Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vidaza (azacitidine) – Zāļu apraksts - L01BC07

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVidaza
ATĶ kodsL01BC07
Vielaazacitidine
RažotājsCelgene Europe Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Vidaza 25 mg/ml pulveris injekciju suspensijas pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg azacitidīna (Azacitidinum). Pēc sagatavošanas katrs ml suspensijas satur 25 mg azacitidīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju suspensijas pagatavošanai.

Balts liofilizēts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vidaza ir paredzēts pieaugušo pacientu ārstēšanai ar šādām diagnozēm, kuri nav piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai (ACŠT):

vidēja-2 un augsta riska mielodisplastiskais sindroms (MDS) saskaņā ar Starptautiskās prognostiskās skalas sistēmu (International Prognostic Scoring System – IPSS);

hroniska mielomonocitāra leikoze (HMML) ar 10-29% blastu šūnām kaulu smadzenēs bez mieloproliferatīviem traucējumiem;

akūta mieloleikoze (AML) ar 20-30% blastu šūnām un vairāku šūnu līniju displāziju saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas (PVO) klasifikāciju;

AML ar > 30% kaulu smadzeņu blastu atbilstoši PVO klasifikācijai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Vidaza terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā. Pacientiem pirms zāļu lietošanas jāsaņem pretvemšanas līdzekļi sliktas dūšas un vemšanas novēršanai.

Devas

Ieteicamā sākuma deva pirmajam ārstēšanas ciklam visiem pacientiem, neatkarīgi no sākotnējiem hematoloģiskajiem laboratorijas rādītājiem, ir 75 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, injicējot subkutāni katru dienu 7 dienas, kam seko 21 dienas pārtraukums (28 dienu ārstēšanas cikls).

Pacientiem ir ieteicams saņemt vismaz 6 ārstēšanas ciklus. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam no tās ir ieguvums vai līdz slimības progresēšanai.

Pacienti ir jānovēro, lai noteiktu, vai tiem neattīstās hematoloģiska reakcija/toksicitāte un nieru toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu); var būt nepieciešams atlikt nākamā cikla uzsākšanu vai samazināt devu, atbilstoši tālāk aprakstītajiem norādījumiem.

Laboratoriskie testi

Pirms terapijas uzsākšanas un pirms katra ārstēšanas cikla jānosaka aknu funkcionālie testi, kreatinīna līmenis serumā un bikarbonātu līmenis serumā. Pilna asins aina jānosaka pirms terapijas sākuma un pēc vajadzības, bet vismaz pirms katra ārstēšanas cikla, lai kontrolētu atbildes reakciju un toksicitāti.

Devas pielāgošana hematoloģiskās toksicitātes gadījumā

Hematoloģiskā toksicitāte tiek definēta kā maksimāli mazākais šūnu skaits dotajā ciklā (nadir), ja trombocītu skaits ir ≤ 50,0 x 109/l un/vai absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count – ANC) ir ≤ 1 x 109/l.

Atjaunošanās tiek definēta kā šūnu līnijas(-u) skaita palielināšanās pēc hematoloģiskās toksicitātes par vismaz pusi no starpības starp mazāko šūnu skaitu un sākotnējo šūnu skaitu, pieskaitot mazāko šūnu skaitu (t.i., šūnu skaits pēc atjaunošanās ≥ mazākais šūnu skaits + (0,5 x [sākotnējais šūnu skaits – mazākais šūnu skaits]).

Pacienti bez samazināta sākotnējā asins šūnu skaita (t.i., leikocītu skaits ≥ 3,0 x 109/l un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥1,5 x 109/l, un trombocītu skaits ≥ 75,0 x 109/l) pirms pirmā

ārstēšanas cikla

Ja pēc Vidaza lietošanas novēro hematoloģisku toksicitāti, nākamais ārstēšanas cikls jāatliek, līdz atjaunojas absolūtais neitrofilo leikocītu skaits un trombocītu skaits. Ja atjaunošanos panāk 14 dienu laikā, devas pielāgošana nav nepieciešama. Tomēr, ja atjaunošanos nepanāk 14 dienu laikā, deva jāsamazina saskaņā ar tālāk norādīto tabulu. Pēc devas pielāgošanas cikla ilgums jāatjauno līdz

28 dienām.

Mazākais šūnu skaits

 

Devas % nākamajā ciklā, ja

Absolūtais neitrofilo leikocītu

Trombocīti (x 109/l)

atjaunošanās* nav sasniegta 14 dienu

skaits (x 109/l)

laikā

 

≤ 1,0

≤ 50,0

50%

> 1,0

> 50,0

100%

*Atjaunošanās = šūnu skaits ≥ mazākais šūnu skaits + (0,5 x [sākotnējais šūnu skaits – mazākais šūnu skaits])

Pacienti ar samazinātu sākotnējo asins šūnu skaitu (t.i., leikocīti < 3,0 x 109/l vai absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 x 109/l, vai trombocītu skaits < 75,0 x 109/l) pirms pirmā ārstēšanas cikla

Ja pēc Vidaza lietošanas leikocītu skaits, absolūtais neitrofilo leikocītu skaits vai trombocītu skaits samazinās ≤ 50% vai vairāk nekā par 50% no pirmsterapijas rādītājiem, bet vērojama uzlabošanās kādas šūnu līnijas diferenciācijas procesā, nākamais ārstēšanas cikls nav jāatliek un nav nepieciešama devas piemērošana.

Ja pēc lietošanas leikocītu skaits, absolūtais neitrofilo leikocītu skaits vai trombocītu skaits ir lielāks par 50% no pirmsterapijas rādītājiem un šūnu līnijas diferenciācijas process neuzlabojas, nākamais Vidaza ārstēšanas cikls jāatliek, līdz atjaunojas absolūtais neitrofilo leikocītu skaits un trombocītu skaits. Ja atjaunošanās tiek sasniegta 14 dienu laikā, devas piemērošana nav nepieciešama. Tomēr, ja atjaunošanos nepanāk 14 dienu laikā, jāizvērtē kaulu smadzeņu šūnu piesātinājums. Ja kaulu smadzeņu šūnu piesātinājums ir > 50%, deva nav jāpiemēro. Ja kaulu smadzeņu šūnu piesātinājums ir ≤ 50%, ārstēšana jāatliek un deva jāsamazina saskaņā ar tālāk norādīto tabulu.

Kaulu smadzeņu šūnu

Devas % nākamajā ciklā, ja atjaunošanās nav panākta 14 dienu

piesātinājums

laikā

 

 

Atjaunošanās* ≤ 21 diena

Atjaunošanās* > 21 diena

15-50%

100%

50%

< 15%

100%

33%

*Atjaunošanās = šūnu skaits ≥ mazākais šūnu skaits+ (0,5 x [sākotnējais šūnu skaits – mazākais šūnu skaits])

Pēc devas pielāgošanas cikla ilgums jāatjauno līdz 28 dienām.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem īpaša devas pielāgošana nav ieteicama. Tā kā gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts nieru funkcijas traucējumu risks, var būt lietderīgi kontrolēt nieru funkciju.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem azacitidīnu var ievadīt bez sākotnējas devas pielāgošanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja novēro neizskaidrojamu seruma bikarbonātu līmeņa samazināšanos zem 20 mmol/l, deva nākamajā ārstēšanas ciklā jāsamazina par 50%. Ja novēro neizskaidrojamu seruma kreatinīna vai asins urīnvielas slāpekļa (AUS) līmeņa paaugstināšanos ≥ 2 reizes virs sākotnējā līmeņa un virs augšējās normas robežas (ANR), nākamais ārstēšanas cikls jāatliek, līdz rādītāji atgriežas normas vai sākotnējā līmenī, un deva nākamajā ārstēšanas ciklā jāsamazina par 50% (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Oficiāli pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamas blakusparādības. Īpašu norādījumu attiecībā uz sākotnējās devas piemērošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pirms terapijas uzsākšanas nav; turpmāk deva jāpielāgo atbilstoši hematoloģiskajiem laboratorijas rādītājiem. Vidaza ir kontrindicēts pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem aknu audzējiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vidaza drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 17 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Vidaza pēc sagatavošanas jāinjicē subkutāni augšdelmā, augšstilbā vai vēderā. Injekciju vietas jāmaina. Jaunas injekcijas jāizdara vismaz 2,5 cm no iepriekšējās vietas, un nekad tādās vietās, kur ir sāpīgums, asinsizplūdumi, apsārtums vai sacietējums.

Pēc sagatavošanas suspensiju nedrīkst filtrēt. Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Progresējoši ļaundabīgi aknu audzēji (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskā toksicitāte

Ārstēšana ar azacitidīnu ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju, it sevišķi pirmo 2 ārstēšanas ciklu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pilna asins aina jāizmeklē pēc vajadzības, kontrolējot ārstēšanas atbildes reakciju un toksicitāti, bet vismaz pirms katra ārstēšanas cikla. Pēc ieteicamās devas ievadīšanas pirmajā ciklā, turpmākajos ārstēšanas ciklos deva jāsamazina vai tās

ievadīšana jāatliek, pamatojoties uz mazāko šūnu skaitu un hematoloģisko atbildes reakciju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem jādod atbilstoši norādījumi nekavējoties ziņot par drudža epizodēm. Pacientiem un ārstiem arī jānovēro iespējamās asiņošanas pazīmes un simptomi.

Aknu darbības traucējumi

Oficiāli pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Pacientiem ar ievērojamu audzēja masu sakarā ar metastāzēm, it īpaši pacientiem, kuriem sākotnējais albumīna līmenis serumā bija < 30 g/l, ziņots par progresējošu aknu komu un nāvi azacitidīna lietošanas laikā Azacitidīns ir kontrindicēts pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem aknu audzējiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem pēc intravenozas azacitidīna lietošanas kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem ziņots par nieru darbības traucējumiem, ieskaitot paaugstinātu seruma kreatinīna līmeni, nieru mazspēju un nāvi,. Turklāt 5 pacientiem ar hronisku mieloleikozi (HML), kuri tika ārstēti ar azacitidīnu un etopozīdu novērota arī nieru tubulārā acidoze, definēta kā seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanās < 20 mmol/l, saistībā ar urīna alkalizāciju un hipokaliēmiju (kālija līmenis serumā

< 3 mmol/l),. Ja novēro neizskaidrojamu seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos (< 20 mmol/l) vai seruma kreatinīna, vai AUS paaugstināšanos, deva jāsamazina vai tās ievadīšana jāatliek (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot veselības aprūpes darbiniekam par oligūriju vai anūriju.

Lai gan klīniski nozīmīgas atšķirības nevēlamu blakusparādību biežumā pacientiem ar normālu nieru darbību un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nenovēroja, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jākontrolē toksicitāte, jo azacitidīns un/vai tā metabolīti galvenokārt izdalās caur nierēm (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Laboratorijas testi

Pirms terapijas uzsākšanas un pirms katra ārstēšanas cikla jānosaka aknu funkcionālie testi, kreatinīna līmenis serumā un bikarbonātu līmenis serumā. Pilna asins aina jāizmeklē pirms terapijas sākuma un pēc vajadzības, lai kontrolētu ārstēšanas atbildes reakciju un toksicitāti, bet vismaz pirms katra ārstēšanas cikla, skatīt arī 4.8. apakšpunktu.

Sirds un plaušu slimības

Pacienti ar smagu sastrēguma sirds mazspēju, klīniski nestabilu sirds slimību vai plaušu slimību anamnēzē tika izslēgti no centrāliem reģistrācijas pētījumiem (AZA PH GL 2003 CL 001 un AZA-AML-001), un tāpēc azacitidīna drošums un efektivitāte šiem pacientiem nav noteikta. Klīniska pētījuma jaunākie dati pacientiem ar zināmu sirds–asinsvadu sistēmas slimību vai plaušu slimību anamnēzē, lietojot azacitidīnu, liecināja par nozīmīgu kardioloģisko notikumu sastopamības palielināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc azacitidīnu šiem pacientiem ieteicams ordinēt piesardzīgi. Pirms ārstēšanas un ārstēšanas laikā jāapsver sirds un plaušu darbības izvērtēšana.

Nekrotizējošs fascīts

Par pacientiem, kas ārstēti ar Vidaza, saņemti ziņojumi par nekrotizējošu fascītu, ieskaitot letālus gadījumus. Pacientiem, kam attīstās nekrotizējošs fascīts, terapija ar Vidaza jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk piemērota ārstēšana.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Pacienti, kuriem ir augsta audzēja slodze pirms terapijas uzsākšanas, ir pakļauti audzēja sabrukšanas sindroma riskam. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pamatojoties uz in vitro datiem, nav konstatēta azacitidīna metabolisma saistība ar citohroma P450 izoenzīmiem (CYP), UDP-glikuronoziltransferāzēm (UGT), sulfotransferāzēm (SULT) un glutationtransferāzēm (GST); tāpēc ar šiem metabolisma enzīmiem saistīta mijiedarbība in vivo nav sagaidāma.

Klīniski nozīmīga inhibējoša vai inducējoša azacitidīna ietekme uz citohroma P450 enzīmiem ir maz ticama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Oficiāli pētījumi par azacitidīna mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā un vīriešiem ārstēšanās laikā un līdz 3 mēnešiem pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par azacitidīna lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumi ar pelēm pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Pamatojoties uz dzīvnieku pētījumu rezultātiem un azacitidīna darbības mehānismu, šīs zāles grūtniecības laikā un it īpaši pirmajā trimestrī nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Katrā individuālā gadījumā jāizvērtē ārstēšanas ieguvumi salīdzinājumā ar iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai azacitidīns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Tā kā bērnam iespējamas nopietnas blakusparādības, azacitidīna lietošanas laikā bērna barošana ar krūti ir kontrindicēta.

Fertilitāte

Datu par azacitidīna ietekmi uz cilvēku auglību nav. Pētījumos ar dzīvniekiem dokumentētas ar azacitidīna lietošanu saistītas nevēlamas blakusparādības attiecībā uz tēviņu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vīriešiem ieteicams neplānot bērnu terapijas laikā un izmantot efektīvu

kontracepcijas metodi ārstēšanas laikā un līdz pat 3 mēnešiem pēc tās. Pirms ārstēšanas uzsākšanas vīriešu dzimuma pacientiem jāiesaka konsultēties par spermas saglabāšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Azacitidīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc azacitidīna lietošanas ziņots par nogurumu. Tāpēc ieteicams ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pieaugušo populācija ar MDS, HMML un AML (20–30% kaulu smadzeņu blastu)

Nevēlamās blakusparādības, kas atzītas par iespējami vai varbūtēji saistītām ar Vidaza lietošanu, konstatētas 97% pacientu.

Visbiežāk ziņotās nopietnās nevēlamās blakusparādības pēc centrālā klīniskā pētījuma datiem (AZA PH GL 2003 CL 001) bija febrilā neitropēnija (8,0%) un anēmija (2,3%), par kurām ziņots arī papildu pētījumos (CALGB 9221 un CALGB 8921). Šajos 3 pētījumos citas nopietnās blakusparādības bija infekcijas, piemēram, neitropēniska sepse (0,8%) un pneimonija (2,5%) (daži gadījumi ar letālu iznākumu), trombocitopēnija (3,5%), pastiprinātas jutības reakcijas (0,25%) un asiņošanas (piem., cerebrāla asiņošana [0,5%], kuņģa-zarnu trakta asiņošana [0,8%] un intrakraniāla asiņošana [0,5%]).

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, lietojot azacitidīnu, bija hematoloģiskās reakcijas (71,4%), ieskaitot trombocitopēniju, neitropēniju un leikopēniju (parasti 3.- 4. pakāpe), kuņģa-zarnu trakta traucējumi (60,6%), ieskaitot sliktu dūšu, vemšanu (parasti 1.- 2. pakāpe), vai reakcijas injekcijas vietā (77,1%; parasti 1.- 2. pakāpe).

Pieaugušu 65 gadus vecu vai vecāku pacientu populācija ar AML, kuriem ir > 30% kaulu smadzeņu blastu

Pētījumā AZA-AML-001 azacitidīna saņēmēju grupā visbiežāk sastopamās nopietnās nevēlamās blakusparādības (≥ 10%) bija febrilā neitropēnija (25,0%), pneimonija (20,3%) un pireksija (10,6%). Citas nevēlamās blakusparādības, par kurām azacitidīna saņēmēju grupā ziņoja retāk, bija sepse (5,1%), anēmija (4,2%), neitropēniska sepse (3,0%), urīnceļu infekcija (3,0%),

trombocitopēnija (2,5%), neitropēnija (2,1%), celulīts (2,1%), reibonis (2,1%) un elpas trūkums (2,1%).

Visbiežāk ziņotās (≥ 30%) nevēlamās blakusparādības azacitidīna saņēmēju grupā bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, aizcietējumi (41,9%), slikta dūša (39,8%) un caureja (36,9%) (parasti 1.– 2. pakāpes), vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā, piemēram, pireksija (37,7%, parasti 1.–2. pakāpes), un hematoloģiski traucējumi, piemēram, febrilā neitropēnija (32,2%) un

neitropēnija (30,1%) (parasti 3.–4. pakāpes).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā minētas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar azacitidīna terapiju un novērotas klīniskajos MDS un AML pamatpētījumos un pēcreģistrācijas novērojumu laikā.

Sastopamības biežumi definēti kā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamās blakusparādības tabulā norādītas atbilstoši visbiežākajai sastopamībai, kāda novērota jebkurā no klīniskajiem pamatpētījumiem.

1. tabula. Ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar MDS vai AML, kuri ārstēti ar azacitidīnu (dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas novērojumiem)

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Infekcijas

pneimonija* (arī

sepse* (arī

 

 

nekrotizējošs

un

bakteriāla, vīrusu

bakteriāla, vīrusu

 

 

fascīts*

infestācijas

un sēnīšu),

un sēnīšu),

 

 

 

 

nazofaringīts

neitropēniska

 

 

 

 

 

sepse*, elpceļu

 

 

 

 

 

infekcija (arī

 

 

 

 

 

augšējo elpceļu

 

 

 

 

 

un bronhīts),

 

 

 

 

 

urīnceļu infekcija,

 

 

 

 

 

celulīts,

 

 

 

 

 

divertikulīts,

 

 

 

 

 

mutes sēnīšu

 

 

 

 

 

infekcija, sinusīts,

 

 

 

 

 

faringīts, rinīts,

 

 

 

 

 

herpes simplex,

 

 

 

 

 

ādas infekcija

 

 

 

Asins un

febrilā

pancitopēnija*,

 

 

 

limfātiskās

neitropēnija*,

kaulu smadzeņu

 

 

 

sistēmas

neitropēnija,

mazspēja

 

 

 

traucējumi

leikopēnija,

 

 

 

 

 

trombocitopēnija,

 

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

 

Imūnās

 

 

paaugstinātas

 

 

sistēmas

 

 

jutības

 

 

traucējumi

 

 

reakcijas

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Vielmaiņas

anoreksija,

dehidratācija

 

audzēja

 

un uztures

samazināta

 

 

sabrukšanas

 

traucējumi

apetīte,

 

 

sindroms

 

 

hipokaliēmija

 

 

 

 

Psihiskie

bezmiegs

apjukuma

 

 

 

traucējumi

 

stāvoklis, nemiers

 

 

 

Nervu

reibonis,

intrakraniāla

 

 

 

sistēmas

galvassāpes

asiņošana*,

 

 

 

traucējumi

 

ģībonis,

 

 

 

 

 

miegainība,

 

 

 

 

 

letarģija

 

 

 

Acu

 

acs asiņošana,

 

 

 

bojājumi

 

konjunktīvas

 

 

 

 

 

asiņošana

 

 

 

Sirds

 

izsvīdums

 

 

 

funkcijas

 

perikarda dobumā

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

hipotensija*,

 

 

 

sistēmas

 

hipertensija,

 

 

 

traucējumi

 

ortostatiska

 

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

 

hematoma

 

 

 

Elpošanas

Elpas trūkums,

pleiras izsvīdums,

 

intersticiāla

 

sistēmas

deguna asiņošana

aizdusa pie

 

plaušu

 

traucējumi,

 

fiziskas slodzes,

 

slimība

 

krūšu

 

faringolaringeālas

 

 

 

kurvja un

 

sāpes

 

 

 

videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-

caureja, vemšana,

kuņģa-zarnu

 

 

 

zarnu trakta

aizcietējumi,

trakta asiņošana*

 

 

 

traucējumi

slikta dūša, sāpes

(arī asiņošana

 

 

 

 

vēderā (arī

mutes dobumā),

 

 

 

 

nepatīkama

hemoroidāla

 

 

 

 

sajūta pakrūtē un

asiņošana,

 

 

 

 

vēderā)

stomatīts,

 

 

 

 

 

smaganu

 

 

 

 

 

asiņošana,

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

aknu

 

 

žults izvades

 

 

mazspēja*,

 

 

sistēmas

 

 

progresējoša

 

 

traucējumi

 

 

aknu koma

 

 

Ādas un

petēhijas, nieze

purpura,

akūta febrila

 

 

zemādas

(arī vispārēja),

alopēcija, nātrene,

neitrofila

 

 

audu

izsitumi,

eritēma, makulāri

dermatoze,

 

 

bojājumi

ekhimoze

izsitumi

gangrenoza

 

 

 

 

 

piodermija

 

 

Skeleta-

artralģija,

muskuļu spazmas,

 

 

 

muskuļu un

skeleta–muskuļu

mialģija

 

 

 

saistaudu

sāpes (piemēram,

 

 

 

 

sistēmas

muguras, kaulu,

 

 

 

 

bojājumi

kā arī sāpes

 

 

 

 

 

ekstremitātēs)

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Nieru un

 

nieru mazspēja*,

nieru

 

 

urīnizvades

 

hematūrija,

tubulārā

 

 

sistēmas

 

paaugstināts

acidoze

 

 

traucējumi

 

kreatinīna līmenis

 

 

 

 

 

serumā

 

 

 

Vispārēji

pireksija*,

asinsizplūdumi,

 

injekcijas

 

traucējumi

vājums, astēnija,

hematoma,

 

vietas

 

un reakcijas

sāpes krūtīs,

indurācija,

 

nekroze

 

ievadīšanas

apsārtums

izsitumi, nieze,

 

(injekcijas

 

vietā

injekcijas vietā,

iekaisums, krāsas

 

vietā)

 

 

sāpes injekcijas

izmaiņas,

 

 

 

 

vietā, reakcija

mezgliņi un

 

 

 

 

injekcijas vietā

asiņošana

 

 

 

 

(nespecifiska)

(injekcijas vietā),

 

 

 

 

 

savārgums,

 

 

 

 

 

drebuļi,

 

 

 

 

 

asinsizplūdums

 

 

 

 

 

katetra vietā

 

 

 

Izmeklējumi

samazināts svars

 

 

 

 

* = retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hematoloģiskās blakusparādības

Biežāk ziņotās (≥ 10%) hematoloģiskās blakusparādības, kas saistītas ar azacitidīna terapiju, parasti bija 3. vai 4. pakāpes anēmija, trombocitopēnija, neitropēnija, febrilā neitropēnija un leikopēnija. Pirmo 2 ārstēšanas ciklu laikā šo parādību risks ir augstāks, bet vēlāk tās novēro retāk pacientiem ar hematoloģiskās funkcijas atjaunošanos. Lielākoties hematoloģisko blakusparādību gadījumā regulāri kontrolēja pilnu asins ainu un atlika azacitidīna ievadīšanu nākamajā ārstēšanas ciklā, kā arī profilaktiski nozīmēja antibiotiskos līdzekļus un/vai augšanas faktoru (piem., G-CSF) neitropēnijas gadījumā, un, pēc vajadzības, transfūzijas anēmijas vai trombocitopēnijas gadījumā.

Infekcijas

Mielosupresija var izraisīt neitropēniju un paaugstināt infekcijas risku. Pacientiem, kuri saņēma azacitidīnu, ziņots par tādām nopietnām nevēlamām blakusparādībām kā sepse, arī neitropēniska sepse un pneimonija, - dažos gadījumos ar letālu iznākumu. Infekciju gadījumā var pielietot pretinfekciju līdzekļus un neitropēnijas gadījumā – augšanas faktoru (piem., G-CSF).

Asiņošana

Pacientiem, kuri saņem azacitidīnu, var parādīties asiņošana. Ziņots par nopietnām blakusparādībām, piemēram, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un intrakraniālu asiņošanu. Pacienti jānovēro, vai neparādās asiņošanas pazīmes un simptomi, it sevišķi pacientiem ar iepriekšēju vai ar ārstēšanu saistītu trombocitopēniju.

Paaugstināta jutība

Pacientiem, kuri saņem azacitidīnu, ziņots par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām. Anafilaksei līdzīgas reakcijas gadījumā azacitidīna terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša simptomātiska ārstēšana.

Ādas un zemādas audu blakusparādības

Vairākums ādas un zemādas audu blakusparādību bija saistītas ar injekcijas vietu. Neviena no šīm blakusparādībām nebija tik nopietna, lai pārtrauktu azacitidīna terapiju vai samazinātu azacitidīna devu centrālajos klīniskajos pētījumos. Lielāko daļu blakusparādību novēroja pirmo 2 ārstēšanas ciklu laikā, un tām bija tieksme samazināties nākamajos ciklos. Zemādas nevēlamās blakusparādības,

piemēram, injekcijas vietas izsitumus/iekaisumu/niezi, izsitumus, eritēmu un ādas bojājumus, var būt nepieciešams ārstēt ar piemērotām zālēm, piemēram, antihistamīna līdzekļiem, kortikosteroīdiem un nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL). Šīs ādas reakcijas jāatšķir no mīksto audu infekcijām, kas dažkārt rodas injekcijas vietā. Pēcreģistrācijas periodā pēc azacitidīna ievadīšanas ziņots par mīksto audu infekcijām, ieskaitot celulītu un nekrotizējošu fascītu, kas retos gadījumos izraisīja nāvi. Par infekciju nevēlamo blakusparādību klīnisko pārraudzību skatīt sadaļu „Infekcijas” 4.8. apakšpunktā.

Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības

Biežāk ziņotās kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, kas saistītas ar azacitidīna terapiju, bija aizcietējumi, caureja, slikta dūša un vemšana. Šīs blakusparādības ārstēja ar simptomātisku terapiju - pretvemšanas līdzekļi pret sliktu dūšu un vemšanu, pretcaurejas līdzekļi caurejas gadījumā, caurejas līdzekļi un/vai vēdera izeju mīkstinoši līdzekļi aizcietējuma gadījumā.

Nieru blakusparādības

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar azacitidīnu, ziņots par nieru patoloģijām: no paaugstināta kreatinīna līmeņa serumā un hematūrijas līdz nieru tubulārai acidozei, nieru mazspējai un pacienta nāvei (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Aknu blakusparādības

Ziņojumos ir minēta aknu mazspēja, progresējoša aknu koma un nāve, kas azacitidīna terapijas laikā attīstījās pacientiem ar lielu audzēja slodzi metastātiskas slimības dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardioloģiski notikumi

Klīniska pētījuma dati, kurā atļāva iesaistīt pacientus ar sirds–asinsvadu vai plaušu slimību anamnēzē, liecināja par statistiski nozīmīgu kardioloģisko notikumu sastopamības palielināšanos pacientiem ar nesen diagnosticētu AML, kurus ārstēja ar azacitidīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par azacitidīna drošumu ≥ 85 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti (14 [5,9%] ≥ 85 gadus veci pacienti pētījumā AZA-AML-001).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā tika ziņots par vienu azacitidīna pārdozēšanas gadījumu. Pacientam novēroja caureju, sliktu dūšu un vemšanu pēc vienas intravenozas zāļu devas, kas bija aptuveni 290 mg/m2, gandrīz 4 reizes vairāk par ieteicamo sākuma devu.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, veicot atbilstošas asins analīzes, un nepieciešamības gadījumā jānozīmē uzturoša terapija. Specifisks antidots azacitidīna pārdozēšanas gadījumā nav zināms.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, pirimidīna analogi; ATĶ kods: L01BC07

Darbības mehānisms

Tiek uzskatīts, ka azacitidīna pretaudzēju iedarbību nodrošina vairāki mehānismi, tajā skaitā citotoksiskā iedarbība uz izmainītajām asinsrades šūnām kaulu smadzenēs un DNS hipometilācija. Azacitidīna citotoksisko iedarbību izraisa vairāki mehānismi, tajā skaitā DNS, RNS un proteīnu sintēzes inhibīcija, iekļaušanās RNS un DNS sastāvā un DNS bojājuma ceļu aktivēšana. Neproliferējošās šūnas ir relatīvi nejutīgas pret azacitidīnu. Azacitidīnam iekļaujoties DNS sastāvā tiek inaktivētas DNS metiltransferāzes, izraisot DNS hipometilāciju. DNS hipometilācija maldīgi metilētos gēnos, kas iesaistīti normālu šūnu ciklu regulācijā, diferenciācijā un apoptozes mehānismos, vēža šūnās var izraisīt atkārtotu gēnu ekspresiju un atjaunot vēzi nomācošās funkcijas. DNS hipometilācijas relatīvā nozīme attiecībā uz klīnisko iznākumu, salīdzinot ar citotoksicitāti vai citu azacitidīna iedarbību, nav noteikta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pieaugušo populācija (MDS, HMML un AML [20–30% kaulu smadzeņu blastu])

Vidaza efektivitāti un drošumu pētīja starptautiskā, daudzcentru, kontrolētā, atklātā, randomizētā, paralēlo grupu 3. fāzes salīdzinošā pētījumā (AZA PH GL 2003 CL 001) par pieaugušiem pacientiem ar vidēja-2 un augsta riska MDS saskaņā ar Starptautiskās prognostiskās skalas sistēmu (International Prognostic Scoring System – IPSS), refraktāru anēmiju ar blastu pārsvaru (refractory anaemia with excess blasts – RAEB), refraktāru anēmiju ar transformācijas stadijā esošu blastu pārsvaru (refractory anaemia with excess blasts in transformation RAEB-T) un modificētu hronisku mielomonocitāru leikozi (mHMML) saskaņā ar franču-amerikāņu-britu (FAB) klasifikācijas sistēmu. Tagad RAEB-T pacienti (21–30% blasti) pēc pašreizējās PVO klasifikācijas sistēmas tiek uzskatīti par AML pacientiem. Azacitidīna kombināciju ar vislabāko paliatīvo aprūpi (VPA) (n = 179) salīdzināja ar tradicionālās aprūpes shēmām (TAS). TAS veidi bija šādi: tikai VPA (n = 105), citarabīns mazā devā plus VPA (n = 49) vai standarta indukcijas ķīmijterapija plus VPA (n = 25). Pirms randomizācijas ārsts iekļāva pacientus vienā no trim TAS. Pacienti tika iekļauti iepriekš izvēlētajās shēmās, ja netika randomizēti Vidaza lietošanai. Starp iekļaušanas kritērijiem pacientiem bija spēkā nosacījums par atbilstību Austrumu onkoloģiskās sadarbības grupas (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) statusam no 0–2. Pacienti ar sekundāru MDS tika izslēgti no pētījuma. Primārais pētījuma mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze. Vidaza tika ievadīts subkutāni 75 mg/m2 devā katru dienu 7 dienas, kam sekoja 21 dienas pārtraukums (28 dienu ārstēšanas cikls), ievadīšanas ciklu mediāna 9 cikli (diapazons = 1–39) un vidējais – 10,2 cikli. Terapijai paredzēto ārstēto pacientu grupā (Intent to Treat - ITT) vidējais vecums bija 69 gadi (diapazonā no 38 līdz 88 gadiem).

ITT grupas analīzē 358 pacientiem (179 azacitidīna lietotāji un 179 TAS) vidējā dzīvildze pēc Vidaza terapijas bija 24,46 mēneši salīdzinājumā ar 15,02 mēnešiem tiem, kuri saņēma TAS ārstēšanu. Konstatētā starpība bija 9,4 mēneši ar stratificēto log-rank testa p-vērtību 0,0001. Terapijas iedarbības riska attiecība bija 0,58 (95% TI: 0,43; 0,77). Divu gadu dzīvildzes rādītāji bija 50,8% pacientiem, kuri saņēma azacitidīnu, salīdzinot ar 26,2% pacientiem, kuri saņēma TAS (p < 0,0001).

Izdzīvojušo īpatsvars

# ar risku

Log- Rank p = 0,0001

RA 0,58 [95% TI: 0,43–0,77]

Nāve s gadījumi: AZA = 82, TAS = 113

mēneši

mēneši

Laiks (mēneši) kopš randomizācijas

ATSLĒGVĀRDI: AZA = azacitidīns; TAS = tradicionālās aprūpes shēmas; TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība

Vidaza uzrādītās dzīvildzes priekšrocības nemainījās atkarībā no TAS ārstēšanas veida (tikai VPA, citarabīns mazā devā plus VPA vai standarta indukcijas ķīmijterapija plus VPA), kas izmantots kontroles grupā.

Analizējot IPSS citoģenētiskās apakšgrupas, visās grupās (laba, vidēja, vāja citoģenētiskā atrade, ieskaitot monosomiju 7) attiecībā uz vidējo kopējo dzīvildzi bija līdzīga atrade.

Analizējot apakšgrupas pēc vecuma, visās grupās (< 65 gadi, ≥ 65 gadi un ≥ 75 gadi) novēroja vidējās kopējās dzīvildzes pieaugumu.

Pēc Vidaza lietošanas vidējais laiks līdz nāvei vai transformācijai par AML bija 13,0 mēneši, salīdzinot ar 7,6 mēnešiem tiem, kuri saņēma TAS ārstēšanu. Konstatētā uzlabošanās bija 5,4 mēneši ar stratificēto log-rank testa p-vērtību 0,0025.

Vidaza terapija bija saistīta arī ar citopēnijām un ar tām saistīto simptomu samazināšanos. Vidaza lietošana samazināja eritrocītu un trombocītu transfūziju nepieciešamību. 45,0% pacientu azacitidīna grupā, kuri sākotnēji bija atkarīgi no eritrocītu transfūzijām, ārstēšanas periodā kļuva neatkarīgi no eritrocītu transfūzijām, salīdzinot ar 11,4% pacientu kombinētajās TAS grupās (statistiski nozīmīga (p < 0,0001), 33,6% atšķirība (95% TI: 22,4; 44,6)). Pacientiem, kuri sākotnēji bija eritrocītu

transfūziju atkarīgi un vēlāk kļuva no tām neatkarīgi, vidējais eritrocītu transfūzijas neatkarības ilgums bija 13 mēneši azacitidīna grupā.

Atbildes reakciju novērtēja pētnieks vai Neatkarīgā uzraudzības komiteja (Independent Review Committee – IRC). Pētnieka noteiktā kopējā atbildes reakcija (pilnīga remisija [CR] + daļēja remisija [PR]) bija 29% azacitidīna grupā un 12% kombinētajā TAS grupā (p = 0,0001). IRC noteiktā kopējā atbildes reakcija (CR + PR) AZA PH GL 2003 CL 001 pētījumā bija 7% (12/179) azacitidīna grupā, salīdzinot ar 1% (2/179) kombinētajā TAS grupā (p = 0,0113). Atšķirības IRC un pētnieka atbildes reakcijas vērtējumos skaidrojamas ar Starptautiskās darba grupas (International Working Group – IWG) kritērijiem, kas paredz perifēro asiņu analīzes uzlabošanos un šīs uzlabošanās saglabāšanos vismaz 56 dienas. Dzīvildzes priekšrocības novēroja arī pacientiem, kuri nesasniedza pilnīgu/daļēju atbildes reakciju pēc azacitidīna terapijas. Hematoloģiska uzlabošanās (ievērojama vai neliela) pēc IRC datiem tika sasniegta 49% pacientu pēc azacitidīna lietošanas, salīdzinot ar 29% pacientu pēc kombinētas TAS ārstēšanas (p < 0,0001).

Pacientu grupā ar sākotnēji vienu vai vairākām citoģenētiskām anomālijām procentuālais īpatsvars ar ievērojamu citoģenētisku atbildes reakciju bija līdzīgs azacitidīna un kombinētajā TAS grupā. Neliela citoģenētiska atbildes reakcija statistiski nozīmīgi (p = 0,0015) augstāka bija azacitidīna grupā (34%), salīdzinot ar kombinēto TAS grupu (10%).

Pieaugušu 65 gadus vecu vai vecāku pacientu populācija ar AML un > 30% kaulu smadzeņu blastu

Zemāk norādītie rezultāti attiecas uz terapijai paredzēto ārstēto pacientu grupu, kas tika pētīta pētījumā AZA-AML-001 (apstiprināto indikāciju skatīt 4.1. apakšpunktā).

Vidaza efektivitāti un drošumu pētīja starptautiskā, daudzcentru, kontrolētā, atklātā, paralēlu grupu 3. fāzes pētījumā 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu de novo vai sekundāru AML, atbilstoši PVO klasifikācijai, kuriem ir > 30% kaulu smadzeņu blastu un kuri nebija derīgi ACŠT. Vidaza plus VPA (n = 241) salīdzināja ar TAS. TAS sastāvēja tikai no VPA (n = 45), mazas citarabīna devas plus VPA (n = 158) vai standarta intensīvas ķīmijterapijas ar citarabīnu un antraciklīnu plus VPA (n = 44). Pirms randomizācijas ārsts pacientiem iepriekš izvēlējās 1 no 3 TAS. Pacienti saņēma iepriekš izvēlētos režīmus, ja netika randomizēti Vidaza saņemšanai. Saskaņā ar iekļaušanas kritērijiem pacientu ECOG vispārējā veselības stāvokļa novērtējumam bija jābūt 0–2 un vidējam vai mazam citoģenētisku patoloģiju riskam. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

7 dienas ievadīja Vidaza s.c. devu 75 mg/m2/dienā, pēc tam 21 dienu bija atpūtas periods (28 dienu ārstēšanas cikls), vidēji bija 6 cikli (no 1 līdz 28), pacientiem tikai VPA grupā vidēji bija 3 cikli (no 1 līdz 20), pacientiem mazas citarabīna devas grupā vidēji bija 4 cikli (no 1 līdz 25), bet standarta intensīvās ķīmijterapijas pacientiem vidēji bija 2 cikli (no 1 līdz 3; ierosas cikls plus 1 vai

2 nostiprināšanas cikli).

Individuālie sākuma parametri Vidaza grupā bija salīdzināmi ar TAS grupas sākuma parametriem. Pētāmo pacientu vidējais vecums bija 75,0 gadi (no 64 gadiem līdz 91 gadam). 75,2% bija baltās rases pārstāvji, 59,0% bija vīrieši. Atbilstoši PVO klasifikācijai sākuma punktā 60,7% pacientu klasificēja neprecizētu AML, 32,4% AML ar mielodisplāziju saistītām izmaiņām, 4,1% ar terapiju saistītas mieloīdas neoplazmas un 2,9% AML ar rekurentām ģenētiskām patoloģijām.

488 pacientu ITT analīzē (241 Vidaza un 247 TAS) Vidaza terapija tika saistīta ar 10,4 mēnešu vidējo dzīvildzi, salīdzinot ar 6,5 mēnešiem TAS grupas pacientiem; 3,8 mēnešu atšķirība ar stratificēto log- rank p vērtību 0,1009 (divpusēja). Ārstēšanas efekta riska attiecība bija 0,85 (95% TI = 0,69, 1,03).

Pacientiem Vidaza grupā viena gada dzīvildzes parametrs bija 46,5% salīdzinājumā ar 34,3% pacientu TAS grupā.

Izdzīvošanas iespējamība

Skaits, kas pakļauti riskam

TAS

Azacitidīns

Ārstēšana

Azacitidīns

TAS

Cenzēts

Nestratificētais log_rank = 0,0829, stratificētais log_rank p = 0,1009 Dzīvildzes mediāna: azacitidīns = 10,4 (8,0, 12,7), TAS = 6,5 (5,0, 8,6) Notikumi N (%): azacitidīns = 193 (80,1), TAS = 201 (81,4)

Cenzēts N (%): azacitidīns = 48 (19,9), TAS = 46 (18,6) Nestratificēti RA = 0,84 [95% TI: 0,69 – 1,02], stratificēta RA = 0,85

[95% TI: 0,69 – 1,03]

Laiks (mēnešos) kopš randomizācijas

Ar atbilstoši iepriekš noteiktiem sākuma prognostiskajiem faktoriem koriģētu Koksa proporcionālo risku modeli definēja Vidaza un TAS riska attiecību – tā bija 0,80 (95% TI = 0,66, 0,99; p = 0,0355).

Turklāt, lai arī pētījumā nebija paredzēts pierādīt statistiski nozīmīgu atšķirību, salīdzinot azacitidīnu ar iepriekš izvēlētas TAS terapijas grupām, ar Vidaza ārstētu pacientu dzīvildze bija ilgāka, salīdzinot ar TAS ārstēšanas iespējām – atsevišķi lietotu VPA, mazas devas citarabīnu plus VPA, un bija līdzīga, salīdzinot ar standarta intensīvu ķīmijterapiju plus VPA.

Visās iepriekš noteiktajās apakšgrupās vecums [(< 75 gadi un ≥ 75 gadi), dzimums, rase, ECOG vispārējā veselības stāvokļa novērtējums (0 vai 1 un 2), sākuma stāvokļa citoģenētiskais risks (vidējs un mazs), ģeogrāfiskais reģions, PVO AML klasifikācija (ietverot AML ar mielodisplāziju saistītām izmaiņām), leikocītu skaits sākuma punktā (≤ 5 x 109/l un > 5 x 109/l), kaulu smadzeņu blasti sākuma punktā (≤ 50% un > 50%) un iepriekšēja MDS] bija kopējās dzīvildzes ieguvumu tendence Vidaza labā. Dažās iepriekš noteiktajās apakšgrupās kopējās dzīvildzes RA sasniedza statistisku nozīmīgumu, piemēram, pacientiem ar niecīgu citoģenētisko risku, pacientiem ar AML ar mielodisplāziju saistītām izmaiņām, < 75 gadus veciem pacientiem, sievietēm un baltās rases pacientiem.

Pētnieks un IRC ar līdzīgiem rezultātiem izvērtēja hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas. IRC noteica vispārējo atbildes reakcijas biežumu (pilnīga remisija [PR] + pilnīga remisija ar nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos [PRn]), kas Vidaza grupā bija 27,8%, bet 25,1% kombinētās TAS grupā (p = 0,5384). Pacientiem, kas sasniedza PR vai PRn, vidējais remisijas ilgums Vidaza grupā bija

10,4 mēneši (95% TI = 7,2, 15,2), bet TAS grupā – 12,3 mēneši (95% TI = 9,0, 17,0). Izdzīvošanas ieguvums pierādījās arī pacientiem, kam salīdzinājumā ar TAS nebija pilnīgas atbildes reakcijas uz

Vidaza.

Ārstēšana ar Vidaza uzlaboja perifēro asins šūnu skaitu un nodrošināja eritrocītu un trombocītu transfūziju nepieciešamības samazinājumu. Pacients tika uzskatīts par eritrocītu vai trombocītu transfūzijas atkarīgu sākumpunktā, ja pacientam bija veikta viena vai vairākas eritrocītu vai trombocītu transfūzijas 56 dienu (8 nedēļu) laikā uz randomizācijas brīdi vai pirms randomizācijas. Pacients tika uzskatīts par eritrocītu vai trombocītu transfūzijas neatkarīgu ārstēšanas periodā, ja pacientam netika veikta eritrocītu vai trombocītu transfūzija jebkuru 56 secīgu dienu laikā pārskata periodā.

No Vidaza grupas pacientiem, kas sākuma punktā bija atkarīgi no eritrocītu transfūzijas, 38,5% šo pacientu (95% TI = 31,1, 46,2) ārstēšanas periodā kļuva neatkarīgi no tās, salīdzinot ar 27,6% pacientu (95% TI = 20,9, 35,1) kombinētajās TAS grupās. Pacientiem, kas sākuma punktā bija atkarīgi no eritrocītu transfūzijas un ārstēšanas laikā kļuva neatkarīgi no tās, vidējais eritrocītu transfūzijas neatkarības ilgums Vidaza grupā bija 13,9 mēneši, bet TAS grupā tas netika sasniegts.

No Vidaza grupas pacientiem, kas sākuma punktā bija atkarīgi no trombocītu transfūzijas, 40,6% šo pacientu (95% TI = 30,9, 50,8) ārstēšanas periodā kļuva neatkarīgi no tās, salīdzinot ar 29,3% pacientu (95% TI = 19,7, 40,4) kombinētajās TAS grupās. Pacientiem, kas sākuma punktā bija atkarīgi no trombocītu transfūzijas un ārstēšanas laikā kļuva neatkarīgi no tās, vidējais trombocītu transfūzijas neatkarības ilgums Vidaza grupā bija 10,8 mēneši, bet TAS grupā 19,2 mēneši.

Ar veselību saistīto dzīves kvalitāti izvērtēja ar Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas dzīves pamata kvalitātes anketu (EORTC QLQ-C30). Ar veselību saistītās dzīves kvalitātes datus varēja analizēt visa pētījuma populācijas apakšgrupai. Lai gan analīze ir ierobežota, pieejamie dati liecina, ka ārstēšanas laikā ar Vidaza pacienti nepiedzīvo nozīmīgu dzīves kvalitātes pasliktināšanos.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas 75 mg/m2 subkutāni ievadītas devas azacitidīns ātri uzsūcās ar maksimālo koncentrāciju plazmā 750 ± 403 ng/ml 0,5 h pēc dozēšanas (pirmais parauga ņemšanas punkts). Azacitidīna absolūtā biopieejamība pēc ievadīšanas, salīdzinot subkutāno ar intravenozo ievadīšanu, (vienreizējas 75 mg/m2 devas) bija apmēram 89%, pamatojoties uz laika-koncentrācijas zemlīknes laukumu (AUC).

Devu diapazonā 25–100 mg/m2 azacitidīna subkutānas ievadīšanas zemlīknes laukums un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) bija apmēram proporcionāla.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas vidējais izkliedes tilpums bija 76 ± 26 l, un sistēmiskais klīrenss bija

147 ± 47 l/h.

Biotransformācija

Pamatojoties uz in vitro datiem, nav konstatēta azacitidīna metabolisma saistība ar citohroma P450 izoenzīmiem (CYP), UDP-glikuronoziltransferāzēm (UGT), sulfotransferāzēm (SULT) un glutationtransferāzēm (GST).

Notiek spontāna azacitidīna hidrolīze un deaminācija ar citidīna deamināzes starpniecību. Cilvēka aknu S9 frakcijās metabolītu veidošanās notika neatkarīgi no NADPH, norādot, ka azacitidīna metabolisms nenotika ar citohroma P450 izoenzīmu starpniecību. Azacitidīna pētījums in vitro ar cilvēka hepatocītu kultūru norāda, ka koncentrācijā no 1,0 µM līdz 100 µM (t.i., līdz apmēram 30 reizes augstākā koncentrācijā nekā sasniedzama klīniski) azacitidīns neinducē CYP 1A2, 2C19, 3A4 vai 3A5. Pētījumos, kas veikti, lai novērtētu P450 izoenzīmu (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4) inhibīciju, azacitidīns līdz 100 µM koncentrācijā neizraisīja inhibīciju. Tāpēc CYP enzīmu indukcija vai inhibīcija klīniski sasniedzamā azacitidīna plazmas koncentrācijā nav gaidāma.

Eliminācija

Azacitidīns ātri izdalās no plazmas, un vidējais eliminācijas pusperiods (t½) pēc subkutānas ievadīšanas bija 41 ± 8 minūtes. Pēc subkutānas 75 mg/m2 azacitidīna ievadīšanas vienu reizi dienā 7 dienas pēc kārtas tas neuzkrājas. Ekskrēcija urīnā ir primārais azacitidīna un/vai tā metabolītu eliminācijas ceļš. Pēc intravenozas un subkutānas 14C-azacitidīna ievadīšanas attiecīgi 85% un 50% radioaktīvās vielas izdalījās urīnā, bet < 1% izdalījās ar fēcēm.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumu (skatīt 4.2. apakšpunktu), dzimuma, vecuma vai rases ietekme uz azacitidīna farmakokinētiskajām īpašībām nav oficiāli pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē azacitidīna farmakokinētisko iedarbību pēc vienreizējas un vairākkārtējas subkutānas ievadīšanas. Pēc vienas 75 mg/m2 devas subkutānas ievadīšanas vidējās iedarbības vērtības (AUC un Cmax) pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija paaugstinātas attiecīgi par 11–21%, 15–27% un 41–66% salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Tomēr iedarbība bija tādā pašā iedarbības vispārējā diapazonā, kādu novēroja pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem azacitidīnu var ievadīt bez sākotnējas devas pielāgošanas, ja šiem pacientiem kontrolē toksicitāti, jo azacitidīns un/vai tā metabolīti galvenokārt izdalās caur nierēm.

Farmakogenomika

Citidīna deamināzes zināmo polimorfismu ietekme uz azacitidīna metabolismu nav oficiāli pētīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Azacitidīns in vitro inducē gan gēnu mutācijas, gan hromosomu aberācijas baktēriju un zīdītāju šūnu sistēmās. Azacitidīna potenciālā kancerogenitāte tika novērtēta pelēm un žurkām. Azacitidīns inducēja asinsrades sistēmas audzējus peļu mātītēm, kad tas tika ievadīts intraperitoneāli 3 reizes nedēļā

52 nedēļas. Pelēm, kurām intraperitoneāli 50 nedēļas tika ievadīts azacitidīns, novēroja paaugstinātu limforetikulārās sistēmas, plaušu, krūts dziedzeru un ādas audzēju sastopamību. Tumorogenitātes pētījumā žurkām atklāja paaugstinātu sēklinieku audzēju sastopamību.

Agrīnos embriotoksicitātes pētījumos pelēm atklāja 44% intrauterīnās embrija nāves biežumu (paaugstināta absorbcija) pēc vienreizējas intraperitoneālas azacitidīna injekcijas organoģenēzes laikā. Pelēm, kas saņēma azacitidīnu cieto aukslēju veidošanās laikā vai pirms to izveidošanās, novēroja smadzeņu attīstības anomālijas. Žurkām azacitidīns neizraisīja nevēlamas blakusparādības, ja to ievadīja pirms implantācijas, bet tam bija nenoliedzama embriotoksiska ietekme, ievadot organoģenēzes laikā. Žurkām organoģenēzes laikā augļa anomālijas ietvēra: CNS anomālijas (eksencefālija/encefalocele), ekstremitāšu anomālijas (mikromēlija, greizā pēda, sindaktīlija, oligodaktīlija) un citas (mikroftalmija, mikrognātija, gastrošīze, tūska un ribu anomālijas).

Azacitidīna ievadīšana peļu tēviņiem pirms sapārošanas ar neārstētām peļu mātītēm izraisīja samazinātu auglību un pēcnācēju zaudējumu embrionālās un postnatālās attīstības laikā. Zāļu lietošana žurku tēviņiem izraisīja sēklinieku un sēklinieku piedēkļu svara samazināšanos, samazinātu spermas daudzumu, retāku grūtniecības iestāšanos, biežākas embriju anomālijas un biežākus embriju zaudējumus sapārotajām mātītēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons ar pulveri

4 gadi

Pēc sagatavošanas

Ja Vidaza sagatavo ar neatdzesētu ūdeni injekcijām, pierādīta sagatavoto zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā (45 minūtes 25 °C un 8 stundas 2 °C līdz 8 °C temperatūrā).

Sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku var pagarināt, sagatavošanai izmantojot atdzesētu (2 °C līdz 8 °C) ūdeni injekcijām. Ja Vidaza sagatavo ar atdzesētu (2 °C līdz 8 °C) ūdeni injekcijām, pierādīta sagatavoto zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā 22 stundas 2 °C līdz 8 °C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotās zāles būtu jāizlieto nekavējoties. Ja zāles nav izlietotas nekavējoties, par zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 8 stundas 2 °C līdz 8 °C temperatūrā, ja sagatavošanai izmantots ūdens injekcijām, kas nav bijis atdzesēts, un 22 stundas, ja sagatavošanai lietots atdzesēts (2 °C līdz

8 °C) ūdens injekcijām.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērti flakoni

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Sagatavota suspensija

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsains I klases stikla flakons ar butila elastomēra gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar polipropilēna plastmasas pogu; flakonā ir 100 mg azacitidīna.

Iepakojuma lielums: 1 flakons

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ieteikumi drošai sagatavošanai lietošanai

Vidaza ir citotoksiskas zāles, un, tāpat kā citu iespējami toksisku savienojumu gadījumā, sagatavojot lietošanai azacitidīna suspensijas, jāievēro piesardzība. Jāievēro pareizas pretvēža zāļu sagatavošanas un likvidēšanas procedūras.

Ja izšķīdinātais azacitidīns nonāk kontaktā ar ādu, nekavējoties rūpīgi nomazgājiet šo vietu ar ziepēm un ūdeni. Ja tas nonāk kontaktā ar gļotādām, rūpīgi noskalojiet ar ūdeni.

Sagatavošanas procedūra

Vidaza jāizšķīdina ūdenī injekcijām. Sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku var pagarināt, sagatavošanai izmantojot atdzesētu (2 °C līdz 8 °C) ūdeni injekcijām. Informācija par sagatavoto zāļu uzglabāšanu norādīta tālāk.

1.Jāsagatavo šādi piederumi:

azacitidīna flakons(-i); injekciju ūdens flakons(-i); nesterili ķirurģiskie cimdi; spirta salvetes; 5 ml injekciju šļirce(-s) ar adatu(-ām).

2.Šļircē jāievelk 4 ml injekciju ūdens un jāpārliecinās, ka šļircē nepaliek gaiss.

3.Šļirces, kas satur 4 ml injekciju ūdens, adata jāizdur caur azacitidīna flakona gumijas vāciņu un tad flakonā lēni jāievada injekciju ūdens.

4.Pēc šļirces un adatas izņemšanas flakons spēcīgi jāsakrata, līdz izveidojas viendabīga, duļķaina suspensija. Pēc sagatavošanas katrs suspensijas mililitrs saturēs 25 mg azacitidīna

(100 mg/4 ml). Sagatavotās zāles ir homogēna, duļķaina suspensija, kas nesatur aglomerātus. Iznīciniet suspensiju, ja tā satur lielas daļiņas vai aglomerātus. Pēc sagatavošanas suspensiju nedrīkst filtrēt, jo šādi no šķīduma var tikt atdalīta aktīvā viela. Jāņem vērā, ka filtri ir iekļauti dažu veidu adapteros, stiletos un slēgtās sistēmās; tāpēc šādas sistēmas nedrīkst lietot zāļu ievadīšanai pēc sagatavošanas.

5.Jānotīra gumijas vāciņš un flakonā jāievada jauna šļirce ar adatu. Tad flakons jāapgriež otrādi, pārliecinieties, ka adatas gals atrodas zem šķidruma līmeņa. Pēc tam virzulis ir jāpavelk atpakaļ, lai atvilktu devai atbilstošo zāļu daudzumu, un jāpārliecinās, ka šļircē nepaliek gaiss. Tad adata ar šļirci ir jāizvelk no flakona un adata jāizmet.

6.Pēc tam šļircei cieši jāpievieno jauna adata subkutānām injekcijām (ieteicams 25. izmēra). Pirms injekcijas adatā nedrīkst būt izšķīdinātā suspensija, lai samazinātu reakcijas injekcijas vietā.

7.Ja nepieciešams vairāk nekā 1 flakons, jāatkārto visi iepriekšējie soļi suspensijas pagatavošanai. Devām, kurām nepieciešams vairāk nekā 1 flakons, deva jāsadala vienādās daļās, piemēram, deva 150 mg = 6 ml; 2 šļirces ar 3 ml katrā šļircē. Sakarā ar aizturi flakonā un adatā var nebūt iespējams atvilkt visu suspensiju no flakona.

8.Dozēšanas šļirces saturam tieši pirms ievadīšanas jāpanāk suspensijas konsistence. Šļircei, kurā iepildīta sagatavotā suspensija, jāļauj sasniegt aptuveni 20 ºC-25 ºC temperatūru līdz

30 minūtēm pirms ievadīšanas. Ja ir pagājušas vairāk nekā 30 minūtes, suspensija jāiznīcina atbilstoši prasībām un jāsagatavo jauna deva. Atkārtotai suspendēšanai enerģiski pavirpiniet šļirci plaukstās, līdz izveidojas viendabīga, duļķaina suspensija. Zāles jāiznīcina, ja tās satur lielas daļiņas vai aglomerātus.

Sagatavoto zāļu uzglabāšana

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

Individuālās devas aprēķināšana

Kopējo devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL) var aprēķināt šādi:

Kopējā deva (mg) = Deva (mg/m2) x ĶVL (m2)

Nākamā tabula ir tikai piemērs, kā izrēķināt individuālas azacitidīna devas ar vidējo ĶVL vērtību 1,8 m2.

Deva mg/m2

Kopējā deva, ja ĶVL

Vajadzīgais flakonu

Kopējais

(% no ieteicamās

vērtība ir 1,8 m2

skaits

nepieciešamais

sākuma devas)

 

 

sagatavotās suspensijas

 

 

 

tilpums

75 mg/m2 (100%)

135 mg

2 flakoni

5,4 ml

37,5 mg/m2 (50%)

67,5 mg

1 flakons

2,7 ml

25 mg/m2 (33%)

45 mg

1 flakons

1,8 ml

Lietošanas veids

Sagatavotais Vidaza jāinjicē subkutāni (ievadiet adatu 45-90° leņķī) ar 25. izmēra adatu augšdelmā, augšstilbā vai vēderā.

Par 4 ml lielākas devas jāinjicē divās atsevišķās vietās.

Injekciju vietas jāmaina. Jaunas injekcijas jāizdara vismaz 2,5 cm no iepriekšējās vietas, un nekad tādās vietās, kur vērojams sāpīgums, asinsizplūdumi, apsārtums vai sacietējums.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celgene Europe Ltd

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/08/488/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 17. decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 13. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas