Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipdomet (alogliptin benzoate / metformin hydrochloride) – Zāļu apraksts - A10BD13

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVipdomet
ATĶ kodsA10BD13
Vielaalogliptin benzoate / metformin hydrochloride
RažotājsTakeda Pharma A/S

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Vipdomet 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Vipdomet 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vipdomet 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur alogliptīna benzoātu, kas atbilst 12,5 mg alogliptīna (alogliptin) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformin hydrochloride).

Vipdomet 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur alogliptīna benzoātu, kas atbilst 12,5 mg alogliptīna (alogliptin) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformin hydrochloride).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Vipdomet 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Gaiši dzeltenas, iegarenas (aptuveni 21,0 mm garas un 10,1 mm platas), abpusēji izliektas, apvalkotas tabletes ar iespiedumu “12.5/850” vienā pusē un “322M” otrā pusē.

Vipdomet 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Bāli dzeltenas, iegarenas (aptuveni 22,3 mm garas un 10,7 mm platas), abpusēji izliektas, apvalkotas tabletes ar iespiedumu “12.5/1000” vienā pusē un “322M” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vipdomet ir indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem no 18 gadu vecuma:

kā papildinājums diētai un fiziskām aktivitātēm, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pieaugušiem pacientiem, kam netiek nodrošināta atbilstoša kontrole, lietojot tikai maksimālo panesamo metformīna devu, vai tiem, kuri jau tiek ārstēti ar alogliptīna un metformīna kombināciju.

kombinācijā ar pioglitazonu (t.i., trīskāršā kombinētā terapija) kā diētu un fiziskās aktivitātes papildinošs līdzeklis pieaugušiem pacientiem, kam netiek nodrošināta atbilstoša kontrole ar maksimālo panesamo metformīna un pioglitazona devu.

kombinācijā ar insulīnu (t.i., trīskārša kombinēta terapija) kā diētu un fiziskās aktivitātes papildinošs līdzeklis pacientiem, kam netiek nodrošināta atbilstoša kontrole ar stabilu insulīna devu un, lietojot tikai metformīnu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Dažādu devu shēmu īstenošanai Vipdomet ir pieejamas ar šādiem stiprumiem: 12,5 mg/850 mg un 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes.

Pieaugušie (≥18 gadus veci) ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min)

Vipdomet deva jānosaka individuāli, pamatojoties uz pacienta pašreizējo ārstēšanas shēmu.

Pacientiem, kuriem netiek nodrošināta atbilstoša kontrole, lietojot tikai maksimālo panesamo metformīna hidrohlorīda devu, ieteicamā deva ir viena 12,5 mg/850 mg vai 12,5 mg/1000 mg tablete divreiz dienā, kas atbilst 25 mg alogliptīna un 1700 mg vai 2000 mg metformīna hidrohlorīda dienā, atkarībā no jau lietotās metformīna hidrohlorīda devas.

Pacientiem, kuriem netiek nodrošināta atbilstoša kontrole ar divkāršu terapiju, lietojot maksimālo panesamo metformīna un pioglitazona devu, pioglitazona deva ir jāsaglabā un vienlaikus jālieto Vipdomet; alogliptīns jālieto pa 12,5 mg divreiz dienā (kopējā dienas deva 25 mg) un metformīna hidrohlorīds jālieto līdzīgā devai jau lietotajai devai (vai nu 850 mg, vai 1 000 mg divreiz dienā).

Lietojot alogliptīnu kombinācijā ar metformīnu un tiazolidīndionu, jāievēro piesardzība, jo šīs trīskāršās terapijas gadījumā ir novērots palielināts hipoglikēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipoglikēmijas gadījumā var apsvērt mazākas tiazolidīndiona vai metformīna devas lietošanu.

Pacientiem, kam tiek veikta pāreja no atsevišķi lietotām alogliptīna un metformīna tabletēm (kas tiek lietotas divkāršās terapijas veidā vai kā daļa no trīskāršās terapijas kopā ar insulīnu), gan alogliptīna, gan metformīna devai jāatbilst jau lietotajai kopējai dienas devai; atsevišķi lietotā alogliptīna deva jādala uz pusi, jo tas tiks lietots divreiz dienā, savukārt metformīna devām jāpaliek nemainīgām.

Pacientiem, kam nav panākta pienācīga kontrole, lietojot divkāršo kombinēto terapiju ar insulīnu un maksimālo panesamo metformīna devu, Vipdomet devai jābūt tādai, lai tiktu nodrošināta alogliptīna lietošana devā 12,5 mg divreiz dienā (kopējā dienas deva 25 mg), bet metformīna devai jābūt identiskai jau lietotajai devai.

Lai mazinātu hipoglikēmijas risku, var apsvērt mazākas insulīna devas lietošanu.

Nedrīkst pārsniegt maksimālo ieteicamo alogliptīna devu, kas ir 25 mg dienā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)

Devas pielāgošana, pamatojoties uz vecumu, nav nepieciešama. Tomēr gados vecākiem pacientiem alogliptīna deva jānosaka piesardzīgi, jo šajā populācijā ir iespējama pavājināta nieru darbība.

Nieru darbības traucējumi

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos.

Kopējo maksimālo metformīna dienas devu vajadzētu sadalīt 2–3 dienas devās. Pacientiem ar GFĀ <60 ml/min pirms metformīna lietošanas sākšanas jāpārskata faktori, kas var palielināt laktacidozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Vipdomet, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

GFĀ ml/min

Metformīns

Alogliptīns*

 

 

 

60–89

Maksimālā dienas deva ir 3 000 mg

Devas pielāgošana nav nepieciešama

 

Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver

Maksimālā diennakts deva ir 25 mg

 

devas samazināšana.

 

45–59

Maksimālā dienas deva ir 2 000 mg

Maksimālā diennakts deva ir 12,5 mg

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

maksimālās devas.

 

30–44

Maksimālā dienas deva ir 1 000 mg.

Maksimālā diennakts deva ir 12,5 mg

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

maksimālās devas.

 

<30

Metformīns ir kontrindicēts

Maksimālā diennakts deva ir 6,25 mg

*Alogliptīna devas pielāgošana balstās uz farmakokinētisku pētījumu, kurā novērtēja nieru darbību, izmantojot kreatinīna klīrensa līmeni, kas aprēķināts pēc Kokrofta-Golta formulas

Aknu darbības traucējumi

Vipdomet nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vipdomet drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Metformīna farmakokinētikas dēļ Vipdomet jālieto divreiz dienā. Turklāt tas jālieto ēdienreižu laikā, lai mazinātu ar metformīnu saistītās blakusparādības kuņģa-zarnu traktā. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.

Ja aizmirsts lietot devu, pacientam tā jālieto, tiklīdz viņš par to atceras. Vienā reizē nedrīkst lietot divkāršu devu. Šādā gadījumā izlaistā deva nav jālieto.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai smaga paaugstinātas jutības reakcija, tostarp arī anafilaktiska reakcija, anafilaktisks šoks vai angioneirotiska tūska, pret jebkuru dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitoru anamnēzē (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

Jebkurš no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze)

Diabētiskā prekoma

Smaga nieru mazspēja (GFĀ <30 ml/min)

Akūti stāvokļi, kuriem piemīt potenciāls izmainīt nieru funkciju, piemēram:

o

dehidratācija;

o

smaga infekcija;

ošoks

Akūta vai hroniska slimība, kas var izraisīt audu hipoksiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), piemēram,

osirds vai elpošanas mazspēja,

o nesen bijis miokarda infarkts;

ošoks

Aknu darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Akūta alkohola intoksikācija, alkoholisms (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Vipdomet nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu. Vipdomet neaizvieto insulīnu pacientiem, kam tas nepieciešams.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā Vipdomet lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc Vipdomet lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (<7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.

Jodu saturošas kontrastvielas ievadīšana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Vipdomet lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbība

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Metformīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ <30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecākiem pacientiem pavājinātu nieru darbību novēro bieži, un tā ir asimptomātiska. Īpaša piesardzība jāievēro gadījumos, kad iespējama nieru darbības pasliktināšanās, piemēram, uzsākot antihipertensīvo vai diurētisko terapiju vai uzsākot ārstēšanu ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).

Ķirurģiskās operācijas

Tā kā Vipdomet satur metformīnu, tā lietošana jāpārtrauc, kad tiek veikta operācija ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

Aknu darbības traucējumi

Alogliptīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtība >9), tādēļ to neiesaka lietot šādiem pacientiem (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar citām hipoglikemizējošām zālēm un hipoglikēmija

Ir zināms, ka insulīns var izraisīt hipoglikēmiju. Tādēļ, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, lietojot šīs zāles kombinācijā ar Vipdomet, var būt nepieciešama mazāka insulīna deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ņemot vērā palielināto hipoglikēmijas risku, ja tiek lietota kombinācija ar pioglitazonu, hipoglikēmijas riska mazināšanai var apsvērt iespēju lietot mazāku pioglitazona devu, ja šīs zāles lieto kombinācijā ar Vipdomet (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā nav pētīta

Vipdomet nedrīkst lietot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, jo nav pilnībā pierādīts šādas kombinācijas drošums un efektivitāte.

Klīniskā stāvokļa pārmaiņas pacientiem ar iepriekš kontrolētu 2. tipa cukura diabētu

Tā kā Vipdomet satur metformīnu, pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuriem iepriekš, lietojot Vipdomet, stāvoklis tika labi kontrolēts un kuriem rodas laboratorisko vērtību novirzes vai klīniska saslimšana (jo īpaši neskaidra un nepietiekami definēta slimība), steidzami jāizvērtē, vai nav radusies ketoacidoze vai laktacidoze. Novērtējumā jābūt ietvertai elektrolītu un ketonvielu līmeņa noteikšanai serumā, glikozes līmeņa noteikšanai asinīs un, ja nepieciešams, asins pH vērtības noteikšanai, kā arī laktātjonu, piruvātjonu un metformīna līmeņa noteikšanai asinīs. Ja rodas acidoze jebkādā formā, Vipdomet lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoši koriģējošie pasākumi.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Saistībā ar DPP-4 inhibitoriem ir novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas, angioneirotiskā tūska un eksfoliatīvi ādas stāvokļi, to skaitā Stīvensa –Džonsona sindroms un multiformā eritēma, un par tām ir saņemti arī spontāni ziņojumi pēc alogliptīna reģistrācijas. Alogliptīna klīniskajos pētījumos par anafilaktiskām reakcijām ziņots kā par reti sastopamām.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošanu saista ar akūta pankreatīta rašanās risku. Apvienotā analīzē, izmantojot datus no 13 pētījumiem, kopējais pankreatīta biežums starp pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu

25 mg devā, alogliptīnu 12,5 mg devā, aktīvajām salīdzinājuma zālēm vai placebo, bija attiecīgi 2, 1, 1 vai 0 gadījumi uz 1000 pacientgadiem. Kardiovaskulāro iznākumu pētījumā pankreatīta biežums pacientiem, kurus ārstēja ar alogliptīnu vai placebo, bija attiecīgi 3 vai 2 gadījumi uz 1 000 pacientgadiem. Pēcreģistrācijas fāzē ir saņemti spontāni ziņojumi par blakusparādību — akūtu pankreatītu. Pacienti jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgajiem simptomiem: nepārejošām, stiprām vēdersāpēm, kas var izstarot uz muguru. Ja ir aizdomas par pankreatītu, Vipdomet lietošana jāpārtrauc; ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze, Vipdomet lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kam anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Ietekme uz aknām

Pēc zāļu reģistrācijas ir saņemti ziņojumi par aknu disfunkciju, tostarp arī par aknu mazspēju. Cēloņsakarība nav pierādīta. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas iespējami aknu darbības traucējumi. Pacientiem, kam ir simptomi, kuri liecina par par aknu bojājumu, steidzami jāveic aknu funkcionālās pārbaudes. Ja tiek konstatētas vērtību novirzes un netiek apstiprināta cita etioloģija, jāapsver alogliptīna terapijas pārtraukšana.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga alogliptīna lietošana 100 mg devā vienreiz dienā un metformīna hidrohlorīda lietošana 1000 mg devā divreiz dienā 6 dienu garumā veseliem indivīdiem neatstāja klīniski nozīmīgu ietekmi uz alogliptīna vai metformīna farmakokinētiku.

Specifiski zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi ar Vipdomet nav veikti. Turpmākajā sadaļā ir sniegta informācija par Vipdomet sastāvdaļām (alogliptīnam/metformīnam) novēroto mijiedarbību, par ko ziņots attiecīgajos zāļu aprakstos.

Citu zāļu ietekme uz alogliptīnu

Alogliptīns pamatā izdalās neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms, ko nodrošina citohroma (CYP) P450 enzīmu sistēma, ir minimāls (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ mijiedarbība ar CYP inhibitoriem nav paredzama un arī nav konstatēta.

Klīnisko mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina arī par to, ka alogliptīna farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apmērā neietekmē gemfibrozils (CYP2C8/9 inhibitors), flukonazols (CYP2C9 inhibitors), ketokonazols (CYP3A4 inhibitors), ciklosporīns (p-glikoproteīna inhibitors), vogliboze (alfa glikozidāzes inhibitors), digoksīns, metformīns, cimetidīns, pioglitazons vai atorvastatīns.

Alogliptīna ietekme uz citām zālēm

In vitro pētījumi liecina, ka koncentrācijā, kāda tiek sasniegta, lietojot ieteikto devu, proti, 25 mg alogliptīna, tas neinhibē un neinducē CYP 450 izoformas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ mijiedarbība ar CYP 450 izoformu substrātiem nav paredzama un arī nav konstatēta. In vitro pētījumos konstatēts, ka alogliptīns nav ne substrāts, ne inhibitors svarīgākajiem transportētājiem, kas saistīti ar zāļu darbību nierēs: organiskajam anjonu transportētājam-1, organiskajam anjonu transportētājam-3 vai organiskajam katjonu transportētājam-2 (OKT2). Turklāt klīniskie dati neliecina par mijiedarbību ar p-glikoproteīna inhibitoriem vai substrātiem.

Klīniskajos pētījumos alogliptīnam nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kofeīna, (R)-varfarīna, pioglitazona, gliburīda, tolbutamīda, (S)-varfarīna, dekstrometorfāna, atorvastatīna, midazolāma, perorālo kontracepcijas līdzekļu (noretindrona un etinilestradiola), digoksīna, feksofenadīna, metformīna vai cimetidīna farmakokinētiku, tādējādi in vivo pierādot šīs vielas nelielo tendenci izraisīt mijiedarbību ar CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoproteīnu un OKT2.

Veseliem indivīdiem alogliptīns neietekmēja protrombīna laiku vai starptautisko standartizēto koeficientu (INR), lietojot vienlaikus ar varfarīnu.

Alogliptīna kombinēšana ar citiem pretdiabēta līdzekļiem

Rezultāti no pētījumiem ar metformīnu, pioglitazonu (tiazolidīndions), voglibozi (alfa glikozidāzes inhibitors) un gliburīdu (sulfonilurīnvielas atvasinājums) neliecina par klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību.

Mijiedarbība ar metformīnu

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Alkohols

Alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos.

Jodu saturošas kontrastvielas

Vipdomet lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Katjonus saturošas zāles

Katjonu vielas, kas tiek izvadītas sekrēcijas veidā nieru kanāliņos (piemēram, cimetidīns), var izraisīt mijiedarbību ar metformīnu, konkurējot par kopējām nieru kanāliņu transportsistēmām. Pētījumā ar septiņiem veseliem brīvprātīgajiem konstatēja, ka cimetidīns (400 mg divreiz dienā) palielina metformīna sistēmisko iedarbību (laukumu zem līknes, AUC) par 50 % un Cmax par 81 %. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar katjonus saturošām zālēm, kas tiek eliminētas sekrēcijas veidā nieru kanāliņos, jāveic rūpīga glikēmijas kontrole un jāapsver devas pielāgošana ieteikto devu diapazonā un cukura diabēta terapijas pārmaiņas.

Kombinācija, kuras gadījumā jāievēro piesardzība lietošanā

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.

Zāles ar iekšēju hiperglikemizējošu aktivitāti

Glikokortikoīdiem (sistēmiski un vietēji lietotiem), bēta-2 agonistiem un diurētiskajiem līdzekļiem (skatīt arī 4.4. apakšpunktu) ir iekšēja hiperglikemizējoša aktivitāte. Jāinformē pacients un biežāk jānosaka glikozes līmenis asinīs, jo īpaši, uzsākot ārstēšanu ar šāda veida zālēm. Ja nepieciešams, terapijas laikā ar citām zālēm un pārtraucot to lietošanu jāpielāgo Vipdomet deva.

AKE inhibitori

Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori var pazemināt glikozes līmeni asinīs. Ja nepieciešams, terapijas laikā ar citām zālēm un pārtraucot to lietošanu jāpielāgo Vipdomet deva.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Vipdomet lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Grūsnām žurkām ar alogliptīna un metformīna kombināciju veiktos pētījumos konstatēja reproduktīvo toksicitāti, kas aptuveni

5-20 reizes (attiecīgi metformīnam un alogliptīnam) pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, kāds tiek sasniegts, lietojot ieteikto devu.

Vipdomet grūtniecības laikā nevajadzētu lietot.

Ar alogliptīna lietošanu saistītais risks

Dati par alogliptīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ar metformīna lietošanu saistītais risks

Ierobežots datu apjoms par metformīna lietošanu grūtniecēm neliecina par paaugstinātu iedzimtu anomāliju risku. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti klīniski nozīmīgās devās (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem laktācijas periodā, izmantojot Vipdomet aktīvo vielu kombināciju, nav veikti. Atsevišķos aktīvo vielu pētījumos gan alogliptīns, gan metformīns izdalījās žurku mātīšu pienā. Nav

zināms, vai alogliptīns izdalās cilvēka pienā. Metformīns cilvēkam nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku zīdainim.

Lēmums pārtraukt zīdīšanu/ vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Vipdomet, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Vipdomet ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Alogliptīna vai metformīna pētījumos ar dzīvniekiem negatīva ietekme uz fertilitāti nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vipdomet neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, īpaši, ja zāles tiek lietotas kombinācijā ar insulīnu vai pioglitazonu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos, kas veikti ar mērķi pamatot Vipdomet efektivitāti un drošumu, bija ietverta alogliptīna un metformīna vienlaicīga lietošana atsevišķu tablešu veidā. Tomēr bioekvivalences pētījumu rezultāti liecina, ka Vipdomet apvalkotās tabletes ir bioekvivalentas attiecīgās devās atsevišķu tablešu veidā vienlaicīgi lietotam alogliptīnam un metformīnam.

Sniegtās informācijas pamatā ir dati par kopumā 7150 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp par 4201 ar alogliptīnu un pioglitazonu ārstētu pacientu, kas piedalījušies septiņos dubultmaskētos, ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos. Šajos pētījumos vērtēta vienlaicīgi lietota alogliptīna un metformīna ietekme uz glikēmisko kontroli, kā arī to drošums, lietojot sākotnējās kombinētās terapijas veidā, divkāršās terapijas veidā pacientiem, kas sākotnēji ārstēti tikai ar metformīnu, kā arī tiazolidīndionu vai insulīnu papildinošās terapijas veidā.

Vienlaikus lietota alogliptīna un metformīna drošuma profils atbilda atsevišķo sastāvdaļu drošuma profilam, kāds apstiprināts alogliptīna klīniskajos pētījumos un izveidots no visaptverošajiem datiem, kādi pieejami par metformīnu. Tātad turpmākajā sadaļā ir sniegta informācija par Vipdomet sastāvdaļu (alogliptīna/ metformīna) blakusparādībām, par ko ziņots attiecīgajos zāļu aprakstos.

Alogliptīns

Sniegtās informācijas pamatā ir dati par kopumā 9405 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp par 3750 pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 25 mg devā, un par 2476 pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 12,5 mg devā, kuri piedalījušies vienā II fāzes pētījumā vai kādā no 12 dubultmaskētajiem, ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētajiem III fāzes klīniskajiem pētījumiem. Turklāt ar

5 380 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nesenu akūtu koronāro sindromu veica kardiovaskulāro iznākumu pētījumu, kurā 2 701 pacientus randomizēja alogliptīna lietošanai, bet 2 679 pacientus randomizēja placebo lietošanai. Šajos pētījumos vērtēta alogliptīna ietekme uz glikēmisko kontroli un tā drošums, lietojot monoterapijas veidā, sākotnējās kombinētās terapijas veidā ar metformīnu vai tiazolidīndionu, kā arī papildinošās terapijas veidā kopā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas preparātu vai tiazolidīndionu (kopā ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bez tiem), vai insulīnu (ar metformīnu vai bez tā).

Apkopotā veidā analizējot datus no 13 pētījumiem, kopējais nevēlamo blakusparādību, būtisko nevēlamo blakusparādību un nevēlamo blakusparādību, kuru rezultātā terapija tika pārtraukta, biežums starp pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 25 mg devā, alogliptīnu 12,5 mg devā, aktīvajām kontroles zālēm vai placebo, bija līdzīgs. Biežākā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, bija galvassāpes.

Alogliptīna drošums gados veciem cilvēkiem (≥ 65 gadus veciem) un jaunākiem cilvēkiem (< 65 gadus veciem) bija līdzīgs.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmām un biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Alogliptīns

Turpmāk uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas apkopotos, kontrolētos 3. fāzes pamata klīniskajos pētījumos par alogliptīna monoterapiju un papildus kombinētu terapiju, kuros piedalījušies

5659 pacienti (1. tabula).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas apkopotos, kontrolētos 3. fāzes pamata klīniskajos pētījumos

Sistēmas orgānu klase

Nevēlamo blakusparādību biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

Infekcijas un infestācijas

 

Augšējo elpceļu infekcijas

Bieži

Nazofaringīts

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

 

Galvassāpes

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Vēdersāpes

Bieži

Gastroezofageālā atviļņa slimība

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nieze

Bieži

Izsitumi

Bieži

Alogliptīns/metformīns

Apvienotos, kontrolētos 3. fāzes klīniskajos pētījumos par alogliptīnu kā papildterapiju metformīna un tiazolidīndiona kombinācijai, kuros piedalījušies 7151 pacienti, novērotas šādas nevēlamas blakusparādības (2. tabula).

2.tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas apkopotos, kontrolētos 3. fāzes pamata klīniskajos pētījumos

Sistēmas orgānu klase

Nevēlamo blakusparādību biežums

Blakusparādība

 

Infekcijas un infestācijas

 

Augšējo elpceļu infekcijas

Bieži

Nazofaringīts

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

 

Galvassāpes

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Gastroenterīts

Bieži

Vēdersāpes

Bieži

Caureja

Bieži

Vemšana

Bieži

Gastrīts

Bieži

Gastroezofageālā atviļņa slimība

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nieze

Bieži

Izsitumi

Bieži

Alogliptīns

Pēcreģistrācijas pieredze

3. tabulā minētas papildu nevēlamās blakusparadības, par kurām saņemti spontāni ziņojumi pēc zāļu reģistrācijas.

3. tabula. Alogliptīna blakusparādības, par kurām saņemti spontāni ziņojumi pēc zāļu reģistrācijas

Sistēmas orgānu klaseNevēlamo blakusparādību biežums

Nevēlamā blakusparādība

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība

Nav zināmi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Akūts pankreatīrs

Nav zināmi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Aknu disfunkcija, tostarp arī aknu mazspēja

Nav zināmi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Eksfoliatīvi ādas stāvokļi, tostarp arī Stīvensa-

 

Džonsona sindroms

Nav zināmi

Multiformā eritēma

Nav zināmi

Angioneirotiskā tūska

Nav zināmi

Nātrene

Nav zināmi

Metformīns

Klīnisko pētījumu dati un pēcreģistrācijas pieredze

4. tabulā minētas papildu nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā un pēc zāļu reģistrācijas.

4. tabula. Metformīna nevēlamo blakusparādību biežums, kas noteikt pēc klīnisko pētījumu datiem un pēcreģistrācijas laikā gūtās pieredzes

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamo blakusparādību biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Laktacidoze

Ļoti reti

B12 vitamīna deficīts

Ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi

 

Metāliska garša

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Sāpes vēderā

Ļoti bieži

Caureja

Ļoti bieži

Ēstgribas zudums

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Hepatīts

Ļoti reti

Aknu funkcionālo testu rezultātu patoloģiskas novirzes

Ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Eritēma

Ļoti reti

Nieze

Ļoti reti

Nātrene

Ļoti reti

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Laktacidoze: 0,03 gadījumi uz 1 000 pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ilgstoša ārstēšana ar metformīnu ir saistīta ar samazinātu B12 vitamīna uzsūkšanos, kas parasti nav klīniski nozīmīgi. Tomēr ļoti retos gadījumos tā rezultātā iespējams klīniski nozīmīgs B12 vitamīna deficīts (piem., megaloblastiskā anēmija).

Kuņģa-zarnu trakta simptomi biežāk rodas ārstēšanas sākumā un vairumā gadījumu izzūd paši no sevis. Tos var novērst, lietojot metformīnu 2 devu veidā katru dienu ēdienreižu laikā vai pēc ēšanas.

Ziņots par atsevišķiem hepatīta vai aknu darbības testu patoloģisku noviržu gadījumiem, kas izzuda, pārtraucot metformīna lietošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā. minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Dati par Vipdomet pārdozēšanu nav pieejami.

Alogliptīns

Klīniskajos pētījumos lielākās lietotās alogliptīna devas bija vienreizēja 800 mg deva veseliem indivīdiem un 400 mg deva vienreiz dienā 14 dienu garumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (atbilst attiecīgi 32 reizes un 16 reizes pārsniegtai ieteiktajai kopējai dienas devai, kas ir 25 mg alogliptīna).

Metformīns

Lielas metformīna devas pārdozēšanas vai papildu riska gadījumā var rasties laktacidoze. Laktacidoze ir ārkārtējs medicīniskais stāvoklis, ko nepieciešams ārstēt slimnīcā.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim jāsāk piemērota uzturošā ārstēšana.

Hemodialīzes ceļā var izvadīt minimālu alogliptīna daudzumu (3 stundu hemodialīzes sesijas laikā tika izvadīti aptuveni 7 % vielas). Tādēļ hemodialīzes klīniskā lietderība alogliptīna izvadīšanai pārdozēšanas gadījumā ir minimāla. Nav zināms, vai alogliptīnu var izvadīt peritoneālās dialīzes ceļā.

Visefektīvākā metode laktāta un metformīna izvadīšanai ir hemodialīze.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretdiabēta līdzekļi; perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu kombinācijas.

ATĶ kods: A10BD13.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Vipdomet ir apvienoti divi hipoglikemizējoši līdzekļi ar savstarpēji papildinošu un atšķirīgu darbības mehānismu, lai uzlabotu glikēmisko kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitors alogliptīns un biguanīdu grupas pārstāvis metformīns.

Alogliptīns

Alogliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 inhibitors, proti, >10 000 reižu selektīvāks pret DPP-4 nekā pret citiem radniecīgajiem enzīmiem, tostarp DPP-8 un DPP-9. DPP-4 ir galvenais enzīms, kas iesaistīts inkretīna hormonu, proti, glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un GIP (no glikozes atkarīgais insulinotropais polipeptīds), kuri izdalās zarnās un kuru koncentrācija paaugstinās pēc ēšanas, ātrā noārdīšanā. GLP-1 un GIP pastiprina insulīna biosintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām, turklāt GLP-1 inhibē arī glikagona sekrēciju un glikozes ražošanu aknās. Tādējādi alogliptīns uzlabo glikēmijas kontroli ar no glikozes atkarīga mehānisma starpniecību, veicinot insulīna izdalīšanos un pazeminot glikagona koncentrāciju, kad ir augsts glikozes līmenis.

Metformīns

Metformīns ir biguanīdu grupas zāles ar hipoglikemizējošu iedarbību, kas pazemina gan bazālo, gan postprandiālo glikozes līmeni plazmā. Tas nestimulē insulīna sekrēciju un tādēļ neizraisa hipoglikēmiju.

Metformīnam var būt 3 darbības mehānismi:

-tas samazina glikozes veidošanos aknās, inhibējot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi;

-muskuļos tas nedaudz pastiprina jutīgumu pret insulīnu, uzlabojot perifēro glikozes uzņemšanu un izmantošanu;

-tas kavē glikozes uzsūkšanos zarnās.

Metformīns stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi. Tas arī palielina noteikta veida membrānās esošo glikozes transportētāju (GLUT-1 un GLUT-4) transporta kapacitāti.

Cilvēkiem metformīns labvēlīgi iespaido lipīdu metabolismu neatkarīgi no tā ietekmes uz glikēmiju. Tas pierādīts, lietojot terapeitiskas devas kontrolētos, vidēji ilgos vai ilgos klīniskos pētījumos; metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu līmeni.

Klīniskā efektivitāte

Klīniskajos pētījumos, kas veikti ar mērķi pamatot Vipdomet efektivitāti, bija ietverta alogliptīna un metformīna vienlaicīga lietošana atsevišķu tablešu veidā. Tomēr bioekvivalences pētījumu rezultāti liecina, ka Vipdomet apvalkotās tabletes ir bioekvivalentas attiecīgās devās atsevišķu tablešu veidā vienlaicīgi lietotam alogliptīnam un metformīnam.

Alogliptīna un metformīna vienlaicīga lietošana divkāršās terapijas veidā pētīta pacientiem, kas sākotnēji ārstēti tikai ar metformīnu un tiazolidīndionu vai insulīnu papildinošas terapijas veidā.

Lietojot alogliptīnu 25 mg devā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, maksimālā DPP-4 inhibīcija tika panākta 1 - 2 stundu laikā un pārsniedza 93 % gan pēc vienreizējas 25 mg devas, gan pēc zāļu lietošanas vienreiz dienā 14 dienu garumā. Pēc zāļu lietošanas 14 dienu garumā DPP-4 inhibīcija pēc 24 stundām saglabājās virs 81 %. Kad tika aprēķinātas vidējās glikozes koncentrācijas vērtības četras stundas pēc ēšanas (pēc brokastīm, pusdienām un vakariņām), 14 dienas ilga ārstēšana ar alogliptīnu 25 mg devā bija devusi vidējo pēc placebo koriģēto samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem par -35,2 mg/dl.

Lietojot alogliptīnu 25 mg devā vienu pašu un kombinācijā ar pioglitazonu 30 mg devā, tika pierādīts būtisks postprandiālās glikozes un postprandiālā glikagona vērtības samazinājums, kā arī būtiski paaugstināts postprandiālā aktīvā GLP-1 līmenis 16. nedēļā salīdzinājumā ar placebo (p<0,05). Turklāt alogliptīna monoterapija, lietojot 25 mg devu, un kombinācija ar pioglitazonu 30 mg devā nodrošināja statistiski nozīmīgu (p<0,001) kopējā triglicerīdu daudzuma samazinājumu 16. nedēļā, mērot postprandiālās pakāpeniskās AUC(0-8) izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo.

Kopumā septiņos dubultmaskētos, ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos, kas veikti, lai novērtētu vienlaicīgi lietota alogliptīna un metformīna ietekmi uz glikēmisko kontroli un šo zāļu drošumu, piedalījušies 7151 pacients ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp

4202 pacienti, kas ārstēts ar alogliptīnu un metformīnu. Šajos pētījumos 696 ar alogliptīnu/metformīnu ārstēti pacienti bija ≥65 gadus veci.

Kopumā ārstēšana ar alogliptīnu ieteiktajā kopējā dienas devā, proti, 25 mg, kombinācijā ar metformīnu uzlaboja glikēmisko kontroli. To noteica pēc klīniski būtiska un statistiski nozīmīga glikolizētā hemoglobīna (HbA1c) un glikozes līmeņa tukšā dūšā vērtības samazinājuma no pētījuma sākuma līdz beigām salīdzinājumā ar kontroles līdzekli. HbA1c vērtības samazinājums bija līdzīgs dažādās apakšgrupās, tostarp dalot pacientus pēc nieru darbības traucējumiem, vecuma, dzimuma un ķermeņa masas indeksa, savukārt atšķirības starp rasēm (piem., starp baltās un ne-baltās rases pārstāvjiem) bija nelielas. Neatkarīgi no sākotnējās fona terapijas novēroja arī klīniski būtisku HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar kontroles līdzekli. Augstāka sākotnējā HbA1c vērtība bija saistīta ar izteiktāku HbA1c vērtības samazinājumu. Alogliptīna ietekme uz ķermeņa masu un lipīdiem kopumā bija neitrāla.

Alogliptīns kā metformīnu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1847 mg) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu

(5. tabula). 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (44,4 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (18,3 %) (p<0,001).

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1 835 mg) nodrošināja HbA1c rādītāju uzlabojumu 52. nedēļā un 104. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. 52 nedēļā HbA1c vērtības samazināšanās, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus metformīnu (-0,76%, 6. tabula) bija līdzīga tai, kādu nodrošināja glipizīda (vidējā deva = 5,2 mg) plus metformīna hidrohlorīda terapija (vidēji deva = 1 824 mg, 0,73%). 104. nedēļā HbA1c vērtības samazināšanās, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus metformīnu (-0,72%, 6. tabula) bija lielāka par to, kādu nodrošināja glipizīda plus metformīna terapija (-0.59%). 52. nedēļā 25 mg alogliptīna un metformīna grupā vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem bija ievērojami lielāka nekā uz glipizīds un metformīnu (p <0,001). 104. nedēļā 25 mg alogliptīna un metformīna grupā vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija -3,2 mg/dl, salīdzinot ar 5,4 mg/dl glipizīda un metformīna grupā. Lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā un metformīnu (48,5%) bija

sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤ 7,0%, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma glipizīdu un metformīnu (42,8 %) (p=0,004).

12,5 mg alogliptīna un 1000 mg metformīna hidrohlorīda vienlaicīga lietošana divreiz dienā nodrošināja statistiski nozīmīgu sākotnējās HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības uzlabojumu 26. nedēļā, salīdzinot ar 12,5 mg alogliptīna divreiz dienā vai 1000 mg metformīna hidrohlorīda divreiz dienā atsevišķi. Ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma 12,5 mg alogliptīna un 1000 mg metformīna hidrohlorīda divreiz dienā (59,5 %), 26. nedēļā bija sasniegts HbA1c mērķa līmenis <7,0 %, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma vai nu tikai 12,5 mg alogliptīna divreiz dienā (20,2 %, p<0,001), vai tikai 1000 mg metformīna hidrohlorīda divreiz dienā (34,3 %, p<0,001).

Alogliptīns kā metformīnu un tiazolidīndionu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana pioglitazona terapijai (vidējā deva = 35,0 mg, ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas grupas līdzekli vai bez tiem) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (5. tabula). Klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ar 25 mg devā lietotu alogliptīnu,

neatkarīgi no tā, vai pacienti vienlaikus saņēma arī terapiju ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas grupas zālēm. 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (49,2 %),

bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija 7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo

(34,0 %) (p=0,004).

Alogliptīna, lietota 25 mg devā vienreiz dienā, pievienošana pioglitazona (30 mg) terapijai kombinācijā metformīna hidrohlorīdu (vidējā deva = 1867,9 mg) 52. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem nodrošināja HbA1c vērtības uzlabojumu, kas bija statistiski nozīmīgs un ne sliktāks par to, kādu deva 45 mg pioglitazona kombinācijā ar metformīna hidrohlorīda terapiju (vidējā deva = 1847,6 mg, 6. tabula). Būtiskais HbA1c vērtības samazinājums, kāds tika novērots, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus pioglitazonu 30 mg devā un metformīnu, saglabājās visā 52 nedēļas ilgajā ārstēšanas periodā, salīdzinot ar pioglitazonu 45 mg devā un metformīnu (visos laika punktos p<0,001). Turklāt 52. nedēļā 25 mg alogliptīna plus 30 mg pioglitazona un metformīna grupā bija būtiski lielākas vidējās FPG vērtības izmaiņas nekā 45 mg pioglitazona un metformīna grupā (p<0,001). 52. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā plus

30 mg pioglitazona un metformīnu (33,2 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija 7,0 %, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma 45 mg pioglitazona un metformīnu (21,3 %, p<0,001).

Alogliptīns kā metformīnu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana insulīna terapijai (vidējā deva = 56,5 SV, kopā ar metformīnu vai bez tā), nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un FPG rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (5. tabula). Klīniski nozīmīgs HbA1c vērtības samazinājums salīdzinājumā ar placebo tika novērots arī ar 25 mg devā lietotu alogliptīnu, neatkarīgi no tā, vai pacienti vienlaikus saņēma arī terapiju ar metformīnu.

26. nedēļā lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (7,8 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija 7,0 % , salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (0,8 %).

5. tabula. HbA1c vērtības izmaiņas (%) 26. nedēļā salīdzinājumā ar pētījuma sākumu, lietojot alogliptīnu 25 mg devā ar placebo kontrolētajā pētījumā (FAS, LOCF)

Pētījums

 

Vidējā

Vidējās

Atbilstoši placebo koriģētās

 

 

sākotnējā

HbA1c

vidējās HbA1c vērtības

 

 

HbA1c

vērtības

izmaiņas no pētījuma

 

 

vērtība

izmaiņas

sākuma (%)(divpusējs

 

 

(%)

no

95 % TI)

 

 

(SN)

pētījuma

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

(SK)

 

Papildu kombinētās terapijas placebo kontrolētie

pētījumi

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar metformīnu

7,93

-0,59

-0,48*

(n=203)

(0,799)

(0,054)

(-0,67, -0,30)

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

8,09

-0,52

-0,53*

sulfonilurīnvielas preparātu

(0,898)

(0,058)

(-0,73, -0,33)

(n=197)

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

8,01

-0,80

-0,61*

tiazolidīndionu ± metformīnu vai

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

sulfonilurīnvielas preparātu

 

 

 

 

(n=195)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar insulīnu +

9,27

-0,71

-0,59*

metformīnu

(1,127)

(0,078)

(-0,80, -0,37)

(n=126)

 

 

 

 

FAS = full analysis set (pilns analīžu kopums)

LOCF = last observation carried forward (pēdējā novērošana pārcelta uz priekšu)

Vidējie rādītāji pēc mazāko kvadrātu metodes koriģēti atbilstoši iepriekš veiktai antihiperglikēmiskai terapijai un sākotnējām vērtībām

* p<0,001, salīdzinot ar placebo vai placebo+kombinētu terapiju

6. tabula. HbA1c vērtības izmaiņas (%) no pētījuma sākumā, lietojot alogliptīnu 25 mg devā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā (PPS, LOCF)

Pētījums

Vidējā

Vidējās HbA1c

Atbilstoši ārstēšanai

 

sākotnējā

vērtības

koriģētās HbA1c

 

HbA1c vērtība

izmaiņas no

vērtības izmaiņas no

 

(%)

pētījuma sākuma

pētījuma sākuma

 

(SN)

(%)

(%)(vienpusējs TI)

 

 

(SK)

 

Papildu kombinētās terapijas pētījumi

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

 

 

metformīnu,

 

 

 

salīdzinot ar sulfonilurīnvielas preparātu +

 

 

 

metformīnu

 

 

 

Izmaiņas 52. nedēļā

7,61

-0,71

-0,03

(n=382)

(0,527)

(0,027)

(-bezgalība, 0,059)

Izmaiņas 104. nedēļā

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-bezgalība, -0,006)

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

 

 

tiazolidīndionu + metformīnu,

 

 

 

salīdzinot ar tiazolidīndiona devas

 

 

 

titrēšanu + metformīnu

 

 

 

Izmaiņas 26. nedēļā

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-bezgalība, -0,35)

Izmaiņas 52. nedēļā

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-bezgalība, -0,28)

 

 

 

 

PPS = per protocol set (protokolam atbilstošā kopa)

LOCF = last observation carried forward (pēdējā novērošana pārcelta uz priekšu) * Līdzvērtīgums un pārākums ir statistiski pierādīts

Vidējie rādītāji pēc mazāko kvadrātu metodes koriģēti atbilstoši iepriekš veiktai antihiperglikēmiskai terapijai un sākotnējām vērtībām

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)

Ieteiktās alogliptīna un metformīna devas efektivitāti un drošumu tādu pacientu apakšgrupā, kam bija 2. tipa cukura diabēts un kas bija ≥65 gadus veci, pārskatīja un atzina par atbilstošu profilam, kāds noteikts pacientiem līdz 65 gadu vecumam.

Klīniskais drošums

Kardiovaskulārais drošums

Apvienotā analīzē, izmantojot datus no 13 pētījumiem, kopējā kardiovaskulāras nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta sastopamība starp pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, aktīvu kontroles līdzekli vai placebo, bija līdzīga.

Turklāt ar 5 380 pacientiem, kuriem bija augsts kardiovaskulārais risks, veica prospektīvu, randomizētu, kardiovaskulāro iznākumu drošuma pētījumu, lai izvērtētu alogliptīna ietekmi, salīdzinot ar placebo (kad tas iekļauts aprūpes standartā), attiecībā uz nozīmīgiem nevēlamiem kardiovaskulāriem notikumiem (major adverse cardiovascular events, MACE), ieskaitot laiku līdz pirmajam jebkāda veida notikumam no saliktā kritērija, kuru veidoja kardiovaskulārā nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults pacientiem ar nesenu (15 līdz 90 dienas) akūtu koronāru notikumu. Pēc sākotnējiem rādītājiem pacientu vidējais vecums bija 61 gads, vidējais ilgums ar cukura diabētu 9,2 gadi, un vidējā HbA1c vērtība 8,0%.

Pētījums pierādīja, ka alogliptīns nepalielināja MACE risku, salīdzinot ar placebo [riska attiecība: 0.96; vienpusējs 99% ticamības intervāls: 0-1,16]. Alogliptīna grupā 11,3% pacientu novēroja MACE, salīdzinot ar 11,8% pacientu placebo grupā.

7. tabula. MACE, par kuriem ziņots kardiovaskulāro iznākumu pētījumā

 

Pacientu skaits (%)

 

Alogliptīns

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2 701

N=2 679

 

 

 

 

Primārais saliktais mērķa kritērijs

 

 

 

[pirmais notikums - KV nāve, neletāls

305 (11,3)

(11,8)

MI un neletāls insults]

 

 

 

Kardiovaskulāra nāve*

89 (3,3)

(4,1)

Neletāls miokarda infarkts

187 (6,9)

(6,5)

Neletāls insults

29 (1,1)

32 (1,2)

*Kopumā letāls iznākums (visu cēloņu mirstība) bija 153 pacientiem (5,7%) alogliptīna grupā un 173 pacientiem (6,5%) placebo grupā.

703 pacientiem novēroja notikumu sekundāra MACE saliktā mērķa kritērija ietvaros (pirmais notikums bija kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults un steidzama revaskularizācijas nepieciešamība nestabilas stenokardijas dēļ). Alogliptīna grupā 12,7%

(344 pacientiem) novēroja notikumu sekundārā MACE saliktā mērķa kritērija ietvaros, salīdzinot ar 13,4% (359 pacientiem) placebo grupā [riska attiecība = 0,95; vienpusējs 99% ticamības intervāls: 0- 1,14].

Hipoglikēmija

Apvienotajā analīzē, kurā izmantoja datus no 12 pētījumiem, jebkādu hipoglikēmijas epizožu kopējā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, bija mazāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 12,5 mg alogliptīna, aktīvu kontroles līdzekli vai placebo (attiecīgi 3,6 %, 4,6 %, 12,9 % un 6,2 %). Vairumā šādu epizožu intensitāte bija no vieglas līdz vidēji smagai. Kopējā smagas hipoglikēmijas epizožu sastopamība starp pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, un starp pacientiem, kurus ārstēja ar 12,5 mg alogliptīna, bija līdzīga, un mazāka nekā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar aktīvo kontroles līdzekli vai placebo (attiecīgi 0,1 %, 0,1 %, 0,4 % un 0,4 %). Prospektīvā, randomizētā, kontrolētā kardiovaskulāro iznākumu pētījumā pētnieks ziņoja, ka hipoglikēmijas notikumi pacientiem, kuri saņēma placebo (6,5%) un pacientiem, kuri saņem alogliptīnu (6,7%) papildus standarta aprūpei, bija līdzīgi.

Klīniskajā pētījumā, lietojot alogliptīnu monoterapijas veidā, hipoglikēmijas sastopamība bija līdzīga tai, kāda novērota, lietojot placebo, un mazāka nekā placebo, lietojot citā pētījumā papildus sulfonilurīnvielas preparātam.

Lielāku hipoglikēmijas biežumu konstatēja trīskāršas terapijas gadījumā kopā ar tiazolidīndionu un metformīnu un kombinācijā ar insulīnu, kā novērots arī citiem DPP-4 inhibitoriem.

Uzskata, ka pacienti (vecums ≥65 gadi) ar 2. tipa cukura diabētu ir pakļauti lielākam hipoglikēmijas epizožu riskam nekā pacienti, kuru vecums ir <65 gadi. Apvienotajā analīzē, izmantojot datus no 12 pētījumiem, kopējā jebkādu hipoglikēmijas epizožu sastopamība starp pacientiem, kuru vecums bija ≥65 gadi un kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna (3,8 %), bija līdzīgs kā pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi (3,6 %).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Vipdomet 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ar veseliem indivīdiem veikto bioekvivalences pētījumu rezultāti liecina, ka Vipdomet apvalkotās tabletes ir bioekvivalentas attiecīgās devās atsevišķu tablešu veidā vienlaicīgi lietotam alogliptīnam un metformīnam.

Vienlaicīga alogliptīna lietošana 100 mg devā vienreiz dienā un metformīna hidrohlorīda lietošana

1 000 mg devā divreiz dienā 6 dienu garumā veseliem indivīdiem neatstāja klīniski nozīmīgu ietekmi uz alogliptīna vai metformīna farmakokinētiku.

Vipdomet lietošana ēdienreižu laikā nemainīja alogliptīna vai metformīna kopējo iedarbības līmeni (AUC). Tomēr, lietojot Vipdomet kopā ar uzturu, maksimālā alogliptīna un metformīna koncentrācija plazmā pazeminājās vidēji attiecīgi par 13 % un 28 %. Laiks līdz alogliptīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā (Tmax) nemainījās, bet metformīna Tmax bija aizkavēts, proti,

1,5 stundas. Šīs pārmaiņas, šķiet, nav klīniski nozīmīgas (skatīt tālāk).

Metformīna farmakokinētikas dēļ Vipdomet jālieto divreiz dienā. Turklāt tas jālieto ēdienreižu laikā, lai mazinātu ar metformīnu saistītās nevēlamās kuņģa-zarnu trakta blakusparādības (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Vipdomet farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, kuru vecums ir <18 gadi, līdz šim nav noteikta. Dati nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Turpmākajā sadaļā ir sniegta informācija par atsevišķo Vipdomet sastāvdaļu (alogliptīna/metformīna) farmakokinētiskajām īpašībām, par ko ziņots attiecīgajos zāļu aprakstos.

Alogliptīns

Ir pierādīts, ka alogliptīna farmakokinētika veseliem indivīdiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir līdzīga.

Uzsūkšanās

Alogliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 100 %.

Lietošana ēdienreizes ar augstu tauku saturu laikā nemainīja kopējo un maksimālo alogliptīna iedarbības līmeni. Tādēļ alogloptīnu var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.

Pēc vienreizējas perorālas līdz 800 mg lielas devas lietošanas veseliem indivīdiem alogliptīns strauji uzsūcās, un maksimālā koncentrācija plazmā tika konstatēta 1 līdz 2 stundu laikā (vidējais Tmax ) pēc zāļu lietošanas.

Ne veseliem indivīdiem, ne pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nenovēroja klīniski nozīmīgu uzkrāšanos pēc vairākkārtējas lietošanas.

Kopējais un maksimālais alogliptīna iedarbības līmenis paaugstinājās proporcionāli vienreizējo devu amplitūdā no 6,25 mg līdz 100 mg (aptverot visu terapeitisko devu amplitūdu). Alogliptīna AUC individuālo variāciju koeficients bija neliels (17 %).

Izkliede

Pēc vienreizējas 12,5 mg lielas alogliptīna devas lietošanas veseliem indivīdiem sadalījuma tilpums terminālās fāzes laikā bija 417 l, kas liecina par labu zāļu sadalījumu audos.

Ar plazmas olbaltumvielām alogliptīns saistās 20–30 % apmērā.

Biotransformācija

Alogliptīns nav pakļauts plašam metabolismam, 60–70 % no devas izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc perorālas [14C] alogliptīna devas lietošanas nelielā daudzumā konstatēja divus metabolītus, proti, N-demetilētu alogliptīnu, M-I (<1 % no pamatsavienojuma), un N-acetilētu alogliptīnu, M-II (<6 % no pamatsavienojuma). M-I ir aktīvs metabolīts, un tas, līdzīgi alogliptīnam, ir ļoti selektīvs DPP-4 inhibitors; M-II nepiemīt nekāda inhibējoša aktivitāte pret DPP-4 vai citiem ar DPP saistītiem enzīmiem. In vitro dati liecina, ka ierobežotajā alogliptīna metabolismā iesaistīti CYP2D6 un

CYP3A4.

In vitro pētījumi liecina, ka alogliptīns neinducē CYP1A2, CYP2B6 vai CYP2C9 un neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4 tādā koncentrācijā, kāda tiek sasniegta, lietojot ieteikto alogliptīna devu, proti, 25 mg. In vitro pētījumi liecina, ka alogliptīns ir vājš CYP3A4 inducētājs, taču in vivo pētījums nav pierādīts, ka alogliptīns inducētu CYP3A4.

In vitro pētījumos alogliptīns neinhibēja šādus renālos transportētājus: OAT1, OAT3 un OCT2.

Alogliptīns galvenokārt pastāv (R)-enantiomēra formā (>99 %), un tam nepiemīt vai minimāli piemīt spēja hirāli pārveidoties par (S)-enantiomēru in vivo. Lietojot terapeitiskās devas, (S)-enantiomērs nav konstatējams.

Eliminācija

Alogliptīns tika eliminēts ar vidējo terminālo pusperiodu (T1/2) aptuveni 21 stunda.

Pēc perorālas [14C] alogliptīna devas lietošanas 76 % no kopējās radioaktivitātes tika izvadīti ar urīnu, bet 13 % — ar fēcēm.

Alogliptīna vidējais renālais klīrenss (170 ml/min) bija lielāks nekā vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (aptuveni 120 ml/min), kas liecina par zināmu aktīvu izdalīšanos caur nierēm.

Atkarība no laika

Alogliptīna kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC(0-inf)) pēc vienreizējas devas lietošanas bija līdzīga kā sistēmiskā iedarbība vienā devas intervālā (AUC(0-24)) pēc 6 dienām, kad zāles tika lietotas vienreiz dienā. Tas liecina, ka pēc vairākkārtējas lietošanas alogliptīna kinētika nav atkarīga no laika.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju 50 mg lielu alogliptīna devu lietoja 4 pacientu grupām ar atšķirīgu nieru darbības traucējumu pakāpi (kreatinīna klīrenss (CrCl), izmantojot Cockcroft-Gault formulu): viegliem (CrCl = >50 līdz ≤80 ml/min), vidēji smagiem (CrCl = ≥30 līdz ≤50 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl = <30 ml/min) un ar nieru slimību galējā stadijā, kad tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem novēroja aptuveni 1,7 reizes lielu AUC pieaugumu. Tomēr, tā kā alogliptīna AUC vērtību sadalījums šiem pacientiem iekļāvās tajās pašās robežās kā kontroles indivīdiem, alogliptīna deva pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību galējā stadijā, kad tiek veikta hemodialīze, novērots alogliptīna sistēmiskās iedarbības pieaugums attiecīgi par 2 un 4 reizēm. (Pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā tika veikta hemodialīze uzreiz pēc alogliptīna lietošanas. Pamatojoties uz vidējo koncentrāciju dializātā, 3 stundas ilgā hemodialīzes sesijā tika izvadīti aptuveni 7 % zāļu vielas.) Tādēļ, lai saglabātu tādu pašu alogliptīna sistēmisko

iedarbību, kādu novēro pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, jālieto mazākas alogliptīna devas (skatīt iepriekš un 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem alogliptīna kopējā sistēmiskā iedarbība bija aptuveni par 10 % mazāka, un maksimālā iedarbība bija aptuveni par 8 % mazāka nekā indivīdiem kontroles grupā. Šādas pakāpes samazinājumu neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Tādēļ pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas no 5 līdz 9) alogliptīna devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav veikti pētījumi par alogliptīna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas >9).

Vecums, dzimums, rase, ķermeņa masa

Vecums (vecums no 65 līdz 81 gadam), dzimums, rase (baltā, melnā un aziātu) un ķermeņa masa neradīja nekādu klīniski nozīmīgu ietekmi uz alogliptīna farmakokinētiku. Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Alogliptīna farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, kuru vecums ir <18 gadi, līdz šim nav noteikta. Dati nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu un iepriekš).

Metformīns

Uzsūkšanās

Pēc perorālas metformīna lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta aptuveni 2,5 stundu laikā (Tmax). 500 mg vai 850 mg metformīna hidrohlorīda tablešu absolūtā biopieejamība veseliem indivīdiem ir 50–60 %. Pēc perorālas lietošanas fēcēs konstatētā neabsorbētā daļa bija 20– 30 %.

Pēc perorālas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Uzskata, ka metformīna uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra.

Lietojot metformīnu ieteiktajās devās un ievērojot parasto lietošanas shēmu, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24–48 stundu laikā, un parasti tā ir zemāka par 1 mikrogramu/ml. Kontrolētos klīniskajos pētījumos metformīna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) nepārsniedza

4 mikrogramus/ml, arī lietojot maksimālās devas.

Pārtika nedaudz kavē metformīna uzsūkšanos un samazina tās apjomu. Pēc 850 mg metformīna hidrohlorīda tabletes lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā bija par 40 % zemāka, AUC bija par 25 % mazāks, bet laiks līdz maksimālajai koncentrācijai plazmā (Tmax) bija par 35 minūtēm ilgāks. Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.

Izkliede

Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir niecīga. Metformīns nodalās eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka par maksimālo koncentrāciju plazmā, un tās tiek sasniegtas aptuveni vienādā laikā. Domājams, ka eritrocīti ir sekundārais izkliedes nodalījums. Vidējais sadalījuma tilpums (Vd) variēja no 63 līdz 276 l.

Biotransformācija

Metformīns izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Metabolīti cilvēka organismā nav konstatēti.

Eliminācija

Metformīna renālais klīrenss ir >400 ml/min, kas liecina par to, ka metformīns tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas ceļā. Pēc perorālas devas lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 stundas.

Ja ir traucēta nieru darbība, renālais klīrenss ir samazināts proporcionāli kreatinīna vērtībai, tādēļ eliminācijas pusperiods ir ilgāks, kā rezultātā ir paaugstināta metformīna koncentrācija plazmā.

Vipdomet

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Tā kā Vipdomet satur metformīnu, to nedrīkst lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību galējā stadijā, kad nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Vipdomet nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vienlaicīga ārstēšana ar alogliptīnu un metformīnu neizraisīja jaunus toksicitātes gadījumus, un ietekmi uz kādas vielas toksikokinētiku nekonstatēja.

Žurkām netika novērotas ar ārstēšanu saistītas augļa patoloģijas pēc vienlaicīgas alogliptīna un metformīna lietošanas, alogliptīna sistēmiskajai iedarbībai aptuveni 28 līdz 29 reizes un metformīna sistēmiskajai iedarbībai 2 līdz 2,5 reizes pārsniedzot iedarbību, kādu novēro, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteikto devu, kas ir attiecīgi 25 mg dienā un 2 000 mg dienā. Lietojot lielākas metformīna devas (alogliptīna sistēmiskajai iedarbībai aptuveni 20 reizes pārsniedzot to, kādu rada maksimālā cilvēkiem ieteiktā deva, un metformīna sistēmiskajai iedarbībai 5–6 reizes pārsniedzot to, kādu rada maksimālā cilvēkiem ieteiktā deva), šai kombinācijai novērots teratogenitātes potenciāls nelielam skaitam augļu (mikroftalmija, nedaudz uz āru izspiedušās acis un aukslēju šķeltne).

Turpmāk sniegtie dati ir iegūti pētījumos, kas veikti atsevišķi ar alogliptīnu vai metformīnu.

Alogliptīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu un toksisku ietekmi neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Līmenis, kādā nenovēroja nevēlamu ietekmi (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem, kuru ilgums bija attiecīgi līdz 26 un 39 nedēļām, ļāva noteikt sistēmiskās iedarbības robežvērtības, kas bija aptuveni attiecīgi 147 un 227 reizes augstākas par sistēmisko iedarbību cilvēkiem, lietojot ieteikto kopējo dienas devu, proti, 25 mg alogliptīna.

Standarta genotoksicitātes pētījumos in vitro un in vivo alogliptīns nebija genotoksisks.

Alogliptīns nebija kancerogēns 2 gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos, ko veica ar žurkām un pelēm. Lietojot mazāko devu (kas 27 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam), žurku tēviņu urīnpūslī novēroja minimālu vai nelielu vienkāršā pārējas epitēlija šūnu hiperplāziju; līmenis bez novērotas ietekmes (no observed effect level; NOEL) nav skaidri noteikts.

Sistēmiskajai iedarbībai ievērojami pārsniedzot sistēmisko iedarbību cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā, nenovēroja alogliptīna nevēlamu ietekmi uz žurku auglību, reprodukciju vai

agrīno embrionālo attīstību. Lai gan fertilitāte netika ietekmēta, tēviņiem novēroja nelielu, statistisku patoloģisku spermas rādītāju gadījumu skaita pieaugumu, taču ar tādu sistēmiskās iedarbības līmeni, kas ievērojami pārsniedza sistēmiskās iedarbības līmeni cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā.

Žurkām alogliptīns šķērso placentāro barjeru.

Alogliptīns nebija teratogēns žurkām vai trušiem, sistēmiskās iedarbības līmenim NOAEL ievērojami pārsniedzot sistēmiskās iedarbības līmeni cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā. Lielākas alogliptīna devas nebija teratogēnas, taču bija toksiskas mātītei un bija saistītas ar kavētu un/vai iztrūkstošu kaulu pārkaulošanos un samazinātu augļa svaru.

Pre- un postnatālās attīstības pētījumā ar žurkām, sistēmiskajai iedarbībai ievērojami pārsniedzot to, kāda vērojama cilvēkiem pēc ieteiktās devas lietošanas, kaitīgu ietekmi uz embrija attīstību vai uz mazuļu augšanu un attīstību nenovēroja. Lielākas alogliptīna devas samazināja mazuļu svaru un izraisīja noteiktu ietekmi uz attīstību, ko uzskatīja par sekundāru un saistītu ar nelielo svaru.

Pētījumi ar žurkām laktācijas periodā liecina, ka alogliptīns izdalās pienā.

Jaunām žurkām pēc atkārtotu devu lietošanas 4 un 8 nedēļu garumā ar alogliptīnu saistīta ietekme nav novērota.

Metformīns

Neklīniskajos metformīna standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons

Krospovidons

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polihlortrifluoretilēna (PHTFE)/polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar caurspiežamu pārsedzošu alumīnija foliju. Iepakojumu lielums pa 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196, 196 (2x98 vairāku kastīšu iepakojums) vai 200 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/843/001-026

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 19. septembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas