Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Victrelis (boceprevir) – Zāļu apraksts - J05AE

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVictrelis
ATĶ kodsJ05AE
Vielaboceprevir
RažotājsMerck Sharp

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Victrelis 200 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 200 mg boceprevīra (boceprevir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 56 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsulai ir dzeltenbrūns, necaurspīdīgs vāciņš, uz kura ar sarkanu tinti uzdrukāts "MSD" logotips, un pelēkbalts, necaurspīdīgs korpuss, uz kura ar sarkanu tinti uzdrukāts kods "314".

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Victrelis indicēts 1. genotipa C hepatīta vīrusa (HCH) hroniskas infekcijas ārstēšanai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu pieaugušiem pacientiem ar kompensētu aknu slimību, kuriem terapija iepriekš nav veikta vai iepriekšējā terapija bijusi neveiksmīga (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Victrelis jāsāk un jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā.

Devas

Victrelis jālieto kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu. Pirms sākt terapiju ar Victrelis, jāiepazīstas ar alfa peginterferona un ribavirīna (PR) zāļu aprakstu.

Ieteicamā Victrelis deva ir 800 mg iekšķīgi trīs reizes dienā kopā ar pārtiku (maltīti vai vieglu uzkodu). Maksimālā Victrelis dienas deva ir 2400 mg. Lietošana bez uztura varētu būt saistīta ar iedarbības zudumu suboptimālas koncentrācijas dēļ.

Pacienti bez cirozes, kas iepriekš nav ārstēti vai kam iepriekš veiktā terapija bijusi neveiksmīga

Tālāk sniegtie ieteikumi par devām dažām apakšgrupām atšķirtas no devām, kas pētītas 3. fāzes pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

1. tabula

Terapijas ilgums, izmantojot atbildes reakcijas noteiktas terapijas (Response-Guided Therapy; RGT)

vadlīnijas pacientiem bez cirozes, kam iepriekš nav veikta ārstēšana vai kam iepriekš ārstēšana ar interferonu un ribavirīnu ir bijusi neveiksmīga

 

NOVĒRTĒJUMS*

 

 

 

(HCV RNS rezultāti)

 

RĪCĪBA

 

8. ārstēšanas

24. ārstēšanas

 

 

 

 

 

nedēļā

nedēļā

 

 

 

 

 

Ārstēšanas ilgums = 28 nedēļas

 

 

 

1.

Lietot alfa peginterferonu un

 

 

 

 

ribavirīnu pirmās četras nedēļas

 

Nav nosakāmi

Nav nosakāmi

 

un pēc tam

 

2.

turpināt visu triju zāļu lietošanu

 

 

 

 

 

 

 

(alfa peginterferonu un ribavirīnu

Iepriekš

 

 

 

(PR + Victrelis)) un pabeigt

neārstēti

 

 

 

lietošanu 28. ārstēšanas nedēļas

pacienti

 

 

 

beigās (28. ĀN).

 

 

 

Ārstēšanas ilgums = 48 nedēļas

 

 

 

1.

Lietot alfa peginterferonu un

 

 

 

 

ribavirīnu pirmās četras nedēļas

 

 

 

 

un pēc tam

 

Nosakāmi

Nav nosakāmi

2.

turpināt visu triju zāļu lietošanu

 

 

 

 

(PR + Victrelis) un pabeigt

 

 

 

 

lietošanu 36. ĀN un pēc tam

 

 

 

3.

lietot alfa peginterferonu un

 

 

 

 

ribavirīnu un pabeigt lietošanu

 

 

 

 

48. ārstēšanas nedēļas beigās.

 

 

 

Ārstēšanas ilgums = 48 nedēļas

Pacienti,

 

 

1.

Lietot alfa peginterferonu un

Nav nosakāmi

Nav nosakāmi

 

ribavirīnu pirmās četras nedēļas

kuriem

 

 

 

un pēc tam

iepriekšējā

 

 

2.

turpināt visu triju zāļu lietošanu

terapija

 

 

 

(PR + Victrelis) un pabeigt

 

 

 

bijusi

 

 

 

lietošanu 36. ĀN un pēc tam

neveiksmīga

Nosakāmi

Nav nosakāmi

3.

lietot alfa peginterferonu un

 

 

 

 

 

ribavirīnu un pabeigt lietošanu

 

 

 

 

48. ārstēšanas nedēļas beigās.

*Pārtraukšanas nosacījumi

Ja pacientam ar C hepatīta vīrusu ribonukleīnskābes līmenis (HCV RNS) 8. ārstēšanas nedēļas beigās pārsniedz vai līdzinās 1000 SV/ml; jāpārtrauc triju zāļu kombinācijas lietošana.

Ja pacientam HCV-RNS 12. ārstēšanas nedēļas beigās pārsniedz vai līdzinās 100 SV/ml; jāpārtrauc triju zāļu kombinācijas lietošana.

Ja pacientam 24. ĀN ir apstiprināts, nosakāms HCV-RNS līmenis; tad pārtrauc triju līdzekļu kombinācijas lietošanu.

Klīniskajos pētījumos HCV-RNS plazmā tika noteikts ar Roche COBAS Taqman 2.0 testu, kura noteikšanas robežvērtība ir 9,3 SV/ml un kvantitatīvās noteikšanas robežvērtība ir 25 SV/ml.

Šī shēma ir pārbaudīta tikai iepriekš ārstētiem pacientiem ar vēlīnu atbildes reakciju (skatīt 5.1. apakšpunktā).

Visi cirozes slimnieki un pacienti bez atbildes reakcijas

-Ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 48 nedēļas: 4 nedēļas divu komponentu terapija ar alfa peginterferonu + ribavirīnu un 44 nedēļas triju komponentu terapija ar alfa peginterferonu + ribavirīnu + Victrelis (skatīt pārtraukšanas nosacījumus visiem pacientiem, 1. tabula).

o Triju komponentu terapijas ilgums pēc pirmajām 4 divkāršās terapijas nedēļām nedrīkst būt mazāks par 32 nedēļām. Ņemot vērā palielināto blakusparādību risku, lietojot Victrelis (nozīmīga anēmija), gadījumā ja pacients nepanes ārstēšanu, jāapsver iespēja pēdējās 12 ārstēšanas nedēļas triju komponentu terapijas vietā izmantot divu komponentu terapiju (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Papildu informāciju par Victrelis lietošanu pacientiem ar progresējošu aknu slimību skatīt 4.4. apakšpunktā.

Pacienti ar vāju atbildes reakciju pret interferonu

Pacientiem ar vāju atbildes reakciju pret interferonu (kas tika definēta kā HCV-RNS samazinājums 4. ĀN par < 1-log10), triju komponentu terapijas lietošanu vajadzētu izvērtēt katrā gadījumā individuāli, jo iespējamība panākt stabilu virusoloģisko atbildes reakciju (SVR) ar triju komponentu terapiju šiem pacientiem ir zemāka (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Izlaistas devas

Ja pacients aizmirst ieņemt devu un laiks līdz nākamās devas lietošanai ir mazāk nekā 2 stundas, aizmirstā deva jāizlaiž.

Ja pacients aizmirst ieņemt devu un laiks līdz nākamās devas lietošanai ir vairāk nekā 2 stundas, aizmirstā deva jālieto kopā ar pārtiku un tad jāturpina parastā lietošanas shēma.

Devas mazināšana

Victrelis devas mazināšana nav ieteicama.

Ja pacientam rodas ar alfa peginterferonu un/vai ribavirīnu saistīta nopietna nevēlama blakusparādība, alfa peginterferona un/vai ribavirīna deva ir jāsamazina. Sīkāku informāciju, kā samazināt alfa peginterferona un/vai ribavirīna devu un/vai pārtraukt šo līdzekļu lietošanu, skatīt alfa peginterferona un ribavirīna zāļu aprakstā. Victrelis nedrīkst lietot tad, ja vienlaikus netiek lietots alfa peginterferons un ribavirīns.

Pārtraukšanas nosacījumi

Ieteicama terapijas pārtraukšana visiem pacientiem, kam 1) HCV-RNS līmenis 8. ārstēšanas nedēļas beigās pārsniedz vai līdzinās 1000 SV/ml; vai 2) HCV-RNS līmenis 12. ārstēšanas nedēļas beigās pārsniedz vai līdzinās 100 SV/ml; vai 3) 24. ĀN ir apstiprināts, nosakāms HCV-RNS līmenis.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Boceprevīra klīniskajos pētījumos pacienti no 65 gadu vecuma nepiedalījās pietiekamā skaitā, lai varētu noskaidrot, vai gados vecāku un gados jaunāku pētījuma dalībnieku reakcija pret terapiju atšķiras. Cita klīniskā pieredze neuzrāda gados vecāku un jaunāku pacientu reakcijas atšķirības (skatīt 5.2. apakšpunktu)

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar jebkuras pakāpes nieru darbības traucējumiem Victrelis devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem Victrelis devas pielāgošana nav nepieciešama. Boceprevīrs nav pētīts pacientiem ar dekompensētu cirozi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Papildu informāciju par Victrelis lietošanu pacientiem ar progresējošu aknu slimību skatīt 4.4. apakšpunktā.

Pediatriskā populācija

Victrelis drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lai izņemtu šīs cietās kapsulas, jāatloba blistera folija. Victrelis jālieto iekšķīgi kopā ar pārtiku (maltīti vai vieglu uzkodu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar autoimūnu hepatītu.

Vienlaikus ar citām zālēm, kuru klīrenss stipri atkarīgs no CYP3A4/5, tad, ja palielināta to koncentrācija plazmā ir saistīta ar nopietnām un/vai dzīvībai bīstamām komplikācijām, piemēram, perorālu midazolāmu un triazolāmu, bepridilu, pimozīdu, lurazidonu, lumefantrīnu, halofantrīnu, tirozīnkināzes inhibitoriem, simvastatīnu, lovastatīnu, kvetiapīnu, alfuzosīnu, silodosīnu un melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumiem (dihidroergotamīnu, ergonovīnu, ergotamīnu, metilergonovīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Papildus informāciju skatīt alfa peginterferona un ribavirīna zāļu aprakstā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Anēmija

Alfa peginterferona un ribavirīna terapijas laikā saņemti ziņojumi par anēmijas parādīšanos līdz 4. ārstēšanas nedēļai. Salīdzinājumā ar standarta terapiju boceprevīra pievienošana terapijai ar alfa

peginterferonu un ribavirīnu ir saistīta ar hemoglobīna koncentrācijas papildu pazeminājumu serumā par aptuveni 1 g/dl līdz 8. ārstēšanas nedēļai (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos, kuros Victrelis lietoja kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu, vidējais laiks no terapijas uzsākšanas līdz hemoglobīna līmeņa mazāka par 10 g/dl sasniegšanai, salīdzinot ar atsevišķi lietotu alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu, bija līdzīgs (attiecīgi 71 diena diapazonā no 15-337 dienām un 71 diena diapazonā no 8-337 dienām). Pirms terapijas uzsākšanas, pēc 2., 4., 8. un 12. ārstēšanas nedēļas un turpmāk atkarībā no klīniskās vajadzības jānosaka pilna asins aina (ar diferencēto leikocītu formulu). Ja hemoglobīna koncentrācija ir < 10 g/dl (vai < 6,2 mmol/l), var būt nepieciešama anēmijas ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ribavirīna devas samazināšana ir vēlamā terapijas stratēģija ar ārstēšanu saistītas anēmijas gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Informāciju par ribavirīna devas mazināšanu un/vai lietošanas pilnīgu izbeigšanu skatīt ribavirīna zāļu aprakstā. Ja nepieciešama ribavirīna lietošanas pilnīga izbeigšana, tad jāpārtrauc arī alfa-2b peginterferona un Victrelis lietošana.

Pētījumā, kurā salīdzināja ribavirīna devas samazināšanu un eritropoēzi stimulējošu zāļu lietošanu ar ārstēšanu saistītas anēmijas gadījumā, eritropoēzi stimulējošu zāļu lietošana tika saistīta ar paaugstinātu trombembolijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Neitropēnija

Boceprevīra pievienošana alfa-2b peginterferonam un ribavirīnam palielināja neitropēnijas un 3.– 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību salīdzinājumā ar gadījumiem, kad lietots tikai alfa-2b peginterferons un ribavirīns (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Salīdzinājumā ar kontroles grupu, grupās, kas saņem boceprevīru saturošas shēmas, ir lielāka smagu vai dzīvībai bīstamu infekciju rašanās tendence. Pirms terapijas uzsākšanas, pēc 2, 4, 8 un 12

ārstēšanas nedēļām un turpmāk atkarībā no klīniskās vajadzības jānosaka pilna asins aina (ar diferencēto leikocītu formulu). Samazinoties neitrofīlo leikocītu daudzumam var būt nepieciešama ribavirīna devas mazināšana vai lietošanas pilnīga izbeigšana. Ja nepieciešama ribavirīna lietošanas pilnīga izbeigšana, tad jāpārtrauc arī alfa-2b peginterferona un Victrelis lietošana. Infekcijas ieteicams nekavējoties novērtēt un ārstēt.

Lietošana kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu salīdzinājumā ar alfa-2b peginterferonu

Salīdzinājumā ar boceprevīru un alfa-2b peginterferona un ribavirīna kombināciju, boceprevīra kombinācija ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu bija saistīta ar lielāku neitropēnijas (tostarp 4. pakāpes neitropēnijas) un infekciju sastopamību.

Lūdzu, skatiet alfa peginterferona zāļu aprakstu.

Pancitopēnija

Saņemti ziņojumi par pancitopēniju pacientiem, kas saņēmuši Victrelis kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu. Pirms terapijas uzsākšanas, pēc 2, 4, 8 un 12 ārstēšanas nedēļām un turpmāk atkarībā no klīniskās vajadzības jānosaka pilna asins aina (ar diferencēto leikocītu formulu).

Paaugstināta jutība

Victrelis, alfa peginterferona un ribavirīna kombinētas terapijas laikā tika novērotas nopietnas, akūtas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, nātrene, angioneirotiskā tūska). Gadījumā, ja rodas šāda reakcija, kombinēto terapiju jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija (skatīt 4.3. un

4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar progresējošu aknu slimību

Victrelis drošums un efektivitāte, lietojot kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, pacientiem ar dekompensētu cirozi nav pētīta.

Lūdzu skatīt alfa peginterferona zāļu aprakstā kontrindikācijas pacientiem ar dekompensētu aknu slimību.

Hipoalbuminēmija un zems trombocītu līmenis, kā arī smaga infekcija ir identificēti kā prognostiskie faktori aknu slimību smagām komplikācijām.

Victrelis lietošana kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu nav ieteicama pacientiem ar trombocītu skaitu < 100 000/mm3 un/vai albumīna līmeni serumā < 35 g/l un/vai koagulopātijas pazīmēm (Starptautiskais standartizētais koeficients (INR) >1,7). Ja terapija tiek uzsākta, rūpīgi jānovēro infekcijas un aknu funkcijas pasliktināšanās pazīmes .

Drospirenonu saturošas zāles

Pacientēm, kas lieto drospirenonu saturošas zāles, jāievēro piesardzība, ja viņām ir nosliece uz hiperkaliēmiju, kā arī pacientēm, kas lieto kālijsaudzējošus diurētiskos līdzekļus. Jāapsver citu pretapaugļošanās līdzekļu lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Monoterapija ar HCV proteāzi

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu rezultātiem, Victrelis nedrīkst lietot monoterapijā, jo tad, ja netiek lietota anti-HCV līdzekļu kombinācija, ir liela rezistences pastiprināšanās varbūtība (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Nav zināms, kāda ir Victrelis lietošanas ietekme uz vēlāk lietotu HCV proteāzes inhibitoru, tai skaitā atkārtotas Victrelis terapijas, aktivitāti.

Laboratoriskie izmeklējumi

Skatīt alfa peginterferona un ribavirīna zāļu aprakstā ieteiktos laboratoriskos izmeklējumus pirms terapijas uzsākšanas, ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas, ieskaitot hematoloģiskos, bioķīmiskos (tajā skaitā aknu funkcionālo testu) izmeklējumus un grūtniecības testu.

HCV-RNS līmenis jāpārbauda ārstēšanas 8, 12 un 24 nedēļā un turpmāk atkarībā no klīniskās vajadzības.

Pirms terapijas uzsākšanas, pēc 2, 4, 8 un 12 ārstēšanas nedēļām un turpmāk atkarībā no klīniskās vajadzības jānosaka pilna asins aina (ar diferencēto leikocītu formulu).

Lietošana pacientiem ar vienlaikus HIV infekciju

Boceprevīra lietošana kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu tika novērtēta kopumā

98 pacientiem (64 pacienti lietoja boceprevīru), kas vienlaikus inficēti ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV) un HCV 1. genotipu, kuriem hroniska HCV infekcija nebija iepriekš ārstēta (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Datus par zāļu mijiedarbību starp antiretrovirāliem līdzekļiem skatīt 4.5. apakšpunktu.

Lietošana pacientiem ar vienlaikus HBV infekciju

Drošums un efektivitāte, lietojot Victrelis atsevišķi vai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu hroniskas 1. genotipa C hepatīta infekcijas ārstēšanai pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar B hepatīta vīrusu (HBV) un HCV, nav pētīta.

Lietošana pacientiem, kam veikta orgāna transplantācija

Drošums un efektivitāte, lietojot Victrelis atsevišķi vai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu hroniskas 1. genotipa C hepatīta infekcijas ārstēšanai pacientiem, kam veikta aknu vai kāda cita orgāna transplantācija, nav pētīta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana pacientiem ar cita, nevis 1. genotipa HCV infekciju

Drošums un efektivitāte, lietojot Victrelis atsevišķi vai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu hroniskas cita, nevis 1. genotipa C hepatīta infekcijas ārstēšanai nav noteikta.

Lietošana pacientiem, kam iepriekš ārstēšana ar HCV proteāzes inhibitoru bijusi neveiksmīga

Drošums un efektivitāte, lietojot Victrelis atsevišķi vai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu hroniskas 1. genotipa C hepatīta infekcijas ārstēšanai pacientiem, kam iepriekš veiktā terapija ar Victrelis vai citiem HCV proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga, nav pētīta.

Spēcīgi CYP3A4 induktori

Vienlaicīga Victrelis un spēcīgu CYP3A4 induktoru (rifampicīna, karbamazepīna, fenobarbitāla, fenitoīna) lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Alfa-1 adrenoreceptoru antagonisti

Victrelis lietošana vienlaikus ar alfuzosīnu un silodosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Victrelis lietošana vienlaikus ar doksazosīnu un tamsulosīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Proaritmiska ietekme

Pieejamie dati (skatīt 5.3. apakšpunktu) liecina, ka jāievēro piesardzība pacientiem, kam ir QT intervāla pagarināšanās risks (garš iedzimts QT intervāls, hipokaliēmija).

Lietošana pacientiem ar reti sastopamiem pārmantotiem traucējumiem

Victrelis satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Victrelis ir spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors. Galvenokārt CYP3A4/5 metabolizētas zāles lietojot kopā ar Victrelis, var palielināties to kopējā koncentrācija, kas var pastiprināt vai pagarināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 2. tabulu). Citus CYP450 enzīmus Victrelis neinhibē un neinducē.

Pierādīts, ka boceprevīrs in vitro ir P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēzi rezistentā proteīna (BCRP) substrāts. Šo transporta olbaltumu inhibitori var palielināt boceprevīra koncentrāciju. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav zināma. Klīniskā mijiedarbības pētījumā, lietojot digoksīnu, tika pierādīts, ka boceprevīrs ir mērens P-gp inhibitors in vivo, palielinot digoksīna iedarbību par 19%. Jāparedz P-gp transportētājproteīnu substrātu, piemēram, digoksīna vai dabigatrāna, koncentrācijas palielināšanās plazmā (skatīt 2. tabulu).

Victrelis metabolismu daļēji veic CYP3A4/5. Victrelis lietošana vienlaikus ar zālēm, kas inducē vai inhibē CYP3A4/5, var pastiprināt vai samazināt Victrelis kopējo koncentrāciju (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Victrelis lietošana kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu ir kontrindicēta vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss ir stipri atkarīgs no CYP3A4/5 un kuru koncentrācijas palielināšanās plazmā var būt saistīta ar nopietnām un/vai dzīvībai bīstamām komplikācijām, piemēram, perorālu midazolāmu un triazolāmu, bepridilu, pimozīdu, lurazidonu, lumefantrīnu, halofantrīnu, tirozīnkināzes inhibitoriem, simvastatīnu, lovastatīnu, kvetiapīnu, alfuzosīnu, silodosīnu un melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumiem (dihidroergotamīnu, ergonovīnu, ergotamīnu, un metilergonovīnu) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Boceprevīru primāri metabolizē aldoketoreduktāze (AKR). Zāļu mijiedarbības pētījumos, kas veikti ar AKR inhibitoriem diflunisālu un ibuprofēnu, boceprevīra koncentrācija nepalielinājās līdz klīniski nozīmīgam apjomam. Victrelis drīkst lietot vienlaikus ar AKR inhibitoriem.

Victrelis lietošana vienlaikus ar rifampicīnu vai pretkrampju līdzekļiem (piemēram, fenitoīnu, fenobarbitālu vai karbamazepīnu) var nozīmīgi samazināt boceprevīra koncentrāciju plazmā. Dati nav pieejami, tādēļ boceprevīra kombinācija ar šīm zālēm nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Victrelis lietošana vienlaikus ar doksazosīnu un tamsulosīnu var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju plazmā. Boceprevīra kombinācija ar šīm zālēm nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, lietojot zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu, piemēram, amiodaronu, hinidīnu, metadonu, pentamidīnu un dažus neiroleptiskos līdzekļus.

Tā kā ārstēšanas laikā ar Victrelis var izmainīties aknu darbība, ieteicama rūpīga starptautiskās normalizētās attiecības (INR – International Normalised Ratio) rādītāju uzraudzība pacientiem, kas tiek ārstēti ar K vitamīna antagonistiem.

2. tabulā norādīti dozēšanas ieteikumi atkarībā no zāļu mijiedarbības ar Victrelis. Šie ieteikumi pamatoti vai nu ar zāļu mijiedarbības pētījumiem (atzīmēti ar *) vai prognozētām mijiedarbībām sakarā ar paredzamās mijiedarbības stiprumu un būtiskas blakusparādības iespējamību vai iedarbības zudumu.

Procentu izmaiņas un bultas (↑ = palielinājums, ↓ = samazinājums, ↔ = nav ietekmes) tiek izmantotas, lai parādītu katra farmakokinētikas rādītāja stipuma un virziena vidējās aprēķinātās vērtības pārmaiņas.

2. tabula

Informācija par farmakokinētisko mijiedarbību

Zāles pēc to terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

iedarbības

(postulētais darbības

lietošanu

 

mehānisms, ja zināms)

 

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

Narkotiskie pretsāpju līdzekļi/ atkarība no opioīdiem

 

Buprenorfīns/naloksons*

buprenorfīna AUC ↑ 19%

Nav ieteicama

(buprenorfīns/naloksons pa 8/2 –

buprenorfīna Cmax ↑ 18%

buprenorfīna/naloksona

24/6 mg dienā + Victrelis 800 mg

buprenorfīna Cmin ↑ 31%

vai Victrelis devas

trīs reizes dienā)

 

pielāgošana. Pacienti

 

naloksona AUC ↑ 33%

jānovēro, vai saistībā ar

 

naloksona Cmax ↑ 9%

buprenorfīna lietošanu

 

 

nerodas opiātu izraisītas

 

(CYP3A inhibīcija)

toksicitātes pazīmes.

 

 

 

Metadons*

R- metadona AUC ↓ 15%

Atsevišķiem pacientiem,

(metadons pa 20-150 mg dienā +

R- metadona Cmax ↓ 10%

sākot vai pārtraucot

Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

R- metadona Cmin ↓ 19%

Victrelis lietošanu, var būt

 

S- metadona AUC ↓ 22%

nepieciešama papildus

 

metadona devas titrēšana,

 

S- metadona Cmax ↓ 17%

lai nodrošinātu metadona

 

S- metadona Cmin ↓ 26%

klīnisko iedarbību.

 

 

 

Zāles pēc to terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

iedarbības

(postulētais darbības

lietošanu

 

mehānisms, ja zināms)

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

Digoksīns*

digoksīna AUC ↑ 19%

Nav ieteicama digoksīna

(0,25 mg digoksīna reizes deva +

digoksīna Cmax ↑ 18%

vai Victrelis devas

Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

 

pielāgošana. Pacienti, kuri

 

(ietekme uz P-gp transportu

lieto digoksīnu, attbilstoši

 

zarnās)

jānovēro.

 

 

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

Escitaloprāms*

boceprevīra AUC ↓ 9%

Escitaloprāma iedarbība

(escitaloprāma 10 mg reizes deva +

boceprevīra Cmax ↑ 2%

nedaudz samazinās, ja to

Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

 

lieto kopā ar Victrelis.

 

escitaloprāma AUC ↓ 21%

Priekšlaikus escitaloprāma

 

escitaloprāma Cmax ↓ 19%

deva nav jāpielāgo, bet

 

 

devu varētu būt

 

 

nepieciešamas pielāgot

 

 

atbilstoši klīniskajai

 

 

iedarbībai.

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Ketokonazols*

boceprevīra AUC ↑ 131 %

Jāievēro piesardzība,

(ketokonazols pa 400 mg divas reizes

boceprevīra Cmax ↑ 41 %

boceprevīru kombinējot ar

dienā +

boceprevīra Cmin N/A

ketokonazolu vai azolu

Victrelis viena 400 mg deva)

 

grupas pretsēnīšu

 

(CYP3A inhibīcija un/vai P-gp

līdzekļiem (itrakonazolu,

 

inhibīcija)

posakonazolu,

Itrakonazols, posakonazols,

Nav pētīts

vorikonazolu).

 

vorikonazols

 

 

 

 

 

Antiretrovirālie līdzekļi

 

 

HIV nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI)

 

Tenofovīrs*

boceprevīra AUC ↑ 8 %**

Nav nepieciešama

(tenofovīrs pa 300 mg dienā +

boceprevīra Cmax ↑ 5 %

Victrelis vai tenofovīra

Victrelis pa 800 mg trīs reizes dienā)

boceprevīra Cmin ↑ 8 %

devas pielāgošana.

 

tenofovīra AUC ↑ 5 %

 

 

tenofovīra Cmax ↑ 32 %

 

 

 

 

HIV nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

Efavirenzs*

boceprevīra AUC ↓ 19 %**

Lietojot kopā ar

(efavirenzs pa 600 mg dienā +

boceprevīra Cmax ↓ 8 %

efavirenzu, bija

Victrelis pa 800 mg trīs reizes dienā)

boceprevīra Cmin ↓ 44 %

samazināta Victrelis

 

 

koncentrācija plazmā

 

efavirenza AUC ↑ 20 %

pirms nākamās tā devas

 

efavirenza Cmax ↑ 11 %

lietošanas. Klīniskā

 

 

nozīme šim novērotajam

 

(CYP3A indukcija – iedarbība

Victrelis koncentrācijas

 

uz boceprevīru)

samazinājumam pirms

 

 

nākamās devas lietošanas

 

 

nav tieši vērtēta.

 

 

 

Zāles pēc to terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

iedarbības

(postulētais darbības

lietošanu

 

mehānisms, ja zināms)

 

Etravirīns*

boceprevīra AUC ↑ 10%

Etravirīna

(etravirīns 200 mg ik pēc 12 stundām

boceprevīra Cmax ↑ 10%

farmakokinētisko rādītāju

+ Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

boceprevīra Cmin ↓ 12%

samazināšanās un

 

etravirīna AUC ↓ 23%

boceprevīra Cmin klīniskā

 

nozīme, lietojot kopā ar

 

etravirīna Cmax ↓ 24%

HIV pretvīrusu zālēm,

 

etravirīna Cmin ↓ 29%

kuras arī ietekmē

 

 

etravirīna un/vai

 

 

boceprevīra

 

 

farmakokinētiku, nav

 

 

tikusi tieši vērtēta.

 

 

Ieteicama pastiprināta

 

 

klīniska un laboratoriska

 

 

HIV un HCV nomākuma

 

 

kontrole.

 

 

 

Rilpivirīns*

boceprevīra AUC ↓ 6%**

Nav nepieciešama

(rilpivirīns 25 mg ik pēc 24 stundām

boceprevīra Cmax ↓ 2%

Victrelis vai rilpivirīna

+ Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

boceprevīra C8h ↑ 4%

devas pielāgošana.

 

rilpivirīna AUC ↑ 39%

 

 

rilpivirīna Cmax ↑ 15%

 

 

rilpivirīna Cmin ↑ 51%

 

 

(CYP3A inhibīcija – iedarbība

 

 

uz rilpivirīnu)

 

 

 

 

HIV proteāzes inhibitors (PI)

 

 

Atazanavīrs/ritonavīrs*

boceprevīra AUC ↓ 5%

Atazanavīra/ritonavīra

(atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs

boceprevīra Cmax ↓ 7%

vienlaikus lietošanas ar

100 mg dienā + Victrelis 800 mg trīs

boceprevīra Cmin ↓ 18%

boceprevīru rezultātā

reizes dienā)

 

samazinās atazanavīra

 

atazanavīra AUC ↓ 35%

iedarbība, kas var tikt

 

atazanavīra Cmax ↓ 25%

saistīta ar mazāku

 

atazanavīra Cmin ↓ 49%

efektivitāti un HIV

 

 

kontroles zaudēšanu.

 

ritonavīra AUC ↓ 36%

Pacientiem ar nomāktu

 

ritonavīra Cmax ↓ 27%

HIV vīrusa slodzi un ar

 

ritonavīra Cmin ↓ 45%

HIV vīrusa celmu bez

 

 

jebkādām aizdomām par

 

 

rezistenci pret HIV

 

 

terapiju, šādu vienlaikus

 

 

lietošanu, ja nepieciešams,

 

 

vajadzētu izvērtēt katrā

 

 

gadījumā individuāli.

 

 

Nepieciešama pastiprināta

 

 

HIV supresijas klīniskā un

 

 

laboratoriskā kontrole.

 

 

 

Zāles pēc to terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

iedarbības

(postulētais darbības

lietošanu

 

mehānisms, ja zināms)

 

Darunavīrs/ritonavīrs*

boceprevīra AUC ↓ 32%

Darunavīru/ritonavīru un

(darunavīrs 600 mg / ritonavīrs

boceprevīra Cmax ↓ 25%

Victrelis vienlaikus lietot

100 mg divas reizes dienā + Victrelis

boceprevīra Cmin ↓ 35%

nav ieteicams.

800 mg trīs reizes dienā)

darunavīra AUC ↓ 44%

 

 

 

 

darunavīra Cmax ↓ 36%

 

 

darunavīra Cmin ↓ 59%

 

 

ritonavīra AUC ↓ 27%

 

 

ritonavīra Cmax ↓ 13%

 

 

ritonavīra Cmin ↓ 45%

 

 

 

 

Lopinavīrs/Ritonavīrs*

boceprevīra AUC ↓ 45%

Lopinavīru/ritonavīru un

(lopinavīrs 400 mg / ritonavīrs

boceprevīra Cmax ↓ 50%

Victrelis vienlaikus lietot

100 mg divas reizes dienā + Victrelis

boceprevīra Cmin ↓ 57%

nav ieteicams.

800 mg trīs reizes dienā)

lopinavīra AUC ↓ 34%

 

 

 

 

lopinavīra Cmax ↓ 30%

 

 

lopinavīra Cmin ↓ 43%

 

 

ritonavīra AUC ↓ 22%

 

 

ritonavīra Cmax ↓ 12%

 

 

ritonavīra Cmin ↓ 42%

 

 

 

 

Ritonavīrs*

boceprevīra AUC ↓ 19 %

Ja boceprevīru lieto kopā

(ritonavīrs pa 100 mg dienā +

boceprevīra Cmax ↓ 27 %

ar ritonavīru vienu pašu,

Victrelis pa 400 mg trīs reizes dienā)

boceprevīra Cmin ↑ 4 %

boceprevīra koncentrācija

 

(CYP3A inhibīcija)

samazinās.

 

 

Integrāzes inhibitori

 

 

Raltegravīrs*

raltegravīra AUC ↑ 4%***

Nav nepieciešama

(raltegravīrs 400 mg reizes deva +

raltegravīra Cmax ↑ 11%

Victrelis vai raltegravīra

Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

raltegravīra C12h ↓ 25%

devas pielāgošana.

(raltegravīrs 400 mg ik pēc 12

boceprevīra AUC ↓ 2 %

Tā kā boceprevīra C8h

stundām + Victrelis 800 mg trīs

boceprevīra Cmax ↓ 4 %

klīniskās nozīmes

reizes dienā)

boceprevīra C8h ↓ 26 %

samazinājums nav

 

 

konstatēts, ieteicama

 

 

pastiprināta klīniska un

 

 

laboratoriska HCV

 

 

nomākuma kontrole.

CCR5 antagonisti

 

 

Maraviroks*

maraviroks AUC12h ↑ 202%

Ņemot vērā boceprevīra

(maraviroks 150 mg divas reizes

maraviroks Cmax ↑ 233%

eliminācijas ceļu, ir maz

dienā + Victrelis 800 mg trīs reizes

maraviroks C12h ↑ 178%

ticams, ka vienlaikus

dienā)

 

lietots maraviroks varētu

 

(CYP3A inhibīcija – iedarbība

ietekmēt boceprevīra

 

uz maraviroku)

koncentrāciju.

 

 

Maraviroks 150 mg divas

 

 

reizes dienā, lietojot

 

 

vienlaicīgi ar boceprevīru.

Zāles pēc to terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

iedarbības

(postulētais darbības

lietošanu

 

mehānisms, ja zināms)

 

ANTIPSIHOTIĶI

 

 

Kvetiapīns

Nav pētīta.

Vienlaicīga Victrelis un

 

 

kvetiapīna lietošana var

 

(CYP3A inhibīcija - iedarbība

paaugstināt kvetiapīna

 

uz kvetiapīnu)

koncentrāciju plazmā,

 

 

izraisot ar kvetiapīnu

 

 

saistītu toksicitāti, tajā

 

 

skaitā komu. Kvetiapīna

 

 

vienlaikus lietošana ar

 

 

Victrelis ir kontrindicēta

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

 

 

Kalcija kanālu blokatori, piemēram,

Nav pētīta.

Lietojot kopā ar Victrelis,

amlodipīns, diltiazēms, felodipīns,

 

var palielināties kalcija

nikardipīns, nifedipīns,

(CYP3A inhibīcija)

kanālu blokatoru

nisoldipīns,verapamils

 

koncentrācija plazmā.

 

 

Jāievēro piesardzība un

 

 

ieteicama pacientu

 

 

klīniskā kotrole.

 

 

 

KORTIKOSTEROĪDI

 

 

Prednizolons*

prednizolona AUC ↑ 22%

Nav nepieciešama devas

(prednizolons 40 mg reizes deva +

prednizolona Cmax ↓ 1%

pielāgošana lietojot kopā

Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

 

ar Victrelis. Pacienti, kuri

 

prednizolona AUC ↑ 37%

lieto prednizolonu un

 

prednizolona Cmax ↑ 16%

Victrelis, atbilstoši

 

 

jānovēro.

 

 

 

HMG CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

 

Atorvastatīns*

boceprevīra AUC ↓ 5%

Atorvastatīna iedarbība

(atorvastatīna 40 mg reizes deva +

boceprevīra Cmax ↑ 4%

palielinās, ja to lieto kopā

Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

 

ar Victrelis. Ja

 

atorvastatīna AUC ↑ 130%

nepieciešams lietot

 

atorvastatīna Cmax ↑ 166%

vienlaikus, lietošana

 

 

jāuzsāk ar iespējami

 

(CYP3A un OATPB1 inhibīcija)

mazāko atorvastatīna

 

 

devu, to titrējot atkarībā

 

 

no klīniskās iedarbības un

 

 

kontrolējot lietošanas

 

 

drošumu, nepārsniedzot

 

 

20 mg dienas devu.

 

 

Pacientiem, kuri jau lieto

 

 

atorvastatīnu, tā dienas

 

 

deva nedrīkst pārsniegt

 

 

20 mg, ja to lieto kopā ar

 

 

Victrelis.

 

 

 

Zāles pēc to terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

iedarbības

(postulētais darbības

lietošanu

 

mehānisms, ja zināms)

 

Pravastatīns*

boceprevīra AUC ↓ 6%

Pravastatīna vienlaikus

(pravastatīna 40 mg reizes deva +

boceprevīra Cmax ↓ 7%

lietošana ar Victrelis

Victrelis 800 mg trīs reizes dienā

 

palielina pravastatīna

 

pravastatīna AUC ↑ 63%

iedarbību. Ja to lieto kopā

 

pravastatīna Cmax ↑ 49%

ar Victrelis, ārstēšanu ar

 

 

pravastatīnu var uzsākt

 

(OATPB1 inhibīcija)

rekomendētajās devās.

 

 

Jānodrošina rūpīga

 

 

klīniskā kotrole.

 

 

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Cikosporīns*

boceprevīra AUC ↑ 16%

Nepieciešama ciklosporīna

(ciklosporīna 100 mg reizes deva +

boceprevīra Cmax ↑ 8%

devas pielāgošana, ja to

Victrelis 800 mg reizes deva)

 

lieto vienlaikus ar

 

 

Victrelis, un tā jāveic,

(ciklosporīna 100 mg reizes deva +

ciklosporīna AUC ↑ 168%

rūpīgi kontrolējot

Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

ciklosporīna Cmax ↑ 101%

ciklosporīna koncentrāciju

 

 

asinīs un bieži izvērtējot

 

(CYP3A inhibīcija – iedarbība

nieru funkciju un

 

uz ciklosporīnu)

ciklosporīna izraisītās

 

 

blakusparādības.

 

 

 

Takrolīms*

boceprevīra AUC ↔

Victrelis un takrolīma

(takrolīma 0,5 mg reizes deva +

boceprevīra Cmax ↓ 3%

vienlaikus lietošanas

Victrelis 800 mg reizes deva)

 

gadījumā nepieciešama

 

takrolīma AUC ↑ 1610%

būtiska takrolīma devas

(takrolīma 0,5 mg reizes deva +

takrolīma Cmax ↑ 890%

samazināšana un intervāla

Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

 

palielināšana starp devām,

 

(CYP3A inhibīcija – iedarbība

rūpīgi kontrolējot

 

uz takrolīmu)

takrolīma koncentrāciju

 

 

asinīs un bieži izvērtējot

 

 

nieru funkciju un

 

 

takrolīma izraisītās

 

 

blakusparādības.

 

 

 

Sirolīms*

boceprevīra AUC ↓ 5%

 

(sirolīms 2 mg reizes deva +

boceprevīra Cmax ↓ 6%

Victrelis un sirolīma

Victrelis 800 mg trīs reizes dienā)

 

vienlaikus lietošanas

 

sirolīma AUC0- ↑ 712%

gadījumā nepieciešama

 

sirolīma Cmax ↑ 384%

būtiska sirolīma devas

 

 

samazināšana un intervāla

 

(CYP3A inhibīcija – iedarbība

palielināšana starp devām,

 

uz sirolīmu)

rūpīgi kontrolējot sirolīma

 

 

koncentrāciju asinīs un

 

 

bieži izvērtējot nieru

 

 

funkciju un sirolīma

 

 

izraisītās blakusparādības.

 

 

 

Zāles pēc to terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

iedarbības

(postulētais darbības

lietošanu

 

mehānisms, ja zināms)

 

IEKŠĶIGI LIETOJAMIE ANTIKOAGULANTI

 

Dabigatrāns

Mijiedarbība nav pētīta.

Nav ieteicama dabigatrāna

 

 

devas pielāgošana.

 

(ietekme uz P-gp transportu

Pacienti, kuri lieto

 

zarnās)

dabigatrānu, attbilstoši

 

 

jānovēro.

 

 

 

K vitamīna antagonisti

Mijiedarbības pētījumi nav

Lietojot visus K vitamīna

 

veikti.

antagonistus, ieteicams

 

 

veikt rūpīgu INR

 

 

uzraudzību. Tas ir saistīts

 

 

ar aknu darbības izmaiņām

 

 

ārstēšanas laikā ar

 

 

Victrelis.

 

 

 

PERORĀLIE KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

 

Drospirenons/etinilestradiols*:

drospirenona AUC ↑ 99 %

Piesardzība jāievēro

(drospirenons pa

drospirenona Cmax ↑ 57 %

pacientēm ar noslieci uz

3 mg dienā + etinilestradiols pa

 

hiperkaliēmiju, kā arī

0,02 mg dienā + Victrelis pa 800 mg

etinilestradiola AUC ↓ 24 %

pacientēm, kas lieto

trīs reizes dienā)

etinilestradiola Cmax

kālijsaudzējošus

 

 

diurētiskos līdzekļus

 

(drospirenons - CYP3A

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

inhibīcija)

Attiecībā uz šādām

 

 

pacientēm jāapsver

 

 

alternatīvu kontraceptīvo

 

 

līdzekļu lietošana.

 

 

 

Zāles pēc to terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

iedarbības

(postulētais darbības

lietošanu

 

mehānisms, ja zināms)

 

Noretindrons /Etinilestradiols:

noretindrona AUC ↓ 4%

Mazticams, ka lietojot

(noretindrons pa 1 mg dienā +

noretindrona Cmax ↓ 17%

Victrelis kopā ar

etinilestradiols pa 0,035 mg dienā +

 

etinilestradiolu un vismaz

Victrelis pa 800 mg trīs reizes dienā)

etinilestradiola AUC ↓ 26%

1 mg noretindronu

 

etinilestradiola Cmax ↓ 21%

saturošiem perorāliem

 

 

kontraceptīvajiem

 

 

līdzekļiem, tiktu ietekmēta

 

 

kontracepcijas efektivitāte.

 

 

Progesterona, luteinizējošā

 

 

hormona (LH) un folikulus

 

 

stimulējošā hormona

 

 

(FSH) līmenis serumā

 

 

liecināja, ka lietojot

 

 

Victrelis kopā ar 1 mg

 

 

noretindrona/0,035 mg

 

 

etinilestradiola, ovulācija

 

 

tika nomākta (skatīt

 

 

4.6. apakšpunktu).

 

 

Nav datu par ovulāciju

 

 

nomācošo ietekmi, ja kopā

 

 

ar Victrelis lieto perorālos

 

 

kontraceptīvos līdzekļus ar

 

 

mazākām noretindrona/

 

 

etinilestradiola devām un

 

 

cita veida hormonālos

 

 

kontraceptīvos līdzekļus.

 

 

Pacientes, kuras lieto

 

 

estrogēno hormonu

 

 

aizstājterapiju, klīniski

 

 

jānovēro vai nerodas

 

 

estrogēnu deficīta

 

 

pazīmes.

 

 

 

Zāles pēc to terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

iedarbības

(postulētais darbības

lietošanu

 

mehānisms, ja zināms)

 

PROTONU SŪKŅU INHIBITORI

 

 

Omeprazols*:

boceprevīra AUC ↓ 8%**

Nav ieteicama omeprazola

(omeprazols 40 mg dienā + Victrelis

boceprevīra Cmax ↓ 6%

vai Victrelis devas

800 mg trīs reizes dienā)

boceprevīra Cmin ↑ 17%

pielāgošana.

 

omeprazola AUC ↑ 6%**

 

 

omeprazola Cmax ↑ 3%

 

 

omeprazola C8h ↑ 12%

 

 

 

 

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

Midazolāms* (perorāla lietošana)

midazolāma AUC ↑ 430 %

Perorāla midazolāma un

(4 mg viena perorāla deva + Victrelis

midazolāma Cmax ↑ 177 %

triazolāma lietošana

pa 800 mg trīs reizes dienā)

(CYP3A inhibīcija)

vienlaikus ar Victrelis ir

 

 

kontrindicēta (skatīt

Triazolāms

Mijiedarbība nav pētīta

4.3. apakšpunktu).

(perorāli)

(CYP3A inhibīcija)

 

 

 

 

Alprazolāms, midazolāms,

Mijiedarbība nav pētīta.

Victrelis lietojot

triazolāms (intravenoza lietošana)

 

vienlaikus ar

 

(CYP3A inhibīcija)

intravenoziem

 

 

benzodiazepīniem

 

 

(alprazolāmu,

 

 

midazolāmu, triazolāmu),

 

 

jānodrošina rūpīga

 

 

klīniskā novērošana, vai

 

 

nerodas elpošanas

 

 

nomākums un/vai ilgstoša

 

 

sedācija. Jāapsver

 

 

benzodiazepīna devas

 

 

pielāgošana.

 

 

 

** 0-8 stundas

 

 

*** 0-12 stundas

 

 

Pazīstams arī kā noretisterons.

 

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Victrelis kombinācijā ar ribavirīnu un alfa peginterferonu grūtniecēm ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Žurkām un trušiem ietekme uz augļa attīstību nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). Datu par Victrelis lietošanu grūtniecēm nav.

Sakarā ar kombinēto terapiju ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, īpaša uzmanība jāpievērš tam, lai ārstētās sievietes vai ārstēto vīriešu partneres izsargātos no grūtniecības. Tādēļ, sievietēm reproduktīvā vecumā, terapijas laikā un 4 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ārstētiem vīriešiem un viņu partnerēm ir jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas.

Papildu informāciju skatīt ribavirīna un alfa peginterferona zāļu aprakstā.

Barošana ar krūti

Boceprevīrs un tā metabolīti izdalās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vai boceprevīrs izdalās cilvēka mātes pienā, nav zināms.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Jāpieņem lēmums par barošanas ar krūti pārtraukšanu vai Victrelis lietošanas pārtraukšanu/atturēšanos no tās, ņemot vērā barošanas ar krūti sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Dati par Victrelis ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Ir novērota ietekme uz žurku, bet ne peļu vai pērtiķu fertilitāti un Sertoli šūnām. Klīniskie dati (sēklas analīzes un B inhibīna līmeņa noteikšanas rezultāti [par sēklinieku funkcijas surogātmarķieri tika izmantots Sertoli šūnu sintezētais glikoproteīns]) pierādījumus par sēklinieku funkcijas pārmaiņām nav devuši. Par žurkām pieejamie farmakodinamiku/toksicitāti raksturojošie dati liecina par atgriezenisku boceprevīra un tā metabolītu ietekmi uz mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Victrelis, alfa peginterferona un ribavirīna kombinētā terapija var ietekmēt dažu pacientu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka saņemti ziņojumi par nespēku, reiboni, sinkopi, asinsspiediena svārstībām un redzes miglošanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Informācija par Victrelis un alfa peginterferona/ribavirīna kombinācijas drošuma īpašībām iegūta par aptuveni 1500 pacientiem un ir balstīta uz apkopotiem drošuma datiem no diviem klīniskajiem pētījumiem: viena, kurā piedalījušies terapiju iepriekš nesaņēmuši pacienti, un viena, kurā piedalījās pacienti, kam iepriekšējā terapija bijusi neveiksmīga (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Biežāk ziņotās blakusparādības bija nespēks, anēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu), slikta dūša, galvassāpes un garšas sajūtas pārmaiņas.

Biežākais ribavirīna devas mazināšanas iemesls bija anēmija, kas Victrelis un alfa-2b peginterferona/ribavirīna kombinācijas lietotājiem radās biežāk nekā pētījuma dalībniekiem, kas lietoja tikai alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmu klasēm (skatīt 3. tabulu). Katrā orgānu sistēmas klasē blakusparādības sakārtotas atkarībā no to rašanās biežuma, izmantojot šādas biežuma grupas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz

< 1/1 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula.

Blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ziņots Victrelis un alfa-2b peginterferona/ribavirīna

 

 

kombinētās terapijas grupā † un ‡

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klases

 

Blakusparādības

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

Bieži

 

Bronhīts*, celulīts*, herpes simplex infekcija, gripa, mutes

 

 

 

 

dobuma sēnīšinfekcija, sinusīts

 

Retāk

 

Gastroenterīts*, pneimonija*, stafilokoku infekcija*,

 

 

 

 

kandidoze, auss infekcija, ādas sēnīšinfekcija,

 

 

 

 

nazofaringīts, onihomikoze, faringīts, elpceļu infekcija,

 

 

 

 

rinīts, ādas infekcija, urīnceļu infekcija

 

Reti

 

Epiglotīts*, vidusauss iekaisums, sepse

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

 

Reti

 

Vairogdziedzera audzējs (mezgliņi)

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Anēmija*, neitropēnija*

 

Bieži

 

Leikopēnija*, trombocitopēnija*, pancitopēnija,

 

 

 

 

agranulocitoze

 

Retāk

 

Hemorāģiskā diatēze, limfadenopātija, limfopēnija

 

Reti

 

Hemolīze

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Reti

 

Sarkoidoze*, neakūta porfīrija

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Bieži

 

Kākslis, hipotireoze

 

Retāk

 

Hipertireoze

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži

 

Ēstgribas mazināšanās*

 

Bieži

 

Dehidratācija*, hiperglikēmija*, hipertrigliceridēmija,

 

 

 

 

hiperurikēmija

 

Retāk

 

Hipokaliēmija*, ēstgribas traucējumi, cukura diabēts,

 

 

 

 

podagra, hiperkalcēmija,

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži

 

Trauksme*, depresija*, bezmiegs, aizkaitināmība

 

Bieži

 

Emociju nestabilitāte, uzbudinājums, dzimumtieksmes

 

 

 

 

traucējumi, garastāvokļa pārmaiņas, miega traucējumi

 

Retāk

 

Agresivitāte*, slepkavības tieksme*, panikas lēkmes*,

 

 

 

 

paranoja*, ļaunprātīga zāļu lietošana*, domas par

 

 

 

 

pašnāvību*, patoloģiska uzvedība, dusmas, apātija,

 

 

 

 

apjukuma stāvoklis, garīgā stāvokļa pārmaiņas, nemiers

 

Reti

 

Bipolāri traucējumi*, pašnāvība*, pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums*, dzirdes halucinācijas, redzes halucinācijas,

 

 

 

 

psihiska dekompensācija

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži

 

Reibonis*, galvassāpes*

 

Bieži

 

Hipoestēzijas*, parestēzijas*, ģībonis*, amnēzija,

 

 

 

 

uzmanības traucējumi, atmiņas traucējumi, migrēna,

 

 

 

 

parosmija, trīce, vertigo

 

Retāk

 

Perifēra neiropātija*, kognitīvi traucējumi, hiperestēzija,

 

 

 

 

letarģija, samaņas zudums, garīgi traucējumi, neiralģija,

 

 

 

 

presinkope

 

Reti

 

Cerebrāla išēmija*, encefalopātija

 

Orgānu sistēmu klases

Blakusparādības

Acu bojājumi

 

Bieži

Sausa acs, tīklenes eksudāti, redzes miglošanās, redzes

 

traucējumi

Retāk

Tīklenes išēmija*, retinopātija*, patoloģiska sajūta acī,

 

konjunktīvas hemorāģija, konjunktivīts, acs sāpes, acs

 

nieze, acs pietūkums, plakstiņu tūska, pastiprināta

 

asarošana, acs hiperēmija, fotofobija

Reti

Papillas tūska

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži

Džinkstēšana ausīs

Retāk

Kurlums*, diskomforta sajūta ausī, dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Sirdsklauves

Retāk

Tahikardija*, aritmija, sirds-asinsvadu sistēmas traucējumi,

Reti

Akūts miokarda infarkts*, priekškambaru mirgošana*,

 

koronāro artēriju slimība*, perikardīts*, izsvīdums

 

perikardā

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipotensija*, hipertensija

Retāk

Dziļo vēnu tromboze*, pietvīkums, bālums, perifēra

 

salšana

Reti

Vēnu tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus*, elpas trūkums*

Bieži

Deguna asiņošana, aizlikts deguns, orofaringeālas sāpes,

 

aizlikti elpceļi, aizlikti deguna blakusdobumi, sēkšana

Retāk

Pleirīta sāpes*, plaušu embolija*, sausa rīkle, disfonija,

 

pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija, pūslīšu veidošanās

 

mutes dobumā un rīklē

Reti

Pleiras fibroze*, ortopnoja, elpošanas nepietiekamība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Caureja*, slikta dūša*, vemšana* sausa mute, garšas

 

sajūtas pārmaiņas

Bieži

Sāpes vēderā*, sāpes vēdera augšdaļā*, aizcietējums*,

 

gastroezofageālā atviļņa slimība*, hemoroīdi*, nepatīkama

 

sajūta vēderā, vēdera uzpūšanās, anorektāls diskomforts,

 

aftozs stomatīts, heilīts, dispepsija, flatulence, glosodīnija,

 

čūlas mutes dobumā, sāpes mutes dobumā, stomatīts, zobu

 

bojājumi

Retāk

Sāpes vēdera apakšējā daļā*, gastrīts*, pankreatīts*, anālās

 

atveres nieze, kolīts, disfāgija, fēču krāsas pārmaiņas, bieža

 

vēdera izeja, smaganu asiņošana, smaganu sāpes, gingivīts,

 

glosīts, sausas lūpas, odinofāgija, proktalģija, asiņošana no

 

taisnās zarnas, siekalu hipersekrēcija, zobu jutība, mēles

 

krāsas pārmaiņas, čūlas uz mēles

Reti

Aizkuņģa dziedzera mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Hiperbilirubinēmija

Reti

Holecistīts*

Orgānu sistēmu klases

Blakusparādības

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži

Alopēcija, sausa āda, nieze, izsitumi

Bieži

Dermatīts, ekzēma, eritēma, hiperhidroze, svīšana naktī,

 

perifēra tūska, psoriāze, eritematozi izsitumi, makulāri

 

izsitumi, makulopapulāri izsitumi, papulāri izsitumi,

 

niezoši izsitumi, ādas bojājums

Retāk

Fotosensitivitātes reakcija, ādas čūla, nātrene (skatīt

 

4.4. apakšpunktu)

Nav zināmi

Angioneirotiskā tūska (skatīt 4.4. apakšpunktu), zāļu

 

lietošanas izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem

 

simptomiem (DRESS sindroms), Stīvensa-Džonsona

 

sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija, mialģija

Bieži

Muguras sāpes*, sāpes ekstremitātē*, muskuļa spazmas,

 

muskuļu vājums, kakla sāpes

Retāk

Krūškurvja skeleta muskuļu sāpes*, artrīts, kaulu sāpes,

 

locītavu pietūkums, skeleta un muskuļu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Polakiūrija

Retāk

Dizūrija, niktūrija

Nav zināmi

Nieru darbības traucējumi

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Erektilā disfunkcija

Retāk

Amenoreja, menorāģija, metrorāģija

Reti

Aspermija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Astēnija*, drebuļi, nespēks*, pireksija*, gripai līdzīga

 

saslimšana

Bieži

Nepatīkama sajūta krūškurvī*, sāpes krūškurvī*,

 

savārgums*, sajūta, ka mainījusies ķermeņa temperatūra,

 

gļotādas sausums, sāpes

Retāk

Patoloģiska sajūta, dzīšanas traucējumi, nekardiālas sāpes

 

krūškurvī

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Sirds trokšņi, paātrināta sirdsdarbība

Nav zināmi

Samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums

* Tai skaitā blakusparādības, kas var būt nopietnas, kā to novērtējis pētnieks klīniskā pētījuma dalībniekiem.

Tā kā Victrelis tiek lietots kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, informāciju skatīt arī atbilstošajos alfa peginterferona un ribavirīna zāļu aprakstos.

Reakcijas injekcijas vietā nav norādītas, jo Victrelis tiek lietots iekšķīgi.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Anēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Anēmija novērota 49 % pētījuma dalībnieku Victrelis un alfa-2b peginterferona/ribavirīna grupā un 29 % pētījuma dalībnieku, kas lietoja tikai alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu. Victrelis bija saistīts ar hemoglobīna koncentrācijas papildu samazinājumu par aptuveni 1 g/dl (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vidējais hemoglobīna līmeņa pazeminājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, iepriekš ārstētiem pacientiem bija lielāks nekā pacientiem, kas terapiju iepriekš nebija saņēmuši. Pacientiem, kas lietoja Victrelis kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu, anēmijas/hemolītiskās anēmijas dēļ ribavirīna deva tika mainīta divas reizes biežāk (26 %) nekā pacientiem, kas lietoja tikai alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu (13 %).

Klīniskajos pētījumos pacientu daļa, kas saņēma eritropoetīnu anēmijas ārstēšanai, bija 43 %

(667/1 548) pacientu Victrelis grupās salīdzinājumā ar 24 % (131/547) pacientu, kas saņem tikai alfa- 2b peginterferonu un ribavirīnu. Lielākā daļa pacientu ar anēmiju saņēma eritropoetīnu, kad hemoglobīna līmenis bija < 10 g/dl (vai 6,2 mmol/l). To pētījuma dalībnieku daudzums procentos, kam anēmijas terapijā tika veikta asins pārliešana, bija 3 % dalībnieku Victrelis terapijas grupās un

< 1 % pētījuma dalībnieku, kas lietoja tikai alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu.

Neitrofilie leikocīti (skatīt 4.4. apakšpunktu)

To pētījuma dalībnieku daudzums procentos, kam bija samazināts neitrofilo leikocītu skaits, Victrelis terapijas grupās bija lielāks nekā starp pētījuma dalībniekiem, kas lietoja tikai alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu. To pētījuma pacientu daudzums procentos, kam bija 3. - 4. pakāpes neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits < 0,75 x 109/l), ar boceprevīru ārstētajā grupā bija lielāks (29 %) nekā starp pacientiem, kuri saņēma placebo, abus lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu (17 %). Septiņiem procentiem pacientu, kas saņēma Victrelis un alfa-2b peginterferona un ribavirīna kombināciju, neitrofilo leikocītu skaits bija < 0,5 x 109/l (4. pakāpes neitropēnija), salīdzinot ar 4 % pacientu, kas saņēma tikai alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu.

Informāciju par lietošanu kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu skatīt 4.4. apakšpunkta sadaļā.

Trombocīti

Trombocītu skaits pacientiem Victrelis grupās (3 %) bija samazināts salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņem tikai alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu (1 %). Abās terapijas grupās pacientiem ar cirozi 3. – 4. pakāpes trombocitopēnijas risks bija lielāks nekā pacientiem bez cirozes.

Citas laboratoriskās atrades

Victrelis pievienošana alfa-2b peginterferonam un ribavirīnam bija saistīta ar lielāku urīnskābes, triglicerīdu un kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanās sastopamību salīdzinājumā ar gadījumiem, kad lietots tikai alfa-2a peginterferons un ribavirīns.

Pacienti ar vienlaikus HIV infekciju

Victrelis lietošanas drošuma profils ar HCV/HIV-1 vienlaikus inficētiem pacientiem (n=64) kopumā bija līdzīgs drošuma profilam, kas novērots pacientiem ar HCV monoinfekciju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Veseli brīvprātīgie piecas dienas ir lietojuši individuālas devas līdz 3600 mg bez nevēlamu simptomātisku blakusparādību rašanās.

Victrelis pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Victrelis pārdozēšanas terapijai jāietver vispārēji uzturošie pasākumi, tai skaitā dzīvībai svarīgu funkciju kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori ATĶ kods: J05AE12

Darbības mehānisms

Boceprevīrs ir HCV NS3 proteāzes inhibitors. Boceprevīrs kovalenti, taču atgriezeniski piesaistās pie NS3 proteāzes aktīvā centra serīna atlikuma (Ser139) (alfa) ketoamīda funkcionālās grupas, inhibējot vīrusa replikāciju ar HCV inficētās šūnās.

Pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrā

Boceprevīra pretvīrusu aktivitātes izpēte veikta ar lēnas piesaistes NS3 proteāzes inhibitoru bioķīmisko metodi un 1a un 1b genotipa HCV replikona sistēmas metodi. Izmantojot 72 stundu šūnu kultūras metodi, boceprevīra IK50 un IK90 vērtības dažādu 1b genotipa replikonu gadījumos bija attiecīgi robežās no 200 līdz 600 nM un no 400 līdz 900 nM. Replikona RNS izzušana bija pirmās kārtas process attiecībā pret terapijas laiku. 72 stundas ilga apstrāde, izmantojot IC90, izraisīja replikona RNS līmeņa pazemināšanos par 1-log10 vērtību. Ilgstoša iedarbība līdz 15. dienai bija izraisījusi RNS līmeņa pazemināšanos par 2 decimāllogaritmiskām vērtībām. 1a genotipa replikona gadījumā boceprevīra IK50 un IK90 vērtības bija attiecīgi 900 nM un 1400 nM.

Dažādu boceprevīra un alfa-2b interferona kombināciju izpēte, kas radīja replikona RNS līmeņa nomākšanu par 90 %, liecināja par aditīvu iedarbību; netika iegūti pierādījumi par sinerģisku vai antagonisku darbību.

Rezistence

Boceprevīra aktivitāte pret HCV 1a genotipa replikonu bija samazināta (2 līdz 6 reizes) sekojošās NS3 proteāzes domēna aminokābju substitūcijās: V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K un V158I. Boceprevīra jutības samazināšanās vairāk kā 10 reizes tika novērota aminoskābju substitūcijās R155T un A156S. Atsevišķas V55I un D168N substitūcijas jutību pret boceprevīru nesamazināja. Sekojošās dubultās aminoskābju substitūcijas samazināja jutību pret bocepravīru vairāk kā 10 reizes: V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+D168N, R155T+D168N un V36M+R155K.

Boceprevīra aktivitāte pret HCV 1b genotipa replikonu bija samazināta (2 līdz 8 reizes) sekojošās NS3 proteāzes domēna aminokābju substitūcijās: V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M un M175L. Boceprevīra jutības samazināšanās vairāk kā 10 reizes tika novērota aminoskābju substitūcijās A156S/T/V, V170A, R155W+A156G un V36M+R155K. Atsevišķa D168V substitūcija jutību pret boceprevīru nesamazināja.

Apvienotā analīzē par terapiju iepriekš nesaņēmušiem pētījuma dalībniekiem un pētījuma dalībniekiem ar neveiksmīgu iepriekšējo terapiju, kas divos III fāzes klīniskajos pētījumos četras nedēļas lietoja alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu, bet turpmāk – boceprevīru pa 800 mg trīs reizes dienā kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu, RAV pēc pētījuma sākuma tika atklāts 15 % visu pētījuma dalībnieku. Piecdesmit trīs procentiem pētījuma dalībnieku boceprevīra grupā,

kuriem netika panākta stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR) un kuru paraugi tika analizēti, pēc pētījuma sākuma tika noteikti RAV.

Biežāk (> 25 % pacientu) noteiktie RAV pēc pētījuma sākuma šiem pacientiem bija aminoskābju substitūcijas V36M (61 %) un R155K (68 %) pacientiem, kas inficēti ar 1a genotipa vīrusiem un T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) un V170A (32 %) pacientiem, kas inficēti ar 1b genotipa vīrusiem.

Pētījuma dalībniekiem boceprevīra terapijas grupā laba reakcija pret interferonu (kā noteikts ar vīrusa slodzes mazināšanos par ≥ 1-log10 terapijas 4. nedēļā) bija saistīta ar retāku RAV noteikšanu, proti, RAV tika atklāts 6 % šādu pētījuma dalībnieku, savukārt starp pētījuma dalībniekiem, kuriem terapijas 4. nedēļā vīrusa slodze bija mazinājusies par < 1-log10 (vāja reakcija pret interferonu), RAV bija 41 %.

Pētījuma dalībniekiem boceprevīra terapijas grupā, kuriem netika panākta SVR un kuru paraugos pēc pētījuma sākuma tika noteikti RAV, laba reakcija pret interferonu bija saistīta ar retāku RAV rašanos,

proti, RAV tika atklāti 31 % šādu pacientu, salīdzinot ar 69 % pacientu, kuriem terapijas 4. nedēļā vīrusa slodze bija mazinājusies par < 1-log10.

Veicot populācijas sekvencēšanu, RAV pētījuma sākumā konstatēja 8 % pacientu. Kopumā RAV esamībai pētījuma sākumā nebija nozīmīgas saistības ar atbildes reakciju pret ārstēšanu pacientiem, kuri saņem boceprevīru kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu.

Tomēr starp pacientiem, kam 4 nedēļu ievadperiodā bija vāja atbildes reakcija pret alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu, boceprevīra efektivitāte pacientiem, kam pētījuma sākumā bija atklāti varianti V36M, T54S, V55A vai R155K, bija samazināta. Pacienti ar šiem sākotnējiem variantiem un samazinātu atbildes reakciju pret alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu veidoja aptuveni 1 % no kopējā ar boceprevīru ārstēto pacientu skaita.

Pētījuma pagarinājuma datu analīzē ar boceprevīru ārstētiem pacientiem, kuriem netika panākta SVR, tika konstatēts, ka pēc terapijas ar boceprevīru pabeigšanas palielinājās dabiskā vīrusa populācija un lielākā daļa pret boceprevīru rezistento variantu kļuva nenosakāmi. No 314 iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem netika panākta SVR II/III fāzes pētījumos (P03523, P03659, P05216 un P05101) un kuriem pret boceprevīru rezistenti varianti parādījās ārstēšanas laikā, 73% (228/314) pacientu, veicot populācijas sekvencēšanu 3 gadu laikā pēc terapijas, vairs netika konstatēts jebkāds RAV ar boceprevīru rezistenci saistītā gēna atrašanās vietā hromosomā. Veicot populācijas sekvencēšanu nebija nosakāmi 91% no V36M, 98% no T54A, 71% no T54S, 78% no V55A, 76% no R155K, 92% no A156S, 96% no I/V170A, 77% no R155K+T54S% un 95% no R155K+V36M variantiem. Vidējais laiks, līdz visi RAV kļuva nenosakāmi, bija 1,11 gadi.

No 314 pacientiem 230 bija inficēti ar HCV 1a genotipu un 84 bija inficēti ar HCV 1b genotipu. Septiņdesmit procentiem (70%) (162/230) pacientu ar 1a genotipu, veicot populācijas sekvencēšanu, vairs netika konstatēts jebkāds RAV ar boceprevīra rezistenci saistītā gēna atrašanās vietā hromosomā. 1a genotipam vidējais laiks, līdz visi RAV kļuva nenosakāmi bija 1,17 gadi. Vidējie laiki, lai svarīgākie pret boceprevīru rezistentie varianti, kas novēroti pacientiem ar 1a genotipu (>10%) kļūtu nenosakāmi, bija šādi: R155K + V36M, 0,69 gadi; V36M, 0,89 gadi; R155K + T54S, 1,05 gadi; R155K, 1,08 gadi un T54S, 1,14 gadi. Salīdzinājumam, 79% (66/84) pacientu ar

1b genotipu, veicot populācijas sekvencēšanu, vairs netika konstatēts jebkāds RAV ar boceprevīru rezistenci saistītā gēna atrašanās vietā hromosomā. 1b genotipa gadījumā vidējais laiks, līdz visi RAV kļuva nenosakāmi bija 1,04 gadi. Vidējie laiki, lai svarīgākie pret boceprevīru rezistentie varianti, kas novēroti pacientiem ar 1b genotipu (>10%) kļūtu nenosakāmi, bija šādi: I/V170A, 0,46 gadi; T54A, 0,47 gadi; V55A, 0,83 gadi; A156S, 0,89 gadi un T54S, 1,11 gadi.

Efektivitāte

Victrelis kā C hepatīta vīrusa 1. genotipa hroniskas infekcijas terapijas metodes efektivitāte III fāzes klīniskajos pētījumos tika pētīta aptuveni 1 500 pieaugušiem pētījuma dalībniekiem, kas terapiju iepriekš nebija saņēmuši (SPRINT-2) vai kuriem iepriekšējā terapija bijusi neveiksmīga (RESPOND- 2). Abos pētījumos Victrelis pievienošana pašlaik atzītajai terapijas standartshēmai (alfa peginterferons un ribavirīns) nozīmīgi palielināja stabilas virusoloģiskās atbildes reakcijas (SVR) biežumu, salīdzinot ar pašlaik atzītās aprūpes standartshēmas lietošanu. Jāatzīmē, ka retrospektīvas analīzes, kurās apvienoti dati no diviem pivotāliem pētījumiem, ir pamatā ieteikumiem par devu, kas atšķiras no shēmām, kas pētītas dažās pacientu apakšgrupās.

Terapiju iepriekš nesaņēmuši pacienti

SPRINT-2 (P05216) bija randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums, kurā tika salīdzināta divu terapijas shēmu – Victrelis pa 800 mg iekšķīgi trīs reizes dienā kombinācijā ar PR [alfa-2b peginterferons subkutāni pa 1,5 μg/kg/nedēļā un atkarībā no ķermeņa masas dozēts ribavirīns (600-1 400 mg/dienā perorāli, deva dalīta divās reizes devās)] un tikai PR – efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar hronisku C hepatīta 1. genotipa HCV infekciju, kuriem bija nosakāms HCV-RNS līmenis un kas iepriekš nebija saņēmuši terapiju ar alfa interferonu. Pētījuma dalībnieki divās

kohortās (1. kohorta, n = 938/nemelnādaini un 2. kohorta/melnādaini, n = 159) un stratificēti pēc HCV genotipa (1a vai 1b) un pēc HCV-RNS vīrusa slodzes (≤ 400 000 SV/ml vai > 400 000 SV/ml) nejaušināti tika iedalīti šādās trīs terapijas grupās attiecībā 1:1:1:

alfa-2b peginterferons + ribavirīns 48 nedēļas ilgi (PR48);

alfa-2b peginterferons + ribavirīns 4 nedēļas ilgi, pēc tam Victrelis pa 800 mg trīs reizes dienā + alfa-2b peginterferons + ribavirīns 24 nedēļas ilgi. Tad pētījuma dalībnieki turpināja lietot atšķirīgas shēmas atkarībā no pacientu reakcijas pret ārstēšanu (RGT) terapijas 8. nedēļā (ĀN) (Victrelis-RGT). Visi pacienti šajā terapijas grupā saņēma terapiju ar Victrelis tikai 24 nedēļas ilgi.

-Pētījuma dalībniekiem, kuriem 8. ĀN bija nenosakāms HCV-RNS līmenis (agrīna atbildes reakcija) un kuriem HCV-RNS bija nenosakāms līdz 24. ĀN, terapija tika pārtraukta, bet 28. ĀN apmeklējumā viņi nonāca uzraudzības grupā;

-Pētījuma dalībnieki, kuriem 8. ĀN vai jebkurā turpmākā terapijas nedēļā bija nosakāms HCV-RNS līmenis, bet 24. ĀN tas bija nenosakāms (pacienti ar vēlīnu reakciju pret terapiju), 28. ĀN apmeklējumā slēpti nonāca placebo grupā un turpināja terapiju ar alfa-2b peginterferonu + ribavirīnu vēl papildus 20 nedēļas, un šiem dalībniekiem kopējais terapijas ilgums bija 48 nedēļas.

alfa-2b peginterferons + ribavirīns četras nedēļas, bet turpmāk – Victrelis pa 800 mg trīs reizes dienā + alfa-2b peginterferons + ribavirīns 44 nedēļas (Victrelis-PR48).

Visiem pētījuma dalībniekiem, kuriem 24. ĀN plazmā bija nosakāms HCV-RNS līmenis, terapija tika pārtraukta. Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR) pret terapiju tika definēta, kā uzraudzības 24. nedēļā nenosakāms1 HCV-RNS līmenis plazmā.

Apvienotā kohortā randomizētiem pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja vismaz vienu jebkuru pētījumā izmantoto zāļu devu (Pilnas analīzes populācija), Victrelis pievienošana terapijai ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu nozīmīgi palielināja SVR biežumu, salīdzinot ar tikai alfa-2b peginterferona un ribavirīna lietošanu (63 % līdz 66 % Victrelis terapijas grupās un 38 % PR48 kontroles grupā), bet pacientiem ar agrīnu reakciju pret terapiju samazināja terapijas ilgumu līdz

28 nedēļām (skatīt 4. tabulu). Sekundārā analīze par pētījuma dalībniekiem, kuri saņēma vismaz vienu Victrelis vai placebo devu pēc 4 nedēļas ilgās sākumterapijas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu (modificēta ārstēt paredzētā populācija) liecināja, ka SVR biežums kombinētajā kohortā bija 67 % līdz 68 % Victrelis terapijas grupās un 40 % PR48 kontroles grupā.

4. tabula.

Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR)*, ārstēšanas kursa beigas (EOT – End of Treatment) un recidīvabiežums terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem

Pētījuma kohortas

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

PR48

Visi pacienti§

 

n=368

 

n=366

n=363

SVR% (n/N)

(233/368)

(242/366)

38 (137/363)

95 % TI

(58,4; 68,2)

(61,3; 71,0)

(32,8; 42,7)

EOT (nenosakāms HCV-RNS līmenis)

(261/368)

(277/366)

53 (191/363)

% (n/N)

(66,3; 75,6)

(71,3; 80,1)

(47,5; 57,8)

95 % TI

 

 

 

 

 

Recidīva biežums% (n/N)

(24/257)

(24/265)

22 (39/176)

95 % TI

(5,8; 12,9)

(5,6; 12,5)

(16,0; 28,3)

1 Klīniskajos pētījumos HCV-RNS līmenis plazmā tika noteikts ar Roche COBAS Taqman testu, kura noteikšanas robežvērtība ir 9,3 SV/ml un kvantitatīvās noteikšanas robežvērtība ir 25 SV/ml.

Pētījuma kohortas

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

PR48

*Pilnās analīzes kopu (Full Analysis Set – FAS) veidoja visi grupās nejaušināti iedalītie pētījuma dalībnieki (N=1097), kas saņēma vismaz vienu jebkuru pētījumā izmantoto zāļu (alfa-2b peginterferona, ribavirīna vai Victrelis) devu. Grupās nejaušināti iedalīto pētījuma dalībnieku

vidējais vecums bija 49,1 gadi. Pētījuma dalībnieku sadalījums pa rasēm bija šāds: 82 % baltādaini, 14 % melnādaini, 2 % aziātu, 1 % daudzrasu, 1 % Amerikas indiāņi vai Aļaskas pamatiedzīvotāji. Pētījuma dalībnieku sadalījums atkarībā no dzimuma bija 60 % vīriešu un 40 % sieviešu.

Recidīva biežums bija to pētījuma dalībnieku skaits procentos, kuriem terapijas beigās (EOT) bija nenosakāms HCV-RNS līmenis, bet novērošanas perioda beigās (EOF – End of Follow-up) HCV- RNS līmenis bija nosakāms, no visiem pētījuma dalībniekiem, kuriem EOT bija nenosakāms HCV-

RNS līmenis un par kuriem bija pieejami EOF dati.

SVR: definēts kā nenosakāms1 HCV-RNS plazmas līmenis novērošanas perioda 24 nedēļā(FW 24). Ja pēc FW 24 ir pieejamas citas HCV-RNS līmeņa vērtības, tiek izmantota pēdējā pieejamā vērtība pēc FW 24. Ja šādas vērtības FW 24 nav, tiek izmantota FW 12. vērtība. SVR biežums (izmantojot "trūkstoši dati=neveiksme" pieeju) bija gandrīz identisks tabulā redzamajam. 37 % kontroles grupā;

62% Victrelis-RGT grupā, 65 % Victrelis-PR48 grupā.

§Pacientu ar cirozi skaits ir ierobežots (kur kopumā no 53 pacientiem ar Victrelis tika ārstēti 40 pacienti)

Reakcija pret interferonu (kas tika definēta kā vīrusa slodzes samazinājums 4. ĀN par ≥ 1-log10) ļāva prognozēt SVR. Pētījuma dalībniekiem, kuriem līdz 4. ĀN radās reakcija pret interferonu, ārstēšana ar Victrelis un alfa-2b interferona un ribavirīna kombināciju nodrošināja SVR biežumu 79 – 81 %, salīdzinot ar 51 % pētījuma dalībniekiem, kuru ārstēšanai tika izmantota standarta terapija. Pētījuma dalībniekiem, kuriem 4. ĀN vīrusa slodze bija mazinājusies par < 1-log10 (vāja reakcija pret interferonu), terapija ar Victrelis un alfa-2b peginterferona/ribavirīna kombināciju panāca SVR biežumu 28 – 38 %, salīdzinot ar 4 % pētījuma dalībnieku, kas saņēma aprūpes standarta terapiju.

Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR) pacientiem, kas saņem līdzīgu terapiju līdz 28. nedēļai.

5. tabulā norādīta stabila virusoloģiskā atbildes reakcija atbilstoši ārstēšanas grupai iepriekš neārstētiem pacientiem, kam bija agrīna atbildes reakcija un pacientiem, kam bija vēlīna atbildes reakcija un kas saņēma līdzīgu terapiju līdz 28. nedēļai. 57 % (208/368) pētījuma dalībnieku Victrelis- RGT grupā un 56 % (204/366) pētījuma dalībnieku Victrelis-PR48 grupā 8. ĀN bija nenosakāma HCV RNS, salīdzinājumā ar 17 % (60/363) pētījuma dalībnieku PR grupā.

5. tabula

Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR), ārstēšanas kursa beigas (EOT) un recidīvs iepriekš neārstētiem pacientiem (ar agrīnu un ar vēlīnu atbildes reakciju)

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

Atšķirības punkta

 

 

 

aprēķins (Victrelis-

 

 

 

RGT mīnus Victrelis-

 

 

 

PR48) [95 % TI]

Pacienti ar agrīnu

 

 

 

atbildes reakciju

 

 

 

(N = 323)

 

 

 

SVR %, (n/N)

96,3 (156/162)

96,3 (155/161)

0,0 [-4,1, 4,1]

EOT %, (n/N

100,0 (162/162)

98,8 (159/161)

-

Recidīvs %, (n/N)

3,1 95/161)

1,3 (2/157)

-

Pacienti ar vēlīnu

 

 

 

atbildes reakciju

 

 

 

(N = 141)

 

 

 

SVR %, (n/N)

66,2 (45/68)

75,3 (55/73)

-9,2 [-24,4, 6,3]

EOT %, (n/N

76,5 (52/68)

90,4 (66/73)

-

Recidīvs %, (n/N)

13,5 (7/52)

14,1 (9/64)

-

Ņemot vērā datu ierobežojumus, kā konservatīvu pasākumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar vēlīnu atbildes reakciju triju komponentu terapijas ilgumu ieteicams palielināt līdz 32 nedēļām, salīdzinot ar pārbaudīto 24 nedēļas ilgo triju komponentu terapiju, kopējam ārstēšanas ilgumam sasniedzot

48 nedēļas.

Pacienti ar vienlaikus HIV infekciju

P05411 bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts II fāzes pētījums, kurā salīdzināja Victrelis pa 800 mg iekšķīgi trīs reizes dienā kombinācijā ar PR [alfa-2b peginterferons subkutāni pa 1,5 μg/kg/nedēļā un ribavirīns devā, kas atkarīga no ķermeņa masas (600 – 1 400 mg/dienā iekšķīgi] un tikai PR lietošanu pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HCV 1. genotipu, kuriem hroniska HCV infekcija nebija iepriekš ārstēta. Pacienti tika ārstēti ar PR 4 nedēļas, bet pēc tam 44 nedēļas ar Victrelis vai ar PR kopā ar placebo. Pacientiem, kuri saņēma antiretrovirālo terapiju, bija stabila HIV infekcija (HIV-1 vīrusu slodze < 50 kopijas/ml un CD4 šūnu skaits ≥ 200 šūnas/µl). Vairums pacientu (87%; 85/98) lietoja ar ritonavīru papildinātu HIV proteāzes inhibitoru (PI) kombinācijā ar HIV nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTIs). Visbiežāk lietotie HIV PI bija atazanavīrs, kam sekoja lopinavīrs un darunavīrs. Pētījuma dalībnieki tika randomizēti attiecībā 2:1 un stratificēti, pamatojoties uz cirozes/fibrozes esamību un sākotnējo HCV RNS līmeni plazmā (<800 000 SV/ml pret ≥800 000 SV/ml).

SVR rādītājs bija 62,5% (40/64) pacientiem, kuri saņēma Victrelis kombinācijā ar PR un 29.4% (10/34), kas tika ārstēti ar PR vienu pašu (skatīt 6. tabulu).

Nelielam skaitam vienlaikus inficētu pacientu, kuriem netika panākta SVR, un kuriem tika veikta populācijas sekvencēšana, RAV esamība pēc pētījuma sākuma bija augstāka nekā pacientiem ar vienu infekciju pētījumā SPRINT-2.

6. tabula

Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR)*, ārstēšanas kursa beigas (EOT) and HCV recidīva biežumsiepriekš neārstētiem pacientiem ar vienlaikus HIV infekciju

 

Victrelis-PR48

PR48

SVR% (n/N)

62,5%

(40/64)

29,4% (10/34)

EOT % (n/N)

65,6%

(42/64)

29,4% (10/34)

Recidīvs %(n/N)

4,8%

(2/42)

10% (1/10)

* Pilns analīzes kopums (FAS) ietvēra visus randomizētos pētījuma dalībniekus (N=98) kuri saņēma vismaz vienu jebkādu pētāmo zāļu (alfa-2b peginterferona, ribavirīna vai Victrelis) devu. Vidējais randomizēto pētījuma dalībnieku vecums bija 43,6 gadi. Sadalījums pēc rases pētījuma dalībnieku vidū bija šāds: 82% baltādaino, 18% nebaltādaino, 14% melnādaino, 3% aziātu, un 1% vairāku rasu pēcteču. Pētījuma dalībnieku sadalījums pēc dzimuma bija šāds: 69% vīriešu un 31% sieviešu. Pētījumā tika iekļauti 5 pacienti ar aknu cirozi un 4 no tiem bija pacientu grupā, kurā lietoja Victrelis.

HCV recidīva biežums bija pētījuma dalībnieku daļa ar nenosakāmu HCV-RNS ārstēšanas noslēgumā (EOT) un nosakāmu HCV-RNS novērošanas beigās (EOF) no tiem pētījuma dalībniekiem, kam HCV-RNS nebija nosakāma EOT un par kuriem bija pieejami EOF dati.

SVR: tika definēts kā nenosakāms 1 HCV-RNS līmenis 24. novērošanas nedēļā (FW). Pēdējā pieejamā vērtība laika posmā FW 24 vai pēc tās. Ja šādas vērtības nebija, tika izmantota 12. FW vērtība.

Pacienti, kuriem iepriekšējā terapija bijusi neveiksmīga: pacienti, kas iepriekš daļēji reaģējuši uz terapiju un pacienti, kuriem radies slimības recidīvs pēc ārstēšanas ar interferonu un ribavirīnu

1 Klīniskajos pētījumos HCV-RNS līmenis plazmā tika noteikts ar Roche COBAS Taqman testu, kura noteikšanas robežvērtība ir 9,3 SV/ml un kvantitatīvās noteikšanas robežvērtība ir 25 SV/ml.

RESPOND-2 (P05101) bija randomizēts, paralēlu grupu, dubultmaskēts pētījums, kurā pieaugušiem pacientiem ar 1. genotipa C hepatīta vīrusa HCV hronisku infekciju, kuriem bija pierādīta reakcija pret terapiju ar interferonu (kā noteikts anamnēzē, pamatojoties uz HCV-RNS vīrusa slodzes mazināšanos par ≥ 2 log10 līdz 12. nedēļai vai nenosakāmu HCV-RNS līmeni iepriekšējās terapijas beigās un nosakāmu HCV-RNS līmeni plazmā pēc terapijas beigām) un kuriem iepriekšējā terapija ar alfa peginterferonu un ribavirīnu bijusi neveiksmīga, tika salīdzināta divu terapijas shēmu darbība – Victrelis pa 800 mg iekšķīgi trīs reizes dienā kombinācijā ar PR [alfa-2b peginterferons subkutāni pa 1,5 μg/kg/nedēļā un perorāls ribavirīns devā, kas atkarīga no ķermeņa masas (600 – 1 400 mg divas reizes dienā, dienas devu dalot divās reizes devās)] un tikai PR. Pacienti ar nulles atbildreakciju (vēsturiski definēta kā HCV-RNS vīrusu slodzes samazināšanās par < 2 log10 līdz 12. nedēļai ar iepriekš izmantoto terapiju) tika izslēgti. Pētījuma dalībnieki tika randomizēti attiecībā 1:2:2 un stratificēti, pamatojoties uz reakciju pret iepriekšējo terapijas shēmu (pacienti, kuriem radies slimības recidīvs, un pacienti, kas daļēji reaģējuši uz terapiju) un uz HCV apakštipu (1a un 1b), tika iedalīti vienā no šādām terapijas grupām:

Alfa-2b peginterferons + ribavirīns 48 nedēļas (PR48).

Alfa-2b peginterferons + ribavirīns 4 nedēļas, bet turpmāk – Victrelis pa 800 mg trīs reizes dienā + alfa-2b peginterferons + ribavirīns 32 nedēļas. Tad pētījuma dalībnieki turpināja lietot atšķirīgas terapijas shēmas atkarībā no reakcijas pret terapiju 8. ĀN (Victrelis-RGT). Visi pacienti šajā terapijas grupā Victrelis lietoja tikai 32 nedēļas.

o Pētījuma dalībnieki, kuriem 8. ĀN un 12. ĀN bija nenosakāms HCV-RNS līmenis (agrīna atbildes reakcija), terapiju pabeidza 36. Ā N apmeklējumā.

o Pētījuma dalībniekiem, kam 8. ĀN bija nosakāms HCV-RNS līmenis, bet 12. ĀN tas nebija nosakāms (pacienti ar vēlīnu reakciju pret terapiju), 36. ĀN apmeklējumā terapija slēpti tika mainīta pret placebo, un viņi turpināja terapiju ar alfa-2b peginterferona un ribavirīna kombināciju vēl 12 nedēļas. Šiem pacientiem kopējais terapijas ilgums bija 48 nedēļas.

Alfa-2b peginterferons + ribavirīns 4 nedēļas, tad – Victrelis pa 800 mg trīs reizes dienā + alfa- 2b peginterferons + ribavirīns 44 nedēļas (Victrelis-PR48).

Visiem pacientiem, kuriem 12. ĀN plazmā bija nosakāms HCV-RNS līmenis, terapija tika pārtraukta. Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR) pret terapiju tika definēta, kā nenosakāms1 HCV-RNS līmenis plazmā 24. novērošanas nedēļā.

Grupās randomizētiem pacientiem, kuri saņēma kāda pētījumā izmantotā līdzekļa vismaz vienu devu (pilnas analīzes populācija), alfa-2b peginterferona un ribavirīna terapijas papildināšana ar Victrelis nozīmīgi palielināja SVR biežumu, salīdzinot ar tikai alfa-2b peginterferona un ribavirīna terapiju (59 % līdz 66 % Victrelis terapijas grupās un 21 % PR48 kontroles grupā), bet daudzu iepriekšējas terapijas neveiksmju gadījumā samazināja terapijas ilgumu līdz 36 nedēļām (skatīt 7. tabulu). Sekundārā analīze par pētījuma dalībniekiem, kuri pēc četras nedēļas ilgās sākumterapijas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu lietoja vismaz vienu Victrelis vai placebo devu (modificēta ārstēt paredzētā populācija), liecināja, ka Victrelis terapijas grupās SVR biežums bija 61 % līdz 67 %, bet PR48 kontroles grupā – 22 %.

SVR panākšana bija saistīta ar pētījuma dalībnieka reakciju pret alfa-2b peginterferona un ribavirīna terapiju neatkarīgi no tā, vai tā definēta kā reakcija pret iepriekšējo terapijas shēmu vai kā HCV-RNS līmeņa pazemināšanās 4. ĀN (skatīt 7. tabulu). Atbildes reakcija 4. ĀN bija nozīmīgāks SVR prognozējošs faktors nekā atbildes reakcija pret iepriekšējo terapijas shēmu un ļāva paredzēt pētījuma dalībnieka atbildes reakciju pret interferonu terapijas laikā.

7. tabula.

1 Klīniskajos pētījumos HCV-RNS līmenis plazmā tika noteikts ar Roche COBAS Taqman testu, kura noteikšanas robežvērtība ir 9,3 SV/ml un kvantitatīvās noteikšanas robežvērtība ir 25 SV/ml.

Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR) *, ārstēšanas kursa beigas (EOT) un recidīva** biežums pacientiem, kuriem iepriekšējā terapija bijusi neveiksmīga

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

PR48

 

 

 

 

RGT

 

PR48

(N = 80)

 

 

 

(N = 162)

(N = 161)

 

 

 

SVRǂǂ % (n/N)

(95/162)

66 (107/161)

 

 

95 % TI

(51,5, 66,2)

(59,2, 73,8)

(17/80)

 

 

 

 

 

 

 

(12,3,

 

 

 

 

 

 

 

30,2)

Visi pacienti§

EOT %, (n/N)

(114/162)

77 (124/161)

95 % TI

(63,3, 77,4)

(70,5, 83,5)

(25/80)

 

 

 

 

 

 

 

(21,1,

 

 

 

 

 

 

 

41,4)

 

 

Recidīvs** %, (n/N)

(17/111)

12 (14/121)

32 (8/25)

 

 

95 % TI

(8,6, 22,0)

(5,9, 17,3)

(17,3,

 

 

 

 

 

 

 

50,3)

Atbildes

Pacienti, kam

SVRǂǂ % (n/N)

(23/57)

(30/58)

7 (2/29)

reakcija pret

iepriekš bijusi

95 % TI

 

 

 

 

 

iepriekš

daļēja atbildes

EOT %, (n/N)

(31/57)

(35/58)

10 (3/29)

veiktu

reakcija***

95 % TI

 

 

 

 

 

ārstēšanu

 

Recidīvs** %, (n/N)

(5/28)

(5/35)

33 (1/3)

 

 

95 % TI

 

 

 

 

 

 

Iepriekš bijuši

SVRǂǂ % (n/N)

(72/105)

(77/103)

 

recidīviǂ

95 % TI

 

 

 

 

(15/51)

 

 

EOT %, (n/N)

(83/105)

(89/103)

 

 

95 % TI

 

 

 

 

(22/51)

 

 

Recidīvs** %, (n/N)

(12/83)

(9/86)

32 (7/22)

 

 

95 % TI

 

 

 

 

 

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

PR48

 

 

 

 

RGT

 

PR48

(N = 80)

 

 

 

(N = 162)

(N = 161)

 

Atbildes

samazinājums

SVRǂǂ % (n/N)

(15/46)

(15/44)

0 (0/12)

reakcija

< 1-log10

95 % TI

 

 

 

 

 

ievadperiodā

 

EOT %, (n/N)

(19/46)

(21/44)

0 (0/12)

 

95 % TI

 

 

 

 

 

(Vīrusu

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs** %, (n/N)

(2/17)

(5/20)

0 (0/0)

slodzes

 

95 % TI

 

 

 

 

 

samazinā-

samazinājums

SVRǂǂ % (n/N)

(80/110)

(90/114)

jums)

1-log10

95 % TI

 

 

 

 

(17/67)

 

 

EOT %, (n/N)

(95/110)

(101/114)

 

 

95 % TI

 

 

 

 

(25/67)

 

 

Recidīvs** %, (n/N)

(15/94)

9 (9/99)

32 (8/25)

 

 

95 % TI

 

 

 

 

 

*Pilns analīzes kopums (FAS) ietvēra visus randomizētos pētījuma dalībniekus (N = 403), kuri saņēma vismaz vienu jebkādu pētāmo zāļu (alfa-2b peginterferona, ribavirīna vai Victrelis) devu. Vidējais randomizēto pētījuma dalībnieku vecums bija 52,7 gadi. Sadalījums pēc rases pētījuma dalībnieku vidū bija šāds: 85 % baltādaino, 12 % melnādaino, 1 % aziātu, < 1 % vairāku rasu pēcteču, < 1 % Havaju salu vai citu Klusā okeāna salu pamatiedzīvotāju. Pētījuma dalībnieku sadalījums pēc dzimuma bija šāds: 67 % vīriešu un 33 % sieviešu.

**Recidīva biežums bija pētījuma dalībnieku daļa ar nenosakāmu HCV-RNS ārstēšanas noslēgumā (EOT) un nosakāmu HCV-RNS novērošanas beigās (EOF) no tiem pētījuma dalībniekiem, kam HCV- RNS nebija nosakāma EOT un par kuriem bija pieejami EOF dati .

***Pacienti kam bijusi daļēja atbildes reakcija pret iepriekš veiktu ārstēšanu = pacienti, kas nav sasnieguši SVR pēc vismaz 12 nedēļas ilgas iepriekšējas terapijas ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, bet kam konstatēta HCV-RNS līmeņa samazināšanās par > 2 log10 12. nedēļā un nosakāmu HCV-RNS

ārstēšanas noslēgumā (EOT).

ǂ Iepriekš bijuši recidīvi = pētījuma dalībnieki, kam nav sasniegts SVR pēc vismaz 12 iepriekšējas ārstēšanas ar alfa peginterferonu un ribavirīnu nedēļām, bet kam bijusi nenosakāma HCV-RNS ārstēšanas noslēgumā.

Vienpadsmit pacientiem nebija 4. ĀN novērtējuma (HCV-RNS), un viņi netika pieskaitīti ievadperioda atbildes reakcijas rezultātiem.

╫╫ SVR: definēts kā nenosakāms1 HCV-RNS plazmas līmenis novērošanas perioda 24 nedēļā (FW). Ja pēc FW 24 ir pieejamas citas HCV-RNS līmeņa vērtības, tiek izmantota pēdējā pieejamā vērtība pēc FW 24. Ja šādas vērtības FW 24 nav, tiek izmantota FW 12 vērtība. SVR biežums (izmantojot "trūkstoši dati=neveiksme" pieeju) bija 17/80 [21,3 %] PR48, 94/162 [58,0%] Victrelis-RGT, 106/161 [65,8 %], Victrelis-PR48.

§ Pētījuma dalībnieku ar cirozi skaits ir ierobežots (kur kopumā no 49 pacientiem ar Victrelis tika ārstēti 39 pacienti).

Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR), kas saņem līdzīgu terapiju līdz 36. nedēļai

8. tabulā parādīta stabila virusoloģiskā atbildes reakcija atbilstoši ārstēšanas grupai pacientiem, kam bijusi neveiksmīga iepriekšējā terapija un agrīna atbildes reakcija (nenosakāma HCV RNS 8. ĀN) vai vēlīna atbildes reakcija (nosakāma HCV RNS 8. ĀN, bet pēc tam nenosakāma) un kas saņēmuši līdzīgu terapiju līdz 36. nedēļai.

1 Klīniskajos pētījumos HCV-RNS līmenis plazmā tika noteikts ar Roche COBAS Taqman testu, kura noteikšanas robežvērtība ir 9,3 SV/ml un kvantitatīvās noteikšanas robežvērtība ir 25 SV/ml.

8. tabula

Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR), ārstēšanas kursa beigas (EOT) un recidīvs pacientiem,

kam bijusi neveiksmīga iepriekš veikta terapija (pacienti ar agrīnu un vēlīnu atbildes reakciju)

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

Atšķirības punkta

 

 

 

aprēķins (Victrelis-

 

 

 

RGT mīnus Victrelis-

 

 

 

PR48) [95 % TI]

Pacienti ar agrīnu

 

 

 

atbildes reakciju

 

 

 

(N = 144)

 

 

 

SVR %, (n/N)

88,7 (63/71)

97,3 (71/73)

-8,5 [-16,8, -0,3]

EOT %, (n/N

98,6 (70/71)

98,6 (72/73)

-

Recidīvs %, (n/N)

10,1 (7/69)

0 (0/71)

-

Pacienti ar vēlīnu

 

 

 

atbildes reakciju

 

 

 

(N = 75)

 

 

 

SVR %, (n/N)

80 (18/35)

72,5 (29/40)

7,5 [-11,7, 26,7]

EOT %, (n/N

97,1 (34/35)

92,5 (37/40)

-

Recidīvs %, (n/N)

17,6 (6/34)

19,4 (7/36)

-

Datu ierobežojumu dēļ iepriekš ārstētiem pacientiem, kam ir agrīna atbildes reakcija, kā konservatīvs pasākums ir ieteicams kopējo ārstēšanas ilgumu pagarināt līdz 48 nedēļām salīdzinājumā ar pārbaudīto, 36 nedēļas ilgo ārstēšanu (testēto RGT), pievienojot 12 nedēļas ilgu peginterferona un ribavirīna konsolidācijas fāzi pēc triju komponentu terapijas beigām 36. nedēļā.

Pētījumā ar alfa-2a peginterferonu, ārstējot iepriekš ārstētus pacientus, iegūti tādi paši rezultāti kā P05101 pētījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem iepriekšējā terapija bijusi neveiksmīga: pacienti, kuriem atbildes reakcija uz terapiju nav bijusi, pacienti, kuri iepriekš daļēji reaģējuši uz terapiju un pacienti, kuriem radies slimības recidīvs pēc ārstēšanas ar interferonu un ribavirīnu.

PROVIDE (P05514) bija atklāts, vienas grupas pētījums, kurā lietoja Victrelis pa 800 mg iekšķīgi trīs reizes dienā kombinācijā ar PR [alfa-2b peginterferons subkutāni pa 1,5 μg/kg/nedēļā un perorāls ribavirīns devā, kas atkarīga no ķermeņa masas (600 – 1 400 mg divas reizes dienā, dienas devu dalot divās reizes devās)] pieaugušiem pacientiem ar 1. genotipa C hepatīta vīrusa hronisku infekciju (HCV), kuriem iepriekšējos 2. un 3. fāzes kombinētās terapijas ar Victrelis pētījumos esot PR kontroles grupās netika panākta SVR. Pacienti, kuri tika iekļauti PROVIDE pētījumā 2 nedēļu laikā pēc pēdējās devas lietošanas PR pamatpētījumā, 44 nedēļas lietoja Victrelis 800 mg trīs reizes dienā + PR. Pacienti, kurus 2 nedēļu laikā nevarēja iekļaut šajā pētījumā, 4 nedēļas lietoja PR un pēc tam

44 nedēļas Victrelis 800 mg trīs reizes dienā + PR.

Pacientiem 62% gadījumos (104/168) bija genotips 1a un 38% (63/168) genotips 1b. Desmit procentiem pacientu (17/168) bija ciroze, ieskaitot 3 (6%) pacientu, kuriem atbildes reakcija uz terapiju iepriekš nav bijusi, 2 (7%) pacientu, kuriem radies slimības recidīvs pēc ārstēšanas un 12 (14%) pacientu, kuri iepriekš daļēji reaģēja uz terapiju.

SVR biežums pacientiem, kuri saņēma vismaz vienu devu no jebkurām pētījuma zālēm (ārstēt paredzētā populācija) ir norādīts 9. tabulā. SVR biežums pacientiem, kuri saņēma vismaz vienu Victrelis devu (proti, izņemot pacientus, kuri pārtrauca dalību pētījumā PR sākumterapijas laikā) ir 41% pacientu, kuriem atbildes reakcija uz terapiju iepriekš nav bijusi, 67% pacientu, kuri iepriekš daļēji reaģēja uz terapiju un 96% pacientu, kuriem radies slimības recidīvs pēc ārstēšanas.

9. tabula

Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR)*, ārstēšanas kursa beigas (EOT) un recidīvabiežums pacientiem, kuriem iepriekšējā terapija bijusi neveiksmīga

 

Pacienti bez

Pacienti ar

Pacienti ar

Visi

 

atbildes

daļēju atbildes

slimības

(168)

 

reakcijas***

reakciju***

recidīvuǂ

 

 

pamatpētījumā

pamatpētījumā

pamatpētījumā

 

 

(52)

(85)

(29)

 

SVR§ % (n/N)

38% (20/52)

67% (57/85)

93% (27/29)

63% (106/168)

EOT % (n/N)

44% (23/52)

82% (70/85)**

97% (28/29)

73% (123/168)

Recidīvs%(n/N)

13% (3/23)

15% (10/67)

0% (0/27)

11% (13/119)

*Ārstēt paredzētās (Intent-to-Treat - ITT) populācijas sastāvā bija visi pacienti (N = 168), kuri saņēma vismaz vienu jebkuru pētījuma zāļu (alfa-2b peginterferona, ribavirīna vai Victrelis) devu. Sadalījums starp rasēm bija šāds: 84% baltās rases pacienti, 13% melnās rases pacienti, 2% aziātu rases pacienti un 1% citas rases pacienti. Pacientu dzimuma sadalījums bija 67% vīrieši un 33% sievietes.

**Recidīva biežums bija to pētījuma dalībnieku skaits procentos, kuriem terapijas beigās (EOT) bija nenosakāms HCV-RNS līmenis, bet novērošanas perioda beigās (EOF) HCV-RNS līmenis bija nosakāms, no visiem pētījuma dalībniekiem, kuriem EOT bija nenosakāms HCV-RNS līmenis un par kuriem bija pieejami EOF dati.

***Pacienti bez atbildes reakcijas: pacienti, kuriem HCV-RNS līmenis bija samazinājies zemāks kā 2 log10 līdz 12 ārstēšanas nedēļai ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu.

****Pacienti kuriem bijusi daļēja atbildes reakcija: pacienti, kuri nav sasnieguši SVR pēc vismaz 12 nedēļas ilgas iepriekšējas terapijas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu, bet uzrādīja HCN-RNS

līmeņa samazinājumu ≥ 2 log10 līdz 12 ārstēšanas nedēļai un nosakāmu HCV-RNS ārstēšanas noslēgumā(EOT).

ǂ Pacienti ar slimības recidīvu: pacienti, kuri pēc vismaz 12 iepriekšējas ārstēšanas nedēļām ar alfa 2b peginterferonu un ribavirīnu nav sasnieguši SVR, bet kuriem bijusi nenosakāma HCV-RNS ārstēšanas noslēgumā.

§ SVR: definēts kā nenosakāms 1 HCV-RNS līmenis 24. novērošanas nedēļā (FW). Ja pieejamas citas HCV-RNS līmeņa vērtības, tiek izmantota pēdējā pieejamā vērtība pēc FW 24. Ja šādas vērtības FW 24 nebija, tika izmantota FW 12 vērtība.

Ilgtermiņa efektivitātes dati

3 gadu pagarinājuma pētījums pacientiem, kas sasniedza SVR ar Victreli saturošiem līdzekļiem parādīja, ka > 99% (693/696) pacientu saglabājās SVR (bez recidīva) visā pagarinājuma periodā (vidējais ilgums 3,4 gadi).

Pētnieciska IL28B farmakogenoma analīze Victrelis 3. fāzes pētījumos

Ģenētiskā pārmaiņa gēna, kas kodē interferonu-lambda-3 (IL28B rs12979860, C nomaiņa ar T), tuvumā ir spēcīgs faktors, kas nosaka atbildes reakciju pret alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu. IL28B rs12979860 tika genotipiski noteikts 653 no 1048 (62 %) pētāmajām personām SPRINT-2 (iepriekš neārstēti) un 259 no 394 (66 %) pētāmajām personām RESPOND-2 (neveiksmīga iepriekšējā terapija) [klīnisko pētījumu aprakstus skatīt 5.1. apakšpunktā]. Šīs retrospektīvās apakšgrupas analīzes rezultāti interpretējami uzmanīgi mazā pētāmo skaita dēļ un iespējamo apakšpētījuma populācijas atšķirību dēļ, salīdzinot ar kopējo pētījuma populāciju.

Victrelis pievienošanas divu komponentu terapijai pievienotās vērtības pakāpe C/C pacientiem būs atkarīga no varbūtības, ar kādu tiks sasniegta SVR tikai ar divu komponentu terapiju. 89 % C/C

1 Klīniskajos pētījumos HCV-RNS līmenis plazmā tika noteikts ar Roche COBAS Taqman testu, kura noteikšanas robežvērtība ir 9,3 SV/ml un kvantitatīvās noteikšanas robežvērtība ir 25 SV/ml.

pacientu, kas saņēma triju komponentu terapiju salīdzinājumā ar 52 % iepriekš neārstēto ne-C/C pacientu, 8. ĀN bija nenosakāma HCV-RNS, un tiem bija piemērota īslaicīgāka terapija.

10. tabula

Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR) pēc IL28B rs12979860 genotipa

Klīniskais

IL28B rs12979860

PR48*

Victrelis-RGT* Victrelis-PR48*

pētījums

genotips

SVR, % (n/N)

SVR, % (n/N)

SVR, % (n/N)

SPRINT-2

C/C

78 (50/64)

82 (63/77)

80 (44/55)

(iepriekš

C/T

28 (33/116)

65 (67/103)

71 (82/115)

neārstētas

T/T

27 (10/37)

55 (23/42)

59 (26/44)

pētāmās personas)

 

 

 

 

RESPOND-2

C/C

46 (6/13)

79 (22/28)

77 (17/22)

(pētāmās

C/T

17 (5/29)

61 (38/62)

73 (48/66)

personas, kurām

 

 

 

 

iepriekšējā

T/T

50 (5/10)

55 (6/11)

72 (13/18)

terapija bijusi

 

 

 

 

neveiksmīga)

*Lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktā klīnisko pētījumu aprakstu katrai ārstēšanas grupai.

Pašlaik tiek pētīts vai pēc agrīnas virusoloģiskās atbildes reakcijas, veicot ārstēšanu, un/vai IL28B genotipa var droši identificēt pacientus, kam visticamāk nebūs nozīmīgs boceprevīra lietošanas ieguvums (lielāks SVR biežums vai īss ārstēšanas kurss), ja to lieto papildus divu komponentu terapijai.

Ribavirīna devas samazināšanas lietošana salīdzinot ar eritropoetīna lietošanu anēmijas ārstēšanā iepriekš neārstētiem pacientiem

Tika veikts randomizēts, paralēlu grupu, atklāts pētījums (P06086), lai salīdzinātu divas anēmijas terapijas metodes (eritropoetīna lietošanu pret ribavirīna devas samazināšanu), iesaistot 687 pacientus, tostarp 60 cirozes pacientus ar iepriekš neārstētu HCH 1. genotipa infekciju, kuri kļuva anēmiski terapijas laikā, lietojot Victrelis pa 800 mg iekšķīgi trīs reizes dienā kombinācijā ar PR [alfa-2b peginterferons subkutāni pa 1,5 μg/kg/nedēļā un perorāls ribavirīns devā, kas atkarīga no ķermeņa masas (600 – 1 400 mg divas reizes dienā, dienas devu dalot divās reizes devās)].

Ja hemoglobīna koncentrācija serumā turpināja samazināties līdz ≤8,5 g/dl, pacientus var ārstēt ar papildu anēmijas terapijas metodēm, ieskaitot eritropoetīna lietošanu vai ribavirīna devas samazināšanu.

SVR biežums pacientiem, kuri tika randomizēti samazinātas ribavirīna devas lietošanas grupā bija līdzīgs kā pacientiem, kuri tika randomizēti eritropoetīna lietošanas grupā.

Table 11

Stabila virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR) * un recidīvabiežums anēmijas ārstēšanā terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem lietojot ribavirīna devas samazināšanu, salīdzinot ar eritropoetīna lietošanu

 

Pacienti, kuri tika randomizēti

Pacienti, kuri tika randomizēti

 

samazinātas ribavirīna devas grupā

eritropoetīna lietošanas grupā (N=251)

 

(N=249)

 

 

SVR% (n/N)

71,5%

(178/249)

70,9%

(178/251)

Recidīva % (n/N)

9,7%

(19/196)

9,6%

(19/197)

* Pilnās analīzes kopu (Full Analysis Set – FAS) veidoja visi pacienti, kuri kļuva anēmiski (hemoglobīna koncentrācija serumā aptuveni ≤10 g/dl ārstešanas periodā) un tika randomizēti samazinātas ribavirīna devas lietošanas grupā vai eritropoetīna lietošanas grupā (N=500). Grupās nejaušināti iedalīto pētījuma dalībnieku vidējais vecums bija 49 gadi. Pētījuma dalībnieku sadalījums pa rasēm bija šāds: 77% baltādaini, 19% melnādaini un 4% citi. Pētījuma dalībnieku sadalījums atkarībā no dzimuma bija 37% vīriešu un 63% sieviešu.

Recidīva biežums bija to pētījuma dalībnieku skaits procentos, kuriem terapijas beigās (EOT) bija nenosakāms HCV-RNS līmenis, bet EOF HCV-RNS līmenis bija nosakāms, no visiem pētījuma dalībniekiem, kuriem EOT bija nenosakāms HCV-RNS līmenis un par kuriem bija pieejami EOF

dati.

SVR: definēts kā nenosakāms SVR 1 HCV-RNS līmenis 24. novērošanas nedēļā (FW). Ja pieejamas citas HCV-RNS līmeņa vērtības, tiek izmantota pēdējā pieejamā vērtība pēc FW 24. Ja šādas vērtības FW 24 nebija, tika izmantota FW 12 vērtība. SVR biežums (izmantojot ”trūkst datu = neveiksmīgs rezultāts” pieeju) bija līdzīgi datiem tabulā: 69,9% (174/249) pacientiem, kuri tika randomizēti samazinātas ribavirīna devas lietošanas grupā; 68,5% (172/251) pacientiem, kuri tika randomizēti eritropoetīna lietošanas grupā.

Ribavirīna devas samazināšana ≥5 soļiem anēmijas ārstēšanā tika veikta 77 pacientiem. Vairumam šo pacientu (n=54), mazākā ribavirīna deva, ko lietoja vismaz 14 dienas bija ≥600 mg/dienā. Ierobežots skaits pacientu (n=12) saņēma ribavirīna devu ≤200 mg/dienā vismaz 14 dienas.

Ārstēšanas pārtraukšanas biežums anēmijas dēļ bija 2% (5/249) pacientiem, kuri tika randomizēti samazinātas ribavirīna devas lietošanas grupā un 2% (6/251) pacientiem, kuri tika randomizēti eritropoetīna lietošanas grupā. Asins pārliešanas gadījumi bija 4% (10/249) pacientiem, kuri tika randomizēti samazinātas ribavirīna devas lietošanas grupā un 2% (5/251) pacientiem, kuri tika randomizēti eritropoetīna lietošanas grupā.

Eritropoēzi stimulējošu līdzekļu lietošana saistīta ar paaugstinātu trombembolijas risku, tostarp plaušu emboliju, akūtu miokarda infarktu, insultu un dziļo vēnu trombozi.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Victrelis pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C vīrusa hepatīta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas boceprevīrs uzsūcās ar Tmax mediānu 2 stundas. Līdzsvara koncentrācijas AUC, Cmax un Cmin palielinājās mazāk nekā proporcionāli devai un 800 mg un 1200 mg devas

1 Klīniskajos pētījumos HCV-RNS līmenis plazmā tika noteikts ar Roche COBAS Taqman testu, kura noteikšanas robežvērtība ir 9,3 SV/ml un kvantitatīvās noteikšanas robežvērtība ir 25 SV/ml.

gadījumā individuālās kopējās sistēmiskās iedarbības būtiski pārklājās, liecinot par absorbcijas mazināšanos lielāku devu gadījumā. Līdzeklis akumulējas minimāli, un farmakokinētisks līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc aptuveni 1 dienas, ja zāles tiek lietotas trīs reizes dienā.

Veseliem pētījuma dalībniekiem, kas zāles lietoja tikai pa 800 mg trīs reizes dienā, boceprevīra kopējās sistēmiskās iedarbības raksturlielumi bija AUC(т) 6 147 ng h/ml, Cmax 1 913 ng/ml un Cmin 90 ng/ml.

Farmakokinētiskie rezultāti veseliem pētījuma dalībniekiem un ar HCV inficētiem pacientiem bija līdzīgi.

Victrelis absolūtā biopieejamība nav tikusi pētīta.

Pārtikas ietekme uz perorālu absorbciju

Victrelis jālieto kopā ar pārtiku. Pārtika palielināja boceprevīra kopējo sistēmisko iedarbību pat par 60 %, ja zāļu deva – 800 mg trīs reizes dienā - tika lietota ar maltīti, salīdzinot ar to lietošanu tukšā dūšā. Boceprevīra biopieejamība nebija atkarīga no maltītes veida (piemēram, trekna vai liesa) un lietošanas laika – 5 minūtes pirms maltītes, maltītes laikā vai uzreiz pēc maltītes beigām.

Izkliede

Boceprevīra vidējais šķietamais izkliedes tilpums (Vd/F) līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 772 l. Pēc vienas Victrelis 800 mg devas piesaistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem ir aptuveni 75 %. Boceprevīrs tiek lietots kā divu diastereomēru maisījums aptuveni vienādā daudzumā, un plazmā šie izomēri strauji savstarpēji pārvēršas. Līdzsvara stāvoklī pieejamā abu diastereomēru attiecība ir aptuveni 2:1, turklāt dominējošais diastereomērs ir farmakoloģiski aktīvais.

Biotransformācija

In vitro pētījumi liecina, ka boceprevīra metabolisms notiek galvenokārt ar aldoketoreduktāzes (AKR) pastarpinātu reakciju ķēdi līdz reducēta ketona metabolītiem, kuriem nepiemīt aktivitāte pret HCV. Pēc vienas 14C-boceprevīra 800 mg iekšķīgas devas vislielākā daudzumā asinīs esošie metabolīti bija reducēta ketona metabolītu diastereomērisks maisījums, un to vidējā kopējā sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 4 reizes lielāka par boceprevīra sistēmisko iedarbību. Boceprevīrs tiek pakļauts arī CYP3A4/5 pastarpinātam oksidatīvam metabolismam, taču tas notiek mazākā pakāpē.

Eliminācija

Boceprevīrs tiek izvadīts ar vidējo eliminācijas pusperiodu no plazmas (t1/2) aptuveni 3,4 stundas. Boceprevīra vidējais kopējais organisma klīrenss (CL/F) ir aptuveni 161 l/h. Pēc vienas 800 mg iekšķīgas 14C-boceprevīra devas aptuveni 79 % un 9 % devas tiek izvadīti attiecīgi ar fēcēm un urīnu, un aptuveni 8 % un 3 % ievadītā radioaktīvā oglekļa izotopa tiek izvadīti boceprevīra formā ar fēcēm un urīnu. Šie dati liecina, ka boceprevīrs tiek izvadīts galvenokārt caur aknām.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar stabiliem hroniskiem aknu darbības traucējumiem dažādā pakāpē (viegli, vidēji smagi un smagi), netika atklātas klīniski nozīmīgas farmakokinētisko raksturlielumu atšķirības, un devas pielāgošana nav ieteicama. Papildu informāciju par Victrelis lietošanu pacientiem ar progresējošu aknu slimību skatīt 4.4. apakšpunktā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS) un veseliem pētījuma dalībniekiem netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētisko īpašību atšķirības. Boceprevīru nav iespējams izvadīt ar dialīzes

palīdzību. Šādiem pacientiem un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jebkādā pakāpē devas pielāgošana nav nepieciešama.

Dzimums

Pieaugušiem pacientiem III fāzes pētījumu laikā nav novērotas ar dzimumu saistītas farmakokinētisko īpašību atšķirības.

Rase

Victrelis populāciju farmakokinētiska analīze liecināja, ka rasei nav acīmredzamas ietekmes uz kopējo sistēmisko iedarbību.

Vecums

Victrelis populāciju farmakokinētiska analīze liecināja, ka vecumam nav acīmredzamas ietekmes uz kopējo sistēmisko iedarbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

In vitro suņu Purkinjē šķiedru pētījumā boceprevīrs paildzināja darbības potenciālu ar atgriezenisku biežuma atkarību no tā lietošanas; šī fakta klīniskā nozīme joprojām ir neskaidra.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos boceprevīrs gadījumos, kad tā iedarbības intensitāte bija mazāka par to, ko pēc ieteikto terapeitisko devu lietošanas novēro cilvēka organismā, izraisīja žurku sēklinieku deģenerāciju. Pelēm vai pērtiķiem šī parādība nav novērota.

Dažādos in vitro vai in vivo veiktu testu, tostarp baktēriju mutagenitātes, cilvēka perifēro asiņu limfocītu un peļu kodoliņu testos boceprevīrs nebija genotoksisks.

Divus gadus ilgu kancerogenitātes pētījumu laikā kancerogenitāte netika novērota, tomēr pelēm gadījumos, kad sistēmiskās iedarbības intensitāte bija 5,7 reizes lielāka par to, ko pēc ieteikto terapeitisko devu lietošanas novēro cilvēka organismā, palielinājās hepatocelulāru adenomu sastopamība, kas nebija statistiski nozīmīga. Žurkām karcinomas vai adenomas netika novērotas. Tiek uzskatīts, ka šos hepatocelulāros audzējus izraisa enzīmu indukcija, tādēļ attiecībā uz cilvēku tiem nav nozīmes.

Ir novērots, ka boceprevīrs un tā atvasinājumi laktācijas laikā izdalās žurku pienā. Aprēķināts, ka boceprevīra iedarbības intensitāte cilvēka zīdaiņa organismā ir mazāk par 1 % devas.

Gadījumos, kad žurku mātīšu organismā boceprevīra iedarbības intensitāte bija 1,2 reizes lielāka par to, ko cilvēka organismā novēro terapeitiskās devas lietošanas, tas izraisīja atgriezenisku ietekmi uz fertilitāti un embrija agrīno attīstību. Pavājināta auglība novērota arī žurku tēviņiem, kas, ticamāk, varētu būt sēklinieku deģenerācijas sekas (pelēm un pērtiķiem sēklinieku deģenerācija nav novērota). Ir novērots, ka boceprevīra devas, kas toksiskas žurku un trušu mātītes organismam, nav embriotoksiskas vai teratogēnas.

Par jaunām žurkām iegūtie dati liecina, ka boceprevīra farmakokinētiskais raksturojums var atšķirties no pieaugušām žurkām, domājams, dažu nenobriedušu metabolisma ceļu dēļ. Klīniski pediatriski iedarbības intensitātes dati nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Nātrija laurilsulfāts

Mikrokristāliska celuloze

Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Preželatinizēta ciete

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanā apdrukas tinte satur

Šellaku

Sarkano dzelzs oksīdu (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāšana pie farmaceita

Uzglabāt ledusskapī (temperatūrā 2 C–8 C).

Uzglabāšana pie pacienta

Uzglabāt ledusskapī (temperatūrā 2 C–8 C) līdz derīguma termiņa beigām

VAI

Līdz derīguma termiņa beigām ne ilgāk par trim mēnešiem uzglabāt ārpus ledusskapja

temperatūrā līdz 30 C. Pēc tam šīs zāles jāiznīcina. Uzglabāt oriģinālajā blisterī. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi polihlortrifluoretilēna/PVH/alumīnija blisteri pa 4 cietajām kapsulām vienā blistera dobumā. Visi blistera dobumi (konfigurācijā pa trim blistera dobumiem vienā blisterī) ir termiski noslēgti ar atlobāmu pārklājumu un iepakoti.

Iepakojumu lielumi: kartona kārbiņa ar 84 cietajām kapsulām un daudzdevu iepakojums, kas satur 336 (4 iepakojumi pa 84) cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck-Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/704/001

EU/1/11/704/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011.gada 18. jūlijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016.gada 18. februāris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas