Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Zāļu apraksts - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVimpat
ATĶ kodsN03AX18
Vielalacosamide
RažotājsUCB Pharma SA

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Vimpat 50 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg lakozamīda (Lacosamidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Iesārtas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar marķējumu “SP” vienā pusē un “50” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vimpat ir indicēts kā monoterapija un kā palīglīdzeklis sākotnēji parciālu lēkmju ārstēšanai ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem un pusaudžiem (16–18 gadi) ar epilepsiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Lakozamīds jālieto divas reizes dienā (parasti vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā). Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

Monoterapija

Ieteicamā sākuma deva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai 100 mg divas reizes dienā.

Lakozamīda lietošanu var uzsākt arī ar 100 mg divas reizes dienā, pamatojoties uz ārsta izvērtējumu attiecībā uz nepieciešamību samazināt lēkmes un iespējamām blakusparādībām.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu ik nedēļu var palielināt par 50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai uzturošajai dienas devai 300 mg divas reizes dienā (600 mg/dienā).

Pacientiem, kuri sasanieguši devu lielāku par 400 mg/dienā un kuriem nepieciešamas papildu pretepilepsijas zāles, ir jālieto devas, kas tiek rekomendētas papildu terapijai.

Papildu terapija

Ieteicamā sākumdeva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai100 mg divas reizes dienā.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu var turpināt palielināt ik nedēļu par

50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai dienas devai 400 mg (200 mg divas reizes dienā).

Lakozamīda lietošanas uzsākšana ar piesātinošo devu

Lakozamīda terapija var tikt uzsākta arī ar vienreizēju 200 mg piesātinošo devu, pēc 12 stundām turpinot balstdevas režīmā ar 100 mg divas reizes dienā (200 mg/dienā). Nākamā devas pielāgošana jāveic, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju un panesamību, kā aprakstīts iepriekš. Pacientiem piesātinošo devu var sākt lietot situācijās, kad ārsts uzskata, ka ātra lakozamīda līdzsvara koncentrācijas plazmā sasniegšana un terapeitiskā iedarbība ir pamatota. Tā jālieto veselības aprūpes

speciālista uzraudzībā, ņemot vērā, ka var pieaugt nevēlamo centrālās nervu sistēmas blakusparādību biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Piesātinošās devas ievadīšana akūtos stāvokļos, piemēram status epilepticus, nav pētīta.

Lietošanas pārtraukšana

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi, ja lakozamīda lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski (piem., samazinot dienas devu par 200 mg/nedēļā).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Gados vecākiem pacientiem jāņem vērā vecuma dēļ samazinātais renālais klīrenss ar paaugstinātu zemlīknes laukuma (AUC) rādītāju (skatīt sadaļu “Nieru darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktā). Ir maz klīnisko datu par gados vecākiem pacientiem ar epilepsiju, īpaši, ja deva ir lielāka par 400 mg/dienā (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR >30 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR ≤30 ml/min) un ar nieru slimību terminālajā stadijā maksimālā ieteicamā balstdeva ir 250 mg dienā. Šiem pacientiem devas titrēšana jāveic piesardzīgi. Ja piesātinošā deva ir indicēta, jālieto 100 mg sākumdeva, turpinot pirmajā nedēļā ar 50 mg divas reizes dienā. Pacientiem, kam nepieciešama hemodialīze, tūlīt pēc hemodialīzes beigām iesaka par 50 % palielināt dalīto dienas devu. Tā kā klīniskā pieredze ir neliela un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā ir metabolītu uzkrāšanās (ar nezināmu farmakoloģisko aktivitāti), šiem pacientiem ārstēšana jāveic piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 300 mg/dienā.

Devas titrēšana šādiem pacientiem jāveic piesardzīgi, ņemot vērā pavadošos nieru darbības traucējumus. Var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Lakozamīda farmakokinētika pacientiem ar izteikti pavājinātu aknu darbību nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktā). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lakozamīds jānozīmē tikai tad, ja sagaidāmais terapeitiskais efekts atsver iespējamos riskus. Uzmanīgi novērojot slimības aktivitāti un iespējamās blakusparādības pacientam, var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Lakozamīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lakozamīda apvalkotās tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zināma otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības domas un uzvedība

Ir ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm pie dažādām saslimšanām. Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamu saistību ar lakozamīdu.

Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Sirds ritma un vadīšanas traucējumi

Klīniskajos pētījumos ar lakozamīdu ir novērots devas atkarīgs PR intervāla pagarinājums. Lakozamīds piesardzīgi jālieto pacientiem ar zināmiem vadīšanas traucējumiem, smagām sirds slimībām ( piemēram, miokarda infarktu vai sirds mazspēju anamnēzē), gados vecākiem pacientiem vai arī,, ja lakozamīds tiek lietots vienlaikus ar zālēm, kurām ir zināma ietekme uz PR pagarinājumu. Ir jāņem vērā, ka šādiem pacientiem EKG ir jāveic pirms lakozamīda deva tiek palielināta virs

400 mg/dienā un pēc tam, kad lakozamīds ir titrēts līdz līdzsvara koncentrācijai.

Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par otrās pakāpes vai augstāku AV blokādi. Placebo kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu epilepsijas pacientiem netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Pacienti jābrīdina par otrās pakāpes vai augstākas AV blokādes simptomiem (piemēram, lēnu vai neregulāru pulsu, reibšanas sajūtu un ģīboni) un priekškambaru fibrilācijas un plandīšanās simptomiem (piemēram, sirdsklauvēm, ātru vai neregulāru pulsu, elpas trūkumu). Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja parādās kāds no šiem simptomiem.

Reibonis

Ārstēšana ar lakozamīdu ir bijusi saistīta ar reiboni, kas var pastiprināt nejaušu savainojumu vai kritienu risku. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, iekams viņi nav iepazinušies ar zāļu iespējamo ietekmi (skatīt 4.8. apakšpunktā).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar zālēm, kurām ir zināma saistība ar PR pagarinājumu (piem., karbamazepīns, lamotrigīns, eslikarbazepīns, pregabalīns) un pacientiem, kuri lieto I klases antiaritmiskos līdzekļus, lakozamīds jālieto piesardzīgi. Tomēr apakšgrupu analīze klīniskajos pētījumos neuzrādīja nozīmīgi palielinātu PR pagarinājumu pacientiem, kuri vienlaikus saņēma karbamazepīnu vai lamotrigīnu.

In vitro dati

Kopumā dati ļauj domāt, ka lakozamīdam ir zems mijiedarbības potenciāls. Pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds pie tādas koncentrācijas plazmā, kādu novēroja klīniskajos pētījumos, neinducē enzīmus CYP1A2, 2B6 un 2C9, un neinhibē CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 un 2E1. Pētījumi in vitro liecināja, ka lakozamīds netiek transportēts ar P-glikoproteīnu tievajās zarnās. In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos.

In vivo dati

Lakozamīds neinhibē vai neinducē CYP2C19 un 3A4 klīniskā nozīmīguma robežā. Lakozamīds neietekmēja midazolāma (metabolizēts ar CYP3A4, lakozamīds lietots pa 200 mg divreiz dienā) zemlīknes laukumu (AUC), bet midazolāma Cmax bija nedaudz paaugstināts (30%). Lakozamīds neietekmēja omeprazola (metabolizēts ar CYP2C19 un 3A4, lakozamīds lietots pa 300 mg divreiz dienā) farmakokinētiku.

CYP2C19 inhibitors omeprazols (lietojot 40 mg katru dienu) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas lakozamīda ekspozīcijā. Tādā veidā maz ticams, ka vidēji spēcīgi CYP2C19 ihibitori klīniski nozīmīgi ietekmē sistēmisku lakozamīda iedarbību.

Piesardzība jāievēro vienlaicīgi lietojot ar spēcīgiem CYP2C9 (piemēram, flukonazolu) un CYP3A4 (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu) inhibitoriem, kas var novest pie

paaugstinātas lakozamīda sistēmiskās iedarbības. In vivo tāda mijiedarbība nav noteikta, bet ir iespējama, pamatojoties uz in vitro datiem.

Tādi spēcīgie enzīmu inducētāji kā rifampicīns vai divšķautņu asinsszāle (Hypericum perforatum) var mēreni samazināt lakozamīda sistēmisko koncentrāciju. Tādēļ ārstēšanas sākšana vai beigšana ar šiem enzīmu inducētājiem jāveic piesardzīgi.

Pretpilepsijas līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos lakozamīds būtiski neietekmēja karbamazepīna un valproiskābes koncentrāciju plazmā. Karbamazepīns un valproiskābe neietekmēja lakozamīda koncentrāciju plazmā. Vispārējā PK analīzē aprēķināts, ka, vienlaicīgi lietojot citus pretepilepsijas līdzekļus, kas ir zināmi kā enzīmu inducētāji (karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls dažādās devās), lakozamīda vispārējā koncentrācija samazinās par 25 %.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Mijiedarbības pētījumā netika novērota klīniski nozīmīga lakozamīda mijiedarbība ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem etinilestradiolu un levonorgestrelu. Progesterona koncentrācija netika ietekmēta, ja zāles lietoja vienlaicīgi.

Citi līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos tika pierādīts, ka lakozamīds neietekmē digoksīna farmakokinētiku. Nebija klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp lakozamīdu un metformīnu.

Vienlaicīga varfarīna un lakozamīda lietošana neizraisa klīniski nozīmīgas varfarīna farmakokinētisko un farmakodinamisko īpašību izmaiņas.

Lai gan farmakokinētiskie dati par lakozamīda un alkohola mijiedarbību nav pieejami, farmakodinamisko iedarbību nevar izslēgt.

Lakozamīda saistīšanās ar olbaltumvielām ir mazāka par 15 %. Tādēļ klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citām zālēm, konkurējot uz olbaltumvielu saistīšanās vietām, tiek uzskatīta par maz ticamu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas zālēm saistītais risks kopumā

Visām pretepilepsijas zālēm ir zināms, ka to sieviešu, kurām ārstēta epilepsija, pēcnācējiem malformācijas biežums ir divas līdz trīs reizes lielāks kā vispārējā populācijā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3 %. Ārstētajā populācijā malformācijas palielināšanās tiek skaidrota ar politerapiju, tomēr nav izskaidrots, cik lielā mērā tas ir atkarīgs no ārstēšanas un/vai slimības.

Bez tam efektīvu pretepilepsijas ārstēšanu nedrīkst pārtraukt, jo slimības pasliktināšanās ir kaitīga abiem, kā mātei, tā auglim.

Ar lakozamīdu saistītais risks

Nav pietiekamas informācijas par lakozamīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnu iedarbību žurkām vai trušiem, taču, lietojot žurku un trušu mātītēm toksiskas devas, novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktā). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Lakozamīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams (ja ieguvums mātei pārliecinoši atsver iespējamo risku auglim). Ja sieviete plāno grūtniecību, šo zāļu lietošana rūpīgi jāapsver.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lakozamīds cilvēkiem izdalās mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka lakozamīds izdalās pienā. Piesardzības apsvērumu dēļ barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar lakozamīdu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Netika novērota nelabvēlīga iedarbība uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos pie devām, kur plazmas ekspozīcija (AUC) ir apmēram līdz 2 reizēm lielāka par plazmas AUC cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem (MIDC).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lakozamīds nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar lakozamīdu var izraisīt reiboni un neskaidru redzi.

Līdz ar to pacientiem jānorāda nevadīt transportlīdzekli vai neapkalpot potenciāli bīstamus mehānismus, iekams nav pilnībā noskaidrota lakozamīda ietekme uz viņu spēju veikt šādas aktivitātes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma jautājumu kopsavilkums

Pamatojoties uz apkopotiem placebo kontrolētiem papildus terapijas klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies 1308 pacienti ar sākotnēji parciālām lēkmēm, kopumā par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību ziņojis 61,9 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti lakozamīda grupā, un 35,2 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti placebo grupā. Nevēlamās blakusparādības, par ko saistībā ar lakozamīdu ziņoja visbiežāk (≥10%), bija reibonis, galvassāpes, slikta dūša un diplopija. Blakusparādību intensitāte parasti bija neliela līdz mērena. Dažas no blakusparādībām bija saistītas ar devu, un, samazinot devu, mazinājās. Ar centrālo nervu sistēmu (CNS) saistītas un gastrointestinālas (GI) nevēlamās blakusparādības laika gaitā parasti samazinājās.

Visos šajos kontrolētajos pētījumos terapijas pārtraukšanas biežums nevēlamo blakusparādību dēļ bija 12,2 % pacientiem, kuri randomizēti lakozamīda grupā un 1,6 % pacientiem, kuri randomizēti placebo grupā. Biežākās blakusparādības, kuru rezultātā bija jāpārtrauc lakozamīda terapija, bija reibonis.

Pēc piesātinošās devas lietošanas var pieaugt nevēlamo CNS blakusparādību, piemērām reiboņa, biežums.

Pamatojoties uz datu analīzi no līdzvērtīga monoterapijas klīniskā pētījuma, kur tika salīdzināts lakozamīds ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, visbiežāk ziņotās blakusparādības (≥10%) lakozamīdam bija galvassāpes un reibonis. Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 10,6% pacientu, kas ārstēti ar lakozamīdu un 15,6% pacientu, kas ārstēti ar kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Blakusparādību uzskaitījums

Tālāk dotajā tabulā parādīts tādu nevēlamo blakusparādību biežums, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē. Biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Agranulocitoze(1)

limfātiskās sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta

Zāļu izraisītas

traucējumi

 

 

jutība pret

reakcijas ar

 

 

 

zālēm(1)

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihiskie

 

Depresija

Agresija(1)

 

traucējumi

 

Apjukuma stāvoklis

Uzbudinājums(1)

 

 

 

Bezmiegs(1)

Eiforisks

 

 

 

 

garastāvoklis(1)

 

 

 

 

Psihotiski

 

 

 

 

traucējumi(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

domas(1)

 

 

 

 

Halucinācijas(1)

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Līdzsvara traucējumi

Sinkope(2)

 

traucējumi

Galvassāpes

Koordinācijas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Atmiņas traucējumi

 

 

 

 

Apziņas traucējumi

 

 

 

 

Miegainība

 

 

 

 

Trīce

 

 

 

 

Nistagms

 

 

 

 

Hipoestēzija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Uzmanības traucējumi

 

 

 

 

Parestēzija

 

 

Acu bojājumi

Diplopija

Redzes miglošanās

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

Tinnīts

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Atrioventrikulāra

 

traucējumi

 

 

blokāde(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

fibrilācija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

plandīšanās(1,2)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša

Vemšana

 

 

traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Meteorisms

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Sausa mute

 

 

 

 

Caureja

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Izmainīts aknu

 

izvades sistēmas

 

 

funkcionālais

 

traucējumi

 

 

tests(2)

 

 

 

 

Aknu enzīmu

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

(> 2x ANR) (1)

 

Ādas un zemādas

 

Nieze

Angioedēma(1)

Stīvensa-

audu bojājumi

 

Izsitumi(1)

Nātrene(1)

Džonsona

 

 

 

 

sindroms(1)

 

 

 

 

Toksiska

 

 

 

 

epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze(1)

Skeleta-muskuļu

 

Muskuļu spazmas

 

 

un saistaudu

 

 

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji

 

Gaitas traucējumi

 

 

traucējumi un

 

Astēnija

 

 

reakcijas

 

Nespēks

 

 

ievadīšanas vietā

Uzbudināmība

 

Apreibuma sajūta

Traumas,

Kritieni

saindēšanās un ar

Ādas plīsumi

manipulācijām

Sasitums

saistītas

 

komplikācijas

 

(1)Blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas pieredzē.

(2)Skatīt Atsevišķu blakusparādību aprakstā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lakozamīda lietošana ir saistīta ar devu atkarīgu PR intervāla pagarināšanos. Var sastapt nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos (piem., atrioventrikulāra blokāde, sinkope, bradikardija).

Retāk, 0,7 %, 0 %, 0,5 % un 0 % gadījumu, ir ziņots par pirmās pakāpes AV blokādi papildu klīniskajos pētījumos pacientiem ar epilepsiju, lietojot lakozamīdu attiecīgi 200 mg, 400 mg, 600 mg vai placebo. Otrās vai augstākas pakāpes AV blokādes netika novērotas šajos pētījumos. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par šādiem otrās un trešās pakāpes AV blokādes gadījumiem, kas saistīti ar lakozamīda ārstēšanu. Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, PR intervāla apjoma pieaugums bija salīdzināms starp lakozamīdu un kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Sinkopes sastopamības biežums, kā ziņots apkopotos papildu terapijas klīniskajos pētījumos, ir retāk un nav atšķirības starp epilepsijas pacientiem (0,1 %), kas ārstēti ar lakozamīdu (n=944) un epilepsijas pacientiem (0,3 %), kas saņēma placebo (n=364). Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, par sinkopi ziņoja 7/444 (1,6%) lakozamīda pacientu un 1/442 (0,2%) kontrolētas izdales karbamazepīna pacientu.

Īstermiņa klīniskajos pētījumos netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu izmainīti aknu funkcionālie testi ir novēroti pieaugušajiem pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri vienlaicīgi bija saņēmuši 1-3 pretepilepsijas zāles. ALAT paaugstināšanās līdz ≥3× ANR radās 0,7 % (7/935) Vimpat pacientu un 0 % (0/356) ar placebo

ārstētiem pacientiem.

Multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijas

Par multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijām (kas zināmas arī kā zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, DRESS) ir ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar dažiem pretepilepsijas līdzekļiem. Šo reakciju izpausmes ir mainīgas, bet parasti ir kopā ar drudzi un izsitumiem un var būt saistītas ar iesaistītajām dažādu orgānu sistēmām. Ja ir aizdomas par multiorgānu paaugstinātas jutības reakciju, lakozamīda lietošana ir jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 16-18 gadus veciem pusaudžiem paredzama tāda pati kā pieaugušajiem. Lakozamīda drošums, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīts. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Monoterapijas pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, blakusparādības, kas saistītas ar lakozamīdu gados vecākiem pacientiem (≥65 gadu vecuma) izrādās ir līdzīgas, kādas ir novērotas pacientiem jaunākiem par 65 gadiem. Kaut arī par lielāku ģīboņa, caurejas, trīces sastopamības biežumu (≥5% atšķirība) tika ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Biežākā ar sirdsdarbību saistītā blakusparādība, par kuru ir ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, ir pirmās pakāpes AV blokāde. Lakozamīda grupā par to tika ziņots 4,8% (3/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 1,6% (6/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Terapijas pārtraukšanas biežums ar lakozamīdu, kas saistīts ar blakusparādībām, ir novērots 21,0% (13/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 9,2% (35/382)

jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Šīs atšķirības starp gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem bija līdzīgas, kā novērotas aktīvajā salīdzinājuma grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Simptomi, ko novēroja pēc nejaušas vai tīšas lakozamīda pārdozēšanas, galvenokārt bija saistīti ar

CNS un gremošanas traktu.

Blakusparādības, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu devās virs 400 mg līdz 800 mg, klīniski neatšķīrās no blakusparādībām pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu ieteicamās devās.

Lietojot vairāk nekā 800 mg, novērotās reakcijas ir reibonis, slikta dūša, vemšana, krampji (ģeneralizēti toniski-kloniski krampji, status epilepticus). Tika novēroti arī sirds vadīšanas traucējumi, šoks un koma. Par letāliem gadījumiem tika ziņots pacientiem, pēc akūtas vienreizējas pārdozēšanas, lietojot vairākus gramus lakozamīda.

Rīcība

Lakozamīdam nav specifiska antidota. Lakozamīda pārdozēšanas gadījumā terapijā jāiekļauj atbalstoši pasākumi; ja nepieciešams, tā var ietvert arī hemodialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi; ATĶ kods: N03AX18

Darbības mehānisms

Aktīvā viela lakozamīds (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamīds) ir funkcionalizēta aminoskābe.

Precīzs lakozamīda pretepilepsijas darbības mehānisms cilvēkiem vēl nav pilnībā noskaidrots. Elektrofizioloģiskie pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds selektīvi un lēni inaktivē nātrija jonu kanālus, kā rezultātā tiek stabilizētas pārmērīgi uzbudināmās neironu membrānas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lakozamīds nodrošināja aizsardzību pret krampjiem vairumam dzīvnieku modeļu ar parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem un kavēja lēkmju rašanos.

Ne-klīniskajos pētījumos lakozamīdam kombinācijā ar levetiracetāmu, karbamazepīnu, fenitoīnu, valproātu, lamotrigīnu, topiramātu vai gabapentīnu novēroja sinerģiskas vai papildus pretkrampju iedarbības.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija

Lakozamīda monoterapijas efektivitāte tika pētīta dubultaklā, paralēlu grupu, līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā, salīdzinot ar kontrolētas izdales karbamazepīnu 886 pacientiem, kas sasnieguši 16 gadu vecumu vai vecākiem ar pirmreizēju vai nesen diagnosticētu epilepsiju. Pacientiem anamnēzē bija neizprovocēta sākotnēji parciāla krampju lēkme ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas. Pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kontrolētas izdales karbamazepīnu vai lakozamīdu, lietojot tablešu veidā, attiecībā 1:1. Deva tika balstīta uz devu – atbildi un bija robežās no 400 līdz 1200 mg/dienā kontrolētas izdales karbamazepīnam un 200 līdz 600 mg/dienā lakozamīdam. Ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai, atkarībā no atbildes reakcijas.

Paredzamais 6 mēneši bez krampjiem rādītājs, ko noteica pēc Kaplana-Meiera izdzīvošanas analīzes metodes, bija 89,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 91,1% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem. Pielāgotā absolūtā atšķirība starp ārstēšanām bija 1,3% (95% TI: -5,5, 2,8). Pēc Kaplana-Meiera metodes noteiktais paredzamais 12 mēnešu periods bez krampjiem rādītājs bija 77,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 82,7% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem.

6 mēnešu bez krampjiem perioda rādītājs gados vecākiem pacientiem no 65 gadiem un vairāk (62 pacienti lakozamīda grupā, 57 pacienti kontrolētas izdales karbamazepīna grupā) bija līdzīgs starp abām ārstēšanas grupām. Rādītāji bija līdzīgi arī tiem, ko novēroja kopējā populācijā. Gados vecāku pacientu populācijā 55 (88,7%) pacientiem uzturošā lakozamīda deva bija 200 mg/dienā, 6 pacientiem (9,7%) 400 mg/dienā un 1 pacientam (1,6%) deva bija lielāka nekā 400 mg/dienā.

Pāreja uz monoterapiju

Lakozamīda efektivitāte un drošums, pārejot uz monoterapiju, tika izvērtēts vēsturiskā-kontrolētā, daudzcentru, dubultaklā, randomizētā pētījumā. Šajā pētījumā tika atlasīti 425 pacienti vecumā no 16 līdz 70 gadiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām krampju lēkmēm, kas lietoja 1 vai 2 tirgū esošas pretepilepsijas zāles stabilās devās; pacienti tika randomizēti, lai pārietu uz lakozamīda monoterapiju (vai nu 400 mg/dienā vai 300 mg/dienā attiecībā 3:1). Mērķtiecīgā 70 dienu novērošanas periodā ārstētajiem pacientiem, kuriem tika pabeigta titrēšana un uzsākta pretepilepsijas zāļu atcelšana (attiecīgi 284 un 99) monoterapija saglabājās 71,5% un 70,7% pacientu attiecīgi 57 - 105 dienām (vidēji 71 diena).

Papildu terapija

Lakozamīda kā palīglīdzekļa efektivitāte ieteiktajās devās (200 mg dienā, 400 mg dienā) tika apstiprināta 3 nejaušinātos, placebo kontrolētos daudzcentru klīniskajos pētījumos, kuros balstterapijas ilgums bija 12 nedēļas. Kontrolētos palīglīdzekļa pētījumos novēroja, ka lakozamīds 600 mg/dienā arī bija efektīvs, taču tā efektivitāte bija līdzīga kā pie devas 400 mg/dienā un pacientiem bija zemāka panesība pret šo devu, kas izpaudās ar CNS un kuņģa zarnu trakta nevēlamajām blakusparādībām. Tādējādi, deva 600 mg/dienā nav ieteicama. Maksimālā ieteicamā deva ir 400 mg/dienā.

Šo pētījumu, kuros piedalījās 1308 pacienti, kam sākotnēji parciālas lēkmes bija bijušas vidēji 23 gadus, plāns bija tāds, lai novērtētu lakozamīda iedarbīgumu un nekaitīgumu, lietojot kopā ar

1-3 pretepilepsijas līdzekļiem pacientiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām lēkmēm ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Pacientu ar samazinātu lēkmju biežumu par 50 % vispārējā attiecība bija 23 %, 34 % un 40 % - placebo grupā, lakozamīds 200 mg/dienā un lakozamīds 400 mg/dienā.

Lakozamīda, lietota i.v. vienreizējā piesātinošā devā farmakokinētika un drošība tika noteikta daudzcentru atklātā pētījumā, ar nolūku izvērtēt lakozamīda drošību un panesamību uzsākot ātru terapiju ar vienreizēju i.v. piesātinošo devu (ieskaitot 200 mg) un turpinot ar perorālo devu divreiz dienā (līdzvērtīga i.v. devai), lietojot lakozamīdu kā papildus terapiju pieaugušiem,16 līdz 60 gadus veciem pacientiem ar parciālām lēkmēm.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas lakozamīds strauji un pilnībā uzsūcas. Lakozamīda tablešu bioloģiskā pieejamība perorālas lietošanas gadījumā ir aptuveni 100 %. Pēc perorālas lietošanas nemainīta lakozamīda koncentrācija plazmā strauji pieaug, un Cmax tiek sasniegta aptuveni 0,5 līdz 4 stundas pēc devas uzņemšanas. Vimpat tabletes un sīrups iekšķīgai lietošanai ir bioloģiski ekvivalenti. Pārtika neietekmē uzsūkšanās ātrumu un apjomu.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,6 l/kg. Lakozamīds mazāk nekā 15 % apmērā saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

95 % no devas izdalās ar urīnu zāļu un metabolītu veidā. Lakozamīda metabolisms pilnībā nav raksturots. Svarīgākie komponenti, kas izdalās ar urīnu, ir nemainīts lakozamīds (aptuveni 40 % no devas) un tā O-desmetilmetabolīts mazāk kā 30 %.

Polārā frakcija, paredzams serīna derivāti, urīnā veidoja aptuveni 20 %, taču dažu indivīdu plazmā tā konstatēta vienīgi niecīgā daudzumā (0-2 %). Urīnā nelielā daudzumā (0,5-2 %) tika konstatēti arī citi metabolīti.

In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos, bet galvenā izoenzīma veidošanās nav apstiprināta in vivo.

Klīniski nozīmīga atšķirība lakozamīda piesātinājumam netika novērota salīdzinājumā ar tā farmakokinētiku ekstensīvajos metabolizētājos (EMs, ar funkcionālu CYP2C19) un vājos metabolizētājos (PMs, bez funkcionāla CYP2C19). Turklāt mijiedarbības pētījumā ar omeprazolu (CYP2C19-inhibitors) netika konstatētas klīniski nozīmīgas lakozamīda koncentrācijas plazmā izmaiņas, kas norādītu, ka šis ceļš ir maznozīmīgs. O-desmetil-lakozamīda koncentrācija plazmā ir aptuveni 15 % no lakozamīda koncentrācijas plazmā. Šim galvenajam metabolītam nav konstatēta farmakoloģiska aktivitāte.

Eliminācija

Lakozamīds no asinsrites tiek izvadīts galvenokārt ar nieru starpniecību un biotransformācijas ceļā. Pēc radioloģiski marķēta lakozamīda perorālas un intravenozas ievadīšanas aptuveni 95 % no radioaktivitātes tika konstatēta urīnā un mazāk nekā 0,5 % fēcēs. Nemainītu zāļu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas. Farmakokinētika ir proporcionāla devai un nemainīga visu laiku, ar zemu intra- un inter-subjekta mainīgumu. Lietojot zāles divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 3 dienām. Koncentrācija plazmā pieaug, uzkrājoties aptuveni 2 reizes.

Līdzsvara koncentrācija, lietojot vienreizēju piesātinošo 200 mg devu vai 100 mg divas reizes dienā perorāli, ir līdzīga.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Klīniskie pētījumi liecina, ka dzimums būtiski neietekmē lakozamīda koncentrāciju plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem lakozamīda zemlīknes laukums bija aptuveni par 30 % lielāks, bet pacientiem ar izteiktiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam nepieciešama hemodialīze - par 60 % lielāks, savukārt Cmax nemainījās.

Lakozamīdu var efektīvi izvadīt no plazmas hemodialīzes ceļā. Pēc 4 stundas ilgas hemodialīzes lakozamīda zemlīknes laukums ir samazinājies aptuveni par 50 %. Tādēļ pēc hemodialīzes ieteicams lietot papildu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem O-desmetilmetabolīta koncentrācija bija vairākkārt palielināta. Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, iztrūkstot hemodialīzei, līmenis palielinājās un visu laiku pieauga 24 stundu novērošanas laikā. Nav zināms, vai metabolītu palielinātā koncentrācija pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā varētu palielināt nevēlamas blakusparādības, bet metabolītu farmakoloģiska aktivitāte netika konstatēta.

Aknu darbības traucējumi

Konstatēts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B kategorija) bija augstāka lakozamīda koncentrācija plazmā (zemlīknes laukums (AUCnorm) bija par 50 % lielāks). Augstāka koncentrācija tika konstatēta daļēji tādēļ, ka pētāmajiem pacientiem bija pavājināta nieru darbība. Tika aprēķināts, ka ne-nieru klīrensa samazināšanās pētījuma pacientiem par 20 % palielināja lakozamīda zemlīknes laukumu. Lakozamīda farmakokinētika pie izteiktiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Pētījumos gados vecākiem vīriešiem un sievietēm, tajā skaitā 4 pacientiem vecumā >75 gadi un vairāk, zemlīknes laukuma vērtība bija attiecīgi aptuveni par 30 % un 50 % augstāka, salīdzinot ar jauniem vīriešiem. Tas daļēji ir saistīts ar mazāku ķermeņa masu. Ķermeņa masas normalizētā starpība ir attiecīgi 26 % un 23 %. Novēroja arī palielinātu koncentrācijas mainību. Šajā pētījumā lakozamīda nieru klīrenss gados vecākiem pacientiem bija tikai nedaudz samazināts.

Parasti devas samazināšana nav nepieciešama, ja vien nav norādes par pavājinātu nieru darbību (skatīt

4.2.apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos plazmā uzkrātā lakozamīda koncentrācija bija vienāda vai tikai minimāli augstāka kā to novēroja pacientiem, tādējādi devas cilvēkiem atšķiras nedaudz vai nemaz. Farmakoloģijas drošības pētījumā intravenozi ievadot lakozamīdu anestēzijā esošiem suņiem konstatēja pārejošu PR intervāla un QRD kompleksa pagarināšanos un asinsspiediena samazināšanos, iespējams, kardiodepresantu iedarbības dēļ. Šīs pārejošās izmaiņas sākās pie tāda paša koncentrācijas līmeņa kā pie maksimālās ieteicamās klīniskās devas. Anestēzijā esošiem suņiem un Cynomolgus pērtiķiem intravenozi ievadot 15-60 mg/kg, novēroja palēninātu priekškambaru un kambaru vadāmību, atrioventrikulāru blokādi un atrioventrikulāru disociāciju.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām, novēroja vieglus atgriezeniskus aknu darbības traucējumus sākot no devas, kas aptuveni 3 reizes pārsniedz klīnisko devu. Šīs izmaiņas, tajā skaitā palielināta orgāna masa, hepatocītu hipertrofija, palielina aknu enzīmu koncentrāciju, kopējo holesterolu un triglicerīdu līmeni serumā. Izņemot hepatocītu hipertrofiju, citas histopatoloģiskas izmaiņas netika novērotas.

Reproduktīvajos un toksicitātes attīstības pētījumos grauzējiem un trušiem teratogēna iedarbība netika konstatēta, bet mātītēm toksiskās devās, žurkām novēroja palielinātu nedzīvi dzimušu mazuļu skaitu un mazuļu mirstību perinatālā periodā, un nedaudz samazinātu mazuļu skaitu metienā un mazuļu ķermeņa masu, atbilstoši sistēmiskais devu līmenis līdzīgs gaidāmajai klīniskajai devai. Tā kā mātīšu toksicitātes dēļ augstākas devas dzīvniekiem nevar pētīt, nav pietiekošu datu, lai pilnībā raksturotu lakozamīda embriofetotoksisko un teratogēno potenciālu.

Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka lakozamīds un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Hidroksipropilceluloze (daļēji aizvietota)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Krospovidons (poliplazdons XL-10 farmaceitiskā kategorija)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Polietilēnglikols 3350

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Iepakojumi pa 14, 28, 56 un 168 apvalkotajām tabletēm PVH/PVDH blisteros ar alumīnija folijas pārklājumu.

Iepakojumi pa 14 x 1 un 56 x 1 apvalkotajai tabletei PVH/PVDH perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā un alumīnija folijas pārklājumu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 29. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013.gada 31.jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vimpat 100 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lakozamīda (Lacosamidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Tumši dzeltenas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar marķējumu “SP” vienā pusē un “100” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vimpat ir indicēts kā monoterapija un kā palīglīdzeklis sākotnēji parciālu lēkmju ārstēšanai ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem un pusaudžiem (16–18 gadi) ar epilepsiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Lakozamīds jālieto divas reizes dienā (parasti vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā). Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

Monoterapija

Ieteicamā sākuma deva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai 100 mg divas reizes dienā.

Lakozamīda lietošanu var uzsākt arī ar 100 mg divas reizes dienā, pamatojoties uz ārsta izvērtējumu attiecībā uz nepieciešamību samazināt lēkmes un iespējamām blakusparādībām.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu ik nedēļu var palielināt par 50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai uzturošajai dienas devai 300 mg divas reizes dienā (600 mg/dienā).

Pacientiem, kuri sasanieguši devu lielāku par 400 mg/dienā un kuriem nepieciešamas papildu pret epilepsijas zāles, ir jālieto devas, kas tiek rekomendētas papildu terapijai.

Papildu terapija

Ieteicamā sākumdeva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai100 mg divas reizes dienā.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu var turpināt palielināt ik nedēļu par 50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai dienas devai, 400 mg (200 mg divas reizes dienā).

Lakozamīda lietošanas uzsākšana ar piesātinošo devu

Lakozamīda terapija var tikt uzsākta arī ar vienreizēju 200 mg piesātinošo devu, pēc 12 stundām turpinot balstdevas režīmā ar 100 mg divas reizes dienā (200 mg/dienā). Nākamā devas pielāgošana jāveic, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju un panesamību, kā aprakstīts iepriekš. Pacientiem piesātinošo devu var sākt lietot situācijās, kad ārsts uzskata, ka ātra lakozamīda līdzsvara koncentrācijas plazmā sasniegšana un terapeitiskā iedarbība ir pamatota. Tā jālieto veselības aprūpes speciālista uzraudzībā, ņemot vērā, ka var pieaugt nevēlamo centrālās nervu sistēmas blakusparādību

biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Piesātinošās devas ievadīšana akūtos stāvokļos, piemēram status epilepticus, nav pētīta.

Lietošanas pārtraukšana

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi, ja lakozamīda lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski (piem., samazinot dienas devu par 200 mg/nedēļā).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Gados vecākiem pacientiem jāņem vērā vecuma dēļ samazinātais renālais klīrenss ar paaugstinātu zemlīknes laukuma (AUC) rādītāju (skatīt sadaļu “Nieru darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktā). Ir maz klīnisko datu par gados vecākiem pacientiem ar epilepsiju, īpaši, ja deva ir lielāka par 400 mg/dienā (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR >30 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR ≤30 ml/min) un ar nieru slimību terminālajā stadijā maksimālā ieteicamā balstdeva ir 250 mg dienā. Šiem pacientiem devas titrēšana jāveic piesardzīgi. Ja piesātinošā deva ir indicēta, jālieto 100 mg sākumdeva, turpinot pirmajā nedēļā ar 50 mg divas reizes dienā. Pacientiem, kam nepieciešama hemodialīze, tūlīt pēc hemodialīzes beigām iesaka par 50 % palielināt dalīto dienas devu. Tā kā klīniskā pieredze ir neliela un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā ir metabolītu uzkrāšanās (ar nezināmu farmakoloģisko aktivitāti), šiem pacientiem ārstēšana jāveic piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 300 mg/dienā.

Devas titrēšana šādiem pacientiem jāveic piesardzīgi, ņemot vērā pavadošos nieru darbības traucējumus. Var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Lakozamīda farmakokinētika pacientiem ar izteikti pavājinātu aknu darbību nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktā). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lakozamīds jānozīmē tikai tad, ja sagaidāmais terapeitiskais efekts atsver iespējamos riskus. Uzmanīgi novērojot slimības aktivitāti un iespējamās blakusparādības pacientam, var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Lakozamīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lakozamīda apvalkotās tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zināma otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības domas un uzvedība

Ir ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm pie dažādām saslimšanām. Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamu saistību ar lakozamīdu.

Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Sirds ritma un vadīšanas traucējumi

Klīniskajos pētījumos ar lakozamīdu novērots devas atkarīgs PR intervāla pagarinājums. Lakozamīds piesardzīgi jālieto pacientiem ar zināmiem vadīšanas traucējumiem, smagām sirds slimībām ( piemēram, miokarda infarktu vai sirds mazspēju anamnēzē), gados vecākiem pacientiem vai arī, ja lakozamīds tiek lietots vienlaikus ar zālēm, kurām ir zināma ietekme uz PR pagarinājumu.

Ir jāņem vērā, ka šādiem pacientiem EKG ir jāveic pirms lakozamīda deva tiek palielināta virs 400 mg/dienā un pēc tam, kad lakozamīds ir titrēts līdz līdzsvara koncentrācijai.

Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par otrās pakāpes vai augstāku AV blokādi. Placebo kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu epilepsijas pacientiem netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Pacienti jābrīdina par otrās pakāpes vai augstākas AV blokādes simptomiem (piemēram, lēnu vai neregulāru pulsu, reibšanas sajūtu un ģīboni) un priekškambaru fibrilācijas un plandīšanās simptomiem (piemēram, sirdsklauvēm, ātru vai neregulāru pulsu, elpas trūkumu). Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja parādās kāds no šiem simptomiem.

Reibonis

Ārstēšana ar lakozamīdu ir bijusi saistīta ar reiboni, kas var pastiprināt nejaušu savainojumu vai kritienu risku. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, iekams viņi nav iepazinušies ar zāļu iespējamo ietekmi (skatīt 4.8. apakšpunktā).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar zālēm, kurām ir zināma saistība ar PR pagarinājumu (piem., karbamazepīns, lamotrigīns, eslikarbazepīns, pregabalīns) un pacientiem, kuri lieto I klases antiaritmiskos līdzekļus, lakozamīds jālieto piesardzīgi. Tomēr apakšgrupu analīze klīniskajos pētījumos neuzrādīja nozīmīgi palielinātu PR pagarinājumu pacientiem, kuri vienlaikus saņēma karbamazepīnu vai lamotrigīnu.

In vitro dati

Kopumā dati ļauj domāt, ka lakozamīdam ir zems mijiedarbības potenciāls. Pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds pie tādas koncentrācijas plazmā, kādu novēroja klīniskajos pētījumos, neinducē enzīmus CYP1A2, 2B6 un 2C9, un neinhibē CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 un 2E1. Pētījumi in vitro liecināja, ka lakozamīds netiek transportēts ar P-glikoproteīnu tievajās zarnās. In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos.

In vivo dati

Lakozamīds neinhibē vai neinducē CYP2C19 un 3A4 klīniskā nozīmīguma robežā. Lakozamīds neietekmēja midazolāma (metabolizēts ar CYP3A4, lakozamīds lietots pa 200 mg divreiz dienā) zemlīknes laukumu (AUC), bet midazolāma Cmax bija nedaudz paaugstināts (30%). Lakozamīds neietekmēja omeprazola (metabolizēts ar CYP2C19 un 3A4, lakozamīds lietots pa 300 mg divreiz dienā) farmakokinētiku.

CYP2C19 inhibitors omeprazols (lietojot 40 mg katru dienu) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas lakozamīda ekspozīcijā. Tādā veidā maz ticams, ka vidēji spēcīgi CYP2C19 ihibitori klīniski nozīmīgi ietekmē sistēmisku lakozamīda iedarbību.

Piesardzība jāievēro vienlaicīgi lietojot ar spēcīgiem CYP2C9 (piemēram, flukonazolu) un CYP3A4 (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu) inhibitoriem, kas var novest pie paaugstinātas lakozamīda sistēmiskās iedarbības. In vivo tāda mijiedarbība nav noteikta, bet ir iespējama, pamatojoties uz in vitro datiem.

Tādi spēcīgie enzīmu inducētāji kā rifampicīns vai divšķautņu asinsszāle (Hypericum perforatum) var mēreni samazināt lakozamīda sistēmisko koncentrāciju. Tādēļ ārstēšanas sākšana vai beigšana ar šiem enzīmu inducētājiem jāveic piesardzīgi.

Pretpilepsijas līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos lakozamīds būtiski neietekmēja karbamazepīna un valproiskābes koncentrāciju plazmā. Karbamazepīns un valproiskābe neietekmēja lakozamīda koncentrāciju plazmā. Vispārējā PK analīzē aprēķināts, ka, vienlaicīgi lietojot citus pretepilepsijas līdzekļus, kas ir zināmi kā enzīmu inducētāji (karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls dažādās devās), lakozamīda vispārējā koncentrācija samazinās par 25 %.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Mijiedarbības pētījumā netika novērota klīniski nozīmīga lakozamīda mijiedarbība ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem etinilestradiolu un levonorgestrelu. Progesterona koncentrācija netika ietekmēta, ja zāles lietoja vienlaicīgi.

Citi līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos tika pierādīts, ka lakozamīds neietekmē digoksīna farmakokinētiku. Nebija klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp lakozamīdu un metformīnu.

Vienlaicīga varfarīna un lakozamīda lietošana neizraisa klīniski nozīmīgas varfarīna farmakokinētisko un farmakodinamisko īpašību izmaiņas.

Lai gan farmakokinētiskie dati par lakozamīda un alkohola mijiedarbību nav pieejami, farmakodinamisko iedarbību nevar izslēgt.

Lakozamīda saistīšanās ar olbaltumvielām ir mazāka par 15 %. Tādēļ klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citām zālēm, konkurējot uz olbaltumvielu saistīšanās vietām, tiek uzskatīta par maz ticamu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas zālēm saistītais risks kopumā

Visām pretepilepsijas zālēm ir zināms, ka to sieviešu, kurām ārstēta epilepsija, pēcnācējiem malformācijas biežums ir divas līdz trīs reizes lielāks kā vispārējā populācijā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3 %. Ārstētajā populācijā malformācijas palielināšanās tiek skaidrota ar politerapiju, tomēr nav izskaidrots, cik lielā mērā tas ir atkarīgs no ārstēšanas un/vai slimības.

Bez tam efektīvu pretepilepsijas ārstēšanu nedrīkst pārtraukt, jo slimības pasliktināšanās ir kaitīga abiem, kā mātei, tā auglim.

Ar lakozamīdu saistītais risks

Nav pietiekamas informācijas par lakozamīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnu iedarbību žurkām vai trušiem, taču, lietojot žurku un trušu mātītēm toksiskas devas, novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktā). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Lakozamīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams (ja ieguvums mātei pārliecinoši atsver iespējamo risku auglim). Ja sieviete plāno grūtniecību, šo zāļu lietošana rūpīgi jāapsver.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lakozamīds cilvēkiem izdalās mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka lakozamīds izdalās pienā. Piesardzības apsvērumu dēļ barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar lakozamīdu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Netika novērota nelabvēlīga iedarbība uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos pie devām, kur plazmas ekspozīcija (AUC) ir apmēram līdz 2 reizēm lielāka par plazmas AUC cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem (MIDC).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lakozamīds nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar lakozamīdu var izraisīt reiboni un neskaidru redzi.

Līdz ar to pacientiem jānorāda nevadīt transportlīdzekli vai neapkalpot potenciāli bīstamus mehānismus, iekams nav pilnībā noskaidrota lakozamīda ietekme uz viņu spēju veikt šādas aktivitātes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma jautājumu kopsavilkums

Pamatojoties uz apkopotiem placebo kontrolētiem papildus terapijas klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies 1308 pacienti ar sākotnēji parciālām lēkmēm, kopumā par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību ziņojis 61,9 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti lakozamīda grupā, un 35,2 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti placebo grupā. Nevēlamās blakusparādības, par ko saistībā ar lakozamīdu ziņoja visbiežāk (≥10%), bija reibonis, galvassāpes, slikta dūša un diplopija. Blakusparādību intensitāte parasti bija neliela līdz mērena. Dažas no blakusparādībām bija saistītas ar devu, un, samazinot devu, mazinājās. Ar centrālo nervu sistēmu (CNS) saistītas un gastrointestinālas (GI) nevēlamās blakusparādības laika gaitā parasti samazinājās.

Visos šajos kontrolētajos pētījumos terapijas pārtraukšanas biežums nevēlamo blakusparādību dēļ bija 12,2 % pacientiem, kuri randomizēti lakozamīda grupā un 1,6 % pacientiem, kuri randomizēti placebo grupā. Biežākās blakusparādības, kuru rezultātā bija jāpārtrauc lakozamīda terapija, bija reibonis.

Pēc piesātinošās devas lietošanas var pieaugt nevēlamo CNS blakusparādību, piemērām reiboņa, biežums.

Pamatojoties uz datu analīzi no līdzvērtīga monoterapijas klīniskā pētījuma, kur tika salīdzināts lakozamīds ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, visbiežāk ziņotās blakusparādības (≥10%) lakozamīdam bija galvassāpes un reibonis. Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 10,6% pacientu, kas ārstēti ar lakozamīdu un 15,6% pacientu, kas ārstēti ar kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Blakusparādību uzskaitījums

Tālāk dotajā tabulā parādīts tādu nevēlamo blakusparādību biežums, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē. Biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

 

Retāk

Nav zināmi

klase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

 

 

Agranulocitoze(1)

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Paaugstināta jutība

Zāļu izraisītas

traucējumi

 

 

 

pret zālēm(1)

reakcijas ar

 

 

 

 

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihiskie

 

Depresija

 

Agresija(1)

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

Apjukuma stāvoklis

Uzbudinājums(1)

 

 

 

Bezmiegs(1)

Eiforisks

 

 

 

 

garastāvoklis(1)

 

 

 

 

Psihotiski

 

 

 

 

traucējumi(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

domas(1)

 

 

 

 

Halucinācijas(1)

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Līdzsvara traucējumi

Sinkope (2)

 

traucējumi

Galvassāpes

Koordinācijas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Atmiņas traucējumi

 

 

 

 

Apziņas traucējumi

 

 

 

 

Miegainība

 

 

 

 

Trīce

 

 

 

 

Nistagms

 

 

 

 

Hipoestēzija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Uzmanības

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Parestēzija

 

 

Acu bojājumi

Diplopija

Redzes miglošanās

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

Tinnīts

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Atrioventrikulāra

 

traucējumi

 

 

blokāde(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

fibrilācija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

plandīšanās(1,2)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša

Vemšana

 

 

traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Meteorisms

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Sausa mute

 

 

 

 

Caureja

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Izmainīts aknu

 

izvades sistēmas

 

 

funkcionālais

 

traucējumi

 

 

tests(2)

 

 

 

 

Aknu enzīmu

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

(> 2x ANR) (1)

 

Ādas un zemādas

 

Nieze

Angioedēma(1)

Stīvensa-

audu bojājumi

 

Izsitumi(1)

Nātrene(1)

Džonsona

 

 

 

 

sindroms(1)

 

 

 

 

Toksiska

 

 

 

 

epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze(1)

Skeleta-muskuļu un

 

Muskuļu spazmas

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji

 

Gaitas traucējumi

 

 

traucējumi un

Astēnija

reakcijas

Nespēks

ievadīšanas vietā

Uzbudināmība

 

Apreibuma sajūta

Traumas,

Kritieni

saindēšanās un ar

Ādas plīsumi

manipulācijām

Sasitums

saistītas

 

komplikācijas

 

(1)Blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas pieredzē.

(2)Skatīt Atsevišķu blakusparādību aprakstā

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lakozamīda lietošana ir saistīta ar devu atkarīgu PR intervāla pagarināšanos. Var sastapt nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos (piem., atrioventrikulāra blokāde, sinkope, bradikardija).

Retāk, 0,7 %, 0 %, 0,5 % un 0 %gadījumu, ir ziņots par pirmās pakāpes AV blokādi papildu klīniskajos pētījumos pacientiem ar epilepsiju, lietojot lakozamīdu attiecīgi 200 mg, 400 mg, 600 mg vai placebo. Otrās vai augstākas pakāpes AV blokādes netika novērotas šajos pētījumos. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par šādiem otrās un trešās pakāpes AV blokādes gadījumiem, kas saistīti ar lakozamīda ārstēšanu. Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, PR intervāla apjoma pieaugums bija salīdzināms starp lakozamīdu un kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Sinkopes sastopamības biežums, ziņots apkopotos papildu terapijas klīniskajos pētījumos, ir retāk un nav atšķirības starp epilepsijas pacientiem (0,1 %), kas ārstēti ar lakozamīdu (n=944) un epilepsijas pacientiem (0,3 %), kas saņēma placebo (n=364). Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, par sinkopi ziņoja 7/444 (1,6%) lakozamīda pacientu un 1/442 (0,2%) kontrolētas izdales karbamazepīna pacientu.

Īstermiņa klīniskajos pētījumos netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu izmainīti aknu funkcionālie testi ir novēroti pieaugušajiem pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri vienlaicīgi bija saņēmuši 1-3 pretepilepsijas zāles. ALAT paaugstināšanās līdz ≥3× ANR radās 0,7 % (7/935) Vimpat pacientu un 0 % (0/356) ar placebo

ārstētiem pacientiem.

Multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijas

Par multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijām (kas zināmas arī kā zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, DRESS) ir ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar dažiem pretepilepsijas līdzekļiem. Šo reakciju izpausmes ir mainīgas, bet parasti ir kopā ar drudzi un izsitumiem un var būt saistītas ar iesaistītajām dažādu orgānu sistēmām. Ja ir aizdomas par multiorgānu paaugstinātas jutības reakciju, lakozamīda lietošana ir jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 16-18 gadus veciem pusaudžiem paredzama tāda pati kā pieaugušajiem. Lakozamīda drošums, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīts. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Monoterapijas pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, blakusparādības, kas saistītas ar lakozamīdu gados vecākiem pacientiem (≥65 gadu vecuma) izrādās ir līdzīgas tām, kādas ir novērotas pacientiem jaunākiem par 65 gadiem. Kaut arī par lielāku ģīboņa, caurejas, trīces sastopamības biežumu (≥5% atšķirība) tika ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Biežākā ar sirdsdarbību saistītā blakusparādība, par kuru ir ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, ir pirmās pakāpes AV blokāde. Lakozamīdu grupāpar to tika ziņots 4,8% (3/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 1,6% (6/382) jaunākiem

pieaugušiem pacientiem. Terapijas pārtraukšanas biežums ar lakozamīdu , kas saistīts ar blakusparādībām, ir novērots 21,0% (13/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 9,2% (35/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Šīs atšķirības starp gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem bija līdzīgas, kā novērotas aktīvajā salīdzinājuma grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Simptomi, ko novēroja pēc nejaušas vai tīšas lakozamīda pārdozēšanas, galvenokārt bija saistīti ar

CNS un gremošanas traktu.

• Blakusparādības, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu devās virs 400 mg līdz 800 mg, klīniski neatšķīrās no blakusparādībām pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu ieteicamās devās.

Lietojot vairāk nekā 800 mg, novērotās reakcijas ir reibonis, slikta dūša, vemšana, krampji (ģeneralizēti toniski-kloniski krampji, status epilepticus). Tika novēroti arī sirds vadīšanas traucējumi, šoks un koma. Par letāliem gadījumiem tika ziņots pacientiem, pēc akūtas vienreizējas pārdozēšanas, lietojot vairākus gramus lakozamīda.

Rīcība

Lakozamīdam nav specifiska antidota. Lakozamīda pārdozēšanas gadījumā terapijā jāiekļauj atbalstoši pasākumi; ja nepieciešams, tā var ietvert arī hemodialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi; ATĶ kods: N03AX18

Darbības mehānisms

Aktīvā viela lakozamīds (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamīds) ir funkcionalizēta aminoskābe.

Precīzs lakozamīda pretepilepsijas darbības mehānisms cilvēkiem vēl nav pilnībā noskaidrots. Elektrofizioloģiskie pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds selektīvi un lēni inaktivē nātrija jonu kanālus, kā rezultātā tiek stabilizētas pārmērīgi uzbudināmās neironu membrānas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lakozamīds nodrošināja aizsardzību pret krampjiem vairumam dzīvnieku modeļu ar parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem un kavēja lēkmju rašanos.

Ne-klīniskajos pētījumos lakozamīdam kombinācijā ar levetiracetāmu, karbamazepīnu, fenitoīnu, valproātu, lamotrigīnu, topiramātu vai gabapentīnu novēroja sinerģiskas vai papildus pretkrampju iedarbības.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija

Lakozamīda monoterapijas efektivitāte tika pētīta dubultaklā, paralēlu grupu, līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā, salīdzinot ar kontrolētas izdales karbamazepīnu 886 pacientiem, kas sasnieguši 16 gadu vecumu vai vecākiem ar pirmreizēju vai nesen diagnosticētu epilepsiju. Pacientiem anamnēzē bija neizprovocēta sākotnēji parciāla krampju lēkme ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas. Pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kontrolētas izdales karbamazepīnu vai lakozamīdu, lietojot tablešu veidā, attiecībā 1:1. Deva tika balstīta uz devu – atbildi un bija robežās no 400 līdz 1200 mg/dienā

kontrolētas izdales karbamazepīnam un 200 līdz 600 mg/dienā lakozamīdam. Ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai, atkarībā no atbildes reakcijas.

Paredzamais 6 mēneši bez krampjiem rādītājs, ko noteica pēc Kaplana-Meiera izdzīvošanas analīzes metodes, bija 89,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 91,1% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem. Pielāgotā absolūtā atšķirība starp ārstēšanām bija 1,3% (95% TI: -5,5, 2,8). Pēc Kaplana-Meiera metodes noteiktais paredzamais 12 mēnešu periods bez krampjiem rādītājs bija 77,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 82,7% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem.

6 mēnešu bez krampjiem perioda rādītājs gados vecākiem pacientiem no 65 gadiem un vairāk (62 pacienti lakozamīda grupā, 57 pacienti kontrolētas izdales karbamazepīna grupā) bija līdzīgs starp abām ārstēšanas grupām. Rādītāji bija līdzīgi arī tiem, ko novēroja kopējā populācijā. Gados vecāku pacientu populācijā 55 (88,7%) pacientiem uzturošā lakozamīda deva bija 200 mg/dienā, 6 pacientiem (9,7%) 400 mg/dienā un 1 pacientam (1,6%) deva bija lielāka nekā 400 mg/dienā.

Pāreja uz monoterapiju

Lakozamīda efektivitāte un drošums, pārejot uz monoterapiju, tika izvērtēts vēsturiskā-kontrolētā, daudzcentru, dubultaklā, randomizētā pētījumā. Šajā pētījumā tika atlasīti 425 pacienti vecumā no 16 līdz 70 gadiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām krampju lēkmēm, kas lietoja 1 vai 2 tirgū esošas pretepilepsijas zāles stabilās devās; pacienti tika randomizēti, lai pārietu uz lakozamīda monoterapiju (vai nu 400 mg/dienā vai 300 mg/dienā attiecībā 3:1). Mērķtiecīgā 70 dienu novērošanas periodā ārstētajiem pacientiem, kuriem tika pabeigta titrēšana un uzsākta pretepilepsijas zāļu atcelšana (attiecīgi 284 un 99) monoterapija saglabājās 71,5% un 70,7% pacientu attiecīgi 57 - 105 dienām (vidēji 71 diena).

Papildu terapija

Lakozamīda ka palīglīdzekļa efektivitate ieteiktajās devās (200 mg dienā, 400 mg dienā) tika apstiprināta 3 nejaušos, placebo kontrolētos daudzcentru klīniskajos pētījumos, kuros balstterapijas ilgums bija 12 nedēļas. Kontrolētos palīglīdzekļa pētījumos novēroja, ka lakozamīds 600 mg/dienā arī bija efektīvs, taču tā efektivitāte bija līdzīga kā pie devas 400 mg/dienā un pacientiem bija zemāka panesība pret šo devu, kas izpaudās ar CNS un kuņģa zarnu trakta nevēlamajām blakusparādībām. Tādējādi, deva 600 mg/dienā nav ieteicama. Maksimālā ieteicamā deva ir 400 mg/dienā.

Šo pētījumu, kuros piedalījās 1308 pacienti, kam sākotnēji parciālas lēkmes bija bijušas vidēji 23 gadus, plāns bija tāds, lai novērtētu lakozamīda iedarbīgumu un nekaitīgumu, lietojot kopā ar

1-3 pretepilepsijas līdzekļiem pacientiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām lēkmēm ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Pacientu ar samazinātu lēkmju biežumu par 50 % vispārējā attiecība bija 23 %, 34 % un 40 % - placebo grupā, lakozamīds 200 mg/dienā un lakozamīds 400 mg/dienā.

Lakozamīda, lietota i.v. vienreizējā piesātinošā devā farmakokinētika un drošība tika noteikta daudzcentru atklātā pētījumā, ar nolūku izvērtēt lakozamīda drošību un panesamību uzsākot ātru terapiju ar vienreizēju i.v. piesātinošo devu (ieskaitot 200 mg) un turpinot ar perorālo devu divreiz dienā (līdzvērtīga i.v. devai), lietojot lakozamīdu kā papildus terapiju pieaugušiem, 16 līdz 60 gadus veciem pacientiem ar parciālām lēkmēm.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas lakozamīds strauji un pilnībā uzsūcas. Lakozamīda tablešu bioloģiskā pieejamība perorālas lietošanas gadījumā ir aptuveni 100 %. Pēc perorālas lietošanas nemainīta lakozamīda koncentrācija plazmā strauji pieaug, un Cmax tiek sasniegta aptuveni 0,5 līdz 4 stundas pēc devas uzņemšanas. Vimpat tabletes un sīrups iekšķīgai lietošanai ir bioloģiski ekvivalenti. Pārtika neietekmē uzsūkšanās ātrumu un apjomu.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,6 l/kg. Lakozamīds mazāk nekā 15 % apmērā saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

95 % no devas izdalās ar urīnu zāļu un metabolītu veidā. Lakozamīda metabolisms pilnībā nav raksturots. Svarīgākie komponenti, kas izdalās ar urīnu, ir nemainīts lakozamīds (aptuveni 40 % no devas) un tā O-desmetilmetabolīts mazāk kā 30 %.

Polārā frakcija, paredzams serīna derivāti, urīnā veidoja aptuveni 20 %, taču dažu indivīdu plazmā tā konstatēta vienīgi niecīgā daudzumā (0-2 %). Urīnā nelielā daudzumā (0,5-2 %) tika konstatēti arī citi metabolīti.

In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos, bet galvenā izoenzīma veidošanās nav apstiprināta in vivo.

Klīniski nozīmīga atšķirība lakozamīda piesātinājumam netika novērota salīdzinājumā ar tā farmakokinētiku ekstensīvajos metabolizētājos (EMs, ar funkcionālu CYP2C19) un vājos metabolizētājos (PMs, bez funkcionāla CYP2C19). Turklāt mijiedarbības pētījumā ar omeprazolu (CYP2C19-inhibitors) netika konstatētas klīniski nozīmīgas lakozamīda koncentrācijas plazmā izmaiņas, kas norādītu, ka šis ceļš ir maznozīmīgs. O-desmetil-lakozamīda koncentrācija plazmā ir aptuveni 15 % no lakozamīda koncentrācijas plazmā. Šim galvenajam metabolītam nav konstatēta farmakoloģiska aktivitāte.

Eliminācija

Lakozamīds no asinsrites tiek izvadīts galvenokārt ar nieru starpniecību un biotransformācijas ceļā. Pēc radioloģiski marķēta lakozamīda perorālas un intravenozas ievadīšanas aptuveni 95 % no radioaktivitātes tika konstatēta urīnā un mazāk nekā 0,5 % fēcēs. Nemainītu zāļu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas. Farmakokinētika ir proporcionāla devai un nemainīga visu laiku, ar zemu intra- un inter-subjekta mainīgumu. Lietojot zāles divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 3 dienām. Koncentrācija plazmā pieaug, uzkrājoties aptuveni 2 reizes.

Līdzsvara koncentrācija, lietojot vienreizēju piesātinošo 200 mg devu vai 100 mg divas reizes dienā perorāli, ir līdzīga.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Klīniskie pētījumi liecina, ka dzimums būtiski neietekmē lakozamīda koncentrāciju plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem lakozamīda zemlīknes laukums bija aptuveni par 30 % lielāks, bet pacientiem ar izteiktiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam nepieciešama hemodialīze - par 60 % lielāks, savukārt Cmax nemainījās.

Lakozamīdu var efektīvi izvadīt no plazmas hemodialīzes ceļā. Pēc 4 stundas ilgas hemodialīzes lakozamīda zemlīknes laukums ir samazinājies aptuveni par 50 %. Tādēļ pēc hemodialīzes ieteicams lietot papildu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem O-desmetilmetabolīta koncentrācija bija vairākkārt palielināta. Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, iztrūkstot hemodialīzei, līmenis palielinājās un visu laiku pieauga 24 stundu novērošanas laikā. Nav zināms, vai metabolītu palielinātā koncentrācija pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā varētu palielināt nevēlamas blakusparādības, bet metabolītu farmakoloģiska aktivitāte netika konstatēta.

Aknu darbības traucējumi

Konstatēts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B kategorija) bija augstāka lakozamīda koncentrācija plazmā (zemlīknes laukums (AUCnorm) bija par 50 % lielāks). Augstāka koncentrācija tika konstatēta daļēji tādēļ, ka pētāmajiem pacientiem bija pavājināta nieru darbība. Tika aprēķināts, ka ne-nieru klīrensa samazināšanās pētījuma pacientiem par 20 % palielināja lakozamīda zemlīknes laukumu. Lakozamīda farmakokinētika pie izteiktiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Pētījumos gados vecākiem vīriešiem un sievietēm, tajā skaitā 4 pacientiem vecumā >75 gadi un vairāk, zemlīknes laukuma vērtība bija attiecīgi aptuveni par 30 % un 50 % augstāka, salīdzinot ar jauniem vīriešiem. Tas daļēji ir saistīts ar mazāku ķermeņa masu. Ķermeņa masas normalizētā starpība ir attiecīgi 26 % un 23 %. Novēroja arī palielinātu koncentrācijas mainību. Šajā pētījumā lakozamīda nieru klīrenss gados vecākiem pacientiem bija tikai nedaudz samazināts.

Parasti devas samazināšana nav nepieciešama, ja vien nav norādes par pavājinātu nieru darbību (skatīt

4.2.apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos plazmā uzkrātā lakozamīda koncentrācija bija vienāda vai tikai minimāli augstāka kā to novēroja pacientiem, tādējādi devas cilvēkiem atšķiras nedaudz vai nemaz. Farmakoloģijas drošības pētījumā intravenozi ievadot lakozamīdu anestēzijā esošiem suņiem konstatēja pārejošu PR intervāla un QRD kompleksa pagarināšanos un asinsspiediena samazināšanos, iespējams, kardiodepresantu iedarbības dēļ. Šīs pārejošās izmaiņas sākās pie tāda paša koncentrācijas līmeņa kā pie maksimālās ieteicamās klīniskās devas. Anestēzijā esošiem suņiem un Cynomolgus pērtiķiem intravenozi ievadot 15-60 mg/kg, novēroja palēninātu priekškambaru un kambaru vadāmību, atrioventrikulāru blokādi un atrioventrikulāru disociāciju.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām, novēroja vieglus atgriezeniskus aknu darbības traucējumus sākot no devas, kas aptuveni 3 reizes pārsniedz klīnisko devu. Šīs izmaiņas, tajā skaitā palielināta orgāna masa, hepatocītu hipertrofija, palielina aknu enzīmu koncentrāciju, kopējo holesterolu un triglicerīdu līmeni serumā. Izņemot hepatocītu hipertrofiju, citas histopatoloģiskas izmaiņas netika novērotas.

Reproduktīvajos un toksicitātes attīstības pētījumos grauzējiem un trušiem teratogēna iedarbība netika konstatēta, bet mātītēm toksiskās devās, žurkām novēroja palielinātu nedzīvi dzimušu mazuļu skaitu un mazuļu mirstību perinatālā periodā, un nedaudz samazinātu mazuļu skaitu metienā un mazuļu ķermeņa masu, atbilstoši sistēmiskais devu līmenis līdzīgs gaidāmajai klīniskajai devai. Tā kā mātīšu toksicitātes dēļ augstākas devas dzīvniekiem nevar pētīt, nav pietiekošu datu, lai pilnībā raksturotu lakozamīda embriofetotoksisko un teratogēno potenciālu.

Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka lakozamīds un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Hidroksipropilceluloze (daļēji aizvietota)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Krospovidons (poliplazdons XL-10 farmaceitiskā kategorija)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Polietilēnglikols 3350

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Iepakojumi pa 14, 28, 56 un 168 apvalkotajām tabletēm PVH/PVDH blisteros ar alumīnija folijas pārklājumu.

Iepakojumi pa 14 x 1 un 56 x 1 apvalkotajai tabletei PVH/PVDH perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā un alumīnija folijas pārklājumu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 29. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013.gada 31.jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vimpat 150 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg lakozamīda (Lacosamidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Lašsārtas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar marķējumu “SP” vienā pusē un “150” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vimpat ir indicēts kā monoterapija un kā palīglīdzeklis sākotnēji parciālu lēkmju ārstēšanai ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem un pusaudžiem (16–18 gadi) ar epilepsiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Lakozamīds jālieto divas reizes dienā (parasti vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā). Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

Monoterapija

Ieteicamā sākuma deva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai 100 mg divas reizes dienā.

Lakozamīda lietošanu var uzsākt arī ar 100 mg divas reizes dienā, pamatojoties uz ārsta izvērtējumu attiecībā uz nepieciešamību samazināt lēkmes un iespējamām blakusparādībām.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu ik nedēļu var palielināt par 50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai uzturošajai dienas devai 300 mg divas reizes dienā (600 mg/dienā).

Pacientiem, kuri sasanieguši devu lielāku par 400 mg/dienā un kuriem nepieciešamas papildu pret epilepsijas zāles, ir jālieto devas, kas tiek rekomendētas papildu terapijai.

Papildu terapija

Ieteicamā sākumdeva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai100 mg divas reizes dienā.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu var turpināt palielināt ik nedēļu par 50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai dienas devai 400 mg (200 mg divas reizes dienā).

Lakozamīda lietošanas uzsākšana ar piesātinošo devu

Lakozamīda terapija var tikt uzsākta arī ar vienreizēju 200 mg piesātinošo devu, pēc 12 stundām turpinot balstdevas režīmā ar 100 mg divas reizes dienā (200 mg/dienā). Nākamā devas pielāgošana jāveic, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju un panesamību, kā aprakstīts iepriekš. Pacientiem piesātinošo devu var sākt lietot situācijās, kad ārsts uzskata, ka ātra lakozamīda līdzsvara koncentrācijas plazmā sasniegšana un terapeitiskā iedarbība ir pamatota. Tā jālieto veselības aprūpes speciālista uzraudzībā, ņemot vērā, ka var pieaugt nevēlamo centrālās nervu sistēmas blakusparādību

biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Piesātinošās devas ievadīšana akūtos stāvokļos, piemēram status epilepticus, nav pētīta.

Lietošanas pārtraukšana

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi, ja lakozamīda lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski (piem., samazinot dienas devu par 200 mg/nedēļā).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Gados vecākiem pacientiem jāņem vērā vecuma dēļ samazinātais renālais klīrenss ar paaugstinātu zemlīknes laukuma (AUC) rādītāju (skatīt sadaļu “Nieru darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktā). Ir maz klīnisko datu par gados vecākiem pacientiem ar epilepsiju, īpaši, ja deva ir lielāka par 400 mg/dienā (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR >30 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR ≤30 ml/min) un ar nieru slimību terminālajā stadijā maksimālā ieteicamā balstdeva ir 250 mg dienā. Šiem pacientiem devas titrēšana jāveic piesardzīgi. Ja piesātinošā deva ir indicēta, jālieto 100 mg sākumdeva, turpinot pirmajā nedēļā ar 50 mg divas reizes dienā. Pacientiem, kam nepieciešama hemodialīze, tūlīt pēc hemodialīzes beigām iesaka par 50 % palielināt dalīto dienas devu. Tā kā klīniskā pieredze ir neliela un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā ir metabolītu uzkrāšanās (ar nezināmu farmakoloģisko aktivitāti), šiem pacientiem ārstēšana jāveic piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 300 mg/dienā.

Devas titrēšana šādiem pacientiem jāveic piesardzīgi, ņemot vērā pavadošos nieru darbības traucējumus. Var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Lakozamīda farmakokinētika pacientiem ar izteikti pavājinātu aknu darbību nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktā). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lakozamīds jānozīmē tikai tad, ja sagaidāmais terapeitiskais efekts atsver iespējamos riskus. Uzmanīgi novērojot slimības aktivitāti un iespējamās blakusparādības pacientam, var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Lakozamīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lakozamīda apvalkotās tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zināma otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības domas un uzvedība

Ir ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm pie dažādām saslimšanām. Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm

metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamu saistību ar lakozamīdu.

Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Sirds ritma un vadīšanas traucējumiKlīniskajos pētījumos ar lakozamīdu ir novērots devas atkarīgs PR intervāla pagarinājums. Lakozamīds piesardzīgi jālieto pacientiem ar zināmiem vadīšanas traucējumiem, smagām sirds slimībām (piemēram, miokarda infarktu vai sirds mazspēju anamnēzē), gados vecākiem pacientiem vai arī,

ja lakozamīds tiek lietots vienlaikus ar zālēm, kurām ir zināma ietekme uz PR pagarinājumu.Ir jāņem vērā, ka šādiem pacientiem EKG ir jāveic pirms lakozamīda deva tiek palielināta virs 400 mg/dienā un pēc tam, kad lakozamīds ir titrēts līdz līdzsvara koncentrācijai.

Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par otrās pakāpes vai augstāku AV blokādi. Placebo kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu epilepsijas pacientiem netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Pacienti jābrīdina par otrās pakāpes vai augstākas AV blokādes simptomiem (piemēram, lēnu vai neregulāru pulsu, reibšanas sajūtu un ģīboni) un priekškambaru fibrilācijas un plandīšanās simptomiem (piemēram, sirdsklauvēm, ātru vai neregulāru pulsu, elpas trūkumu). Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja parādās kāds no šiem simptomiem.

Reibonis

Ārstēšana ar lakozamīdu ir bijusi saistīta ar reiboni, kas var pastiprināt nejaušu savainojumu vai kritienu risku. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, iekams viņi nav iepazinušies ar zāļu iespējamo ietekmi (skatīt 4.8. apakšpunktā).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar zālēm, kurām ir zināma saistība ar PR pagarinājumu (piem., karbamazepīns, lamotrigīns, eslikarbazepīns, pregabalīns) un pacientiem, kuri lieto I klases antiaritmiskos līdzekļus, lakozamīds jālieto piesardzīgi. Tomēr apakšgrupu analīze klīniskajos pētījumos neuzrādīja nozīmīgi palielinātu PR pagarinājumu pacientiem, kuri vienlaikus saņēma karbamazepīnu vai lamotrigīnu.

In vitro dati

Kopumā dati ļauj domāt, ka lakozamīdam ir zems mijiedarbības potenciāls. Pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds pie tādas koncentrācijas plazmā, kādu novēroja klīniskajos pētījumos, neinducē enzīmus CYP1A2, 2B6 un 2C9, un neinhibē CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 un 2E1. Pētījumi in vitro liecināja, ka lakozamīds netiek transportēts ar P-glikoproteīnu tievajās zarnās. In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos.

In vivo dati

Lakozamīds neinhibē vai neinducē CYP2C19 un 3A4 klīniskā nozīmīguma robežā. Lakozamīds neietekmēja midazolāma (metabolizēts ar CYP3A4, lakozamīds lietots pa 200 mg divreiz dienā) zemlīknes laukumu (AUC), bet midazolāma Cmax bija nedaudz paaugstināts (30%). Lakozamīds neietekmēja omeprazola (metabolizēts ar CYP2C19 un 3A4, lakozamīds lietots pa 300 mg divreiz dienā) farmakokinētiku.

CYP2C19 inhibitors omeprazols (lietojot 40 mg katru dienu) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas lakozamīda ekspozīcijā. Tādā veidā maz ticams, ka vidēji spēcīgi CYP2C19 ihibitori klīniski nozīmīgi ietekmē sistēmisku lakozamīda iedarbību.

Piesardzība jāievēro vienlaicīgi lietojot ar spēcīgiem CYP2C9 (piemēram, flukonazolu) un CYP3A4 (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu) inhibitoriem, kas var novest pie paaugstinātas lakozamīda sistēmiskās iedarbības. In vivo tāda mijiedarbība nav noteikta, bet ir iespējama, pamatojoties uz in vitro datiem.

Tādi spēcīgie enzīmu inducētāji kā rifampicīns vai divšķautņu asinsszāle (Hypericum perforatum) var mēreni samazināt lakozamīda sistēmisko koncentrāciju. Tādēļ ārstēšanas sākšana vai beigšana ar šiem enzīmu inducētājiem jāveic piesardzīgi.

Pretpilepsijas līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos lakozamīds būtiski neietekmēja karbamazepīna un valproiskābes koncentrāciju plazmā. Karbamazepīns un valproiskābe neietekmēja lakozamīda koncentrāciju plazmā. Vispārējā PK analīzē aprēķināts, ka, vienlaicīgi lietojot citus pretepilepsijas līdzekļus, kas ir zināmi kā enzīmu inducētāji (karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls dažādās devās), lakozamīda vispārējā koncentrācija samazinās par 25 %.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Mijiedarbības pētījumā netika novērota klīniski nozīmīga lakozamīda mijiedarbība ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem etinilestradiolu un levonorgestrelu. Progesterona koncentrācija netika ietekmēta, ja zāles lietoja vienlaicīgi.

Citi līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos tika pierādīts, ka lakozamīds neietekmē digoksīna farmakokinētiku. Nebija klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp lakozamīdu un metformīnu.

Vienlaicīga varfarīna un lakozamīda lietošana neizraisa klīniski nozīmīgas varfarīna farmakokinētisko un farmakodinamisko īpašību izmaiņas.

Lai gan farmakokinētiskie dati par lakozamīda un alkohola mijiedarbību nav pieejami, farmakodinamisko iedarbību nevar izslēgt.

Lakozamīda saistīšanās ar olbaltumvielām ir mazāka par 15 %. Tādēļ klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citām zālēm, konkurējot uz olbaltumvielu saistīšanās vietām, tiek uzskatīta par maz ticamu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas zālēm saistītais risks kopumā

Visām pretepilepsijas zālēm ir zināms, ka to sieviešu, kurām ārstēta epilepsija, pēcnācējiem malformācijas biežums ir divas līdz trīs reizes lielāks kā vispārējā populācijā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3 %. Ārstētajā populācijā malformācijas palielināšanās tiek skaidrota ar politerapiju, tomēr nav izskaidrots, cik lielā mērā tas ir atkarīgs no ārstēšanas un/vai slimības.

Bez tam efektīvu pretepilepsijas ārstēšanu nedrīkst pārtraukt, jo slimības pasliktināšanās ir kaitīga abiem, kā mātei, tā auglim.

Ar lakozamīdu saistītais risks

Nav pietiekamas informācijas par lakozamīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnu iedarbību žurkām vai trušiem, taču, lietojot žurku un trušu mātītēm toksiskas devas, novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktā). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Lakozamīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams (ja ieguvums mātei pārliecinoši atsver iespējamo risku auglim). Ja sieviete plāno grūtniecību, šo zāļu lietošana rūpīgi jāapsver.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lakozamīds cilvēkiem izdalās mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka lakozamīds izdalās pienā. Piesardzības apsvērumu dēļ barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar lakozamīdu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Netika novērota nelabvēlīga iedarbība uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos pie devām, kur plazmas ekspozīcija (AUC) ir apmēram līdz 2 reizēm lielāka par plazmas AUC cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem (MIDC).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lakozamīds nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar lakozamīdu var izraisīt reiboni un neskaidru redzi.

Līdz ar to pacientiem jānorāda nevadīt transportlīdzekli vai neapkalpot potenciāli bīstamus mehānismus, iekams nav pilnībā noskaidrota lakozamīda ietekme uz viņu spēju veikt šādas aktivitātes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma jautājumu kopsavilkums

Pamatojoties uz apkopotiem placebo kontrolētiem papildus terapijas klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies 1308 pacienti ar sākotnēji parciālām lēkmēm, kopumā par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību ziņojis 61,9 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti lakozamīda grupā, un 35,2 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti placebo grupā. Nevēlamās blakusparādības, par ko saistībā ar lakozamīdu ziņoja visbiežāk (≥10%), bija reibonis, galvassāpes, slikta dūša un diplopija. Blakusparādību intensitāte parasti bija neliela līdz mērena. Dažas no blakusparādībām bija saistītas ar devu, un, samazinot devu, mazinājās. Ar centrālo nervu sistēmu (CNS) saistītas un gastrointestinālas (GI) nevēlamās blakusparādības laika gaitā parasti samazinājās.

Visos šajos kontrolētajos pētījumos terapijas pārtraukšanas biežums nevēlamo blakusparādību dēļ bija 12,2 % pacientiem, kuri randomizēti lakozamīda grupā un 1,6 % pacientiem, kuri randomizēti placebo grupā. Biežākās blakusparādības, kuru rezultātā bija jāpārtrauc lakozamīda terapija, bija reibonis.

Pēc piesātinošās devas lietošanas var pieaugt nevēlamo CNS blakusparādību, piemērām reiboņa, biežums.

Pamatojoties uz datu analīzi no līdzvērtīga monoterapijas klīniskā pētījuma, kur tika salīdzināts lakozamīds ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, visbiežāk ziņotās blakusparādības (≥10%) lakozamīdam bija galvassāpes un reibonis. Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 10,6% pacientu, kas ārstēti ar lakozamīdu un 15,6% pacientu, kas ārstēti ar kontrolētas izdales karbamazepīnu

Blakusparādību uzskaitījums

Tālāk dotajā tabulā parādīts tādu nevēlamo blakusparādību biežums, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē. Biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

 

Agranulocitoze(1)

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

Zāļu izraisītas

traucējumi

 

 

pret zālēm(1)

reakcijas ar

 

 

 

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihiskie

 

Depresija

Agresija(1)

 

traucējumi

 

Apjukuma stāvoklis

Uzbudinājums(1)

 

 

 

Bezmiegs(1)

Eiforisks

 

 

 

 

garastāvoklis(1)

 

 

 

 

Psihotiski

 

 

 

 

traucējumi(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

domas(1)

 

 

 

 

Halucinācijas(1)

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Līdzsvara traucējumi

Sinkope (2)

 

traucējumi

Galvassāpes

Koordinācijas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Atmiņas traucējumi

 

 

 

 

Apziņas traucējumi

 

 

 

 

Miegainība

 

 

 

 

Trīce

 

 

 

 

Nistagms

 

 

 

 

Hipoestēzija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Uzmanības

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Parestēzija

 

 

Acu bojājumi

Diplopija

Redzes miglošanās

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

Tinnīts

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Atrioventrikulāra

 

traucējumi

 

 

blokāde(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

fibrilācija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

plandīšanās(1,2)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša

Vemšana

 

 

traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Meteorisms

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Sausa mute

 

 

 

 

Caureja

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Izmainīts aknu

 

izvades sistēmas

 

 

funkcionālais

 

traucējumi

 

 

tests(2)

 

 

 

 

Aknu enzīmu

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

(> 2x ANR) (1)

 

Ādas un zemādas

 

Nieze

Angioedēma(1)

Stīvensa-Džonsona

audu bojājumi

 

Izsitumi(1)

Nātrene(1)

sindroms(1)

 

 

 

 

Toksiska

 

 

 

 

epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze(1)

Skeleta-muskuļu un

 

Muskuļu spazmas

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji

 

Gaitas traucējumi

 

 

traucējumi un

 

Astēnija

 

 

reakcijas

 

Nespēks

 

 

ievadīšanas vietā

 

Uzbudināmība

 

 

 

Apreibuma sajūta

Traumas,

Kritieni

saindēšanās un ar

Ādas plīsumi

manipulācijām

Sasitums

saistītas

 

komplikācijas

 

(1)Blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas pieredzē.

(2)Skatīt Atsevišķu blakusparādību aprakstā

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lakozamīda lietošana ir saistīta ar devu atkarīgu PR intervāla pagarināšanos. Var sastapt nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos (piem., atrioventrikulāra blokāde, sinkope, bradikardija).

Retāk, 0,7 %, 0 %, 0,5 % un 0 %gadījumu, ir ziņots par pirmās pakāpes AV blokādi papildu klīniskajos pētījumos pacientiem ar epilepsiju, lietojot lakozamīdu attiecīgi 200 mg, 400 mg, 600 mg vai placebo. Otrās vai augstākas pakāpes AV blokādes netika novērotas šajos pētījumos. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par šādiem otrās un trešās pakāpes AV blokādes gadījumiem, kas saistīti ar lakozamīda ārstēšanu. Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, PR intervāla apjoma pieaugums bija salīdzināms starp lakozamīdu un kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Sinkopes sastopamības biežums, kā ziņots apkopotos papildu terapijas klīniskajos pētījumos, ir retāk un nav atšķirības starp epilepsijas pacientiem (0,1 %), kas ārstēti ar lakozamīdu (n=944) un epilepsijas pacientiem (0,3 %), kas saņēma placebo (n=364). Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, par sinkopi ziņoja 7/444 (1,6%) lakozamīda pacientu un 1/442 (0,2%) kontrolētas izdales karbamazepīna pacientu.

Īstermiņa klīniskajos pētījumos netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē.

Klīniskajos pētījumos retāk sastopama ir sinkope un nav atšķirības starp epilepsijas pacientiem, kas ārstēti ar lakozamīdu (0,1 %) un epilepsijas pacientiem, kas saņēma placebo (0,3 %).

Īstermiņa klīniskajos pētījumos netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu izmainīti aknu funkcionālie testi ir novēroti pieaugušajiem pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri vienlaicīgi bija saņēmuši 1-3 pretepilepsijas zāles. ALAT paaugstināšanās līdz ≥3× ANR radās 0,7 % (7/935) Vimpat pacientu un 0 % (0/356) ar placebo

ārstētiem pacientiem.

Multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijas

Par multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijām (kas zināmas arī kā zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, DRESS) ir ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar dažiem pretepilepsijas līdzekļiem. Šo reakciju izpausmes ir mainīgas, bet parasti ir kopā ar drudzi un izsitumiem un var būt saistītas ar iesaistītajām dažādu orgānu sistēmām. Ja ir aizdomas par multiorgānu paaugstinātas jutības reakciju, lakozamīda lietošana ir jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 16-18 gadus veciem pusaudžiem paredzama tāda pati kā pieaugušajiem. Lakozamīda drošums, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīts. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Monoterapijas pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, blakusparādības, kas saistītas ar lakozamīdu gados vecākiem pacientiem (≥65 gadu vecuma) izrādās ir līdzīgas tām, kādas ir novērotas pacientiem jaunākiem par 65 gadiem. Kaut arī par lielāku ģīboņa, caurejas, trīces sastopamības biežumu (≥5% atšķirība) tika ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Biežākā ar sirdsdarbību saistītā blakusparādība, par kuru ir ziņots gados

vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, ir pirmās pakāpes AV blokāde. Lakozamīda grupā par to tika ziņots 4,8% (3/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 1,6% (6/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Terapijas pārtraukšanas biežums ar lakozamīdu , kas saistīts ar blakusparādībām, ir novērots 21,0% (13/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 9,2% (35/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Šīs atšķirības starp gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem bija līdzīgas, kā novērotas aktīvajā salīdzinājuma grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Simptomi, ko novēroja pēc nejaušas vai tīšas lakozamīda pārdozēšanas, galvenokārt bija saistīti ar

CNS un gremošanas traktu.

Blakusparādības, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu devās virs 400 mg līdz 800 mg, klīniski neatšķīrās no blakusparādībām pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu ieteicamās devās.

Lietojot vairāk nekā 800 mg, novērotās reakcijas ir reibonis, slikta dūša, vemšana, krampji (ģeneralizēti toniski-kloniski krampji, status epilepticus). Tika novēroti arī sirds vadīšanas traucējumi, šoks un koma. Par letāliem gadījumiem tika ziņots pacientiem, pēc akūtas vienreizējas pārdozēšanas, lietojot vairākus gramus lakozamīda.

Rīcība

Lakozamīdam nav specifiska antidota. Lakozamīda pārdozēšanas gadījumā terapijā jāiekļauj atbalstoši pasākumi; ja nepieciešams, tā var ietvert arī hemodialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi; ATĶ kods: N03AX18

Darbības mehānisms

Aktīvā viela lakozamīds (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamīds) ir funkcionalizēta aminoskābe.

Precīzs lakozamīda pretepilepsijas darbības mehānisms cilvēkiem vēl nav pilnībā noskaidrots. Elektrofizioloģiskie pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds selektīvi un lēni inaktivē nātrija jonu kanālus, kā rezultātā tiek stabilizētas pārmērīgi uzbudināmās neironu membrānas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lakozamīds nodrošināja aizsardzību pret krampjiem vairumam dzīvnieku modeļu ar parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem un kavēja lēkmju rašanos.

Ne-klīniskajos pētījumos lakozamīdam kombinācijā ar levetiracetāmu, karbamazepīnu, fenitoīnu, valproātu, lamotrigīnu, topiramātu vai gabapentīnu novēroja sinerģiskas vai papildus pretkrampju iedarbības.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija

Lakozamīda monoterapijas efektivitāte tika pētīta dubultaklā, paralēlu grupu, līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā, salīdzinot ar kontrolētas izdales karbamazepīnu 886 pacientiem, kas sasnieguši 16 gadu vecumu vai vecākiem ar pirmreizēju vai nesen diagnosticētu epilepsiju. Pacientiem anamnēzē bija neizprovocēta sākotnēji parciāla krampju lēkme ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas. Pacienti tika

randomizēti ārstēšanai ar kontrolētas izdales karbamazepīnu vai lakozamīdu, lietojot tablešu veidā, attiecībā 1:1. Deva tika balstīta uz devu – atbildi un bija robežās no 400 līdz 1200 mg/dienā kontrolētas izdales karbamazepīnam un 200 līdz 600 mg/dienā lakozamīdam. Ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai, atkarībā no atbildes reakcijas.

Paredzamais 6 mēneši bez krampjiem rādītājs, ko noteica pēc Kaplana-Meiera izdzīvošanas analīzes metodes, bija 89,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 91,1% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem. Pielāgotā absolūtā atšķirība starp ārstēšanām bija 1,3% (95% TI: -5,5, 2,8). Pēc Kaplana-Meiera metodes noteiktais paredzamais 12 mēnešu periods bez krampjiem rādītājs bija 77,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 82,7% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem.

6 mēnešu bez krampjiem perioda rādītājs gados vecākiem pacientiem no 65 gadiem un vairāk (62 pacienti lakozamīda grupā, 57 pacienti kontrolētas izdales karbamazepīna grupā) bija līdzīgs starp abām ārstēšanas grupām. Rādītāji bija līdzīgi arī tiem, ko novēroja kopējā populācijā. Gados vecāku pacientu populācijā 55 (88,7%) pacientiem uzturošā lakozamīda deva bija 200 mg/dienā, 6 pacientiem (9,7%) 400 mg/dienā un 1 pacientam (1,6%) deva bija lielāka nekā 400 mg/dienā.

Pāreja uz monoterapiju

Lakozamīda efektivitāte un drošums, pārejot uz monoterapiju, tika izvērtēts vēsturiskā-kontrolētā, daudzcentru, dubultaklā, randomizētā pētījumā. Šajā pētījumā tika atlasīti 425 pacienti vecumā no 16 līdz 70 gadiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām krampju lēkmēm, kas lietoja 1 vai 2 tirgū esošas pretepilepsijas zāles stabilās devās; pacienti tika randomizēti, lai pārietu uz lakozamīda monoterapiju (vai nu 400 mg/dienā vai 300 mg/dienā attiecībā 3:1). Mērķtiecīgā 70 dienu novērošanas periodā ārstētajiem pacientiem, kuriem tika pabeigta titrēšana un uzsākta pretepilepsijas zāļu atcelšana (attiecīgi 284 un 99) monoterapija saglabājās 71,5% un 70,7% pacientu attiecīgi 57 - 105 dienām (vidēji 71 diena).

Papildu terapija

Lakozamīda kā palīglīdzekļa efektivitāte ieteiktajās devās (200 mg dienā, 400 mg dienā) tika apstiprināta 3 nejaušos, placebo kontrolētos daudzcentru klīniskajos pētījumos, kuros balstterapijas ilgums bija 12 nedēļas. Kontrolētos palīglīdzekļa pētījumos novēroja, ka lakozamīds 600 mg/dienā arī bija efektīvs, taču tā efektivitāte bija līdzīga kā pie devas 400 mg/dienā un pacientiem bija zemāka panesība pret šo devu, kas izpaudās ar CNS un kuņģa zarnu trakta nevēlamajām blakusparādībām. Tādējādi, deva 600 mg/dienā nav ieteicama. Maksimālā ieteicamā deva ir 400 mg/dienā.

Šo pētījumu, kuros piedalījās 1308 pacienti, kam sākotnēji parciālas lēkmes bija bijušas vidēji 23 gadus, plāns bija tāds, lai novērtētu lakozamīda iedarbīgumu un nekaitīgumu, lietojot kopā ar

1-3 pretepilepsijas līdzekļiem pacientiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām lēkmēm ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Pacientu ar samazinātu lēkmju biežumu par 50 % vispārējā attiecība bija 23 %, 34 % un 40 % - placebo grupā, lakozamīds 200 mg/dienā un lakozamīds 400 mg/dienā.

Lakozamīda, lietota i.v. vienreizējā piesātinošā devā farmakokinētika un drošība tika noteikta daudzcentru atklātā pētījumā, ar nolūku izvērtēt lakozamīda drošību un panesamību uzsākot ātru terapiju ar vienreizēju i.v. piesātinošo devu (ieskaitot 200 mg) un turpinot ar perorālo devu divreiz dienā (līdzvērtīga i.v. devai), lietojot lakozamīdu kā papildus terapiju pieaugušiem, 16 līdz 60 gadus veciem pacientiem ar parciālām lēkmēm.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas lakozamīds strauji un pilnībā uzsūcas. Lakozamīda tablešu bioloģiskā pieejamība perorālas lietošanas gadījumā ir aptuveni 100 %. Pēc perorālas lietošanas nemainīta lakozamīda koncentrācija plazmā strauji pieaug, un Cmax tiek sasniegta aptuveni 0,5 līdz 4 stundas pēc devas uzņemšanas. Vimpat tabletes un sīrups iekšķīgai lietošanai ir bioloģiski ekvivalenti. Pārtika neietekmē uzsūkšanās ātrumu un apjomu.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,6 l/kg. Lakozamīds mazāk nekā 15 % apmērā saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

95 % no devas izdalās ar urīnu zāļu un metabolītu veidā. Lakozamīda metabolisms pilnībā nav raksturots. Svarīgākie komponenti, kas izdalās ar urīnu, ir nemainīts lakozamīds (aptuveni 40 % no devas) un tā O-desmetilmetabolīts mazāk kā 30 %.

Polārā frakcija, paredzams serīna derivāti, urīnā veidoja aptuveni 20 %, taču dažu indivīdu plazmā tā konstatēta vienīgi niecīgā daudzumā (0-2 %). Urīnā nelielā daudzumā (0,5-2 %) tika konstatēti arī citi metabolīti.

In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos, bet galvenā izoenzīma veidošanās nav apstiprināta in vivo. Klīniski nozīmīga atšķirība lakozamīda piesātinājumam netika novērota salīdzinājumā ar tā farmakokinētiku ekstensīvajos metabolizētājos (EMs, ar funkcionālu CYP2C19) un vājos metabolizētājos (PMs, bez funkcionāla CYP2C19). Turklāt mijiedarbības pētījumā ar omeprazolu (CYP2C19-inhibitors) netika konstatētas klīniski nozīmīgas lakozamīda koncentrācijas plazmā izmaiņas, kas norādītu, ka šis ceļš ir maznozīmīgs.

O-desmetil-lakozamīda koncentrācija plazmā ir aptuveni 15 % no lakozamīda koncentrācijas plazmā. Šim galvenajam metabolītam nav konstatēta farmakoloģiska aktivitāte.

Eliminācija

Lakozamīds no asinsrites tiek izvadīts galvenokārt ar nieru starpniecību un biotransformācijas ceļā. Pēc radioloģiski marķēta lakozamīda perorālas un intravenozas ievadīšanas aptuveni 95 % no radioaktivitātes tika konstatēta urīnā un mazāk nekā 0,5 % fēcēs. Nemainītu zāļu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas. Farmakokinētika ir proporcionāla devai un nemainīga visu laiku, ar zemu intra- un inter-subjekta mainīgumu. Lietojot zāles divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 3 dienām. Koncentrācija plazmā pieaug, uzkrājoties aptuveni 2 reizes.

Līdzsvara koncentrācija, lietojot vienreizēju piesātinošo 200 mg devu vai 100 mg divas reizes dienā perorāli, ir līdzīga.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Klīniskie pētījumi liecina, ka dzimums būtiski neietekmē lakozamīda koncentrāciju plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem lakozamīda zemlīknes laukums bija aptuveni par 30 % lielāks, bet pacientiem ar izteiktiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam nepieciešama hemodialīze - par 60 % lielāks, savukārt Cmax nemainījās.

Lakozamīdu var efektīvi izvadīt no plazmas hemodialīzes ceļā. Pēc 4 stundas ilgas hemodialīzes lakozamīda zemlīknes laukums ir samazinājies aptuveni par 50 %. Tādēļ pēc hemodialīzes ieteicams lietot papildu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem O-desmetilmetabolīta koncentrācija bija vairākkārt palielināta. Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, iztrūkstot hemodialīzei, līmenis palielinājās un visu laiku pieauga 24 stundu novērošanas laikā. Nav zināms, vai metabolītu palielinātā koncentrācija pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā varētu palielināt nevēlamas blakusparādības, bet metabolītu farmakoloģiska aktivitāte netika konstatēta.

Aknu darbības traucējumi

Konstatēts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B kategorija) bija augstāka lakozamīda koncentrācija plazmā (zemlīknes laukums (AUCnorm) bija par 50 % lielāks). Augstāka koncentrācija tika konstatēta daļēji tādēļ, ka pētāmajiem pacientiem bija pavājināta nieru darbība. Tika aprēķināts, ka ne-nieru klīrensa samazināšanās pētījuma pacientiem par 20 % palielināja lakozamīda

zemlīknes laukumu. Lakozamīda farmakokinētika pie izteiktiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Pētījumos gados vecākiem vīriešiem un sievietēm, tajā skaitā 4 pacientiem vecumā >75 gadi un vairāk, zemlīknes laukuma vērtība bija attiecīgi aptuveni par 30 % un 50 % augstāka, salīdzinot ar jauniem vīriešiem. Tas daļēji ir saistīts ar mazāku ķermeņa masu. Ķermeņa masas normalizētā starpība ir attiecīgi 26 % un 23 %. Novēroja arī palielinātu koncentrācijas mainību. Šajā pētījumā lakozamīda nieru klīrenss gados vecākiem pacientiem bija tikai nedaudz samazināts.

Parasti devas samazināšana nav nepieciešama, ja vien nav norādes par pavājinātu nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos plazmā uzkrātā lakozamīda koncentrācija bija vienāda vai tikai minimāli augstāka kā to novēroja pacientiem, tādējādi devas cilvēkiem atšķiras nedaudz vai nemaz. Farmakoloģijas drošības pētījumā intravenozi ievadot lakozamīdu anestēzijā esošiem suņiem konstatēja pārejošu PR intervāla un QRD kompleksa pagarināšanos un asinsspiediena samazināšanos, iespējams, kardiodepresantu iedarbības dēļ. Šīs pārejošās izmaiņas sākās pie tāda paša koncentrācijas līmeņa kā pie maksimālās ieteicamās klīniskās devas. Anestēzijā esošiem suņiem un Cynomolgus pērtiķiem intravenozi ievadot 15-60 mg/kg, novēroja palēninātu priekškambaru un kambaru vadāmību, atrioventrikulāru blokādi un atrioventrikulāru disociāciju.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām, novēroja vieglus atgriezeniskus aknu darbības traucējumus sākot no devas, kas aptuveni 3 reizes pārsniedz klīnisko devu. Šīs izmaiņas, tajā skaitā palielināta orgāna masa, hepatocītu hipertrofija, palielina aknu enzīmu koncentrāciju, kopējo holesterolu un triglicerīdu līmeni serumā. Izņemot hepatocītu hipertrofiju, citas histopatoloģiskas izmaiņas netika novērotas.

Reproduktīvajos un toksicitātes attīstības pētījumos grauzējiem un trušiem teratogēna iedarbība netika konstatēta, bet mātītēm toksiskās devās, žurkām novēroja palielinātu nedzīvi dzimušu mazuļu skaitu un mazuļu mirstību perinatālā periodā, un nedaudz samazinātu mazuļu skaitu metienā un mazuļu ķermeņa masu, atbilstoši sistēmiskais devu līmenis līdzīgs gaidāmajai klīniskajai devai. Tā kā mātīšu toksicitātes dēļ augstākas devas dzīvniekiem nevar pētīt, nav pietiekošu datu, lai pilnībā raksturotu lakozamīda embriofetotoksisko un teratogēno potenciālu.

Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka lakozamīds un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Hidroksipropilceluloze (daļēji aizvietota)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Krospovidons (poliplazdons XL-10 farmaceitiskā kategorija)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Polietilēnglikols 3350

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Iepakojumi pa 14, 28 un 56 apvalkotajām tabletēm PVH/PVDH blisteros ar alumīnija folijas pārklājumu.

Daudzdevu iepakojumi satur 168 (3 iepakojumi pa 56 tabletēm) apvalkotās tabletes PVH/PVDH blisteros ar alumīnija folijas pārklājumu.

Iepakojumi pa 14 x 1 un 56 x 1 apvalkotajai tabletei PVH/PVDH perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā un alumīnija folijas pārklājumu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 29. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013.gada 31.jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vimpat 200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lakozamīda (Lacosamidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Zilas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar marķējumu “SP” vienā pusē un “200” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vimpat ir indicēts kā monoterapija un kā palīglīdzeklis sākotnēji parciālu lēkmju ārstēšanai ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem un pusaudžiem (16–18 gadi) ar epilepsiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Lakozamīds jālieto divas reizes dienā (parasti vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā). Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

Monoterapija

Ieteicamā sākuma deva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai 100 mg divas reizes dienā.

Lakozamīda lietošanu var uzsākt arī ar 100 mg divas reizes dienā, pamatojoties uz ārsta izvērtējumu attiecībā uz nepieciešamību samazināt lēkmes un iespējamām blakusparādībām.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu ik nedēļu var palielināt par 50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai uzturošajai dienas devai 300 mg divas reizes dienā (600 mg/dienā).

Pacientiem, kuri sasanieguši devu lielāku par 400 mg/dienā un kuriem nepieciešamas papildu pret epilepsijas zāles, ir jālieto devas, kas tiek rekomendētas papildu terapijai.

Papildu terapija

Ieteicamā sākumdeva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai100 mg divas reizes dienā.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu var turpināt palielināt ik nedēļu par 50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamā ieteicamajai dienas devai 400 mg (200 mg divas reizes dienā).

Lakozamīda lietošanas uzsākšana ar piesātinošo devu

Lakozamīda terapija var tikt uzsākta arī ar vienreizēju 200 mg piesātinošo devu, pēc 12 stundām turpinot balstdevas režīmā ar 100 mg divas reizes dienā (200 mg/dienā). Nākamā devas pielāgošana jāveic, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju un panesamību, kā aprakstīts iepriekš. Pacientiem piesātinošo devu var sākt lietot situācijās, kad ārsts uzskata, ka ātra lakozamīda līdzsvara koncentrācijas plazmā sasniegšana un terapeitiskā iedarbība ir pamatota. Tā jālieto veselības aprūpes speciālista uzraudzībā, ņemot vērā, ka var pieaugt nevēlamo centrālās nervu sistēmas blakusparādību

biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Piesātinošās devas ievadīšana akūtos stāvokļos, piemēram status epilepticus, nav pētīta.

Lietošanas pārtraukšana

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi, ja lakozamīda lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski (piem., samazinot dienas devu par 200 mg/nedēļā).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Gados vecākiem pacientiem jāņem vērā vecuma dēļ samazinātais renālais klīrenss ar paaugstinātu zemlīknes laukuma (AUC) rādītāju (skatīt sadaļu “Nieru darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktā). Ir maz klīnisko datu par gados vecākiem pacientiem ar epilepsiju, īpaši, ja deva ir lielāka par 400 mg/dienā (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR >30 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR ≤30 ml/min) un ar nieru slimību terminālajā stadijā maksimālā ieteicamā balstdeva ir 250 mg dienā. Šiem pacientiem devas titrēšana jāveic piesardzīgi. Ja piesātinošā deva ir indicēta, jālieto 100 mg sākumdeva, turpinot pirmajā nedēļā ar 50 mg divas reizes dienā. Pacientiem, kam nepieciešama hemodialīze, tūlīt pēc hemodialīzes beigām iesaka par 50 % palielināt dalīto dienas devu. Tā kā klīniskā pieredze ir neliela un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā ir metabolītu uzkrāšanās (ar nezināmu farmakoloģisko aktivitāti), šiem pacientiem ārstēšana jāveic piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 300 mg/dienā.

Devas titrēšana šādiem pacientiem jāveic piesardzīgi, ņemot vērā pavadošos nieru darbības traucējumus. Var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Lakozamīda farmakokinētika pacientiem ar izteikti pavājinātu aknu darbību nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktā). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lakozamīds jānozīmē tikai tad, ja sagaidāmais terapeitiskais efekts atsver iespējamos riskus. Uzmanīgi novērojot slimības aktivitāti un iespējamās blakusparādības pacientam, var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Lakozamīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lakozamīda apvalkotās tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zināma otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības domas un uzvedība

Ir ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm pie dažādām saslimšanām. Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm

metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamu saistību ar lakozamīdu.

Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Sirds ritma un vadīšanas traucējumi

Klīniskajos pētījumos ar lakozamīdu ir novērots devas atkarīgs PR intervāla pagarinājums. Lakozamīds piesardzīgi jālieto pacientiem ar zināmiem vadīšanas traucējumiem, smagām sirds slimībām (piemēram, miokarda infarktu vai sirds mazspēju anamnēzē), gados vecākiem pacientiem vai arī,

ja lakozamīds tiek lietots vienlaikus ar zālēm, kurām ir zināma ietekme uz PR pagarinājumu.

Ir jāņem vērā, ka šādiem pacientiem EKG ir jāveic pirms lakozamīda deva tiek palielināta virs 400 mg/dienā un pēc tam, kad lakozamīds ir titrēts līdz līdzsvara koncentrācijai.

Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par otrās pakāpes vai augstāku AV blokādi. Placebo kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu epilepsijas pacientiem netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Pacienti jābrīdina par otrās pakāpes vai augstākas AV blokādes simptomiem (piemēram, lēnu vai neregulāru pulsu, reibšanas sajūtu un ģīboni) un priekškambaru fibrilācijas un plandīšanās simptomiem (piemēram, sirdsklauvēm, ātru vai neregulāru pulsu, elpas trūkumu). Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja parādās kāds no šiem simptomiem.

Reibonis

Ārstēšana ar lakozamīdu ir bijusi saistīta ar reiboni, kas var pastiprināt nejaušu savainojumu vai kritienu risku. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, iekams viņi nav iepazinušies ar zāļu iespējamo ietekmi (skatīt 4.8. apakšpunktā).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar zālēm, kurām ir zināma saistība ar PR pagarinājumu (piem., karbamazepīns, lamotrigīns, eslikarbazepīnu, pregabalīns) un pacientiem, kuri lieto I klases antiaritmiskos līdzekļus, lakozamīds jālieto piesardzīgi. Tomēr apakšgrupu analīze klīniskajos pētījumos neuzrādīja nozīmīgi palielinātu PR pagarinājumu pacientiem, kuri vienlaikus saņēma karbamazepīnu vai lamotrigīnu.

In vitro dati

Kopumā dati ļauj domāt, ka lakozamīdam ir zems mijiedarbības potenciāls. Pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds pie tādas koncentrācijas plazmā, kādu novēroja klīniskajos pētījumos, neinducē enzīmus CYP1A2, 2B6 un 2C9, un neinhibē CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 un 2E1. Pētījumi in vitro liecināja, ka lakozamīds netiek transportēts ar P-glikoproteīnu tievajās zarnās. In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos.

In vivo dati

Lakozamīds neinhibē vai neinducē CYP2C19 un 3A4 klīniskā nozīmīguma robežā. Lakozamīds neietekmēja midazolāma (metabolizēts ar CYP3A4, lakozamīds lietots pa 200 mg divreiz dienā) zemlīknes laukumu (AUC), bet midazolāma Cmax bija nedaudz paaugstināts (30%). Lakozamīds neietekmēja omeprazola (metabolizēts ar CYP2C19 un 3A4, lakozamīds lietots pa 300 mg divreiz dienā) farmakokinētiku.

CYP2C19 inhibitors omeprazols (lietojot 40 mg katru dienu) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas lakozamīda ekspozīcijā. Tādā veidā maz ticams, ka vidēji spēcīgi CYP2C19 ihibitori klīniski nozīmīgi ietekmē sistēmisku lakozamīda iedarbību.

Piesardzība jāievēro vienlaicīgi lietojot ar spēcīgiem CYP2C9 (piemēram, flukonazolu) un CYP3A4 (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu) inhibitoriem, kas var novest pie

paaugstinātas lakozamīda sistēmiskās iedarbības. In vivo tāda mijiedarbība nav noteikta, bet ir iespējama, pamatojoties uz in vitro datiem.

Tādi spēcīgie enzīmu inducētāji kā rifampicīns vai divšķautņu asinsszāle (Hypericum perforatum) var mēreni samazināt lakozamīda sistēmisko koncentrāciju. Tādēļ ārstēšanas sākšana vai beigšana ar šiem enzīmu inducētājiem jāveic piesardzīgi.

Pretpilepsijas līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos lakozamīds būtiski neietekmēja karbamazepīna un valproiskābes koncentrāciju plazmā. Karbamazepīns un valproiskābe neietekmēja lakozamīda koncentrāciju plazmā. Vispārējā PK analīzē aprēķināts, ka, vienlaicīgi lietojot citus pretepilepsijas līdzekļus, kas ir zināmi kā enzīmu inducētāji (karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls dažādās devās), lakozamīda vispārējā koncentrācija samazinās par 25 %.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Mijiedarbības pētījumā netika novērota klīniski nozīmīga lakozamīda mijiedarbība ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem etinilestradiolu un levonorgestrelu. Progesterona koncentrācija netika ietekmēta, ja zāles lietoja vienlaicīgi.

Citi līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos tika pierādīts, ka lakozamīds neietekmē digoksīna farmakokinētiku. Nebija klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp lakozamīdu un metformīnu.

Vienlaicīga varfarīna un lakozamīda lietošana neizraisa klīniski nozīmīgas varfarīna farmakokinētisko un farmakodinamisko īpašību izmaiņas.

Lai gan farmakokinētiskie dati par lakozamīda un alkohola mijiedarbību nav pieejami, farmakodinamisko iedarbību nevar izslēgt.

Lakozamīda saistīšanās ar olbaltumvielām ir mazāka par 15 %. Tādēļ klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citām zālēm, konkurējot uz olbaltumvielu saistīšanās vietām, tiek uzskatīta par maz ticamu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas zālēm saistītais risks kopumā

Visām pretepilepsijas zālēm ir zināms, ka to sieviešu, kurām ārstēta epilepsija, pēcnācējiem malformācijas biežums ir divas līdz trīs reizes lielāks kā vispārējā populācijā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3 %. Ārstētajā populācijā malformācijas palielināšanās tiek skaidrota ar politerapiju, tomēr nav izskaidrots, cik lielā mērā tas ir atkarīgs no ārstēšanas un/vai slimības.

Bez tam efektīvu pretepilepsijas ārstēšanu nedrīkst pārtraukt, jo slimības pasliktināšanās ir kaitīga abiem, kā mātei, tā auglim.

Ar lakozamīdu saistītais risks

Nav pietiekamas informācijas par lakozamīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnu iedarbību žurkām vai trušiem, taču, lietojot žurku un trušu mātītēm toksiskas devas, novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktā). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Lakozamīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams (ja ieguvums mātei pārliecinoši atsver iespējamo risku auglim). Ja sieviete plāno grūtniecību, šo zāļu lietošana rūpīgi jāapsver.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lakozamīds cilvēkiem izdalās mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka lakozamīds izdalās pienā. Piesardzības apsvērumu dēļ barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar lakozamīdu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Netika novērota nelabvēlīga iedarbība uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos pie devām, kur plazmas ekspozīcija (AUC) ir apmēram līdz 2 reizēm lielāka par plazmas AUC cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem (MIDC).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lakozamīds nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar lakozamīdu var izraisīt reiboni un neskaidru redzi.

Līdz ar to pacientiem jānorāda nevadīt transportlīdzekli vai neapkalpot potenciāli bīstamus mehānismus, iekams nav pilnībā noskaidrota lakozamīda ietekme uz viņu spēju veikt šādas aktivitātes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma jautājumu kopsavilkums

Pamatojoties uz apkopotiem placebo kontrolētiem papildus terapijas klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies 1308 pacienti ar sākotnēji parciālām lēkmēm, kopumā par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību ziņojis 61,9 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti lakozamīda grupā, un 35,2 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti placebo grupā. Nevēlamās blakusparādības, par ko saistībā ar lakozamīdu ziņoja visbiežāk (≥10%), bija reibonis, galvassāpes, slikta dūša un diplopija. Blakusparādību intensitāte parasti bija neliela līdz mērena. Dažas no blakusparādībām bija saistītas ar devu, un, samazinot devu, mazinājās. Ar centrālo nervu sistēmu (CNS) saistītas un gastrointestinālas (GI) nevēlamās blakusparādības laika gaitā parasti samazinājās.

Visos šajos kontrolētajos pētījumos terapijas pārtraukšanas biežums nevēlamo blakusparādību dēļ bija 12,2 % pacientiem, kuri randomizēti lakozamīda grupā un 1,6 % pacientiem, kuri randomizēti placebo grupā. Biežākās blakusparādības, kuru rezultātā bija jāpārtrauc lakozamīda terapija, bija reibonis.

Pēc piesātinošās devas lietošanas var pieaugt nevēlamo CNS blakusparādību, piemērām reiboņa, biežums.

Pamatojoties uz datu analīzi no līdzvērtīga monoterapijas klīniskā pētījuma, kur tika salīdzināts lakozamīds ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, visbiežāk ziņotās blakusparādības (≥10%) lakozamīdam bija galvassāpes un reibonis. Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 10,6% pacientu, kas ārstēti ar lakozamīdu un 15,6% pacientu, kas ārstēti ar kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Blakusparādību uzskaitījums

Tālāk dotajā tabulā parādīts tādu nevēlamo blakusparādību biežums, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē. Biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

 

Agranulocitoze(1)

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta

Zāļu izraisītas

traucējumi

 

 

jutība pret

reakcijas ar

 

 

 

zālēm(1)

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihiskie

 

Depresija

Agresija(1)

 

traucējumi

 

Apjukuma stāvoklis

Uzbudinājums(1)

 

 

 

Bezmiegs(1)

Eiforisks

 

 

 

 

garastāvoklis(1)

 

 

 

 

Psihotiski

 

 

 

 

traucējumi(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

domas(1)

 

 

 

 

Halucinācijas(1)

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Līdzsvara traucējumi

Sinkope (2)

 

traucējumi

Galvassāpes

Koordinācijas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Atmiņas traucējumi

 

 

 

 

Apziņas traucējumi

 

 

 

 

Miegainība

 

 

 

 

Trīce

 

 

 

 

Nistagms

 

 

 

 

Hipoestēzija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Uzmanības traucējumi

 

 

 

 

Parestēzija

 

 

Acu bojājumi

Diplopija

Redzes miglošanās

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

Tinnīts

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Atrioventrikulār

 

traucējumi

 

 

a blokāde(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

fibrilācija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

plandīšanās(1,2)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša

Vemšana

 

 

traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Meteorisms

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Sausa mute

 

 

 

 

Caureja

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Izmainīts aknu

 

izvades sistēmas

 

 

funkcionālais

 

traucējumi

 

 

tests(2)

 

 

 

 

Aknu enzīmu

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

(> 2x ANR) (1)

 

Ādas un zemādas

 

Nieze

Angioedēma(1)

Stīvensa-

audu bojājumi

 

Izsitumi(1)

Nātrene(1)

Džonsona

 

 

 

 

sindroms(1)

 

 

 

 

Toksiska

 

 

 

 

epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze(1)

Skeleta-muskuļu un

 

Muskuļu spazmas

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji

 

Gaitas traucējumi

 

 

traucējumi un

 

Astēnija

 

 

reakcijas

 

Nespēks

 

 

ievadīšanas vietā

 

Uzbudināmība

 

 

 

Apreibuma sajūta

Traumas,

Kritieni

saindēšanās un ar

Ādas plīsumi

manipulācijām

Sasitums

saistītas

 

komplikācijas

 

(1)Blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas pieredzē.

(2)Skatīt Atsevišķu blakusparādību aprakstā

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lakozamīda lietošana ir saistīta ar devu atkarīgu PR intervāla pagarināšanos. Var sastapt nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos (piem., atrioventrikulāra blokāde, sinkope, bradikardija).

Retāk, 0,7 %, 0 %, 0,5 % un 0 % gadījumu, ir ziņots par pirmās pakāpes AV blokādi papildu klīniskajos pētījumos pacientiem ar epilepsiju, lietojot lakozamīdu attiecīgi 200 mg, 400 mg, 600 mg vai placebo. Otrās vai augstākas pakāpes AV blokādes netika novērotas šajos pētījumos. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par šādiem otrās un trešās pakāpes AV blokādes gadījumiem, kas saistīti ar lakozamīda ārstēšanu. Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, PR intervāla apjoma pieaugums bija salīdzināms starp lakozamīdu un kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Sinkopes sastopamības biežums, kā ziņots apkopotos papildu terapijas klīniskajos pētījumos, ir retāk un nav atšķirības starp epilepsijas pacientiem (0,1 %), kas ārstēti ar lakozamīdu (n=944) un epilepsijas pacientiem (0,3 %), kas saņēma placebo (n=364). Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, par sinkopi ziņoja 7/444 (1,6%) lakozamīda pacientu un 1/442 (0,2%) kontrolētas izdales karbamazepīna pacientu.

Īstermiņa klīniskajos pētījumos netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu izmainīti aknu funkcionālie testi ir novēroti pieaugušajiem pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri vienlaicīgi bija saņēmuši 1-3 pretepilepsijas zāles. ALAT paaugstināšanās līdz ≥3× ANR radās 0,7 % (7/935) Vimpat pacientu un 0 % (0/356) ar placebo

ārstētiem pacientiem.

Multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijas

Par multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijām (kas zināmas arī kā zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, DRESS) ir ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar dažiem pretepilepsijas līdzekļiem. Šo reakciju izpausmes ir mainīgas, bet parasti ir kopā ar drudzi un izsitumiem un var būt saistītas ar iesaistītajām dažādu orgānu sistēmām. Ja ir aizdomas par multiorgānu paaugstinātas jutības reakciju, lakozamīda lietošana ir jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 16-18 gadus veciem pusaudžiem paredzama tāda pati kā pieaugušajiem. Lakozamīda drošums, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīts. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Monoterapijas pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, blakusparādības, kas saistītas ar lakozamīdu gados vecākiem pacientiem (≥65 gadu vecuma) izrādās ir līdzīgas tām, kādas ir novērotas pacientiem jaunākiem par 65 gadiem. Kaut arī par lielāku ģīboņa, caurejas, trīces sastopamības biežumu (≥5% atšķirība) tika ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Biežākā ar sirdsdarbību saistītā blakusparādība, par kuru ir ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, ir pirmās pakāpes AV blokāde. Lakozamīda grupā par to tika ziņots 4,8% (3/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 1,6% (6/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Terapijas pārtraukšanas biežums ar lakozamīdu , kas saistīts ar blakusparādībām, ir novērots 21,0% (13/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 9,2% (35/382)

jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Šīs atšķirības starp gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem bija līdzīgas, kā novērotas aktīvajā salīdzinājuma grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Simptomi, ko novēroja pēc nejaušas vai tīšas lakozamīda pārdozēšanas, galvenokārt bija saistīti ar

CNS un gremošanas traktu.

Blakusparādības, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu devās virs 400 mg līdz 800 mg, klīniski neatšķīrās no blakusparādībām pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu ieteicamās devās.

Lietojot vairāk nekā 800 mg, novērotās reakcijas ir reibonis, slikta dūša, vemšana, krampji (ģeneralizēti toniski-kloniski krampji, status epilepticus). Tika novēroti arī sirds vadīšanas traucējumi, šoks un koma. Par letāliem gadījumiem tika ziņots pacientiem, pēc akūtas vienreizējas pārdozēšanas, lietojot vairākus gramus lakozamīda.

Rīcība

Lakozamīdam nav specifiska antidota. Lakozamīda pārdozēšanas gadījumā terapijā jāiekļauj atbalstoši pasākumi; ja nepieciešams, tā var ietvert arī hemodialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi; ATĶ kods: N03AX18

Darbības mehānisms

Aktīvā viela lakozamīds (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamīds) ir funkcionalizēta aminoskābe.

Precīzs lakozamīda pretepilepsijas darbības mehānisms cilvēkiem vēl nav pilnībā noskaidrots. Elektrofizioloģiskie pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds selektīvi un lēni inaktivē nātrija jonu kanālus, kā rezultātā tiek stabilizētas pārmērīgi uzbudināmās neironu membrānas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lakozamīds nodrošināja aizsardzību pret krampjiem vairumam dzīvnieku modeļu ar parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem un kavēja lēkmju rašanos.

Ne-klīniskajos pētījumos lakozamīdam kombinācijā ar levetiracetāmu, karbamazepīnu, fenitoīnu, valproātu, lamotrigīnu, topiramātu vai gabapentīnu novēroja sinerģiskas vai papildus pretkrampju iedarbības.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija

Lakozamīda monoterapijas efektivitāte tika pētīta dubultaklā, paralēlu grupu, līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā, salīdzinot ar kontrolētas izdales karbamazepīnu 886 pacientiem, kas sasnieguši 16 gadu vecumu vai vecākiem ar pirmreizēju vai nesen diagnosticētu epilepsiju. Pacientiem anamnēzē bija neizprovocēta sākotnēji parciāla krampju lēkme ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas. Pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kontrolētas izdales karbamazepīnu vai lakozamīdu, lietojot tablešu veidā, attiecībā 1:1. dDeva tika balstīta uz devu – atbildi un bija robežās no 400 līdz 1200 mg/dienā kontrolētas izdales karbamazepīnam un 200 līdz 600 mg/dienā lakozamīdam. Ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai, atkarībā no atbildes reakcijas.

Paredzamais 6 mēneši bez krampjiem rādītājs, ko noteica pēc Kaplana-Meiera izdzīvošanas analīzes metodes, bija 89,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 91,1% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem. Pielāgotā absolūtā atšķirība starp ārstēšanām bija 1,3% (95% TI: -5,5, 2,8). Pēc Kaplana-Meiera metodes noteiktais paredzamais 12 mēnešu periods bez krampjiem rādītājs bija 77,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 82,7% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem.

6 mēnešu bez krampjiem perioda rādītājs gados vecākiem pacientiem no 65 gadiem un vairāk (62 pacienti lakozamīda grupā, 57 pacienti kontrolētas izdales karbamazepīna grupā) bija līdzīgs starp abām ārstēšanas grupām. Rādītāji bija līdzīgi arī tiem, ko novēroja kopējā populācijā. Gados vecāku pacientu populācijā 55 (88,7%) pacientiem uzturošā lakozamīda deva bija 200 mg/dienā, 6 pacientiem (9,7%) 400 mg/dienā un 1 pacientam (1,6%) deva bija lielāka nekā 400 mg/dienā.

Pāreja uz monoterapiju

Lakozamīda efektivitāte un drošums, pārejot uz monoterapiju, tika izvērtēts vēsturiskā-kontrolētā, daudzcentru, dubultaklā, randomizētā pētījumā. Šajā pētījumā tika atlasīti 425 pacienti vecumā no 16 līdz 70 gadiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām krampju lēkmēm, kas lietoja 1 vai 2 tirgū esošas pretepilepsijas zāles stabilās devās; pacienti tika randomizēti, lai pārietu uz lakozamīda monoterapiju (vai nu 400 mg/dienā vai 300 mg/dienā attiecībā 3:1). Mērķtiecīgā 70 dienu novērošanas periodā ārstētajiem pacientiem, kuriem tika pabeigta titrēšana un uzsākta pretepilepsijas zāļu atcelšana (attiecīgi 284 un 99) monoterapija saglabājās 71,5% un 70,7% pacientu attiecīgi 57 - 105 dienām (vidēji 71 diena).

Papildu terapija

Lakozamīda ka palīglīdzekļa efektivitāteieteiktajās devās (200 mg dienā, 400 mg dienā) tika apstiprināta 3 nejaušos, placebo kontrolētos daudzcentru klīniskajos pētījumos, kuros balstterapijas ilgums bija 12 nedēļas. Kontrolētos palīglīdzekļa pētījumos novēroja, ka lakozamīds 600 mg/dienā arī bija efektīvs, taču tā efektivitāte bija līdzīga kā pie devas 400 mg/dienā un pacientiem bija zemāka panesība pret šo devu, kas izpaudās ar CNS un kuņģa zarnu trakta nevēlamajām blakusparādībām. Tādējādi, deva 600 mg/dienā nav ieteicama. Maksimālā ieteicamā deva ir 400 mg/dienā.

Šo pētījumu, kuros piedalījās 1308 pacienti, kam sākotnēji parciālas lēkmes bija bijušas vidēji 23 gadus, plāns bija tāds, lai novērtētu lakozamīda iedarbīgumu un nekaitīgumu, lietojot kopā ar

1-3 pretepilepsijas līdzekļiem pacientiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām lēkmēm ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Pacientu ar samazinātu lēkmju biežumu par 50 % vispārējā attiecība bija 23 %, 34 % un 40 % - placebo grupā, lakozamīds 200 mg/dienā un lakozamīds 400 mg/dienā.

Lakozamīda, lietota i.v. vienreizējā piesātinošā devā farmakokinētika un drošība tika noteikta daudzcentru atklātā pētījumā, ar nolūku izvērtēt lakozamīda drošību un panesamību uzsākot ātru terapiju ar vienreizēju i.v. piesātinošo devu (ieskaitot 200 mg) un turpinot ar perorālo devu divreiz dienā (līdzvērtīga i.v. devai), lietojot lakozamīdu kā papildus terapiju pieaugušiem, 16 līdz 60 gadus veciem pacientiem ar parciālām lēkmēm.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas lakozamīds strauji un pilnībā uzsūcas. Lakozamīda tablešu bioloģiskā pieejamība perorālas lietošanas gadījumā ir aptuveni 100 %. Pēc perorālas lietošanas nemainīta lakozamīda koncentrācija plazmā strauji pieaug, un Cmax tiek sasniegta aptuveni 0,5 līdz 4 stundas pēc devas uzņemšanas. Vimpat tabletes un sīrups iekšķīgai lietošanai ir bioloģiski ekvivalenti. Pārtika neietekmē uzsūkšanās ātrumu un apjomu.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,6 l/kg. Lakozamīds mazāk nekā 15 % apmērā saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

95 % no devas izdalās ar urīnu zāļu un metabolītu veidā. Lakozamīda metabolisms pilnībā nav raksturots. Svarīgākie komponenti, kas izdalās ar urīnu, ir nemainīts lakozamīds (aptuveni 40 % no devas) un tā O-desmetilmetabolīts mazāk kā 30 %.

Polārā frakcija, paredzams serīna derivāti, urīnā veidoja aptuveni 20 %, taču dažu indivīdu plazmā tā konstatēta vienīgi niecīgā daudzumā (0-2 %). Urīnā nelielā daudzumā (0,5-2 %) tika konstatēti arī citi metabolīti.

In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos, bet galvenā izoenzīma veidošanās nav apstiprināta in vivo. Klīniski nozīmīga atšķirība lakozamīda piesātinājumam netika novērota salīdzinājumā ar tā farmakokinētiku ekstensīvajos metabolizētājos (EMs, ar funkcionālu CYP2C19) un vājos metabolizētājos (PMs, bez funkcionāla CYP2C19). Turklāt mijiedarbības pētījumā ar omeprazolu (CYP2C19-inhibitors) netika konstatētas klīniski nozīmīgas lakozamīda koncentrācijas plazmā izmaiņas, kas norādītu, ka šis ceļš ir maznozīmīgs.

O-desmetil-lakozamīda koncentrācija plazmā ir aptuveni 15 % no lakozamīda koncentrācijas plazmā. Šim galvenajam metabolītam nav konstatēta farmakoloģiska aktivitāte.

Eliminācija

Lakozamīds no asinsrites tiek izvadīts galvenokārt ar nieru starpniecību un biotransformācijas ceļā. Pēc radioloģiski marķēta lakozamīda perorālas un intravenozas ievadīšanas aptuveni 95 % no radioaktivitātes tika konstatēta urīnā un mazāk nekā 0,5 % fēcēs. Nemainītu zāļu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas. Farmakokinētika ir proporcionāla devai un nemainīga visu laiku, ar zemu intra- un inter-subjekta mainīgumu. Lietojot zāles divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 3 dienām. Koncentrācija plazmā pieaug, uzkrājoties aptuveni 2 reizes.

Līdzsvara koncentrācija, lietojot vienreizēju piesātinošo 200 mg devu vai 100 mg divas reizes dienā perorāli, ir līdzīga.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Klīniskie pētījumi liecina, ka dzimums būtiski neietekmē lakozamīda koncentrāciju plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem lakozamīda zemlīknes laukums bija aptuveni par 30 % lielāks, bet pacientiem ar izteiktiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam nepieciešama hemodialīze - par 60 % lielāks, savukārt Cmax nemainījās.

Lakozamīdu var efektīvi izvadīt no plazmas hemodialīzes ceļā. Pēc 4 stundas ilgas hemodialīzes lakozamīda zemlīknes laukums ir samazinājies aptuveni par 50 %. Tādēļ pēc hemodialīzes ieteicams lietot papildu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem O-desmetilmetabolīta koncentrācija bija vairākkārt palielināta. Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, iztrūkstot hemodialīzei, līmenis palielinājās un visu laiku pieauga 24 stundu novērošanas laikā. Nav zināms, vai metabolītu palielinātā koncentrācija pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā varētu palielināt nevēlamas blakusparādības, bet metabolītu farmakoloģiska aktivitāte netika konstatēta.

Aknu darbības traucējumi

Konstatēts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B kategorija) bija augstāka lakozamīda koncentrācija plazmā (zemlīknes laukums (AUCnorm) bija par 50 % lielāks). Augstāka koncentrācija tika konstatēta daļēji tādēļ, ka pētāmajiem pacientiem bija pavājināta nieru darbība. Tika aprēķināts, ka ne-nieru klīrensa samazināšanās pētījuma pacientiem par 20 % palielināja lakozamīda zemlīknes laukumu. Lakozamīda farmakokinētika pie izteiktiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Pētījumos gados vecākiem vīriešiem un sievietēm, tajā skaitā 4 pacientiem vecumā >75 gadi un vairāk, zemlīknes laukuma vērtība bija attiecīgi aptuveni par 30 % un 50 % augstāka, salīdzinot ar jauniem vīriešiem. Tas daļēji ir saistīts ar mazāku ķermeņa masu. Ķermeņa masas normalizētā starpība ir attiecīgi 26 % un 23 %. Novēroja arī palielinātu koncentrācijas mainību. Šajā pētījumā lakozamīda nieru klīrenss gados vecākiem pacientiem bija tikai nedaudz samazināts.

Parasti devas samazināšana nav nepieciešama, ja vien nav norādes par pavājinātu nieru darbību (skatīt

4.2.apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos plazmā uzkrātā lakozamīda koncentrācija bija vienāda vai tikai minimāli augstāka kā to novēroja pacientiem, tādējādi devas cilvēkiem atšķiras nedaudz vai nemaz. Farmakoloģijas drošības pētījumā intravenozi ievadot lakozamīdu anestēzijā esošiem suņiem konstatēja pārejošu PR intervāla un QRD kompleksa pagarināšanos un asinsspiediena samazināšanos, iespējams, kardiodepresantu iedarbības dēļ. Šīs pārejošās izmaiņas sākās pie tāda paša koncentrācijas līmeņa kā pie maksimālās ieteicamās klīniskās devas. Anestēzijā esošiem suņiem un Cynomolgus pērtiķiem intravenozi ievadot 15-60 mg/kg, novēroja palēninātu priekškambaru un kambaru vadāmību, atrioventrikulāru blokādi un atrioventrikulāru disociāciju.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām, novēroja vieglus atgriezeniskus aknu darbības traucējumus sākot no devas, kas aptuveni 3 reizes pārsniedz klīnisko devu. Šīs izmaiņas, tajā skaitā palielināta orgāna masa, hepatocītu hipertrofija, palielina aknu enzīmu koncentrāciju, kopējo holesterolu un triglicerīdu līmeni serumā. Izņemot hepatocītu hipertrofiju, citas histopatoloģiskas izmaiņas netika novērotas.

Reproduktīvajos un toksicitātes attīstības pētījumos grauzējiem un trušiem teratogēna iedarbība netika konstatēta, bet mātītēm toksiskās devās, žurkām novēroja palielinātu nedzīvi dzimušu mazuļu skaitu un mazuļu mirstību perinatālā periodā, un nedaudz samazinātu mazuļu skaitu metienā un mazuļu ķermeņa masu, atbilstoši sistēmiskais devu līmenis līdzīgs gaidāmajai klīniskajai devai. Tā kā mātīšu toksicitātes dēļ augstākas devas dzīvniekiem nevar pētīt, nav pietiekošu datu, lai pilnībā raksturotu lakozamīda embriofetotoksisko un teratogēno potenciālu.

Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka lakozamīds un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Hidroksipropilceluloze (daļēji aizvietota)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Krospovidons (poliplazdons XL-10 farmaceitiskā kategorija)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Polietilēnglikols 3350

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Iepakojumi pa 14, 28 un 56 apvalkotajām tabletēm PVH/PVDH blisteros ar alumīnija folijas pārklājumu.

Daudzdevu iepakojumi satur 168 (3 iepakojumi pa 56 tabletēm) apvalkotās tabletes PVH/PVDH blisteros ar alumīnija folijas pārklājumu.

Iepakojumi pa 14 x 1 un 56 x 1 apvalkotajai tabletei PVH/PVDH perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā un alumīnija folijas pārklājumu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 29. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013.gada 31.jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Daudzdevu iepakojums ārstēšanas uzsākšanai

Vimpat 50 mg apvalkotās tabletes

Vimpat 100 mg apvalkotās tabletes

Vimpat 150 mg apvalkotās tabletes

Vimpat 200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg lakozamīda (Lacosamidum).

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lakozamīda (Lacosamidum).

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg lakozamīda (Lacosamidum).

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lakozamīda (Lacosamidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

50 mg:

Iesārtas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar marķējumu “SP” vienā pusē un “50” otrā pusē.

100 mg:

Tumši dzeltenas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar marķējumu “SP” vienā pusē un “100” otrā pusē.

150 mg:

Lašsārtas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar marķējumu “SP” vienā pusē un “150” otrā pusē.

200 mg:

Zilas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar marķējumu “SP” vienā pusē un “200” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vimpat ir indicēts kā monoterapija un kā palīglīdzeklis sākotnēji parciālu lēkmju ārstēšanai ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem un pusaudžiem (16–18 gadi) ar epilepsiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Lakozamīds jālieto divas reizes dienā (parasti vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā). Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

Monoterapija

Ieteicamā sākuma deva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai 100 mg divas reizes dienā.

Lakozamīda lietošanu var uzsākt arī ar 100 mg divas reizes dienā, pamatojoties uz ārsta izvērtējumu attiecībā uz nepieciešamību samazināt lēkmes un iespējamām blakusparādībām.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu ik nedēļu var palielināt par 50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai uzturošajai dienas devai 300 mg divas reizes dienā (600 mg/dienā).

Pacientiem, kuri sasanieguši devu lielāku par 400 mg/dienā un kuriem nepieciešamas papildu pret epilepsijas zāles, ir jālieto devas, kas tiek rekomendētas papildu terapijai.

Papildu terapija

Ieteicamā sākumdeva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai100 mg divas reizes dienā.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu var turpināt palielināt ik nedēļu par

50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai dienas devai400 mg (200 mg divas reizes dienā).

Vimpat daudzdevu iepakojumā ārstēšanas uzsākšanai ir 4 dažādi iepakojumi (viens katram tablešu stiprumam) pa 14 tabletēm katrā, kas paredzēti pirmajām 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļām, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas un panesības. Uz iepakojumiem ir marķējums “1. nedēļa” (2., 3. vai 4.). Pirmajā ārstēšanas dienā pacients sāk lietot Vimpat 50 mg tabletes divas reizes dienā. Otrajā nedēļā pacients lieto Vimpat 100 mg tabletes divas reizes dienā.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesības, trešajā nedēļā var sākt lietot Vimpat 150 mg tabletes divas reizes dienā un ceturtajā nedēļā Vimpat 200 mg tabletes divas reizes dienā.

Lietošanas pārtraukšana

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi, ja lakozamīda lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski (piem., samazinot dienas devu par 200 mg/nedēļā).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Gados vecākiem pacientiem jāņem vērā vecuma dēļ samazinātais renālais klīrenss ar paaugstinātu zemlīknes laukuma (AUC) rādītāju (skatīt sadaļu “Nieru darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktā).

Ir maz klīnisko datu par gados vecākiem pacientiem ar epilepsiju, īpaši, ja deva ir lielāka par 400 mg/dienā (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR >30 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem

(CLCR ≤30 ml/min) un ar nieru slimību terminālajā stadijā maksimālā ieteicamā deva ir 250 mg dienā. Pacientiem, kam nepieciešama hemodialīze, tūlīt pēc hemodialīzes beigām iesaka par 50 % palielināt dalīto dienas devu. Tā kā klīniskā pieredze ir neliela un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā ir metabolītu uzkrāšanās (ar nezināmu farmakoloģisko aktivitāti), šiem pacientiem ārstēšana jāveic piesardzīgi. Visiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas titrēšana jāveic piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 300 mg/dienā.

Devas titrēšana šādiem pacientiem jāveic piesardzīgi, ņemot vērā pavadošos nieru darbības traucējumus. Lakozamīda farmakokinētika pacientiem ar izteikti pavājinātu aknu darbību nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktā). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lakozamīds jānozīmē tikai tad, ja sagaidāmais terapeitiskais efekts atsver iespējamos riskus. Uzmanīgi novērojot slimības aktivitāti un iespējamās blakusparādības pacientam, var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Lakozamīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lakozamīda apvalkotās tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zināma otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības domas un uzvedība

Ir ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm pie dažādām saslimšanām. Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamu saistību ar lakozamīdu.

Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Sirds ritma un vadīšanas traucējumi

Klīniskajos pētījumos ar lakozamīdu ir novērots devas atkarīgs PR intervāla pagarinājums. Lakozamīds piesardzīgi jālieto pacientiem ar zināmiem vadīšanas traucējumiem, smagām sirds slimībām (piemēram, miokarda infarktu vai sirds mazspēju anamnēzē),

gados vecākiem pacientiem vai arī, ja lakozamīds tiek lietots vienlaikus ar zālēm, kurām ir zināma ietekme uz PR pagarinājumu.

Ir jāņem vērā, ka šādiem pacientiem EKG ir jāveic pirms lakozamīda deva tiek palielināta virs 400 mg/dienā un pēc tam, kad lakozamīds ir titrēts līdz līdzsvara koncentrācijai.

Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par otrās pakāpes vai augstāku AV blokādi. Placebo kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu epilepsijas pacientiem netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Pacienti jābrīdina par otrās pakāpes vai augstākas AV blokādes simptomiem (piemēram, lēnu vai neregulāru pulsu, reibšanas sajūtu un ģīboni) un priekškambaru fibrilācijas un plandīšanās simptomiem (piemēram, sirdsklauvēm, ātru vai neregulāru pulsu, elpas trūkumu). Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja parādās kāds no šiem simptomiem.

Reibonis

Ārstēšana ar lakozamīdu ir bijusi saistīta ar reiboni, kas var pastiprināt nejaušu savainojumu vai kritienu risku. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, iekams viņi nav iepazinušies ar zāļu iespējamo ietekmi (skatīt 4.8. apakšpunktā).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar zālēm, kurām ir zināma saistība ar PR pagarinājumu (piem., karbamazepīns, lamotrigīns, eslikarbazepīns, pregabalīns) un pacientiem, kuri lieto I klases antiaritmiskos līdzekļus, lakozamīds jālieto piesardzīgi. Tomēr apakšgrupu analīze klīniskajos pētījumos neuzrādīja nozīmīgi palielinātu PR pagarinājumu pacientiem, kuri vienlaikus saņēma karbamazepīnu vai lamotrigīnu.

In vitro dati

Kopumā dati ļauj domāt, ka lakozamīdam ir zems mijiedarbības potenciāls. Pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds pie tādas koncentrācijas plazmā, kādu novēroja klīniskajos pētījumos, neinducē enzīmus CYP1A2, 2B6 un 2C9, un neinhibē CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 un 2E1. Pētījumi in vitro liecināja, ka lakozamīds netiek transportēts ar P-glikoproteīnu tievajās zarnās. In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos.

In vivo dati

Lakozamīds neinhibē vai neinducē CYP2C19 un 3A4 klīniskā nozīmīguma robežā. Lakozamīds neietekmēja midazolāma (metabolizēts ar CYP3A4, lakozamīds lietots pa 200 mg divreiz dienā) zemlīknes laukumu (AUC), bet midazolāma Cmax bija nedaudz paaugstināts (30%). Lakozamīds neietekmēja omeprazola (metabolizēts ar CYP2C19 un 3A4, lakozamīds lietots pa 300 mg divreiz dienā) farmakokinētiku.

CYP2C19 inhibitors omeprazols (lietojot 40 mg katru dienu) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas lakozamīda ekspozīcijā. Tādā veidā maz ticams, ka vidēji spēcīgi CYP2C19 ihibitori klīniski nozīmīgi ietekmē sistēmisku lakozamīda iedarbību.

Piesardzība jāievēro vienlaicīgi lietojot ar spēcīgiem CYP2C9 (piemēram, flukonazolu) un CYP3A4 (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu) inhibitoriem, kas var novest pie paaugstinātas lakozamīda sistēmiskās iedarbības. In vivo tāda mijiedarbība nav noteikta, bet ir iespējama, pamatojoties uz in vitro datiem.

Tādi spēcīgie enzīmu inducētāji kā rifampicīns vai divšķautņu asinsszāle (Hypericum perforatum) var mēreni samazināt lakozamīda sistēmisko koncentrāciju. Tādēļ ārstēšanas sākšana vai beigšana ar šiem enzīmu inducētājiem jāveic piesardzīgi.

Pretpilepsijas līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos lakozamīds būtiski neietekmēja karbamazepīna un valproiskābes koncentrāciju plazmā. Karbamazepīns un valproiskābe neietekmēja lakozamīda koncentrāciju plazmā. Vispārējā PK analīzē aprēķināts, ka, vienlaicīgi lietojot citus pretepilepsijas līdzekļus, kas ir zināmi kā enzīmu inducētāji (karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls dažādās devās), lakozamīda vispārējā koncentrācija samazinās par 25 %.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Mijiedarbības pētījumā netika novērota klīniski nozīmīga lakozamīda mijiedarbība ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem etinilestradiolu un levonorgestrelu. Progesterona koncentrācija netika ietekmēta, ja zāles lietoja vienlaicīgi.

Citi līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos tika pierādīts, ka lakozamīds neietekmē digoksīna farmakokinētiku. Nebija klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp lakozamīdu un metformīnu.

Vienlaicīga varfarīna un lakozamīda lietošana neizraisa klīniski nozīmīgas varfarīna farmakokinētisko un farmakodinamisko īpašību izmaiņas.

Lai gan farmakokinētiskie dati par lakozamīda un alkohola mijiedarbību nav pieejami, farmakodinamisko iedarbību nevar izslēgt.

Lakozamīda saistīšanās ar olbaltumvielām ir mazāka par 15 %. Tādēļ klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citām zālēm, konkurējot uz olbaltumvielu saistīšanās vietām, tiek uzskatīta par maz ticamu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas zālēm saistītais risks kopumā

Visām pretepilepsijas zālēm ir zināms, ka to sieviešu, kurām ārstēta epilepsija, pēcnācējiem malformācijas biežums ir divas līdz trīs reizes lielāks kā vispārējā populācijā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3 %. Ārstētajā populācijā malformācijas palielināšanās tiek skaidrota ar politerapiju, tomēr nav izskaidrots, cik lielā mērā tas ir atkarīgs no ārstēšanas un/vai slimības.

Bez tam efektīvu pretepilepsijas ārstēšanu nedrīkst pārtraukt, jo slimības pasliktināšanās ir kaitīga abiem, kā mātei, tā auglim.

Ar lakozamīdu saistītais risks

Nav pietiekamas informācijas par lakozamīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnu iedarbību žurkām vai trušiem, taču, lietojot žurku un trušu mātītēm toksiskas devas, novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktā). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

Lakozamīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams (ja ieguvums mātei pārliecinoši atsver iespējamo risku auglim). Ja sieviete plāno grūtniecību, šo zāļu lietošana rūpīgi jāapsver.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lakozamīds cilvēkiem izdalās mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka lakozamīds izdalās pienā. Piesardzības apsvērumu dēļ barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar lakozamīdu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Netika novērota nelabvēlīga iedarbība uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos pie devām, kur plazmas ekspozīcija (AUC) ir apmēram līdz 2 reizēm lielāka par plazmas AUC cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem (MIDC).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lakozamīds nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar lakozamīdu var izraisīt reiboni un neskaidru redzi.

Līdz ar to pacientiem jānorāda nevadīt transportlīdzekli vai neapkalpot potenciāli bīstamus mehānismus, iekams nav pilnībā noskaidrota lakozamīda ietekme uz viņu spēju veikt šādas aktivitātes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma jautājumu kopsavilkums

Pamatojoties uz apkopotiem placebo kontrolētiem papildus terapijas klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies 1308 pacienti ar sākotnēji parciālām lēkmēm, kopumā par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību ziņojis 61,9 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti lakozamīda grupā, un 35,2 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti placebo grupā. Nevēlamās blakusparādības, par ko saistībā ar lakozamīdu ziņoja visbiežāk (≥10%), bija reibonis, galvassāpes, slikta dūša un diplopija. Blakusparādību intensitāte parasti bija neliela līdz mērena. Dažas no blakusparādībām bija saistītas ar devu, un, samazinot devu, mazinājās. Ar centrālo nervu sistēmu (CNS) saistītas un gastrointestinālas (GI) nevēlamās blakusparādības laika gaitā parasti samazinājās.

Visos šajos kontrolētajos pētījumos terapijas pārtraukšanas biežums nevēlamo blakusparādību dēļ bija 12,2 % pacientiem, kuri randomizēti lakozamīda grupā un 1,6 % pacientiem, kuri randomizēti placebo grupā. Biežākās blakusparādības, kuru rezultātā bija jāpārtrauc lakozamīda terapija, bija reibonis.

Pamatojoties uz datu analīzi no līdzvērtīga monoterapijas klīniskā pētījuma, kur tika salīdzināts lakozamīds ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, visbiežāk ziņotās blakusparādības (≥10%) lakozamīdam bija galvassāpes un reibonis. Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 10,6% pacientu, kas ārstēti ar lakozamīdu un 15,6% pacientu, kas ārstēti ar kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Blakusparādību uzskaitījums

Tālāk dotajā tabulā parādīts tādu nevēlamo blakusparādību biežums, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē. Biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

 

Agranulocitoze(1)

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta

Zāļu izraisītas

traucējumi

 

 

jutība pret

reakcijas ar

 

 

 

zālēm(1)

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihiskie

 

Depresija

Agresija(1)

 

traucējumi

 

Apjukuma stāvoklis

Uzbudinājums(1)

 

 

 

Bezmiegs(1)

Eiforisks

 

 

 

 

garastāvoklis(1)

 

 

 

 

Psihotiski

 

 

 

 

traucējumi(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

domas(1)

 

 

 

 

Halucinācijas(1)

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Līdzsvara traucējumi

Sinkope (2)

 

traucējumi

Galvassāpes

Koordinācijas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Atmiņas traucējumi

 

 

 

 

Apziņas traucējumi

 

 

 

 

Miegainība

 

 

 

 

Trīce

 

 

 

 

Nistagms

 

 

 

 

Hipoestēzija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Uzmanības

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Parestēzija

 

 

Acu bojājumi

Diplopija

Redzes miglošanās

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

Tinnīts

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Atrioventrikulāra

 

traucējumi

 

 

blokāde(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

fibrilācija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

plandīšanās(1,2)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša

Vemšana

 

 

traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Meteorisms

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Sausa mute

 

 

 

 

Caureja

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Izmainīts aknu

 

izvades sistēmas

 

 

funkcionālais

 

traucējumi

 

 

tests(2)

 

 

 

 

Aknu enzīmu

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

(> 2x ANR) (1)

 

Ādas un zemādas

 

Nieze

Angioedēma(1)

Stīvensa-

audu bojājumi

 

Izsitumi(1)

Nātrene(1)

Džonsona

 

 

 

 

sindroms(1)

 

 

 

 

Toksiska

epidermāla nekrolīze(1)

Skeleta-muskuļu un

Muskuļu spazmas

saistaudu sistēmas

 

bojājumi

 

Vispārēji

Gaitas traucējumi

traucējumi un

Astēnija

reakcijas

Nespēks

ievadīšanas vietā

Uzbudināmība

 

Apreibuma sajūta

Traumas,

Kritieni

saindēšanās un ar

Ādas plīsumi

manipulācijām

Sasitums

saistītas

 

komplikācijas

 

(1)Blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas pieredzē.

(2)Skatīt Atsevišķu blakusparādību aprakstā

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lakozamīda lietošana ir saistīta ar devu atkarīgu PR intervāla pagarināšanos. Var sastapt nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos (piem., atrioventrikulāra blokāde, sinkope, bradikardija).

Retāk, 0,7 %, 0 %, 0,5 % un 0 %gadījumu, ir ziņots par pirmās pakāpes AV blokādi papildu klīniskajos pētījumos pacientiem ar epilepsiju, lietojot lakozamīdu attiecīgi 200 mg, 400 mg, 600 mg vai placebo. Otrās vai augstākas pakāpes AV blokādes netika novērotas šajos pētījumos. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par šādiem otrās un trešās pakāpes AV blokādes gadījumiem, kas saistīti ar lakozamīda ārstēšanu. Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, PR intervāla apjoma pieaugums bija salīdzināms starp lakozamīdu un kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Sinkopes sastopamības biežums, kā ziņots apkopotos papildu terapijas klīniskajos pētījumos, ir retāk un nav atšķirības starp epilepsijas pacientiem (0,1 %), kas ārstēti ar lakozamīdu (n=944) un epilepsijas pacientiem (0,3 %), kas saņēma placebo (n=364). Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, par sinkopi ziņoja 7/444 (1,6%) lakozamīda pacientu un 1/442 (0,2%) kontrolētas izdales karbamazepīna pacientu.

Īstermiņa klīniskajos pētījumos netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu izmainīti aknu funkcionālie testi ir novēroti pieaugušajiem pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri vienlaicīgi bija saņēmuši 1-3 pretepilepsijas zāles. ALAT paaugstināšanās līdz ≥3× ANR radās 0,7 % (7/935) Vimpat pacientu un 0 % (0/356) ar placebo

ārstētiem pacientiem.

Multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijas

Par multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijām (kas zināmas arī kā zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, DRESS)ir ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar dažiem pretepilepsijas līdzekļiem. Šo reakciju izpausmes ir mainīgas, bet parasti ir kopā ar drudzi un izsitumiem un var būt saistītas ar iesaistītajām dažādu orgānu sistēmām. Ja ir aizdomas par multiorgānu paaugstinātas jutības reakciju, lakozamīda lietošana ir jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 16-18 gadus veciem pusaudžiem paredzama tāda pati kā pieaugušajiem. Lakozamīda drošums, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīts. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Monoterapijas pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, blakusparādības, kas saistītas ar lakozamīdu gados vecākiem pacientiem (≥65 gadu vecuma) izrādās ir līdzīgas, kādas ir novērotas pacientiem jaunākiem par 65 gadiem. Kaut arī par lielāku ģīboņa, caurejas, trīces sastopamības biežumu (≥5% atšķirība) tika ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Biežākā ar sirdsdarbību saistītā blakusparādība, par kuru ir ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, ir pirmās pakāpes AV blokāde. Lakozamīda grupā par to tika ziņots 4,8% (3/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 1,6% (6/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Terapijas pārtraukšanas biežums ar lakozamīdu, kas saistīts ar blakusparādībām, ir novērots 21,0% (13/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 9,2% (35/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Šīs atšķirības starp gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem bija līdzīgas, kā novērotas aktīvajā salīdzinājuma grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Simptomi, ko novēroja pēc nejaušas vai tīšas lakozamīda pārdozēšanas, galvenokārt bija saistīti ar

CNS un gremošanas traktu.

Blakusparādības, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu devās virs 400 mg līdz 800 mg, klīniski neatšķīrās no blakusparādībām pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu ieteicamās devās.

Lietojot vairāk nekā 800 mg, novērotās reakcijas ir reibonis, slikta dūša, vemšana, krampji (ģeneralizēti toniski-kloniski krampji, status epilepticus). Tika novēroti arī sirds vadīšanas traucējumi, šoks un koma. Par letāliem gadījumiem tika ziņots pacientiem, pēc akūtas vienreizējas pārdozēšanas, lietojot vairākus gramus lakozamīda.

Rīcība

Lakozamīdam nav specifiska antidota. Lakozamīda pārdozēšanas gadījumā terapijā jāiekļauj atbalstoši pasākumi; ja nepieciešams, tā var ietvert arī hemodialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi; ATĶ kods: N03AX18

Darbības mehānisms

Aktīvā viela lakozamīds (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamīds) ir funkcionalizēta aminoskābe.

Precīzs lakozamīda pretepilepsijas darbības mehānisms cilvēkiem vēl nav pilnībā noskaidrots. Elektrofizioloģiskie pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds selektīvi un lēni inaktivē nātrija jonu kanālus, kā rezultātā tiek stabilizētas pārmērīgi uzbudināmās neironu membrānas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lakozamīds nodrošināja aizsardzību pret krampjiem vairumam dzīvnieku modeļu ar parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem un kavēja lēkmju rašanos.

Ne-klīniskajos pētījumos lakozamīdam kombinācijā ar levetiracetāmu, karbamazepīnu, fenitoīnu, valproātu, lamotrigīnu, topiramātu vai gabapentīnu novēroja sinerģiskas vai papildus pretkrampju iedarbības.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija

Lakozamīda monoterapijas efektivitāte tika pētīta dubultaklā, paralēlu grupu, līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā, salīdzinot ar kontrolētas izdales karbamazepīnu 886 pacientiem, kas sasnieguši 16 gadu vecumu vai vecākiem ar pirmreizēju vai nesen diagnosticētu epilepsiju. Pacientiem anamnēzē bija neizprovocēta sākotnēji parciāla krampju lēkme ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas. Pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kontrolētas izdales karbamazepīnu vai lakozamīdu, lietojot tablešu veidā, attiecībā 1:1. Deva tika balstīta uz devu – atbildi un bija robežās no 400 līdz 1200 mg/dienā kontrolētas izdales karbamazepīnam un 200 līdz 600 mg/dienā lakozamīdam. Ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai, atkarībā no atbildes reakcijas.

Paredzamais 6 mēneši bez krampjiem rādītājs, ko noteica pēc Kaplana-Meiera izdzīvošanas analīzes metodes, bija 89,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 91,1% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem. Pielāgotā absolūtā atšķirība starp ārstēšanām bija 1,3% (95% TI: -5,5, 2,8). Pēc Kaplana-Meiera metodes noteiktais paredzamais 12 mēnešu periods bez krampjiem rādītājs bija 77,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 82,7% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem.

6 mēnešu bez krampjiem perioda rādītājs gados vecākiem pacientiem no 65 gadiem un vairāk (62 pacienti lakozamīda grupā, 57 pacienti kontrolētas izdales karbamazepīna grupā) bija līdzīgs starp abām ārstēšanas grupām. Rādītāji bija līdzīgi arī tiem, ko novēroja kopējā populācijā. Gados vecāku pacientu populācijā 55 (88,7%) pacientiem uzturošā lakozamīda deva bija 200 mg/dienā, 6 pacientiem (9,7%) 400 mg/dienā un 1 pacientam (1,6%) deva bija lielāka nekā 400 mg/dienā.

Pāreja uz monoterapiju

Lakozamīda efektivitāte un drošums, pārejot uz monoterapiju, tika izvērtēts vēsturiskā-kontrolētā, daudzcentru, dubultaklā, randomizētā pētījumā. Šajā pētījumā tika atlasīti 425 pacienti vecumā no 16 līdz 70 gadiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām krampju lēkmēm, kas lietoja 1 vai 2 tirgū esošas pretepilepsijas zāles stabilās devās; pacienti tika randomizēti, lai pārietu uz lakozamīda monoterapiju (vai nu 400 mg/dienā vai 300 mg/dienā attiecībā 3:1). Mērķtiecīgā 70 dienu novērošanas periodā ārstētajiem pacientiem, kuriem tika pabeigta titrēšana un uzsākta pretepilepsijas zāļu atcelšana (attiecīgi 284 un 99) monoterapija saglabājās 71,5% un 70,7% pacientu attiecīgi 57 - 105 dienām (vidēji 71 diena).

Papildu terapija

Lakozamīda kā palīglīdzekļa efektivitāte ieteiktajās devās (200 mg dienā, 400 mg dienā) tika apstiprināta 3 nejaušos, placebo kontrolētos daudzcentru klīniskajos pētījumos, kuros balstterapijas ilgums bija 12 nedēļas. Kontrolētos palīglīdzekļa pētījumos novēroja, ka lakozamīds 600 mg/dienā arī bija efektīvs, taču tā efektivitāte bija līdzīga kā pie devas 400 mg/dienā un pacientiem bija zemāka panesība pret šo devu, kas izpaudās ar CNS un kuņģa zarnu trakta nevēlamajām blakusparādībām. Tādējādi, deva 600 mg/dienā nav ieteicama. Maksimālā ieteicamā deva ir 400 mg/dienā.

Šo pētījumu, kuros piedalījās 1308 pacienti, kam sākotnēji parciālas lēkmes bija bijušas vidēji 23 gadus, plāns bija tāds, lai novērtētu lakozamīda iedarbīgumu un nekaitīgumu, lietojot kopā ar

1-3 pretepilepsijas līdzekļiem pacientiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām lēkmēm ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Pacientu ar samazinātu lēkmju biežumu par 50 % vispārējā attiecība bija 23 %, 34 % un 40 % - placebo grupā, lakozamīds 200 mg/dienā un lakozamīds 400 mg/dienā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas lakozamīds strauji un pilnībā uzsūcas. Lakozamīda tablešu bioloģiskā pieejamība perorālas lietošanas gadījumā ir aptuveni 100 %. Pēc perorālas lietošanas nemainīta lakozamīda koncentrācija plazmā strauji pieaug, un Cmax tiek sasniegta aptuveni 0,5 līdz 4 stundas pēc devas uzņemšanas. Vimpat tabletes un sīrups iekšķīgai lietošanai ir bioloģiski ekvivalenti. Pārtika neietekmē uzsūkšanās ātrumu un apjomu.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,6 l/kg. Lakozamīds mazāk nekā 15 % apmērā saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

95 % no devas izdalās ar urīnu zāļu un metabolītu veidā. Lakozamīda metabolisms pilnībā nav raksturots. Svarīgākie komponenti, kas izdalās ar urīnu, ir nemainīts lakozamīds (aptuveni 40 % no devas) un tā O-desmetilmetabolīts mazāk kā 30 %.

Polārā frakcija, paredzams serīna derivāti, urīnā veidoja aptuveni 20 %, taču dažu indivīdu plazmā tā konstatēta vienīgi niecīgā daudzumā (0-2 %). Urīnā nelielā daudzumā (0,5-2 %) tika konstatēti arī citi metabolīti.

In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos, bet galvenā izoenzīma veidošanās nav apstiprināta in vivo. Klīniski nozīmīga atšķirība lakozamīda piesātinājumam netika novērota salīdzinājumā ar tā farmakokinētiku ekstensīvajos metabolizētājos (EMs, ar funkcionālu CYP2C19) un vājos metabolizētājos (PMs, bez funkcionāla CYP2C19). Turklāt mijiedarbības pētījumā ar omeprazolu (CYP2C19-inhibitors) netika konstatētas klīniski nozīmīgas lakozamīda koncentrācijas plazmā izmaiņas, kas norādītu, ka šis ceļš ir maznozīmīgs. O-desmetil-lakozamīda koncentrācija plazmā ir aptuveni 15 % no lakozamīda koncentrācijas plazmā. Šim galvenajam metabolītam nav konstatēta farmakoloģiska aktivitāte.

Eliminācija

Lakozamīds no asinsrites tiek izvadīts galvenokārt ar nieru starpniecību un biotransformācijas ceļā. Pēc radioloģiski marķēta lakozamīda perorālas un intravenozas ievadīšanas aptuveni 95 % no radioaktivitātes tika konstatēta urīnā un mazāk nekā 0,5 % fēcēs. Nemainītu zāļu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas. Farmakokinētika ir proporcionāla devai un nemainīga visu laiku, ar zemu intra- un inter-subjekta mainīgumu. Lietojot zāles divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 3 dienām. Koncentrācija plazmā pieaug, uzkrājoties aptuveni 2 reizes.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Klīniskie pētījumi liecina, ka dzimums būtiski neietekmē lakozamīda koncentrāciju plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem lakozamīda zemlīknes laukums bija aptuveni par 30 % lielāks, bet pacientiem ar izteiktiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam nepieciešama hemodialīze - par 60 % lielāks, savukārt Cmax nemainījās.

Lakozamīdu var efektīvi izvadīt no plazmas hemodialīzes ceļā. Pēc 4 stundas ilgas hemodialīzes lakozamīda zemlīknes laukums ir samazinājies aptuveni par 50 %. Tādēļ pēc hemodialīzes ieteicams lietot papildu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem O-desmetilmetabolīta koncentrācija bija vairākkārt palielināta. Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, iztrūkstot hemodialīzei, līmenis palielinājās un visu laiku pieauga 24 stundu novērošanas laikā. Nav zināms, vai metabolītu palielinātā koncentrācija pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā varētu palielināt nevēlamas blakusparādības, bet metabolītu farmakoloģiska aktivitāte netika konstatēta.

Aknu darbības traucējumi

Konstatēts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B kategorija) bija augstāka lakozamīda koncentrācija plazmā (zemlīknes laukums (AUCnorm) bija par 50 % lielāks). Augstāka koncentrācija tika konstatēta daļēji tādēļ, ka pētāmajiem pacientiem bija pavājināta nieru darbība. Tika aprēķināts, ka ne-nieru klīrensa samazināšanās pētījuma pacientiem par 20 % palielināja lakozamīda zemlīknes laukumu. Lakozamīda farmakokinētika pie izteiktiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Pētījumos gados vecākiem vīriešiem un sievietēm, tajā skaitā 4 pacientiem vecumā >75 gadi un vairāk, zemlīknes laukuma vērtība bija attiecīgi aptuveni par 30 % un 50 % augstāka, salīdzinot ar jauniem vīriešiem. Tas daļēji ir saistīts ar mazāku ķermeņa masu. Ķermeņa masas normalizētā starpība ir attiecīgi 26 % un 23 %. Novēroja arī palielinātu koncentrācijas mainību. Šajā pētījumā lakozamīda nieru klīrenss gados vecākiem pacientiem bija tikai nedaudz samazināts.

Parasti devas samazināšana nav nepieciešama, ja vien nav norādes par pavājinātu nieru darbību (skatīt

4.2.apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos plazmā uzkrātā lakozamīda koncentrācija bija vienāda vai tikai minimāli augstāka kā to novēroja pacientiem, tādējādi devas cilvēkiem atšķiras nedaudz vai nemaz. Farmakoloģijas drošības pētījumā intravenozi ievadot lakozamīdu anestēzijā esošiem suņiem konstatēja pārejošu PR intervāla un QRD kompleksa pagarināšanos un asinsspiediena samazināšanos, iespējams, kardiodepresantu iedarbības dēļ. Šīs pārejošās izmaiņas sākās pie tāda paša koncentrācijas līmeņa kā pie maksimālās ieteicamās klīniskās devas. Anestēzijā esošiem suņiem un Cynomolgus pērtiķiem intravenozi ievadot 15-60 mg/kg, novēroja palēninātu priekškambaru un kambaru vadāmību, atrioventrikulāru blokādi un atrioventrikulāru disociāciju.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām, novēroja vieglus atgriezeniskus aknu darbības traucējumus sākot no devas, kas aptuveni 3 reizes pārsniedz klīnisko devu. Šīs izmaiņas, tajā skaitā palielināta orgāna masa, hepatocītu hipertrofija, palielina aknu enzīmu koncentrāciju, kopējo holesterolu un triglicerīdu līmeni serumā. Izņemot hepatocītu hipertrofiju, citas histopatoloģiskas izmaiņas netika novērotas.

Reproduktīvajos un toksicitātes attīstības pētījumos grauzējiem un trušiem teratogēna iedarbība netika konstatēta, bet mātītēm toksiskās devās, žurkām novēroja palielinātu nedzīvi dzimušu mazuļu skaitu un mazuļu mirstību perinatālā periodā, un nedaudz samazinātu mazuļu skaitu metienā un mazuļu ķermeņa masu, atbilstoši sistēmiskais devu līmenis līdzīgs gaidāmajai klīniskajai devai. Tā kā mātīšu toksicitātes dēļ augstākas devas dzīvniekiem nevar pētīt, nav pietiekošu datu, lai pilnībā raksturotu lakozamīda embriofetotoksisko un teratogēno potenciālu.

Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka lakozamīds un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Hidroksipropilceluloze (daļēji aizvietota)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Krospovidons (poliplazdons XL-10 farmaceitiskā kategorija)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Polietilēnglikols 3350

Talks

Titāna dioksīds (E171)

50 mg tabletes: sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), indigokarmīna alumīnija laka (E132).

100 mg tabletes: dzeltenais dzelzs oksīds (E172).

150 mg tabletes: dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172).

200 mg tabletes: indigokarmīna alumīnija laka (E132).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH blisteri ar alumīnija folijas pārklājumu.

Daudzdevu iepakojumā ārstēšanas uzsākšanai ir 4 kārbiņas, katrā kārbiņā pa 14 tabletēm (50 mg, 100 mg, 150 mg un 200 mg tabletes).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/470/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 29. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013.gada 31.jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vimpat 10 mg/ml sīrups

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs sīrupa mililitrs satur 10 mg lakozamīda (Lacosamidum). 1 pudele, kurā ir 200 ml, satur 2000 mg lakozamīda.

1 pudele, kurā ir 465 ml, satur 4650 mg lakozamīda.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs Vimpat sīrupa ml satur 187 mg sorbīta (E420), 2,60 mg nātrija metilparahidroksibenzoāta (E219), 0,032 mg aspartāma (E951) un 1,42 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Sīrups.

Nedaudz viskozs, bezkrāsains līdz dzeltenbrūns šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vimpat ir indicēts kā monoterapija un kā palīglīdzeklis sākotnēji parciālu lēkmju ārstēšanai ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem un pusaudžiem (16–18 gadi) ar epilepsiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Lakozamīds jālieto divas reizes dienā (parasti vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā). Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

Monoterapija

Ieteicamā sākuma deva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai100 mg divas reizes dienā.

Lakozamīda lietošanu var uzsākt arī ar 100 mg divas reizes dienā, pamatojoties uz ārsta izvērtējumu attiecībā uz nepieciešamību samazināt lēkmes un iespējamām blakusparādībām.Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu ik nedēļu var palielināt par 50 mg divas reizes dienā

(100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai uzturošajai dienas devai 300 mg divas reizes dienā (600 mg/dienā).

Pacientiem, kuri sasanieguši devu lielāku par 400 mg/dienā un kuriem nepieciešamas papildu pretepilepsijas zāles, ir jālieto devas, kas tiek rekomendētas papildu terapijai.

Papildu terapija

Ieteicamā sākumdeva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai 100 mg divas reizes dienā.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu var turpināt palielināt ik nedēļupar

50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai dienas devai400 mg (200 mg divas reizes dienā).

Lakozamīda lietošanas uzsākšana ar piesātinošo devu

Lakozamīda terapija var tikt uzsākta arī ar vienreizēju 200 mg piesātinošo devu, pēc 12 stundām turpinot balstdevas režīmā ar 100 mg divas reizes dienā (200 mg/dienā). Nākamā devas pielāgošana jāveic, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju un panesamību, kā aprakstīts iepriekš. Pacientiem piesātinošo devu var sākt lietot situācijās, kad ārsts uzskata, ka ātra lakozamīda līdzsvara koncentrācijas plazmā sasniegšana un terapeitiskā iedarbība ir pamatota. Tā jālieto veselības aprūpes speciālista uzraudzībā, ņemot vērā, ka var pieaugt nevēlamo centrālās nervu sistēmas blakusparādību biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Piesātinošās devas ievadīšana akūtos stāvokļos, piemēram status epilepticus, nav pētīta.

Lietošanas pārtraukšana

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi, ja lakozamīda lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski (piem., samazinot dienas devu par 200 mg/nedēļā).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Gados vecākiem pacientiem jāņem vērā vecuma dēļ samazinātais renālais klīrenss ar paaugstinātu zemlīknes laukuma (AUC) rādītāju (skatīt sadaļu “Nieru darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktā).

Ir maz klīnisko datu par gados vecākiem pacientiem ar epilepsiju, īpaši, ja deva ir lielāka par 400 mg/dienā (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR >30 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR ≤30 ml/min) un ar nieru slimību terminālajā stadijā maksimālā ieteicamā balstdeva ir 250 mg dienā. . Šiem pacientiem devas titrēšana jāveic piesardzīgi. Ja piesātinošā deva ir indicēta, jālieto 100 mg sākumdeva, turpinot pirmajā nedēļā ar 50 mg divas reizes dienā. Pacientiem, kam nepieciešama hemodialīze, tūlīt pēc hemodialīzes beigām iesaka par 50 % palielināt dalīto dienas devu. Tā kā klīniskā pieredze ir neliela un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā ir metabolītu uzkrāšanās (ar nezināmu farmakoloģisko aktivitāti), šiem pacientiem ārstēšana jāveic piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 300 mg/dienā.

Devas titrēšana šādiem pacientiem jāveic piesardzīgi, ņemot vērā pavadošos nieru darbības traucējumus. Var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Lakozamīda farmakokinētika pacientiem ar izteikti pavājinātu aknu darbību nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktā). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lakozamīds jānozīmē tikai tad, ja sagaidāmais terapeitiskais efekts atsver iespējamos riskus. Uzmanīgi novērojot slimības aktivitāti un iespējamās blakusparādības pacientam, var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Lakozamīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lakozamīda sīrups jālieto iekšķīgi.

Pirms lietošanas pudele ar Vimpat sīrupu labi jāsakrata.

Vimpat 10 mg/ml sīrupa dozēšanai jāizmanto tikai dozēšanas vāciņš, kas pievienots šajā iepakojumā. Katra dozēšanas vāciņa iedaļa (5 ml) atbilst 50 mg lakozamīda. Lakozamīdu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zināma otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības domas un uzvedība

Ir ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm pie dažādām saslimšanām. Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamu saistību ar lakozamīdu.

Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Sirds ritma un vadīšanas traucējumi

Klīniskajos pētījumos ar lakozamīdu ir novērots devas atkarīgs PR intervāla pagarinājums. Lakozamīds piesardzīgi jālieto pacientiem ar zināmiem vadīšanas traucējumiem, smagām sirds slimībām (piemēram, miokarda infarktu vai sirds mazspēju anamnēzē),gados vecākiem pacientiem vai arī, ja lakozamīds tiek lietots vienlaikus ar zālēm, kurām ir zināma ietekme uz PR pagarinājumu.

Ir jāņem vērā, ka šādiem pacientiem EKG ir jāveic pirms lakozamīda deva tiek palielināta virs 400 mg/dienā un pēc tam, kad lakozamīds ir titrēts līdz līdzsvara koncentrācijai.

Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par otrās pakāpes vai augstāku AV blokādi. Placebo kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu epilepsijas pacientiem netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Pacienti jābrīdina par otrās pakāpes vai augstākas AV blokādes simptomiem (piemēram, lēnu vai neregulāru pulsu, reibšanas sajūtu un ģīboni) un priekškambaru fibrilācijas un plandīšanās simptomiem (piemēram, sirdsklauvēm, ātru vai neregulāru pulsu, elpas trūkumu). Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja parādās kāds no šiem simptomiem.

Reibonis

Ārstēšana ar lakozamīdu ir bijusi saistīta ar reiboni, kas var pastiprināt nejaušu savainojumu vai kritienu risku. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, iekams viņi nav iepazinušies ar zāļu iespējamo ietekmi (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Vimpat sīrups satur nātrija metilparahidroksibenzoātu (E219), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, vēlīnas). Tas satur sorbītu (E420). Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar reti sastopamo iedzimto fruktozes nepanesību. Sīrups satur fenilalanīna avotu aspartāmu (E951), kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju. Tas satur nātriju. Tas jāņem vērā pacientiem, kam nozīmēta diēta ar kontrolētu nātrija daudzumu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar zālēm, kurām ir zināma saistība ar PR pagarinājumu, (piem., karbamazepīns, lamotrigīns, eslikarbazepīns, pregabalīns) un pacientiem, kuri lieto I klases antiaritmiskos līdzekļus, lakozamīds jālieto piesardzīgi. Tomēr apakšgrupu analīze klīniskajos pētījumos neuzrāda nozīmīgi palielinātu PR pagarinājumu pacientiem, kuri vienlaikus saņēma karbamazepīnu vai lamotrigīnu.

In vitro dati

Kopumā dati ļauj domāt, ka lakozamīdam ir zems mijiedarbības potenciāls. Pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds pie tādas koncentrācijas plazmā, kādu novēroja klīniskajos pētījumos neinducē enzīmus

CYP1A2, 2B6 un 2C9, un neinhibē CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 un 2E1. Pētījumi in vitro liecināja, ka lakozamīds netiek transportēts ar P-glikoproteīnu tievajās zarnās. In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos.

In vivo dati

Lakozamīds neinhibē vai neinducē CYP2C19 un CYP3A4 klīniskā nozīmīguma robežā. Lakozamīds neietekmēja midazolāma (metabolizēts ar CYP3A4, lakozamīds lietots pa 200 mg divreiz dienā) zemlīknes laukumu (AUC), bet midazolāma Cmax bija nedaudz paaugstināts (30%). Lakozamīds neietekmēja omeprazola (metabolizēts ar CYP2C19 un 3A4, lakozamīds lietots pa 300 mg divreiz dienā) farmakokinētiku.

CYP2C19 inhibitors omeprazols (lietojot 40 mg katru dienu) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas lakozamīda ekspozīcijā. Tādā veidā maz ticams, ka vidēji spēcīgi CYP2C19 ihibitori klīniski nozīmīgi ietekmē sistēmisku lakozamīda iedarbību. Piesardzība jāievēro vienlaicīgi lietojot ar spēcīgiem CYP2C9 (piemēram, flukonazolu) un CYP3A4 (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu) inhibitoriem, kas var novest pie paaugstinātas lakozamīda sistēmiskās iedarbības. In vivo tāda mijiedarbība nav noteikta, bet ir iespējama, pamatojoties uz in vitro datiem.

Tādi spēcīgie enzīmu inducētāji kā rifampicīns vai divšķautņu asinsszāle (Hypericum perforatum) var mēreni samazināt lakozamīda sistēmisko koncentrāciju. Tādēļ ārstēšanas sākšana vai beigšana ar šiem enzīmu inducētājiem jāveic piesardzīgi.

Pretpilepsijas līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos lakozamīds būtiski neietekmēja karbamazepīna un valproiskābes koncentrāciju plazmā. Karbamazepīns un valproiskābe neietekmēja lakozamīda koncentrāciju plazmā. Vispārējā PK analīzē aprēķināts, ka vienlaicīgi lietojot citus pretepilepsijas līdzekļus, kas ir zināmi kā enzīmu inducētāji (karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls dažādās devās), lakozamīda vispārējā koncentrācija samazinās par 25 %.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Mijiedarbības pētījumā netika novērota klīniski nozīmīga lakozamīda mijiedarbība ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem etinilestradiolu un levonorgestrelu. Progesterona koncentrācija netika ietekmēta, ja zāles lietoja vienlaicīgi.

Citi līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos tika pierādīts, ka lakozamīds neietekmē digoksīna farmakokinētiku. Nebija klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp lakozamīdu un metformīnu.

Vienlaicīga varfarīna un lakozamīda lietošana neizraisa klīniski nozīmīgas varfarīna farmakokinētisko un farmakodinamisko īpašību izmaiņas.

Lai gan farmakokinētiskie dati par lakozamīda un alkohola mijiedarbību nav pieejami, farmakodinamisko iedarbību nevar izslēgt.

Lakozamīda saistīšanās ar olbaltumvielām ir mazāka par 15 %. Tādēļ klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citām zālēm, konkurējot uz olbaltumvielu saistīšanās vietām, tiek uzskatīta par maz ticamu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas zālēm saistītais risks kopumā

Visām pretepilepsijas zālēm ir zināms, ka to sieviešu, kurām ārstēta epilepsija, pēcnācējiem malformācijas biežums ir divas līdz trīs reizes lielāks kā vispārējā populācijā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3 %. Ārstētajā populācijā malformācijas palielināšanās tiek skaidrota ar politerapiju, tomēr nav izskaidrots, cik lielā mērā tas ir atkarīgs no ārstēšanas un/vai slimības.

Bez tam efektīvu pretepilepsijas ārstēšanu nedrīkst pārtraukt, jo slimības pasliktināšanās ir kaitīga abiem, kā mātei, tā auglim.

Ar lakozamīdu saistītais risks

Nav pietiekamas informācijas par lakozamīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnu iedarbību žurkām vai trušiem, taču, lietojot žurku un trušu mātītēm toksiskas devas, novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktā). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Lakozamīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams (ja ieguvums mātei pārliecinoši atsver iespējamo risku auglim). Ja sieviete plāno grūtniecību, šo zāļu lietošana rūpīgi jāapsver.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lakozamīds cilvēkiem izdalās mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka lakozamīds izdalās pienā. Piesardzības apsvērumu dēļ barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar lakozamīdu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Netika novērota nelabvēlīga iedarbība uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos pie devām, kur plazmas ekspozīcija (AUC) ir apmēram līdz 2 reizēm lielāka par plazmas AUC cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem (MIDC).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lakozamīds nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar lakozamīdu var izraisīt reiboni un neskaidru redzi.

Līdz ar to pacientiem jānorāda nevadīt transportlīdzekli vai neapkalpot potenciāli bīstamus mehānismus, iekams nav pilnībā noskaidrota lakozamīda ietekme uz viņu spēju veikt šādas aktivitātes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma jautājumu kopsavilkums

Pamatojoties uz apkopotiem placebo kontrolētiem papildus terapijas klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies 1308 pacienti ar sākotnēji parciālām lēkmēm, kopumā par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību ziņojuši 61,9 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti lakozamīda grupā, un 35,2 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti placebo grupā. Nevēlamās blakusparādības, par ko saistībā ar lakozamīdu ziņoja visbiežāk (≥10%), bija reibonis, galvassāpes, slikta dūša un diplopija. Blakusparādību intensitāte parasti bija neliela līdz mērena. Dažas no blakusparādībām bija saistītas ar devu, un, samazinot devu, mazinājās. Ar centrālo nervu sistēmu (CNS) saistītas un gastrointestinālas (GI) nevēlamās blakusparādības laika gaitā parasti samazinājās.

Visos šajos kontrolētajos pētījumos terapijas pārtraukšanas biežums nevēlamo blakusparādību dēļ bija 12,2 % (pacientiem, kuri randomizēti lakozamīda grupā) un 1,6 % (pacientiem, kuri randomizēti placebo grupā). Biežākās blakusparādības, kuru rezultātā bija jāpārtrauc lakozamīda terapija, bija reibonis.

Pēc piesātinošās devas lietošanas var pieaugt nevēlamo CNS blakusparādību, piemērām reiboņa, biežums.

Pamatojoties uz datu analīzi no līdzvērtīga monoterapijas klīniskā pētījuma, kur tika salīdzināts lakozamīds ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, visbiežāk ziņotās blakusparādības (≥10%) lakozamīdam bija galvassāpes un reibonis. Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 10,6% pacientu, kas ārstēti ar lakozamīdu un 15,6% pacientu, kas ārstēti ar kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Blakusparādību uzskaitījums

Tālāk dotajā tabulā parādīts tādu nevēlamo blakusparādību biežums, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē. Biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Agranulocitoze(1)

limfātiskās sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta

Zāļu izraisītas

traucējumi

 

 

jutība pret

reakcijas ar

 

 

 

zālēm(1)

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihiskie

 

Depresija

Agresija(1)

 

traucējumi

 

Apjukuma stāvoklis

Uzbudinājums(1)

 

 

 

Bezmiegs(1)

Eiforisks

 

 

 

 

garastāvoklis(1)

 

 

 

 

Psihotiski

 

 

 

 

traucējumi(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

domas(1)

 

 

 

 

Halucinācijas(1)

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Līdzsvara traucējumi

Sinkope (2)

 

traucējumi

Galvassāpes

Koordinācijas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Atmiņas traucējumi

 

 

 

 

Apziņas traucējumi

 

 

 

 

Miegainība

 

 

 

 

Trīce

 

 

 

 

Nistagms

 

 

 

 

Hipoestēzija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Uzmanības

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Parestēzija

 

 

Acu bojājumi

Diplopija

Redzes miglošanās

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

Tinnīts

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Atrioventrikulāra

 

traucējumi

 

 

blokāde(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

fibrilācija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

plandīšanās(1,2)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša

Vemšana

 

 

traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Meteorisms

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Sausa mute

 

 

 

 

Caureja

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Izmainīts aknu

 

izvades sistēmas

 

 

funkcionālais

 

traucējumi

 

 

tests(2)

 

 

 

 

Aknu enzīmu

 

 

 

līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

(> 2x ANR) (1)

 

Ādas un zemādas

Nieze

Angioedēma(1)

Stīvensa-Džonsona

audu bojājumi

Izsitumi(1)

Nātrene(1)

sindroms(1)

 

 

 

Toksiska

 

 

 

epidermāla

 

 

 

nekrolīze(1)

Skeleta-muskuļu un

Muskuļu spazmas

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji

Gaitas traucējumi

 

 

traucējumi un

Astēnija

 

 

reakcijas

Nespēks

 

 

ievadīšanas vietā

Uzbudināmība

 

 

 

Apreibuma sajūta

 

 

Traumas,

Kritieni

 

 

saindēšanās un ar

Ādas plīsumi

 

 

manipulācijām

Sasitums

 

 

saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

(1)Blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas pieredzē.

(2)Skatīt Atsevišķu blakusparādību aprakstā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lakozamīda lietošana ir saistīta ar devu atkarīgu PR intervāla pagarināšanos. Var sastapt nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos (piem., atrioventrikulāra blokāde, sinkope, bradikardija).

Retāk, 0,7 %, 0 %, 0,5 % un 0 %gadījumu, ir ziņots par pirmās pakāpes AV blokādi papildu klīniskajos pētījumos pacientiem ar epilepsiju, lietojot lakozamīdu attiecīgi 200 mg, 400 mg, 600 mg vai placebo. Otrās vai augstākas pakāpes AV blokādes netika novērotas šajos pētījumos. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par šādiem otrās un trešās pakāpes AV blokādes gadījumiem, kas saistīti ar lakozamīda ārstēšanu. Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, PR intervāla apjoma pieaugums bija salīdzināms starp lakozamīdu un kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Sinkopes sastopamības biežums, kā ziņots apkopotos papildu terapijas klīniskajos pētījumos, ir retāk un nav atšķirības starp epilepsijas pacientiem (0,1 %), kas ārstēti ar lakozamīdu (n=944) un epilepsijas pacientiem (0,3 %), kas saņēma placebo (n=364). Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, par sinkopi ziņoja 7/444 (1,6%) lakozamīda pacientu un 1/442 (0,2%) kontrolētas izdales karbamazepīna pacientu.

Īstermiņa klīniskajos pētījumos netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātos epilepsijas pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu izmainīti aknu funkcionālie testi ir novēroti pieaugušajiem pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri vienlaicīgi bija saņēmuši 1-3 pretepilepsijas zāles. ALAT paaugstināšanās līdz ≥3× ANR radās 0,7 % (7/935) Vimpat pacientu un 0 % (0/356) ar placebo

ārstētiem pacientiem.

Multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijas

Par multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijām (kas zināmas arī kā zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, DRESS)ir ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar dažiem pretepilepsijas līdzekļiem. Šo reakciju izpausmes ir mainīgas, bet parasti ir kopā ar drudzi un izsitumiem un var būt saistītas ar iesaistītajām dažādu orgānu sistēmām. Ja ir aizdomas par multiorgānu paaugstinātas jutības reakciju, lakozamīda lietošana ir jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 16-18 gadus veciem pusaudžiem paredzama tāda pati kā pieaugušajiem. Lakozamīda drošums, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīts. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Monoterapijas pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, blakusparādības, kas saistītas ar lakozamīdu gados vecākiem pacientiem (≥65 gadu vecuma) izrādās ir līdzīgas, kādas ir novērotas pacientiem jaunākiem par 65 gadiem. Kaut arī par lielāku ģīboņa, caurejas, trīces sastopamības biežumu (≥5% atšķirība) tika ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Biežākā ar sirdsdarbību saistītā blakusparādība, par kuru ir ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, ir pirmās pakāpes AV blokāde. Lakozamīda grupā par to tika ziņots 4,8% (3/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 1,6% (6/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Terapijas pārtraukšanas biežums ar lakozamīdu, kas saistīts ar blakusparādībām, ir novērots 21,0% (13/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 9,2% (35/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Šīs atšķirības starp gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem bija līdzīgas, kā novērotas aktīvajā salīdzinājuma grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Simptomi, ko novēroja pēc nejaušas vai tīšas lakozamīda pārdozēšanas, galvenokārt bija saistīti ar

CNS un gremošanas traktu.

Blakusparādības, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu devās virs 400 mg līdz 800 mg, klīniski neatšķīrās no blakusparādībām pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu ieteicamās devās.

Lietojot vairāk nekā 800 mg, novērotās reakcijas ir reibonis, slikta dūša, vemšana, krampji (ģeneralizēti toniski-kloniski krampji, status epilepticus). Tika novēroti arī sirds vadīšanas traucējumi, šoks un koma. Par letāliem gadījumiem tika ziņots pacientiem, pēc akūtas vienreizējas pārdozēšanas, lietojot vairākus gramus lakozamīda.

Rīcība

Lakozamīdam nav specifiska antidota. Lakozamīda pārdozēšanas gadījumā terapijā jāiekļauj atbalstoši pasākumi; ja nepieciešams, tā var ietvert arī hemodialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi; ATĶ kods: N03AX18

Darbības mehānisms

Aktīvā viela lakozamīds (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamīds) ir funkcionalizēta aminoskābe.

Precīzs lakozamīda pretepilepsijas darbības mehānisms cilvēkiem vēl nav pilnībā noskaidrots. Elektrofizioloģiskie pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds selektīvi un lēni inaktivē nātrija jonu kanālus, kā rezultātā tiek stabilizētas pārmērīgi uzbudināmās neironu membrānas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lakozamīds nodrošināja aizsardzību pret krampjiem vairumam dzīvnieku modeļu ar parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem un kavēja lēkmju rašanos.

Ne-klīniskajos pētījumos lakozamīdam kombinācijā ar levetiracetāmu, karbamazepīnu, fenitoīnu, valproātu, lamotrigīnu, topiramātu vai gabapentīnu novēroja sinerģiskas vai papildus pretkrampju iedarbības.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija

Lakozamīda monoterapijas efektivitāte tika pētīta dubultaklā, paralēlu grupu, līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā, salīdzinot ar kontrolētas izdales karbamazepīnu 886 pacientiem, kas sasnieguši 16 gadu vecumu vai vecākiem ar pirmreizēju vai nesen diagnosticētu epilepsiju. Pacientiem anamnēzē bija neizprovocēta sākotnēji parciāla krampju lēkme ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas. Pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kontrolētas izdales karbamazepīnu vai lakozamīdu, lietojot tablešu veidā, attiecībā 1:1. Deva tika balstīta uz devu – atbildi un bija robežās no 400 līdz 1200 mg/dienā kontrolētas izdales karbamazepīnam un 200 līdz 600 mg/dienā lakozamīdam. Ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai, atkarībā no atbildes reakcijas.

Paredzamais 6 mēneši bez krampjiem rādītājs, ko noteica pēc Kaplana-Meiera izdzīvošanas analīzes metodes, bija 89,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 91,1% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem. Pielāgotā absolūtā atšķirība starp ārstēšanām bija 1,3% (95% TI: -5,5, 2,8). Pēc Kaplana-Meiera metodes noteiktais paredzamais 12 mēnešu periods bez krampjiem rādītājs bija 77,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 82,7% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem.

6 mēnešu bez krampjiem perioda rādītājs gados vecākiem pacientiem no 65 gadiem un vairāk (62 pacienti lakozamīda grupā, 57 pacienti kontrolētas izdales karbamazepīna grupā) bija līdzīgs starp abām ārstēšanas grupām. Rādītāji bija līdzīgi arī tiem, ko novēroja kopējā populācijā. Gados vecāku pacientu populācijā 55 (88,7%) pacientiem uzturošā lakozamīda deva bija 200 mg/dienā, 6 pacientiem (9,7%) 400 mg/dienā un 1 pacientam (1,6%) deva bija lielāka nekā 400 mg/dienā.

Pāreja uz monoterapiju

Lakozamīda efektivitāte un drošums, pārejot uz monoterapiju, tika izvērtēts vēsturiskā-kontrolētā, daudzcentru, dubultaklā, randomizētā pētījumā. Šajā pētījumā tika atlasīti 425 pacienti vecumā no 16 līdz 70 gadiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām krampju lēkmēm, kas lietoja 1 vai 2 tirgū esošas pretepilepsijas zāles stabilās devās; pacienti tika randomizēti, lai pārietu uz lakozamīda monoterapiju (vai nu 400 mg/dienā vai 300 mg/dienā attiecībā 3:1). Mērķtiecīgā 70 dienu novērošanas periodā ārstētajiem pacientiem, kuriem tika pabeigta titrēšana un uzsākta pretepilepsijas zāļu atcelšana (attiecīgi 284 un 99) monoterapija saglabājās 71,5% un 70,7% pacientu attiecīgi 57 - 105 dienām (vidēji 71 diena).

Papildu terapija

Lakozamīda kā palīglīdzekļa efektivitāte ieteiktajās devās (200 mg dienā, 400 mg dienā) tika apstiprināta 3 nejaušos, placebo kontrolētos daudzcentru klīniskajos pētījumos, kuros balstterapijas ilgums bija 12 nedēļas. Kontrolētos palīglīdzekļa pētījumos novēroja, ka lakozamīds 600 mg/dienā arī bija efektīvs, taču tā efektivitāte bija līdzīga kā pie devas 400 mg/dienā un pacientiem bija zemāka panesība pret šo devu, kas izpaudās ar CNS un kuņģa zarnu trakta nevēlamajām blakusparādībām. Tādējādi, deva 600 mg/dienā nav ieteicama. Maksimālā ieteicamā deva ir 400 mg/dienā. Šo pētījumu, kuros piedalījās 1308 pacienti, kam sākotnēji parciālas lēkmes bija bijušas vidēji 23 gadus, plāns bija tāds, lai novērtētu lakozamīda efektivitāti un drošību, lietojot kopā ar 1-3 pretepilepsijas līdzekļiem pacientiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām lēkmēm ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Pacientu ar samazinātu lēkmju biežumu par 50 % vispārējā attiecība bija 23 %, 34% un 40 % - placebo grupā, lakozamīds 200 mg/dienā un lakozamīds 400 mg/dienā.

Lakozamīda, lietota i.v. vienreizējā piesātinošā devā farmakokinētika un drošība tika noteikta daudzcentru atklātā pētījumā, ar nolūku izvērtēt lakozamīda drošību un panesamību uzsākot ātru terapiju ar i.v. piesātinošo devu (ieskaitot 200 mg) un turpinot ar perorālo devu divreiz dienā (līdzvērtīga i.v. devai), lietojot lakozamīdu kā papildus terapiju pieaugušiem, 16 līdz 60 gadus veciem pacientiem ar parciālām lēkmēm.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas lakozamīds strauji un pilnībā uzsūcas. Lakozamīda tablešu bioloģiskā pieejamība perorālas lietošanas gadījumā ir aptuveni 100 %. Pēc perorālas lietošanas nemainīta lakozamīda koncentrācija plazmā strauji pieaug, un Cmax tiek sasniegta aptuveni 0,5–4 stundas pēc devas uzņemšanas. Vimpat tabletes un sīrups ir bioloģiski ekvivalenti. Pārtika neietekmē uzsūkšanās ātrumu un apjomu.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,6 l/kg. Lakozamīds mazāk nekā 15 % apmērā saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

95 % no devas izdalās ar urīnu zāļu un metabolītu veidā. Lakozamīda metabolisms pilnībā nav raksturots.

Svarīgākie komponenti, kas izdalās ar urīnu, ir nemainīts lakozamīds (aptuveni 40 % no devas) un tā O-desmetilmetabolīts mazāk kā 30 %. Polārā frakcija, paredzams serīna derivāti, urīnā veidoja aptuveni 20 %, taču dažu indivīdu plazmā tā konstatēta vienīgi niecīgā daudzumā (0-2 %). Urīnā nelielā daudzumā (0,5-2 %) tika konstatēti arī citi metabolīti.

In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos, bet galvenā izoenzīma veidošanās nav apstiprināta in vivo. Klīniski nozīmīga atšķirība lakozamīda koncentrācijai netika novērota salīdzinājumā ar tā farmakokinētiku ekstensīvajos metabolizētājos (EMs, ar funkcionālu CYP2C19) un vājos metabolizētājos (PMs, bez funkcionāla CYP2C19). Turklāt mijiedarbības pētījumā ar omeprazolu (CYP2C19 inhibitors) netika konstatētas klīniski nozīmīgas lakozamīda koncentrācijas plazmā izmaiņas, kas norādītu, ka šis ceļš ir maznozīmīgs.

O-desmetillakozamīda koncentrācija plazmā ir aptuveni 15 % no lakozamīda koncentrācijas plazmā. Šim galvenajam metabolītam nav konstatēta farmakoloģiska aktivitāte.

Eliminācija

Lakozamīds no asinsrites tiek izvadīts galvenokārt ar nieru starpniecību un biotransformācijas ceļā. Pēc radioloģiski marķēta lakozamīda perorālas un intravenozas ievadīšanas aptuveni 95 % no radioaktivitātes tika konstatēta urīnā un mazāk nekā 0,5 % fēcēs. Nemainītu zāļu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas. Farmakokinētika ir proporcionāla devai un nemainīga visu laiku, ar zemu intra- un inter-subjekta mainīgumu. Lietojot zāles divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 3 dienām. Koncentrācija plazmā pieaug, uzkrājoties aptuveni 2 reizes.

Līdzsvara koncentrācija, lietojot vienreizēju piesātinošo 200 mg devu vai 100 mg divas reizes dienā perorāli, ir līdzīga.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Klīniskie pētījumi liecina, ka dzimums būtiski neietekmē lakozamīda koncentrāciju plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem lakozamīda zemlīknes laukums bija aptuveni par 30 % lielāks, bet pacientiem ar izteiktiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam nepieciešama hemodialīze - par 60 % lielāks, savukārt Cmax nemainījās.

Lakozamīdu var efektīvi izvadīt no plazmas hemodialīzes ceļā. Pēc 4 stundas ilgas hemodialīzes lakozamīda zemlīknes laukums ir samazinājies aptuveni par 50 %. Tādēļ pēc hemodialīzes ieteicams lietot papildu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem O-desmetilmetabolīta koncentrācija bija vairākkārt palielināta. Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, iztrūkstot hemodialīzei, līmenis palielinājās un visu laiku pieauga 24 stundu

novērošanas laikā. Nav zināms, vai metabolītu palielinātā koncentrācija pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā varētu palielināt nevēlamās blakusparādības, bet metabolītu farmakoloģiska aktivitāte netika konstatēta.

Aknu darbības traucējumi

Konstatēts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B kategorija) bija augstāka lakozamīda koncentrācija plazmā (zemlīknes laukums (AUCnorm) bija par aptuveni 50 % lielāks). Augstāka koncentrācija tika konstatēta daļēji tādēļ, ka pētāmajiem pacientiem bija pavājināta nieru darbība. Tika aprēķināts, ka ne-nieru klīrensa samazināšanās pētījuma pacientiem par 20 % palielināja lakozamīda zemlīknes laukumu. Lakozamīda farmakokinētika pie izteiktiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Pētījumos gados vecākiem vīriešiem un sievietēm, tajā skaitā 4 pacientiem vecumā 75 gadi un vairāk, zemlīknes laukuma vērtība bija attiecīgi aptuveni par 30 % un 50 % augstāka, salīdzinot ar jauniem vīriešiem. Tas daļēji ir saistīts ar mazāku ķermeņa masu. Ķermeņa masas normalizētā starpība ir attiecīgi 26 % un 23 %. Novēroja arī palielinātu koncentrācijas mainību. Šajā pētījumā lakozamīda nieru klīrenss gados vecākiem pacientiem bija tikai nedaudz samazināts.

Parasti devas samazināšana nav nepieciešama, ja vien nav norādes par pavājinātu nieru darbību (skatīt

4.2.apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos plazmā uzkrātā lakozamīda koncentrācija bija vienāda vai tikai minimāli augstāka kā to novēroja pacientiem, tādējādi devas cilvēkiem atšķiras nedaudz vai nemaz. Farmakoloģijas drošības pētījumā intravenozi ievadot lakozamīdu anestēzijā esošiem suņiem konstatēja pārejošu PR intervāla un QRS kompleksa pagarināšanos un asinsspiediena samazināšanos, visticamāk, kardiodepresantu iedarbības dēļ. Šīs pārejošās izmaiņas sākās pie tāda paša koncentrācijas līmeņa kā pie maksimālās ieteicamās klīniskās devas. Anestēzijā esošiem suņiem un Cynomolgus pērtiķiem intravenozi ievadot 15-60 mg/kg, novēroja palēninātu priekškambaru un kambaru vadāmību, atrioventrikulāru blokādi un atrioventrikulāru disociāciju.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām, novēroja vieglus atgriezeniskus aknu darbības traucējumus sākot no devas, kas aptuveni 3 reizes pārsniedz klīnisko devu. Šīs izmaiņas bija palielināta orgāna masa, hepatocītu hipertrofija, palielināta aknu enzīmu koncentrācija un palielināta kopējā holesterīna un triglicerīdu koncentrācija serumā. Izņemot hepatocītu hipertrofiju, citas histopatoloģiskas izmaiņas netika novērotas.

Reproduktīvajos un toksicitātes attīstības pētījumos grauzējiem un trušiem, teratogēna iedarbība netika konstatēta, bet žurku mātītēm toksiskās devās novēroja palielinātu nedzīvi dzimušu mazuļu skaitu un mazuļu mirstību perinatālā periodā, un nedaudz samazinātu mazuļu skaitu metienā un mazuļu ķermeņa masu, atbilstoši sistēmiskās iedarbības līmenis līdzīgs gaidāmajai klīniskajai ekspozīcijai. Tā kā mātīšu toksicitātes dēļ augstākas devas dzīvniekiem nevar pētīt, nav pietiekošu datu, lai pilnībā raksturotu lakozamīda embriofetotoksisko un teratogēno potenciālu.

Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka lakozamīds un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Glicerīns (E422) Nātrija karmeloze

Šķidrais sorbīts (kristalizējošs) (E420) Polietilēnglikols 4000

Nātrija hlorīds Citronskābe, bezūdens

Acesulfāma kālija sāls (E950)

Nātrija metilparahidroksibenzoāts (E219)

Zemeņu aromātviela (satur propilēnglikolu, maltolu)

Maskējoša aromātviela (satur propilēnglikolu, aspartāmu (E951), acesulfāma kālija sāli (E950), maltolu, dejonizētu ūdeni)

Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc pirmreizējas atvēršanas: 4 nedēļas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatdzesēt.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

200 ml un 465 ml dzintarkrāsas stikla pudeles ar baltu skrūvējamu polipropilēna vāciņu un dozēšanas vāciņu.

Katra dozēšanas vāciņa iedaļa (5 ml) atbilst 50 mg (piemēram, 2 dozēšanas iedaļas atbilst 100 mg).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/470/018-019

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 29. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013.gada 31.jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vimpat 10 mg/ml šķīdums infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs šķīduma infūzijām mililitrs satur 10 mg lakozamīda (Lacosamidum).

Katrs flakons, kurā ir 20 ml šķīduma infūzijām, satur 200 mg lakozamīda.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs šķīduma infūzijām ml satur 2,99 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums infūzijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vimpat ir indicēts kā monoterapija un kā palīglīdzeklis sākotnēji parciālu lēkmju ārstēšanai ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem un pusaudžiem (16–18 gadi) ar epilepsiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Lakozamīda terapiju var sākt ar perorālo vai i.v. lietošanu. Šķīdums infūzijām ir alternatīva pacientiem, kad zāļu perorāla lietošana uz laiku nav iespējama. Kopējo ārstēšanas ilgumu, lietojot lakozamīdu i.v., nosaka ārsts; klīniskajos pētījumos ir pieredze lietojot lakozamīda infūzijas divas reizes dienā līdz pat 5 dienām. Rūpīgi jānovēro pacienti ar zināmiem sirds vadīšanas traucējumiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas pagarina PR intervālu vai ar smagām sirds slimībām (piem., miokarda išēmija, sirds mazspēja), ja lakozamīda deva ir lielāka par 400 mg/dienā (skatīt Lietošanas veids un 4.4. apakšpunktu).Lakozamīds jālieto divas reizes dienā (parasti vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā).

Monoterapija

Ieteicamā sākumadeva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai100 mg divas reizes dienā.

Lakozamīda lietošanu var uzsākt arī ar 100 mg divas reizes dienā, pamatojoties uz ārsta izvērtējumu attiecībā uz nepieciešamo lēkmju samazināšanu un iespējamām blakusparādībām.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesamības, uzturošo devu ik nedēļu var palielināt par 50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai uzturošajai dienas devai 300 mg divas reizes dienā (600 mg/dienā).

Pacientiem, kuri sasanieguši devu lielāku par 400 mg/dienā un kuriem nepieciešamas papildu pretepilepsijas zāles, ir jālieto devas, kas tiek rekomendētas papildu terapijai.

Papildu terapija

Ieteicamā sākumdeva ir 50 mg divas reizes dienā, kas pēc vienas nedēļas jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskajai devai100 mg divas reizes dienā.

Atkarībā no atbildes reakcijas un panesmīības, uzturošo devu var turpināt palielināt ik nedēļu par

50 mg divas reizes dienā (100 mg/dienā), līdz maksimālajai ieteicamajai dienas deva 400 mg (200 mg divas reizes dienā).

Lakozamīda lietošanas uzsākšana ar piesātinošo devu

Lakozamīda terapija var tikt uzsākta arī ar vienreizēju 200 mg piesātinošo devu, pēc 12 stundām turpinot balstdevas režīmā ar 100 mg divas reizes dienā (200 mg/dienā). Nākamā devas pielāgošana jāveic, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju un panesamību, kā aprakstīts iepriekš. Pacientiem piesātinošo devu var sākt lietot situācijās, kad ārsts uzskata, ka ātra lakozamīda līdzsvara koncentrācijas plazmā sasniegšana un terapeitiskā iedarbība ir pamatota. Tā jālieto veselības aprūpes speciālista uzraudzībā, ņemot vērā, ka var pieaugt nevēlamo centrālās nervu sistēmas blakusparādību biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Piesātinošās devas ievadīšana akūtos stāvokļos, piemēram status epilepticus

, nav pētīta.

Lietošanas pārtraukšana

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi, ja lakozamīda lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski (piem., samazinot dienas devu par 200 mg/nedēļā).

Pāreju starp perorālu un intravenozu ievadīšanu var veikt nepastarpināti, neveicot titrēšanu. Jāsaglabā kopējā dienas deva un divas lietošanas reizes dienā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti(pēc 65 gadu vecuma)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Gados vecākiem pacientiem jāņem vērā vecuma dēļ samazinātais renālais klīrenss ar paaugstinātu zemlīknes laukuma (AUC) rādītāju (skatīt sadaļu “Nieru darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktā). Ir maz klīnisko datu par gados vecākiem pacientiem ar epilepsiju, īpaši, ja deva ir lielāka par 400 mg/dienā (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR >30 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR ≤30 ml/min) un ar nieru slimību terminālajā stadijā maksimālā ieteicamā balstdeva ir 250 mg dienā. Šiem pacientiem devas titrēšana jāveic piesardzīgi. Ja piesātinošā deva ir indicēta, jālieto 100 mg sākumdeva, turpinot pirmajā nedēļā ar 50 mg divas reizes dienā. Pacientiem, kam nepieciešama hemodialīze, tūlīt pēc hemodialīzes beigām iesaka par 50 % palielināt dalīto dienas devu. Tā kā klīniskā pieredze ir neliela un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā ir metabolītu uzkrāšanās (ar nezināmu farmakoloģisku aktivitāti), šiem pacientiem ārstēšana jāveic piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 300 mg/dienā.

Devas titrēšana šādiem pacientiem jāveic piesardzīgi, ņemot vērā pavadošos nieru darbības traucējumus. Var apsvērt 200 mg piesātinošo devu, taču turpmāka devas titrēšana (>200 mg dienā) jāveic piesardzīgi. Lakozamīda farmakokinētika pacientiem ar izteikti pavājinātu aknu darbību nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktā). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lakozamīds jānozīmē tikai tad, ja sagaidāmais terapeitiskais efekts atsver iespējamos riskus. Uzmanīgi novērojot slimības aktivitāti un iespējamās blakusparādības pacientam, var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Lakozamīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Zāles nedrīkst lietot, ja tajās redzamas daļiņas vai tām mainījusies krāsa.

Šķīdumu infūzijām ievada 15 līdz 60 minūtes ilgas infūzijas veidā divas reizes dienā. Vēlams, lai vismaz 30 minūtes ilgas infūzijas ievades laikā tiktu ievadīts >200 mg šķīdums infūzijām (t.i.

>400 mg/dienā). Vimpat šķīdumu infūzijām var ievadīt intravenozi bez tālākas atšķaidīšanas vai to var atšķaidīt ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, 50 mg/ml (5%) glukozes šķīdumu injekcijām vai Ringera laktāta šķīdumu injekcijām.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (-ām) un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zināma otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības domas un uzvedība

Ir ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm pie dažādām saslimšanām. Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamu saistību ar lakozamīdu.

Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Sirds ritma un vadīšanas traucējumi

Klīniskajos pētījumos ar lakozamīdu ir novērots devas atkarīgs PR intervāla pagarinājums. Lakozamīds piesardzīgi jālieto pacientiem ar zināmiem vadīšanas traucējumiem, smagām sirds slimībām (piemēram, miokarda infarktu vai sirds mazspēju anamnēzē),. gados vecākiem pacientiem vai arī, ja lakozamīds tiek lietots vienlaikus ar zālēm, kurām ir zināma ietekme uz PR pagarinājumu. Ir jāņem vērā, ka šādiem pacientiem EKG ir jāveic pirms lakozamīda deva tiek palielināta virs

400 mg/dienā un pēc tam, kad lakozamīds ir titrēts līdz līdzsvara koncentrācijai. Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par otrās pakāpes vai augstāku AV blokādi. Placebo kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu epilepsijas pacientiem netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Pacienti jābrīdina par otrās pakāpes vai augstākas AV blokādes simptomiem (piemēram, lēnu vai neregulāru pulsu, reibšanas sajūtu un ģīboni) un priekškambaru fibrilācijas un plandīšanās simptomiem (piemēram, sirdsklauvēm, ātru vai neregulāru pulsu, elpas trūkumu). Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja parādās kāds no šiem simptomiem.

Reibonis

Ārstēšana ar lakozamīdu ir bijusi saistīta ar reiboni, kas var pastiprināt nejaušu savainojumu vai kritienu risku. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, iekams viņi nav iepazinušies ar zāļu iespējamo ietekmi (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Šīs zāles satur 2,6 mmol (vai 59,8 mg) nātrija katrā flakonā. Tas jāņem vērā pacientiem, kam nozīmēta diēta ar kontrolētu nātrija daudzumu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar zālēm, kurām ir zināma saistība ar PR pagarinājumu (piem., karbamazepīns, lamotrigīns, eslikarbazepīns, pregabalīns) un pacientiem, kuri lieto I klases antiaritmiskos līdzekļus, lakozamīds jālieto piesardzīgi. Tomēr apakšgrupu analīze klīniskajos

pētījumos neuzrādīja nozīmīgi palielinātu PR pagarinājumu pacientiem, kuri vienlaikus saņēma karbamazepīnu vai lamotrigīnu.

In vitro dati

Kopumā dati ļauj domāt, ka lakozamīdam ir zems mijiedarbības potenciāls. Pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds pie tādas koncentrācijas plazmā, kādu novēroja klīniskajos pētījumos, neinducē enzīmus CYP1A2, 2B6 un 2C9, un neinhibē CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 un 2E1. Pētījumi in vitro liecināja, ka lakozamīds netiek transportēts ar P-glikoproteīnu tievajās zarnās. In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos.

In vivo dati

Lakozamīds neinhibē vai neinducē CYP2C19 un 3A4 klīniskā nozīmīguma robežā. Lakozamīds neietekmēja midazolāma (metabolizēts ar CYP3A4, lakozamīds lietots pa 200 mg divreiz dienā) zemlīknes laukumu (AUC), bet midazolāma Cmax bija nedaudz paaugstināts (30%). Lakozamīds neietekmēja omeprazola (metabolizēts ar CYP2C19 un 3A4, lakozamīds lietots pa 300 mg divreiz dienā) farmakokinētiku.

CYP2C19 inhibitors omeprazols (lietojot 40 mg katru dienu) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas lakozamīda ekspozīcijā. Tādā veidā maz ticams, ka vidēji spēcīgi CYP2C19 ihibitori klīniski nozīmīgi ietekmē sistēmisku lakozamīda iedarbību.

Piesardzība jāievēro vienlaicīgi lietojot ar spēcīgiem CYP2C9 (piemēram, flukonazolu) un CYP3A4 (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu) inhibitoriem, kas var novest pie paaugstinātas lakozamīda sistēmiskās iedarbības. In vivo tāda mijiedarbība nav noteikta, bet ir iespējama, pamatojoties uz in vitro datiem.

Tādi spēcīgie enzīmu inducētāji kā rifampicīns vai divšķautņu asinsszāle (Hypericum perforatum) var mēreni samazināt lakozamīda sistēmisko koncentrāciju. Tādēļ ārstēšanas sākšana vai beigšana ar šiem enzīmu inducētājiem jāveic piesardzīgi.

Pretpilepsijas līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos lakozamīds būtiski neietekmēja karbamazepīna un valproiskābes koncentrāciju plazmā. Karbamazepīns un valproiskābe neietekmēja lakozamīda koncentrāciju plazmā. Vispārējā PK analīzē aprēķināts, ka vienlaicīgi lietojot citus pretepilepsijas līdzekļus, kas ir zināmi kā enzīmu inducētāji (karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls dažādās devās), lakozamīda vispārējā koncentrācija samazinās par 25 %.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Mijiedarbības pētījumā netika novērota klīniski nozīmīga lakozamīda mijiedarbība ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem etinilestradiolu un levonorgestrelu. Progesterona koncentrācija netika ietekmēta, ja zāles lietoja vienlaicīgi.

Citi līdzekļi

Mijiedarbības pētījumos tika pierādīts, ka lakozamīds neietekmē digoksīna farmakokinētiku. Nebija klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp lakozamīdu un metformīnu.

Vienlaicīga varfarīna un lakozamīda lietošana neizraisa klīniski nozīmīgas varfarīna farmakokinētisko un farmakodinamisko īpašību izmaiņas.

Lai gan farmakokinētiskie dati par lakozamīda un alkohola mijiedarbību nav pieejami, farmakodinamisko iedarbību nevar izslēgt.

Lakozamīda saistīšanās ar olbaltumvielām ir mazāka par 15 %. Tādēļ klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citām zālēm, konkurējot uz olbaltumvielu saistīšanās vietām, tiek uzskatīta par maz ticamu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas zālēm saistītais risks kopumā

Visām pretepilepsijas zālēm ir zināms, ka to sieviešu, kurām ārstēta epilepsija, pēcnācējiem malformācijas biežums ir divas līdz trīs reizes lielāks kā vispārējā populācijā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3 %. Ārstētajā populācijā malformācijas palielināšanās tiek skaidrota ar politerapiju, tomēr nav izskaidrots līdz kādai pakāpei ir atbildīgi ārstēšana un/vai slimība.

Bez tam efektīvu pretepilepsijas ārstēšanu nedrīkst pārtraukt, jo slimības pasliktināšanās ir kaitīga abiem, kā mātei, tā auglim.

Ar lakozamīdu saistītais risks

Nav pietiekamas informācijas par lakozamīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnu iedarbību žurkām vai trušiem, taču, lietojot žurku un trušu mātītēm toksiskas devas, novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktā). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Lakozamīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams (ja ieguvums mātei pārliecinoši atsver iespējamo risku auglim). Ja sieviete plāno grūtniecību, šo zāļu lietošana rūpīgi jāapsver.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lakozamīds cilvēkiem izdalās mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka lakozamīds izdalās pienā. Piesardzības apsvērumu dēļ barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar lakozamīdu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Netika novērota nelabvēlīga iedarbība uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos pie devām, kur plazmas ekspozīcija (AUC) ir apmēram līdz 2 reizēm lielāka par plazmas AUC cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem (MIDC).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lakozamīds nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar lakozamīdu var izraisīt reiboni un neskaidru redzi.

Līdz ar to pacientiem jānorāda nevadīt transportlīdzekli vai neapkalpot potenciāli bīstamus mehānismus, iekams nav pilnībā noskaidrota lakozamīda ietekme uz viņu spēju veikt šādas aktivitātes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma jautājumu kopsavilkums

Pamatojoties uz apkopotiem placebo kontrolētiem papildus terapijas klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies 1308 pacienti ar sākotnēji parciālām lēkmēm, kopumā par vismaz vienu nevēlamu blakusparādību ziņojis 61,9 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti lakozamīda grupā, un 35,2 % pacientu, kas pēc nejaušības principa iedalīti placebo grupā. Nevēlamās blakusparādības, par ko saistībā ar lakozamīdu ziņoja visbiežāk (≥10%), bija reibonis, galvassāpes, slikta dūša un diplopija. Blakusparādību intensitāte parasti bija neliela līdz mērena. Dažas no blakusparādībām bija saistītas ar devu, un, samazinot devu, mazinājās. Ar centrālo nervu sistēmu (CNS) saistītas un gastrointestinālas (GI) nevēlamās blakusparādības laika gaitā parasti samazinājās.

Visos šajos kontrolētajos pētījumos terapijas pārtraukšanas biežums nevēlamo blakusparādību dēļ bija 12,2 % (pacientiem, kuri randomizēti lakozamīda grupā) un 1,6 % (pacientiem, kuri randomizēti placebo grupā). Biežākās blakusparādības, kuru rezultātā bija jāpārtrauc lakozamīda terapija, bija reibonis.

Pēc piesātinošās devas lietošanas var pieaugt nevēlamo CNS blakusparādību, piemērām reiboņa, biežums.

Pamatojoties uz datu analīzi no līdzvērtīga monoterapijas klīniskā pētījuma, kur tika salīdzināts lakozamīds ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, visbiežāk ziņotās blakusparādības (≥10%) lakozamīdam bija galvassāpes un reibonis. Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 10,6% pacientu, kas ārstēti ar lakozamīdu un 15,6% pacientu, kas ārstēti ar kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Blakusparādību uzskaitījums

Tālāk dotajā tabulā parādīts tādu nevēlamo blakusparādību biežums, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē. Biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Agranulocitoze(1)

limfātiskās sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

Zāļu izraisītas

traucējumi

 

 

pret zālēm(1)

reakcijas ar

 

 

 

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihiskie

 

Depresija

Agresija(1)

 

traucējumi

 

Apjukuma stāvoklis

Uzbudinājums(1)

 

 

 

Bezmiegs(1)

Eiforisks

 

 

 

 

garastāvoklis(1)

 

 

 

 

Psihotiski

 

 

 

 

traucējumi(1)

 

 

 

 

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums(1)

 

 

 

 

Pašnāvības domas(1)

 

 

 

 

Halucinācijas(1)

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Līdzsvara

Sinkope (2)

 

traucējumi

Galvassāpes

traucējumi

 

 

 

 

Koordinācijas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Atmiņas traucējumi

 

 

 

 

Apziņas traucējumi

 

 

 

 

Miegainība

 

 

 

 

Trīce

 

 

 

 

Nistagms

 

 

 

 

Hipoestēzija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Uzmanības

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Parestēzija

 

 

Acu bojājumi

Diplopija

Redzes miglošanās

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

Tinnīts

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Atrioventrikulāra

 

traucējumi

 

 

blokāde(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

fibrilācija(1,2)

 

 

 

 

Priekškambaru

 

 

 

 

plandīšanās(1,2)

 

Kuņģa-zarnu trakta Slikta dūša

Vemšana

 

 

traucējumi

Aizcietējums

 

 

 

Meteorisms

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Sausa mute

 

 

 

Caureja

 

 

Aknu un/vai žults

 

Izmainīts aknu

 

izvades sistēmas

 

funkcionālais

 

traucējumi

 

tests(2)

 

 

 

Aknu enzīmu

 

 

 

līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

(> 2x ANR) (1)

 

Ādas un zemādas

Nieze

Angioedēma(1)

Stīvensa-

audu bojājumi

Izsitumi(1)

Nātrene(1)

Džonsona

 

 

 

sindroms(1)

 

 

 

Toksiska

 

 

 

epidermāla

 

 

 

nekrolīze(1)

Skeleta-muskuļu

Muskuļu spazmas

 

 

un saistaudu

 

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

 

Vispārēji

Gaitas traucējumi

Eritēma(3)

 

traucējumi un

Astēnija

 

 

reakcijas

Nespēks

 

 

ievadīšanas vietā

Uzbudināmība

 

 

 

Apreibuma sajūta

 

 

 

Sāpes vai

 

 

 

diskomforts

 

 

 

injekcijas vietā(3)

 

 

 

Kairinājums(3)

 

 

Traumas,

Kritieni

 

 

saindēšanās un ar

Ādas plīsumi

 

 

manipulācijām

Sasitums

 

 

saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

(1)Blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas pieredzē.

(2)Skatīt Atsevišķu blakusparādību aprakstā.

(3)Lokālas blakusparādību reakcijas, kas saistīti ar intravenozu ievadi.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lakozamīda lietošana ir saistīta ar devu atkarīgu PR intervāla pagarināšanos. Var sastapt nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos (piem., atrioventrikulāra blokāde, sinkope, bradikardija).

Retāk, 0,7 %, 0 %, 0,5 % un 0 % gadījumu, ir ziņots par pirmās pakāpes AV blokādi papildu klīniskajos pētījumos pacientiem ar epilepsiju, lietojot lakozamīdu attiecīgi 200 mg, 400 mg, 600 mg vai placebo. Otrās vai augstākas pakāpes AV blokādes netika novērotas šajos pētījumos.

Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par šādiem otrās un trešās pakāpes AV blokādes gadījumiem, kas saistīti ar lakozamīda ārstēšanu. Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, PR intervāla apjoma pieaugums bija salīdzināms starp lakozamīdu un kontrolētas izdales karbamazepīnu.

Sinkopes sastopamības biežums, kā ziņots apkopotos papildu terapijas klīniskajos pētījumos, ir retāk un nav atšķirības starp epilepsijas pacientiem (0,1 %), kas ārstēti ar lakozamīdu (n=944) un epilepsijas pacientiem (0,3 %), kas saņēma placebo (n=364). Monoterapijas klīniskajā pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, par sinkopi ziņoja 7/444 (1,6%) lakozamīda pacientu un 1/442 (0,2%) kontrolētas izdales karbamazepīna pacientu.

Īstermiņa klīniskajos pētījumos netika ziņots par priekškambaru fibrilāciju vai plandīšanos, taču par to ir ziņots atklātā epilepsijas pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Kontrolētos pētījumos ar lakozamīdu izmainīti aknu funkcionālie testi ir novēroti pieaugušajiem pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri vienlaicīgi bija saņēmuši 1-3 pretepilepsijas zāles. ALAT paaugstināšanās līdz ≥3× ANR radās 0,7 % (7/935) Vimpat pacientu un 0 % (0/356) ar placebo

ārstētiem pacientiem.

Multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijas

Par multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijām (kas zināmas arī kā zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, DRESS)ir ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar dažiem pretepilepsijas līdzekļiem. Šo reakciju izpausmes ir mainīgas, bet parasti ir kopā ar drudzi un izsitumiem un var būt saistītas ar iesaistītajām dažādu orgānu sistēmām. Ja ir aizdomas par multiorgānu paaugstinātas jutības reakciju, lakozamīda lietošana ir jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 16-18 gadus veciem pusaudžiem paredzama tāda pati kā pieaugušajiem. Lakozamīda drošums, lietojot bērniem līdz 16 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīts. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Monoterapijas pētījumā, salīdzinot lakozamīdu ar kontrolētas izdales karbamazepīnu, blakusparādības, kas saistītas ar lakozamīdu gados vecākiem pacientiem (≥65 gadu vecuma) izrādās ir līdzīgas, kādas ir novērotas pacientiem jaunākiem par 65 gadiem. Kaut arī par lielāku ģīboņa, caurejas, trīces sastopamības biežumu (≥5% atšķirība) tika ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Biežākā ar sirdsdarbību saistītā blakusparādība, par kuru ir ziņots gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, ir pirmās pakāpes AV blokāde. Lakozamīda grupā par to tika ziņots 4,8% (3/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 1,6% (6/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Terapijas pārtraukšanas biežums ar lakozamīdu, kas saistīts ar blakusparādībām, ir novērots 21,0% (13/62) gados vecākiem pacientiem salīdzinot ar 9,2% (35/382) jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Šīs atšķirības starp gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem bija līdzīgas, kā novērotas aktīvajā salīdzinājuma grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Simptomi, ko novēroja pēc nejaušas vai tīšas lakozamīda pārdozēšanas, galvenokārt bija saistīti ar

CNS un gremošanas traktu.

Blakusparādības, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu devās virs 400 mg līdz 800 mg, klīniski neatšķīrās no blakusparādībām pacientiem, kuri lietoja lakozamīdu ieteicamās devās.

Lietojot vairāk nekā 800 mg, novērotās reakcijas ir reibonis, slikta dūša, vemšana, krampji (ģeneralizēti toniski-kloniski krampji, status epilepticus). Tika novēroti arī sirds vadīšanas traucējumi, šoks un koma. Par letāliem gadījumiem tika ziņots pacientiem, pēc akūtas vienreizējas pārdozēšanas, lietojot vairākus gramus lakozamīda.

Rīcība

Lakozamīdam nav specifiska antidota. Lakozamīda pārdozēšanas gadījumā terapijā jāiekļauj atbalstoši pasākumi; ja nepieciešams, tā var ietvert arī hemodialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi; ATĶ kods: N03AX18

Darbības mehānisms

Aktīvā viela lakozamīds (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamīds) ir funkcionalizēta aminoskābe.

Precīzs lakozamīda pretepilepsijas darbības mehānisms cilvēkiem vēl nav pilnībā noskaidrots. Elektrofizioloģiskie pētījumi in vitro liecina, ka lakozamīds selektīvi un lēni inaktivē nātrija jonu kanālus, kā rezultātā tiek stabilizētas pārmērīgi uzbudināmās neironu membrānas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lakozamīds nodrošināja aizsardzību pret krampjiem vairumam dzīvnieku modeļu ar parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem un kavēja lēkmju rašanos.

Ne-klīniskajos pētījumos lakozamīdam kombinācijā ar levetiracetāmu, karbamazepīnu, fenitoīnu, valproātu, lamotrigīnu, topiramātu vai gabapentīnu novēroja sinerģiskas vai papildus pretkrampju iedarbības.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija

Lakozamīda monoterapijas efektivitāte tika pētīta dubultaklā, paralēlu grupu, līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā, salīdzinot ar kontrolētas izdales karbamazepīnu 886 pacientiem, kas sasnieguši 16 gadu vecumu vai vecākiem ar pirmreizēju vai nesen diagnosticētu epilepsiju. Pacientiem anamnēzē bija neizprovocēta sākotnēji parciāla krampju lēkme ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas. Pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kontrolētas izdales karbamazepīnu vai lakozamīdu, lietojot tablešu veidā, attiecībā 1:1. Deva tika balstīta uz devu – atbildi un bija robežās no 400 līdz 1200 mg/dienā kontrolētas izdales karbamazepīnam un 200 līdz 600 mg/dienā lakozamīdam. Ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai, atkarībā no atbildes reakcijas.

Paredzamais 6 mēneši bez krampjiem rādītājs, ko noteica pēc Kaplana-Meiera izdzīvošanas analīzes metodes, bija 89,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 91,1% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem. Pielāgotā absolūtā atšķirība starp ārstēšanām bija 1,3% (95% TI: -5,5, 2,8). Pēc Kaplana-Meiera metodes noteiktais paredzamais 12 mēnešu periods bez krampjiem rādītājs bija 77,8% ar lakozamīdu ārstētiem pacientiem un 82,7% ar kontrolētas izdales karbamazepīnu ārstētiem pacientiem.

6 mēnešu bez krampjiem perioda rādītājs gados vecākiem pacientiem no 65 gadiem un vairāk (62 pacienti lakozamīda grupā, 57 pacienti kontrolētas izdales karbamazepīna grupā) bija līdzīgs starp abām ārstēšanas grupām. Rādītāji bija līdzīgi arī tiem, ko novēroja kopējā populācijā. Gados vecāku pacientu populācijā 55 (88,7%) pacientiem uzturošā lakozamīda deva bija 200 mg/dienā, 6 pacientiem (9,7%) 400 mg/dienā un 1 pacientam (1,6%) deva bija lielāka nekā 400 mg/dienā.

Pāreja uz monoterapiju

Lakozamīda efektivitāte un drošums, pārejot uz monoterapiju, tika izvērtēts vēsturiskā-kontrolētā, daudzcentru, dubultaklā, randomizētā pētījumā. Šajā pētījumā tika atlasīti 425 pacienti vecumā no 16 līdz 70 gadiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām krampju lēkmēm, kas lietoja 1 vai 2 tirgū esošas pretepilepsijas zāles stabilās devās; pacienti tika randomizēti, lai pārietu uz lakozamīda monoterapiju (vai nu 400 mg/dienā vai 300 mg/dienā attiecībā 3:1). Mērķtiecīgā 70 dienu novērošanas periodā ārstētajiem pacientiem, kuriem tika pabeigta titrēšana un uzsākta pretepilepsijas zāļu atcelšana (attiecīgi 284 un 99) monoterapija saglabājās 71,5% un 70,7% pacientu attiecīgi 57 - 105 dienām (vidēji 71 diena).

Papildu terapija

Lakozamīda kā palīglīdzekļa efektivitāte ieteiktajās devās (200 mg dienā, 400 mg dienā) kā tika apstiprināta 3 nejaušos, placebo kontrolētos daudcentru klīniskajos pētījumos, kuros balstterapijas

ilgums bija 12 nedēļas. Kontrolētos palīglīdzekļa pētījumos novēroja, ka lakozamīds 600 mg/dienā arī bija efektīvs, taču tā efektivitāte bija līdzīga kā pie devas 400 mg/dienā un pacientiem bija zemāka panesība pret šo devu, kas izpaudās ar CNS un kuņģa zarnu trakta nevēlamajām blakusparādībām. Tādējādi, deva 600 mg/dienā nav ieteicama. Maksimālā ieteicamā deva ir 400 mg/dienā. Šo pētījumu, kuros piedalījās 1308 pacienti, kam sākotnēji parciālas lēkmes bija bijušas vidēji 23 gadus, plāns bija tāds, lai novērtētu lakozamīda iedarbīgumu un nekaitīgumu, lietojot kopā ar 1-3 pretepilepsijas līdzekļiem pacientiem ar nekontrolētām sākotnēji parciālām lēkmēm ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās.

Pacientu ar samazinātu lēkmju biežumu par 50 % vispārējā attiecība bija 23 %, 34 % un 40 % - placebo grupā, lakozamīds 200 mg/dienā un lakozamīds 400 mg/dienā.

Lakozamīda, lietota i.v. vienreizējā piesātinošā devā farmakokinētika un drošība tika noteikta daudzcentru atklātā pētījumā, ar mērķi izvērtēt lakozamīda drošību un panesamību uzsākot ātru terapiju ar vienreizēju i.v. piesātinošo devu (ieskaitot 200 mg) un turpinot ar perorālo devu divreiz dienā (līdzvērtīga i.v. devai), lietojot lakozamīdu kā papildus terapiju pieaugušiem, 16 līdz 60 gadus veciem pacientiem ar parciālām lēkmēm.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc i/v ievadīšanas Cmax tiek sasniegta infūzijas beigās. Pēc perorālas lietošanas (100-800 mg) un i/v ievadīšanas (50-300 mg) koncentrācija plazmā pieaug proporcionāli devai.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,6 l/kg. Lakozamīds mazāk nekā 15 % apmērā saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

95 % no devas izdalās ar urīnu kā zāles un metabolīti. Lakozamīda metabolisms pilnībā nav raksturots. Svarīgākie komponenti, kas izdalās ar urīnu, ir nemainīts lakozamīds (aptuveni 40 % no devas) un tā O-desmetilmetabolīts mazāk kā 30 %. Polārā frakcija, paredzams serīna derivāti, urīnā veidoja aptuveni 20 %, taču dažu indivīdu plazmā tā konstatēta vienīgi niecīgā daudzumā (0-2 %). Urīnā nelielā daudzumā (0,5-2 %) tika konstatēti arī citi metabolīti.

In vitro dati liecina, ka CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 spēj katalizēt O-desmetilmetabolīta veidošanos, bet galvenā izoenzīma veidošanās nav apstiprināta in vivo. Klīniski nozīmīga atšķirība lakozamīda koncentrācijai netika novērota salīdzinājumā ar tā farmakokinētiku ekstensīvajos metabolizētājos (EMs, ar funkcionālu CYP2C19) un vājos metabolizētājos (PMs, bez funkcionāla CYP2C19). Turklāt mijiedarbības pētījumā ar omeprazolu (CYP2C19-inhibitors) netika konstatētas klīniski nozīmīgas lakozamīda koncentrācijas plazmā izmaiņas, kas norādītu, ka šis ceļš ir maznozīmīgs.

O-desmetillakozamīda koncentrācija plazmā ir aptuveni 15 % no lakozamīda koncentrācijas plazmā. Šim galvenajam metabolītam nav konstatēta farmakoloģiska aktivitāte.

Eliminācija

Lakozamīds no asinsrites tiek izvadīts galvenokārt ar nieru starpniecību un biotransformācijas ceļā. Pēc radioloģiski marķēta lakozamīda perorālas un intravenozas ievadīšanas aptuveni 95 % no radioaktivitātes tika konstatēta urīnā un mazāk nekā 0,5% fēcēs. Nemainītu zāļu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas. Farmakokinētika ir proporcionāla devai un nemainīga visu laiku, ar zemu intra- un inter-subjekta mainīgumu. Lietojot zāles divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 3 dienām. Koncentrācija plazmā pieaug, uzkrājoties aptuveni 2 reizes.

Līdzsvara koncentrācija, lietojot vienreizēju piesātinošo 200 mg devu vai 100 mg divas reizes dienā perorāli, ir līdzīga.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Klīniskie pētījumi liecina, ka dzimums būtiski neietekmē lakozamīda koncentrāciju plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem lakozamīda zemlīknes laukums bija aptuveni par 30 % lielāks, bet pacientiem ar izteiktiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam nepieciešama hemodialīze - par 60 % lielāks, savukārt Cmax nemainījās.

Lakozamīdu var efektīvi izvadīt no plazmas hemodialīzes ceļā. Pēc 4 stundas ilgas hemodialīzes lakozamīda zemlīknes laukums ir samazinājies aptuveni par 50 %. Tādēļ pēc hemodialīzes ieteicams lietot papildu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem O-desmetilmetabolīta koncentrācija bija vairākkārt palielināta. Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, iztrūkstot hemodialīzei, līmenis palielinājās un visu laiku pieauga 24 stundu novērošanas laikā. Nav zināms, vai metabolītu palielinātā koncentrācija pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā varētu palielināt nevēlamas blakusparādības, bet metabolītu farmakoloģiska aktivitāte netika konstatēta.

Aknu darbības traucējumi

Konstatēts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B kategorija) bija augstāka lakozamīda koncentrācija plazmā (zemlīknes laukums (AUCnorm) bija aptuveni par 50 % lielāks). Augstāka koncentrācija tika konstatēta daļēji tādēļ, ka pētāmajiem pacientiem bija pavājināta nieru darbība. Tika aprēķināts, ka ne-nieru klīrensa samazināšanās pētījuma pacientiem par 20 % palielināja lakozamīda zemlīknes laukumu. Lakozamīda farmakokinētika pie izteiktiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (pēc 65 gadu vecuma)

Pētījumos gados vecākiem vīriešiem un sievietēm, tajā skaitā 4 pacientiem vecumā >75 gadi un vairāk, zemlīknes laukuma vērtība bija attiecīgi aptuveni par 30 % un 50 % augstāka, salīdzinot ar jauniem vīriešiem. Tas daļēji ir saistīts ar mazāku ķermeņa masu. Ķermeņa masas normalizētā starpība ir attiecīgi 26 % un 23 %. Novēroja arī palielinātu koncentrācijas mainību. Šajā pētījumā lakozamīda nieru klīrenss gados vecākiem pacientiem bija tikai nedaudz samazināts.

Parasti devas samazināšana nav nepieciešama, ja vien nav norādes par pavājinātu nieru darbību (skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos plazmā uzkrātā lakozamīda koncentrācija bija vienāda vai tikai minimāli augstāka kā to novēroja pacientiem, tādējādi devas cilvēkiem atšķiras nedaudz vai nemaz. Farmakoloģijas drošības pētījumā intravenozi ievadot lakozamīdu anestēzijā esošiem suņiem konstatēja pārejošu PR intervāla un QRD kompleksa pagarināšanos un asinsspiediena samazināšanos, iespējams, kardiodepresantu iedarbības dēļ. Šīs pārejošās izmaiņas sākās pie tāda paša koncentrācijas līmeņa kā pie maksimālās ieteicamās klīniskās devas. Anestēzijā esošiem suņiem un Cynomolgus pērtiķiem intravenozi ievadot 15-60 mg/kg, novēroja palēninātu priekškambaru un kambaru vadāmību, atrioventrikulāru blokādi un atrioventrikulāru disociāciju.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām, novēroja vieglus atgriezeniskus aknu darbības traucējumus sākot no devas, kas aptuveni 3 reizes pārsniedz klīnisko devu. Šīs izmaiņas tajā skaitā palielināta orgāna masa, hepatocītu hipertrofija, palielina aknu enzīmu koncentrāciju, kopējo holesterolu un triglicerīdus serumā. Izņemot hepatocītu hipertrofiju, citas histopatoloģiskas izmaiņas netika novērotas.

Reproduktīvajos un toksicitātes attīstības pētījumos grauzējiem un trušiem teratogēna iedarbība netika konstatēta, bet mātītēm toksiskās devās, žurkām novēroja palielinātu nedzīvi dzimušu mazuļu skaitu un mazuļu mirstību perinatālā periodā, un nedaudz samazinātu mazuļu skaitu metienā un mazuļu ķermeņa masu, atbilstoši sistēmiskais devu līmenis līdzīgs gaidāmajai klīniskajai devai. Tā kā mātīšu toksicitātes dēļ augstākas devas dzīvniekiem nevar pētīt, nav pietiekošu datu, lai pilnībā raksturotu lakozamīda embriofetotoksisko un teratogēno potenciālu.

Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka lakozamīds un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ūdens injekcijām Nātrija hlorīds

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 24 stundas temperatūrā līdz 25°C, ja produkts sajaukts ar šķīdinātājiem, kas minēti 6.6. apakšpunktā un uzglabāts stikla vai PVH maisos.

No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles jālieto nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, pirms lietošanas atbildība par lietoto zāļu uzglabāšanas laiku un stāvokli jāuzņemas lietotājam, un tam vajadzētu būt ne ilgāk kā 24 stundas pie temperatūras 2 līdz 8°C, ja vien šķīdināšana netiek veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsains I klases stikla flakons ar gumijas aizbāzni (hlorobutils ar fluoropolimēru pārklājumu). Iepakojumā: 1×20 ml un 5×20 ml.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šīs zāles ir paredzētas vienreizējai lietošanai, un jebkurš neizlietotais šķīdums jāiznīcina.

Konstatēts, ka Vimpat šķīdums infūzijām ir fizikāli savietojams un ķīmiski stabils vismaz 24 stundas, ja tiek sajaukts ar tālāk minētajiem šķīdinātājiem un uzglabāts stikla vai PVH maisos temperatūrā līdz

25°C.

Šķīdinātāji:

9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām

50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdums injekcijām Ringera-laktāta šķīdums injekcijām

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/470/016-017

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 29. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013.gada 31.jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas