātu fluorīdu un sārmainās fosfatāzes līmeni. Ja pacientam attīstās skeleta sāpes un radioloģiska atradne

vienlaikus ar periostītu, VFEND lietošanas pārtraukšana jāapsver pēc vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikuma.

Ar redzi saistītas nevēlamas blakusparādības

Ir saņemti ziņojumi par ilgstošām ar redzi saistītām blakusparādībām, ieskaitot neskaidru redzi, optisko neirītu un redzes nerva diska tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ar nieru bojājumu saistītas nevēlamas blakusparādības

Smagi slimiem pacientiem, ārstējoties ar VFEND, novēroti akūtas nieru mazspējas gadījumi. Ar vorikonazolu ārstētie pacienti mēdz vienlaikus saņemt ārstēšanu ar nefrotoksiskām zālēm, turklāt nereti viņiem vienlaikus ir medicīniski stāvokļi, kas izraisa nieru funkcijas pavājināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Regulāri jāpārbauda, vai pacientam nerodas nieru funkcijas traucējumi. Jāseko laboratoriskajiem rādītājiem, sevišķi kreatinīna līmenim serumā.

Aizkuņģa dziedzera funkcijas uzraudzība

Pacientiem, īpaši bērniem, kuriem ir akūta pankreatīta riska faktori (piemēram, nesen veikta ķīmijterapija, asinsrades cilmes šūnu transplantācija [HSTC- hematopoietic stem cell transplantation]), ir jāveic rūpīga kontrole VFEND terapijas laikā. Šajā klīniskajā situācijā jāapsver amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšana serumā.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem, jaunākiem par 2 gadiem, pagaidām nav pētīts (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Vorikonazols ir indicēts pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem. Pediatriskajā populācijā biežāk tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkciju jānovēro gan bērniem, gan pieaugušajiem. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības (ieskaitot ĀPV)

Lielāks fototoksicitātes reakciju biežums ir pediatriskajā populācijā. Tā kā ir ziņots par noslieci uz ĀPV attīstību, šai pacientu populācijai jāpiemēro nopietnāki fotoaizsardzības pasākumi. Bērniem, kuriem ir fotonovecošanās pazīmes, piemēram, pigmentācijas vai vasaras raibumi, iesaka neuzturēties saulē un apmeklēt dermatologu pat pēc terapijas pārtraukšanas.

Profilakse

Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības (hepatotoksicitāte, nopietnas ādas reakcijas, ieskaitot fototoksicitāti un ĀPV, nopietni vai ilgstoši redzes traucējumi un periostīts), jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana.

Fenitoīns (CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja fenitoīnu lieto līdztekus vorikonazolam, tad vērīgi jāseko fenitoīna līmenim asinīs. No vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Efavirenzs (CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Ja vorikonazols tiek nozīmēts vienlaicīgi ar efavirenzu, tad vorikonazola deva ir jāpalielina līdz

400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina līdz 300 mg ik pēc 24 stundām (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Rifabutīns (spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja līdztekus vorikonazolam lieto rifabutīnu, rūpīgi jāseko asins ainai un iespējamām rifabutīna blakusparādībām (kā uveīts). No vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ritonavīrs (spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Būtu jāizvairās no vorikonazola vienlaicīgas lietošanas ar ritonavīru mazā devā (100 mg divas reizes dienā), ja vien nav pamatota vorikonazola lietošana, izvērtējot pacienta ieguvuma/riska attiecību (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Everolims (CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts)

Vienlaicīga vorikonazola un everolima nozīmēšana nav ieteicama, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima koncentrāciju. Šobrīd nav pietiekamu datu par ieteicamām devām šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Metadons (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, ieteicams patstāvīgi sekot ar metadonu saistītajām blakusparādībām un toksicitātei, ieskaitot QTc pagarināšanos, jo pēc vorikonazola līdztekus lietošanas uzsākšanas paaugstinās metadona līmenis. Var būt nepieciešama metadona devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īsas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, jāapsver alfentanila, fentanila un citu īsas darbības opiātu ar alfentanilam līdzīgu struktūru, un kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, sufentanils), devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā kā lietojot alfentanilu līdztekus vorikonazolam, alfentanila izdalīšanās pusperiods pagarinās 4 reizes, un neatkarīgā publicētā pētījumā vorikonazola un fentanila vienlaikus lietošanas rezultātā palielinājās fentanila vidējais AUC 0-∞, var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību (ieskaitot ilgāku elpošanas sistēmas uzraudzības periodu) uzraudzība.

Ilgstošas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot līdztekus vorikonazolu, jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, hidrokodona), devas samazināšana. Var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Flukonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors)

Veseliem subjektiem vienlaikus perorāla vorikonazola un perorāla flukonazola lietošana ievērojami paaugstināja vorikonazola Cmax un AUCτ. Vorikonazola un flukonazola devas vai lietošanas biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, netika izvērtēta. Tiek rekomendēta ar vorikonazolu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola (skatīt 4.5. apakšpunktu).

VFEND tabletes satur laktozi, tādēļ tās nedrīkst parakstīt pacientiem ar tādiem reti sastopamiem pārmantotiem traucējumiem kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts, glikozes un galaktozes malabsorbcija.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vorikonazols metabolizējas ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4 starpniecību un inhibē to aktivitāti. Šo izoenzīmu ierosinātāji vai inhibitori var paaugstināt vai pazemināt vorikonazola plazmas koncentrāciju, bet vorikonazols savukārt var paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kuras metabolizē šie CYP450 izoenzīmi.

Ja vien nav norādīts citādi, zāļu mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušiem veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem, izmantojot atkārtotas perorāli lietojama vorikonazola devas pa 200 mg divreiz dienā, līdz tika sasniegta līdzsvara koncentrācija. Rezultāti attiecināmi arī uz citām

populācijām un citiem ievadīšanas veidiem.

Ja pacients vorikonazolu lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība. Ja pastāv iespēja, ka vorikonazols varētu paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kas metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu starpniecību (noteikti prethistamīna līdzekļi, hinidīns, cisaprīds, pimozīds), vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt zemāk un 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbības tabula

Mijiedarbība starp vorikonazolu un citām zālēm norādīta zemāk redzamajā tabulā.

Bultas rādītāja virziens pie katra farmakokinētiskā rādītāja pamatots ar vidējā ģeometriskā rādītāja 90% ticamības intervālu, kas atrodas 80-125% robežās (↔), zem šīm robežām (↓) vai virs tām (↑). Zvaigznīte (*) norāda uz divpusēju mijiedarbību. AUC , AUCt un AUC0- atspoguļo zemlīknes laukumu dozēšanas intervāla ietvaros, no laika punkta 0 līdz laika punktam ar nosakāmu mērījumu rezultātu un attiecīgi no 0 līdz bezgalībai.

Mijiedarbība tabulā atspoguļota šādā secībā: kontrindikācijas, nepieciešama devas pielāgošana un rūpīga klīniska un/vai bioloģiska uzraudzība un, visbeidzot, nav nozīmīgas farmakokinētiskas mijiedarbības, bet varētu būt klīniska interese šajā terapijas jomā.

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

Astemizols, cisaprīds, pimozīds,

Kaut arī pētījumi nav veikti,

 

hinidīns un terfenadīns

paaugstināta šo zāļu plazmas

Kontrindicēts

[CYP3A4 substrāti]

koncentrācija var izraisīt QTc

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

intervāla pagarināšanos un retos

 

 

gadījumos – torsades de pointes.

 

Karbamazepīns un ilgstošas

Kaut arī pētījumi nav veikti,

 

iedarbības barbiturāti

karbamazepīns un ilgstošas

Kontrindicēts

(piemēram, fenobarbitāls,

iedarbības barbiturāti var būtiski

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

mefobarbitāls)

samazināt vorikonazola plazmas

 

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

koncentrāciju.

 

Efavirenzs (nenukleozīdu

 

 

reversās transkriptāzes

 

 

inhibitors) [CYP450 inducētājs;

 

Vorikonazola standarta devas

CYP3A4

 

inhibitors un substrāts]

 

lietošana ar efavirenzu 400 mg

Efavirenzs 400 mg vienreiz

Efavirenzs Cmax 38%

vai augstākās devās vienreiz

dienā ir kontrindicēta

dienā, vienlaikus ar

Efavirenzs AUC 44%

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

vorikonazolu 200 mg divreiz

Vorikonazols Cmax 61%

 

dienā*

Vorikonazols AUC 77%

 

 

 

Vorikonazolu drīkst lietot

Efavirenzs 300 mg vienreiz

Salīdzinot ar efavirenzu

vienlaikus ar efavirenzu, ja

600 mg vienreiz dienā,

vorikonazola balstdevu

dienā, vienlaikus ar

Efavirenzs Cmax

palielina līdz 400 mg divreiz

vorikonazolu 400 mg divreiz

Efavirenzs AUC 17%

dienā, bet efavirenza devu

dienā*

 

samazina līdz 300 mg vienreiz

 

Salīdzinot ar vorikonazolu

dienā. Pēc vorikonazola

 

200 mg divreiz dienā,

pārtraukšanas jāatsāk lietot

 

Vorikonazols Cmax 23%

efavirenza sākotnējo devu

 

Vorikonazols AUC 7%

(skatīt 4.2. un

 

 

4.4. apakšpunktu).

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

Ergotamīna alkaloīdi

Kaut arī pētījumi nav veikti,

 

(piemēram, ergotamīns un

vorikonazols var paaugstināt

Kontrindicēts

dihidroergotamīns)

ergotamīna alkaloīdu plazmas

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

[CYP3A4 substrāts]

koncentrāciju un izraisīt ergotismu.

 

Rifabutīns

 

Jāizvairās no vorikonazola un

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

 

rifabutīna vienlaikus

 

Vorikonazols Cmax 69%

lietošanas, ja vien ieguvums

300 mg vienreiz dienā

neatsver risku. Vorikonazola

 

Vorikonazols AUC 78%

balstdevu var palielināt līdz

 

 

5 mg/kg intravenozi divas

300 mg vienreiz dienā

Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg

reizes dienā vai no 200 mg

(vienlaikus ar vorikonazolu

divreiz dienā

līdz 350 mg perorāli divas

350 mg divreiz dienā)*

Vorikonazols Cmax 4%

reizes dienā (no 100 mg līdz

 

Vorikonazols AUC 32%

200 mg iekšķīgi divreiz dienā

 

 

pacientiem ar svaru līdz 40 kg)

300 mg vienreiz dienā

Rifabutīns Cmax 195%

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

(vienlaikus ar vorikonazolu

Rifabutīns AUC 331%

Rifabutīna un vorikonazola

400 mg divreiz dienā)*

Salīdzinot ar vorikonazolu

vienlaikus lietošanas gadījumā

 

ieteicams veikt rūpīgu pilnas

 

200 mg divreiz dienā,

 

asinsainas kontroli un

 

Vorikonazols Cmax 104%

 

Vorikonazols AUC 87%

rifabutīna izraisīto

 

blakusparādību (piemēram,

 

 

 

 

uveīta) uzraudzību.

 

 

 

Rifampicīns

Vorikonazols Cmax 93%

Kontrindicēts

(600 mg vienreiz dienā)

Vorikonazols AUC 96%

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

 

 

Ritonavīrs (proteāzes inhibitors)

 

 

[spēcīgs CYP450 inducētājs;

 

 

CYP3A4 inhibitors un

 

 

substrāts]

 

Vorikonazola un augstas devas

 

Ritonavīrs Cmax un AUC ↔

Augsta deva

ritonavīra (400 mg un augstāk

(400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols Cmax 66%

divreiz dienā) vienlaikus

 

Vorikonazols AUC 82%

lietošana ir kontrindicēta

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zema deva

Ritonavīrs Cmax 25%

Jāizvairās no vorikonazola un

(100 mg divreiz dienā) *

Ritonavīrs AUC 13%

zemas devas ritonavīra

 

Vorikonazols Cmax 24%

(100 mg divreiz dienā)

 

Vorikonazols AUC 39%

vienlaikus lietošanas, ja vien

 

 

sagaidāmā ieguvuma un riska

 

 

analīze neapstiprina

 

 

vorikonazola lietošanas

 

 

lietderību.

Asinszāle

 

 

[CYP450 inducētājs;

 

Kontrindicēts

P-gp inducētājs]

 

300 mg trīsreiz dienā

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

(vienlaikus ar vorikonazolu

Vorikonazols AUC 59%

 

400 mg viena deva)

 

 

Zāles

 

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

 

(%)

 

Everolims

 

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Vorikonazolu un everolimu

[CYP3A4 substrāts,

vorikonazols var būtiski paaugstināt

vienlaikus lietot nav ieteicams,

P-gp substrāts]

 

everolima plazmas koncentrāciju.

jo sagaidāms, ka vorikonazols

 

 

 

ievērojami paaugstinās

 

 

 

everolima plazmas

 

 

 

koncentrāciju (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Flukonazols

 

Vorikonazols Cmax 57%

Vorikonazola un flukonazola

(200 mg vienreiz dienā)

Vorikonazols AUC 79%

devas un/vai biežuma

[CYP2C9, CYP2C19 un

Flukonazols Cmax nav noteikts.

samazināšana, kas varētu

CYP3A4 substrāts]

Flukonazols AUC nav noteikts.

novērst šo efektu, nav

 

 

 

noteikta. Ja vorikonazolu lieto

 

 

 

uzreiz pēc flukonazola,

 

 

 

ieteicama ar vorikonazolu

 

 

 

saistītu blakusparādību

 

 

 

uzraudzība.

Fenitoīns

 

 

Jāizvairās no vorikonazola un

[CYP2C9 substrāts un spēcīgs

 

fenitoīna vienlaikus lietošanas,

CYP450 inducētājs]

 

ja vien sagaidāmais ieguvums

 

 

Vorikonazols Cmax 49%

neatsver risku. Ieteicama

300 mg vienreiz dienā

rūpīga fenitoīna plazmas

 

 

Vorikonazols AUC 69%

līmeņa uzraudzība.

 

 

Fenitoīns Cmax 67%

Fenitoīnu var lietot vienlaikus

300 mg vienreiz dienā

Fenitoīns AUC 81%

ar vorikonazolu, ja

(vienlaikus ar vorikonazolu

Salīdzinot ar vorikonazolu

vorikonazola balstdeva tiek

400 mg divreiz dienā) *

200 mg divreiz dienā,

palielināta līdz 5 mg/kg IV

 

 

Vorikonazols Cmax 34%

divreiz dienā vai no 200 mg

 

 

Vorikonazols AUC 39%

līdz 400 mg iekšķīgi divreiz

 

 

 

dienā (pacientiem, kuru

 

 

 

ķermeņa masa ir mazāka par

 

 

 

40 kg – 100 mg līdz 200 mg

 

 

 

iekšķīgi divreiz dienā) (skatīt

 

 

 

4.2. apakšpunktu).

Antikoagulanti

 

 

 

Varfarīns (viena 30 mg deva,

Protrombīna laiks maksimāli

Ieteicama rūpīga protrombīna

vienlaikus ar vorikonazolu

palielinājās apmēram 2 reizes.

laika vai citu piemērotu

300 mg divreiz dienā)

 

antikoagulācijas testu

[CYP2C9 substrāts]

 

kontrole, antikoagulantu deva

Citi perorālie kumarīni

Kaut arī pētījumi nav veikti,

attiecīgi jāpielāgo.

 

(piemēram, fenprokumons,

vorikonazols var paaugstināt

 

acenokumarols)

 

kumarīnu plazmas koncentrāciju,

 

[CYP2C9 un

CYP3A4

kas var paaugstināt protrombīna

 

substrāts]

 

laiku.

 

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

Benzodiazepīni (piemēram,

Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti,

Jāapsver benzodiazepīnu

midazolāms, triazolāms,

vorikonazols var paaugstināt ar

devas samazināšana.

alprazolāms)

CYP3A4 starpniecību metabolizētu

 

[CYP3A4 substrāts]

benzodiazepīnu plazmas

 

 

koncentrāciju un izraisīt ilgstošu

 

 

sedatīvu efektu.

 

Imūnsupresanti

 

 

[CYP3A4 substrāts]

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

Vorikonazola un sirolima

 

Sirolims (viena 2 mg deva)

Sirolims Cmax 6,6 – kārtīgi

vienlaikus lietošana ir

 

Sirolims AUC 11 – kārtīgi

kontrindicēta

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ciklosporīns (pacientiem ar

Ciklosporīns Cmax 13%

Pacientiem, kas jau lieto

stabilu nieres transplantātu,

Ciklosporīns AUC 70%

ciklosporīnu, uzsākot

kas ilgstoši lieto

 

vorikonazola lietošanu,

ciklosporīnus)

 

ieteicams ciklosporīna devu

 

 

samazināt uz pusi un rūpīgi

 

 

kontrolēt ciklosporīna plazmas

 

 

līmeni. Paaugstināts

 

 

ciklosporīna līmenis ir saistīts

 

 

ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot

 

 

vorikonazola lietošanu,

 

 

ciklosporīna līmenis rūpīgi

 

 

jākontrolē un jāpaaugstina

 

 

deva, ja nepieciešams.

Takrolims

Takrolims Cmax 117%

Pacientiem, kas jau lieto

(viena 0,1 mg/kg deva)

Takrolims AUCt 221%

takrolimu, uzsākot

 

 

vorikonazola lietošanu

 

 

ieteicams takrolima devu

 

 

samazināt līdz trešdaļai no

 

 

oriģinālās devas un rūpīgi

 

 

kontrolēt takrolima plazmas

 

 

līmeni. Paaugstināts takrolima

 

 

līmenis ir saistīts ar

 

 

nefrotoksicitāti. Pārtraucot

 

 

vorikonazola lietošanu,

 

 

takrolima līmenis rūpīgi

 

 

jākontrolē un jāpaaugstina

 

 

deva, ja nepieciešams.

 

 

 

Ilgstošas darbības opiāti

 

Jāapsver oksikodona un citu

[CYP3A4 substrāts]

 

ilgstošas darbības opiātu, kas

 

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

tiek metabolizēti ar CYP3A4

Oksikodons

Oksikodons Cmax 1,7-kārtīgi

starpniecību (piemēram,

(viena 10 mg deva)

Oksikodons AUC 3,6- kārtīgi

hidrokodons) devas

 

 

samazināšana. Var būt

 

 

nepieciešama bieža ar

 

 

opiātiem saistīto

 

 

blakusparādību kontrole.

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

Metadons

R- metadons (aktīvs) Cmax 31%

Ieteicama bieža ar metadonu

(32-100 mg vienreiz dienā)

R- metadons (aktīvs) AUC 47%

saistītu blakusparādību un

[CYP3A4 substrāts]

S- metadons Cmax 65%

toksicitātes (tai skaitā

 

S- metadons AUC 103%

pagarināta QTc intervāla)

 

 

kontrole. Var būt nepieciešams

 

 

samazināt metadona devu.

Nesteroīdie pretiekaisuma

 

 

līdzekļi (NSPIL)

 

Ieteicama bieža ar NSPIL

[CYP2C9 substrāts]

S- Ibuprofēns Cmax 20%

 

saistītu blakusparādību un

Ibuprofēns

S- Ibuprofēns AUC 100%

toksicitātes kontrole. Var būt

(viena 400 mg deva)

 

nepieciešams samazināt

Diklofenaks

Diklofenaks Cmax 114%

NSPIL devu.

Diklofenaks AUC 78%

 

(viena 50 mg deva)

 

 

Omeprazols

Omeprazols Cmax 116%

Nav nepieciešama

(40 mg vienreiz dienā)*

Omeprazols AUC 280%

vorikonazola devas

[CYP2C19 inhibitors;

Vorikonazols Cmax 15%

pielāgošana.

CYP2C19 un CYP3A4

Vorikonazols AUC 41%

Pacientiem, kas jau lieto

substrāts]

 

 

Vorikonazols var inhibēt citus

omeprazolu 40 mg vai vairāk,

 

protonu sūkņa inhibitorus, kas ir

uzsākot vorikonazola

 

CYP2C19 substrāti, var

lietošanu, ieteicams

 

paaugstināties šo zāļu plazmas

omeprazola devu samazināt uz

 

koncentrācija.

pusi.

Perorālie kontraceptīvie

Etinilestradiols Cmax 36%

Papildus ar vorikonazolu

līdzekļi*

Etinilestradiols AUC 61%

saistīto blakusparādību

[CYP3A4 substrāts; CYP2C19

Noretisterons Cmax 15%

uzraudzībai ieteicama ar

inhibitors]

Noretisterons AUC 53%

perorālajiem

Noretisterons/etinilestradiols

Vorikonazols Cmax 14%

kontraceptīvajiem līdzekļiem

(1 mg/0,035 mg vienreiz

Vorikonazols AUC 46%

saistīto blakusparādību

dienā)

 

uzraudzība.

Īsas darbības opiāti

 

Jāapsver alfentanila, fentanila

[CYP3A4 substrāts]

 

un citu alfentanilam pēc

 

 

struktūras līdzīgu īsas darbības

Alfentanils

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

opiātu, kas metabolizējas ar

(viena 20 mikrogrami/kg deva,

Alfentanils AUC 6-kārtīgi

CYP3A4 starpniecību

ar vienlaikus naloksonu)

 

(piemēram, sufentanils), devas

 

 

samazināšana. Ieteicama

Fentanils

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

plašāka un biežāka elpošanas

(5 mikrogrami/kg viena deva)

Fentanils AUC 1,34- kārtīgi

nomākuma un citu, ar opioīdu

 

 

lietošanu saistītu,

 

 

blakusparādību uzraudzība.

Statīni (piemēram, lovastatīns)

Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti,

Jāapsver statīnu devas

[CYP3A4 substrāts]

vorikonazols var paaugstināt ar

samazināšana.

 

CYP3A4 starpniecību metabolizētu

 

 

statīnu plazmas koncentrāciju un

 

 

izraisīt rabdomiolīzi.

 

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Ieteicama rūpīga glikozes

(piemēram, tolbutamīds,

vorikonazols var paaugstināt

koncentrācijas kontrole asinīs.

glipizīds, gliburīds)

sulfonilurīnvielas atvasinājumu

Jāapsver sulfonilurīnvielas

[CYP2C9 substrāts]

plazmas koncentrāciju un izraisīt

atvasinājumu devas

 

hipoglikēmiju.

samazināšana.

Vinca alkaloīdi (piemēram,

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Jāapsver vinca alkaloīdu devas

vinkristīns un vinblastīns)

vorikonazols var paaugstināt vinca

samazināšana.

[CYP3A4 substrāts]

alkaloīdu plazmas koncentrāciju un

 

 

izraisīt neirotoksisku iedarbību.

 

Citi HIV proteāzes inhibitori

Klīniski pētījumi nav veikti.

Nepieciešama rūpīga

(piemēram, sahinavīrs,

Pētījumi in vitro liecina, ka

novērošana attiecībā uz

amprenavīrs un nelfinavīrs)*

vorikonazols var inhibēt HIV

jebkādu iespējamu zāļu

[CYP3A4 substrāts un

proteāzes inhibitoru metabolismu,

toksicitāti un/vai efektivitātes

inhibitors]

savukārt HIV proteāzes inhibitori

trūkumu, iespējams, ka būs

 

var inhibēt vorikonazola

nepieciešams pielāgot devu.

 

metabolismu.

 

Citi nenukleozīdu reversās

Klīniski pētījumi nav veikti.

Nepieciešama rūpīga

transkriptāzes inhibitori

Pētījumi in vitro liecina, ka NNRTI

novērošana attiecībā uz

(NNRTI) (piemēram,

var inhibēt vorikonazola

jebkādu iespējamu zāļu

delavirdīns, nevirapīns)*

metabolismu, bet vorikonazols var

toksicitāti un/vai efektivitātes

[CYP3A4 substrāts, inhibitors

inhibēt NNRTI metabolismu.

trūkumu, iespējams, ka būs

vai CYP450 inducētājs]

Konstatētā efavirenza ietekme uz

nepieciešams pielāgot devu.

 

vorikonazolu liek domāt, ka

 

 

NNRTI var ierosināt vorikonazola

 

 

metabolismu.

 

Cimetidīns

Vorikonazols Cmax 18%

Devas pielāgošana nav

(400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols AUC 23%

nepieciešama.

[nespecifisks CYP450 inhibitors

 

 

un paaugstina kuņģa pH]

 

 

Digoksīns

Digoksīns Cmax

Devas pielāgošana nav

(0,25 mg vienreiz dienā)

Digoksīns AUC ↔

nepieciešama.

[P-gp substrāts]

 

 

Indinavīrs

Indinavīrs Cmax

Devas pielāgošana nav

(800 mg trīsreiz dienā)

Indinavīrs AUC ↔

nepieciešama.

[CYP3A4 inhibitors un

Vorikonazols Cmax

 

substrāts]

Vorikonazols AUC ↔

 

Makrolīdu grupas antibiotikas

 

Devas pielāgošana nav

 

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Eritromicīns

nepieciešama.

(1 g divreiz dienā)

 

 

[CYP3A4 inhibitors]

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

 

Azitromicīns

 

 

 

(500 mg vienreiz dienā)

Vorikonazola ietekme uz

 

 

eritromicīnu vai azitromicīnu nav

 

 

zināma.

 

Mikofenolskābe (viena 1 g

Mikofenolskābe Cmax

Devas pielāgošana nav

deva) [UDP-

Mikofenolskābe AUCt

nepieciešama.

glikuronisltransferāzes

 

 

substrāts]

 

 

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

Prednizolons

Prednizolons Cmax 11%

Devas pielāgošana nav

(viena 60 mg deva)

Prednizolons AUC 34%

nepieciešama.

[CYP3A4 substrāts]

 

 

Ranitidīns

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Devas pielāgošana nav

(150 mg divreiz dienā)

 

nepieciešama.

[paaugstina kuņģa pH]

 

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pietiekami dati par VFEND lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Grūtniecības laikā nedrīkst lietot VFEND, izņemot gadījumus, kad sagaidāmais pozitīvais efekts mātei noteikti ir lielāks par potenciālo risku auglim.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā noteikti jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Vorikonazola ekskrēcija mātes pienā nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar VFEND, mātei jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumā ar dzīvniekiem žurku mātītēm un tēviņiem fertilitātes traucējumi netika konstatēti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

VFEND ir vidēji izteikta ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var radīt pārejošus un atgriezeniskus redzes traucējumus, to skaitā attēla izplūšanu, mainītu/paasinātu redzes uztveri un/vai fotofobiju. Šo simptomu gadījumā pacientam jāizvairās no tādām potenciāli riskantām darbībām kā transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Zāļu lietošanas drošuma profila kopsavilkums

Vorikonazola lietošanas drošuma profils pieaugušajiem pamatojas uz integrētu drošuma datu bāzi, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 2000 subjektiem (ieskaitot 1603 pieaugušos, kuri novēroti terapeitiskos pētījumos) un vēl 270 pieaugušajiem, kuri novēroti profilakses pētījumos. Tā ir heterogēna populācija, kas ietver pacientus ar ļaundabīgām asins slimībām, HIV inficētus pacientus ar barības vada kandidozi un refraktārām sēnīšinfekcijām, pacientus bez neitropēnijas, kuriem konstatēta kandidēmija vai aspergilloze, un veselus brīvprātīgos.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija redzes traucējumi, drudzis, izsitumi, vemšana, slikta dūša, caureja, galvassāpes, perifēra tūska, izmaiņas aknu funkcionālajos rādītājos, respiratorais distress un sāpes vēderā.

Blakusparādības kopumā bija viegli vai mēreni izteiktas. Analizējot drošuma datus pēc pacientu vecuma, rases un dzimuma, netika konstatētas nekādas klīniski nozīmīgas atšķirības.

Tabulārs blakusparādību uzskaitījums

Tā kā lielākā daļa pētījumu tika veikti atklāti, tad tabulā iekļautas visas blakusparādības, kurām varētu būt kāda cēloniska saistība ar terapiju un kas novērotas kopumā 1873 pieaugušajiem terapeitiskos (1603) un profilakses (270) pētījumos, un to biežuma kategorijas. Blakusparādības ir klasificētas pēc orgānu sistēmām.

Sastopamības biežums tiek apzīmēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

Vorikonazola lietošanas laikā reģistrētās nevēlamās blakusparādības:

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 līdz <

≥ 1/10000 līdz

zināms

klasifikācija

 

līdz < 1/10

1/100

<

(nevar

 

 

 

 

1/1000

noteikt pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

sinusīts

pseidomembranozs

 

 

infestācijas

 

 

kolīts

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

 

 

 

ādas

ļaundabīgi un

 

 

 

 

plakanšūnu

neprecizēti

 

 

 

 

vēzis*

audzēji

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

cistas un

 

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

 

Asins un

 

agranulocitoze1,

kaulu smadzeņu

diseminēta

 

limfātiskās

 

pancitopēnija,

nomākums,

intravazāla

 

sistēmas

 

trombocitopēnija2,

limfadenopātija,

koagulācija

 

traucējumi

 

leikopēnija,

eozinofīlija

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

Imūnās

 

 

paaugstināta jutība

anafilaktoīdas

 

sistēmas

 

 

 

reakcijas

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

virsnieru mazspēja,

hipertireoze

 

sistēmas

 

 

hipotireoze

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

perifēra tūska

hipoglikēmija,

 

 

 

uztures

 

hipokaliēmija,

 

 

 

traucējumi

 

hiponatriēmija

 

 

 

Psihiskie

 

depresija,

 

 

 

traucējumi

 

halucinācijas,

 

 

 

 

 

nemiers, bezmiegs,

 

 

 

 

 

trauksmainība,

 

 

 

 

 

apjukums

 

 

 

Nervu

galvassāpes

konvulsijas,

smadzeņu tūska,

aknu

 

sistēmas

 

sinkope, trīce,

encefalopātija4,

encefalopātija,

 

traucējumi

 

hipertonija3,

ekstrapiramidālie

Guillan-Barré

 

 

 

parestēzija,

traucējumi5,

sindroms,

 

 

 

miegainība,

perifēra neiropātija,

nistagms

 

 

 

reibonis

ataksija,

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 līdz <

≥ 1/10000 līdz

zināms

klasifikācija

 

līdz < 1/10

1/100

<

(nevar

 

 

 

 

1/1000

noteikt pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

disgeizija

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

redzes

hemorāģija tīklenē

redzes nerva

redzes nerva

 

 

traucējumi6

 

bojājums7, redzes

atrofija,

 

 

 

 

nerva diska tūska8,

radzenes

 

 

 

 

okulogīriska krīze,

apduļķojumi

 

 

 

 

diplopija, sklerīts,

 

 

 

 

 

blefarīts

 

 

Ausu un

 

 

hipoakūzija,

 

 

labirinta

 

 

reibonis, tinnīts

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds

 

supraventrikulāra

ventrikulāra

Torsades de

 

funkcijas

 

aritmija,

fibrillācija,

pointes, pilna

 

traucējumi

 

tahikardija,

ventrikulāra

atrioventrikulār

 

 

 

bradikardija

ekstrasistole,

a blokāde, Hisa

 

 

 

 

ventrikulāra

kūlīša kājiņu

 

 

 

 

tahikardija,

blokāde, nodāla

 

 

 

 

pagarināts QT

aritmija

 

 

 

 

intervāls

 

 

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

 

 

mā,

 

 

 

 

 

supraventrikulāra

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Asinsvadu

 

hipotensija, flebīts

tromboflebīts,

 

 

sistēmas

 

 

limfangīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

respirators

akūts respiratorā

 

 

 

sistēmas

distress9

distresa sindroms,

 

 

 

traucējumi,

 

plaušu tūska

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

caureja,

heilīts, dispepsija,

peritonīts,

 

 

trakta

vemšana, sāpes

aizcietējums,

pankreatīts, mēles

 

 

traucējumi

vēderā, slikta

gingivīts

tūska, duodenīts,

 

 

 

dūša

 

gastroenterīts,

 

 

 

 

 

glosīts

 

 

Aknu un/vai

paaugstināti

dzelte, holestātiska

aknu mazspēja,

 

 

žults izvades

aknu

dzelte, hepatīts10

hepatomegālija,

 

 

sistēmas

funkcionālie

 

holecistīts,

 

 

traucējumi

rādītāji

 

holelitiāze

 

 

Ādas un

izsitumi

eksfoliatīvs

Stīvensa-Džonsona

toksiska

norobežota

zemādas audu

 

dermatīts,

sindroms,

epidermas

(ādas)

bojājumi

 

alopēcija,

fototoksicitāte,

nekrolīze,

sarkanā

 

 

makulopapulozi

purpura, nātrene,

angioedēma,

vilkēde*,

 

 

izsitumi, nieze,

alerģiskais

aktīniskā

vasaras

 

 

eritēma

dermatīts, papulozi

keratoze*,

raibumi*,

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 līdz <

≥ 1/10000 līdz

zināms

klasifikācija

 

līdz < 1/10

1/100

<

(nevar

 

 

 

 

1/1000

noteikt pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izsitumi, makulozi

pseidoporfīrija,

pigmentācija

 

 

 

izsitumi, ekzēma

multiformā

*

 

 

 

 

eritēma,

 

 

 

 

 

psoriāze, zāļu

 

 

 

 

 

izraisīti izsitumi

 

Skeleta-

 

muguras sāpes

artrīts

 

periostīts*

muskuļu un

 

 

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

akūta nieru

nieru tubulāra

 

 

urīnizvades

 

mazspēja,

nekroze,

 

 

sistēmas

 

hematūrija

proteīnūrija, nefrīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

drudzis

sāpes krūškurvī,

reakcija

 

 

traucējumi un

 

sejas tūska11,

ievadīšanas vietā,

 

 

reakcijas

 

astēnija, drebuļi

gripai līdzīgi

 

 

ievadīšanas

 

 

simptomi

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

kreatinīna līmeņa

urīnvielas līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs

asinīs, holesterīna

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

asinīs

 

 

*Nevēlamās blakusparādības identificētas pēcreģistrācijas periodā

1Ietver febrilo neitropēniju un neitropēniju.

2Ietver imūntrombocitopēnisku purpuru.

3Ietver sprandas stīvumu un tetāniju.

4Ietver hipoksisku išēmisku encefalopātiju un metabolisko encefalopātiju.

5Ietver akatīziju un parkinsonismu.

6Skatīt 4.8. apakšpunktā sadaļu “Redzes traucējumi”.

7Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par ilgstošu optisko neirītu. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

8Skatīt 4.4. apakšpunktu.

9Ietver aizdusu un aizdusu slodzes laikā.

10Ietver zāļu izraisītus aknu bojājumus, toksisko hepatītu, hepatocelulārus bojājumus un hepatotoksicitāti.

11Ietver periorbitālo tūsku, lūpu tūsku un mutes tūsku.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Redzes traucējumi

Klīniskajos pētījumos ar vorikonazola terapiju saistītie redzes traucējumi (tostarp neskaidra redze, fotofobija, hloropsija, hromatopsija, daltonisms, cianopsija, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, oscilopsija, fotopsija, ņirbošā skotoma, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, redzes lauka defekti, izgulsnējumi stiklveida ķermenī un ksantopsija) tika novēroti ļoti bieži. Šie redzes traucējumi bija pārejoši un pilnībā atgriezeniski, vairākumā gadījumu tie spontāni izzuda 60 minūšu laikā un netika novērota ilgtermiņa klīniski nozīmīga ietekme uz redzi. Novērots, ka pēc atkārtotām vorikonazola devām traucējumi kļuva mazāk izteikti. Redzes traucējumi parasti bija

viegli, to dēļ reti tika pārtraukta ārstēšanās, un tie neatstāja ilgstošas seku parādības. Redzes traucējumu iestāšanās var būt saistīta ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām.

Rašanās mehānisms nav zināms, taču jādomā, ka šo blakusparādību rašanās vieta ir tīklene. Pētījumā par vorikonazola ietekmi uz tīklenes funkciju, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, vorikonazols samazināja elektroretinogrammas (ERG) viļņu amplitūdu. ERG ir tīklenes elektropotenciālu pieraksts. ERG pārmaiņas 29 dienas ilgas terapijas laikā neprogresēja un pilnībā izzuda, beidzot lietot vorikonazolu.

Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstītas ilgstošas ar redzi saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Klīniskos pētījumos pacientiem, kas saņēma vorikonazolu, ļoti bieži novērotas ādas reakcijas, taču šie pacienti slimoja ar smagām pamatslimībām un vienlaikus saņēma daudzas zāles. Lielākoties izsitumi bija viegli vai mēreni izteikti. Pacientiem, ārstējoties ar VFEND, attīstījās smagas ādas reakcijas, kā Stīvensa-Džonsona sindroms (retāk), toksiskā epidermas nekrolīze (reti) vai multiformā eritēma (reti).

Parādoties izsitumiem, pacients uzmanīgi jānovēro, un, ja izsitumi progresē, jāpārtrauc VFEND lietošana. Saņemti ziņojumi par fotosensibilizācijas reakcijām, piemēram, vasaras raibumiem, pigmentāciju un aktīnisko keratozi, sevišķi ilgstošas terapijas gaitā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir bijuši ziņojumi par ādas plakanšūnu vēzi pacientiem, kuri VFEND saņēma ilgstoši; rašanās mehānisms nav noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu funkcionālie rādītāji

Vorikonazola klīniskās programmas ietvaros transamināžu līmeņa paaugstināšanās >3 x ANR (ne vienmēr kā nevēlama blakusparādība) kopumā reģistrēta 18,0% (319/1768) pieaugušo un 25,8% (73/283) pediatrisko pacientu, kas saņēma vorikonazolu apkopotās terapeitiskās un profilakses ārstēšanās ietvaros. Patoloģiskās novirzes aknu funkcionālajos testos var būt sakarā ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām. Vairākumā gadījumu aknu testi normalizējās, vai nu turpinot terapiju bez devu pielāgošanas, vai arī pēc devu pielāgošanas, ieskaitot terapijas pārtraukšanu.

Saistībā ar vorikonazolu novērots smags toksisks aknu bojājums pacientiem ar citu iemeslu izraisītiem smagiem stāvokļiem. Tajos ietilpa dzeltes gadījumi, kā arī hepatīta un aknu mazspējas gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Profilakse

Atklātā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, salīdzinot vorikonazolu ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekšēji pierādītas vai iespējamas ISI, zāļu lietošanas pilnīga pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ ir ziņota 39,3% subjektu vorikonazola grupā, salīdzinot ar 39,6% subjektu itrakonazola grupā. Terapijas laikā parādījušos aknu darbību ietekmējošo nevēlamo blakusparādību dēļ 50 subjektiem (21,4%), kuri tika ārstēti ar vorikonazolu, un 18 subjektiem (7,1%), kuri tika ārstēti ar itrakonazolu, bija pilnībā jāpārtrauc pētījuma zāļu lietošana.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola drošums tika pētīts 288 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem (169) un no 12 līdz <18 gadiem (119), kuri klīniskajos pētījumos saņēma vorikonazolu profilakses (183) un terapeitiskās (105) ārstēšanas ietvaros. Vorikonazola drošums tika arī pētīts vēl 158 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem līdzcietīgas zāļu lietošanas programmu ietvaros. Kopumā vorikonazola drošuma profils pediatriskajā populācijā bija līdzīgs drošuma profilam pieaugušo populācijā. Tomēr klīniskajos pētījumos pediatriskajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās tendence, un par to tika ziņots kā par nevēlamu

blakusparādību (transamināžu līmenis paaugstinājās 14,2% pediatrisko pacientu salīdzinājumā ar 5,3% pieaugušo). Pēcreģistrācijas pieredze vedina domāt, ka pediatriskā populācijā biežāk nekā pieaugušajiem iespējamas ādas reakcijas (īpaši eritēma). 22 pacienti jaunāki par 2 gadiem saņēma vorikonazolu līdzcietīgas zāļu lietošanas programmā un tika ziņots par sekojošām blakusparādībām (kuru saistība ar vorikonazolu nevar tikt izslēgta): fotosensitivitātes reakcija (1), aritmija (1), pankreatīts (1), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (1), paaugstināti aknu enzīmi (1), izsitumi (1) un redzes nerva diska tūska (1). Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par pankreatīta gadījumiem pediatriskiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos notikuši 3 nejaušas pārdozēšanas gadījumi. Tie visi gadījušies pediatrijas praksē, kad bērni saņēmuši līdz piecām reizēm lielāku devu nekā vorikonazola ieteicamā i.v. deva. Ziņots tikai par vienu blakusparādību – 10 minūtes ilgu fotofobiju.

Antidots pret vorikonazolu nav zināms.

Vorikonazols izdalās hemodialīzes ceļā ar klīrensu 121 ml/min. Pārdozēšanas gadījumā var izmantot hemodialīzi, lai paātrinātu vorikonazola izdalīšanos no organisma.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02A C03

Darbības mehānisms

Vorikonazols ir triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis. Vorikonazola primārais darbības mehānisms ir sēnīšu citohroma P450 mediētā 14 alfa-lanosterola demetilācijas inhibīcija. Tas ir nozīmīgs sēnīšu ergosterola biosintēzes posms. 14 alfa-metilsterolu akumulācija korelē ar sekojošu ergosterola zudumu sēnīšu šūnu membrānās un, iespējams, nodrošina vorikonazola pretsēnīšu iedarbību. Vorikonazols izrādījies daudz selektīvāks pret sēnīšu citohroma P450 enzīmiem, nekā pret vairākām zīdītāju citohroma P450 enzīmu sistēmām.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

10 terapijas pētījumos caurmēra un maksimālās plazmas koncentrācijas vidējie rādītāji individuāliem subjektiem bija 2425 ng/ml (starpkvartiles diapazons 1193 līdz 4380 ng/ml) un attiecīgi 3742 ng/ml (starpkvartiles diapazons 2027 līdz 6302 ng/ml). Pozitīva korelācija starp vidējo, maksimālo un minimālo plazmas vorikonazola koncentrāciju un efektivitāti terapijas pētījumos netika atrasta, un šī attiecība nav pētīta profilakses pētījumos.

Klīnisko pētījumu datu farmakokinētiskā-farmakodinamiskā analīzē tika identificēta pozitīva korelācija starp vorikonazola plazmas koncentrāciju un aknu funkcijas testu rādītājiem, un vizuāliem traucējumiem. Devu pielāgošana profilakses pētījumos nav pētīta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

In vitro vorikonazolam piemita plaša spektra pretsēnīšu aktivitāte un potenciāla pretsēnīšu iedarbība pret Candida sugām (ieskaitot pret flukonazolu rezistentu C. krusei, C. glabrata un C. albicans rezistentus celmus) un fungicīda aktivitāte pret visām testētām Aspergillus sugām. Bez tam, vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret topošām patogēnām sēnītēm, ieskaitot Scedosporium vai Fusarium, kurām ir ierobežota jutība pret eksistējošiem pretsēnīšu līdzekļiem.

Klīniski konstatēta efektivitāte definēta kā pilnīgs vai daļējs efekts pret Aspergillus spp., ieskaitot A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; pret Candida spp., ieskaitot C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis un C. tropicalis un ierobežotu skaitu C.dubliniensis, C. inconspicua un C. guilliermondii; Scedosporium spp. , ieskaitot S. apiospermum, S. prolificans un Fusarium spp.

Citas ārstētās sēnīšinfekcijas (bieži ar daļēju vai pilnīgu efektu) aptver šādu sēnīšinfekciju atsevišķus gadījumus: Alternaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp. , Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. , ieskaitot P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis un Trichosporon spp. , ieskaitot T. beigelii infekciju.

In vitro klīniskos izolātos novērota aktivitāte pret Acremonium spp. , Alternaria spp. , Bipolaris spp. , Cladophialophora spp. un Histoplasma capsulatum, pie tam vairums ģinšu tika inhibētas pie vorikonazola koncentrācijas no 0,05 līdz 2 g/ml.

In vitro aktivitāte konstatēta pret šādiem patogēniem: Curvularia spp. un Sporothrix spp. , taču tās klīniskā nozīme nav zināma.

Robežkoncentrācijas

Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēnīškultūrām un citiem nepieciešamiem laboratoriskiem izmeklējumiem (seroloģija, histopatoloģija), lai izolētu un identificētu ierosinātājus mikroorganismus. Terapiju var sākt pirms kļūst zināmi kultūru un pārējo laboratorisko analīžu rezultāti; bet pēc rezultātu saņemšanas terapija attiecīgi jāpielāgo.

Cilvēkiem infekciju izraisīšanā visbiežāk iesaistītās sugas ietver C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata un C. krusei, no kurām parasti visas pret vorikonazolu izrāda minimālās inhibīcijas koncentrāciju (MIK) mazāk kā 1 mg/l.

Tomēr in vitro vorikonazola aktivitāte pret Candida sugas sēnītēm nav viennozīmīga. Īpaši pret C.glabrata vorikonazola MIK ir proporcionāli augstāka attiecībā pret flukonazolu rezistentiem izolātiem, nekā pret flukonazolu jutīgiem izolātiem. Tādēļ ikviens izmēģinājums jāveic, nosakot Candida sugas līmeni. Ja ir iespējama pretsēnīšu jutīguma noteikšana, MIK rezultātus var interpretēt, izmantojot Eiropas Antibakteriālās uzņēmības testēšanas komitejas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)) izstrādātās robežkoncentrācijas.

EUCAST robežkoncentrācijas

Candida sugas

MIK robežpunkts (mg/l)

 

≤S (Jutīgs)

>R (Rezistents)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nav pietiekamu pierādījumu

Candida krusei3

Nav pietiekamu pierādījumu

Other Candida spp.4

Nav pietiekamu pierādījumu

1Ģintis ar MIK lielumu virs jutīguma (S) robežpunkta ir retas vai nav ziņotas. Jebkura izolāta pretmikrobu identifikācijas un jutīguma noteikšanas testi jāatkārto, un apstiprināta rezultāta gadījumā izolāts jānosūta uz kontroles laboratoriju.

2Klīniskos pētījumos pacientiem ar C. glabrata infekcijām atbilde uz vorikonazolu bija par 21% zemāka, salīdzinot ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis. In vitro pētījumu dati uzrādīja nedaudz palielinātu C.glabrata rezistenci pret vorikonazolu.

3Klīniskos pētījumos atbilde uz vorikonazolu C. krusei infekcijām bija līdzīga kā ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis. Tomēr, tā kā EUCAST izvērtēšanai bija pieejami tikai 9 gadījumi, nav pietiekamu pierādījumu, lai noteiktu C. krusei klīnisko robežpunktu.

4EUCAST vorikonazolam nenoteica robežpunktus, kas ir ar sugām nesaistīti.

Klīniskie pētījumi

Šajā sadaļā veiksmīgs iznākums definēts kā pilnīgs vai daļējs efekts.

Aspergillus infekcijas – iedarbīgums aspergillozes pacientiem ar sliktu prognozi

Vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret Aspergillus spp. Vorikonazola iedarbīgums un labvēlīgā ietekme uz dzīves ilgumu salīdzinājumā ar parasti izmantoto amfotericīnu B akūtas invazīvas aspergillozes primārai terapijai pierādīta atklātā, randomizētā, vairākcentru pētījumā, kura gaitā 12 nedēļas ilgu terapiju saņēma 277 pacienti ar nomāktu imunitāti.

Vorikonazols tika ievadīts intravenozi ar piesātinošo devu 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo 24 stundu laikā, ārstēšanu turpinot ar uzturošo devu 4 mg/kg ik pēc 12 stundām vismaz 7 dienas. Vēlāk terapiju varēja turpināt ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām pa 200 mg ik pēc 12 stundām. Vidējais intravenozā vorikonazola lietošanas ilgums bija 10 dienas (robežās no 2 līdz 85 dienām). Pēc intravenozā vorikonazola lietošanas vidējais perorālā vorikonazola lietošanas ilgums bija 76 dienas (robežās no 2 līdz 232 dienām).

Labs kopējais efekts (visu sākumstāvoklī konstatēto, ar aspergillozi saistīto simptomu, pazīmju, RTG/bronhoskopiskās patoloģijas pilnīga vai daļēja izzušana) novērots 53% ar vorikonazolu ārstēto pacientu, kamēr kontrolgrupā – 31% pacientu. 84 dienas izdzīvojušo skaits vorikonazola grupā bija statistiski pārliecinoši augstāks nekā kontrolgrupā, turklāt gan pēc dzīves ilguma, gan pēc laika intervāla līdz terapijas pārtraukšanai toksicitātes dēļ vorikonazola terapijai kā klīniski, tā statistiski bija labāki rezultāti.

Šis pētījums apstiprina rezultātus, kas iegūti agrāk veiktā prospektīvā pētījumā, kurā novērots pozitīvs iznākums pacientiem ar sliktas prognozes riska faktoriem, to skaitā ar transplantāta reakciju pret saimnieku (graft versus host disease) un, jo īpaši, ar cerebrālu infekciju (kas parasti saistīta ar gandrīz 100% mirstību).

Pētījumos novēroti pacienti pēc kaulu smadzeņu vai iekšējo orgānu transplantācijas, kā arī ļaundabīgu asins slimību, vēža un AIDS slimnieki ar cerebrālas, sinusālas, pulmonālas un diseminētas aspergillozes formām.

Kandidēmija pacientiem bez neitropēnijas

Atklātā salīdzinošā pētījumā tika novērota vorikonazola efektivitāte kandidēmijas primārā terapijā salīdzinājumā ar režīmu, kur pēc amfotericīna B lietoja flukonazolu. Pētījumā tika iekļauti trīs simti septiņdesmit pacienti bez neitropēnijas (vecumā virs 12 gadiem) ar dokumentētu kandidēmiju, no tiem 248 tika ārstēti ar vorikonazolu. Deviņiem subjektiem vorikonazola grupā un 5 amfotericīna B, kam sekoja flukonazols, grupā tika pierādīta arī mikoloģiska dziļo audu infekcija. Pacienti ar nieru mazspēju no pētījuma tika izslēgti. Vidējais ārstēšanas ilgums abās grupās bija 15 dienas. Primārajās analīzēs, pēc Datu Izvērtēšanas Komitejas (DIK) novērtējuma, tika sasniegta izārstēšanās/uzlabošanās visām klīniskajām infekcijas pazīmēm un simptomiem, ar Candida iznīdēšanu asinīs un dziļo audu infekcijas skartajās vietās 12 nedēļas pēc terapijas beigām. Pacienti, kuriem netika veikts novērtējums 12 nedēļās pēc terapijas beigām, tika uzskatīti kā nesekmīgi. Šajā analīzē sekmīga atbilde tika saņemta no 41% pacientu abās terapijas grupās.

Sekundārajā analīzē, kas tika vērtēta pēc DIK novērtējuma pēdējā izvērtējamā laika punktā (terapijas beigās, vai 2, vai 6 vai 12 nedēļas pēc terapijas beigām) vorikonazola un režīmā, kur pēc amfotericīna B seko flukonazols, veiksmīgas atbildes rādītāji bija attiecīgi 65% un 71%.

Pētnieku novērtējumā veiksmīgais iznākums katrā no šiem laika punktiem attēlots sekojošā tabulā.

Laika punkts

vorikonazols

amfotericīns B →

 

(N=248)

flukonazols

 

 

 

(N=122)

 

 

Terapijas beigas

178 (72%)

88 (72%)

2 nedēļas pēc

125 (50%)

62 (51%)

terapijas beigām

 

 

 

 

6 nedēļas pēc

104 (42%)

55 (45%)

terapijas beigām

 

 

12 nedēļas pēc

104 (42%)

51 (42%)

terapijas beigām

 

 

 

 

Smagas refraktāras Candida infekcijas

Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija smagas refraktāras sistēmiskas Candida infekcijas (to skaitā kandidēmija, diseminēta un cita veida invazīva kandidoze), kas līdz tam nepadevās terapijai ar flukonazolu, pozitīva atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 24 pacientiem (15 gadījumos daļējs un 9 pilnīgs efekts). Flukonazola rezistentu ne-albicans štammu gadījumā pozitīvs iznākums bija 3 no 3 C. krusei (pilnīga atbilde uz terapiju) un 6 no 8 C. glabrata gadījumiem (5 pilnīga, 1gadījumā daļēja atbilde uz terapiju). Klīniskās efektivitātes datus pa daļai apstiprina mikrobioloģiskās jutības dati.

Scedosporium un Fusarium infekcijas

Vorikonazolam konstatēts iedarbīgums pret sekojošiem retiem fungāliem patogēniem.

Scedosporium spp. Pozitīva reakcija uz vorikonazola terapiju iegūta 16 no 28 pacientiem ar

S. apiospermum (6 gadījumos pilnīgs, 10 – daļējs efekts) un 2 no 7 pacientiem ar S. prolificans infekciju (abos gadījumos daļēja reakcija). Bez tam pozitīvs efekts novērots 1 no 3 pacientiem, kuriem bija vairāki infekcijas ierosinātāji, to skaitā Scedosporium spp.

Fusarium spp. Sekmīgi ar vorikonazolu ārstēti septiņi no 17 pacientiem (3 ar pilnīgu un 4 ar daļēju efektu). No šiem 7 pacientiem 3 bija acu, 1 – sinusu un 3 – diseminēta infekcija. Citiem četriem pacientiem ar fuzariozi bija vairāku mikroorganismu ierosināta infekcija; 2 no viņiem iegūts labs rezultāts.

Lielākā daļa pacientu ar šeit minētām retajām infekcijām, kuri saņēma vorikonazola terapiju, vai nu nepanesa, vai bija rezistenti pret iepriekš veikto antimikotisko terapiju.

Invazīvu sēnīšu infekciju primārā profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI

Vorikonazols tika salīdzināts ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles atvērtā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI. Par panākumu noteica spēju turpināt pētījuma zāļu lietošanu profilaksei 100 dienas pēc HSCT (bez pārtraukuma, kas ilgst >14 dienas) un izdzīvošanu 180 dienas pēc HSCT bez pierādītas vai iespējamas ISI. Modificētā ārstēšanai paredzētās populācijas grupā (modified-intent-to-treat – MITT) iekļāva 465 alogēnu HSCT saņēmējus, no kuriem 45% bija akūta mieloleikoze (AML). 58% pacientu no visiem ievēroja mieloablatīvas terapijas shēmas. Profilakse ar pētījuma zālēm tika uzsākta uzreiz pēc HSCT: 224 pacienti saņēma vorikonazolu un 241 pacients saņēma itrakonazolu. MITT grupā mediānais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 96 dienas vorikonazolam un

68 dienas itrakonazolam.

Panākumu rādītāji un citi sekundārie gala rādītāji ir uzskaitīti tabulā.

Pētījuma gala

Vorikonazols

Itrakonazols

Attiecību

P vērtība

rādītāji

N=224

N=241

atšķirība un

 

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

 

intervāls (TI)

 

Panākumi 180. dienā*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4 (7,7%;

0,0002**

 

 

 

25,1%)**

 

Panākumi 100. dienā

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%;

0,0006**

 

 

 

24,2%)**

 

Pētījuma zāles lietotas

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6 (5,6%;

0,0015

profilaksei vismaz

 

 

23,5%)

 

100 dienas

 

 

 

 

Izdzīvojušie līdz

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%;

0,9107

180. dienai

 

 

7,4%)

 

Pierādītas vai

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%;

0,5390

iespējamas ISI

 

 

1,6%)

 

attīstība līdz

 

 

 

 

180. dienai

 

 

 

 

Pierādītas vai

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8 (-2,8%;

0,4589

iespējamas ISI

 

 

1,3%)

 

attīstība līdz

 

 

 

 

100. dienai

 

 

 

 

Pierādītas vai

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6;

0,0813

iespējamas ISI

 

 

0,2%)

 

attīstība pētījuma zāļu

 

 

 

 

lietošanas laikā

 

 

 

 

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Attiecību atšķirība, 95% TI un p vērtības, kas iegūtas pēc pielāgošanas randomizācijai.

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījušās ISI rādītājs līdz 180. dienai un primārais pētījuma gala rādītājs, kas ir panākums 180. dienā pacientiem ar AML un attiecīgi mieloablatīvas terapijas shēmām, ir uzskaitīti tabulā.

AML

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols (N=98)

Itrakonazols (N=109)

Attiecību atšķirība un

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

intervāls (TI)

Pēc zāļu ievadīšanas

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%; 2,4%)**

attīstījusies ISI –

 

 

 

180. diena

 

 

 

Panākums 180. dienā*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%;

 

 

 

27,7%)***

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

***Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Mieloablatīvās terapijas shēmas

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols (N=125)

Itrakonazols (N=143)

Attiecību atšķirība un

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

intervāls (TI)

Pēc zāļu ievadīšanas

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5 (-3,7%; 2,7%)**

attīstījusies ISI –

 

 

 

180. diena

 

 

 

Panākums 180. dienā*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%;

 

 

 

31,7%)***

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

***Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Sekundārā ISI profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI Vorikonazols kā sekundārās profilakses līdzeklis ir izpētīts atklātā, nesalīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem alogēna HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI. Primārais gala rādītājs bija pierādītas vai iespējamas ISI sastopamības biežums pirmā gada laikā pēc HSCT. MITT grupā iekļāva 40 pacientus ar iepriekšēju ISI, no kuriem 31 – ar aspergillozi, 5 – ar kandidozi un 4 – ar citām ISI. MITT grupā vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 95,5 dienas.

Pirmā gada laikā pēc HSCT pierādīta vai iespējama ISI attīstījās 7,5% (3/40) pacientu, ieskaitot vienu kandidēmijas, vienu scedosporiozes (abas kā iepriekšējās ISI recidīvs) un vienu zigomikozes gadījumu. Izdzīvojušo pacientu rādītājs 180. dienā bija 80,0% (32/40) un gadā laikā – 70,0% (28/40).

Terapijas ilgums

Klīniskos pētījumos 705 pacienti saņēma vorikonazola terapiju ilgāk par 12 nedēļām, bet 164 no viņiem – ilgāk par 6 mēnešiem.

Pediatriskā populācija

Piecdesmit trīs pediatriskie pacienti vecumā no 2 līdz <18 gadiem saņēma vorikonazolu divos prospektīvos, atklātos, nesalīdzinošos daudzcentru klīniskajos pētījumos. Vienā pētījumā piedalījās 31 pacients ar iespējamu, pierādītu vai varbūtēju invazīvo aspergilozi (IA), kur 14 no šiem pacientiem bija pierādīta vai varbūtēja IA, un šie pacienti tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Otrajā pētījumā piedalījās 22 pacienti ar invazīvu kandidozi, tostarp kandidēmiju (ICC) un barības vada kandidozi (EC), kam bija nepieciešama primārā vai glābjošā terapija, un 17 no šiem pacientiem tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Pacientiem ar IA Kopējā efekta vispārīgie rādītāji 6. nedēļā bija 64,3% (9/14), kopējā efekta rādītājs pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 40% (2/5), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 77,8% (7/9). Pacientiem ar ICC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 85,7% (6/7), bet pacientiem ar EC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija

70% (7/10). Efekta vispārīgie rādītāji (ICC un EC kopā) pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 88,9% (8/9), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 62,5% (5/8).

Klīniskie pētījumi QTc intervāla novērtēšanai

Placebo kontrolēts, randomizēts, atsevišķu devu krustots pētījums nolūkā noskaidrot ietekmi uz QTc intervālu veseliem brīvprātīgiem veikts ar trim vorikonazola devām un vienu ketokonazola devu per os. Pret placebo attiecinātais maksimālais QTc pagarinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli pēc 800 mg vorikonazola bija 5,1 ms, pēc 1200 mg 4,8 ms un pēc 1600 mg 8,2 ms, bet pēc 800 mg ketokonazola 7,0 ms. Nevienam subjektam nevienā no grupām netika konstatēts QTc pagarinājums par 60 ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Nevienam no subjektiem netika sasniegts potenciālais klīniskais slieksnis, proti, 500 ms.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Vispārējais farmakokinētiskais raksturojums

Vorikonazola farmakokinētika pētīta veseliem cilvēkiem, atsevišķās populācijās un slimniekiem. Pacientiem ar aspergillozes risku (tie galvenokārt bija pacienti ar limfatisko vai hemopoētisko audu ļaundabīgām neoplazmām), 14 dienas lietojot 200 mg vai 300 mg divas reizes dienā per os, novērotie farmakokinētiskie raksturlielumi, proti, straujas un pastāvīgas absorbcijas, akumulācijas un nelineārās farmakokinētikas rādītāji saskanēja ar veseliem cilvēkiem konstatētiem lielumiem.

Vorikonazola farmakokinētika ir nelineāra tā metabolisma piesātināšanās dēļ. Devu paaugstinot, iedarbības pieaugums pārsniedz proporcionāla pieauguma lielumu. Noskaidrots, ka, perorālo devu paaugstinot no 200 mg divas reizes dienā līdz 300 mg divas reizes dienā, iedarbība (AUCτ) pieaug 2,5 reizes. 200 mg perorālā uzturošā deva (vai 100 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 3 mg/kg. 300 mg perorālā uzturošā deva (vai 150 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 4 mg/kg. Izmantojot ieteicamo iv vai perorālo piesātinājuma devu režīmu, līdzsvara koncentrācijai tuva koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 stundu laikā. Ja neizmanto piesātinājuma devu, bet divas reizes dienā ievada multiplas devas, akumulācija un vorikonazola līdzsvara koncentrācija plazmā lielākai daļai pacientu tiek sasniegts 6. dienā.

Uzsūkšanās

Vorikonazols, ievadīts per os, strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) sasniedzot 1 2 stundas pēc devas uzņemšanas. Perorāli ievadītā vorikonazola absolūtā biopieejamība ir 96%. Ja multiplas vorikonazola devas tiek uzņemtas kopā ar treknu uzturu, tad Cmax samazinās par 34% un AUCτ par 24%. Kuņģa pH maiņa neietekmē vorikonazola uzsūkšanos.

Sadalījums

Līdzsvara koncentrācijā vorikonazola izkliedes tilpums ir 4,6 l/kg, kas norāda uz ekstensīvu izplatīšanos audos. 58% saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Paralēli veiktas programmas ietvaros astoņiem pacientiem tika paņemti cerebrospinālā šķidruma paraugi, un tajos visiem šiem pacientiem bija nosakāms vorikonazola saturs.

Biotransformācija

In vitro pētījumi liecina, ka vorikonazolu metabolizē aknu citohroma P450 izoenzīmi CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4.

Vorikonazola farmakokinētikai piemīt izteiktas individuālas atšķirības.

In vivo pētījumi liecina, ka CYP2C19 ir ievērojama loma vorikonazola metabolismā. Šim enzīmam piemīt ģenētisks polimorfisms. Tā, 15-20% Āzijas tautību cilvēkiem sagaidāma vāja metabolizēšanās. No baltai vai melnai rasei piederīgiem vāji metabolizētāji varētu būt 3 5%. Pētījumos ar veseliem eiropiešiem un japāņiem konstatēts, ka cilvēki ar vāju spēju metabolizēt vorikonazolu pakļauti

caurmērā četras reizes lielākai iedarbībai (AUCτ) nekā viņu tautieši homozigoti, kuri metabolizē intensīvi. Cilvēkiem, kuriem ir heterozigoti pārmantots ekstensīvs metabolisms, vorikonazola iedarbība vidēji ir 2 reizes lielāka nekā viņu homozigotiem ekstensīvi metabolizējošiem līdziniekiem. Vorikonazola galvenais metabolīts ir N-oksīds, kas veido 72% no iezīmētiem, plazmā cirkulējošiem metabolītiem. Tam piemīt niecīga antimikotiska aktivitāte, kam vorikonazola iedarbībā nav nozīmes.

Eliminācija

Vorikonazols tiek eliminēts ar aknu metabolisma starpniecību, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 2%.

Ja izmanto iezīmētu vorikonazolu, pēc atkārtotām iv devām urīnā konstatē ap 80% radioaktivitātes un pēc atkārtotām perorālām devām – ap 83%. Lielākā daļa kopējās radioaktivitātes (>94%) kā pēc perorālām, tā iv devām tiek izvadīta pirmo 96 stundu laikā.

Vorikonazola terminālais eliminācijas pusperiods ir atkarīgs no devas, 200 mg devai (per os) tas ir aptuveni 6 stundas. Nelineārās farmakokinētikas dēļ terminālās eliminācijas pusperiodu nevar izmantot, lai prognozētu vorikonazola akumulāciju vai elimināciju.

Farmakokinētika atsevišķās pacientu grupās Dzimums

Pēc multiplu perorālu devu pētījuma datiem, jaunām veselām sievietēm Cmax bija par 83% un AUCτ – par 113% lielāks nekā veseliem jauniem vīriešiem (18–45 gadu vecumā). Tajā pašā pētījumā, salīdzinot veselus gados vecākus vīriešus un sievietes ( 65 gadi), netika novērotas nozīmīgas Cmax un AUCτ atšķirības.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem novērots līdzīgs lietošanas drošuma profils un koncentrācijas plazmā. Tādēļ devu pielāgošana dzimumam nav nepieciešama.

Gados vecāki cilvēki

Multiplu perorālu devu pētījumā Cmax un AUCτ veseliem gados vecākiem ( 65 gadi) vīriešiem bija attiecīgi par 61% un 86% lielāks nekā jauniem (18–45 gadus veciem) veseliem vīriešiem. Nozīmīgas Cmax un AUCτ atšķirības starp veselām gados vecākām ( 65 gadi) sievietēm un jaunām (18–45 gadus vecām) veselām sievietēm netika novērotas.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Novērota sakarība starp koncentrācijām plazmā un vecumu. Jauniem un gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs vorikonazola drošuma profils, tādēļ gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ieteicamās devas bērniem un pusaudžiem ir balstītas uz populācijas farmakokinētisko datu analīzi, kas apkopota no 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem. 3 pediatriskos farmakokinētikas pētījumos tika izvērtēta atkārtotu intravenozu devu ievadīšana pa 3, 4, 6, 7 un 8 mg/kg divas reizes dienā un atkārtotu iekšķīgu devu (izmantojot pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai) lietošana pa 4 mg/kg, 6 mg/kg un 200 mg divas reizes dienā. Vienā farmakokinētikas pētījumā pusaudžiem tika izvērtēta intravenozas piesātinājuma devas lietošana pa 6 mg/kg divas reizes dienā 1. dienā, kam sekoja intravenoza 4 mg/kg devas ievadīšana divas reizes dienā un perorāla tablešu lietošana pa 300 mg divas reizes dienā. Lielākas atšķirības grupas ietvaros tika novērotas pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem.

Farmakokinētisko datu salīdzinājums pediatriskā un pieaugušo populācijā liecina, ka prognozētā kopējā iedarbība (AUC ) bērniem pēc intravenozas piesātinājuma devas 9 mg/kg ievadīšanas bija līdzīga kā intravenozas piesātinājuma devas 6 mg/kg ievadīšanas pieaugušajiem. Prognozētā kopējā

iedarbība bērniem pēc intravenozas balstdevas ievadīšanas pa 4 un 8 mg/kg divas reizes dienā bija līdzīga kā pēc i.v. zāļu ievadīšanas pieaugušiem attiecīgi pa 3 un 4 mg/kg divas reizes dienā. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc iekšķīgas balstdevas lietošanas pa 9 mg/kg (maksimāli

350 mg) divas reizes dienā bija līdzīga kā pieaugušajiem pēc 200 mg iekšķīgas devas lietošanas divas reizes dienā. Intravenozi ievadīta deva 8 mg/kg nodrošinās aptuveni 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota 9 mg/kg deva.

Augstāka intravenozā balstdeva pediatriskiem pacientiem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, atspoguļo augstāku eliminācijas kapacitāti pediatriskiem pacientiem, kas ir saistīta ar lielāku aknu masas un ķermeņa masas attiecību. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem tomēr var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Vorikonazola iedarbība vairumam pacientu pusaudžu vecumā bija salīdzināma ar iedarbību tiem pieaugušajiem, kuri saņēma tādas pašas devas. Tomēr vājāka vorikonazola iedarbība tika novērota dažiem gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru, salīdzinot ar pieaugušajiem. Iespējams, ka šiem pacientiem vorikonazols metabolizējas līdzīgāk bērniem nekā pieaugušajiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, 12 līdz 14 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa svaru līdz

50 kg, jālieto bērnu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Atsevišķas perorālas (200 mg) devas pētījumā, kas aptvēra pacientus ar normālu nieru funkciju un pacientus ar nieru funkcijas traucējumiem no vieglas (kreatinīna klīrenss 41–60 ml/min) līdz smagai pakāpei (kreatinīna klīrenss <20 ml/min), nieru mazspēja būtiski neietekmēja vorikonazola farmakokinētiku. Pacientiem ar dažādām nieru mazspējas pakāpēm vorikonazola saistīšanās ar olbaltumvielām bija līdzīga (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienas atsevišķas devas (200 mg) per os pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh) AUCτ bija par 233% lielāks nekā pacientiem ar normālām aknu funkcijām. Aknu mazspēja neietekmēja vorikonazola saistīšanos ar proteīniem.

Multiplu perorālu devu pētījumā mēreni izteiktas aknu cirozes (B klase pēc Child-Pugh) pacientiem, kuriem balstdeva bija 100 mg divas reizes dienā, AUCτ bija tāds pats kā pacientiem ar normālām aknu funkcijām, kas balstdevā saņēma 200 mg divas reizes dienā. Par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav datu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vorikonazola atkārtotu devu toksicitātes pētījumos konstatēts, ka mērķorgāns ir aknas. Hepatotoksiskā ietekme radās pie tādas pašas iedarbības plazmā kāda tiek panākta ar terapeitiskām devām cilvēkam, kas ir ar citiem antimikotiskiem līdzekļiem kopīga īpatnība. Žurkām, pelēm un suņiem vorikonazols izraisīja arī minimālas pārmaiņas virsnierēs. Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reprodukcijas pētījumos konstatēts, ka vorikonazols ir teratogēns žurkām un embriotoksisks trušiem sistēmiskas iedarbības apstākļos, kas atbilst iedarbībai cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām vorikonazols pie iedarbības, kas bija mazāka par terapeitisko devu radīto iedarbību cilvēkam, pagarināja gestācijas laiku, paildzināja dzemdības, izraisīja distociju ar mātīšu nobeigšanos un samazināja perinatāli izdzīvojušo mazuļu skaitu. Iespējams, ka vorikonazola efekti uz dzemdību norisi saistīti ar sugai specifiskiem mehānismiem, kas ietver estradiola līmeņa kritumu, un tie neatšķiras no efektiem, kas novērojami citiem azolgrupas antimikotiskajiem līdzekļiem. Vorikonazola lietošana neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu auglību pie iedarbības, kas līdzīga, lietojot to cilvēkiem terapeitiskās devās.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Preželatinizēta ciete

Nātrija kroskarmeloze

Povidons

Magnija stearāts

Apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Glicerīna triacetāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudelītes ar 2, 30 vai 100 apvalkotām tabletēm.

PVH/ alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 vai 100 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

VFEND 50 mg apvalkotās tabletes

EU/1/02/212/001-012

VFEND 200 mg apvalkotās tabletes

EU/1/02/212/013-024

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 19. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 21. februāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur 200 mg vorikonazola (voriconazole).

Pēc izšķīdināšanas katrs mililitrs šķīduma satur 10 mg vorikonazola. Pēc izšķīdināšanas nepieciešama tālāka atšķaidīšana.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs flakons satur 217,6 mg nātrija.

VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai

Katrs 50 ml polipropilēna maiss satur 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs maiss satur 177,02 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai: balts liofilizēts pulveris.

VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai: balts liofilizēts pulveris.

Šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai: dzidrs šķīdinātājs.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

VFEND ir plaša spektra triazola atvasinājumu grupas pretsēnīšu līdzeklis un indicēts pieaugušajiem un bērniem vecumā no 2 gadiem un vecākiem šādos gadījumos:

Invazīvas aspergillozes ārstēšanai.

Kandidēmijas ārstēšanai pacientiem bez neitropēnijas.

Pret flukonazolu rezistentu, smagi norisošu invazīvu Candida (to skaitā C. krusei) infekciju ārstēšanai.

Smagi norisošu Scedosporium ģints un Fusarium ģints sēnīšu ierosinātu infekciju ārstēšanai.

VFEND galvenokārt lietojams pacientiem, kuri slimo ar progresējošām un potenciāli dzīvībai bīstamām infekcijām.

Invazīvo sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas alogēno hematopoētisko cilmes šūnu transplantāta (hematopoietic steam cell transplant – HSCT) saņēmējiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms terapijas sākšanas un vorikonazola terapijas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicams VFEND ievadīt ne ātrāk kā 3 mg/kg stundā 1 līdz 3 stundu ilgas infūzijas veidā.

VFEND ir pieejams arī kā 50 mg un 200 mg apvalkotās tabletes un 40 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Terapija

Pieaugušie

Terapija jāuzsāk piesātinošā devu režīmā ar atbilstošu iv vai perorālu VFEND devu, lai 1.dienā sasniegtu zāļu koncentrācijai plazmā, kas ir tuvu līdzsvara koncentrācijai. Tā kā perorālā biopieejamība ir augsta (96%; skatīt 5.2. apakšpunktu), tad var pāriet no iv ievadīšanas uz perorālu dozēšanu, ja tas klīniski nepieciešams.

Sīkāka informācija par ieteicamām devām sniegta tabulā:

 

Intravenozi

Perorāli

 

 

Pacientiem ar 40 kg un

Pacientiem ar svaru

 

 

lielāku ķermeņa

līdz 40 kg*

 

 

svaru*

 

Piesātinošo devu

6 mg/kg ik pēc

400 mg ik pēc

200 mg ik pēc

režīms

12 stundām

12 stundām

12 stundām

(pirmās 24 stundas)

 

 

 

 

 

 

 

Balstdeva

4 mg/kg divas reizes

200 mg divas reizes

100 mg divas reizes

(pēc 24 stundām)

dienā

dienā

dienā

 

 

 

 

*Tas attiecas arī uz 15 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Terapijas ilgums

Atkarībā no pacienta klīniskās un mikoloģiskās atbildes reakcijas, terapijas ilgumam ir jābūt iespējami īsākam. Lietojot vorikonazolu ilgtermiņā, ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devu pielāgošana (pieaugušajiem)

Ja pacients nespēj panest intravenozu ārstēšanu ar devu 4 mg/kg divas reizes dienā, deva jāsamazina līdz 3 mg/kg divas reizes dienā.

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju ir nepietiekama, balstdevu var palielināt līdz 300 mg divas reizes dienā per os. Pacientiem ar ķermeņa svaru mazāku par 40 kg, perorāli ievadāmo devu var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja pacients nepanes ārstēšanu ar lielu devu, tad pakāpeniski pa 50 mg samazina perorālo devu līdz balstdevai 200 mg divas reizes dienā (vai 100 mg divas reizes dienā, ja pacienta svars ir mazāks par 40 kg).

Lietojot profilaksei, izlasiet informāciju tālāk tekstā.

Lietošana bērniem (vecumā no 2 līdz <12 gadiem) un gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru (vecumā no 12 līdz 14 gadiem ar ķermeņa svaru <50 kg)

Vorikonazola devas jāpiemēro kā bērniem, jo šie gados jaunākie pusaudži vorikonazolu var metabolizēt līdzīgāk bērniem, nevis pieaugušajiem.

Ieteicamās devas ir sekojošas:

 

Intravenozi

Perorāli

Piesātinošo devu režīms

9 mg/kg ik pēc 12 stundām

Nav ieteicams

(pirmās 24 stundas)

 

 

 

 

 

Balstdeva (pēc 24 stundām)

8 mg/kg divas reizes dienā

9 mg/kg divas reizes dienā

 

 

(maksimālā deva ir 350 mg

 

 

divas reizes dienā)

Piezīme: Balstīts uz populācijas farmakokinētisko analīzi 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem.

Ieteicams terapiju uzsākt ar intravenozu zāļu ievadīšanu, un perorāla lietošana jāapsver tikai pēc nozīmīgas klīniskās uzlabošanās. Jāpiezīmē, ka intravenozi ievadīta 8 mg/kg zāļu deva nodrošina 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota deva 9 mg/kg.

Visi pārējie pusaudži (12 līdz 14 gadus veci ar ķermeņa svaru ≥ 50 kg; 15 līdz 17 gadus veci, neatkarīgi no ķermeņa svara)

Vorikonazola devas jānozīmē kā pieaugušajiem.

Devu pielāgošana (bērniem [no 2 līdz <12 gadiem] un jaunākiem pusaudžiem ar samazinātu ķermeņa svaru [no 12 līdz 14 gadiem un <50 kg])

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju nav pietiekama, intravenozo devu var palielināt ar soli 1 mg/kg. Ja pacients terapiju nepanes, intravenozo devu samazina ar soli 1 mg/kg.

Lietošana pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar aknu vai nieru mazspēju nav pētīta (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Profilakse pieaugušajiem un bērniem

Profilakse jāuzsāk transplantācijas dienā, un to var veikt līdz 100 dienām. Atkarībā no invazīvās sēnīšu infekcijas (ISI) attīstības riska, profilaksei ir jābūt iespējami īsākai, ņemot vērā neitropēniju vai imūnsupresiju. Pēc transplantācijas profilaksi līdz 180 dienām drīkst turpināt tikai gadījumā, ja ir ilgstoša imūnsupresija vai transplantāta reakcija pret saimnieku (graft-versus-host-disease – GvHD) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Profilaksei ieteicamais devu režīms ir tāds pats kā ārstēšanai attiecīgajās vecuma grupās. Lūdzu, skatīt terapijas tabulas iepriekš tekstā.

Profilakses ilgums

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte periodā, kas ilgst vairāk nekā 180 dienas, klīniskajos pētījumos nav pienācīgi izpētīti.

Lietojot vorikonazolu profilaksei ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākie norādījumi attiecas gan uz ārstēšanu, gan profilaksi.

Devu pielāgošana

Ja, lietojot profilaksei, zāles nav efektīvas vai ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, devu pielāgošana nav ieteicama. Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, ir jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Devu pielāgošana, lietojot ar citām zālēm

Rifabutīnu vai fenitoīnu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 5 mg/kg un lieto intravenozi divas reizes dienā, skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.

Efavirenzu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg un lieto ik pēc 12 stundām un ja efavirenza devu samazina par 50%, t. i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Kad vorikonazola lietošanu pārtrauc, ir jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devu pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar mērenas vai smagas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss <50 ml/min) notiek šķīdinātāja SBECD akumulācija. Šiem pacientiem jāizvēlas vorikonazola perorālā forma, izņemot gadījumus, kad ir pamats uzskatīt, ka efekts no iv infūzijām pārsniegs risku. Tad vērīgi jāseko kreatinīna līmenim serumā, un, ja tas pieaug, jāapsver iespēja pāriet uz perorālu terapiju ar vorikonazolu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Hemodializējot vorikonazola klīrenss ir 121 ml/min. 4 stundas ilgs hemodialīzes seanss neizvada tik daudz vorikonazola, lai rastos nepieciešamība pielāgot devu.

Infūzijas šķīduma SBECD klīrenss hemodialīzes laikā ir 55 ml/min.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh), kuri lieto vorikonazolu, ieteicams izmantot standarta piesātināšanas režīmu, bet balstdevu samazināt uz pusi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vorikonazola lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav pētīta.

Informācija par VFEND lietošanas drošību pacientiem, kuru aknu funkcionālo testu rādītāji ir ārpus normas robežas (aspartāta transamināze [ASAT], alanīna transamināze [ALAT], sārmainā fosfatāze [SF] vai kopējais bilirubīna līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ir ierobežota.

Vorkonazola lietošanas laikā novērota aknu funkcionālo rādītāju paaugstināšanās un aknu bojājuma klīniskās pazīmes kā dzelte, tādēļ pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem tas lietojams vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver potenciālo risku. Ārstējot pacientus ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, rūpīgi jāseko, vai neparādās medikamentozās toksicitātes izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

VFEND drošums un efektivitāte bērniem līdz 2 gadu vecumam nav noteikta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktos, bet ieteikumi devām nav izstrādāti.

Lietošanas veids

VFEND jāšķīdina un jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu) pirms ievadīšanas iv infūzijas veidā. Tas nav paredzēts bolus injekcijai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai hinidīnu, jo šo līdzekļu koncentrācijas pieaugums plazmā var izraisīt QTc pagarināšanos un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar rifampicīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, jo sagaidāms, ka šie līdzekļi ievērojami samazinās vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vorikonazola standarta devu vienlaikus lietošana ar efavirenzu 400 mg vai lielākā devā vienu reizi dienā ir kontrindicēta, jo efavirenzs šādās devās veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā. Vorikonazols arī ievērojami paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar ritonavīru lielā devā (400 mg un vairāk divas reizes dienā), jo ritonavīrs šādā devā veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), kas ir CYP3A4 substrāti, jo to koncentrācijas paaugstināšanās plazmā var izraisīt ergotismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar sirolimu, jo vorikonazola klātbūtnē sagaidāma būtiska sirolima koncentrācijas paaugstināšanās plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipersensitivitāte

Jābūt piesardzīgiem, parakstot VFEND pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem azolu atvasinājumiem (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Terapijas ilgums

Terapijas ilgums ar intravenozo zāļu formu nedrīkst būt ilgāks par 6 mēnešiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Kardiovaskulārā sistēma

Vorikonazols var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos. Novēroti reti torsades de pointes gadījumi vorikonazola terapijas laikā pacientiem, kuriem bija tādi riska faktori kā kardiotoksiska ķīmijterapija, kardiomiopātija, hipokaliēmija vai līdztekus lietotas zāles, kas varētu veicināt šīs aritmijas rašanos. Vorikonazols jālieto piesardzīgi, ja pacientam ir stāvoklis, kurš potenciāli var kļūt par aritmijas cēloni, piemēram:

iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums,

kardiomiopātija, sevišķi tad, ja attīstījusies sirds mazspēja,

sinusa bradikardija,

simptomātiskas aritmijas

tādu zāļu lietošana, kas pagarina QTc intervālu. Pirms terapijas uzsākšanas un vorikonazola lietošanas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar veseliem brīvprātīgiem veikts pētījums nolūkā noskaidrot vorikonazola ietekmi uz QTc intervālu, ievadot vienu, atsevišķu devu, kas 4 reizes pārsniedz parasti lietoto devu. Nevienam no pētījuma dalībniekiem QTc intervāls nesasniedza potenciālo klīnisko sliekšņa lielumu 500 ms (skatīt 5.1.

apakšpunktu).

Ar infūziju saistītās reakcijas

Vorikonazola ievadīšanas laikā vēnā novērotas ar infūziju saistītas reakcijas, visbiežāk pietvīkums un slikta dūša. Atkarībā no simptomu smaguma pakāpes jāapsver nepieciešamība pārtraukt terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Toksisks aknu bojājums

Klīniskos pētījumos vorikonazola lietošana izraisīja smagas hepatotoksiskas reakcijas (to skaitā hepatītu, holestāzi un strauji progresējošu aknu mazspēju, arī letālus gadījumus). Toksiska ietekme uz aknām novērota galvenām kārtām pacientiem ar nopietnām pamatslimībām (pārsvarā tās bija ļaundabīgas asins slimības). Pārejošas hepatotoksiskas reakcijas, arī hepatīts un dzelte, radās pacientiem, kuriem nebija identificējami nekādi citi riska faktori. Aknu disfunkcija parasti bija atgriezeniska pārtraucot terapiju,funkcija normalizējās

Aknu funkcijas uzraudzība

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar VFEND, ir uzmanīgi jāuzrauga, lai viņiem nerastos toksisks aknu bojājums. Klīniskajā uzraudzībā ir jāiekļauj aknu darbības laboratorisks izvērtējums (sevišķi ASAT un ALAT), uzsākot ārstēšanu ar VFEND, un tas ir jāveic vismaz reizi nedēļā pirmā ārstēšanās mēneša laikā. Terapijas kursam ir jābūt iespējami īsākam, taču, ja, pamatojoties uz ieguvumu–riska novērtējumu, ārstēšanās tiek turpināta (skatīt 4.2. apakšpunktu), uzraudzības biežumu var samazināt līdz vienai reizei mēnesī, ja nav izmaiņu aknu funkcionālajos rādītājos.

Ja aknu funkcionālie rādītāji ievērojami paaugstinās, VFEND lietošana ir jāpārtrauc, ja vien pacienta ārstēšanas riska–ieguvumu medicīniskais novērtējums neattaisno zāļu lietošanas turpināšanu.

Aknu funkcijas uzraudzība ir jāveic gan bērniem, gan pieaugušajiem.

Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības

Fototoksicitāte

Bez tam VFEND lietošana tiek saistīta ar fototoksicitāti, tostarp tādām reakcijām kā vasaras raibumi, pigmentācija un aktīniskā keratoze, un pseidoporfīriju. VFEND terapijas laikā visiem pacientiem, ieskaitot bērnus, tiek rekomendēts izvairīties no atrašanās tiešos saules staros un izmantot tādus līdzekļus kā aizsargājošs apģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF).

Ādas plakanšūnu vēzis (ĀPV)

Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš ziņots par fototoksiskām reakcijām, ziņots par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem. Ja rodas fototoksiskas reakcijas, nepieciešams vairāku specialitāšu ārstu ieteikums, jāapsver VFEND lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana, un pacients jānosūta pie dermatologa. Ja VFEND tomēr turpina lietot, sistemātiski un regulāri ir jāveic dermatoloģiska izvērtēšana, lai nodrošinātu pirmsvēža bojājumu agrīnu noteikšanu un ārstēšanu. Ja tiek diagnosticēts pirmsvēža ādas bojājums vai plakanšūnu vēzis, VFEND lietošana ir jāpārtrauc (skatīt zemāk “Ilgstoša ārstēšana”).

Eksfoliatīvas ādas reakcijas

VFEND lietošanas laikā pacientiem attīstījās tādas ādas reakcijas kā Stīvensa -Džonsona sindroms. Ja pacientam parādās izsitumi, viņš uzmanīgi jānovēro, un, ja ādas bojājums progresē, VFEND lietošana jāpārtrauc.

Ilgstoša ārstēšana

Lietojot ilgtermiņā (terapijai vai profilaksei), ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums, un tādēļ ārstiem būtu jāapsver nepieciešamība ierobežot VFEND iedarbību (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem, kas saistīti ar ilgstošu VFEND lietošanu.

Transplantācijas pacientiem ziņots par neinfekciozu periostītu ar paaugstinātu fluorīdu un sārmainās fosfatāzes līmeni. Ja pacientam attīstās skeleta sāpes un radioloģiska atradne vienlaikus ar periostītu, VFEND lietošanas pārtraukšana jāapsver pēc vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikuma.

Ar redzi saistītas nevēlamas blakusparādības

Ir saņemti ziņojumi par ilgstošām ar redzi saistītām blakusparādībām, ieskaitot neskaidru redzi, optisko neirītu un redzes nerva diska tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ar nieru bojājumu saistītas nevēlamas blakusparādības

Smagi slimiem pacientiem, ārstējoties ar VFEND, novēroti akūtas nieru mazspējas gadījumi. Ar vorikonazolu ārstētie pacienti mēdz vienlaikus saņemt ārstēšanu ar nefrotoksiskām zālēm, turklāt nereti viņiem vienlaikus ir medicīniski stāvokļi, kas izraisa nieru funkcijas pavājināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Regulāri jāpārbauda, vai pacientam nerodas nieru funkcijas traucējumi. Jāseko laboratoriskajiem rādītājiem, sevišķi kreatinīna līmenim serumā.

Aizkuņģa dziedzera funkcijas uzraudzība

Pacientiem, īpaši bērniem, kuriem ir akūta pankreatīta riska faktori (piemēram, nesen veikta ķīmijterapija, asinsrades cilmes šūnu transplantācija [HSTC- hematopoietic stem cell transplantation]), ir jāveic rūpīga kontrole VFEND terapijas laikā. Šajā klīniskajā situācijā jāapsver amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšana serumā.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem, jaunākiem par 2 gadiem, pagaidām nav pētīts (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktus). Vorikonazols ir indicēts pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem. Pediatriskajā populācijā biežāk tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkciju jānovēro gan bērniem, gan pieaugušajiem. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības (ieskaitot ĀPV)

Lielāks fototoksicitātes reakciju biežums ir pediatriskajā populācijā. Tā kā ir ziņots par noslieci uz ĀPV attīstību, šai pacientu populācijai jāpiemēro nopietnāki fotoaizsardzības pasākumi. Bērniem, kuriem ir fotonovecošanās pazīmes, piemēram, pigmentācijas vai vasaras raibumi, iesaka neuzturēties saulē un apmeklēt dermatologu pat pēc terapijas pārtraukšanas.

Profilakse

Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības (hepatotoksicitāte, nopietnas ādas reakcijas, ieskaitot fototoksicitāti un ĀPV, nopietni vai ilgstoši redzes traucējumi un periostīts), jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana.

Fenitoīns (CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja fenitoīnu lieto līdztekus vorikonazolam, tad vērīgi jāseko fenitoīna līmenim asinīs. No vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Efavirenzs (CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Ja vorikonazols tiek nozīmēts vienlaicīgi ar efavirenzu, tad vorikonazola deva ir jāpalielina līdz

400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina līdz 300 mg ik pēc 24 stundām (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Rifabutīns (spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja līdztekus vorikonazolam lieto rifabutīnu, rūpīgi jāseko asins ainai un iespējamām rifabutīna blakusparādībām (kā uveīts). No vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ritonavīrs (spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Būtu jāizvairās no vorikonazola vienlaicīgas lietošanas ar ritonavīru mazā devā (100 mg divas reizes dienā), ja vien nav pamatota vorikonazola lietošana, izvērtējot pacienta ieguvuma/riska attiecību (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Everolims (CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts)

Vienlaicīga vorikonazola un everolima nozīmēšana nav ieteicama, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima koncentrāciju. Šobrīd nav pietiekamu datu par ieteicamām devām šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Metadons (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, ieteicams patstāvīgi sekot ar metadonu saistītajām blakusparādībām un toksicitātei, ieskaitot QTc pagarināšanos, jo pēc vorikonazola līdztekus lietošanas uzsākšanas paaugstinās metadona līmenis. Var būt nepieciešama metadona devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īsas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, jāapsver alfentanila, fentanila un citu īsas darbības opiātu ar alfentanilam līdzīgu struktūru, un kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, sufentanils), devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā kā lietojot alfentanilu līdztekus vorikonazolam, alfentanila izdalīšanās pusperiods pagarinās 4 reizes, un neatkarīgā publicētā pētījumā vorikonazola un fentanila vienlaikus lietošanas rezultātā palielinājās fentanila vidējais AUC 0-∞, var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību (ieskaitot ilgāku elpošanas sistēmas uzraudzības periodu) uzraudzība.

Ilgstošas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot līdztekus vorikonazolu, jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, hidrokodona), devas samazināšana. Var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Flukonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors)

Veseliem subjektiem vienlaikus perorāla vorikonazola un perorāla flukonazola lietošana ievērojami paaugstināja vorikonazola Cmax un AUCτ. Vorikonazola un flukonazola devas vai lietošanas biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, netika izvērtēta. Tiek rekomendēta ar vorikonazolu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Katrs VFEND flakons satur 217,6 mg nātrija. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vorikonazols metabolizējas ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4 starpniecību un inhibē to aktivitāti. Šo izoenzīmu ierosinātāji vai inhibitori var paaugstināt vai pazemināt vorikonazola plazmas koncentrāciju, bet vorikonazols savukārt var paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kuras metabolizē šie CYP450 izoenzīmi.

Ja vien nav norādīts citādi, zāļu mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušiem veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem, izmantojot atkārtotas perorāli lietojama vorikonazola devas pa 200 mg divreiz dienā, līdz tika sasniegta līdzsvara koncentrācija. Rezultāti attiecināmi arī uz citām populācijām un citiem ievadīšanas veidiem.

Ja pacients vorikonazolu lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība. Ja pastāv iespēja, ka vorikonazols varētu paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kas metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu starpniecību (noteikti prethistamīna līdzekļi, hinidīns, cisaprīds, pimozīds), vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt zemāk un 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbības tabula

Mijiedarbība starp vorikonazolu un citām zālēm norādīta zemāk redzamajā tabulā.

Bultas rādītāja virziens pie katra farmakokinētiskā rādītāja pamatots ar vidējā ģeometriskā rādītāja 90% ticamības intervālu, kas atrodas 80-125% robežās (↔), zem šīm robežām (↓) vai virs tām (↑). Zvaigznīte (*) norāda uz divpusēju mijiedarbību. AUC , AUCt un AUC0- atspoguļo zemlīknes laukumu dozēšanas intervāla ietvaros, no laika punkta 0 līdz laika punktam ar nosakāmu mērījumu rezultātu un attiecīgi no 0 līdz bezgalībai.

Mijiedarbība tabulā atspoguļota šādā secībā: kontrindikācijas, nepieciešama devas pielāgošana un rūpīga klīniska un/vai bioloģiska uzraudzība un, visbeidzot, nav nozīmīgas farmakokinētiskas mijiedarbības, bet varētu būt klīniska interese šajā terapijas jomā.

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

Astemizols, cisaprīds,

Kaut arī pētījumi nav veikti,

 

pimozīds, hinidīns un

paaugstināta šo zāļu plazmas

Kontrindicēts

terfenadīns

koncentrācija var izraisīt QTc

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

[CYP3A4 substrāti]

intervāla pagarināšanos un retos

 

 

gadījumos – torsades de pointes.

 

Karbamazepīns un ilgstošas

Kaut arī pētījumi nav veikti,

 

iedarbības barbiturāti

karbamazepīns un ilgstošas

Kontrindicēts

(piemēram, fenobarbitāls,

iedarbības barbiturāti var būtiski

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

mefobarbitāls)

samazināt vorikonazola plazmas

 

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

koncentrāciju.

 

Efavirenzs (nenukleozīdu

 

 

reversās transkriptāzes

 

 

inhibitors) [CYP450

 

Vorikonazola standarta

inducētājs; CYP3A4

 

inhibitors un substrāts]

 

devas lietošana ar efavirenzu

 

Efavirenzs Cmax 38%

400 mg vai augstākās devās

Efavirenzs 400 mg vienreiz

vienreiz dienā ir

dienā, vienlaikus ar

Efavirenzs AUC 44%

kontrindicēta

vorikonazolu 200 mg divreiz

Vorikonazols Cmax 61%

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

dienā*

Vorikonazols AUC 77%

 

 

Salīdzinot ar efavirenzu

Vorikonazolu drīkst lietot

 

600 mg vienreiz dienā,

vienlaikus ar efavirenzu, ja

Efavirenzs 300 mg vienreiz

Efavirenzs Cmax

vorikonazola balstdevu

dienā, vienlaikus ar

Efavirenzs AUC 17%

palielina līdz 400 mg divreiz

vorikonazolu 400 mg divreiz

 

dienā, bet efavirenza devu

dienā*

Salīdzinot ar vorikonazolu

samazina līdz 300 mg

 

200 mg divreiz dienā,

vienreiz dienā. Pēc

 

Vorikonazols Cmax 23%

vorikonazola pārtraukšanas

 

Vorikonazols AUC 7%

jāatsāk lietot efavirenza

 

 

sākotnējo devu (skatīt 4.2. un

 

 

4.4. apakšpunktu).

Ergotamīna alkaloīdi

Kaut arī pētījumi nav veikti,

 

(piemēram, ergotamīns un

vorikonazols var paaugstināt

Kontrindicēts

dihidroergotamīns)

ergotamīna alkaloīdu plazmas

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

[CYP3A4 substrāts]

koncentrāciju un izraisīt

 

 

ergotismu.

 

Rifabutīns

 

Jāizvairās no vorikonazola

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

 

un rifabutīna vienlaikus

 

Vorikonazols Cmax 69%

lietošanas, ja vien ieguvums

300 mg vienreiz dienā

neatsver risku. Vorikonazola

 

Vorikonazols AUC 78%

balstdevu var palielināt līdz

 

 

5 mg/kg intravenozi divas

300 mg vienreiz dienā

Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg

reizes dienā vai no 200 mg

(vienlaikus ar vorikonazolu

divreiz dienā

līdz 350 mg perorāli divas

350 mg divreiz dienā)*

Vorikonazols Cmax 4%

reizes dienā (no 100 mg līdz

 

Vorikonazols AUC 32%

200 mg iekšķīgi divreiz

 

 

dienā pacientiem ar svaru

300 mg vienreiz dienā

Rifabutīns Cmax 195%

līdz 40 kg) (skatīt 4.2.

(vienlaikus ar vorikonazolu

Rifabutīns AUC 331%

apakšpunktu). Rifabutīna un

400 mg divreiz dienā)*

Salīdzinot ar vorikonazolu

vorikonazola vienlaikus

 

lietošanas gadījumā

 

200 mg divreiz dienā,

 

ieteicams veikt rūpīgu pilnas

 

Vorikonazols Cmax 104%

 

asinsainas kontroli un

 

Vorikonazols AUC 87%

 

rifabutīna izraisīto

 

 

 

 

blakusparādību (piemēram,

 

 

uveīta) uzraudzību.

 

 

 

Rifampicīns

Vorikonazols Cmax 93%

Kontrindicēts

(600 mg vienreiz dienā)

Vorikonazols AUC 96%

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

 

 

Ritonavīrs (proteāzes

 

 

inhibitors)

 

 

[spēcīgs CYP450 inducētājs;

 

 

CYP3A4 inhibitors un

 

Vorikonazola un augstas

substrāts]

Ritonavīrs Cmax un AUC ↔

 

devas ritonavīra (400 mg un

Augsta deva

Vorikonazols Cmax 66%

augstāk divreiz dienā)

(400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols AUC 82%

vienlaikus lietošana ir

 

 

kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

Ritonavīrs Cmax 25%

apakšpunktu).

Zema deva

Jāizvairās no vorikonazola

Ritonavīrs AUC 13%

(100 mg divreiz dienā) *

Vorikonazols Cmax 24%

un zemas devas ritonavīra

 

Vorikonazols AUC 39%

(100 mg divreiz dienā)

 

 

vienlaikus lietošanas, ja vien

 

 

sagaidāmā ieguvuma un riska

 

 

analīze neapstiprina

 

 

vorikonazola lietošanas

 

 

lietderību.

Asinszāle

 

 

[CYP450 inducētājs;

 

Kontrindicēts

P-gp ierosinātājs]

 

300 mg trīsreiz dienā

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

(vienlaikus ar vorikonazolu

Vorikonazols AUC 59%

 

400 mg viena deva)

 

 

Everolims

 

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Vorikonazolu un everolimu

[CYP3A4 substrāts,

vorikonazols var būtiski

vienlaikus lietot nav

P-gp substrāts]

 

paaugstināt everolima plazmas

ieteicams, jo sagaidāms, ka

 

 

koncentrāciju.

vorikonazols ievērojami

 

 

 

paaugstinās everolima

 

 

 

plazmas koncentrāciju (skatīt

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

Flukonazols

 

Vorikonazols Cmax 57%

Vorikonazola un flukonazola

(200 mg vienreiz dienā)

Vorikonazols AUC 79%

devas un/vai biežuma

[CYP2C9, CYP2C19 un

Flukonazols Cmax nav noteikts.

samazināšana, kas varētu

CYP3A4 substrāts]

Flukonazols AUC nav noteikts.

novērst šo efektu, nav

 

 

 

noteikta. Ja vorikonazolu

 

 

 

lieto uzreiz pēc flukonazola,

 

 

 

ieteicama ar vorikonazolu

 

 

 

saistītu blakusparādību

 

 

 

uzraudzība.

Fenitoīns

 

 

Jāizvairās no vorikonazola

[CYP2C9 substrāts un spēcīgs

 

un fenitoīna vienlaikus

CYP450 inducētājs]

 

lietošanas, ja vien

 

 

Vorikonazols Cmax 49%

sagaidāmais ieguvums

300 mg vienreiz dienā

neatsver risku. Ieteicama

 

 

Vorikonazols AUC 69%

rūpīga fenitoīna plazmas

 

 

 

līmeņa uzraudzība.

300 mg vienreiz dienā

Fenitoīns Cmax 67%

Fenitoīnu var lietot

Fenitoīns AUC 81%

(vienlaikus ar vorikonazolu

Salīdzinot ar vorikonazolu

vienlaikus ar vorikonazolu,

400 mg divreiz dienā) *

200 mg divreiz dienā,

ja vorikonazola balstdeva

 

 

Vorikonazols Cmax 34%

tiek palielināta līdz 5 mg/kg

 

 

Vorikonazols AUC 39%

IV divreiz dienā vai no 200

 

 

 

mg līdz 400 mg iekšķīgi

 

 

 

divreiz dienā (Pacientiem,

 

 

 

kuru ķermeņa masa ir

 

 

 

mazāka par 40 kg – 100 mg

 

 

 

līdz 200 mg iekšķīgi divreiz

 

 

 

dienā) (skatīt 4.2.

 

 

 

apakšpunktu).

Antikoagulanti

 

 

 

Varfarīns (viena 30 mg deva,

Protrombīna laiks maksimāli

Ieteicama rūpīga

vienlaikus ar vorikonazolu

palielinājās apmēram 2 reizes.

protrombīna laika vai citu

300 mg divreiz dienā)

 

piemērotu antikoagulācijas

[CYP2C9 substrāts]

 

testu kontrole,

 

 

 

antikoagulantu deva attiecīgi

Citi perorālie kumarīni

Kaut arī pētījumi nav veikti,

jāpielāgo.

(piemēram, fenprokumons,

vorikonazols var paaugstināt

 

acenokumarols)

 

kumarīnu plazmas koncentrāciju,

 

[CYP2C9 un

CYP3A4

kas var paaugstināt protrombīna

 

substrāts]

 

laiku.

 

Benzodiazepīni (piemēram,

Kaut arī klīniski pētījumi nav

Jāapsver benzodiazepīnu

midazolāms, triazolāms,

veikti, vorikonazols var

devas samazināšana.

alprazolāms)

paaugstināt ar CYP3A4

 

[CYP3A4 substrāts]

starpniecību metabolizētu

 

 

benzodiazepīnu plazmas

 

 

koncentrāciju un izraisīt ilgstošu

 

 

sedatīvu efektu.

 

Imūnsupresanti

 

 

[CYP3A4 substrāts]

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

Vorikonazola un sirolima

 

Sirolims (viena 2 mg deva)

Sirolims Cmax 6,6 – kārtīgi

vienlaikus lietošana ir

 

Sirolims AUC 11 – kārtīgi

kontrindicēta

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ciklosporīns (pacientiem ar

Ciklosporīns Cmax 13%

Pacientiem, kas jau lieto

stabilu nieres transplantātu,

Ciklosporīns AUC 70%

ciklosporīnu, uzsākot

kas ilgstoši lieto

 

vorikonazola lietošanu,

ciklosporīnus)

 

ieteicams ciklosporīna devu

 

 

samazināt uz pusi un rūpīgi

 

 

kontrolēt ciklosporīna

 

 

plazmas līmeni. Paaugstināts

 

 

ciklosporīna līmenis ir

 

 

saistīts ar nefrotoksicitāti.

 

 

Pārtraucot vorikonazola

 

 

lietošanu, ciklosporīna

 

 

līmenis rūpīgi jākontrolē un

 

 

jāpaaugstina deva, ja

Takrolims

Takrolims Cmax 117%

nepieciešams.

(viena 0,1 mg/kg deva)

Takrolims AUCt 221%

Pacientiem, kas jau lieto

 

 

takrolimu, uzsākot

 

 

vorikonazola lietošanu

 

 

ieteicams takrolima devu

 

 

samazināt līdz trešdaļai no

 

 

oriģinālās devas un rūpīgi

 

 

kontrolēt takrolima plazmas

 

 

līmeni. Paaugstināts

 

 

takrolima līmenis ir saistīts

 

 

ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot

 

 

vorikonazola lietošanu,

 

 

takrolima līmenis rūpīgi

 

 

jākontrolē un jāpaaugstina

 

 

deva, ja nepiecie ams.

 

 

 

Ilgstošas darbības opiāti

 

Jāapsver oksikodona un citu

[CYP3A4 substrāts]

 

ilgstošas darbības opiātu, kas

 

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

tiek metabolizēti ar CYP3A4

Oksikodons

Oksikodons Cmax 1,7-kārtīgi

starpniecību (piemēram,

(viena 10 mg deva)

Oksikodons AUC 3,6- kārtīgi

hidrokodons) devas

 

 

samazināšana. Var būt

 

 

nepieciešama bieža ar

 

 

opiātiem saistīto

 

 

blakusparādību kontrole.

Metadons

R- metadons (aktīvs) Cmax 31%

Ieteicama bieža ar metadonu

(32-100 mg vienreiz dienā)

R- metadons (aktīvs) AUC

saistītu blakusparādību un

[CYP3A4 substrāts]

47%

toksicitātes (tai skaitā

 

S- metadons Cmax 65%

pagarināta QTc intervāla)

 

S- metadons AUC 103%

kontrole. Var būt

 

 

nepieciešams samazināt

 

 

metadona devu.

Nesteroīdie pretiekaisuma

 

 

līdzekļi (NSPIL)

 

Ieteicama bieža ar NSPIL

[CYP2C9 substrāts]

S- Ibuprofēns Cmax 20%

 

saistītu blakusparādību un

Ibuprofēns

S- Ibuprofēns AUC 100%

toksicitātes kontrole. Var būt

(viena 400 mg deva)

 

nepieciešams samazināt

Diklofenaks

Diklofenaks Cmax 114%

NSPIL devu.

Diklofenaks AUC 78%

 

(viena 50 mg deva)

 

 

Omeprazols

Omeprazols Cmax 116%

Nav nepieciešama

(40 mg vienreiz dienā)*

Omeprazols AUC 280%

vorikonazola devas

[CYP2C19 inhibitors;

Vorikonazols Cmax 15%

pielāgošana.

CYP2C19 un CYP3A4

Vorikonazols AUC 41%

Pacientiem, kas jau lieto

substrāts]

 

 

Vorikonazols var inhibēt citus

omeprazolu 40 mg vai

 

protonu sūkņa inhibitorus, kas ir

vairāk, uzsākot vorikonazola

 

CYP2C19 substrāti, var

lietošanu, ieteicams

 

paaugstināties šo zāļu plazmas

omeprazola devu samazināt

 

koncentrācija.

uz pusi.

Perorālie kontraceptīvie

Etinilestradiols Cmax 36%

Papildus ar vorikonazolu

līdzekļi*

Etinilestradiols AUC 61%

saistīto blakusparādību

[CYP3A4 substrāts; CYP2C19

Noretisterons Cmax 15%

uzraudzībai ieteicama ar

inhibitors]

Noretisterons AUC 53%

perorālajiem

Noretisterons/etinilestradiols

Vorikonazols Cmax 14%

kontraceptīvajiem līdzekļiem

(1 mg/0,035 mg vienreiz

Vorikonazols AUC 46%

saistīto blakusparādību

dienā)

 

uzraudzība.

Īsas darbības opiāti

 

Jāapsver alfentanila,

[CYP3A4 substrāts]

 

fentanila un citu alfentanilam

 

 

pēc struktūras līdzīgu īsas

Alfentanils

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

darbības opiātu, kas

(viena 20 mikrogrami/kg

Alfentanils AUC 6-kārtīgi

metabolizējas ar CYP3A4

deva, ar vienlaikus

 

starpniecību (piemēram,

naloksonu)

 

sufentanils), devas

 

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

samazināšana. Ieteicama

Fentanils

Fentanils AUC 1,34- kārtīgi

plašāka un biežāka elpošanas

(5 mikrogrami/kg viena

 

nomākuma un citu, ar

deva)

 

opioīdu lietošanu saistītu,

 

 

blakusparādību uzraudzība.

Statīni (piemēram, lovastatīns)

Kaut arī klīniski pētījumi nav

Jāapsver statīnu devas

[CYP3A4 substrāts]

veikti, vorikonazols var

samazināšana.

 

paaugstināt ar CYP3A4

 

 

starpniecību metabolizētu statīnu

 

 

plazmas koncentrāciju un izraisīt

 

 

rabdomiolīzi.

 

Sulfonilurīnvielas

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Ieteicama rūpīga glikozes

atvasinājumi (piemēram,

vorikonazols var paaugstināt

koncentrācijas kontrole

tolbutamīds, glipizīds,

sulfonilurīnvielas atvasinājumu

asinīs. Jāapsver

gliburīds)

plazmas koncentrāciju un izraisīt

sulfonilurīnvielas

[CYP2C9 substrāts]

hipoglikēmiju.

atvasinājumu devas

 

 

samazināšana.

Vinca alkaloīdi (piemēram,

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Jāapsver vinca alkaloīdu

vinkristīns un vinblastīns)

vorikonazols var paaugstināt vinca

devas samazināšana.

[CYP3A4 substrāts]

alkaloīdu plazmas koncentrāciju

 

 

un izraisīt neirotoksisku iedarbību.

 

Citi HIV proteāzes inhibitori

Klīniski pētījumi nav veikti.

Nepieciešama rūpīga

(piemēram, sahinavīrs,

Pētījumi in vitro liecina, ka

novērošana attiecībā uz

amprenavīrs un nelfinavīrs)*

vorikonazols var inhibēt HIV

jebkādu iespējamu zāļu

[CYP3A4 substrāts un

proteāzes inhibitoru metabolismu,

toksicitāti un/vai

inhibitors]

savukārt HIV proteāzes inhibitori

efektivitātes trūkumu,

 

var inhibēt vorikonazola

iespējams, ka būs

 

metabolismu.

nepieciešams pielāgot devu.

Citi nenukleozīdu reversās

Klīniski pētījumi nav veikti.

Nepieciešama rūpīga

transkriptāzes inhibitori

Pētījumi in vitro liecina, ka

novērošana attiecībā uz

(NNRTI) (piemēram,

NNRTI var inhibēt vorikonazola

jebkādu iespējamu zāļu

delavirdīns, nevirapīns)*

metabolismu, bet vorikonazols var

toksicitāti un/vai

[CYP3A4 substrāts, inhibitors

inhibēt NNRTI metabolismu.

efektivitātes trūkumu,

vai CYP450 inducētājs]

Konstatētā efavirenza ietekme uz

iespējams, ka būs

 

vorikonazolu liek domāt, ka

nepieciešams pielāgot devu.

 

NNRTI var ierosināt vorikonazola

 

 

metabolismu.

 

Cimetidīns

Vorikonazols Cmax 18%

Devas pielāgošana nav

(400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols AUC 23%

nepieciešama.

[nespecifisks CYP450

 

 

inhibitors un paaugstina

 

 

kuņģa pH]

 

 

Digoksīns

Digoksīns Cmax

Devas pielāgošana nav

(0,25 mg vienreiz dienā)

Digoksīns AUC ↔

nepieciešama.

[P-gp substrāts]

 

 

Indinavīrs

Indinavīrs Cmax

Devas pielāgošana nav

(800 mg trīsreiz dienā)

Indinavīrs AUC ↔

nepieciešama.

[CYP3A4 inhibitors un

Vorikonazols Cmax

 

substrāts]

Vorikonazols AUC ↔

 

Makrolīdu grupas antibiotikas

 

Devas pielāgošana nav

 

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Eritromicīns

nepieciešama.

(1 g divreiz dienā)

 

 

[CYP3A4 inhibitors]

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

 

Azitromicīns

 

 

 

(500 mg vienreiz dienā)

Vorikonazola ietekme uz

 

 

eritromicīnu vai azitromicīnu nav

 

 

zināma.

 

Mikofenolskābe (viena 1 g

Mikofenolskābe Cmax

Devas pielāgošana nav

deva) [UDP-

Mikofenolskābe AUCt

nepieciešama

glikuronisltransferāzes

 

 

substrāts]

 

 

Prednizolons

Prednizolons Cmax 11%

Devas pielāgošana nav

(viena 60 mg deva)

Prednizolons AUC 34%

nepieciešama.

[CYP3A4 substrāts]

 

 

Ranitidīns

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Devas pielāgošana nav

(150 mg divreiz dienā)

 

nepieciešama.

[paaugstina kuņģa pH]

 

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pietiekami dati par VFEND lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Grūtniecības laikā nedrīkst lietot VFEND, izņemot gadījumus, kad sagaidāmais pozitīvais efekts mātei noteikti ir lielāks par potenciālo risku auglim.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā noteikti jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Vorikonazola ekskrēcija mātes pienā nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar VFEND, mātei jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumā ar dzīvniekiem žurku mātītēm un tēviņiem fertilitātes traucējumi netika konstatēti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

VFEND ir vidēji izteikta ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var radīt pārejošus un atgriezeniskus redzes traucējumus, to skaitā attēla izplūšanu, mainītu/paasinātu redzes uztveri un/vai fotofobiju. Šo simptomu gadījumā pacientam jāizvairās no tādām potenciāli riskantām darbībām kā transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Zāļu lietošanas drošuma profila kopsavilkums

Vorikonazola lietošanas drošuma profils pieaugušajiem pamatojas uz integrētu drošuma datu bāzi, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 2000 subjektiem (ieskaitot 1603 pieaugušos, kuri novēroti terapeitiskos pētījumos) un vēl 270 pieaugušajiem, kuri novēroti profilakses pētījumos. Tā ir heterogēna populācija, kas ietver pacientus ar ļaundabīgām asins slimībām, HIV inficētus pacientus ar barības vada kandidozi un refraktārām sēnīšinfekcijām, pacientus bez neitropēnijas, kuriem konstatēta kandidēmija vai aspergilloze, un veselus brīvprātīgos.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija redzes traucējumi, drudzis, izsitumi, vemšana, slikta dūša, caureja, galvassāpes, perifēra tūska, izmaiņas aknu funkcionālajos rādītājos, respiratorais distress un sāpes vēderā.

Blakusparādības kopumā bija viegli vai mēreni izteiktas. Analizējot drošuma datus pēc pacientu vecuma, rases un dzimuma, netika konstatētas nekādas klīniski nozīmīgas atšķirības.

Tabulārs blakusparādību uzskaitījums

Tā kā lielākā daļa pētījumu tika veikti atklāti, tad tabulā iekļautas visas blakusparādības, kurām varētu būt kāda cēloniska saistība ar terapiju un kas novērotas kopumā 1873 pieaugušajiem terapeitiskos (1603) un profilakses (270) pētījumos, un to biežuma kategorijas. Blakusparādības ir klasificētas pēc orgānu sistēmām.

Sastopamības biežums tiek apzīmēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

Vorikonazola lietošanas laikā reģistrētās nevēlamās blakusparādības:

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 līdz <

≥ 1/10000 līdz

zināms

klasifikācija

 

līdz < 1/10

1/100

<

(nevar

 

 

 

 

1/1000

noteikt pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

sinusīts

pseidomembranozs

 

 

infestācijas

 

 

kolīts

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

 

 

 

ādas

ļaundabīgi un

 

 

 

 

plakanšūnu

neprecizēti

 

 

 

 

vēzis*

audzēji

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

cistas un

 

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

 

Asins un

 

agranulocitoze1,

kaulu smadzeņu

diseminēta

 

limfātiskās

 

pancitopēnija,

nomākums,

intravazāla

 

sistēmas

 

trombocitopēnija2,

limfadenopātija,

koagulācija

 

traucējumi

 

leikopēnija,

eozinofīlija

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

Imūnās

 

 

paaugstināta jutība

anafilaktoīdas

 

sistēmas

 

 

 

reakcijas

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

virsnieru mazspēja,

hipertireoze

 

sistēmas

 

 

hipotireoze

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

perifēra tūska

hipoglikēmija,

 

 

 

uztures

 

hipokaliēmija,

 

 

 

traucējumi

 

hiponatriēmija

 

 

 

Psihiskie

 

depresija,

 

 

 

traucējumi

 

halucinācijas,

 

 

 

 

 

nemiers, bezmiegs,

 

 

 

 

 

trauksmainība,

 

 

 

 

 

apjukums

 

 

 

Nervu

galvassāpes

konvulsijas,

smadzeņu tūska,

aknu

 

sistēmas

 

sinkope, trīce,

encefalopātija4,

encefalopātija,

 

traucējumi

 

hipertonija3,

ekstrapiramidālie

Guillan-Barré

 

 

 

parestēzija,

traucējumi5,

sindroms,

 

 

 

miegainība,

perifēra neiropātija,

nistagms

 

 

 

reibonis

ataksija,

 

 

 

 

 

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

disgeizija

 

 

Acu bojājumi

redzes

hemorāģija tīklenē

redzes nerva

redzes nerva

 

 

traucējumi6

 

bojājums7, redzes

atrofija,

 

 

 

 

nerva diska tūska8,

radzenes

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 līdz <

≥ 1/10000 līdz

zināms

klasifikācija

 

līdz < 1/10

1/100

<

(nevar

 

 

 

 

1/1000

noteikt pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogīriska krīze,

apduļķojumi

 

 

 

 

diplopija, sklerīts,

 

 

 

 

 

blefarīts

 

 

Ausu un

 

 

hipoakūzija,

 

 

labirinta

 

 

reibonis, tinnīts

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds

 

supraventrikulāra

ventrikulāra

Torsades de

 

funkcijas

 

aritmija,

fibrillācija,

pointes, pilna

 

traucējumi

 

tahikardija,

ventrikulāra

atrioventrikulār

 

 

 

bradikardija

ekstrasistole,

a blokāde, Hisa

 

 

 

 

ventrikulāra

kūlīša kājiņu

 

 

 

 

tahikardija,

blokāde, nodāla

 

 

 

 

pagarināts QT

aritmija

 

 

 

 

intervāls

 

 

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

 

 

mā,

 

 

 

 

 

supraventrikulāra

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Asinsvadu

 

hipotensija, flebīts

tromboflebīts,

 

 

sistēmas

 

 

limfangīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

respirators

akūts respiratorā

 

 

 

sistēmas

distress9

distresa sindroms,

 

 

 

traucējumi,

 

plaušu tūska

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

caureja,

heilīts, dispepsija,

peritonīts,

 

 

trakta

vemšana, sāpes

aizcietējums,

pankreatīts, mēles

 

 

traucējumi

vēderā, slikta

gingivīts

tūska, duodenīts,

 

 

 

dūša

 

gastroenterīts,

 

 

 

 

 

glosīts

 

 

Aknu un/vai

paaugstināti

dzelte, holestātiska

aknu mazspēja,

 

 

žults izvades

aknu

dzelte, hepatīts10

hepatomegālija,

 

 

sistēmas

funkcionālie

 

holecistīts,

 

 

traucējumi

rādītāji

 

holelitiāze

 

 

Ādas un

izsitumi

eksfoliatīvs

Stīvensa-Džonsona

toksiska

norobežota

zemādas audu

 

dermatīts,

sindroms,

epidermas

(ādas)

bojājumi

 

alopēcija,

fototoksicitāte,

nekrolīze,

sarkanā

 

 

makulopapulozi

purpura, nātrene,

angioedēma,

vilkēde*,

 

 

izsitumi, nieze,

alerģiskais

aktīniskā

vasaras

 

 

eritēma

dermatīts, papulozi

keratoze*,

raibumi*,

 

 

 

izsitumi, makulozi

pseidoporfīrija,

pigmentācija

 

 

 

izsitumi, ekzēma

multiformā

*

 

 

 

 

eritēma,

 

 

 

 

 

psoriāze, zāļu

 

 

 

 

 

izraisīti izsitumi

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 līdz <

≥ 1/10000 līdz

zināms

klasifikācija

 

līdz < 1/10

1/100

<

(nevar

 

 

 

 

1/1000

noteikt pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

Skeleta-

 

muguras sāpes

artrīts

 

periostīts*

muskuļu un

 

 

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

akūta nieru

nieru tubulāra

 

 

urīnizvades

 

mazspēja,

nekroze,

 

 

sistēmas

 

hematūrija

proteīnūrija, nefrīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

drudzis

sāpes krūškurvī,

reakcija

 

 

traucējumi un

 

sejas tūska11,

ievadīšanas vietā,

 

 

reakcijas

 

astēnija, drebuļi

gripai līdzīgi

 

 

ievadīšanas

 

 

simptomi

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

kreatinīna līmeņa

urīnvielas līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs

asinīs, holesterīna

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

asinīs

 

 

*Nevēlamās blakusparādības identificētas pēcreģistrācijas periodā

1Ietver febrilo neitropēniju un neitropēniju.

2Ietver imūntrombocitopēnisku purpuru.

3Ietver sprandas stīvumu un tetāniju.

4Ietver hipoksisku išēmisku encefalopātiju un metabolisko encefalopātiju.

5Ietver akatīziju un parkinsonismu.

6Skatīt 4.8. apakšpunktā sadaļu “Redzes traucējumi”.

7Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par ilgstošu optisko neirītu. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

8Skatīt 4.4. apakšpunktu.

9Ietver aizdusu un aizdusu slodzes laikā.

10Ietver zāļu izraisītus aknu bojājumus, toksisko hepatītu, hepatocelulārus bojājumus un hepatotoksicitāti.

11Ietver periorbitālo tūsku, lūpu tūsku un mutes tūsku.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Redzes traucējumi

Klīniskajos pētījumos ar vorikonazola terapiju saistītie redzes traucējumi (tostarp neskaidra redze, fotofobija, hloropsija, hromatopsija, daltonisms, cianopsija, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, oscilopsija, fotopsija, ņirbošā skotoma, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, redzes lauka defekti, izgulsnējumi stiklveida ķermenī un ksantopsija) tika novēroti ļoti bieži. Šie redzes traucējumi bija pārejoši un pilnībā atgriezeniski, vairākumā gadījumu tie spontāni izzuda 60 minūšu laikā un netika novērota ilgtermiņa klīniski nozīmīga ietekme uz redzi. Novērots, ka pēc atkārtotām vorikonazola devām traucējumi kļuva mazāk izteikti. Redzes traucējumi parasti bija viegli, to dēļ reti tika pārtraukta ārstēšanās, un tie neatstāja ilgstošas seku parādības. Redzes traucējumu iestāšanās var būt saistīta ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām.

Rašanās mehānisms nav zināms, taču jādomā, ka šo blakusparādību rašanās vieta ir tīklene. Pētījumā par vorikonazola ietekmi uz tīklenes funkciju, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, vorikonazols samazināja elektroretinogrammas (ERG) viļņu amplitūdu. ERG ir tīklenes elektropotenciālu pieraksts. ERG pārmaiņas 29 dienas ilgas terapijas laikā neprogresēja un pilnībā izzuda, beidzot lietot vorikonazolu.

Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstītas ilgstošas ar redzi saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Klīniskos pētījumos pacientiem, kas saņēma vorikonazolu, ļoti bieži novērotas ādas reakcijas, taču šie pacienti slimoja ar smagām pamatslimībām un vienlaikus saņēma daudzas zāles. Lielākoties izsitumi bija viegli vai mēreni izteikti. Pacientiem, ārstējoties ar VFEND, attīstījās smagas ādas reakcijas, kā Stīvensa-Džonsona sindroms (retāk), toksiskā epidermas nekrolīze (reti) vai multiformā eritēma (reti).

Parādoties izsitumiem, pacients uzmanīgi jānovēro, un, ja izsitumi progresē, jāpārtrauc VFEND lietošana. Saņemti ziņojumi par fotosensibilizācijas reakcijām, piemēram, vasaras raibumiem, pigmentāciju un aktīnisko keratozi, sevišķi ilgstošas terapijas gaitā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir bijuši ziņojumi par ādas plakanšūnu vēzi pacientiem, kuri VFEND saņēma ilgstoši; rašanās mehānisms nav noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu funkcionālie rādītāji

Vorikonazola klīniskās programmas ietvaros transamināžu līmeņa paaugstināšanās >3 x ANR (ne vienmēr kā nevēlama blakusparādība) kopumā reģistrēta 18,0% (319/1768) pieaugušo un 25,8% (73/283) pediatrisko pacientu, kas saņēma vorikonazolu apkopotās terapeitiskās un profilakses ārstēšanās ietvaros. Patoloģiskās novirzes aknu funkcionālajos testos var būt sakarā ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām. Vairākumā gadījumu aknu testi normalizējās, vai nu turpinot terapiju bez devu pielāgošanas, vai arī pēc devu pielāgošanas, ieskaitot terapijas pārtraukšanu.

Saistībā ar vorikonazolu novērots smags toksisks aknu bojājums pacientiem ar citu iemeslu izraisītiem smagiem stāvokļiem. Tajos ietilpa dzeltes gadījumi, kā arī hepatīta un aknu mazspējas gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītās reakcijas

Vorikonazola iv infūzijas laikā veseliem cilvēkiem novērotas tādas anafilaktoīda tipa reakcijas kā pietvīkums, drudzis, svīšana, tahikardija, žņaugšanas sajūta krūtīs, dispnoja, ģībonis, slikta dūša, nieze un izsitumi. Simptomi parādījās uzreiz pēc infūzijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Profilakse

Atklātā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, salīdzinot vorikonazolu ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekšēji pierādītas vai iespējamas ISI, zāļu lietošanas pilnīga pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ ir ziņota 39,3% subjektu vorikonazola grupā, salīdzinot ar 39,6% subjektu itrakonazola grupā. Terapijas laikā parādījušos aknu darbību ietekmējošo nevēlamo blakusparādību dēļ 50 subjektiem (21,4%), kuri tika ārstēti ar vorikonazolu, un 18 subjektiem (7,1%), kuri tika ārstēti ar itrakonazolu, bija pilnībā jāpārtrauc pētījuma zāļu lietošana.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola drošums tika pētīts 288 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem (169) un no 12 līdz <18 gadiem (119), kuri klīniskajos pētījumos saņēma vorikonazolu profilakses (183) un terapeitiskās (105) ārstēšanas ietvaros. Vorikonazola drošums tika arī pētīts vēl 158 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem līdzcietīgas zāļu lietošanas programmu ietvaros. Kopumā vorikonazola drošuma profils pediatriskajā populācijā bija līdzīgs drošuma profilam pieaugušo

populācijā. Tomēr klīniskajos pētījumos pediatriskajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās tendence, un par to tika ziņots kā par nevēlamu blakusparādību (transamināžu līmenis paaugstinājās 14,2% pediatrisko pacientu salīdzinājumā ar 5,3% pieaugušo). Pēcreģistrācijas pieredze vedina domāt, ka bērniem biežāk nekā pieaugušajiem iespējamas ādas reakcijas (īpaši eritēma). 22 pacienti jaunāki par 2 gadiem saņēma vorikonazolu līdzcietīgas zāļu lietošanas programmā, tika ziņotas sekojošas blakusparādības (kuru saistība ar vorikonazolu nevar tikt izslēgta): fotosensitivitātes reakcija (1), aritmija (1), pankreatīts (1), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (1), paaugstināti aknu enzīmi (1), izsitumi (1) un redzes nerva diska tūska (1). Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par pankreatīta gadījumiem pediatriskiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos notikuši 3 nejaušas pārdozēšanas gadījumi. Tie visi gadījušies pediatrijas praksē, kad bērni saņēmuši līdz piecām reizēm lielāku devu nekā vorikonazola ieteicamā iv deva. Ziņots tikai par vienu blakusparādību – 10 minūtes ilgu fotofobiju.

Antidots pret vorikonazolu nav zināms.

Vorikonazols izdalās hemodialīzes ceļā ar klīrensu 121 ml/min. Iv infūza šķīdums SBECD hemodialīzes ceļā izvadās ar klīrensu 55 ml/min. Pārdozēšanas gadījumā var izmantot hemodialīzi, lai paātrinātu vorikonazola un SBECD izdalīšanos no organisma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02A C03

Darbības mehānisms

Vorikonazols ir triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis. Vorikonazola primārais darbības mehānisms ir sēnīšu citohroma P450 mediētā 14 alfa-lanosterola demetilācijas inhibīcija. Tas ir nozīmīgs sēnīšu ergosterola biosintēzes posms. 14 alfa-metilsterolu akumulācija korelē ar sekojošu ergosterola zudumu sēnīšu šūnu membrānās un, iespējams, nodrošina vorikonazola pretsēnīšu iedarbību. Vorikonazols izrādījies daudz selektīvāks pret sēnīšu citohroma P450 enzīmiem, nekā pret vairākām zīdītāju citohroma P450 enzīmu sistēmām.

Farmakokinētiskā/ farmakodinamiskā attiecība

10 terapijas pētījumos caurmēra un maksimālās plazmas koncentrācijas vidējie rādītāji individuāliem subjektiem bija 2425 ng/ml (starpkvartiles diapazons 1193 līdz 4380 ng/ml) un attiecīgi 3742 ng/ml (starpkvartiles diapazons 2027 līdz 6302 ng/ml). Pozitīva korelācija starp vidējo, maksimālo un minimālo plazmas vorikonazola koncentrāciju un efektivitāti terapijas pētījumos netika atrasta, un šī attiecība nav pētīta profilakses pētījumos.

Klīnisko pētījumu datu farmakokinētiskā-farmakodinamiskā analīzē tika identificēta pozitīva korelācija starp vorikonazola plazmas koncentrāciju un aknu funkcijas testu rādītājiem, un vizuāliem traucējumiem. Devu pielāgošana profilakses pētījumos nav pētīta.

Klīniskā efektivitāte un drošība

In vitro vorikonazolam piemita plaša spektra pretsēnīšu aktivitāte un potenciāla pretsēnīšu iedarbība pret Candida sugām (ieskaitot pret flukonazolu rezistentu C. krusei, C. glabrata un C. albicans rezistentus celmus) un fungicīda aktivitāte pret visām testētām Aspergillus sugām. Bez tam, vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret topošām patogēnām sēnītēm, ieskaitot Scedosporium vai Fusarium, kurām ir ierobežota jutība pret eksistējošiem pretsēnīšu līdzekļiem.

Klīniski konstatēta efektivitāte definēta kā pilnīgs vai daļējs efekts pret Aspergillus spp. , ieskaitot A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; pret Candida spp., ieskaitot C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis un C. tropicalis un ierobežotu skaitu C.dubliniensis, C. inconspicua un C. guilliermondii; Scedosporium spp. , ieskaitot S. apiospermum, S. prolificans un Fusarium spp.

Citas ārstētās sēnīšinfekcijas (bieži ar daļēju vai pilnīgu efektu; skatīt tālāk sadaļu par klīnisko pieredzi) aptver šādu sēnīšinfekciju atsevišķus gadījumus: Alternaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp. , Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. , ieskaitot P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis un Trichosporon spp. , ieskaitot T. beigelii infekciju.

In vitro klīniskos izolātos novērota aktivitāte pret Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. un Histoplasma capsulatum, pie tam vairums ģinšu tika inhibētas pie vorikonazola koncentrācijas no 0,05 līdz 2 g/ml.

In vitro aktivitāte konstatēta pret šādiem patogēniem: Curvularia spp. un Sporothrix spp. , taču tās klīniskā nozīme nav zināma.

Robežkoncentrācijas

Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēnīškultūrām un citiem nepieciešamiem laboratoriskiem izmeklējumiem (seroloģija, histopatoloģija), lai izolētu un identificētu ierosinātājus mikroorganismus. Terapiju var sākt pirms kļūst zināmi kultūru un pārējo laboratorisko analīžu rezultāti; bet pēc rezultātu saņemšanas terapija attiecīgi jāpielāgo.

Cilvēkiem infekciju izraisīšanā visbiežāk iesaistītās sugas ietver C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata un C. krusei, no kurām parasti visas pret vorikonazolu izrāda minimālās inhibīcijas koncentrāciju (MIK) mazāk kā 1 mg/l.

Tomēr in vitro vorikonazola aktivitāte pret Candida sugas sēnītēm nav viennozīmīga. Īpaši pret C.glabrata vorikonazola MIK ir proporcionāli augstāka attiecībā pret flukonazolu rezistentiem izolātiem, nekā pret flukonazolu jutīgiem izolātiem. Tādēļ ikviens izmēģinājums jāveic, nosakot Candida sugas līmeni. Ja ir iespējama pretsēnīšu jutīguma noteikšana, MIK rezultātus var interpretēt, izmantojot Eiropas Antibakteriālās uzņēmības testēšanas komitejas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)) izstrādātās robežkoncentrācijas.

EUCAST robežkoncentrācijas

Candida sugas

MIK robežpunkts (mg/l)

 

≤S (Jutīgs)

>R (Rezistents)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nav pietiekamu pierādījumu

Candida krusei3

Nav pietiekamu pierādījumu

Other Candida spp.4

Nav pietiekamu pierādījumu

1Ģintis ar MIK lielumu virs jutīguma (S) robežpunkta ir retas vai nav ziņotas. Jebkura izolāta pretmikrobu identifikācijas un jutīguma noteikšanas testi jāatkārto, un apstiprināta rezultāta gadījumā izolāts jānosūta uz kontroles laboratoriju.

2Klīniskos pētījumos pacientiem ar C. glabrata infekcijām atbilde uz vorikonazolu bija par 21% zemāka, salīdzinot ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis. In vitro pētījumu dati uzrādīja nedaudz palielinātu C.glabrata rezistenci pret vorikonazolu.

3Klīniskos pētījumos atbilde uz vorikonazolu C. krusei infekcijām bija līdzīga kā ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis.Tomēr, tā kā EUCAST izvērtēšanai bija pieejami tikai 9 gadījumi, nav pietiekamu pierādījumu, lai noteiktu C. krusei klīnisko robežpunktu.

4EUCAST vorikonazolam nenoteica robežpunktus, kas ir ar sugām nesaistīti.

Klīniskie pētījumi

Šajā sadaļā veiksmīgs iznākums definēts kā pilnīgs vai daļējs efekts.

Aspergillus infekcijas – iedarbīgums aspergillozes pacientiem ar sliktu prognozi

Vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret Aspergillus spp. Vorikonazola iedarbīgums un labvēlīgā ietekme uz dzīves ilgumu salīdzinājumā ar parasti izmantoto amfotericīnu B akūtas invazīvas aspergillozes primārai terapijai pierādīta atklātā, randomizētā, vairākcentru pētījumā, kura gaitā 12 nedēļas ilgu terapiju saņēma 277 pacienti ar nomāktu imunitāti. Vorikonazols tika ievadīts intravenozi ar piesātinošo devu 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo 24 stundu laikā, ārstēšanu turpinot ar uzturošo devu 4 mg/kg ik pēc 12 stundām vismaz 7 dienas. Vēlāk terapiju varēja turpināt ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām pa 200 mg ik pēc 12 stundām.Vidējais intravenozā vorikonazola lietošanas ilgums bija 10 dienas (robežās no 2 līdz 85 dienām). Pēc intravenozā vorikonazola lietošanas vidējais perorālā vorikonazola lietošanas ilgums bija 76 dienas (robežās no 2 līdz 232 dienām).

Labs kopējais efekts (visu sākumstāvoklī konstatēto, ar aspergillozi saistīto simptomu, pazīmju, RTG/bronhoskopiskās patoloģijas pilnīga vai daļēja izzušana) novērots 53% ar vorikonazolu ārstēto pacientu, kamēr kontrolgrupā – 31% pacientu. 84 dienas izdzīvojušo skaits vorikonazola grupā bija statistiski pārliecinoši augstāks nekā kontrolgrupā, turklāt gan pēc dzīves ilguma, gan pēc laika intervāla līdz terapijas pārtraukšanai toksicitātes dēļ vorikonazola terapijai kā klīniski, tā statistiski bija labāki rezultāti.

Šis pētījums apstiprina rezultātus, kas iegūti agrāk veiktā prospektīvā pētījumā, kurā novērots pozitīvs iznākums pacientiem ar sliktas prognozes riska faktoriem, to skaitā ar transplantāta reakciju pret saimnieku (graft versus host disease) un, jo īpaši, ar cerebrālu infekciju (kas parasti saistīta ar gandrīz 100% mirstību).

Pētījumos novēroti pacienti pēc kaulu smadzeņu vai iekšējo orgānu transplantācijas, kā arī ļaundabīgu asins slimību, vēža un AIDS slimnieki ar cerebrālas, sinusālas, pulmonālas un diseminētas aspergillozes formām.

Kandidēmija pacientiem bez neitropēnijas

Atklātā salīdzinošā pētījumā tika novērota vorikonazola efektivitāte kandidēmijas primārā terapijā salīdzinājumā ar režīmu, kur pēc amfotericīna B lietoja flukonazolu. Pētījumā tika iekļauti trīs simti septiņdesmit pacienti bez neitropēnijas (vecumā virs 12 gadiem) ar dokumentētu kandidēmiju, no tiem 248 tika ārstēti ar vorikonazolu. Deviņiem subjektiem vorikonazola grupā un 5 amfotericīna B, kam sekoja flukonazols, grupā tika pierādīta arī mikoloģiska dziļo audu infekcija. Pacienti ar nieru mazspēju no pētījuma tika izslēgti. Vidējais ārstēšanas ilgums abās grupās bija 15 dienas. Primārajās analīzēs, pēc Datu Izvērtēšanas Komitejas (DIK) novērtējuma, tika sasniegta izārstēšanās/uzlabošanās visām klīniskajām infekcijas pazīmēm un simptomiem, ar Candida iznīdēšanu asinīs un dziļo audu infekcijas skartajās vietās 12 nedēļas pēc terapijas beigām. Pacienti, kuriem netika veikts novērtējums 12 nedēļās pēc terapijas beigām, tika uzskatīti kā nesekmīgi. Šajā analīzē sekmīga atbilde tika saņemta no 41% pacientu abās terapijas grupās.

Sekundārajā analīzē, kas tika vērtēta pēc DIK novērtējuma pēdējā izvērtējamā laika punktā (terapijas beigās, vai 2, vai 6 vai 12 nedēļas pēc terapijas beigām) vorikonazola un režīmā, kur pēc amfotericīna B seko flukonazols, veiksmīgas atbildes rādītāji bija attiecīgi 65% un 71%. Pētnieku novērtējumā veiksmīgais iznākums katrā no šiem laika punktiem attēlots sekojošā tabulā.

Laika punkts

vorikonazols

amfotericīns B →

 

(N=248)

flukonazols

 

 

 

(N=122)

 

 

 

 

 

Terapijas beigas

178 (72%)

88 (72%)

2 nedēļas pēc

125 (50%)

62 (51%)

terapijas beigām

 

 

 

 

6 nedēļas pēc

104 (42%)

55 (45%)

terapijas beigām

 

 

 

 

12 nedēļas pēc

104 (42%)

51 (42%)

terapijas beigām

 

 

 

 

Smagas refraktāras Candida infekcijas

Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija smagas refraktāras sistēmiskas Candida infekcijas (to skaitā kandidēmija, diseminēta un cita veida invazīva kandidoze), kas līdz tam nepadevās terapijai ar flukonazolu, pozitīva atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 24 pacientiem (15 gadījumos daļējs un 9 pilnīgs efekts). Flukonazola rezistentu ne-albicans štammu gadījumā pozitīvs iznākums bija 3 no 3 C. krusei (pilnīga atbilde uz terapiju) un 6 no 8 C. glabrata gadījumiem (5 pilnīga, 1gadījumā daļēja atbilde uz terapiju). Klīniskās efektivitātes datus pa daļai apstiprina mikrobioloģiskās jutības dati.

Scedosporium un Fusarium infekcijas

Vorikonazolam konstatēts iedarbīgums pret sekojošiem retiem fungāliem patogēniem.

Scedosporium spp. Pozitīva reakcija uz vorikonazola terapiju iegūta 16 no 28 pacientiem ar

S. apiospermum (6 gadījumos pilnīgs, 10 – daļējs efekts) un 2 no 7 pacientiem ar S. prolificans infekciju (abos gadījumos daļēja reakcija). Bez tam pozitīvs efekts novērots 1 no 3 pacientiem, kuriem bija vairāki infekcijas ierosinātāji, to skaitā Scedosporium spp.

Fusarium spp. Sekmīgi ar vorikonazolu ārstēti septiņi no 17 pacientiem (3 ar pilnīgu un 4 ar daļēju efektu). No šiem 7 pacientiem 3 bija acu, 1 – sinusu un 3 – diseminēta infekcija. Citiem četriem pacientiem ar fuzariozi bija vairāku mikroorganismu ierosināta infekcija; 2 no viņiem iegūts labs rezultāts.

Lielākā daļa pacientu ar šeit minētām retajām infekcijām, kuri saņēma vorikonazola terapiju, vai nu nepanesa, vai bija rezistenti pret iepriekš veikto antimikotisko terapiju.

Invazīvu sēnīšu infekciju primārā profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI

Vorikonazols tika salīdzināts ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles atvērtā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI. Par panākumu noteica spēju turpināt pētījuma zāļu lietošanu profilaksei 100 dienas pēc HSCT (bez pārtraukuma, kas ilgst >14 dienas) un izdzīvošanu 180 dienas pēc HSCT bez pierādītas vai iespējamas ISI. Modificētā ārstēšanai paredzētās populācijas grupā (modified-intent-to-treat – MITT) iekļāva 465 alogēnu HSCT saņēmējus, no kuriem 45% bija akūta mieloleikoze (AML). 58% pacientu no visiem ievēroja mieloablatīvas terapijas shēmas. Profilakse ar pētījuma zālēm tika uzsākta uzreiz pēc HSCT: 224 pacienti saņēma vorikonazolu un 241 pacients saņēma itrakonazolu. MITT grupā mediānais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 96 dienas vorikonazolam un

68 dienas itrakonazolam.

Panākumu rādītāji un citi sekundārie gala rādītāji ir uzskaitīti tabulā.

Pētījuma gala

Vorikonazols

Itrakonazols

Attiecību

P vērtība

rādītāji

N=224

N=241

atšķirība un

 

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

 

intervāls (TI)

 

Panākumi

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4 (7,7%;

0,0002**

180. dienā*

 

 

25,1%)**

 

Panākumi

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%;

0,0006**

100. dienā

 

 

24,2%)**

 

Pētījuma zāles

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6 (5,6%;

0,0015

lietotas

 

 

23,5%)

 

profilaksei vismaz

 

 

 

 

100 dienas

 

 

 

 

Izdzīvojušie līdz

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%;

0,9107

180. dienai

 

 

7,4%)

 

Pierādītas vai

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%;

0,5390

iespējamas ISI

 

 

1,6%)

 

attīstība līdz

 

 

 

 

180. dienai

 

 

 

 

Pierādītas vai

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8 (-2,8%;

0,4589

iespējamas ISI

 

 

1,3%)

 

attīstība līdz

 

 

 

 

100. dienai

 

 

 

 

Pierādītas vai

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6;

0,0813

iespējamas ISI

 

 

0,2%)

 

attīstība pētījuma

 

 

 

 

zāļu lietošanas

 

 

 

 

laikā

 

 

 

 

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Attiecību atšķirība, 95% TI un p vērtības, kas iegūtas pēc pielāgošanas randomizācijai.

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījušās ISI rādītājs līdz 180. dienai un primārais pētījuma gala rādītājs, kas ir panākumus 180. dienā pacientiem ar AML un attiecīgi mieloablatīvas terapijas shēmām, ir uzskaitīti tabulā.

AML

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols (N=98)

Itrakonazols (N=109)

Attiecību atšķirība un

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

intervāls (TI)

Pēc zāļu ievadīšanas

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%; 2,4%)**

attīstījusies ISI –

 

 

 

180. diena

 

 

 

Panākums 180. dienā*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%;

 

 

 

27,7%)***

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

***Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Mieloablatīvās terapijas shēmas

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols (N=125)

Itrakonazols (N=143)

Attiecību atšķirība un

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

intervāls (TI)

Pēc zāļu ievadīšanas

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5 (-3,7%; 2,7%)**

attīstījusies ISI –

 

 

 

180. diena

 

 

 

Panākums 180. dienā*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%;

 

 

 

31,7%)***

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

***Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Sekundārā ISI profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI Vorikonazols kā sekundārās profilakses līdzeklis ir izpētīts atklātā, nesalīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem alogēna HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI. Primārais gala rādītājs bija pierādītas vai iespējamas ISI sastopamības biežums pirmā gada laikā pēc HSCT. MITT grupā iekļāva 40 pacientus ar iepriekšēju ISI, no kuriem 31 – ar aspergillozi, 5 – ar kandidozi un 4 – ar citām ISI. MITT grupā vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 95,5 dienas.

Pirmā gada laikā pēc HSCT pierādīta vai iespējama ISI attīstījās 7,5% (3/40) pacientu, ieskaitot vienu kandidēmijas, vienu scedosporiozes (abas kā iepriekšējās ISI recidīvs) un vienu zigomikozes gadījumu. Izdzīvojušo pacientu rādītājs 180. dienā bija 80,0% (32/40) un gadā laikā – 70,0% (28/40).

Terapijas ilgums

Klīniskos pētījumos 705 pacienti saņēma vorikonazola terapiju ilgāk par 12 nedēļām, bet 164 no viņiem – ilgāk par 6 mēnešiem.

Pediatriskā populācija

Piecdesmit trīs pediatriski pacienti vecumā no 2 līdz <18 gadiem saņēma vorikonazolu divos prospektīvos, atklātos, nesalīdzinošos daudzcentru klīniskajos pētījumos. Vienā pētījumā piedalījās 31 pacients ar iespējamu, pierādītu vai varbūtēju invazīvo aspergilozi (IA), kur 14 no šiem pacientiem bija pierādīta vai varbūtēja IA, un šie pacienti tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Otrajā pētījumā piedalījās 22 pacienti ar invazīvu kandidozi, tostarp kandidēmiju (ICC) un barības vada kandidozi (EC), kam bija nepieciešama primārā vai glābjošā terapija, un 17 no šiem pacientiem tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Pacientiem ar IA Kopējā efekta vispārīgie rādītāji 6. nedēļā bija 64,3% (9/14), kopējā efekta rādītājs pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 40% (2/5), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 77,8% (7/9). Pacientiem ar ICC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 85,7% (6/7), bet pacientiem ar EC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija

70% (7/10). Efekta vispārīgie rādītāji (ICC un EC kopā) pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 88,9% (8/9), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 62,5% (5/8).

Klīniskie pētījumi QTc intervāla novērtēšanai

Placebo kontrolēts, randomizēts, atsevišķu devu krustots pētījums nolūkā noskaidrot ietekmi uz QTc intervālu veseliem brīvprātīgiem veikts ar trim vorikonazola devām un vienu ketokonazola devu per os. Pret placebo attiecinātais maksimālais QTc pagarinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli pēc 800 mg vorikonazola bija 5,1 ms, pēc 1200 mg 4,8 ms un pēc 1600 mg 8,2 ms, bet pēc 800 mg ketokonazola 7,0 ms. Nevienam subjektam nevienā no grupām netika konstatēts QTc pagarinājums par 60 ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Nevienam no subjektiem netika sasniegts potenciālais klīniskais slieksnis, proti, 500 ms.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Vispārējais farmakokinētiskais raksturojums

Vorikonazola farmakokinētika pētīta veseliem cilvēkiem, atsevišķās populācijās un slimniekiem. Pacientiem ar aspergillozes risku (tie galvenokārt bija pacienti ar limfatisko vai hemopoētisko audu ļaundabīgām neoplazmām), 14 dienas lietojot 200 mg vai 300 mg divas reizes dienā per os, novērotie farmakokinētiskie raksturlielumi, proti, straujas un pastāvīgas absorbcijas, akumulācijas un nelineārās farmakokinētikas rādītāji saskanēja ar veseliem cilvēkiem konstatētiem lielumiem.

Vorikonazola farmakokinētika ir nelineāra tā metabolisma piesātināšanās dēļ. Devu paaugstinot, iedarbības pieaugums pārsniedz proporcionāla pieauguma lielumu. Noskaidrots, ka, perorālo devu paaugstinot no 200 mg divas reizes dienā līdz 300 mg divas reizes dienā, iedarbība (AUC τ) pieaug 2,5 reizes. 200 mg perorālā uzturošā deva (vai 100 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 3 mg/kg. 300 mg perorālā uzturošā deva (vai 150 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 4 mg/kg. Izmantojot ieteicamo iv vai perorālo piesātinājuma devu režīmu, līdzsvara koncentrācijai tuva koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 stundu laikā. Ja neizmanto piesātinājuma devu, bet divas reizes dienā ievada multiplas devas, akumulācija un vorikonazola līdzsvara koncentrācija plazmā lielākai daļai pacientu tiek sasniegts 6. dienā.

Uzsūkšanās

Vorikonazols, ievadīts per os, strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) sasniedzot 1 2 stundas pēc devas uzņemšanas. Perorāli ievadītā vorikonazola absolūtā biopieejamība ir 96%. Ja multiplas vorikonazola devas tiek uzņemtas kopā ar treknu uzturu, tad Cmax samazinās par 34% un AUC τ par 24%. Kuņģa pH maiņa neietekmē vorikonazola uzsūkšanos.

Sadalījums

Līdzsvara koncentrācijā vorikonazola izkliedes tilpums ir 4,6 l/kg, kas norāda uz ekstensīvu izplatīšanos audos. 58 % saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Paralēli veiktas programmas ietvaros astoņiem pacientiem tika paņemti cerebrospinālā šķidruma paraugi, un tajos visiem šiem pacientiem bija nosakāms vorikonazola saturs.

Biotransformācija

In vitro pētījumi liecina, ka vorikonazolu metabolizē aknu citohroma P450 izoenzīmi CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4.

Vorikonazola farmakokinētikai piemīt izteiktas individuālas atšķirības.

In vivo pētījumi liecina, ka CYP2C19 ir ievērojama loma vorikonazola metabolismā. Šim enzīmam piemīt ģenētisks polimorfisms. Tā, 15-20% Āzijas tautību cilvēkiem sagaidāma vāja metabolizēšanās. No baltai vai melnai rasei piederīgiem vāji metabolizētāji varētu būt 3 5%. Pētījumos ar veseliem eiropiešiem un japāņiem konstatēts, ka cilvēki ar vāju spēju metabolizēt vorikonazolu pakļauti

caurmērā četras reizes lielākai iedarbībai (AUC τ) nekā viņu tautieši homozigoti, kuri metabolizē intensīvi. Cilvēkiem, kuriem ir heterozigoti pārmantots ekstensīvs metabolisms, vorikonazola iedarbība vidēji ir 2 reizes lielāka nekā viņu homozigotiem ekstensīvi metabolizējošiem līdziniekiem.

Vorikonazola galvenais metabolīts ir N-oksīds, kas veido 72% no iezīmētiem, plazmā cirkulējošiem metabolītiem. Tam piemīt niecīga antimikotiska aktivitāte, kam vorikonazola iedarbībā nav nozīmes.

Eliminācija

Vorikonazols tiek eliminēts ar aknu metabolisma starpniecību, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 2%.

Ja izmanto iezīmētu vorikonazolu, pēc atkārtotām iv devām urīnā konstatē ap 80% radioaktivitātes un pēc atkārtotām perorālām devām – ap 83%. Lielākā daļa kopējās radioaktivitātes (>94%) kā pēc perorālām, tā iv devām tiek izvadīta pirmo 96 stundu laikā.

Vorikonazola terminālais eliminācijas pusperiods ir atkarīgs no devas, 200 mg devai (per os) tas ir aptuveni 6 stundas. Nelineārās farmakokinētikas dēļ terminālās eliminācijas pusperiodu nevar izmantot, lai prognozētu vorikonazola akumulāciju vai elimināciju.

Farmakokinētika atsevišķās pacientu grupās Dzimums

Pēc multiplu perorālu devu pētījuma datiem, jaunām veselām sievietēm Cmax bija par 83% un AUC τ – par 113% lielāks nekā veseliem jauniem vīriešiem (18–45 gadu vecumā). Tajā pašā pētījumā, salīdzinot veselus gados vecākus vīriešus un sievietes ( 65 gadi), netika novērotas nozīmīgas Cmax un AUC τ atšķirības.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem novērots līdzīgs lietošanas drošuma profils un koncentrācijas plazmā. Tādēļ devu pielāgošana dzimumam nav nepieciešama.

Gados vecāki cilvēki

Multiplu perorālu devu pētījumā Cmax un AUC τ veseliem gados vecākiem ( 65 gadi) vīriešiem bija attiecīgi par 61% un 86% lielāks nekā jauniem (18–45 gadus veciem) veseliem vīriešiem. Nozīmīgas Cmax un AUC τ atšķirības starp veselām gados vecākām ( 65 gadi) sievietēm un jaunām (18–45 gadus vecām) veselām sievietēm netika novērotas.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Novērota sakarība starp koncentrācijām plazmā un vecumu. Jauniem un gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs vorikonazola drošuma profils, tādēļ gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ieteicamās devas bērniem un pusaudžiem ir balstītas uz populācijas farmakokinētisko datu analīzi, kas apkopota no 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem. ) bērniem pēc intravenozas piesātinājuma devas 9 mg/kg ievadīšanas bija līdzīga kā intravenozas piesātinājuma devas 6 mg/kg ievadīšanas pieaugušajiem. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc intravenozas balstdevas ievadīšanas pa 4 un 8 mg/kg divas reizes dienā bija līdzīga kā pēc i.v. zāļu ievadīšanas pieaugušiem attiecīgi pa 3 un 4 mg/kg divas reizes dienā. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc iekšķīgas balstdevas lietošanas pa 9 mg/kg (maksimāli 350 mg) divas reizes dienā bija līdzīga kā pieaugušajiem pēc 200 mg iekšķīgas devas lietošanas divas reizes dienā. Intravenozi ievadīta deva 8 mg/kg nodrošinās aptuveni 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota 9 mg/kg deva.

Augstāka intravenozā balstdeva pediatriskiem pacientiem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, atspoguļo augstāku eliminācijas kapacitāti pediatriskiem pacientiem, kas ir saistīta ar lielāku aknu masas un

ķermeņa masas attiecību. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem tomēr var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Vorikonazola iedarbība vairumam pacientu pusaudžu vecumā bija salīdzināma ar iedarbību tiem pieaugušajiem, kuri saņēma tādas pašas devas. Tomēr vājāka vorikonazola iedarbība tika novērota dažiem gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru, salīdzinot ar pieaugušajiem. Iespējams, ka šiem pacientiem vorikonazols metabolizējas līdzīgāk bērniem nekā pieaugušajiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, 12 līdz 14 gadus veciem pusaudžiem ar kermeņa svaru līdz

50 kg, jālieto bērnu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar mērenas vai smagas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna līmenis serumā >25 mg/dl) notiek šķīdinātāja SBECD akumulācija (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienas atsevišķas devas (200 mg) per os pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh) AUC τ bija par 233% lielāks nekā pacientiem ar normālām aknu funkcijām. Aknu mazspēja neietekmēja vorikonazola saistīšanos ar proteīniem.

Multiplu perorālu devu pētījumā mēreni izteiktas aknu cirozes (B klase pēc Child-Pugh) pacientiem, kuriem balstdeva bija 100 mg divas reizes dienā, AUC τ bija tāds pats kā pacientiem ar normālām aknu funkcijām, kas balstdevā saņēma 200 mg divas reizes dienā. Par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav datu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vorikonazola atkārtotu devu toksicitātes pētījumos konstatēts, ka mērķorgāns ir aknas. Hepatotoksiskā ietekme radās pie tādas pašas iedarbības plazmā kāda tiek panākta ar terapeitiskām devām cilvēkam, kas ir ar citiem antimikotiskiem līdzekļiem kopīga īpatnība. Žurkām, pelēm un suņiem vorikonazols izraisīja arī minimālas pārmaiņas virsnierēs. Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reprodukcijas pētījumos konstatēts, ka vorikonazols ir teratogēns žurkām un embriotoksisks trušiem sistēmiskas iedarbības apstākļos, kas atbilst iedarbībai cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām vorikonazols pie iedarbības, kas bija mazāka par terapeitisko devu radīto iedarbību cilvēkam, pagarināja gestācijas laiku, paildzināja dzemdības, izraisīja distociju ar mātīšu nobeigšanos un samazināja perinatāli izdzīvojušo mazuļu skaitu. Iespējams, ka vorikonazola efekti uz dzemdību norisi saistīti ar sugai specifiskiem mehānismiem, kas ietver estradiola līmeņa kritumu, un tie neatšķiras no efektiem, kas novērojami citiem azolgrupas antimikotiskajiem līdzekļiem. Vorikonazola lietošana neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu auglību pie iedarbības, kas līdzīga, lietojot to cilvēkiem terapeitiskās devās.

Iv infūzijas šķīduma SBECD preklīniskā izpētē atkārtotu devu toksiskuma pētījumos novēroti divi galvenie toksiskie efekti – urīnceļu epitēlija vakuolizācija un makrofāgu aktivācija aknās un plaušās. Tā kā JCMT (jūras cūciņu maksimizācijas tests) bija pozitīvs, parakstot vorikonazola iv formu, jāņem vērā, ka tai piemīt hipersensibilizācijas potenciāls. Genotoksiskuma un reprodukcijas standartpētījumos ar šķīdinātāju SBECD īpašs risks cilvēkam netika atklāts. Kancerogenitātes pētījumi ar SBECD nav veikti. Konstatēts, ka SBECD esošais piemaisījums ir alkilējošs mutagēns aģents, kam pierādīts kancerogēns efekts grauzējiem. Piemaisījums jāuzskata par vielu ar kancerogēnu potenciālu cilvēkam. Ņemot vērā šos datus, ārstēšanās ar vorikonazola iv formu nedrīkst ilgt vairāk par 6 mēnešiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai:

Sulfobutilētera beta ciklodekstrīna nātrija sāls (SBECD)

Šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai: 0,9% nātrija hlorīda šķīdums injekcijām

6.2.Nesaderība

VFEND nedrīkst ievadīt vienā infūzijā vai pa vienu kanili ar citiem intravenoziem preparātiem. Maiss jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka infūzija ir pabeigta. Kad VFEND infūzija ir pabeigta, sistēmu var izmantot citu intravenozo produktu ievadīšanai.

Asins preparāti un koncentrēti elektrolītu šķīdumi īslaicīgām infūzijām:

Tādi elektrolītu traucējumi, kā hipokalēmija, hipomagnezēmija un hipokalcēmija jākoriģē pirms vorikonazola terapijas uzsākšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus). VFEND nedrīkst ievadīt vienlaikus ar asins preparātiem vai koncentrētu elektrolītu šķīdumu īslaicīgām infūzijām, pat ja infūzijām tiek izmantotas atsevišķas sistēmas.

Parenterālās barošanas šķīdumi (PBŠ):

Parenterālās barošanas šķīdumu ievadīšana nav jāpārtrauc pēc VFEND parakstīšanas, tikai to ievadīšanai jāizmanto cita sistēma. Ja infūzija tiek veikta pa daudzlūmenu katetru, PBŠ ievadīšanai jāizmanto cita ievades vieta nekā VFEND.

VFEND nedrīkst atšķaidīt ar 4.2% nātrija bikarbonāta šķīdumu. Nesaderība ar citām koncentrācijām nav zināma.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai un VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai:

3 gadi.

Mikrobioloģisku apsvērumu dēļ izšķīdinātās zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek tūliņ izmantots, tad glabāšanas laiku un apstākļus līdz ievadīšanai izvēlas lietotājs, uzņemoties par to atbildību. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2 C – 8°C (ledusskapī), ja pagatavošana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Šķīdums saglabā ķīmisku un fizikālu stabilitāti 24 stundas temperatūrā 2 C – 8 C.

Šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai:

VFEND šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai ir iepildīts sterilā vienreiz izmantojamā polipropilēna infūzijas maisā. Tāpēc, tiklīdz šķīdinātājs ir izņemts no maisa, lai izšķīdinātu VFEND pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai, un tad ievadīts atpakaļ maisā, mikrobioloģisku apsvērumu dēļ zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz izlietošanai atbild lietotājs; parasti tās neglabā ilgāk par 24 stundām 2–8 °C temperatūrā, ja vien izšķīdināšana netika veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Izšķīdinātu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai:

Caurspīdīgs, 30 ml tilpuma flakons, kas izgatavots no I klases stikla. Tam ir gumijas aizbāznis un alumīnija vāciņš ar plastmasas pārklājumu.

VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai:

VFEND pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai ir pieejams iepakojumā, kas satur:

1 vienreiz izmantojamu, caurspīdīgu 30 ml tilpuma flakonu, kas izgatavots no I klases stikla, kam ir gumijas aizbāznis un alumīnija vāciņš ar plastmasas pārklājumu un kas satur VFEND 200 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošani;

1 sterilu vienreiz izmantojamu polipropilēna maisu, kam ir folijas aizsargpārklājums un kas vienā (50 ml) nodalījumā satur VFEND šķīdinātāju infūziju šķīduma pagatavošanai;

1 sterilu vienreiz izmantojamu flakona adapteru;

1 sterilu vienreiz izmantojamu šļirci.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai:

Pulverim pievieno vai nu 19 ml sterila ūdens injekcijām vai 19 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma infūzijām, tā iegūstot 20 ml koncentrēta, caurspīdīga šķīduma, kas satur 10 mg/ml vorikonazola. Ja flakonā nav pietiekama vakuuma un šķīdinātājs netiek ievilkts flakonā, tad šāds vorikonazola flakons jāiznīcina. Ieteicams izmantot 20 ml standarta (neautomātisko) šļirci, lai garantētu, ka sākotnējai šķīdināšanai tiek izmantots precīzs tilpums (19,0 ml) ūdens injekcijām vai (9 mg/ml [0,9%]) nātrija hlorīda šķīdums infūzijām. Šīs zāles paredzētas vienai ievadīšanas reizei, tādēļ neizlietotā daļa jālikvidē. Ievadāmam šķīdumam jābūt caurspīdīgam, bez saskatāmām daļiņām.

Pirms ievadīšanas pacientam vajadzīgo tilpumu koncentrētā šķīduma pievieno kādam no ieteiktiem saderīgiem infūzijas šķīdumiem (skatīt tabulā tālāk) tādā tilpumā, lai ievadīšanai sagatavotā vorikonazola iv infūzijas šķīduma koncentrācija būtu 0,5 5 mg/ml.

Izšķīdināto šķīdumu pirms ievadīšanas var atšķaidīt ar šādiem šķīdumiem:

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām; nātrija laktātu saturoši šķīdumi intravenozām infūzijām;

5% glikozes un Ringera laktāta šķīdums intravenozām infūzijām;

5% glikozes un 0,45% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām;

5% glikozes šķīdums intravenozām infūzijām;

5% glikoze 20 mEq kālija hlorīda šķīdumā intravenozām infūzijām;

0,45% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām;

5% glikozes un 0,9% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām.

Vorikonazola saderība ar šķīdinātājiem, kas nav minēti šeit vai 6.2. apakšpunktā, nav zināma.

VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai:

Infūzijas pagatavošanai izmantojiet tikai sastāvdaļas, kas iekļautas iepakojumā kopā ar VFEND pulveri un šķīdinātāju infūziju šķīduma pagatavošanai.

Norādījumi šķīdināšanai un lietošanai

Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, un neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina.

Lai sagatavotu VFEND flakonu šķīdināšanai, no flakona noņemiet plastmasas vāciņu un noslaukiet augšdaļu ar antiseptisku tamponu. Turiet flakona adapteru virs flakona un stingri spiediet uz leju, līdz flakons nofiksējas. Flakona adaptera smailais gals iedursies flakona aizbāznī.

Izņemiet no folijas aizsargpārklājuma (neizmantojiet ne šķēres, ne kādu citu asu rīku) maisu ar VFEND šķīdinātāju infūziju šķīduma pagatavošanai. Nolaužot atveriet infūzijas maisa zilo savienojuma vietu.

VFEND pulveri izšķīdina, izmantojot speciāli graduētu iepakojumā iekļauto šļirci, lai no infūzijas maisa caur zilo savienojuma vietu paņemtu 19 ml VFEND šķīdinātāja infūziju šķīduma pagatavošanai (nātrija hlorīda šķīdums (0,9%)).

VFEND šķīdinātāju injekciju šķīduma pagatavošanai iepilda flakonā – vispirms noskrūvē šļirci no maisa, pēc tam savieno to ar flakona adapteru un iepilda šļirces saturu flakonā.

Šādi tiks iegūti 20 ml dzidra koncentrāta, kas satur 10 mg/ml vorikonazola. Savienotā šļirce un flakons saudzīgi jāpavirpina (nekratiet), lai nodrošinātu, ka VFEND pulveris pilnībā izšķīst un nav redzamas daļiņas.

Lai atšķaidītu, lēnām apgrieziet savienotos flakonu, flakona adapteru un šļirci un ievelciet šļircē nepieciešamo pagatavotā koncentrāta daudzumu (skatīt tabulu zemāk). Lietot drīkst tikai dzidru šķīdumu bez daļiņām. Neievadiet to pacientam bolus injekcijas veidā.

Kad šļirce ir pievienota atpakaļ pie infūzijas maisa zilās savienojuma vietas, šļirces saturs ir jāiepilda infūzijas maisā, lai iegūtu galīgo vorikonazola šķīdumu, kas satur 0,5–5 mg/ml.

Pēc tam šļirci var atvienot un infūzijas maisā var samaisīt saturu, apgriežot maisu vairākas reizes. Maiss rūpīgi jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka nav redzamas daļiņas. Šļirce, flakons un flakona adapters pēc tam jāizmet.

Ja nepieciešamā VFEND koncentrāta daudzuma (norādīts tabulā zemāk) pagatavošanai ir vajadzīgi vairāki flakoni, ir jāizmanto vairāki infūzijas komplekti, lai nodrošinātu ķermeņa masai atbilstošu devu. Jāievēro norādījumi katra komplekta šķīdināšanai, atšķaidīšanai un ievadīšanai. Katrs komplekts ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Ja nepieciešami vairāki flakoni, katra flakona ievadīšanai jāizmanto atsevišķs sterils nātrija hlorīda maiss.

Zāļu ievadīšanai ir jāatver atskrūvējamā savienojuma vieta infūzijas maisa apakšdaļā, tad ir jāpievieno un jāpiepilda infūzijas sistēma. Tagad infūzijas maisa saturs ir sagatavots infūzijas ievadīšanai pacientam.

Infūzijas maiss jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka viss maisa saturs ir ievadīts, īpaši gadījumā, kad to pašu intravenozo sistēmu izmanto citu zāļu secīgai ievadīšanai. Infūzijas maisā nedrīkst iepildīt citus līdzekļus.

Ievadāmais VFEND koncentrāta 10 mg/ml daudzums

Ķermeņa

 

VFEND koncentrāta (10 mg/ml) tilpums, kāds nepieciešams:

masa

3 mg/kg devai

4 mg/kg devai

6 mg/kg devai

8 mg/kg devai

9 mg/kg devai

(kg)

(flakonu

(flakonu skaits)

(flakonu skaits)

(flakonu skaits)

(flakonu skaits)

 

skaits)

 

 

 

 

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9.0 ml (1)

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13.5 ml (1)

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18.0 ml (1)

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22.5 ml (2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27.0 ml (2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31.5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36.0 ml (2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40.5 ml (3)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45.0 ml (3)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49.5 ml (3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54.0 ml (3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58.5 ml (3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Medicīnas un veselības aprūpes speciālistiem šīs lietošanas instrukcijas beigās ir sniegta plašāka informācija.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

EU/1/02/212/025

VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai

EU/1/02/212/027

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 19. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012.gada 21. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

VFEND 40 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pēc izšķīdināšanas ūdenī katrs mililitrs iekšķīgi lietojamas suspensijas satur 40 mg vorikonazola (voriconazole).

Katra pudele satur 3 g vorikonazola.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs mililitrs suspensijas satur 0,54 g saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

Balts vai gandrīz balts pulveris

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

VFEND ir plaša spektra triazola atvasinājumu grupas pretsēnīšu līdzeklis un indicēts pieaugušajiem un bērniem vecumā no 2 gadiem šādos gadījumos:

Invazīvas aspergillozes ārstēšanai.

Kandidēmijas ārstēšanai pacientiem bez neitropēnijas.

Pret flukonazolu rezistentu, smagi norisošu invazīvu Candida (to skaitā C. krusei) infekciju ārstēšanai.

Smagi norisošu Scedosporium ģints un Fusarium ģints sēnīšu ierosinātu infekciju ārstēšanai.

VFEND galvenokārt lietojams pacientiem, kuri slimo ar progresējošām un potenciāli dzīvībai bīstamām infekcijām.

Invazīvo sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas alogēno hematopoētisko cilmes šūnu transplantāta (hematopoietic steam cell transplant – HSCT) saņēmējiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms terapijas sākšanas un vorikonazola terapijas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

VFEND ir pieejams arī kā 50 mg un 200 mg apvalkotās tabletes, 200 mg pulveris infūzijas šķīduma pagatavošanai un 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai.

Terapija

Pieaugušie

Terapija jāuzsāk piesātinošā devu režīmā ar atbilstošu iv vai perorālu VFEND devu, lai 1.dienā sasniegtu zāļu koncentrāciju plazmā, kas ir tuvu līdzsvara koncentrācijai. Tā kā perorālā biopieejamība ir augsta (96%; skatīt 5.2. apakšpunktu), tad var pāriet no iv ievadīšanas uz perorālu dozēšanu, ja tas klīniski nepieciešams.

Sīkāka informācija par ieteicamām devām sniegta tabulā:

 

Intravenozi

Iekšķīgi lietojama suspensija

 

 

Pacientiem ar 40 kg un

Pacientiem ar svaru

 

 

lielāku ķermeņa

līdz 40 kg*

 

 

svaru*

 

Piesātinošo devu

6 mg/kg ik pēc

400 mg (10 ml) ik pēc

200 mg (5 ml) ik pēc

režīms

12 stundām

12 stundām

12 stundām

(pirmās 24 stundas)

 

 

 

 

 

 

 

Balstdeva

4 mg/kg divas reizes

200 mg (5 ml) divas

100 mg (2,5 ml) divas

(pēc 24 stundām)

dienā

reizes dienā

reizes dienā

 

 

 

 

*Tas attiecas arī uz 15 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Terapijas ilgums

Atkarībā no pacienta klīniskās un mikoloģiskās atbildes reakcijas, terapijas ilgumam ir jābūt iespējami īsākam. Lietojot vorikonazolu ilgtermiņā, ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku bilances novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devu pielāgošana (pieaugušajiem)

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju ir nepietiekama, balstdevu var palielināt līdz 300 mg divas reizes dienā per os. Pacientiem ar ķermeņa svaru mazāku par 40 kg, perorāli ievadāmo devu var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja pacients nepanes ārstēšanu ar lielu devu, tad pakāpeniski pa 50 mg samazina perorālo devu līdz balstdevai 200 mg divas reizes dienā (vai 100 mg divas reizes dienā, ja pacienta svars ir mazāks par 40 kg).

Lietojot profilaksei, izlasiet informāciju tālāk tekstā.

Lietošana bērniem (vecumā no 2 līdz <12 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 14 gadiem ar ķermeņa svaru <50 kg)

Vorikonazola devas jāpiemēro kā bērniem, jo šie gados jaunākie pusaudži vorikonazolu var metabolizēt līdzīgāk bērniem, nevis pieaugušajiem.

Ieteicamās devas ir sekojošas:

 

Intravenozi

Perorāli

Piesātinošo devu režīms

9 mg/kg ik pēc 12 stundām

Nav ieteicams

(pirmās 24 stundas)

 

 

Balstdeva (pēc 24 stundām)

8 mg/kg divas reizes dienā

9 mg/kg divas reizes dienā

 

 

(maksimālā deva ir 350 mg

 

 

divas reizes dienā)

Piezīme: Balstīts uz populācijas farmakokinētisko analīzi 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem.

Ieteicams terapiju uzsākt ar intravenozu zāļu ievadīšanu, un perorāla lietošana jāapsver tikai pēc nozīmīgas klīniskās uzlabošanās. Jāpiezīmē, ka intravenozi ievadīta 8 mg/kg zāļu deva nodrošina 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota deva 9 mg/kg.

Šie perorālo devu ieteikumi bērniem ir balstīti uz pētījumu datiem, kur vorikonazolu lietoja iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā. Bioekvivalence starp iekšķīgi lietojamu suspensiju un tabletēm bērniem nav pētīta. Ņemot vērā pieņēmumu par ierobežoto kuņģa-zarnu trakta tranzīta laiku bērniem, tablešu absorbcija pediatriskiem pacientiem var atšķirties salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem. Tādēļ bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ieteicams zāles lietot iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā.

Visi pārējie pusaudži (12 līdz 14 gadus veci ar ķermeņa svaru ≥ 50 kg; 15 līdz 17 gadus veci, neatkarīgi no ķermeņa svara)

Vorikonazola devas jānozīmē kā pieaugušajiem.

Devu pielāgošana (bērniem [no 2 līdz < 12 gadiem] un jaunākiem pusaudžiem ar samazinātu ķermeņa svaru [no 12 līdz 14 gadiem un <50 kg])

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju nav pietiekama, devu var palielināt ar soli 1 mg/kg (vai ar soli 50 mg, ja sākumā tika lietota maksimālā perorālā deva 350 mg). Ja pacients terapiju nepanes, devu samazina ar soli 1 mg/kg (vai ar soli 50 mg, ja sākumā tika lietota maksimālā perorālā deva 350 mg).

Lietošana pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar aknu vai nieru mazspēju nav pētīta (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Profilakse pieaugušajiem un bērniem

Profilakse jāuzsāk transplantācijas dienā, un to var veikt līdz 100 dienām. Atkarībā no invazīvās sēnīšu infekcijas (ISI) attīstības riska, profilaksei ir jābūt iespējami īsākai, ņemot vērā neitropēniju vai imūnsupresiju. Pēc transplantācijas profilaksi līdz 180 dienām drīkst turpināt tikai gadījumā, ja ir ilgstoša imūnsupresija vai transplantāta reakcija pret saimnieku (graft-versus-host-disease – GvHD) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Profilaksei ieteicamais devu režīms ir tāds pats kā ārstēšanai attiecīgajās vecuma grupās. Lūdzu, skatiet terapijas tabulas iepriekš tekstā.

Profilakses ilgums

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte periodā, kas ilgst vairāk nekā 180 dienas, klīniskajos pētījumos nav pienācīgi izpētīti.

Lietojot vorikonazolu profilaksei ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākie norādījumi attiecas gan uz ārstēšanu, gan profilaksi.

Devu pielāgošana

Ja, lietojot profilaksei, zāles nav efektīvas vai ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, devu pielāgošana nav ieteicama. Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, ir jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Devu pielāgošana, lietojot ar citām zālēm

Fenitoīnu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina no 200 mg līdz 400 mg un lieto perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg perorāli divas reizes dienā pacientiem, kuru ķermeņa svars nepārsniedz 40 kg), skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.

Ja ir iespējams, jāizvairās no vorikonazola lietošanas kombinācijā ar rifabutīnu. Taču, ja šāda kombinācija ir absolūti nepieciešama, vorikonazola balstdevu var palielināt no 200 mg līdz 350 mg un

lietot perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg perorāli divas reizes dienā pacientiem, kuru ķermeņa svars nepārsniedz 40 kg), skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.

Efavirenzu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg un lieto ik pēc 12 stundām un ja efavirenza devu samazina par 50%, t. i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Kad vorikonazola lietošanu pārtrauc, ir jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devu pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumi neietekmē perorāli ievadītā vorikonazola farmakokinētiku. Tādēļ pacientiem ar viegli vai mēreni izteiktiem nieru nieru darbības traucējumiem perorālo devu pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Hemodializējot vorikonazola klīrenss ir 121 ml/min. 4 stundas ilgs hemodialīzes seanss neizvada tik daudz vorikonazola, lai rastos nepieciešamība pielāgot devu.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh), kuri lieto vorikonazolu, ieteicams izmantot standarta piesātināšanas režīmu, bet balstdevu samazināt uz pusi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vorikonazola lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav pētīta.

Informācija par VFEND lietošanas drošību pacientiem, kuru aknu funkcionālo testu rādītāji ir ārpus normas robežas (aspartāta transamināze [ASAT], alanīna transamināze [ALAT], sārmainā fosfatāze [SF] vai kopējais bilirubīna līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ir ierobežota.

Vorikonazola lietošanas laikā novērota aknu funkcionālo rādītāju paaugstināšanās un aknu bojājuma klīniskās pazīmes kā dzelte, tādēļ pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem tas lietojams vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver potenciālo risku. Ārstējot pacientus ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, rūpīgi jāseko, vai neparādās medikamentozās toksicitātes izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

VFEND drošums un efektivitāte bērniem līdz 2 gadu vecumam nav noteikta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktos, bet ieteikumi devām nav izstrādāti.

Lietošanas veids

VFEND suspensija iekšķīgai lietošanai jālieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai hinidīnu, jo šo līdzekļu koncentrācijas pieaugums plazmā var izraisīt QTc pagarināšanos un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar rifampicīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, jo sagaidāms, ka šie līdzekļi ievērojami samazinās vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vorikonazola standarta devu vienlaikus lietošana ar efavirenzu 400 mg vai lielākā devā vienu reizi dienā ir kontrindicēta, jo efavirenzs šādās devās veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā. Vorikonazols arī ievērojami paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar ritonavīru lielā devā (400 mg un vairāk divas reizes dienā), jo ritonavīrs šādā devā veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), kas ir CYP3A4 substrāti, jo to koncentrācijas paaugstināšanās plazmā var izraisīt ergotismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar sirolimu, jo vorikonazola klātbūtnē sagaidāma būtiska sirolima koncentrācijas paaugstināšanās plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipersensitivitāte

Jābūt piesardzīgiem, parakstot VFEND pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem azolu atvasinājumiem (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Kardiovaskulārā sistēma

Vorikonazols var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos. Novēroti reti torsades de pointes gadījumi vorikonazola terapijas laikā pacientiem, kuriem bija tādi riska faktori kā kardiotoksiska ķīmijterapija, kardiomiopātija, hipokaliēmija vai līdztekus lietotas zāles, kas varētu veicināt šīs aritmijas rašanos. Vorikonazols jālieto piesardzīgi, ja pacientam ir stāvoklis, kurš potenciāli var kļūt par aritmijas cēloni, piemēram:

iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums

kardiomiopātija, sevišķi tad, ja attīstījusies sirds mazspēja

sinusa bradikardija

simptomātiskas aritmijas

tādu zāļu lietošana, kas pagarina QTc intervālu. Pirms terapijas uzsākšanas un vorikonazola lietošanas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar veseliem brīvprātīgiem veikts pētījums nolūkā noskaidrot vorikonazola ietekmi uz QTc intervālu, ievadot vienu, atsevišķu devu, kas 4 reizes pārsniedz parasti lietoto devu. Nevienam no pētījuma dalībniekiem QTc intervāls nesasniedza potenciālo klīnisko sliekšņa lielumu 500 ms (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Toksisks aknu bojājums

Klīniskos pētījumos vorikonazola lietošana izraisīja smagas hepatotoksiskas reakcijas (to skaitā hepatītu, holestāzi un strauji progresējošu aknu mazspēju, arī letālus gadījumus). Toksiska ietekme uz aknām novērota galvenokārt pacientiem ar nopietnām pamatslimībām (pārsvarā tās bija ļaundabīgas asins slimības). Pārejošas hepatotoksiskas reakcijas, arī hepatīts un dzelte, radās pacientiem, kuriem nebija identificējami nekādi citi riska faktori. Aknu disfunkcija parasti bija atgriezeniska pārtraucot terapiju, aknu funkcija normalizējās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu funkcijas uzraudzība

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar VFEND, ir uzmanīgi jāuzrauga, lai viņiem nerastos toksisks aknu bojājums. Klīniskajā uzraudzībā ir jāiekļauj aknu darbības laboratorisks izvērtējums (sevišķi ASAT un ALAT), uzsākot ārstēšanu ar VFEND, un tas ir jāveic vismaz reizi nedēļā pirmā ārstēšanās mēneša

laikā. Terapijas kursam ir jābūt iespējami īsākam, taču, ja, pamatojoties uz ieguvumu–riska novērtējumu, ārstēšanās tiek turpināta (skatīt 4.2. apakšpunktu), uzraudzības biežumu var samazināt līdz vienai reizei mēnesī, ja nav izmaiņu aknu funkcionālajos rādītājos.

Ja aknu funkcionālie rādītāji ievērojami paaugstinās, VFEND lietošana ir jāpārtrauc, ja vien pacienta ārstēšanas riska–ieguvumu medicīniskais novērtējums neattaisno zāļu lietošanas turpināšanu.

Aknu funkcijas uzraudzība ir jāveic gan bērniem, gan pieaugušajiem.

Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības

Fototoksicitāte

Bez tam VFEND lietošana tiek saistīta ar fototoksicitāti, tostarp tādām reakcijām kā vasaras raibumi, pigmentācija un aktīniskā keratoze, un pseidoporfīriju. VFEND terapijas laikā visiem pacientiem, ieskaitot bērnus, tiek rekomendēts izvairīties no atrašanās tiešos saules staros un izmantot tādus līdzekļus kā aizsargājošs apģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF).

Ādas plakanšūnu vēzis (ĀPV)

Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš ziņots par fototoksiskām reakcijām, ziņots par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem. Ja rodas fototoksiskas reakcijas, nepieciešams vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikums, jāapsver VFEND lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana, un pacients jānosūta pie dermatologa. Ja VFEND tomēr turpina lietot, sistemātiski un regulāri ir jāveic dermatoloģiska izvērtēšana, lai nodrošinātu pirmsvēža bojājumu agrīnu noteikšanu un ārstēšanu. Ja tiek diagnosticēts pirmsvēža ādas bojājums vai plakanšūnu vēzis, VFEND lietošana ir jāpārtrauc (skatīt zemāk “Ilgstoša ārstēšana”).

Eksfoliatīvas ādas reakcijas

VFEND lietošanas laikā pacientiem attīstījās tādas ādas reakcijas kā Stīvensa -Džonsona sindroms. Ja pacientam parādās izsitumi, viņš uzmanīgi jānovēro, un, ja ādas bojājums progresē, VFEND lietošana jāpārtrauc.

Ilgstoša ārstēšana

Lietojot ilgtermiņā (terapijai vai profilaksei), ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums, un tādēļ ārstiem būtu jāapsver nepieciešamība ierobežot VFEND iedarbību (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem, kas saistīti ar ilgstošu VFEND lietošanu.

Transplantācijas pacientiem ziņots par neinfekciozu periostītu ar paaugstinātu fluorīdu un sārmainās fosfatāzes līmeni. Ja pacientam attīstās skeleta sāpes un radioloģiska atradne vienlaikus ar periostītu, VFEND lietošanas pārtraukšana jāapsver pēc vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikuma.

Ar redzi saistītas nevēlamas blakusparādības

Ir saņemti ziņojumi par ilgstošām ar redzi saistītām blakusparādībām, ieskaitot neskaidru redzi, optisko neirītu un redzes nerva diska tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ar nieru bojājumu saistītas nevēlamas blakusparādības

Smagi slimiem pacientiem, ārstējoties ar VFEND, novēroti akūtas nieru mazspējas gadījumi. Ar vorikonazolu ārstētie pacienti mēdz vienlaikus saņemt ārstēšanu ar nefrotoksiskām zālēm, turklāt nereti viņiem vienlaikus ir medicīniskie stāvokļi, kas izraisa nieru funkcijas pavājināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Regulāri jāpārbauda, vai pacientam nerodas nieru funkcijas traucējumi. Jāseko laboratoriskajiem rādītājiem, sevišķi kreatinīna līmenim serumā.

Aizkuņģa dziedzera funkcijas uzraudzība

Pacientiem, īpaši bērniem, kuriem ir akūta pankreatīta riska faktori (piemēram, nesen veikta ķīmijterapija, asinsrades cilmes šūnu transplantācija [HSTC- hematopoietic stem cell transplantation]), ir jāveic rūpīga kontrole VFEND terapijas laikā. Šajā klīniskajā situācijā jāapsver amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšana serumā.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem, jaunākiem par 2 gadiem, pagaidām nav pētīts (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktus). Vorikonazols ir indicēts pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem. Pediatriskajā populācijā biežāk tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkciju jānovēro gan bērniem, gan pieaugušajiem. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības (ieskaitot ĀPV)

Lielāks fototoksicitātes reakciju biežums ir pediatriskajā populācijā. Tā kā ir ziņots par noslieci uz ĀPV attīstību, šai pacientu populācijai jāpiemēro nopietnāki fotoaizsardzības pasākumi. Bērniem, kuriem ir fotonovecošanās pazīmes, piemēram, pigmentācijas vai vasaras raibumi, iesaka neuzturēties saulē un apmeklēt dermatologu pat pēc terapijas pārtraukšanas.

Profilakse

Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības (hepatotoksicitāte, nopietnas ādas reakcijas, ieskaitot fototoksicitāti un ĀPV, nopietni vai ilgstoši redzes traucējumi un periostīts), jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana.

Fenitoīns (CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja fenitoīnu lieto līdztekus vorikonazolam, tad vērīgi jāseko fenitoīna līmenim asinīs. No vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Efavirenzs (CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Ja vorikonazols tiek nozīmēts vienlaicīgi ar efavirenzu, tad vorikonazola deva ir jāpalielina līdz

400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina līdz 300 mg ik pēc 24 stundām (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Rifabutīns (spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja līdztekus vorikonazolam lieto rifabutīnu, rūpīgi jāseko asins ainai un iespējamām rifabutīna blakusparādībām (kā uveīts). No vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ritonavīrs (spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Būtu jāizvairās no vorikonazola vienlaicīgas lietošanas ar ritonavīru mazā devā (100 mg divas reizes dienā), ja vien nav pamatota vorikonazola lietošana, izvērtējot pacienta ieguvuma/riska attiecību (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Everolims (CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts)

Vienlaicīga vorikonazola un everolima nozīmēšana nav ieteicama, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima koncentrāciju. Šobrīd nav pietiekamu datu par ieteicamām devām šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Metadons (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, ieteicams patstāvīgi sekot ar metadonu saistītajām blakusparādībām un toksicitātei, ieskaitot QTc pagarināšanos, jo pēc vorikonazola līdztekus lietošanas uzsākšanas paaugstinās metadona līmenis. Var būt nepieciešama metadona devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īsas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, jāapsver alfentanila, fentanila un citu īsas darbības opiātu ar alfentanilam līdzīgu struktūru, un kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, sufentanils), devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā kā lietojot alfentanilu līdztekus vorikonazolam, alfentanila izdalīšanās pusperiods pagarinās 4 reizes, un neatkarīgā publicētā pētījumā vorikonazola un fentanila vienlaikus lietošanas rezultātā palielinājās fentanila vidējais AUC 0-∞, var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību (ieskaitot ilgāku elpošanas sistēmas uzraudzības periodu) uzraudzība.

Ilgstošas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot līdztekus vorikonazolu, jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, hidrokodona), devas samazināšana. Var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Flukonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors)

Veseliem subjektiem vienlaikus perorāla vorikonazola un perorāla flukonazola lietošana ievērojami paaugstināja vorikonazola Cmax un AUCτ. Vorikonazola un flukonazola devas vai lietošanas biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, netika izvērtēta. Tiek rekomendēta ar vorikonazolu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola (skatīt 4.5. apakšpunktu).

VFEND suspensija iekšķīgai lietošanai satur saharozi, tādēļ to nedrīkst parakstīt pacientiem ar tādiem reti sastopamiem pārmantotiem traucējumiem kā fruktozes intolerance, saharozes-izomaltozes nepietiekamība vai glikozes-galaktozes malabsorbcija.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vorikonazols metabolizējas ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4 starpniecību un inhibē to aktivitāti. Šo izoenzīmu ierosinātāji vai inhibitori var paaugstināt vai pazemināt vorikonazola plazmas koncentrāciju, bet vorikonazols savukārt var paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kuras metabolizē šie CYP450 izoenzīmi.

Ja vien nav norādīts citādi, zāļu mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušiem veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem, izmantojot atkārtotas perorāli lietojama vorikonazola devas pa 200 mg divreiz dienā, līdz tika sasniegta līdzsvara koncentrācija. Rezultāti attiecināmi arī uz citām populācijām un citiem ievadīšanas veidiem.

Ja pacients vorikonazolu lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība. Ja pastāv iespēja, ka vorikonazols varētu paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kas metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu starpniecību (noteikti prethistamīna līdzekļi, hinidīns, cisaprīds, pimozīds), vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt zemāk un 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbības tabula

Mijiedarbība starp vorikonazolu un citām zālēm norādīta zemāk redzamajā tabulā.

Bultas rādītāja virziens pie katra farmakokinētiskā rādītāja pamatots ar vidējā ģeometriskā rādītāja 90% ticamības intervālu, kas atrodas 80-125% robežās (↔), zem šīm robežām (↓) vai virs tām (↑). Zvaigznīte (*) norāda uz divpusēju mijiedarbību. AUC , AUCt un AUC0- atspoguļo zemlīknes laukumu dozēšanas intervāla ietvaros, no laika punkta 0 līdz laika punktam ar nosakāmu mērījumu rezultātu un attiecīgi no 0 līdz bezgalībai.

Mijiedarbība tabulā atspoguļota šādā secībā: kontrindikācijas, nepieciešama devas pielāgošana un rūpīga klīniska un/vai bioloģiska uzraudzība un, visbeidzot, nav nozīmīgas farmakokinētiskas mijiedarbības, bet varētu būt klīniska interese šajā terapijas jomā.

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

Astemizols, cisaprīds,

Kaut arī pētījumi nav veikti,

 

pimozīds, hinidīns un

paaugstināta šo zāļu plazmas

Kontrindicēts

terfenadīns

koncentrācija var izraisīt QTc

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

[CYP3A4 substrāti]

intervāla pagarināšanos un retos

 

 

gadījumos - torsades de pointes.

 

Karbamazepīns un ilgstošas

Kaut arī pētījumi nav veikti,

 

iedarbības barbiturāti

karbamazepīns un ilgstošas

Kontrindicēts

(piemēram, fenobarbitāls,

iedarbības barbiturāti var būtiski

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

mefobarbitāls)

samazināt vorikonazola plazmas

 

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

koncentrāciju.

 

Efavirenzs (nenukleozīdu

 

 

reversās transkriptāzes

 

 

inhibitors) [CYP450

 

Vorikonazola standarta

inducētājs; CYP3A4

 

inhibitors un substrāts]

 

devas lietošana ar efavirenzu

 

Efavirenzs Cmax 38%

400 mg vai augstākās devās

Efavirenzs 400 mg vienreiz

vienreiz dienā ir

dienā, vienlaikus ar

Efavirenzs AUC 44%

kontrindicēta

vorikonazolu 200 mg divreiz

Vorikonazols Cmax 61%

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

dienā*

Vorikonazols AUC 77%

 

 

Salīdzinot ar efavirenzu

Vorikonazolu drīkst lietot

 

600 mg vienreiz dienā,

vienlaikus ar efavirenzu, ja

Efavirenzs 300 mg vienreiz

Efavirenzs Cmax

vorikonazola balstdevu

dienā, vienlaikus ar

Efavirenzs AUC 17%

palielina līdz 400 mg divreiz

vorikonazolu 400 mg divreiz

 

dienā, bet efavirenza devu

dienā*

Salīdzinot ar vorikonazolu

samazina līdz 300 mg

 

200 mg divreiz dienā,

vienreiz dienā. Pēc

 

Vorikonazols Cmax 23%

vorikonazola pārtraukšanas

 

Vorikonazols AUC 7%

jāatsāk lietot efavirenza

 

sākotnējo devu (skatīt 4.2. un

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

Ergotamīna alkaloīdi

Kaut arī pētījumi nav veikti,

 

(piemēram, ergotamīns un

vorikonazols var paaugstināt

Kontrindicēts

dihidroergotamīns)

ergotamīna alkaloīdu plazmas

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

[CYP3A4 substrāts]

koncentrāciju un izraisīt

 

 

ergotismu.

 

Rifabutīns

 

Jāizvairās no vorikonazola

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

 

un rifabutīna vienlaikus

 

Vorikonazols Cmax 69%

lietošanas, ja vien ieguvums

300 mg vienreiz dienā

neatsver risku. Vorikonazola

 

Vorikonazols AUC 78%

balstdevu var palielināt līdz

 

 

5 mg/kg intravenozi divas

300 mg vienreiz dienā

Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg

reizes dienā vai no 200 mg

(vienlaikus ar vorikonazolu

divreiz dienā

līdz 350 mg perorāli divas

350 mg divreiz dienā)*

Vorikonazols Cmax 4%

reizes dienā (no 100 mg līdz

 

Vorikonazols AUC 32%

200 mg iekšķīgi divreiz

 

 

dienā pacientiem ar svaru

300 mg vienreiz dienā

Rifabutīns Cmax 195%

līdz 40 kg) (skatīt 4.2.

(vienlaikus ar vorikonazolu

Rifabutīns AUC 331%

apakšpunktu). Rifabutīna un

400 mg divreiz dienā)*

Salīdzinot ar vorikonazolu

vorikonazola vienlaikus

 

lietošanas gadījumā

 

200 mg divreiz dienā,

 

ieteicams veikt rūpīgu pilnas

 

Vorikonazols Cmax 104%

 

asinsainas kontroli un

 

Vorikonazols AUC 87%

 

rifabutīna izraisīto

 

 

 

 

blakusparādību (piemēram,

 

 

uveīta) uzraudzību.

 

 

 

Rifampicīns

Vorikonazols Cmax 93%

Kontrindicēts

(600 mg vienreiz dienā)

Vorikonazols AUC 96%

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

 

 

Ritonavīrs (proteāzes

 

 

inhibitors)

 

 

[spēcīgs CYP450 inducētājs;

 

 

CYP3A4 inhibitors un

 

Vorikonazola un augstas

substrāts]

Ritonavīrs Cmax un AUC ↔

 

devas ritonavīra (400 mg un

Augsta deva

Vorikonazols Cmax 66%

augstāk divreiz dienā)

(400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols AUC 82%

vienlaikus lietošana ir

 

 

kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

Ritonavīrs Cmax 25%

apakšpunktu).

Zema deva

Jāizvairās no vorikonazola

Ritonavīrs AUC 13%

(100 mg divreiz dienā) *

Vorikonazols Cmax 24%

un zemas devas ritonavīra

 

Vorikonazols AUC 39%

(100 mg divreiz dienā)

 

 

vienlaikus lietošanas, ja vien

 

 

sagaidāmā ieguvuma un riska

 

 

analīze neapstiprina

 

 

vorikonazola lietošanas

 

 

lietderību.

Asinszāle

 

 

[CYP450 inducētājs;

 

Kontrindicēts

P-gp inducētājs]

 

300 mg trīsreiz dienā

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

(vienlaikus ar vorikonazolu

Vorikonazols AUC 59%

 

400 mg viena deva)

 

 

Everolims

 

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Vorikonazolu un everolimu

[CYP3A4 substrāts,

vorikonazols var būtiski

vienlaikus lietot nav

P-gp substrāts]

 

paaugstināt everolima plazmas

ieteicams, jo sagaidāms, ka

 

 

koncentrāciju.

vorikonazols ievērojami

 

 

 

paaugstinās everolima

 

 

 

plazmas koncentrāciju (skatīt

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

Flukonazols

 

Vorikonazols Cmax 57%

Vorikonazola un flukonazola

(200 mg vienreiz dienā)

Vorikonazols AUC 79%

devas un/vai biežuma

[CYP2C9, CYP2C19 un

Flukonazols Cmax nav noteikts.

samazināšana, kas varētu

CYP3A4 substrāts]

Flukonazols AUC nav noteikts.

novērst šo efektu, nav

 

 

 

noteikta. Ja vorikonazolu

 

 

 

lieto uzreiz pēc flukonazola,

 

 

 

ieteicama ar vorikonazolu

 

 

 

saistītu blakusparādību

 

 

 

uzraudzība.

Fenitoīns

 

 

Jāizvairās no vorikonazola

[CYP2C9 substrāts un spēcīgs

 

un fenitoīna vienlaikus

CYP450 inducētājs]

 

lietošanas, ja vien

 

 

Vorikonazols Cmax 49%

sagaidāmais ieguvums

300 mg vienreiz dienā

neatsver risku. Ieteicama

 

 

Vorikonazols AUC 69%

rūpīga fenitoīna plazmas

 

 

 

līmeņa uzraudzība.

300 mg vienreiz dienā

Fenitoīns Cmax 67%

Fenitoīnu var lietot

Fenitoīns AUC 81%

(vienlaikus ar vorikonazolu

Salīdzinot ar vorikonazolu

vienlaikus ar vorikonazolu,

400 mg divreiz dienā) *

200 mg divreiz dienā,

ja vorikonazola balstdeva

 

 

Vorikonazols Cmax 34%

tiek palielināta līdz 5 mg/kg

 

 

Vorikonazols AUC 39%

IV divreiz dienā vai no 200

 

 

 

mg līdz 400 mg iekšķīgi

 

 

 

divreiz dienā (Pacientiem,

 

 

 

kuru ķermeņa masa ir

 

 

 

mazāka par 40 kg – 100 mg

 

 

 

līdz 200 mg iekšķīgi divreiz

 

 

 

dienā) (skatīt 4.2.

 

 

 

apakšpunktu).

Antikoagulanti

 

 

 

Varfarīns (viena 30 mg deva,

Protrombīna laiks maksimāli

Ieteicama rūpīga

vienlaikus ar vorikonazolu

palielinājās apmēram 2 reizes.

protrombīna laika vai citu

300 mg divreiz dienā)

 

piemērotu antikoagulācijas

[CYP2C9 substrāts]

 

testu kontrole,

 

 

 

antikoagulantu deva attiecīgi

Citi perorālie kumarīni

Kaut arī pētījumi nav veikti,

jāpielāgo.

(piemēram, fenprokumons,

vorikonazols var paaugstināt

 

acenokumarols)

 

kumarīnu plazmas koncentrāciju,

 

[CYP2C9 un

CYP3A4

kas var paaugstināt protrombīna

 

substrāts]

 

laiku.

 

Benzodiazepīni (piemēram,

Kaut arī klīniski pētījumi nav

Jāapsver benzodiazepīnu

midazolāms, triazolāms,

veikti, vorikonazols var

devas samazināšana.

alprazolāms)

paaugstināt ar CYP3A4

 

[CYP3A4 substrāts]

starpniecību metabolizētu

 

 

benzodiazepīnu plazmas

 

 

koncentrāciju un izraisīt ilgstošu

 

 

sedatīvu efektu.

 

Imūnsupresanti

 

 

[CYP3A4 substrāts]

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

Vorikonazola un sirolima

 

Sirolims (viena 2 mg deva)

Sirolims Cmax 6,6 - kārtīgi

vienlaikus lietošana ir

 

Sirolims AUC 11 - kārtīgi

kontrindicēta

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ciklosporīns (pacientiem ar

Ciklosporīns Cmax 13%

Pacientiem, kas jau lieto

stabilu nieres transplantātu,

Ciklosporīns AUC 70%

ciklosporīnu, uzsākot

kas ilgstoši lieto

 

vorikonazola lietošanu,

ciklosporīnus)

 

ieteicams ciklosporīna devu

 

 

samazināt uz pusi un rūpīgi

 

 

kontrolēt ciklosporīna

 

 

plazmas līmeni. Paaugstināts

 

 

ciklosporīna līmenis ir

 

 

saistīts ar nefrotoksicitāti.

 

 

Pārtraucot vorikonazola

 

 

lietošanu, ciklosporīna

 

 

līmenis rūpīgi jākontrolē un

 

 

jāpaaugstina deva, ja

Takrolims

Takrolims Cmax 117%

nepieciešams.

(viena 0,1 mg/kg deva)

Takrolims AUCt 221%

Pacientiem, kas jau lieto

 

 

takrolimu, uzsākot

 

 

vorikonazola lietošanu

 

 

ieteicams takrolima devu

 

 

samazināt līdz trešdaļai no

 

 

oriģinālās devas un rūpīgi

 

 

kontrolēt takrolima plazmas

 

 

līmeni. Paaugstināts

 

 

takrolima līmenis ir saistīts

 

 

ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot

 

 

vorikonazola lietošanu,

 

 

takrolima līmenis rūpīgi

 

 

jākontrolē un jāpaaugstina

 

 

deva, ja nepieciešams.

 

 

 

Ilgstošas darbības opiāti

 

Jāapsver oksikodona un citu

[CYP3A4 substrāts]

 

ilgstošas darbības opiātu, kas

 

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

tiek metabolizēti ar CYP3A4

Oksikodons

Oksikodons Cmax 1,7-kārtīgi

starpniecību (piemēram,

(viena 10 mg deva)

Oksikodons AUC 3,6- kārtīgi

hidrokodons) devas

 

 

samazināšana. Var būt

 

 

nepieciešama bieža ar

 

 

opiātiem saistīto

 

 

blakusparādību kontrole.

Metadons

R- metadons (aktīvs) Cmax 31%

Ieteicama bieža ar metadonu

(32-100 mg vienreiz dienā)

R- metadons (aktīvs) AUC

saistītu blakusparādību un

[CYP3A4 substrāts]

47%

toksicitātes (tai skaitā

 

S- metadons Cmax 65%

pagarināta QTc intervāla)

 

S- metadons AUC 103%

kontrole. Var būt

 

 

nepieciešams samazināt

 

 

metadona devu.

Nesteroīdie pretiekaisuma

 

 

līdzekļi (NSPIL)

 

Ieteicama bieža ar NSPIL

[CYP2C9 substrāts]

S- Ibuprofēns Cmax 20%

 

saistītu blakusparādību un

Ibuprofēns

S- Ibuprofēns AUC 100%

toksicitātes kontrole. Var būt

(viena 400 mg deva)

 

nepieciešams samazināt

Diklofenaks

Diklofenaks Cmax 114%

NSPIL devu.

Diklofenaks AUC 78%

 

(viena 50 mg deva)

 

 

Omeprazols

Omeprazols Cmax 116%

Nav nepieciešama

(40 mg vienreiz dienā)*

Omeprazols AUC 280%

vorikonazola devas

[CYP2C19 inhibitors;

Vorikonazols Cmax 15%

pielāgošana.

CYP2C19 un CYP3A4

Vorikonazols AUC 41%

Pacientiem, kas jau lieto

substrāts]

 

 

Vorikonazols var inhibēt citus

omeprazolu 40 mg vai

 

protonu sūkņa inhibitorus, kas ir

vairāk, uzsākot vorikonazola

 

CYP2C19 substrāti, var

lietošanu, ieteicams

 

paaugstināties šo zāļu plazmas

omeprazola devu samazināt

 

koncentrācija.

uz pusi.

Perorālie kontraceptīvie

Etinilestradiols Cmax 36%

Papildus ar vorikonazolu

līdzekļi*

Etinilestradiols AUC 61%

saistīto blakusparādību

[CYP3A4 substrāts; CYP2C19

Noretisterons Cmax 15%

uzraudzībai ieteicama ar

inhibitors]

Noretisterons AUC 53%

perorālajiem

Noretisterons/etinilestradiols

Vorikonazols Cmax 14%

kontraceptīvajiem līdzekļiem

(1 mg/0,035 mg vienreiz

Vorikonazols AUC 46%

saistīto blakusparādību

dienā)

 

uzraudzība.

Īsas darbības opiāti

 

Jāapsver alfentanila,

[CYP3A4 substrāts]

 

fentanila un citu alfentanilam

 

 

pēc struktūras līdzīgu īsas

Alfentanils

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

darbības opiātu, kas

(viena 20 mikrogrami/kg

Alfentanils AUC 6-kārtīgi

metabolizējas ar CYP3A4

deva, ar vienlaikus

 

starpniecību (piemēram,

naloksonu)

 

sufentanils), devas

 

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

samazināšana. Ieteicama

Fentanils

Fentanils AUC 1,34- kārtīgi

plašāka un biežāka elpošanas

(5 mikrogrami/kg viena

 

nomākuma un citu, ar

deva)

 

opioīdu lietošanu saistītu,

 

 

blakusparādību uzraudzība.

Statīni (piemēram, lovastatīns)

Kaut arī klīniski pētījumi nav

Jāapsver statīnu devas

[CYP3A4 substrāts]

veikti, vorikonazols var

samazināšana.

 

paaugstināt ar CYP3A4

 

 

starpniecību metabolizētu statīnu

 

 

plazmas koncentrāciju un izraisīt

 

 

rabdomiolīzi.

 

Sulfonilurīnvielas

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Ieteicama rūpīga glikozes

atvasinājumi (piemēram,

vorikonazols var paaugstināt

koncentrācijas kontrole

tolbutamīds, glipizīds,

sulfonilurīnvielas atvasinājumu

asinīs. Jāapsver

gliburīds)

plazmas koncentrāciju un izraisīt

sulfonilurīnvielas

[CYP2C9 substrāts]

hipoglikēmiju.

atvasinājumu devas

 

 

samazināšana.

Vinca alkaloīdi (piemēram,

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Jāapsver vinca alkaloīdu

vinkristīns un vinblastīns)

vorikonazols var paaugstināt vinca

devas samazināšana.

[CYP3A4 substrāts]

alkaloīdu plazmas koncentrāciju

 

 

un izraisīt neirotoksisku iedarbību.

 

Citi HIV proteāzes inhibitori

Klīniski pētījumi nav veikti.

Nepieciešama rūpīga

(piemēram, sahinavīrs,

Pētījumi in vitro liecina, ka

novērošana attiecībā uz

amprenavīrs un nelfinavīrs)*

vorikonazols var inhibēt HIV

jebkādu iespējamu zāļu

[CYP3A4 substrāts un

proteāzes inhibitoru metabolismu,

toksicitāti un/vai

inhibitors]

savukārt HIV proteāzes inhibitori

efektivitātes trūkumu,

 

var inhibēt vorikonazola

iespējams, ka būs

 

metabolismu.

nepieciešams pielāgot devu.

Citi nenukleozīdu reversās

Klīniski pētījumi nav veikti.

Nepieciešama rūpīga

transkriptāzes inhibitori

Pētījumi in vitro liecina, ka

novērošana attiecībā uz

(NNRTI) (piemēram,

NNRTI var inhibēt vorikonazola

jebkādu iespējamu zāļu

delavirdīns, nevirapīns)*

metabolismu, bet vorikonazols var

toksicitāti un/vai

[CYP3A4 substrāts, inhibitors

inhibēt NNRTI metabolismu.

efektivitātes trūkumu,

vai CYP450 inducētājs]

Konstatētā efavirenza ietekme uz

iespējams, ka būs

 

vorikonazolu liek domāt, ka

nepieciešams pielāgot devu.

 

NNRTI var ierosināt vorikonazola

 

 

metabolismu.

 

Cimetidīns

Vorikonazols Cmax 18%

Devas pielāgošana nav

(400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols AUC 23%

nepieciešama.

[nespecifisks CYP450

 

 

inhibitors un paaugstina

 

 

kuņģa pH]

 

 

Digoksīns

Digoksīns Cmax

Devas pielāgošana nav

(0,25 mg vienreiz dienā)

Digoksīns AUC ↔

nepieciešama.

[P-gp substrāts]

 

 

Indinavīrs

Indinavīrs Cmax

Devas pielāgošana nav

(800 mg trīsreiz dienā)

Indinavīrs AUC ↔

nepieciešama.

[CYP3A4 inhibitors un

Vorikonazols Cmax

 

substrāts]

Vorikonazols AUC ↔

 

Makrolīdu grupas antibiotikas

 

Devas pielāgošana nav

 

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Eritromicīns

nepieciešama.

(1 g divreiz dienā)

 

 

[CYP3A4 inhibitors]

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

 

Azitromicīns

 

 

 

(500 mg vienreiz dienā)

Vorikonazola ietekme uz

 

 

eritromicīnu vai azitromicīnu nav

 

 

zināma.

 

Mikofenolskābe (viena 1 g

Mikofenolskābe Cmax

Devas pielāgošana nav

deva) [UDP-

Mikofenolskābe AUCt

nepieciešama.

glikuronisltransferāzes

 

 

substrāts]

 

 

Prednizolons

Prednizolons Cmax 11%

Devas pielāgošana nav

(viena 60 mg deva)

Prednizolons AUC 34%

nepieciešama.

[CYP3A4 substrāts]

 

 

Ranitidīns

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Devas pielāgošana nav

(150 mg divreiz dienā)

 

nepieciešama.

[paaugstina kuņģa pH]

 

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pietiekami dati par VFEND lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Grūtniecības laikā nedrīkst lietot VFEND, izņemot gadījumus, kad sagaidāmais pozitīvais efekts mātei noteikti ir lielāks par potenciālo risku auglim.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā noteikti jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Vorikonazola ekskrēcija mātes pienā nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar VFEND, mātei jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumā ar dzīvniekiem žurku mātītēm un tēviņiem fertilitātes traucējumi netika konstatēti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

VFEND ir vidēji izteikta ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var radīt pārejošus un atgriezeniskus redzes traucējumus, to skaitā attēla izplūšanu, mainītu/paasinātu redzes uztveri un/vai fotofobiju. Šo simptomu gadījumā pacientam jāizvairās no tādām potenciāli riskantām darbībām kā transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Zāļu lietošanas drošuma profila kopsavilkums

Vorikonazola lietošanas drošuma profils pieaugušajiem pamatojas uz integrētu drošuma datu bāzi, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 2000 subjektiem (ieskaitot 1603 pieaugušos, kuri novēroti terapeitiskos pētījumos) un 270 pieaugušajiem, kuri novēroti profilakses pētījumos. Tā ir heterogēna populācija, kas ietver pacientus ar ļaundabīgām asins slimībām, HIV inficētus pacientus ar barības vada kandidozi un refraktārām sēnīšinfekcijām, pacientus bez neitropēnijas, kuriem konstatēta kandidēmija vai aspergilloze, un veselus brīvprātīgos.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija redzes traucējumi, drudzis, izsitumi, vemšana, slikta dūša, caureja, galvassāpes, perifēra tūska, izmaiņas aknu funkcionālajos rādītājos, respiratorais distress un sāpes vēderā.

Blakusparādības kopumā bija viegli vai mēreni izteiktas. Analizējot drošuma datus pēc pacientu vecuma, rases un dzimuma, netika konstatētas nekādas klīniski nozīmīgas atšķirības.

Tabulārs blakusparādību uzskaitījums

Tā kā lielākā daļa pētījumu tika veikti atklāti, tad tabulā iekļautas visas blakusparādības, kurām varētu būt kāda cēloniska saistība ar terapiju un kas novērotas kopumā 1873 pieaugušajiem terapeitiskos (1603) un profilakses (270) pētījumos, un to biežuma kategorijas. Blakusparādības ir klasificētas pēc orgānu sistēmām.

Sastopamības biežums tiek apzīmēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

Vorikonazola lietošanas laikā reģistrētās nevēlamās blakusparādības:

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 līdz <

≥ 1/10000 līdz

zināms

klasifikācija

 

līdz < 1/10

1/100

<

(nevar

 

 

 

 

1/1000

noteikt pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

sinusīts

pseidomembranozs

 

 

infestācijas

 

 

kolīts

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

 

 

 

ādas

ļaundabīgi un

 

 

 

 

plakanšūnu

neprecizēti

 

 

 

 

vēzis*

audzēji

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

cistas un

 

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

 

Asins un

 

agranulocitoze1,

kaulu smadzeņu

diseminēta

 

limfātiskās

 

pancitopēnija,

nomākums,

intravazāla

 

sistēmas

 

trombocitopēnija2,

limfadenopātija,

koagulācija

 

traucējumi

 

leikopēnija,

eozinofīlija

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

Imūnās

 

 

paaugstināta jutība

anafilaktoīdas

 

sistēmas

 

 

 

reakcijas

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

virsnieru mazspēja,

hipertireoze

 

sistēmas

 

 

hipotireoze

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

perifēra tūska

hipoglikēmija,

 

 

 

uztures

 

hipokaliēmija,

 

 

 

traucējumi

 

hiponatriēmija

 

 

 

Psihiskie

 

depresija,

 

 

 

traucējumi

 

halucinācijas,

 

 

 

 

 

nemiers, bezmiegs,

 

 

 

 

 

trauksmainība,

 

 

 

 

 

apjukums

 

 

 

Nervu

galvassāpes

konvulsijas,

smadzeņu tūska,

aknu

 

sistēmas

 

sinkope, trīce,

encefalopātija4,

encefalopātija,

 

traucējumi

 

hipertonija3,

ekstrapiramidālie

Guillan-Barré

 

 

 

parestēzija,

traucējumi5,

sindroms,

 

 

 

miegainība,

perifēra neiropātija,

nistagms

 

 

 

reibonis

ataksija,

 

 

 

 

 

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

disgeizija

 

 

Acu bojājumi

redzes

hemorāģija tīklenē

redzes nerva

redzes nerva

 

 

traucējumi6

 

bojājums7, redzes

atrofija,

 

 

 

 

nerva diska tūska8,

radzenes

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 līdz <

≥ 1/10000 līdz

zināms

klasifikācija

 

līdz < 1/10

1/100

<

(nevar

 

 

 

 

1/1000

noteikt pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogīriskā krīze,

apduļķojumi

 

 

 

 

diplopija, sklerīts,

 

 

 

 

 

blefarīts

 

 

Ausu un

 

 

hipoakūzija,

 

 

labirinta

 

 

reibonis, tinnīts

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds

 

supraventrikulāra

ventrikulāra

Torsades de

 

funkcijas

 

aritmija,

fibrillācija,

pointes, pilna

 

traucējumi

 

tahikardija,

ventrikulāra

atrioventrikulār

 

 

 

bradikardija

ekstrasistole,

a blokāde, Hisa

 

 

 

 

ventrikulāra

kūlīša kājiņu

 

 

 

 

tahikardija,

blokāde, nodāla

 

 

 

 

pagarināts QT

aritmija

 

 

 

 

intervāls

 

 

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

 

 

mā,

 

 

 

 

 

supraventrikulāra

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Asinsvadu

 

hipotensija, flebīts

tromboflebīts,

 

 

sistēmas

 

 

limfangīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

respirators

akūts respiratorā

 

 

 

sistēmas

distress9

distresa sindroms,

 

 

 

traucējumi,

 

plaušu tūska

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

caureja,

heilīts, dispepsija,

peritonīts,

 

 

trakta

vemšana, sāpes

aizcietējums,

pankreatīts, mēles

 

 

traucējumi

vēderā, slikta

gingivīts

tūska, duodenīts,

 

 

 

dūša

 

gastroenterīts,

 

 

 

 

 

glosīts

 

 

Aknu un/vai

paaugstināti

dzelte, holestātiska

aknu mazspēja,

 

 

žults izvades

aknu

dzelte, hepatīts10

hepatomegālija,

 

 

sistēmas

funkcionālie

 

holecistīts,

 

 

traucējumi

rādītāji

 

holelitiāze

 

 

Ādas un

izsitumi

eksfoliatīvs

Stīvensa-Džonsona

toksiska

norobežota

zemādas audu

 

dermatīts,

sindroms,

epidermas

(ādas)

bojājumi

 

alopēcija,

fototoksicitāte,

nekrolīze,

sarkanā

 

 

makulopapulozi

purpura, nātrene,

angioedēma,

vilkēde*,

 

 

izsitumi, nieze,

alerģiskais

aktīniskā

vasaras

 

 

eritēma

dermatīts, papulozi

keratoze*,

raibumi*,

 

 

 

izsitumi, makulozi

pseidoporfīrija,

pigmentācija

 

 

 

izsitumi, ekzēma

multiformā

*

 

 

 

 

eritēma,

 

 

 

 

 

psoriāze, zāļu

 

 

 

 

 

izraisīti izsitumi

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 līdz <

≥ 1/10000 līdz

zināms

klasifikācija

 

līdz < 1/10

1/100

<

(nevar

 

 

 

 

1/1000

noteikt pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

 

 

 

 

 

 

Skeleta-

 

muguras sāpes

artrīts

 

periostīts*

muskuļu un

 

 

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

akūta nieru

nieru tubulāra

 

 

urīnizvades

 

mazspēja,

nekroze,

 

 

sistēmas

 

hematūrija

proteīnūrija, nefrīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

drudzis

sāpes krūškurvī,

reakcija

 

 

traucējumi un

 

sejas tūska11,

ievadīšanas vietā,

 

 

reakcijas

 

astēnija, drebuļi

gripai līdzīgi

 

 

ievadīšanas

 

 

simptomi

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

kreatinīna līmeņa

urīnvielas līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs

asinīs, holesterīna

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

asinīs

 

 

*Nevēlamās blakusparādības identificētas pēcreģistrācijas periodā

1Ietver febrilo neitropēniju un neitropēniju.

2Ietver imūntrombocitopēnisku purpuru.

3Ietver sprandas stīvumu un tetāniju.

4Ietver hipoksisku išēmisku encefalopātiju un metabolisko encefalopātiju.

5Ietver akatīziju un parkinsonismu.

6Skatīt 4.8. apakšpunktā sadaļu “Redzes traucējumi”.

7Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par ilgstošu optisko neirītu. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

8Skatīt 4.4. apakšpunktu.

9Ietver aizdusu un aizdusu slodzes laikā.

10Ietver zāļu izraisītus aknu bojājumus, toksisko hepatītu, hepatocelulārus bojājumus un hepatotoksicitāti.

11Ietver periorbitālo tūsku, lūpu tūsku un mutes tūsku.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Izmainīta garšas sajūta

Apkopotajos datos, kas iegūti trijos bioekvivalences pētījumos, kuros izmantots pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, ar terapiju saistīta izmainīta garšas sajūta konstatēta 12 subjektiem (14%).

Redzes traucējumi

Klīniskajos pētījumos ar vorikonazola terapiju saistītie redzes traucējumi (tostarp neskaidra redze, fotofobija, hloropsija, hromatopsija, daltonisms, cianopsija, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, oscilopsija, fotopsija, ņirbošā skotoma, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, redzes lauka defekti, izgulsnējumi stiklveida ķermenī un ksantopsija) tika novēroti ļoti bieži. Šie redzes traucējumi bija pārejoši un pilnībā atgriezeniski, vairākumā gadījumu tie spontāni izzuda 60 minūšu laikā un netika novērota ilgtermiņa klīniski nozīmīga ietekme uz redzi. Novērots, ka pēc atkārtotām vorikonazola devām traucējumi kļuva mazāk izteikti. Redzes traucējumi parasti bija

viegli, to dēļ reti tika pārtraukta ārstēšanās, un tie neatstāja ilgstošas seku parādības. Redzes traucējumu iestāšanās var būt saistīta ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām.

Rašanās mehānisms nav zināms, taču jādomā, ka šo blakusparādību rašanās vieta ir tīklene. Pētījumā par vorikonazola ietekmi uz tīklenes funkciju, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, vorikonazols samazināja elektroretinogrammas (ERG) viļņu amplitūdu. ERG ir tīklenes elektropotenciālu pieraksts. ERG pārmaiņas 29 dienas ilgas terapijas laikā neprogresēja un pilnībā izzuda, beidzot lietot vorikonazolu.

Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstītas ilgstošas ar redzi saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Klīniskos pētījumos pacientiem, kas saņēma vorikonazolu, ļoti bieži novērotas ādas reakcijas, taču šie pacienti slimoja ar smagām pamatslimībām un vienlaikus saņēma daudzas zāles. Lielākoties izsitumi bija viegli vai mēreni izteikti. Pacientiem, ārstējoties ar VFEND, attīstījās smagas ādas reakcijas, kā Stīvensa - Džonsona sindroms (retāk), toksiskā epidermas nekrolīze (reti) vai multiformā eritēma (reti).

Parādoties izsitumiem, pacients uzmanīgi jānovēro, un, ja izsitumi progresē, jāpārtrauc VFEND lietošana. Saņemti ziņojumi par fotosensibilizācijas reakcijām, piemēram, vasaras raibumiem, pigmentāciju un aktīnisko keratozi, sevišķi ilgstošas terapijas gaitā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir bijuši ziņojumi par ādas plakanšūnu vēzi pacientiem, kuri VFEND saņēma ilgstoši; rašanās mehānisms nav noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu funkcionālie rādītāji

Vorikonazola klīniskās programmas ietvaros transamināžu līmeņa paaugstināšanās >3 x ANR (ne vienmēr kā nevēlama blakusparādība) kopumā reģistrēta 18,0% (319/1768) pieaugušo un 25,8% (73/283) pediatrisko pacientu, kas saņēma vorikonazolu apkopotās terapeitiskās un profilakses ārstēšanās ietvaros. Patoloģiskās novirzes aknu funkcionālajos testos var būt sakarā ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām. Vairākumā gadījumu aknu testi normalizējās, vai nu turpinot terapiju bez devu pielāgošanas, vai arī pēc devu pielāgošanas, ieskaitot terapijas pārtraukšanu.

Saistībā ar vorikonazolu novērots smags toksisks aknu bojājums pacientiem ar citu iemeslu izraisītiem smagiem stāvokļiem. Tajos ietilpa dzeltes gadījumi, kā arī hepatīta un aknu mazspējas gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Profilakse

Atklātā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, salīdzinot vorikonazolu ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekšēji pierādītas vai iespējamas ISI, zāļu lietošanas pilnīga pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ ir ziņota 39,3% subjektu vorikonazola grupā, salīdzinot ar 39,6% subjektu itrakonazola grupā. Terapijas laikā parādījušos aknu darbību ietekmējošo nevēlamo blakusparādību dēļ 50 subjektiem (21,4%), kuri tika ārstēti ar vorikonazolu, un 18 subjektiem (7,1%), kuri tika ārstēti ar itrakonazolu, bija pilnībā jāpārtrauc pētījuma zāļu lietošana.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola drošums tika pētīts 288 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem (169) un no 12 līdz <18 gadiem (119), kuri klīniskajos pētījumos saņēma vorikonazolu profilakses (183) un terapeitiskās (105) ārstēšanas ietvaros. Vorikonazola drošums tika arī pētīts vēl 158 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem līdzcietīgas zāļu lietošanas programmu ietvaros. Kopumā vorikonazola drošuma profils pediatriskajā populācijā bija līdzīgs drošuma profilam pieaugušo populācijā. Tomēr klīniskajos pētījumos pediatriskajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem

tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās tendence, un par to tika ziņots kā par nevēlamu blakusparādību (transamināžu līmenis paaugstinājās 14,2% pediatrisko pacientu salīdzinājumā ar 5,3% pieaugušo). Pēcreģistrācijas pieredze vedina domāt, ka bērniem biežāk nekā pieaugušajiem iespējamas ādas reakcijas (īpaši eritēma). 22 pacienti jaunāki par 2 gadiem saņēma vorikonazolu līdzcietīgas zāļu lietošanas programmā, tika ziņotas sekojošas blakusparādības (kuru saistība ar vorikonazolu nevar tikt izslēgta): fotosensitivitātes reakcija (1), aritmija (1), pankreatīts (1), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (1), paaugstināti aknu enzīmi (1), izsitumi (1) un redzes nerva diska tūska (1). Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par pankreatīta gadījumiem pediatriskiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos notikuši 3 nejaušas pārdozēšanas gadījumi. Tie visi gadījušies pediatrijas praksē, kad bērni saņēmuši līdz piecām reizēm lielāku devu nekā vorikonazola ieteicamā iv deva. Ziņots tikai par vienu blakusparādību – 10 minūtes ilgu fotofobiju.

Antidots pret vorikonazolu nav zināms.

Vorikonazols izdalās hemodialīzes ceļā ar klīrensu 121 ml/min. Pārdozēšanas gadījumā var izmantot hemodialīzi, lai paātrinātu vorikonazola izdalīšanos no organisma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02A C03

Darbības mehānisms

Vorikonazols ir triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis. Vorikonazola primārais darbības mehānisms ir sēnīšu citohroma P450 mediētā 14 alfa-lanosterola demetilācijas inhibīcija. Tas ir nozīmīgs sēnīšu ergosterola biosintēzes posms. 14 alfa-metilsterolu akumulācija korelē ar sekojošu ergosterola zudumu sēnīšu šūnu membrānās un, iespējams, nodrošina vorikonazola pretsēnīšu iedarbību. Vorikonazols izrādījies daudz selektīvāks pret sēnīšu citohroma P450 enzīmiem, nekā pret vairākām zīdītāju citohroma P450 enzīmu sistēmām.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

10 terapijas pētījumos caurmēra un maksimālās plazmas koncentrācijas vidējie rādītāji individuāliem subjektiem bija 2425 ng/ml (starpkvartiles diapazons 1193 līdz 4380 ng/ml) un attiecīgi 3742 ng/ml (starpkvartiles diapazons 2027 līdz 6302 ng/ml). Pozitīva korelācija starp vidējo, maksimālo un minimālo plazmas vorikonazola koncentrāciju un efektivitāti terapijas pētījumos netika atrasta, un šī attiecība nav pētīta profilakses pētījumos.

Klīnisko pētījumu datu farmakokinētiskā-farmakodinamiskā analīzē tika identificēta pozitīva korelācija starp vorikonazola plazmas koncentrāciju un aknu funkcijas testu rādītājiem, un vizuāliem traucējumiem. Devu pielāgošana profilakses pētījumos nav pētīta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

In vitro, vorikonazolam piemita plaša spektra pretsēnīšu aktivitāte un potenciāla pretsēnīšu iedarbība pret Candida sugām (ieskaitot pret flukonazolu rezistentu C. krusei, C. glabrata un C. albicans rezistentus celmus) un fungicīda aktivitāte pret visām testētām Aspergillus sugām. Bez tam, vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret topošām patogēnām sēnītēm, ieskaitot Scedosporium vai Fusarium, kurām ir ierobežota jutība pret eksistējošiem pretsēnīšu līdzekļiem.

Klīniski konstatēta efektivitāte definēta kā pilnīgs vai daļējs efekts pret Aspergillus spp. , ieskaitot A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; pret Candida spp., ieskaitot C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis un C. tropicalis un ierobežotu skaitu C.dubliniensis, C. inconspicua un C. guilliermondii; Scedosporium spp. , ieskaitot S. apiospermum, S. prolificans un Fusarium spp.

Citas ārstētās sēnīšinfekcijas (bieži ar daļēju vai pilnīgu efektu) aptver šādu sēnīšinfekciju atsevišķus gadījumus: Alternaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp. , Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. , ieskaitot P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis un Trichosporon spp. , ieskaitot T. beigelii infekciju.

In vitro klīniskos izolātos novērota aktivitāte pret Acremonium spp. , Alternaria spp. , Bipolaris spp. , Cladophialophora spp. un Histoplasma capsulatum, pie tam vairums ģinšu tika inhibētas pie vorikonazola koncentrācijas no 0,05 līdz 2 g/ml.

In vitro aktivitāte konstatēta pret šādiem patogēniem: Curvularia spp. un Sporothrix spp. , taču tās klīniskā nozīme nav zināma.

Robežkoncentrācijas

Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēnīškultūrām un citiem nepieciešamiem laboratoriskiem izmeklējumiem (seroloģija, histopatoloģija), lai izolētu un identificētu ierosinātājus mikroorganismus. Terapiju var sākt pirms kļūst zināmi kultūru un pārējo laboratorisko analīžu rezultāti; bet pēc rezultātu saņemšanas terapija attiecīgi jāpielāgo.

Cilvēkiem infekciju izraisīšanā visbiežāk iesaistītās sugas ietver C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata un C. krusei, no kurām parasti visas pret vorikonazolu izrāda minimālās inhibīcijas koncentrāciju (MIK) mazāk kā 1 mg/l.

Tomēr in vitro vorikonazola aktivitāte pret Candida sugas sēnītēm nav viennozīmīga. Īpaši pret C.glabrata vorikonazola MIK ir proporcionāli augstāka attiecībā pret flukonazolu rezistentiem izolātiem, nekā pret flukonazolu jutīgiem izolātiem. Tādēļ ikviens izmēģinājums jāveic, nosakot Candida sugas līmeni. Ja ir iespējama pretsēnīšu jutīguma noteikšana, MIK rezultātus var interpretēt, izmantojot Eiropas Antibakteriālās uzņēmības testēšanas komitejas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)) izstrādātās robežkoncentrācijas.

EUCAST robežkritēriji

Candida sugas

MIK robežpunkts (mg/l)

 

≤S (Jutīgs)

>R (Rezistents)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nav pietiekamu pierādījumu

Candida krusei3

Nav pietiekamu pierādījumu

Other Candida spp.4

Nav pietiekamu pierādījumu

1Ģintis ar MIK lielumu virs jutīguma (S) robežpunkta ir retas vai nav ziņotas. Jebkura izolāta pretmikrobu identifikācijas un jutīguma noteikšanas testi jāatkārto, un apstiprināta rezultāta gadījumā izolāts jānosūta uz kontroles laboratoriju.

2Klīniskos pētījumos pacientiem ar C. glabrata infekcijām atbilde uz vorikonazolu bija par 21% zemāka, salīdzinot ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis. In vitro pētījumu dati uzrādīja nedaudz palielinātu C.glabrata rezistenci pret vorikonazolu.

3Klīniskos pētījumos atbilde uz vorikonazolu C. krusei infekcijām bija līdzīga kā ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis.Tomēr, tā kā EUCAST izvērtēšanai bija pieejami tikai 9 gadījumi, nav pietiekamu pierādījumu, lai noteiktu C. krusei klīnisko robežpunktu.

4EUCAST vorikonazolam nenoteica robežpunktus, kas ir ar sugām nesaistīti.

Klīniskie pētījumi

Šajā sadaļā veiksmīgs iznākums definēts kā pilnīgs vai daļējs efekts.

Aspergillus infekcijas – iedarbīgums aspergillozes pacientiem ar sliktu prognozi

Vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret Aspergillus spp. Vorikonazola iedarbīgums un labvēlīgā ietekme uz dzīves ilgumu salīdzinājumā ar parasti izmantoto amfotericīnu B akūtas invazīvas aspergillozes primārai terapijai pierādīta atklātā, randomizētā, vairākcentru pētījumā, kura gaitā 12 nedēļas ilgu terapiju saņēma 277 pacienti ar nomāktu imunitāti. Vorikonazols tika ievadīts intravenozi ar piesātinošo devu 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo 24 stundu laikā, ārstēšanu turpinot ar uzturošo devu 4 mg/kg ik pēc 12 stundām vismaz 7dienas. Vēlāk terapiju varēja turpināt ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām pa 200 mg ik pēc 12 stundām.Vidējais intravenozā vorikonazola lietošanas ilgums bija 10 dienas (robežās no 2 līdz 85 dienām). Pēc intravenozā vorikonazola lietošanas vidējais perorālā vorikonazola lietošanas ilgums bija 76 dienas (robežās no 2 līdz 232 dienām).

Labs kopējais efekts (visu sākumstāvoklī konstatēto, ar aspergillozi saistīto simptomu, pazīmju, RTG/bronhoskopiskās patoloģijas pilnīga vai daļēja izzušana) novērots 53% ar vorikonazolu ārstēto pacientu, kamēr kontrolgrupā – 31% pacientu. 84 dienas izdzīvojušo skaits vorikonazola grupā bija statistiski pārliecinoši augstāks nekā kontrolgrupā, turklāt gan pēc dzīves ilguma, gan pēc laika intervāla līdz terapijas pārtraukšanai toksicitātes dēļ vorikonazola terapijai kā klīniski, tā statistiski bija labāki rezultāti.

Šis pētījums apstiprina rezultātus, kas iegūti agrāk veiktā prospektīvā pētījumā, kurā novērots pozitīvs iznākums pacientiem ar sliktas prognozes riska faktoriem, to skaitā ar transplantāta reakciju pret saimnieku (graft versus host disease) un, jo īpaši, ar cerebrālu infekciju (kas parasti saistīta ar gandrīz 100% mirstību).

Pētījumos novēroti pacienti pēc kaulu smadzeņu vai iekšējo orgānu transplantācijas, kā arī ļaundabīgu asins slimību, vēža un AIDS slimnieki ar cerebrālas, sinusālas, pulmonālas un diseminētas aspergillozes formām.

Kandidēmija pacientiem bez neitropēnijas

Atklātā salīdzinošā pētījumā tika novērota vorikonazola efektivitāte kandidēmijas primārā terapijā salīdzinājumā ar režīmu, kur pēc amfotericīna B lietoja flukonazolu. Pētījumā tika iekļauti trīs simti septiņdesmit pacienti bez neitropēnijas (vecumā virs 12 gadiem) ar dokumentētu kandidēmiju, no tiem 248 tika ārstēti ar vorikonazolu. Deviņiem subjektiem vorikonazola grupā un 5 amfotericīna B, kam sekoja flukonazols, grupā tika pierādīta arī mikoloģiska dziļo audu infekcija. Pacienti ar nieru mazspēju no pētījuma tika izslēgti. Vidējais ārstēšanas ilgums abās grupās bija 15 dienas. Primārajās analīzēs, pēc Datu Izvērtēšanas Komitejas (DIK) novērtējuma, tika sasniegta izārstēšanās/uzlabošanās visām klīniskajām infekcijas pazīmēm un simptomiem, ar Candida iznīdēšanu asinīs un dziļo audu infekcijas skartajās vietās 12 nedēļas pēc terapijas beigām. Pacienti, kuriem netika veikts novērtējums 12 nedēļās pēc terapijas beigām, tika uzskatīti kā nesekmīgi. Šajā analīzē sekmīga atbilde tika saņemta no 41% pacientu abās terapijas grupās.

Sekundārajā analīzē, kas tika vērtēta pēc DIK novērtējuma pēdējā izvērtējamā laika punktā (terapijas beigās, vai 2, vai 6 vai 12 nedēļas pēc terapijas beigām) vorikonazola un režīmā, kur pēc amfotericīna B seko flukonazols, veiksmīgas atbildes rādītāji bija attiecīgi 65% un 71%. Pētnieku novērtējumā veiksmīgais iznākums katrā no šiem laika punktiem attēlots sekojošā tabulā.

Laika punkts

vorikonazols

amfotericīns B →

 

(N=248)

flukonazols

 

 

 

(N=122)

 

 

 

 

 

Terapijas beigas

178 (72%)

88 (72%)

2 nedēļas pēc

125 (50%)

62 (51%)

terapijas beigām

 

 

 

 

6 nedēļas pēc

104 (42%)

55 (45%)

terapijas beigām

 

 

 

 

12 nedēļas pēc

104 (42%)

51 (42%)

terapijas beigām

 

 

 

 

Smagas refraktāras Candida infekcijas

Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija smagas refraktāras sistēmiskas Candida infekcijas (to skaitā kandidēmija, diseminēta un cita veida invazīva kandidoze), kas līdz tam nepadevās terapijai ar flukonazolu, pozitīva atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 24 pacientiem (15 gadījumos daļējs un 9 pilnīgs efekts). Flukonazola rezistentu ne-albicans štammu gadījumā pozitīvs iznākums bija 3 no 3 C. krusei (pilnīga atbilde uz terapiju) un 6 no 8 C. glabrata gadījumiem (5 pilnīga, 1gadījumā daļēja atbilde uz terapiju). Klīniskās efektivitātes datus pa daļai apstiprina mikrobioloģiskās jutības dati.

Scedosporium un Fusarium infekcijas

Vorikonazolam konstatēts iedarbīgums pret sekojošiem retiem fungāliem patogēniem.

Scedosporium spp. Pozitīva reakcija uz vorikonazola terapiju iegūta 16 no 28 pacientiem ar

S. apiospermum (6 gadījumos pilnīgs, 10 – daļējs efekts) un 2 no 7 pacientiem ar S. prolificans infekciju (abos gadījumos daļēja reakcija). Bez tam pozitīvs efekts novērots 1 no 3 pacientiem, kuriem bija vairāki infekcijas ierosinātāji, to skaitā Scedosporium spp.

Fusarium spp. Sekmīgi ar vorikonazolu ārstēti septiņi no 17 pacientiem (3 ar pilnīgu un 4 ar daļēju efektu). No šiem 7 pacientiem 3 bija acu, 1 – sinusu un 3 – diseminēta infekcija. Citiem četriem pacientiem ar fuzariozi bija vairāku mikroorganismu ierosināta infekcija; 2 no viņiem iegūts labs rezultāts.

Lielākā daļa pacientu ar šeit minētām retajām infekcijām, kuri saņēma vorikonazola terapiju, vai nu nepanesa, vai bija rezistenti pret iepriekš veikto antimikotisko terapiju.

Invazīvu sēnīšu infekciju primārā profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI

Vorikonazols tika salīdzināts ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles atvērtā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI. Par panākumu noteica spēju turpināt pētījuma zāļu lietošanu profilaksei 100 dienas pēc HSCT (bez pārtraukuma, kas ilgst >14 dienas) un izdzīvošanu 180 dienas pēc HSCT bez pierādītas vai iespējamas ISI. Modificētā ārstēšanai paredzētās populācijas grupā (modified-intent-to-treat – MITT) iekļāva 465 alogēnu HSCT saņēmējus, no kuriem 45% bija akūta mieloleikoze (AML).

58% pacientu no visiem ievēroja mieloablatīvas terapijas shēmas. Profilakse ar pētījuma zālēm tika uzsākta uzreiz pēc HSCT: 224 pacienti saņēma vorikonazolu un 241 pacients saņēma itrakonazolu. MITT grupā mediānais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 96 dienas vorikonazolam un 68 dienas itrakonazolam.

Panākumu rādītāji un citi sekundārie gala rādītāji ir uzskaitīti tabulā.

Pētījuma gala

Vorikonazols

Itrakonazols

Attiecību

P vērtība

rādītāji

N=224

N=241

atšķirība un

 

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

 

intervāls (TI)

 

Panākumi

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4 (7,7%;

0,0002**

180. dienā*

 

 

25,1%)**

 

Panākumi

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%;

0,0006**

100. dienā

 

 

24,2%)**

 

Pētījuma zāles

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6 (5,6%;

0,0015

lietotas

 

 

23,5%)

 

profilaksei vismaz

 

 

 

 

100 dienas

 

 

 

 

Izdzīvojušie līdz

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%;

0,9107

180. dienai

 

 

7,4%)

 

Pierādītas vai

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%;

0,5390

iespējamas ISI

 

 

1,6%)

 

attīstība līdz

 

 

 

 

180. dienai

 

 

 

 

Pierādītas vai

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8 (-2,8%;

0,4589

iespējamas ISI

 

 

1,3%)

 

attīstība līdz

 

 

 

 

100. dienai

 

 

 

 

Pierādītas vai

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6;

0,0813

iespējamas ISI

 

 

0,2%)

 

attīstība pētījuma

 

 

 

 

zāļu lietošanas

 

 

 

 

laikā

 

 

 

 

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Attiecību atšķirība, 95% TI un p vērtības, kas iegūtas pēc pielāgošanas randomizācijai.

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījušās ISI rādītājs līdz 180. dienai un primārais pētījuma gala rādītājs, kas ir panākums 180. dienā pacientiem ar AML un attiecīgi mieloablatīvas terapijas shēmām, ir uzskaitīti tabulā.

AML

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols (N=98)

Itrakonazols (N=109)

Attiecību atšķirība un

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

intervāls (TI)

Pēc zāļu ievadīšanas

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%; 2,4%)**

attīstījusies ISI –

 

 

 

180. diena

 

 

 

Panākums 180. dienā*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%;

 

 

 

27,7%)***

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

***Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Mieloablatīvās terapijas shēmas

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols (N=125)

Itrakonazols (N=143)

Attiecību atšķirība un

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

intervāls (TI)

Pēc zāļu ievadīšanas

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5 (-3,7%; 2,7%)**

attīstījusies ISI –

 

 

 

180. diena

 

 

 

Panākums 180. dienā*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%;

 

 

 

31,7%)***

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

***Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Sekundārā ISI profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI Vorikonazols kā sekundārās profilakses līdzeklis ir izpētīts atklātā, nesalīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem alogēna HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI. Primārais gala rādītājs bija pierādītas vai iespējamas ISI sastopamības biežums pirmā gada laikā pēc HSCT. MITT grupā iekļāva 40 pacientus ar iepriekšēju ISI, no kuriem 31 – ar aspergillozi, 5 – ar kandidozi un 4 – ar citām ISI. MITT grupā vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 95,5 dienas.

Pirmā gada laikā pēc HSCT pierādīta vai iespējama ISI attīstījās 7,5% (3/40) pacientu, ieskaitot vienu kandidēmijas, vienu scedosporiozes (abas kā iepriekšējās ISI recidīvs) un vienu zigomikozes gadījumu. Izdzīvojušo pacientu rādītājs 180. dienā bija 80,0% (32/40) un gadā laikā – 70,0% (28/40).

Terapijas ilgums

Klīniskos pētījumos 705 pacienti saņēma vorikonazola terapiju ilgāk par 12 nedēļām, bet 164 no viņiem – ilgāk par 6 mēnešiem.

Pediatriskā populācija

Piecdesmit trīs pediatriskie pacienti vecumā no 2 līdz <18 gadiem saņēma vorikonazolu divos prospektīvos, atklātos, nesalīdzinošos daudzcentru klīniskajos pētījumos. Vienā pētījumā piedalījās 31 pacients ar iespējamu, pierādītu vai varbūtēju invazīvo aspergilozi (IA), kur 14 no šiem pacientiem bija pierādīta vai varbūtēja IA, un šie pacienti tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Otrajā pētījumā piedalījās 22 pacienti ar invazīvu kandidozi, tostarp kandidēmiju (ICC) un barības vada kandidozi (EC), kam bija nepieciešama primārā vai glābjošā terapija, un 17 no šiem pacientiem tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Pacientiem ar IA Kopējā efekta vispārīgie rādītāji 6. nedēļā bija 64,3% (9/14) kopējā efekta rādītājs pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 40% (2/5), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 77,8% (7/9). Pacientiem ar ICC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 85,7% (6/7), bet pacientiem ar EC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija

70% (7/10). Efekta vispārīgie rādītāji (ICC un EC kopā) pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 88,9% (8/9), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 62,5% (5/8).

Klīniskie pētījumi QTc intervāla novērtēšanai

Placebo kontrolēts, randomizēts, atsevišķu devu krustots pētījums nolūkā noskaidrot ietekmi uz QTc intervālu veseliem brīvprātīgiem veikts ar trim vorikonazola devām un vienu ketokonazola devu per os. Pret placebo attiecinātais maksimālais QTc pagarinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli pēc 800 mg vorikonazola bija 5,1 ms, pēc 1200 mg 4,8 ms un pēc 1600 mg 8,2 ms, bet pēc 800 mg ketokonazola 7,0 ms. Nevienam subjektam nevienā no grupām netika konstatēts QTc pagarinājums par 60ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Nevienam no subjektiem netika sasniegts potenciālais klīniskais slieksnis, proti, 500 ms.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Vispārējais farmakokinētiskais raksturojums

Vorikonazola farmakokinētika pētīta veseliem cilvēkiem, atsevišķās populācijās un slimniekiem. Pacientiem ar aspergillozes risku (tie galvenokārt bija pacienti ar limfatisko vai hemopoētisko audu ļaundabīgām neoplazmām), 14 dienas lietojot 200 mg vai 300 mg divas reizes dienā per os, novērotie farmakokinētiskie raksturlielumi, proti, straujas un pastāvīgas absorbcijas, akumulācijas un nelineārās farmakokinētikas rādītāji saskanēja ar veseliem cilvēkiem konstatētiem lielumiem.

Vorikonazola farmakokinētika ir nelineāra tā metabolisma piesātināšanās dēļ. Devu paaugstinot, iedarbības pieaugums pārsniedz proporcionāla pieauguma lielumu. Noskaidrots, ka, perorālo devu paaugstinot no 200 mg divas reizes dienā līdz 300 mg divas reizes dienā, iedarbība (AUC τ) pieaug 2,5 reizes. 200 mg perorālā uzturošā deva (vai 100 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 3 mg/kg. 300 mg perorālā uzturošā deva (vai 150 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 4 mg/kg. Izmantojot ieteicamo iv vai perorālo piesātinājuma devu režīmu, līdzsvara koncentrācijai tuva koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 stundu laikā. Ja neizmanto piesātinājuma devu, bet divas reizes dienā ievada multiplas devas, akumulācija un vorikonazola līdzsvara koncentrācija plazmā lielākai daļai pacientu tiek sasniegts 6. dienā.

Uzsūkšanās

Vorikonazols, ievadīts per os, strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) sasniedzot 1 2 stundas pēc devas uzņemšanas. Perorāli ievadītā vorikonazola absolūtā biopieejamība ir 96%. Bioekvivalence bija noteikta starp 200 mg tabletēm un 40 mg/ml iekšķīgi lietojamu suspensiju, nozīmējot 200 mg lielu devu. Kad daudzkārtīgas vorikonazola iekšķīgi lietojamas suspensijas devas nozīmētas ar uzturu, kam augsts tauku saturs, Cmax un AUC τ tika samazināts attiecīgi līdz 58% un 37%. Ja multiplas vorikonazola devas tiek uzņemtas kopā ar treknu uzturu, tad Cmax samazinās par 34% un AUC τ par 24%. Kuņģa pH maiņa neietekmē vorikonazola uzsūkšanos.

Sadalījums

Līdzsvara koncentrācijā vorikonazola izkliedes tilpums ir 4,6 l/kg, kas norāda uz ekstensīvu izplatīšanos audos. 58% saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Paralēli veiktas programmas ietvaros astoņiem pacientiem tika paņemti cerebrospinālā šķidruma paraugi, un tajos visiem šiem pacientiem bija nosakāms vorikonazola saturs.

Biotransformācija

In vitro pētījumi liecina, ka vorikonazolu metabolizē aknu citohroma P450 izoenzīmi CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4.

Vorikonazola farmakokinētikai piemīt izteiktas individuālas atšķirības.

In vivo pētījumi liecina, ka CYP2C19 ir ievērojama loma vorikonazola metabolismā. Šim enzīmam piemīt ģenētisks polimorfisms. Tā, 15-20% Āzijas tautību cilvēkiem sagaidāma vāja metabolizēšanās. No baltai vai melnai rasei piederīgiem vāji metabolizētāji varētu būt 3 5%. Pētījumos ar veseliem eiropiešiem un japāņiem konstatēts, ka cilvēki ar vāju spēju metabolizēt vorikonazolu pakļauti caurmērā četras reizes lielākai iedarbībai (AUC τ) nekā viņu tautieši homozigoti, kuri metabolizē intensīvi. Cilvēkiem, kuriem ir heterozigoti pārmantots ekstensīvs metabolisms, vorikonazola iedarbība vidēji ir 2 reizes lielāka nekā viņu homozigotiem ekstensīvi metabolizējošiem līdziniekiem.

Vorikonazola galvenais metabolīts ir N-oksīds, kas veido 72% no iezīmētiem, plazmā cirkulējošiem metabolītiem. Tam piemīt niecīga antimikotiska aktivitāte, kam vorikonazola iedarbībā nav nozīmes.

Eliminācija

Vorikonazols tiek eliminēts ar aknu metabolisma starpniecību, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 2%.

Ja izmanto iezīmētu vorikonazolu, pēc atkārtotām iv devām urīnā konstatē ap 80% radioaktivitātes un pēc atkārtotām perorālām devām – ap 83%. Lielākā daļa kopējās radioaktivitātes (>94%) kā pēc perorālām, tā iv devām tiek izvadīta pirmo 96 stundu laikā.

Vorikonazola terminālais eliminācijas pusperiods ir atkarīgs no devas, 200 mg devai (per os) tas ir aptuveni 6 stundas. Nelineārās farmakokinētikas dēļ terminālās eliminācijas pusperiodu nevar izmantot, lai prognozētu vorikonazola akumulāciju vai elimināciju.

Farmakokinētika atsevišķās pacientu grupās Dzimums

Pēc multiplu perorālu devu pētījuma datiem, jaunām veselām sievietēm Cmax bija par 83% un AUC τ – par 113% lielāks nekā veseliem jauniem vīriešiem (18–45 gadu vecumā). Tajā pašā pētījumā, salīdzinot veselus gados vecākus vīriešus un sievietes ( 65 gadi), netika novērotas nozīmīgas Cmax un AUCτ atšķirības.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem novērots līdzīgs lietošanas drošuma profils un koncentrācijas plazmā. Tādēļ devu pielāgošana dzimumam nav nepieciešama.

Gados vecāki cilvēki

Multiplu perorālu devu pētījumā Cmax un AUC τ veseliem gados vecākiem ( 65 gadi) vīriešiem bija attiecīgi par 61% un 86% lielāks nekā jauniem (18–45 gadus veciem) veseliem vīriešiem. Nozīmīgas Cmax un AUC τ atšķirības starp veselām gados vecākām ( 65 gadi) sievietēm un jaunām (18–45 gadus vecām) veselām sievietēm netika novērotas.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Novērota sakarība starp koncentrācijām plazmā un vecumu. Jauniem un gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs vorikonazola drošuma profils, tādēļ gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Ieteicamās devas bērniem un pusaudžiem ir balstītas uz populācijas farmakokinētisko datu analīzi, kas apkopota no 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem. 3 pediatriskos farmakokinētikas pētījumos tika izvērtēta atkārtotu intravenozu devu ievadīšana pa 3, 4, 6, 7 un 8 mg/kg divas reizes dienā un atkārtotu iekšķīgu devu (izmantojot pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai) lietošana pa 4 mg/kg, 6 mg/kg un 200 mg divas reizes dienā. Vienā farmakokinētikas pētījumā pusaudžiem tika izvērtēta intravenozas piesātinājuma devas lietošana pa 6 mg/kg divas reizes dienā 1. dienā, kam sekoja intravenoza 4 mg/kg devas ievadīšana divas reizes dienā un perorāla tablešu lietošana pa 300 mg divas reizes dienā. Lielākas atšķirības grupas ietvaros tika novērotas pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem.

Farmakokinētisko datu salīdzinājums pediatriskā un pieaugušo populācijā liecina, ka prognozētā kopējā iedarbība (AUC ) bērniem pēc intravenozas piesātinājuma devas 9 mg/kg ievadīšanas bija līdzīga kā intravenozas piesātinājuma devas 6 mg/kg ievadīšanas pieaugušajiem. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc intravenozas balstdevas ievadīšanas pa 4 un 8 mg/kg divas reizes dienā bija līdzīga kā pēc i.v. zāļu ievadīšanas pieaugušiem attiecīgi pa 3 un 4 mg/kg divas reizes dienā. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc iekšķīgas balstdevas lietošanas pa 9 mg/kg (maksimāli

350 mg) divas reizes dienā bija līdzīga kā pieaugušajiem pēc 200 mg iekšķīgas devas lietošanas divas reizes dienā. Intravenozi ievadīta deva 8 mg/kg nodrošinās aptuveni 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota 9 mg/kg deva.

Augstāka intravenozā balstdeva pediatriskiem pacientiem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, atspoguļo augstāku eliminācijas kapacitāti pediatriskiem pacientiem, kas ir saistīta ar lielāku aknu masas un ķermeņa masas attiecību. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem tomēr var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Vorikonazola iedarbība vairumam pacientu pusaudžu vecumā bija salīdzināma ar iedarbību tiem pieaugušajiem, kuri saņēma tādas pašas devas. Tomēr vājāka vorikonazola iedarbība tika novērota dažiem gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru, salīdzinot ar pieaugušajiem. Iespējams, ka šiem pacientiem vorikonazols metabolizējas līdzīgāk bērniem nekā pieaugušajiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, 12 līdz 14 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa svaru līdz

50 kg, jālieto bērnu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Atsevišķas perorālas (200 mg) devas pētījumā, kas aptvēra pacientus ar normālu nieru funkciju un pacientus ar nieru funkcijas traucējumiem no vieglas (kreatinīna klīrenss 41–60 ml/min) līdz smagai pakāpei (kreatinīna klīrenss <20 ml/min), nieru mazspēja būtiski neietekmēja vorikonazola farmakokinētiku. Pacientiem ar dažādām nieru mazspējas pakāpēm vorikonazola saistīšanās ar olbaltumvielām bija līdzīga (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienas atsevišķas devas (200 mg) per os pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh) AUC τ bija par 233% lielāks nekā pacientiem ar normālām aknu funkcijām. Aknu mazspēja neietekmēja vorikonazola saistīšanos ar proteīniem.

Multiplu perorālu devu pētījumā mēreni izteiktas aknu cirozes (B klase pēc Child-Pugh) pacientiem, kuriem balstdeva bija 100 mg divas reizes dienā, AUC AUCτ bija tāds pats kā pacientiem ar normālām aknu funkcijām, kas balstdevā saņēma 200 mg divas reizes dienā. Par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav datu (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktus).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vorikonazola atkārtotu devu toksicitātes pētījumos konstatēts, ka mērķorgāns ir aknas. Hepatotoksiskā ietekme radās pie tādas pašas iedarbības plazmā kāda tiek panākta ar terapeitiskām devām cilvēkam, kas ir ar citiem antimikotiskiem līdzekļiem kopīga īpatnība. Žurkām, pelēm un suņiem vorikonazols izraisīja arī minimālas pārmaiņas virsnierēs. Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reprodukcijas pētījumos konstatēts, ka vorikonazols ir teratogēns žurkām un embriotoksisks trušiem sistēmiskas iedarbības apstākļos, kas atbilst iedarbībai cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām vorikonazols pie iedarbības, kas bija mazāka par terapeitisko devu radīto iedarbību cilvēkam, pagarināja gestācijas laiku, paildzināja dzemdības, izraisīja distociju ar mātīšu nobeigšanos un samazināja perinatāli izdzīvojušo mazuļu skaitu. Iespējams, ka vorikonazola efekti uz dzemdību norisi saistīti ar sugai specifiskiem mehānismiem, kas ietver estradiola līmeņa kritumu, un tie neatšķiras no efektiem, kas novērojami citiem azolgrupas antimikotiskajiem līdzekļiem. Vorikonazola lietošana neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu auglību pie iedarbības, kas līdzīga, lietojot to cilvēkiem terapeitiskās devās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Titāna dioksīds (E 171)

Ksantāna sveķi

Nātrija citrāts

Bezūdens citronskābe

Nātrija benzoāts (E211)

Dabīgs apelsīnu aromāts

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pagatavotas suspensijas uzglabāšanas laiks ir 14 dienas.

Pagatavota suspensija: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C, neatdzesēt vai nesasaldēt.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī 2°C – 8°C.

Pagatavotas suspensijas uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viena 100 ml augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele (ar polipropilēna, bērniem neatveramu vāciņu) satur 45 g pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Mērtrauciņš (graduēts, lai norādītu 23 ml), 5 ml šļirce iekšķīgai zāļu ievadīšanai un iespiežams pudeles adapters.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi suspensijas pagatavošanai:

1.Sakratīt pudeli, lai atbrīvotu pulveri.

2.Pievienot 2 mērtrauciņus ūdens, kas nodrošina kopējo tilpumu 46 ml.

3.Aizvērtu pudeli enerģiski kratīt 1 minūti.

4.Noņemt bērniem neatveramo vāciņu. Pudeles kaklā iespiest pudeles adapteru.

5.Uzlikt vāciņu.

6.Uz pagatavotās suspensijas pudeles etiķetes uzrakstīt datumu līdz kuram tā derīga (atšķaidītas suspensijas derīguma termiņš ir 14 dienas).

Pēc atšķaidīšanas tiek iegūti 75 ml suspensijas, kas nodrošina lietošanai 70 ml tilpumu.

Lietošanas norādījumi:

Pirms katras lietošanas sakratīt aizvērtu pagatavotās suspensijas pudeli apmēram 10 sekundes.

Pēc atšķaidīšanas VFEND suspensija iekšķīgai lietošanai jālieto tikai ar šļirci iekšķīgai ievadīšanai, kas pievienota katram iepakojumam. Sīkāka informācija norādīta lietošanas instrukcijā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/02/212/026

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 19. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 21. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas