Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipidia (alogliptin) – Zāļu apraksts - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVipidia
ATĶ kodsA10BH04
Vielaalogliptin
RažotājsTakeda Pharma A/S

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Vipidia 6,25 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur alogliptīna benzoātu, kas atbilst 6,25 mg alogliptīna (alogliptin).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Gaiši sārtas, ovālas (aptuveni 9,1 mm garas un 5,1 mm platas), abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar pelēkas tintes uzdruku “TAK” un “ALG-6.25” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vipidia indicēts pieaugušajiem ar 2. tipa cukura diabētu no 18 gadu vecuma glikēmijas kontroles uzlabošanai kombinācijā ar citām glikozes līmeni pazeminošām zālēm, tai skaitā arī insulīnu, kad šīs zāles kopā ar diētu un fiziskām aktivitātēm nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (pieejamo informāciju par dažādām kombinācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Dažādu devu shēmu īstenošanai Vipidia ir pieejamas ar šādiem stiprumiem: 25 mg, 12,5 mg un 6,25 mg apvalkotās tabletes.

Pieaugušie (≥18 gadus veci)

Ieteicamā alogliptīna deva ir viena 25 mg tablete vienreiz dienā papildus metformīnam, tiazolidīndionam, sulfonilurīnvielas preparātam vai insulīnam vai trīskāršas terapijas veidā kopā ar metformīnu un tiazolidīndionu vai insulīnu.

Lietojot alogliptīnu kombinācijā ar metformīnu un/vai tiazolidīndionu, metformīna un/vai tiazolidīndiona deva jāsaglabā nemainīga un tai papildus jālieto Vipidia.

Lietojot alogliptīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas preparātu vai insulīnu, var apsvērt mazākas sulfonilurīnvielas vai insulīna devas lietošanu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Lietojot alogliptīnu kombinācijā ar metformīnu un tiazolidīndionu, jāievēro piesardzība, jo šīs trīskāršās terapijas gadījumā ir novērots palielināts hipoglikēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipoglikēmijas gadījumā var apsvērt mazākas tiazolidīndiona vai metformīna devas lietošanu.

Alogliptīna drošums un efektivitāte, lietojot trīskāršas terapijas veidā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas preparātu, nav pilnībā pierādīta.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)

Devas pielāgošana, pamatojoties uz vecumu, nav nepieciešama. Tomēr gados vecākiem pacientiem alogliptīna deva jānosaka piesardzīgi, jo šajā populācijā ir iespējama pavājināta nieru darbība.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss >50 līdz ≤80 ml/min), alogliptīna deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no ≥ 30 līdz ≤ 50 ml/min) jālieto puse no ieteicamās alogliptīna devas (12,5 mg vienreiz dienā,

skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) vai nieru slimību galējā stadijā, kam jāveic dialīze, jālieto ceturtdaļa ieteicamās alogliptīna devas (6,25 mg vienreiz dienā). Alogliptīnu drīkst lietot neatkarīgi no dialīzes veikšanas laika. Pieredze par lietošanu pacientiem, kuriem nepieciešama nieru dialīze, ir ierobežota. Alogliptīns nav pētīts pacientiem, kuri saņem peritoneālo dialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas sākuma un periodiski pēc tam ieteicams atbilstoši izvērtēt nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas no 5 līdz 9) devas pielāgošana nav nepieciešama. Alogliptīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas >9) un tādēļ to nav ieteicams lietot šādiem pacientiem (skatīt 4.4 un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vipidia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Vipidia jālieto vienreiz dienā kopā ar uzturu vai bez tā. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.

Ja aizmirsts lietot devu, pacientam tā jālieto, tiklīdz viņš par to atceras. Vienā dienā nedrīkst lietot divkāršu devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai smaga paaugstinātas jutības reakcija, tostarp arī anafilaktiska reakcija, anafilaktisks šoks un angioneirotiska tūska, pret jebkuru dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitoru anamnēzē (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Vipidia nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai. Vipidia neaizvieto insulīnu pacientiem, kam tas nepieciešams.

Lietošana kopā ar citām hipoglikemizējošām zālēm un hipoglikēmija

Ņemot vērā palielināto hipoglikēmijas risku, ja tiek lietota kombinācija ar sulfonilurīnvielas preparātu vai insulīnu vai kombinēta terapija kopā ar tiazolidīndionu un metformīnu, lietojot šīs zāles kombinācijā ar alogliptīnu, var apsvērt mazākas minēto zāļu devas lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kombinācijas, kuru lietošana nav pētīta

Alogliptīns nav pētīts kombinācijā ar nātrija glikozes kotransportētāja 2 (SGLT-2) inhibitoriem vai glikagonam līdzīgā peptīda 1 (GLP-1) analogiem, ne arī formāli trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas preparātu.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā, kam nepieciešama dialīze, jāpielāgo deva, pirms alogliptīna terapijas sākuma un periodiski pēc tam ieteicams veikt atbilstošu nieru darbības izvērtējumu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Pieredze par lietošanu pacientiem, kuriem nepieciešama nieru dialīze, ir ierobežota. Alogliptīns nav pētīts pacientiem, kuri saņem peritoneālo dialīzi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Alogliptīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas >9) un tādēļ to nav ieteicams lietot šādiem pacientiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Klīniskajos pētījumos gūtā pieredze par alogliptīna lietošanu pacientiem ar III un IV funkcionālās klases sastrēguma sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds slimību asociācijas (NYHA) klasifikācijas ir ierobežota un šiem pacientiem nepieciešama piesardzība.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Saistībā ar DPP-4 inhibitoriem ir novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas, angioneirotiskā tūska un eksfoliatīvi ādas stāvokļi, to skaitā arī Stīvensa-Džonsona sindroms un multiformā eritēma, un par tām ir saņemti arī spontāni ziņojumi pēc alogliptīna reģistrācijas. Alogliptīna klīniskajos pētījumos par anafilaktiskām reakcijām ziņots kā par reti sastopamām.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošanu saista ar akūta pankreatīta rašanās risku. Apvienotā analīzē, izmantojot datus no 13 pētījumiem, kopējais pankreatīta biežums starp pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu

25 mg devā, alogliptīnu 12,5 mg devā, aktīvajām salīdzinājuma zālēm vai placebo, bija attiecīgi 2, 1, 1 vai 0 gadījumi uz 1 000 pacientgadiem. Kardiovaskulāro iznākumu pētījumā pankreatīta biežums pacientiem, kurus ārstēja ar alogliptīnu vai placebo, bija attiecīgi 3 vai 2 gadījumi uz

1 000 pacientgadiem. Pēcreģistrācijas fāzē ir saņemti spontāni ziņojumi par blakusparādību — akūtu pankreatītu. Pacienti jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgajiem simptomiem: nepārejošām, stiprām vēdersāpēm, kas var izstarot uz muguru. Ja ir aizdomas par pankreatītu, Vipidia lietošana

jāpārtrauc; ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze, Vipidia lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kam anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Ietekme uz aknām

Pēc zāļu reģistrācijas ir saņemti ziņojumi par aknu disfunkciju, ieskaitot aknu mazspēju. Cēloņsakarība nav pierādīta. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas iespējami aknu darbības traucējumi. Pacientiem, kam ir simptomi, kas liecina par aknu bojājumu, steidzami jāveic aknu funkcionālās pārbaudes. Ja tiek konstatētas vērtību novirzes un netiek apstiprināta cita etioloģija, jāapsver alogliptīna terapijas pārtraukšana.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz alogliptīnu

Alogliptīns pamatā izdalās neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms, ko nodrošina citohroma (CYP) P450 enzīmu sistēma, ir minimāls (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ mijiedarbība ar CYP inhibitoriem nav paredzama un arī nav konstatēta.

Klīnisko mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina arī par to, ka alogliptīna farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apmērā neietekmē gemfibrozils (CYP2C8/9 inhibitors), flukonazols (CYP2C9 inhibitors), ketokonazols (CYP3A4 inhibitors), ciklosporīns (p-glikoproteīna inhibitors), vogliboze (alfa glikozidāzes inhibitors), digoksīns, metformīns, cimetidīns, pioglitazons vai atorvastatīns.

Alogliptīna ietekme uz citām zālēm

In vitro pētījumi liecina, ka koncentrācijā, kāda tiek sasniegta, lietojot ieteikto devu, proti, 25 mg alogliptīna, tas neinhibē un neinducē CYP 450 izoformas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ mijiedarbība ar CYP 450 izoformu substrātiem nav paredzama un arī nav konstatēta. In vitro pētījumos konstatēts, ka alogliptīns nav ne substrāts, ne inhibitors svarīgākajiem transportētājiem, kas saistīti ar zāļu darbību nierēs: organiskajam anjonu transportētājam-1, organiskajam anjonu transportētājam-3 vai organiskajam katjonu transportētājam-2 (OKT2). Turklāt klīniskie dati neliecina par mijiedarbību ar p-glikoproteīna inhibitoriem vai substrātiem.

Klīniskajos pētījumos alogliptīnam nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kofeīna, (R)-varfarīna, pioglitazona, gliburīda, tolbutamīda, (S)-varfarīna, dekstrometorfāna, atorvastatīna, midazolāma, perorālo kontracepcijas līdzekļu (noretindrona un etinilestradiola), digoksīna, feksofenadīna, metformīna vai cimetidīna farmakokinētiku, tādējādi in vivo pierādot šīs vielas nelielo tendenci izraisīt mijiedarbību ar CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoproteīnu un OKT2.

Veseliem indivīdiem alogliptīns neietekmēja protrombīna laiku vai starptautisko standartizēto koeficientu (INR), lietojot vienlaikus ar varfarīnu.

Kombinācija ar citām pretdiabēta zālēm

Rezultāti no pētījumiem ar metformīnu, pioglitazonu (tiazolidīndions), voglibozi (alfa glikozidāzes inhibitors) un gliburīdu (sulfonilurīnvielas atvasinājums) neliecina par klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par alogliptīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no alogliptīna lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai alogliptīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka alogliptīns izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku zīdainim.

Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt alogliptīna lietošanu, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no alogliptīna terapijas sievietei.

Fertilitāte

Alogliptīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Pētījumos ar dzīvniekiem negatīva ietekme uz fertilitāti nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vipidia neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, īpaši, ja zāles tiek kombinētas ar sulfonilurīnvielas preparātu, insulīnu vai tiazolidīndiona un metformīna kombināciju.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Sniegtās informācijas pamatā ir dati par kopumā 9 405 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp par 3 750 pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 25 mg devā, un par 2476 pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 12,5 mg devā, kuri piedalījušies vienā II fāzes pētījumā vai kādā no 12 dubultmaskētajiem, ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētajiem III fāzes klīniskajiem pētījumiem. Turklāt ar

5 380 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nesenu akūtu koronāro sindromu veica kardiovaskulāro iznākumu pētījumu, kurā 2 701 pacientus randomizēja alogliptīna lietošanai, bet 2 679 pacientus randomizēja placebo lietošanai. Šajos pētījumos vērtēta alogliptīna ietekme uz glikēmisko kontroli un tā drošums, lietojot monoterapijas veidā, sākotnējās kombinētās terapijas veidā ar metformīnu vai tiazolidīndionu, kā arī papildinošās terapijas veidā kopā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas preparātu vai tiazolidīndionu (kopā ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bez tiem), vai insulīnu (ar metformīnu vai bez tā).

Apkopotā veidā analizējot datus no 13 pētījumiem, kopējais nevēlamo blakusparādību, būtisko nevēlamo blakusparādību un nevēlamo blakusparādību, kuru rezultātā terapija tika pārtraukta, biežums starp pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 25 mg devā, alogliptīnu 12,5 mg devā, aktīvajām kontroles zālēm vai placebo, bija līdzīgs. Biežākā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, bija galvassāpes.

Alogliptīna drošums gados vecākiem cilvēkiem (≥65 gadus veci) un ne gados veciem cilvēkiem (<65 gadus veciem) bija līdzīgs.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmām un biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas apkopotos, kontrolētos 3. fāzes pamata klīniskajos pētījumos par alogliptīna monoterapiju un papildus kombinētu terapiju, kuros piedalījušies 5 659 pacienti (1. tabula).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas apkopotos, kontrolētos 3. fāzes pamata klīniskajos pētījumos

Sistēmas orgānu klase

Nevēlamo blakusparādību biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

Infekcijas un infestācijas

 

Augšējo elpceļu infekcijas

Bieži

Nazofaringīts

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

 

Galvassāpes

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Vēdersāpes

Bieži

Gastroezofageālā atviļņa slimība

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nieze

Bieži

Izsitumi

Bieži

Pēcreģistrācijas pieredze

2. tabulā minētas papildu nevēlamās blakusparādības, par kurām saņemti spontāni ziņojumi pēc zāļu reģistrācijas.

2. tabula. Spontānos ziņojumos pēc zāļu reģistrācijas minētās alogliptīna nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klaseNevēlamās blakusparādību biežums

Nevēlamā blakusparādība

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība

Nav zināmi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Akūts pankreatīts

Nav zināmi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Aknu disfunkcija, tostarp arī aknu

Nav zināmi

mazspēja

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Eksfoliatīvi ādas stāvokļi, ieskaitot

 

Stīvens—Džonsona sindromu

Nav zināmi

Multiformā eritēma

Nav zināmi

Angioneirotiskā tūska

Nav zināmi

Nātrene

Nav zināmi

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos lielākās lietotās alogliptīna devas bija vienreizēja 800 mg deva veseliem indivīdiem un 400 mg deva vienreiz dienā 14 dienu garumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (atbilst attiecīgi 32 reizes un 16 reizes pārsniegtai ieteiktajai dienas devai, kas ir 25 mg alogliptīna).

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim jāsāk piemērota uzturošā ārstēšana.

Hemodialīzes ceļā var izvadīt minimālu alogliptīna daudzumu (3 stundu hemodialīzes sesijas laikā tika izvadīti aptuveni 7 % vielas). Tādēļ hemodialīzes klīniskā lietderība pārdozēšanas gadījumā ir minimāla. Nav zināms, vai alogliptīnu var izvadīt peritoneālās dialīzes ceļā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles cukura diabēta ārstēšanai, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori.

ATĶ kods: A10BH04.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Alogliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 inhibitors, proti, >10 000 reižu selektīvāks pret DPP-4 nekā pret citiem radniecīgajiem enzīmiem, tostarp DPP-8 un DPP-9. DPP-4 ir galvenais enzīms, kas iesaistīts inkretīna hormonu, proti, glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un GIP (no glikozes atkarīgais insulinotropais polipeptīds), kuri izdalās zarnās un kuru koncentrācija paaugstinās pēc ēšanas, ātrā noārdīšanā. GLP-1 un GIP pastiprina insulīna biosintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām, turklāt GLP-1 inhibē arī glikagona sekrēciju un glikozes ražošanu aknās. Tādējādi alogliptīns uzlabo glikēmijas kontroli ar no glikozes atkarīga mehānisma starpniecību, veicinot insulīna izdalīšanos un pazeminot glikagona koncentrāciju, kad ir augsts glikozes līmenis.

Klīniskā efektivitāte

Alogliptīns ir pētīts, lietojot to monoterapijas veidā, sākotnējas kombinētas terapijas veidā ar metformīnu vai tiazolidīndionu un papildterapijas veidā metformīnam, sulfonilurīnvielas preparātam vai tiazolidīndionam (kopā ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas preparātu vai bez tiem) vai insulīnam (kopā ar metformīnu vai bez tā).

Lietojot alogliptīnu 25 mg devā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, maksimālā DPP-4 inhibīcija tika panākta 1 līdz 2 stundu laikā un pārsniedza 93 % gan pēc vienreizējas 25 mg devas, gan pēc zāļu lietošanas vienreiz dienā 14 dienu garumā. Pēc zāļu lietošanas 14 dienu garumā DPP-4 inhibīcija pēc 24 stundām saglabājās virs 81 %. Kad tika aprēķinātas vidējās glikozes koncentrācijas vērtības četras stundas pēc ēšanas (pēc brokastīm, pusdienām un vakariņām), 14 dienas ilga ārstēšana ar alogliptīnu 25 mg devā bija devusi vidējo pēc placebo koriģēto samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem par -35,2 mg/dl.

Lietojot alogliptīnu 25 mg devā vienu pašu un kombinācijā ar pioglitazonu 30 mg devā, tika pierādīts būtisks postprandiālās glikozes un postprandiālā glikagona vērtības samazinājums, kā arī būtiski paaugstināts postprandiālā aktīvā GLP-1 līmenis 16. nedēļā salīdzinājumā ar placebo (p<0,05). Turklāt alogliptīna monoterapija, lietojot 25 mg devu, un kombinācija ar pioglitazonu 30 mg devā nodrošināja statistiski nozīmīgu (p<0,001) kopējā triglicerīdu daudzuma samazinājumu 16. nedēļā, mērot postprandiālās pakāpeniskās AUC(0-8) izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo.

Vienā II fāzes un trīspadsmit III fāzes dubultmaskētos (tostarp kardiovaskulāro iznākumu pētījumā), ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos klīniskos pētījumos, kas veikti, lai novērtētu alogliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli un tā drošumu, piedalījās kopumā 14 779 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, to vidū 6 448 pacienti, kas ārstēti ar 25 mg alogliptīna, un 2 476 pacienti, kas ārstēti ar

12,5 mg alogliptīna. Šajos pētījumos 2 257 ar alogliptīnu ārstētie pacienti bija ≥65 gadus veci un

386 ar alogliptīnu ārstēts pacients bija ≥75 gadus vecs. Pētījumos piedalījās 5 744 pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem, 1 290 pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un

82 pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem/nieru slimību galējā stadijā, kurus ārstēja ar alogliptīnu.

Kopumā ārstēšana ar ieteikto alogliptīna 25 mg dienas devu uzlaboja glikēmijas kontroli, lietojot monoterapijas veidā un kā sākotnēju vai papildus kombinētu terapiju. To noteica pēc klīniski būtiska un statistiski nozīmīga glikolizētā hemoglobīna (HbA1c) un glikozes līmeņa tukšā dūšā vērtības samazinājuma no pētījuma sākuma līdz beigām salīdzinājumā ar kontroles līdzekli. HbA1c vērtības samazinājums bija līdzīgs dažādās apakšgrupās, tostarp dalot pacientus pēc nieru darbības traucējumiem, vecuma, dzimuma un ķermeņa masas indeksa, savukārt atšķirības starp rasēm (piemēram, starp baltās un ne-baltās rases pārstāvjiem) bija nelielas. Klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu, salīdzinot ar kontroles līdzekli, novēroja arī , lietojot 25 mg alogliptīna, neatkarīgi no sākotnējās fona terapijas. Augstāka sākotnējā HbA1c vērtība bija saistīta ar izteiktāku HbA1c vērtības samazinājumu. Alogliptīna ietekme uz ķermeņa masu un lipīdiem kopumā bija neitrāla.

Alogliptīns monoterapijas veidā

Ārstēšana ar alogliptīnu devā 25 mg vienreiz dienā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības uzlabojumu 26. nedēļā pret pētījuma sākumu, salīdzinot ar placebo kontroli (3. tabula).

Alogliptīns kā metformīnu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1 847 mg) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu

(3. tabula). 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (44,4 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (18,3 %) (p<0,001).

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1 835 mg) nodrošināja HbA1c rādītāju uzlabojumu 52. nedēļā un 104. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. 52 nedēļā HbA1c vērtības samazināšanās, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus metformīnu (-0,76%, 4. tabula) bija līdzīga tai, kādu nodrošināja glipizīda (vidējā deva = 5,2 mg) plus metformīna hidrohlorīda terapija (vidēji deva = 1 824 mg, 0,73%). 104. nedēļā HbA1c vērtības samazināšanās, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus metformīnu (-0,72%, 4. tabula) bija lielāka par to, kādu nodrošināja glipizīda plus metformīna terapija (-0.59%). 52. nedēļā 25 mg alogliptīna un metformīna grupā vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem bija ievērojami lielāka nekā uz glipizīds un metformīnu (p <0,001). 104. nedēļā 25 mg alogliptīna un metformīna grupā vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija -3,2 mg/dl, salīdzinot ar 5,4 mg/dl glipizīda un metformīna grupā. Lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā un metformīnu (48,5%) bija

sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤ 7,0%, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma glipizīdu un metformīnu (42,8 %) (p=0,004).

Alogliptīns kā sulfonilurīnvielas preparātu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana gliburīda terapijai (vidējā deva = 12,2 mg) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem

rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (3. tabula). Vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā izmaiņas 26. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, 25 mg alogliptīna grupā bija samazinājums par 8,4 mg/dl; salīdzinājumam, placebo grupā bija pieaugums par 2,2 mg/dl. 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (34,8 %), bija sasniegta HbA1c mērķa

koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (18,2 %) (p=0,002).

Alogliptīns kā tiazolidīndionu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana pioglitazona terapijai (vidējā deva = 35,0 mg, ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas grupas līdzekli vai bez tiem) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (3. tabula). Klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ar 25 mg devā lietotu alogliptīnu,

neatkarīgi no tā, vai pacienti vienlaikus saņēma arī terapiju ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas grupas zālēm. 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (49,2 %),

bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (34,0 %) (p=0,004).

Alogliptīns kā tiazolidīndiona, kas lietots kopā ar metformīnu, papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota 25 mg devā vienreiz dienā, pievienošana pioglitazona (30 mg) un metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1867,9 mg) 52. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem nodrošināja HbA1c vērtības uzlabojumu, kas bija statistiski nozīmīgs un ne sliktāks par to, kādu deva 45 mg pioglitazona un metformīna hidrohlorīda terapija (vidējā deva = 1847,6 mg, 4. tabula). Būtiskais HbA1c vērtības samazinājums, kāds tika novērots, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus pioglitazonu 30 mg devā un metformīnu, saglabājās visā 52 nedēļas ilgajā ārstēšanas periodā, salīdzinot ar pioglitazonu 45 mg devā un metformīnu (visos laika punktos p<0,001). Turklāt

52. nedēļā 25 mg alogliptīna plus 30 mg pioglitazona un metformīna grupā bija būtiski lielākas vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas nekā 45 mg pioglitazona un metformīna grupā (p<0,001). 52. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā plus

30 mg pioglitazona un metformīnu (33,2 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma 45 mg pioglitazona un metformīnu (21,3 %, p<0,001).

Alogliptīns kā papildterapija insulīnam (kopā ar metformīnu vai bez tā)

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana insulīna terapijai (vidējā deva = 56,5 SV, kopā ar metformīnu vai bez tā) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (3. tabula). Klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ar 25 mg devā lietotu alogliptīnu, neatkarīgi no tā, vai pacienti vienlaikus saņēma arī terapiju ar metformīnu. 26. nedēļā lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā

(7,8 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (0,8 %).

3. tabula. HbA1c vērtības izmaiņas (%) 26. nedēļā salīdzinājumā ar pētījuma sākumu, lietojot alogliptīnu

25 mg devā ar placebo kontrolētajā pētījumā (FAS, LOCF)

Pētījums

 

Vidējā

Vidējās

Atbilstoši ārstēšanai

 

 

sākotnējā

HbA1c

koriģētās vidējās HbA1c

 

 

HbA1c

vērtības

vērtības izmaiņas no

 

 

vērtība

izmaiņas

pētījuma sākuma, mazāko

 

 

(%)

 

no

kvadrātu metode (%)

 

 

(SN)

pētījuma

(divpusējs 95 % TI)

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

(SK)

 

Monoterapijas placebo kontrolēts pētījums

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā

 

7,91

 

-0,59

-0,57*

(n=128)

 

(0,788)

 

(0,066)

(-0,80, -0,35)

 

 

 

 

 

 

Papildu kombinētās terapijas placebo kontrolētie

pētījumi

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar metformīnu

 

7,93

 

-0,59

-0,48*

(n=203)

 

(0,799)

 

(0,054)

(-0,67, -0,30)

 

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

8,09

 

-0,52

-0,53*

sulfonilurīnvielas preparātu

 

(0,898)

 

(0,058)

(-0,73, -0,33)

(n=197)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

8,01

 

-0,80

-0,61*

tiazolidīndionu ± metformīns vai

 

(0,837)

 

(0,056)

(-0,80, -0,41)

sulfonilurīnvielas preparāts

 

 

 

 

 

(n=195)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar insulīnu +

 

9,27

 

-0,71

-0,59*

metformīnu

 

(1,127)

 

(0,078)

(-0,80, -0,37)

(n=126)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FAS = full analysis set (pilns analīžu kopums)

 

 

 

 

 

LOCF = last observation carried forward (pēdējā novērošana pārcelta uz priekšu)

Vidējie rādītāji pēc mazāko kvadrātu metodes koriģēti atbilstoši iepriekš veiktai antihiperglikēmiskai terapijai un sākotnējām vērtībām

* p<0,001, salīdzinot ar placebo vai placebo+kombinētu terapiju

4. tabula. HbA1c vērtības izmaiņas (%) no pētījuma sākumā, lietojot alogliptīnu 25 mg devā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā (PPS, LOCF)

Pētījums

Vidējā

Vidējās HbA1c

Atbilstoši ārstēšanai

 

sākotnējā

vērtības

koriģētās HbA1c

 

HbA1c vērtība

izmaiņas no

vērtības izmaiņas no

 

(%)

pētījuma sākuma

pētījuma sākuma

 

(SN)

(%)

(%)(vienpusējs TI)

 

 

(SK)

 

Papildu kombinētās terapijas pētījumi

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

 

 

metformīnu,

 

 

 

salīdzinot ar sulfonilurīnvielas preparātu +

 

 

 

metformīnu

 

 

 

Izmaiņas 52. nedēļā

7,61

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

(0,027)

(-bezgalība, 0,059)

Izmaiņas 104. nedēļā

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-bezgalība, -0,006)

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

 

 

tiazolidīndionu + metformīnu,

 

 

 

salīdzinot ar tiazolidīndiona devas

 

 

 

titrēšanu + metformīnu

 

 

 

Izmaiņas 26. nedēļā

8,25

-0,89

-0,47**

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(bezgalība, -0,35)

Izmaiņas 52. nedēļā

8,25

-0,70

-0,42**

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(bezgalība, -0,28)

 

 

 

 

PPS = per protocol set (protokolam atbilstošā kopa)

LOCF = last observation carried forward (pēdējā novērošana pārcelta uz priekšu)

* Līdzvērtīgums un pārākums ir statistiski pierādīts

Vidējie rādītāji pēc mazāko kvadrātu metodes koriģēti atbilstoši iepriekš veiktai antihiperglikēmiskai terapijai un sākotnējām vērtībām

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Alogliptīna ieteicamo devu efektivitāti un drošumu placebo kontrolētā pētījumā (59 pacienti, kam 6 mēnešus tika lietots alogliptīns, un 56 pacienti, kam 6 mēnešus tika lietots placebo) atsevišķi pētīja apakšgrupā, kurā iekļauti pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un smagiem nieru darbības

traucējumiem/terminālu nieru slimību, un konstatēja, ka tā atbilst pacientiem ar normālu nieru darbību konstatētam profilam.

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)

Apvienotajā analīzē, izmantojot datus no pieciem placebo kontrolētiem pētījumiem, kuru ilgums bija 26 nedēļas, tika konstatēts, ka alogliptīna efektivitāte pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuru vecums bija ≥65 gadi, bija līdzīga kā pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi.

Turklāt ārstēšana ar alogliptīnu 25 mg devā vienreiz dienā līdz 52. nedēļai bija uzlabojusi sākotnējo HbA1c vērtību, un uzlabojums bija līdzīgs glipizīda (vidējā deva = 5,4 mg) radītajam uzlabojumam. Svarīgi, ka, neraugoties uz līdzīgām HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju izmaiņām salīdzinājumā ar pētījuma sākumu alogliptīna un glipizīda ietekmē, hipoglikēmijas epizodes retāk piedzīvoja pacienti, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (5,4 %), nevis pacienti, kuri saņēma glipizīdu (26,0 %).

Klīniskais drošums

Kardiovaskulārais drošums

Apvienotā analīzē, izmantojot datus no 13 pētījumiem, kopējā kardiovaskulāras nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta sastopamība starp pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, aktīvu kontroles līdzekli vai placebo, bija līdzīga.

Turklāt ar 5 380 pacientiem, kuriem bija augsts kardiovaskulārais risks, veica prospektīvu, randomizētu, kardiovaskulāro iznākumu drošuma pētījumu, lai izvērtētu alogliptīna ietekmi, salīdzinot ar placebo (kad tas iekļauts aprūpes standartā), attiecībā uz nozīmīgiem nevēlamiem kardiovaskulāriem notikumiem (major adverse cardiovascular events, MACE), ieskaitot laiku līdz pirmajam jebkāda veida notikumam no saliktā kritērija, kuru veidoja kardiovaskulārā nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults pacientiem ar nesenu (15 līdz 90 dienas) akūtu koronāru notikumu. Pēc sākotnējiem rādītājiem pacientu vidējais vecums bija 61 gads, vidējais ilgums ar cukura diabētu 9,2 gadi, un vidējā HbA1c vērtība 8,0%.

Pētījums pierādīja, ka alogliptīns nepalielināja MACE risku, salīdzinot ar placebo [riska attiecība: 0.96; vienpusējs 99% ticamības intervāls: 0-1,16]. Alogliptīna grupā 11,3% pacientu novēroja MACE, salīdzinot ar 11,8% pacientu placebo grupā.

5. tabula. MACE, par kuriem ziņots kardiovaskulāro iznākumu pētījumā

 

Pacientu skaits (%)

 

Alogliptīns

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2 701

N=2 679

 

 

 

 

Primārais saliktais mērķa kritērijs

 

 

 

[pirmais notikums - KV nāve, neletāls

305 (11,3)

(11,8)

MI un neletāls insults]

 

 

 

Kardiovaskulāra nāve*

89 (3,3)

(4,1)

Neletāls miokarda infarkts

187 (6,9)

(6,5)

Neletāls insults

29 (1,1)

32 (1,2)

*Kopumā letāls iznākums (visu cēloņu mirstība) bija 153 pacientiem (5,7%) alogliptīna grupā un 173 pacientiem (6,5%) placebo grupā.

703 pacientiem novēroja notikumu sekundāra MACE saliktā mērķa kritērija ietvaros (pirmais notikums bija kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults un steidzama revaskularizācijas nepieciešamība nestabilas stenokardijas dēļ). Alogliptīna grupā 12,7%

(344 pacientiem) novēroja notikumu sekundārā MACE saliktā mērķa kritērija ietvaros, salīdzinot ar 13,4% (359 pacientiem) placebo grupā [riska attiecība = 0,95; vienpusējs 99% ticamības intervāls: 0- 1,14].

Hipoglikēmija

Apvienotajā analīzē, kurā izmantoja datus no 12 pētījumiem, jebkādu hipoglikēmijas epizožu kopējā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, bija mazāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 12,5 mg alogliptīna, aktīvu kontroles līdzekli vai placebo (attiecīgi 3,6 %, 4,6 %, 12,9 % un 6,2 %). Vairumā šādu epizožu intensitāte bija no vieglas līdz vidēji smagai. Kopējā smagas hipoglikēmijas epizožu sastopamība starp pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, un starp pacientiem, kurus ārstēja ar 12,5 mg alogliptīna, bija līdzīga, un mazāka nekā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar aktīvo kontroles līdzekli vai placebo (attiecīgi 0,1 %, 0,1 %, 0,4 % un 0,4 %). Prospektīvā, randomizētā, kontrolētā kardiovaskulāro iznākumu pētījumā pētnieks ziņoja, ka hipoglikēmijas notikumi pacientiem, kuri saņēma placebo (6,5%) un pacientiem, kuri saņem alogliptīnu (6,7%) papildus standarta aprūpei, bija līdzīgi.

Klīniskajā pētījumā, lietojot alogliptīnu monoterapijas veidā, hipoglikēmijas sastopamība bija līdzīga tai, kāda novērota, lietojot placebo, un mazāka nekā placebo, lietojot citā pētījumā papildus sulfonilurīnvielas preparātam.

Lielāku hipoglikēmijas biežumu konstatēja trīskāršas terapijas gadījumā kopā ar tiazolidīndionu un metformīnu un kombinācijā ar insulīnu, kā novērots arī citiem DPP-4 inhibitoriem.

Uzskata, ka pacienti (vecums ≥65 gadi) ar 2. tipa cukura diabētu ir pakļauti lielākam hipoglikēmijas epizožu riskam nekā pacienti, kuru vecums ir <65 gadi. Apvienotajā analīzē, izmantojot datus no 12 pētījumiem, kopējā jebkādu hipoglikēmijas epizožu sastopamība starp pacientiem, kuru vecums bija ≥65 gadi un kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna (3,8 %), bija līdzīgs kā pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi (3,6 %).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Vipidia 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ir pierādīts, ka alogliptīna farmakokinētika veseliem indivīdiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir līdzīga.

Uzsūkšanās

Alogliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 100 %.

Lietošana ēdienreizes ar augstu tauku saturu laikā nemainīja kopējo un maksimālo alogliptīna iedarbības līmeni. Tādēļ Vipidia var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.

Pēc vienreizējas perorālas līdz 800 mg lielas devas lietošanas veseliem indivīdiem alogliptīns strauji uzsūcās, un maksimālā koncentrācija plazmā tika konstatēta 1 līdz 2 stundu laikā (vidējais Tmax ) pēc zāļu lietošanas.

Ne veseliem indivīdiem, ne pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nenovēroja klīniski nozīmīgu uzkrāšanos pēc vairākkārtējas lietošanas.

Kopējais un maksimālais alogliptīna iedarbības līmenis paaugstinājās proporcionāli vienreizējo devu amplitūdā no 6,25 mg līdz 100 mg (aptverot visu terapeitisko devu amplitūdu). Alogliptīna AUC individuālo variāciju koeficients bija neliels (17 %).

Izkliede

Pēc vienreizējas 12,5 mg lielas alogliptīna devas lietošanas veseliem indivīdiem sadalījuma tilpums terminālās fāzes laikā bija 417 l, kas liecina par labu zāļu sadalījumu audos.

Ar plazmas olbaltumvielām alogliptīns saistās 20–30 % apmērā.

Biotransformācija

Alogliptīns nav pakļauts plašam metabolismam, 60–70 % no devas izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc perorālas [14C] alogliptīna devas lietošanas nelielā daudzumā konstatēja divus metabolītus, proti, N-demetilētu alogliptīnu, M-I (<1 % no pamatsavienojuma), un N-acetilētu alogliptīnu, M-II (<6 % no pamatsavienojuma). M-I ir aktīvs metabolīts, un tas, līdzīgi alogliptīnam, ir ļoti selektīvs DPP-4 inhibitors; M-II nepiemīt nekāda inhibējoša aktivitāte pret DPP-4 vai citiem ar DPP saistītiem enzīmiem. In vitro dati liecina, ka ierobežotajā alogliptīna metabolismā iesaistīti CYP2D6 un CYP3A4.

In vitro pētījumi liecina, ka alogliptīns neinducē CYP1A2, CYP2B6 vai CYP2C9 un neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4 tādā koncentrācijā, kāda tiek sasniegta, lietojot ieteikto alogliptīna dienas devu, proti, 25 mg. In vitro pētījumi liecina, ka alogliptīns ir vājš CYP3A4 inducētājs, taču in vivo pētījumos nav pierādīts, ka alogliptīns inducētu CYP3A4.

In vitro pētījumos alogliptīns neinhibēja šādus renālos transportētājus: OAT1, OAT3 un OCT2.

Alogliptīns galvenokārt pastāv (R)-enantiomēra formā (>99 %), un tam nepiemīt vai minimāli piemīt spēja hirāli pārveidoties par (S)-enantiomēru in vivo. Lietojot terapeitiskās devas, (S)-enantiomērs nav konstatējams.

Eliminācija

Alogliptīns tika eliminēts ar vidējo terminālo pusperiodu (T1/2) aptuveni 21 stunda.

Pēc perorālas [14C] alogliptīna devas lietošanas 76 % no kopējās radioaktivitātes tika izvadīti ar urīnu, bet 13 % — ar fēcēm.

Alogliptīna vidējais renālais klīrenss (170 ml/min) bija lielāks nekā vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (aptuveni 120 ml/min), kas liecina par zināmu aktīvu izdalīšanos caur nierēm.

Atkarība no laika

Alogliptīna kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC(0-inf)) pēc vienreizējas devas lietošanas bija līdzīga kā sistēmiskā iedarbība vienā devas intervālā (AUC(0-24)) pēc 6 dienām, kad zāles tika lietotas vienreiz dienā. Tas liecina, ka pēc vairākkārtējas lietošanas alogliptīna kinētika nav atkarīga no laika.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju 50 mg lielu alogliptīna devu lietoja 4 pacientu grupām ar atšķirīgu nieru darbības traucējumu pakāpi (kreatinīna klīrenss (CrCl), izmantojot Cockcroft-Gault formulu): viegliem (CrCl = >50 līdz ≤80 ml/min), vidēji smagiem (CrCl = ≥30 līdz ≤50 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl = <30 ml/min) un ar nieru slimību galējā stadijā, kad tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem novēroja aptuveni 1,7 reizes lielu AUC pieaugumu. Tomēr, tā kā alogliptīna AUC vērtību sadalījums šiem pacientiem iekļāvās tajās pašās robežās kā kontroles indivīdiem, deva pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību galējā stadijā, kad tiek veikta hemodialīze, novērots alogliptīna sistēmiskās iedarbības pieaugums attiecīgi par 2 un 4 reizēm. (Pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā tika veikta hemodialīze uzreiz pēc alogliptīna lietošanas. Pamatojoties uz vidējo koncentrāciju dializātā, 3 stundas ilgā hemodialīzes sesijā tika izvadīti aptuveni 7 % zāļu vielas.) Tādēļ, lai saglabātu tādu pašu alogliptīna sistēmisko iedarbību, kādu novēro pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, jālieto mazākas alogliptīna devas (skatīt iepriekš un 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem alogliptīna kopējā sistēmiskā iedarbība bija aptuveni par 10 % mazāka, un maksimālā iedarbība bija aptuveni par 8 % mazāka nekā veseliem indivīdiem kontroles grupā. Šādas pakāpes samazinājumu neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Tādēļ pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas no 5 līdz 9) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pētījumi par alogliptīna lietošanu pacientiem

ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas >9, skatīt 4.2. apakšpunktu) nav veikti.

Vecums, dzimums, rase, ķermeņa masa

Vecums (vecums no 65 līdz 81 gadam), dzimums, rase (baltā, melnā un aziātu) un ķermeņa masa neradīja nekādu klīniski nozīmīgu ietekmi uz alogliptīna farmakokinētiku. Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Alogliptīna farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, kuru vecums ir <18 gadi, nav noteikta. Dati nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu un toksisku ietekmi neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Līmenis, kādā nenovēroja nevēlamu ietekmi (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem, kuru ilgums bija attiecīgi līdz 26 un 39 nedēļām, ļāva noteikt sistēmiskās iedarbības robežvērtības, kas bija aptuveni attiecīgi 147 un 227 reizes augstākas par sistēmisko iedarbību cilvēkiem, lietojot ieteikto dienas devu, proti, 25 mg alogliptīna.

Standarta genotoksicitātes pētījumos in vitro un in vivo alogliptīns nebija genotoksisks.

Alogliptīns nebija kancerogēns 2 gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos, ko veica ar žurkām un pelēm. Lietojot mazāko devu (kas 27 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam), žurku tēviņu urīnpūslī novēroja minimālu vai nelielu vienkāršā pārējas epitēlija šūnu hiperplāziju; līmenis bez novērotas ietekmes (no observed effect level; NOEL) nav skaidri noteikts.

Sistēmiskajai iedarbībai ievērojami pārsniedzot sistēmisko iedarbību cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā, nenovēroja alogliptīna nevēlamu ietekmi uz žurku auglību, reprodukciju vai agrīno embrionālo attīstību. Lai gan fertilitāte netika ietekmēta, tēviņiem novēroja nelielu, statistisku patoloģisku spermas rādītāju gadījumu skaita pieaugumu, taču ar tādu sistēmiskās iedarbības līmeni, kas ievērojami pārsniedza sistēmiskās iedarbības līmeni cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā.

Žurkām alogliptīns šķērso placentāro barjeru.

Alogliptīns nebija teratogēns žurkām vai trušiem, sistēmiskās iedarbības līmenim NOAEL ievērojami pārsniedzot sistēmiskās iedarbības līmeni cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā. Lielākas alogliptīna devas nebija teratogēnas, taču bija toksiskas mātītei un bija saistītas ar kavētu un/vai iztrūkstošu kaulu pārkaulošanos un samazinātu augļa svaru.

Pre- un postnatālās attīstības pētījumā ar žurkām, sistēmiskajai iedarbībai ievērojami pārsniedzot to, kāda vērojama cilvēkiem pēc ieteiktās devas lietošanas, kaitīgu ietekmi uz embrija attīstību vai uz mazuļu augšanu un attīstību nenovēroja. Lielākas alogliptīna devas samazināja mazuļu svaru un izraisīja noteiktu ietekmi uz attīstību, ko uzskatīja par sekundāru un saistītu ar nelielo svaru.

Pētījumi ar žurkām laktācijas periodā liecina, ka alogliptīns izdalās pienā.

Jaunām žurkām pēc atkārtotu devu lietošanas 4 un 8 nedēļu garumā ar alogliptīnu saistīta ietekme nav novērota.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 8000

Apdrukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polihlortrifluoretilēna (PHTFE)/polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar caurspiežamu pārsedzošu alumīnija foliju. Iepakojuma lielums par 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 vai 100 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/844/001-009, 028

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 19. septembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vipidia 12,5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur alogliptīna benzoātu, kas atbilst 12,5 mg alogliptīna (alogliptin).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Dzeltenas, ovālas (aptuveni 9,1 mm garas un 5,1 mm platas), abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar pelēkas tintes uzdruku “TAK” un “ALG-12.5” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vipidia indicēts pieaugušajiem ar 2. tipa cukura diabētu no 18 gadu vecuma glikēmijas kontroles uzlabošanai kombinācijā ar citām glikozes līmeni pazeminošām zālēm, tai skaitā arī insulīnu, kad šīs zāles kopā ar diētu un fiziskām aktivitātēm nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (pieejamo informāciju par dažādām kombinācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Dažādu devu shēmu īstenošanai Vipidia ir pieejamas ar šādiem stiprumiem: 25 mg, 12,5 mg un 6,25 mg apvalkotās tabletes.

Pieaugušie (≥18 gadus veci)

Ieteicamā alogliptīna deva ir viena 25 mg tablete vienreiz dienā papildus metformīnam, tiazolidīndionam, sulfonilurīnvielas preparātam vai insulīnam vai trīskāršas terapijas veidā kopā ar metformīnu un tiazolidīndionu vai insulīnu.

Lietojot alogliptīnu kombinācijā ar metformīnu un/vai tiazolidīndionu, metformīna un/vai tiazolidīndiona deva jāsaglabā nemainīga un tai papildus jālieto Vipidia.

Lietojot alogliptīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas preparātu vai insulīnu, var apsvērt mazākas sulfonilurīnvielas vai insulīna devas lietošanu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Lietojot alogliptīnu kombinācijā ar metformīnu un tiazolidīndionu, jāievēro piesardzība, jo šīs trīskāršās terapijas gadījumā ir novērots palielināts hipoglikēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipoglikēmijas gadījumā var apsvērt mazākas tiazolidīndiona vai metformīna devas lietošanu.

Alogliptīna drošums un efektivitāte, lietojot trīskāršas terapijas veidā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas preparātu, nav pilnībā pierādīta.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)

Devas pielāgošana, pamatojoties uz vecumu, nav nepieciešama. Tomēr gados vecākiem pacientiem alogliptīna deva jānosaka piesardzīgi, jo šajā populācijā ir iespējama pavājināta nieru darbība.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss >50 līdz ≤80 ml/min), alogliptīna deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no ≥ 30 līdz ≤ 50 ml/min) jālieto puse no ieteicamās alogliptīna devas (12,5 mg vienreiz dienā,

skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) vai nieru slimību galējā stadijā, kam jāveic dialīze, jālieto ceturtdaļa ieteicamās alogliptīna devas (6,25 mg vienreiz dienā). Alogliptīnu drīkst lietot neatkarīgi no dialīzes veikšanas laika. Pieredze par lietošanu pacientiem, kuriem nepieciešama nieru dialīze, ir ierobežota. Alogliptīns nav pētīts pacientiem, kuri saņem peritoneālo dialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas sākuma un periodiski pēc tam ieteicams atbilstoši izvērtēt nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas no 5 līdz 9) devas pielāgošana nav nepieciešama. Alogliptīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas >9) un tādēļ to nav ieteicams lietot šādiem pacientiem (skatīt 4.4 un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vipidia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Vipidia jālieto vienreiz dienā kopā ar uzturu vai bez tā. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.

Ja aizmirsts lietot devu, pacientam tā jālieto, tiklīdz viņš par to atceras. Vienā dienā nedrīkst lietot divkāršu devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai smaga paaugstinātas jutības reakcija, tostarp arī anafilaktiska reakcija, anafilaktisks šoks un angioneirotiska tūska, pret jebkuru dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitoru anamnēzē (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Vipidia nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai. Vipidia neaizvieto insulīnu pacientiem, kam tas nepieciešams.

Lietošana kopā ar citām hipoglikemizējošām zālēm un hipoglikēmija

Ņemot vērā palielināto hipoglikēmijas risku, ja tiek lietota kombinācija ar sulfonilurīnvielas preparātu vai insulīnu vai kombinēta terapija kopā ar tiazolidīndionu un metformīnu, lietojot šīs zāles kombinācijā ar alogliptīnu, var apsvērt mazākas minēto zāļu devas lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kombinācijas, kuru lietošana nav pētīta

Alogliptīns nav pētīts kombinācijā ar nātrija glikozes kotransportētāja 2 (SGLT-2) inhibitoriem vai glikagonam līdzīgā peptīda 1 (GLP-1) analogiem, ne arī formāli trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas preparātu.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā, kam nepieciešama dialīze, jāpielāgo deva, pirms alogliptīna terapijas sākuma un periodiski pēc tam ieteicams veikt atbilstošu nieru darbības izvērtējumu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Pieredze par lietošanu pacientiem, kuriem nepieciešama nieru dialīze, ir ierobežota. Alogliptīns nav pētīts pacientiem, kuri saņem peritoneālo dialīzi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Alogliptīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas >9) un tādēļ to nav ieteicams lietot šādiem pacientiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Klīniskajos pētījumos gūtā pieredze par alogliptīna lietošanu pacientiem ar III un IV funkcionālās klases sastrēguma sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds slimību asociācijas (NYHA) klasifikācijas ir ierobežota un šiem pacientiem nepieciešama piesardzība.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Saistībā ar DPP-4 inhibitoriem ir novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas, angioneirotiskā tūska un eksfoliatīvi ādas stāvokļi, to skaitā arī Stīvensa-Džonsona sindroms un multiformā eritēma, un par tām ir saņemti arī spontāni ziņojumi pēc alogliptīna reģistrācijas. Alogliptīna klīniskajos pētījumos par anafilaktiskām reakcijām ziņots kā par reti sastopamām.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošanu saista ar akūta pankreatīta rašanās risku. Apvienotā analīzē, izmantojot datus no 13 pētījumiem, kopējais pankreatīta biežums starp pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu

25 mg devā, alogliptīnu 12,5 mg devā, aktīvajām salīdzinājuma zālēm vai placebo, bija attiecīgi 2, 1, 1 vai 0 gadījumi uz 1000 pacientgadiem. Kardiovaskulāro iznākumu pētījumā pankreatīta biežums pacientiem, kurus ārstēja ar alogliptīnu vai placebo, bija attiecīgi 3 vai 2 gadījumi uz

1 000 pacientgadiem. Pēcreģistrācijas fāzē ir saņemti spontāni ziņojumi par blakusparādību — akūtu pankreatītu. Pacienti jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgajiem simptomiem: nepārejošām, stiprām vēdersāpēm, kas var izstarot uz muguru. Ja ir aizdomas par pankreatītu, Vipidia lietošana

jāpārtrauc; ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze, Vipidia lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kam anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Ietekme uz aknām

Pēc zāļu reģistrācijas ir saņemti ziņojumi par aknu disfunkciju, ieskaitot aknu mazspēju. Cēloņsakarība nav pierādīta. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas iespējami aknu darbības traucējumi. Pacientiem, kam ir simptomi, kas liecina par aknu bojājumu, steidzami jāveic aknu funkcionālās pārbaudes. Ja tiek konstatētas vērtību novirzes un netiek apstiprināta cita etioloģija, jāapsver alogliptīna terapijas pārtraukšana.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz alogliptīnu

Alogliptīns pamatā izdalās neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms, ko nodrošina citohroma (CYP) P450 enzīmu sistēma, ir minimāls (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ mijiedarbība ar CYP inhibitoriem nav paredzama un arī nav konstatēta.

Klīnisko mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina arī par to, ka alogliptīna farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apmērā neietekmē gemfibrozils (CYP2C8/9 inhibitors), flukonazols (CYP2C9 inhibitors), ketokonazols (CYP3A4 inhibitors), ciklosporīns (p-glikoproteīna inhibitors), vogliboze (alfa glikozidāzes inhibitors), digoksīns, metformīns, cimetidīns, pioglitazons vai atorvastatīns.

Alogliptīna ietekme uz citām zālēm

In vitro pētījumi liecina, ka koncentrācijā, kāda tiek sasniegta, lietojot ieteikto devu, proti, 25 mg alogliptīna, tas neinhibē un neinducē CYP 450 izoformas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ mijiedarbība ar CYP 450 izoformu substrātiem nav paredzama un arī nav konstatēta. In vitro pētījumos konstatēts, ka alogliptīns nav ne substrāts, ne inhibitors svarīgākajiem transportētājiem, kas saistīti ar zāļu darbību nierēs: organiskajam anjonu transportētājam-1, organiskajam anjonu transportētājam-3 vai organiskajam katjonu transportētājam-2 (OKT2). Turklāt klīniskie dati neliecina par mijiedarbību ar p-glikoproteīna inhibitoriem vai substrātiem.

Klīniskajos pētījumos alogliptīnam nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kofeīna, (R)-varfarīna, pioglitazona, gliburīda, tolbutamīda, (S)-varfarīna, dekstrometorfāna, atorvastatīna, midazolāma, perorālo kontracepcijas līdzekļu (noretindrona un etinilestradiola), digoksīna, feksofenadīna, metformīna vai cimetidīna farmakokinētiku, tādējādi in vivo pierādot šīs vielas nelielo tendenci izraisīt mijiedarbību ar CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoproteīnu un OKT2.

Veseliem indivīdiem alogliptīns neietekmēja protrombīna laiku vai starptautisko standartizēto koeficientu (INR), lietojot vienlaikus ar varfarīnu.

Kombinācija ar citām pretdiabēta zālēm

Rezultāti no pētījumiem ar metformīnu, pioglitazonu (tiazolidīndions), voglibozi (alfa glikozidāzes inhibitors) un gliburīdu (sulfonilurīnvielas atvasinājums) neliecina par klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par alogliptīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no alogliptīna lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai alogliptīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka alogliptīns izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku zīdainim.

Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt alogliptīna lietošanu, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no alogliptīna terapijas sievietei.

Fertilitāte

Alogliptīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Pētījumos ar dzīvniekiem negatīva ietekme uz fertilitāti nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vipidia neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, īpaši, ja zāles tiek kombinētas ar sulfonilurīnvielas preparātu, insulīnu vai tiazolidīndiona un metformīna kombināciju.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Sniegtās informācijas pamatā ir dati par kopumā 9 405 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp par 3 750 pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 25 mg devā, un par 2476 pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 12,5 mg devā, kuri piedalījušies vienā II fāzes pētījumā vai kādā no 12 dubultmaskētajiem, ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētajiem III fāzes klīniskajiem pētījumiem. Turklāt ar

5 380 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nesenu akūtu koronāro sindromu veica kardiovaskulāro iznākumu pētījumu, kurā 2 701 pacientus randomizēja alogliptīna lietošanai, bet 2 679 pacientus randomizēja placebo lietošanai. Šajos pētījumos vērtēta alogliptīna ietekme uz glikēmisko kontroli un tā drošums, lietojot monoterapijas veidā, sākotnējās kombinētās terapijas veidā ar metformīnu vai tiazolidīndionu, kā arī papildinošās terapijas veidā kopā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas preparātu vai tiazolidīndionu (kopā ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bez tiem), vai insulīnu (ar metformīnu vai bez tā).

Apkopotā veidā analizējot datus no 13 pētījumiem, kopējais nevēlamo blakusparādību, būtisko nevēlamo blakusparādību un nevēlamo blakusparādību, kuru rezultātā terapija tika pārtraukta, biežums starp pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 25 mg devā, alogliptīnu 12,5 mg devā, aktīvajām kontroles zālēm vai placebo, bija līdzīgs. Biežākā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, bija galvassāpes.

Alogliptīna drošums gados vecākiem cilvēkiem (≥65 gadus veci) un ne gados veciem cilvēkiem (<65 gadus veciem) bija līdzīgs.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmām un biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas apkopotos, kontrolētos 3. fāzes pamata klīniskajos pētījumos par alogliptīna monoterapiju un papildus kombinētu terapiju, kuros piedalījušies 5 659 pacienti (1. tabula).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas apkopotos, kontrolētos 3. fāzes pamata klīniskajos pētījumos

Sistēmas orgānu klase

Nevēlamo blakusparādību biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

Infekcijas un infestācijas

 

Augšējo elpceļu infekcijas

Bieži

Nazofaringīts

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

 

Galvassāpes

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Vēdersāpes

Bieži

Gastroezofageālā atviļņa slimība

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nieze

Bieži

Izsitumi

Bieži

Pēcreģistrācijas pieredze

2. tabulā minētas papildu nevēlamās blakusparādības, par kurām saņemti spontāni ziņojumi pēc zāļu reģistrācijas.

2. tabula. Spontānos ziņojumos pēc zāļu reģistrācijas minētās alogliptīna nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klaseNevēlamās blakusparādību biežums

Nevēlamā blakusparādība

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība

Nav zināmi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Akūts pankreatīts

Nav zināmi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Aknu disfunkcija, tostarp arī aknu

Nav zināmi

mazspēja

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Eksfoliatīvi ādas stāvokļi, ieskaitot

 

Stīvens—Džonsona sindromu

Nav zināmi

Multiformā eritēma

Nav zināmi

Angioneirotiskā tūska

Nav zināmi

Nātrene

Nav zināmi

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos lielākās lietotās alogliptīna devas bija vienreizēja 800 mg deva veseliem indivīdiem un 400 mg deva vienreiz dienā 14 dienu garumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (atbilst attiecīgi 32 reizes un 16 reizes pārsniegtai ieteiktajai dienas devai, kas ir 25 mg alogliptīna).

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim jāsāk piemērota uzturošā ārstēšana.

Hemodialīzes ceļā var izvadīt minimālu alogliptīna daudzumu (3 stundu hemodialīzes sesijas laikā tika izvadīti aptuveni 7 % vielas). Tādēļ hemodialīzes klīniskā lietderība pārdozēšanas gadījumā ir minimāla. Nav zināms, vai alogliptīnu var izvadīt peritoneālās dialīzes ceļā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles cukura diabēta ārstēšanai, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori.

ATĶ kods: A10BH04.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Alogliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 inhibitors, proti, >10 000 reižu selektīvāks pret DPP-4 nekā pret citiem radniecīgajiem enzīmiem, tostarp DPP-8 un DPP-9. DPP-4 ir galvenais enzīms, kas iesaistīts inkretīna hormonu, proti, glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un GIP (no glikozes atkarīgais insulinotropais polipeptīds), kuri izdalās zarnās un kuru koncentrācija paaugstinās pēc ēšanas, ātrā noārdīšanā. GLP-1 un GIP pastiprina insulīna biosintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām, turklāt GLP-1 inhibē arī glikagona sekrēciju un glikozes ražošanu aknās. Tādējādi alogliptīns uzlabo glikēmijas kontroli ar no glikozes atkarīga mehānisma starpniecību, veicinot insulīna izdalīšanos un pazeminot glikagona koncentrāciju, kad ir augsts glikozes līmenis.

Klīniskā efektivitāte

Alogliptīns ir pētīts, lietojot to monoterapijas veidā, sākotnējas kombinētas terapijas veidā ar metformīnu vai tiazolidīndionu un papildterapijas veidā metformīnam, sulfonilurīnvielas preparātam vai tiazolidīndionam (kopā ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas preparātu vai bez tiem) vai insulīnam (kopā ar metformīnu vai bez tā).

Lietojot alogliptīnu 25 mg devā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, maksimālā DPP-4 inhibīcija tika panākta 1 līdz 2 stundu laikā un pārsniedza 93 % gan pēc vienreizējas 25 mg devas, gan pēc zāļu lietošanas vienreiz dienā 14 dienu garumā. Pēc zāļu lietošanas 14 dienu garumā DPP-4 inhibīcija pēc 24 stundām saglabājās virs 81 %. Kad tika aprēķinātas vidējās glikozes koncentrācijas vērtības četras stundas pēc ēšanas (pēc brokastīm, pusdienām un vakariņām), 14 dienas ilga ārstēšana ar alogliptīnu 25 mg devā bija devusi vidējo pēc placebo koriģēto samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem par -35,2 mg/dl.

Lietojot alogliptīnu 25 mg devā vienu pašu un kombinācijā ar pioglitazonu 30 mg devā, tika pierādīts būtisks postprandiālās glikozes un postprandiālā glikagona vērtības samazinājums, kā arī būtiski paaugstināts postprandiālā aktīvā GLP-1 līmenis 16. nedēļā salīdzinājumā ar placebo (p<0,05). Turklāt alogliptīna monoterapija, lietojot 25 mg devu, un kombinācija ar pioglitazonu 30 mg devā nodrošināja statistiski nozīmīgu (p<0,001) kopējā triglicerīdu daudzuma samazinājumu 16. nedēļā, mērot postprandiālās pakāpeniskās AUC(0-8) izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo.

Vienā II fāzes un trīspadsmit III fāzes dubultmaskētos (tostarp kardiovaskulāro iznākumu pētījumā), ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos klīniskos pētījumos, kas veikti, lai novērtētu alogliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli un tā drošumu, piedalījās kopumā 14 779 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, to vidū 6 448 pacienti, kas ārstēti ar 25 mg alogliptīna, un 2 476 pacienti, kas ārstēti ar

12,5 mg alogliptīna. Šajos pētījumos 2 257 ar alogliptīnu ārstētie pacienti bija ≥65 gadus veci un

386 ar alogliptīnu ārstēts pacients bija ≥75 gadus vecs. Pētījumos piedalījās 5 744 pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem, 1 290 pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un

82 pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem/nieru slimību galējā stadijā, kurus ārstēja ar alogliptīnu.

Kopumā ārstēšana ar ieteikto alogliptīna 25 mg dienas devu uzlaboja glikēmijas kontroli, lietojot monoterapijas veidā un kā sākotnēju vai papildus kombinētu terapiju. To noteica pēc klīniski būtiska un statistiski nozīmīga glikolizētā hemoglobīna (HbA1c) un glikozes līmeņa tukšā dūšā vērtības samazinājuma no pētījuma sākuma līdz beigām salīdzinājumā ar kontroles līdzekli. HbA1c vērtības samazinājums bija līdzīgs dažādās apakšgrupās, tostarp dalot pacientus pēc nieru darbības traucējumiem, vecuma, dzimuma un ķermeņa masas indeksa, savukārt atšķirības starp rasēm (piemēram, starp baltās un ne-baltās rases pārstāvjiem) bija nelielas. Klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu, salīdzinot ar kontroles līdzekli, novēroja arī , lietojot 25 mg alogliptīna, neatkarīgi no sākotnējās fona terapijas. Augstāka sākotnējā HbA1c vērtība bija saistīta ar izteiktāku HbA1c vērtības samazinājumu. Alogliptīna ietekme uz ķermeņa masu un lipīdiem kopumā bija neitrāla.

Alogliptīns monoterapijas veidā

Ārstēšana ar alogliptīnu devā 25 mg vienreiz dienā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības uzlabojumu 26. nedēļā pret pētījuma sākumu, salīdzinot ar placebo kontroli (3. tabula).

Alogliptīns kā metformīnu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1847 mg) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu

(3. tabula). 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (44,4 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (18,3 %) (p<0,001).

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1 835 mg) nodrošināja HbA1c rādītāju uzlabojumu 52. nedēļā un 104. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. 52 nedēļā HbA1c vērtības samazināšanās, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus metformīnu (-0,76, 4. tabula) bija līdzīga tai, kādu nodrošināja glipizīda (vidējā deva = 5,2 mg) plus metformīna hidrohlorīda terapija (vidēji deva = 1 824 mg, -0,73%). 104. nedēļā HbA1c vērtības samazināšanās, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus metformīnu (-0,72%, 4. tabula) bija lielāka par to, kādu nodrošināja glipizīda plus metformīna terapija (-0.59%). 52. nedēļā 25 mg alogliptīna un metformīna grupā vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem bija ievērojami lielāka nekā uz glipizīds un metformīnu (p <0,001). 104. nedēļā 25 mg alogliptīna un metformīna grupā vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija -3,2 mg/dl, salīdzinot ar 5,4 mg/dl glipizīda un metformīna grupā. Lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā un metformīnu (48,5%) bija

sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤ 7,0%, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma glipizīdu un metformīnu (42,8 %) (p=0,004).

Alogliptīns kā sulfonilurīnvielas preparātu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana gliburīda terapijai (vidējā deva = 12,2 mg) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem

rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (3. tabula). Vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā izmaiņas 26. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, 25 mg alogliptīna grupā bija samazinājums par 8,4 mg/dl; salīdzinājumam, placebo grupā bija pieaugums par 2,2 mg/dl. 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (34,8 %), bija sasniegta HbA1c mērķa

koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (18,2 %) (p=0,002).

Alogliptīns kā tiazolidīndionu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana pioglitazona terapijai (vidējā deva = 35,0 mg, ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas grupas līdzekli vai bez tiem) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (3. tabula). Klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ar 25 mg devā lietotu alogliptīnu,

neatkarīgi no tā, vai pacienti vienlaikus saņēma arī terapiju ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas grupas zālēm. 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (49,2 %),

bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (34,0 %) (p=0,004).

Alogliptīns kā tiazolidīndiona, kas lietots kopā ar metformīnu, papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota 25 mg devā vienreiz dienā, pievienošana pioglitazona (30 mg) un metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1867,9 mg) 52. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem nodrošināja HbA1c vērtības uzlabojumu, kas bija statistiski nozīmīgs un ne sliktāks par to, kādu deva 45 mg pioglitazona un metformīna hidrohlorīda terapija (vidējā deva = 1847,6 mg, 4. tabula). Būtiskais HbA1c vērtības samazinājums, kāds tika novērots, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus pioglitazonu 30 mg devā un metformīnu, saglabājās visā 52 nedēļas ilgajā ārstēšanas periodā, salīdzinot ar pioglitazonu 45 mg devā un metformīnu (visos laika punktos p<0,001). Turklāt

52. nedēļā 25 mg alogliptīna plus 30 mg pioglitazona un metformīna grupā bija būtiski lielākas vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas nekā 45 mg pioglitazona un metformīna grupā (p<0,001). 52. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā plus

30 mg pioglitazona un metformīnu (33,2 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma 45 mg pioglitazona un metformīnu (21,3 %, p<0,001).

Alogliptīns kā papildterapija insulīnam (kopā ar metformīnu vai bez tā)

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana insulīna terapijai (vidējā deva = 56,5 SV, kopā ar metformīnu vai bez tā) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (3. tabula). Klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ar 25 mg devā lietotu alogliptīnu, neatkarīgi no tā, vai pacienti vienlaikus saņēma arī terapiju ar metformīnu. 26. nedēļā lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā

(7,8 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (0,8 %).

3. tabula. HbA1c vērtības izmaiņas (%) 26. nedēļā salīdzinājumā ar pētījuma sākumu, lietojot alogliptīnu

25 mg devā ar placebo kontrolētajā pētījumā (FAS, LOCF)

Pētījums

 

Vidējā

Vidējās

Atbilstoši ārstēšanai

 

 

sākotnējā

HbA1c

koriģētās vidējās HbA1c

 

 

HbA1c

vērtības

vērtības izmaiņas no

 

 

vērtība

izmaiņas

pētījuma sākuma, mazāko

 

 

(%)

 

no

kvadrātu metode (%)

 

 

(SN)

pētījuma

(divpusējs 95 % TI)

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

(SK)

 

Monoterapijas placebo kontrolēts pētījums

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā

 

7,91

 

-0,59

-0,57*

(n=128)

 

(0,788)

 

(0,066)

(-0,80, -0,35)

 

 

 

 

 

 

Papildu kombinētās terapijas placebo kontrolētie

pētījumi

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar metformīnu

 

7,93

 

-0,59

-0,48*

(n=203)

 

(0,799)

 

(0,054)

(-0,67, -0,30)

 

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

8,09

 

-0,52

-0,53*

sulfonilurīnvielas preparātu

 

(0,898)

 

(0,058)

(-0,73, -0,33)

(n=197)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

8,01

 

-0,80

-0,61*

tiazolidīndionu ± metformīns vai

 

(0,837)

 

(0,056)

(-0,80, -0,41)

sulfonilurīnvielas preparāts

 

 

 

 

 

(n=195)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar insulīnu +

 

9,27

 

-0,71

-0,59*

metformīnu

 

(1,127)

 

(0,078)

(-0,80, -0,37)

(n=126)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FAS = full analysis set (pilns analīžu kopums)

LOCF = last observation carried forward (pēdējā novērošana pārcelta uz priekšu)

Vidējie rādītāji pēc mazāko kvadrātu metodes koriģēti atbilstoši iepriekš veiktai antihiperglikēmiskai terapijai un sākotnējām vērtībām

* p<0,001, salīdzinot ar placebo vai placebo+kombinētu terapiju

4. tabula. HbA1c vērtības izmaiņas (%) no pētījuma sākumā, lietojot alogliptīnu 25 mg devā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā (PPS, LOCF)

Pētījums

Vidējā

Vidējās HbA1c

Atbilstoši ārstēšanai

 

sākotnējā

vērtības

koriģētās HbA1c

 

HbA1c vērtība

izmaiņas no

vērtības izmaiņas no

 

(%)

pētījuma sākuma

pētījuma sākuma

 

(SN)

(%)

(%)(vienpusējs TI)

 

 

(SK)

 

Papildu kombinētās terapijas pētījumi

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

 

 

metformīnu,

 

 

 

salīdzinot ar sulfonilurīnvielas preparātu +

 

 

 

metformīnu

 

 

 

Izmaiņas 52. nedēļā

7,61

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

(0,030)

(-bezgalība, 0,059)

Izmaiņas 104. nedēļā

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-bezgalība, -0,006)

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

 

 

tiazolidīndionu + metformīnu,

 

 

 

salīdzinot ar tiazolidīndiona devas

 

 

 

titrēšanu + metformīnu

 

 

 

Izmaiņas 26. nedēļā

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(bezgalība, -0,35)

Izmaiņas 52. nedēļā

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(bezgalība, -0,28)

 

 

 

 

PPS = per protocol set (protokolam atbilstošā kopa)

LOCF = last observation carried forward (pēdējā novērošana pārcelta uz priekšu) * Līdzvērtīgums un pārākums ir statistiski pierādīts

Vidējie rādītāji pēc mazāko kvadrātu metodes koriģēti atbilstoši iepriekš veiktai antihiperglikēmiskai terapijai un sākotnējām vērtībām

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Alogliptīna ieteicamo devu efektivitāti un drošumu placebo kontrolētā pētījumā (59 pacienti, kam

6 mēnešus tika lietots alogliptīns, un 56 pacienti, kam 6 mēnešus tika lietots placebo) atsevišķi pētīja apakšgrupā, kurā iekļauti pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un smagiem nieru darbības traucējumiem/terminālu nieru slimību, un konstatēja, ka tā atbilst pacientiem ar normālu nieru darbību konstatētam profilam.

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)

Apvienotajā analīzē, izmantojot datus no pieciem placebo kontrolētiem pētījumiem, kuru ilgums bija 26 nedēļas, tika konstatēts, ka alogliptīna efektivitāte pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuru vecums bija ≥65 gadi, bija līdzīga kā pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi.

Turklāt ārstēšana ar alogliptīnu 25 mg devā vienreiz dienā līdz 52. nedēļai bija uzlabojusi sākotnējo HbA1c vērtību, un uzlabojums bija līdzīgs glipizīda (vidējā deva = 5,4 mg) radītajam uzlabojumam. Svarīgi, ka, neraugoties uz līdzīgām HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju izmaiņām salīdzinājumā ar pētījuma sākumu alogliptīna un glipizīda ietekmē, hipoglikēmijas epizodes retāk piedzīvoja pacienti, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (5,4 %), nevis pacienti, kuri saņēma glipizīdu (26,0 %).

Klīniskais drošums

Kardiovaskulārais drošums

Apvienotā analīzē, izmantojot datus no 13 pētījumiem, kopējā kardiovaskulāras nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta sastopamība starp pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, aktīvu kontroles līdzekli vai placebo, bija līdzīga.

Turklāt ar 5 380 pacientiem, kuriem bija augsts kardiovaskulārais risks, veica prospektīvu, randomizētu, kardiovaskulāro iznākumu drošuma pētījumu, lai izvērtētu alogliptīna ietekmi, salīdzinot ar placebo (kad tas iekļauts aprūpes standartā), attiecībā uz nozīmīgiem nevēlamiem kardiovaskulāriem notikumiem (major adverse cardiovascular events, MACE), ieskaitot laiku līdz pirmajam jebkāda veida notikumam no saliktā kritērija, kuru veidoja kardiovaskulārā nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults pacientiem ar nesenu (15 līdz 90 dienas) akūtu koronāru notikumu. Pēc sākotnējiem rādītājiem pacientu vidējais vecums bija 61 gads, vidējais ilgums ar cukura diabētu 9,2 gadi, un vidējā HbA1c vērtība 8,0%.

Pētījums pierādīja, ka alogliptīns nepalielināja MACE risku, salīdzinot ar placebo [riska attiecība: 0.96; vienpusējs 99% ticamības intervāls: 0-1,16]. Alogliptīna grupā 11,3% pacientu novēroja MACE, salīdzinot ar 11,8% pacientu placebo grupā.

5. tabula. MACE, par kuriem ziņots kardiovaskulāro iznākumu pētījumā

 

Pacientu skaits (%)

 

Alogliptīns

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2 701

N=2 679

 

 

 

 

Primārais saliktais mērķa kritērijs

 

 

 

[pirmais notikums - KV nāve, neletāls

305 (11,3)

(11,8)

MI un neletāls insults]

 

 

 

Kardiovaskulāra nāve*

89 (3,3)

(4,1)

Neletāls miokarda infarkts

187 (6,9)

(6,5)

Neletāls insults

29 (1,1)

32 (1,2)

*Kopumā letāls iznākums (visu cēloņu mirstība) bija 153 pacientiem (5,7%) alogliptīna grupā un 173 pacientiem (6,5%) placebo grupā.

703 pacientiem novēroja notikumu sekundāra MACE saliktā mērķa kritērija ietvaros (pirmais notikums bija kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults un steidzama revaskularizācijas nepieciešamība nestabilas stenokardijas dēļ). Alogliptīna grupā 12,7%

(344 pacientiem) novēroja notikumu sekundārā MACE saliktā mērķa kritērija ietvaros, salīdzinot ar 13,4% (359 pacientiem) placebo grupā [riska attiecība = 0,95; vienpusējs 99% ticamības intervāls: 0- 1,14].

Hipoglikēmija

Apvienotajā analīzē, kurā izmantoja datus no 12 pētījumiem, jebkādu hipoglikēmijas epizožu kopējā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, bija mazāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 12,5 mg alogliptīna, aktīvu kontroles līdzekli vai placebo (attiecīgi 3,6 %, 4,6 %, 12,9 % un 6,2 %). Vairumā šādu epizožu intensitāte bija no vieglas līdz vidēji smagai. Kopējā smagas hipoglikēmijas epizožu sastopamība starp pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, un starp pacientiem, kurus ārstēja ar 12,5 mg alogliptīna, bija līdzīga, un mazāka nekā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar aktīvo kontroles līdzekli vai placebo (attiecīgi 0,1 %, 0,1 %, 0,4 % un 0,4 %). Prospektīvā, randomizētā, kontrolētā kardiovaskulāro iznākumu pētījumā pētnieks ziņoja, ka hipoglikēmijas notikumi pacientiem, kuri saņēma placebo (6,5%) un pacientiem, kuri saņem alogliptīnu (6,7%) papildus standarta aprūpei, bija līdzīgi.

Klīniskajā pētījumā, lietojot alogliptīnu monoterapijas veidā, hipoglikēmijas sastopamība bija līdzīga tai, kāda novērota, lietojot placebo, un mazāka nekā placebo, lietojot citā pētījumā papildus sulfonilurīnvielas preparātam.

Lielāku hipoglikēmijas biežumu konstatēja trīskāršas terapijas gadījumā kopā ar tiazolidīndionu un metformīnu un kombinācijā ar insulīnu, kā novērots arī citiem DPP-4 inhibitoriem.

Uzskata, ka pacienti (vecums ≥65 gadi) ar 2. tipa cukura diabētu ir pakļauti lielākam hipoglikēmijas epizožu riskam nekā pacienti, kuru vecums ir <65 gadi. Apvienotajā analīzē, izmantojot datus no 12 pētījumiem, kopējā jebkādu hipoglikēmijas epizožu sastopamība starp pacientiem, kuru vecums bija ≥65 gadi un kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna (3,8 %), bija līdzīgs kā pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi (3,6 %).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Vipidia 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ir pierādīts, ka alogliptīna farmakokinētika veseliem indivīdiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir līdzīga.

Uzsūkšanās

Alogliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 100 %.

Lietošana ēdienreizes ar augstu tauku saturu laikā nemainīja kopējo un maksimālo alogliptīna iedarbības līmeni. Tādēļ Vipidia var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.

Pēc vienreizējas perorālas līdz 800 mg lielas devas lietošanas veseliem indivīdiem alogliptīns strauji uzsūcās, un maksimālā koncentrācija plazmā tika konstatēta 1 līdz 2 stundu laikā (vidējais Tmax ) pēc zāļu lietošanas.

Ne veseliem indivīdiem, ne pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nenovēroja klīniski nozīmīgu uzkrāšanos pēc vairākkārtējas lietošanas.

Kopējais un maksimālais alogliptīna iedarbības līmenis paaugstinājās proporcionāli vienreizējo devu amplitūdā no 6,25 mg līdz 100 mg (aptverot visu terapeitisko devu amplitūdu). Alogliptīna AUC individuālo variāciju koeficients bija neliels (17 %).

Izkliede

Pēc vienreizējas 12,5 mg lielas alogliptīna devas lietošanas veseliem indivīdiem sadalījuma tilpums terminālās fāzes laikā bija 417 l, kas liecina par labu zāļu sadalījumu audos.

Ar plazmas olbaltumvielām alogliptīns saistās 20–30 % apmērā.

Biotransformācija

Alogliptīns nav pakļauts plašam metabolismam, 60–70 % no devas izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc perorālas [14C] alogliptīna devas lietošanas nelielā daudzumā konstatēja divus metabolītus, proti, N-demetilētu alogliptīnu, M-I (<1 % no pamatsavienojuma), un N-acetilētu alogliptīnu, M-II (<6 % no pamatsavienojuma). M-I ir aktīvs metabolīts, un tas, līdzīgi alogliptīnam, ir ļoti selektīvs DPP-4 inhibitors; M-II nepiemīt nekāda inhibējoša aktivitāte pret DPP-4 vai citiem ar DPP saistītiem enzīmiem. In vitro dati liecina, ka ierobežotajā alogliptīna metabolismā iesaistīti CYP2D6 un CYP3A4.

In vitro pētījumi liecina, ka alogliptīns neinducē CYP1A2, CYP2B6 vai CYP2C9 un neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4 tādā koncentrācijā, kāda tiek sasniegta, lietojot ieteikto alogliptīna dienas devu, proti, 25 mg. In vitro pētījumi liecina, ka alogliptīns ir vājš CYP3A4 inducētājs, taču in vivo pētījumos nav pierādīts, ka alogliptīns inducētu CYP3A4.

In vitro pētījumos alogliptīns neinhibēja šādus renālos transportētājus: OAT1, OAT3 un OCT2.

Alogliptīns galvenokārt pastāv (R)-enantiomēra formā (>99 %), un tam nepiemīt vai minimāli piemīt spēja hirāli pārveidoties par (S)-enantiomēru in vivo. Lietojot terapeitiskās devas, (S)-enantiomērs nav konstatējams.

Eliminācija

Alogliptīns tika eliminēts ar vidējo terminālo pusperiodu (T1/2) aptuveni 21 stunda.

Pēc perorālas [14C] alogliptīna devas lietošanas 76 % no kopējās radioaktivitātes tika izvadīti ar urīnu, bet 13 % — ar fēcēm.

Alogliptīna vidējais renālais klīrenss (170 ml/min) bija lielāks nekā vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (aptuveni 120 ml/min), kas liecina par zināmu aktīvu izdalīšanos caur nierēm.

Atkarība no laika

Alogliptīna kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC(0-inf)) pēc vienreizējas devas lietošanas bija līdzīga kā sistēmiskā iedarbība vienā devas intervālā (AUC(0-24)) pēc 6 dienām, kad zāles tika lietotas vienreiz dienā. Tas liecina, ka pēc vairākkārtējas lietošanas alogliptīna kinētika nav atkarīga no laika.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju 50 mg lielu alogliptīna devu lietoja 4 pacientu grupām ar atšķirīgu nieru darbības traucējumu pakāpi (kreatinīna klīrenss (CrCl), izmantojot Cockcroft-Gault formulu): viegliem (CrCl = >50 līdz ≤80 ml/min), vidēji smagiem (CrCl = ≥30 līdz ≤50 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl = <30 ml/min) un ar nieru slimību galējā stadijā, kad tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem novēroja aptuveni 1,7 reizes lielu AUC pieaugumu. Tomēr, tā kā alogliptīna AUC vērtību sadalījums šiem pacientiem iekļāvās tajās pašās robežās kā kontroles indivīdiem, deva pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību galējā stadijā, kad tiek veikta hemodialīze, novērots alogliptīna sistēmiskās iedarbības pieaugums attiecīgi par 2 un 4 reizēm. (Pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā tika veikta hemodialīze uzreiz pēc alogliptīna lietošanas. Pamatojoties uz vidējo koncentrāciju dializātā, 3 stundas ilgā hemodialīzes sesijā tika izvadīti aptuveni 7 % zāļu vielas.) Tādēļ, lai saglabātu tādu pašu alogliptīna sistēmisko iedarbību, kādu novēro pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, jālieto mazākas alogliptīna devas (skatīt iepriekš un 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem alogliptīna kopējā sistēmiskā iedarbība bija aptuveni par 10 % mazāka, un maksimālā iedarbība bija aptuveni par 8 % mazāka nekā veseliem indivīdiem kontroles grupā. Šādas pakāpes samazinājumu neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Tādēļ pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas no 5 līdz 9) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pētījumi par alogliptīna lietošanu pacientiem

ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas >9, skatīt 4.2. apakšpunktu) nav veikti.

Vecums, dzimums, rase, ķermeņa masa

Vecums (vecums no 65 līdz 81 gadam), dzimums, rase (baltā, melnā un aziātu) un ķermeņa masa neradīja nekādu klīniski nozīmīgu ietekmi uz alogliptīna farmakokinētiku. Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Alogliptīna farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, kuru vecums ir <18 gadi, nav noteikta. Dati nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu un toksisku ietekmi neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Līmenis, kādā nenovēroja nevēlamu ietekmi (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem, kuru ilgums bija attiecīgi līdz 26 un 39 nedēļām, ļāva noteikt sistēmiskās iedarbības robežvērtības, kas bija aptuveni attiecīgi 147 un 227 reizes augstākas par sistēmisko iedarbību cilvēkiem, lietojot ieteikto dienas devu, proti, 25 mg alogliptīna.

Standarta genotoksicitātes pētījumos in vitro un in vivo alogliptīns nebija genotoksisks.

Alogliptīns nebija kancerogēns 2 gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos, ko veica ar žurkām un pelēm. Lietojot mazāko devu (kas 27 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam), žurku tēviņu urīnpūslī novēroja minimālu vai nelielu vienkāršā pārējas epitēlija šūnu hiperplāziju; līmenis bez novērotas ietekmes (no observed effect level; NOEL) nav skaidri noteikts.

Sistēmiskajai iedarbībai ievērojami pārsniedzot sistēmisko iedarbību cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā, nenovēroja alogliptīna nevēlamu ietekmi uz žurku auglību, reprodukciju vai agrīno embrionālo attīstību. Lai gan fertilitāte netika ietekmēta, tēviņiem novēroja nelielu, statistisku patoloģisku spermas rādītāju gadījumu skaita pieaugumu, taču ar tādu sistēmiskās iedarbības līmeni, kas ievērojami pārsniedza sistēmiskās iedarbības līmeni cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā.

Žurkām alogliptīns šķērso placentāro barjeru.

Alogliptīns nebija teratogēns žurkām vai trušiem, sistēmiskās iedarbības līmenim NOAEL ievērojami pārsniedzot sistēmiskās iedarbības līmeni cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā. Lielākas alogliptīna devas nebija teratogēnas, taču bija toksiskas mātītei un bija saistītas ar kavētu un/vai iztrūkstošu kaulu pārkaulošanos un samazinātu augļa svaru.

Pre- un postnatālās attīstības pētījumā ar žurkām, sistēmiskajai iedarbībai ievērojami pārsniedzot to, kāda vērojama cilvēkiem pēc ieteiktās devas lietošanas, kaitīgu ietekmi uz embrija attīstību vai uz mazuļu augšanu un attīstību nenovēroja. Lielākas alogliptīna devas samazināja mazuļu svaru un izraisīja noteiktu ietekmi uz attīstību, ko uzskatīja par sekundāru un saistītu ar nelielo svaru.

Pētījumi ar žurkām laktācijas periodā liecina, ka alogliptīns izdalās pienā.

Jaunām žurkām pēc atkārtotu devu lietošanas 4 un 8 nedēļu garumā ar alogliptīnu saistīta ietekme nav novērota.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 8000

Apdrukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polihlortrifluoretilēna (PHTFE)/polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar caurspiežamu pārsedzošu alumīnija foliju. Iepakojuma lielums par 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 vai 100 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/844/010-018, 029

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 19. septembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vipidia 25 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur alogliptīna benzoātu, kas atbilst 25 mg alogliptīna (alogliptin).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Gaiši sarkanas, ovālas (aptuveni 9,1 mm garas un 5,1 mm platas), abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar pelēkas tintes uzdruku “TAK” un “ALG-25” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vipidia indicēts pieaugušajiem ar 2. tipa cukura diabētu no 18 gadu vecuma glikēmijas kontroles uzlabošanai kombinācijā ar citām glikozes līmeni pazeminošām zālēm, tai skaitā arī insulīnu, kad šīs zāles kopā ar diētu un fiziskām aktivitātēm nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (pieejamo informāciju par dažādām kombinācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Dažādu devu shēmu īstenošanai Vipidia ir pieejamas ar šādiem stiprumiem: 25 mg, 12,5 mg un 6,25 mg apvalkotās tabletes.

Pieaugušie (≥18 gadus veci)

Ieteicamā alogliptīna deva ir viena 25 mg tablete vienreiz dienā papildus metformīnam, tiazolidīndionam, sulfonilurīnvielas preparātam vai insulīnam vai trīskāršas terapijas veidā kopā ar metformīnu un tiazolidīndionu vai insulīnu.

Lietojot alogliptīnu kombinācijā ar metformīnu un/vai tiazolidīndionu, metformīna un/vai tiazolidīndiona deva jāsaglabā nemainīga un tai papildus jālieto Vipidia.

Lietojot alogliptīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas preparātu vai insulīnu, var apsvērt mazākas sulfonilurīnvielas vai insulīna devas lietošanu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Lietojot alogliptīnu kombinācijā ar metformīnu un tiazolidīndionu, jāievēro piesardzība, jo šīs trīskāršās terapijas gadījumā ir novērots palielināts hipoglikēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipoglikēmijas gadījumā var apsvērt mazākas tiazolidīndiona vai metformīna devas lietošanu.

Alogliptīna drošums un efektivitāte, lietojot trīskāršas terapijas veidā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas preparātu, nav pilnībā pierādīta.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)

Devas pielāgošana, pamatojoties uz vecumu, nav nepieciešama. Tomēr gados vecākiem pacientiem alogliptīna deva jānosaka piesardzīgi, jo šajā populācijā ir iespējama pavājināta nieru darbība.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss >50 līdz ≤80 ml/min), alogliptīna deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no ≥ 30 līdz ≤ 50 ml/min) jālieto puse no ieteicamās alogliptīna devas (12,5 mg vienreiz dienā,

skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) vai nieru slimību galējā stadijā, kam jāveic dialīze, jālieto ceturtdaļa ieteicamās alogliptīna devas (6,25 mg vienreiz dienā). Alogliptīnu drīkst lietot neatkarīgi no dialīzes veikšanas laika. Pieredze par lietošanu pacientiem, kuriem nepieciešama nieru dialīze, ir ierobežota. Alogliptīns nav pētīts pacientiem, kuri saņem peritoneālo dialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas sākuma un periodiski pēc tam ieteicams atbilstoši izvērtēt nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas no 5 līdz 9) devas pielāgošana nav nepieciešama. Alogliptīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas >9) un tādēļ to nav ieteicams lietot šādiem pacientiem (skatīt 4.4 un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vipidia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Vipidia jālieto vienreiz dienā kopā ar uzturu vai bez tā. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.

Ja aizmirsts lietot devu, pacientam tā jālieto, tiklīdz viņš par to atceras. Vienā dienā nedrīkst lietot divkāršu devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai smaga paaugstinātas jutības reakcija, tostarp arī anafilaktiska reakcija, anafilaktisks šoks un angioneirotiska tūska, pret jebkuru dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitoru anamnēzē (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Vipidia nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai. Vipidia neaizvieto insulīnu pacientiem, kam tas nepieciešams.

Lietošana kopā ar citām hipoglikemizējošām zālēm un hipoglikēmija

Ņemot vērā palielināto hipoglikēmijas risku, ja tiek lietota kombinācija ar sulfonilurīnvielas preparātu vai insulīnu vai kombinēta terapija kopā ar tiazolidīndionu un metformīnu, lietojot šīs zāles kombinācijā ar alogliptīnu, var apsvērt mazākas minēto zāļu devas lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kombinācijas, kuru lietošana nav pētīta

Alogliptīns nav pētīts kombinācijā ar nātrija glikozes kotransportētāja 2 (SGLT-2) inhibitoriem vai glikagonam līdzīgā peptīda 1 (GLP-1) analogiem, ne arī formāli trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas preparātu.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā, kam nepieciešama dialīze, jāpielāgo deva, pirms alogliptīna terapijas sākuma un periodiski pēc tam ieteicams veikt atbilstošu nieru darbības izvērtējumu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Pieredze par lietošanu pacientiem, kuriem nepieciešama nieru dialīze, ir ierobežota. Alogliptīns nav pētīts pacientiem, kuri saņem peritoneālo dialīzi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Alogliptīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas >9) un tādēļ to nav ieteicams lietot šādiem pacientiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Klīniskajos pētījumos gūtā pieredze par alogliptīna lietošanu pacientiem ar III un IV funkcionālās klases sastrēguma sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds slimību asociācijas (NYHA) klasifikācijas ir ierobežota un šiem pacientiem nepieciešama piesardzība.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Saistībā ar DPP-4 inhibitoriem ir novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas, angioneirotiskā tūska un eksfoliatīvi ādas stāvokļi, to skaitā arī Stīvensa-Džonsona sindroms un multiformā eritēma, un par tām ir saņemti arī spontāni ziņojumi pēc alogliptīna reģistrācijas. Alogliptīna klīniskajos pētījumos par anafilaktiskām reakcijām ziņots kā par reti sastopamām.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošanu saista ar akūta pankreatīta rašanās risku. Apvienotā analīzē, izmantojot datus no 13 pētījumiem, kopējais pankreatīta biežums starp pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu

25 mg devā, alogliptīnu 12,5 mg devā, aktīvajām salīdzinājuma zālēm vai placebo, bija attiecīgi 2, 1, 1 vai 0 gadījumi uz 1 000 pacientgadiem. Kardiovaskulāro iznākumu pētījumā pankreatīta biežums pacientiem, kurus ārstēja ar alogliptīnu vai placebo, bija attiecīgi 3 vai 2 gadījumi uz

1 000 pacientgadiem. Pēcreģistrācijas fāzē ir saņemti spontāni ziņojumi par blakusparādību — akūtu pankreatītu. Pacienti jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgajiem simptomiem: nepārejošām, stiprām vēdersāpēm, kas var izstarot uz muguru. Ja ir aizdomas par pankreatītu, Vipidia lietošana

jāpārtrauc; ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze, Vipidia lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kam anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Ietekme uz aknām

Pēc zāļu reģistrācijas ir saņemti ziņojumi par aknu disfunkciju, ieskaitot aknu mazspēju. Cēloņsakarība nav pierādīta. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas iespējami aknu darbības traucējumi. Pacientiem, kam ir simptomi, kas liecina par aknu bojājumu, steidzami jāveic aknu funkcionālās pārbaudes. Ja tiek konstatētas vērtību novirzes un netiek apstiprināta cita etioloģija, jāapsver alogliptīna terapijas pārtraukšana.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz alogliptīnu

Alogliptīns pamatā izdalās neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms, ko nodrošina citohroma (CYP) P450 enzīmu sistēma, ir minimāls (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ mijiedarbība ar CYP inhibitoriem nav paredzama un arī nav konstatēta.

Klīnisko mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina arī par to, ka alogliptīna farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apmērā neietekmē gemfibrozils (CYP2C8/9 inhibitors), flukonazols (CYP2C9 inhibitors), ketokonazols (CYP3A4 inhibitors), ciklosporīns (p-glikoproteīna inhibitors), vogliboze (alfa glikozidāzes inhibitors), digoksīns, metformīns, cimetidīns, pioglitazons vai atorvastatīns.

Alogliptīna ietekme uz citām zālēm

In vitro pētījumi liecina, ka koncentrācijā, kāda tiek sasniegta, lietojot ieteikto devu, proti, 25 mg alogliptīna, tas neinhibē un neinducē CYP 450 izoformas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ mijiedarbība ar CYP 450 izoformu substrātiem nav paredzama un arī nav konstatēta. In vitro pētījumos konstatēts, ka alogliptīns nav ne substrāts, ne inhibitors svarīgākajiem transportētājiem, kas saistīti ar zāļu darbību nierēs: organiskajam anjonu transportētājam-1, organiskajam anjonu transportētājam-3 vai organiskajam katjonu transportētājam-2 (OKT2). Turklāt klīniskie dati neliecina par mijiedarbību ar p-glikoproteīna inhibitoriem vai substrātiem.

Klīniskajos pētījumos alogliptīnam nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kofeīna, (R)-varfarīna, pioglitazona, gliburīda, tolbutamīda, (S)-varfarīna, dekstrometorfāna, atorvastatīna, midazolāma, perorālo kontracepcijas līdzekļu (noretindrona un etinilestradiola), digoksīna, feksofenadīna, metformīna vai cimetidīna farmakokinētiku, tādējādi in vivo pierādot šīs vielas nelielo tendenci izraisīt mijiedarbību ar CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoproteīnu un OKT2.

Veseliem indivīdiem alogliptīns neietekmēja protrombīna laiku vai starptautisko standartizēto koeficientu (INR), lietojot vienlaikus ar varfarīnu.

Kombinācija ar citām pretdiabēta zālēm

Rezultāti no pētījumiem ar metformīnu, pioglitazonu (tiazolidīndions), voglibozi (alfa glikozidāzes inhibitors) un gliburīdu (sulfonilurīnvielas atvasinājums) neliecina par klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par alogliptīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no alogliptīna lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai alogliptīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka alogliptīns izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku zīdainim.

Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt alogliptīna lietošanu, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no alogliptīna terapijas sievietei.

Fertilitāte

Alogliptīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Pētījumos ar dzīvniekiem negatīva ietekme uz fertilitāti nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vipidia neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, īpaši, ja zāles tiek kombinētas ar sulfonilurīnvielas preparātu, insulīnu vai tiazolidīndiona un metformīna kombināciju.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Sniegtās informācijas pamatā ir dati par kopumā 9 405 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp par 3 750 pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 25 mg devā, un par 2 476 pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 12,5 mg devā, kuri piedalījušies vienā II fāzes pētījumā vai kādā no 12 dubultmaskētajiem, ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētajiem III fāzes klīniskajiem pētījumiem. Turklāt ar

5 380 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nesenu akūtu koronāro sindromu veica kardiovaskulāro iznākumu pētījumu, kurā 2 701 pacientus randomizēja alogliptīna lietošanai, bet 2 679 pacientus randomizēja placebo lietošanai. Šajos pētījumos vērtēta alogliptīna ietekme uz glikēmisko kontroli un tā drošums, lietojot monoterapijas veidā, sākotnējās kombinētās terapijas veidā ar metformīnu vai tiazolidīndionu, kā arī papildinošās terapijas veidā kopā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas preparātu vai tiazolidīndionu (kopā ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bez tiem), vai insulīnu (ar metformīnu vai bez tā).

Apkopotā veidā analizējot datus no 13 pētījumiem, kopējais nevēlamo blakusparādību, būtisko nevēlamo blakusparādību un nevēlamo blakusparādību, kuru rezultātā terapija tika pārtraukta, biežums starp pacientiem, kas ārstēti ar alogliptīnu 25 mg devā, alogliptīnu 12,5 mg devā, aktīvajām kontroles zālēm vai placebo, bija līdzīgs. Biežākā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, bija galvassāpes.

Alogliptīna drošums gados vecākiem cilvēkiem (≥65 gadus veci) un ne gados veciem cilvēkiem (<65 gadus veciem) bija līdzīgs.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmām un biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas apkopotos, kontrolētos 3. fāzes pamata klīniskajos pētījumos par alogliptīna monoterapiju un papildus kombinētu terapiju, kuros piedalījušies 5 659 pacienti (1. tabula).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas apkopotos, kontrolētos 3. fāzes pamata klīniskajos pētījumos

Sistēmas orgānu klase

Nevēlamo blakusparādību biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

Infekcijas un infestācijas

 

Augšējo elpceļu infekcijas

Bieži

Nazofaringīts

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

 

Galvassāpes

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Vēdersāpes

Bieži

Gastroezofageālā atviļņa slimība

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nieze

Bieži

Izsitumi

Bieži

Pēcreģistrācijas pieredze

2. tabulā minētas papildu nevēlamās blakusparādības, par kurām saņemti spontāni ziņojumi pēc zāļu reģistrācijas.

2. tabula. Spontānos ziņojumos pēc zāļu reģistrācijas minētās alogliptīna nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klaseNevēlamās blakusparādību biežums

Nevēlamā blakusparādība

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība

Nav zināmi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Akūts pankreatīts

Nav zināmi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Aknu disfunkcija, tostarp arī aknu

Nav zināmi

mazspēja

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Eksfoliatīvi ādas stāvokļi, ieskaitot

 

Stīvens—Džonsona sindromu

Nav zināmi

Multiformā eritēma

Nav zināmi

Angioneirotiskā tūska

Nav zināmi

Nātrene

Nav zināmi

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos lielākās lietotās alogliptīna devas bija vienreizēja 800 mg deva veseliem indivīdiem un 400 mg deva vienreiz dienā 14 dienu garumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (atbilst attiecīgi 32 reizes un 16 reizes pārsniegtai ieteiktajai dienas devai, kas ir 25 mg alogliptīna).

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim jāsāk piemērota uzturošā ārstēšana.

Hemodialīzes ceļā var izvadīt minimālu alogliptīna daudzumu (3 stundu hemodialīzes sesijas laikā tika izvadīti aptuveni 7 % vielas). Tādēļ hemodialīzes klīniskā lietderība pārdozēšanas gadījumā ir minimāla. Nav zināms, vai alogliptīnu var izvadīt peritoneālās dialīzes ceļā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles cukura diabēta ārstēšanai, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori.

ATĶ kods: A10BH04.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Alogliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 inhibitors, proti, >10 000 reižu selektīvāks pret DPP-4 nekā pret citiem radniecīgajiem enzīmiem, tostarp DPP-8 un DPP-9. DPP-4 ir galvenais enzīms, kas iesaistīts inkretīna hormonu, proti, glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un GIP (no glikozes atkarīgais insulinotropais polipeptīds), kuri izdalās zarnās un kuru koncentrācija paaugstinās pēc ēšanas, ātrā noārdīšanā. GLP-1 un GIP pastiprina insulīna biosintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām, turklāt GLP-1 inhibē arī glikagona sekrēciju un glikozes ražošanu aknās. Tādējādi alogliptīns uzlabo glikēmijas kontroli ar no glikozes atkarīga mehānisma starpniecību, veicinot insulīna izdalīšanos un pazeminot glikagona koncentrāciju, kad ir augsts glikozes līmenis.

Klīniskā efektivitāte

Alogliptīns ir pētīts, lietojot to monoterapijas veidā, sākotnējas kombinētas terapijas veidā ar metformīnu vai tiazolidīndionu un papildterapijas veidā metformīnam, sulfonilurīnvielas preparātam vai tiazolidīndionam (kopā ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas preparātu vai bez tiem) vai insulīnam (kopā ar metformīnu vai bez tā).

Lietojot alogliptīnu 25 mg devā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, maksimālā DPP-4 inhibīcija tika panākta 1 līdz 2 stundu laikā un pārsniedza 93 % gan pēc vienreizējas 25 mg devas, gan pēc zāļu lietošanas vienreiz dienā 14 dienu garumā. Pēc zāļu lietošanas 14 dienu garumā DPP-4 inhibīcija pēc 24 stundām saglabājās virs 81 %. Kad tika aprēķinātas vidējās glikozes koncentrācijas vērtības četras stundas pēc ēšanas (pēc brokastīm, pusdienām un vakariņām), 14 dienas ilga ārstēšana ar alogliptīnu 25 mg devā bija devusi vidējo pēc placebo koriģēto samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem par -35,2 mg/dl.

Lietojot alogliptīnu 25 mg devā vienu pašu un kombinācijā ar pioglitazonu 30 mg devā, tika pierādīts būtisks postprandiālās glikozes un postprandiālā glikagona vērtības samazinājums, kā arī būtiski paaugstināts postprandiālā aktīvā GLP-1 līmenis 16. nedēļā salīdzinājumā ar placebo (p<0,05). Turklāt alogliptīna monoterapija, lietojot 25 mg devu, un kombinācija ar pioglitazonu 30 mg devā nodrošināja statistiski nozīmīgu (p<0,001) kopējā triglicerīdu daudzuma samazinājumu 16. nedēļā, mērot postprandiālās pakāpeniskās AUC(0-8) izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo.

Vienā II fāzes un trīspadsmit III fāzes dubultmaskētos (tostarp kardiovaskulāro iznākumu pētījumā), ar placebo vai aktīvu līdzekli kontrolētos klīniskos pētījumos, kas veikti, lai novērtētu alogliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli un tā drošumu, piedalījās kopumā 14 779 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, to vidū 6 448 pacienti, kas ārstēti ar 25 mg alogliptīna, un 2 476 pacienti, kas ārstēti ar

12,5 mg alogliptīna. Šajos pētījumos 2 257 ar alogliptīnu ārstētie pacienti bija ≥65 gadus veci un

386 ar alogliptīnu ārstēts pacients bija ≥75 gadus vecs. Pētījumos piedalījās 5 744 pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem, 1 290 pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un

82 pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem/nieru slimību galējā stadijā, kurus ārstēja ar alogliptīnu.

Kopumā ārstēšana ar ieteikto alogliptīna 25 mg dienas devu uzlaboja glikēmijas kontroli, lietojot monoterapijas veidā un kā sākotnēju vai papildus kombinētu terapiju. To noteica pēc klīniski būtiska un statistiski nozīmīga glikolizētā hemoglobīna (HbA1c) un glikozes līmeņa tukšā dūšā vērtības samazinājuma no pētījuma sākuma līdz beigām salīdzinājumā ar kontroles līdzekli. HbA1c vērtības samazinājums bija līdzīgs dažādās apakšgrupās, tostarp dalot pacientus pēc nieru darbības traucējumiem, vecuma, dzimuma un ķermeņa masas indeksa, savukārt atšķirības starp rasēm (piemēram, starp baltās un ne-baltās rases pārstāvjiem) bija nelielas. Klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu, salīdzinot ar kontroles līdzekli, novēroja arī , lietojot 25 mg alogliptīna, neatkarīgi no sākotnējās fona terapijas. Augstāka sākotnējā HbA1c vērtība bija saistīta ar izteiktāku HbA1c vērtības samazinājumu. Alogliptīna ietekme uz ķermeņa masu un lipīdiem kopumā bija neitrāla.

Alogliptīns monoterapijas veidā

Ārstēšana ar alogliptīnu devā 25 mg vienreiz dienā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības uzlabojumu 26. nedēļā pret pētījuma sākumu, salīdzinot ar placebo kontroli (3. tabula).

Alogliptīns kā metformīnu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1 847 mg) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu

(3. tabula). 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (44,4 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (18,3 %) (p<0,001).

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1 835 mg) nodrošināja HbA1c rādītāju uzlabojumu 52. nedēļā un 104. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. 52 nedēļā HbA1c vērtības samazināšanās, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus metformīnu (-0,76%, 4. tabula) bija līdzīga tai, kādu nodrošināja glipizīda (vidējā deva = 5,2 mg) plus metformīna hidrohlorīda terapija (vidēji deva = 1 824 mg, -0,73%). 104. nedēļā HbA1c vērtības samazināšanās, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus metformīnu (-0,72%, 4. tabula) bija lielāka par to, kādu nodrošināja glipizīda plus metformīna terapija (-0.59%). 52. nedēļā 25 mg alogliptīna un metformīna grupā vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem bija ievērojami lielāka nekā uz glipizīds un metformīnu (p <0,001). 104. nedēļā 25 mg alogliptīna un metformīna grupā vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija -3,2 mg/dl, salīdzinot ar 5,4 mg/dl glipizīda un metformīna grupā. Lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā un metformīnu (48,5%) bija

sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤ 7,0%, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma glipizīdu un metformīnu (42,8 %) (p=0,004).

Alogliptīns kā sulfonilurīnvielas preparātu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana gliburīda terapijai (vidējā deva = 12,2 mg) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem

rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (3. tabula). Vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā izmaiņas 26. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, 25 mg alogliptīna grupā bija samazinājums par 8,4 mg/dl; salīdzinājumam, placebo grupā bija pieaugums par 2,2 mg/dl. 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (34,8 %), bija sasniegta HbA1c mērķa

koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (18,2 %) (p=0,002).

Alogliptīns kā tiazolidīndionu papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana pioglitazona terapijai (vidējā deva = 35,0 mg, ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas grupas līdzekli vai bez tiem) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (3. tabula). Klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ar 25 mg devā lietotu alogliptīnu,

neatkarīgi no tā, vai pacienti vienlaikus saņēma arī terapiju ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas grupas zālēm. 26. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (49,2 %),

bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (34,0 %) (p=0,004).

Alogliptīns kā tiazolidīndiona, kas lietots kopā ar metformīnu, papildinoša terapija

Alogliptīna, lietota 25 mg devā vienreiz dienā, pievienošana pioglitazona (30 mg) un metformīna hidrohlorīda terapijai (vidējā deva = 1867,9 mg) 52. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem nodrošināja HbA1c vērtības uzlabojumu, kas bija statistiski nozīmīgs un ne sliktāks par to, kādu deva 45 mg pioglitazona un metformīna hidrohlorīda terapija (vidējā deva = 1847,6 mg, 4. tabula). Būtiskais HbA1c vērtības samazinājums, kāds tika novērots, lietojot alogliptīnu 25 mg devā plus pioglitazonu 30 mg devā un metformīnu, saglabājās visā 52 nedēļas ilgajā ārstēšanas periodā, salīdzinot ar pioglitazonu 45 mg devā un metformīnu (visos laika punktos p<0,001). Turklāt

52. nedēļā 25 mg alogliptīna plus 30 mg pioglitazona un metformīna grupā bija būtiski lielākas vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā vērtības izmaiņas nekā 45 mg pioglitazona un metformīna grupā (p<0,001). 52. nedēļā ievērojami lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā plus

30 mg pioglitazona un metformīnu (33,2 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma 45 mg pioglitazona un metformīnu (21,3 %, p<0,001).

Alogliptīns kā papildterapija insulīnam (kopā ar metformīnu vai bez tā)

Alogliptīna, lietota vienreiz dienā 25 mg devā, pievienošana insulīna terapijai (vidējā deva = 56,5 SV, kopā ar metformīnu vai bez tā) nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojumu 26. nedēļā pret sākotnējiem rādītājiem, salīdzinot ar placebo pievienošanu (3. tabula). Klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ar 25 mg devā lietotu alogliptīnu, neatkarīgi no tā, vai pacienti vienlaikus saņēma arī terapiju ar metformīnu. 26. nedēļā lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā

(7,8 %), bija sasniegta HbA1c mērķa koncentrācija ≤7,0 %, salīdzinot par pacientiem, kuri saņēma placebo (0,8 %).

3. tabula. HbA1c vērtības izmaiņas (%) 26. nedēļā salīdzinājumā ar pētījuma sākumu, lietojot alogliptīnu

25 mg devā ar placebo kontrolētajā pētījumā (FAS, LOCF)

Pētījums

 

Vidējā

Vidējās

Atbilstoši ārstēšanai

 

 

sākotnējā

HbA1c

koriģētās vidējās HbA1c

 

 

HbA1c

vērtības

vērtības izmaiņas no

 

 

vērtība

izmaiņas

pētījuma sākuma, mazāko

 

 

(%)

 

no

kvadrātu metode (%)

 

 

(SN)

pētījuma

(divpusējs 95 % TI)

 

 

 

 

sākuma

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

(SK)

 

Monoterapijas placebo kontrolēts pētījums

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā

 

7,91

 

-0,59

-0,57*

(n=128)

 

(0,788)

 

(0,066)

(-0,80, -0,35)

 

 

 

 

 

 

Papildu kombinētās terapijas placebo kontrolētie

pētījumi

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar metformīnu

 

7,93

 

-0,59

-0,48*

(n=203)

 

(0,799)

 

(0,054)

(-0,67, -0,30)

 

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

8,09

 

-0,52

-0,53*

sulfonilurīnvielas preparātu

 

(0,898)

 

(0,058)

(-0,73, -0,33)

(n=197)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

8,01

 

-0,80

-0,61*

tiazolidīndionu ± metformīns vai

 

(0,837)

 

(0,056)

(-0,80, -0,41)

sulfonilurīnvielas preparāts

 

 

 

 

 

(n=195)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar insulīnu +

 

9,27

 

-0,71

-0,59*

metformīnu

 

(1,127)

 

(0,078)

(-0,80, -0,37)

(n=126)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FAS = full analysis set (pilns analīžu kopums)

LOCF = last observation carried forward (pēdējā novērošana pārcelta uz priekšu)

Vidējie rādītāji pēc mazāko kvadrātu metodes koriģēti atbilstoši iepriekš veiktai antihiperglikēmiskai terapijai un sākotnējām vērtībām

* p<0,001, salīdzinot ar placebo vai placebo+kombinētu terapiju

4. tabula. HbA1c vērtības izmaiņas (%) no pētījuma sākumā, lietojot alogliptīnu 25 mg devā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā (PPS, LOCF)

Pētījums

Vidējā

Vidējās HbA1c

Atbilstoši ārstēšanai

 

sākotnējā

vērtības

koriģētās HbA1c

 

HbA1c vērtība

izmaiņas no

vērtības izmaiņas no

 

(%)

pētījuma sākuma

pētījuma sākuma

 

(SN)

(%)

(%)(vienpusējs TI)

 

 

(SK)

 

Papildu kombinētās terapijas pētījumi

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

 

 

metformīnu,

 

 

 

salīdzinot ar sulfonilurīnvielas preparātu +

 

 

 

metformīnu

 

 

 

Izmaiņas 52. nedēļā

7,61

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

(0,030)

(-bezgalība, 0,059)

Izmaiņas 104. nedēļā

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-bezgalība, -0,006)

 

 

 

 

Alogliptīns 25 mg vienreiz dienā ar

 

 

 

tiazolidīndionu + metformīnu,

 

 

 

salīdzinot ar tiazolidīndiona devas

 

 

 

titrēšanu + metformīnu

 

 

 

Izmaiņas 26. nedēļā

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(bezgalība, -0,35)

Izmaiņas 52. nedēļā

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(bezgalība, -0,28)

 

 

 

 

PPS = per protocol set (protokolam atbilstošā kopa)

LOCF = last observation carried forward (pēdējā novērošana pārcelta uz priekšu) * Līdzvērtīgums un pārākums ir statistiski pierādīts

Vidējie rādītāji pēc mazāko kvadrātu metodes koriģēti atbilstoši iepriekš veiktai antihiperglikēmiskai terapijai un sākotnējām vērtībām

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Alogliptīna ieteicamo devu efektivitāti un drošumu placebo kontrolētā pētījumā (59 pacienti, kam

6 mēnešus tika lietots alogliptīns, un 56 pacienti, kam 6 mēnešus tika lietots placebo) atsevišķi pētīja apakšgrupā, kurā iekļauti pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un smagiem nieru darbības traucējumiem/terminālu nieru slimību, un konstatēja, ka tā atbilst pacientiem ar normālu nieru darbību konstatētam profilam.

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)

Apvienotajā analīzē, izmantojot datus no pieciem placebo kontrolētiem pētījumiem, kuru ilgums bija 26 nedēļas, tika konstatēts, ka alogliptīna efektivitāte pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuru vecums bija ≥65 gadi, bija līdzīga kā pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi.

Turklāt ārstēšana ar alogliptīnu 25 mg devā vienreiz dienā līdz 52. nedēļai bija uzlabojusi sākotnējo HbA1c vērtību, un uzlabojums bija līdzīgs glipizīda (vidējā deva = 5,4 mg) radītajam uzlabojumam. Svarīgi, ka, neraugoties uz līdzīgām HbA1c un glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā rādītāju izmaiņām salīdzinājumā ar pētījuma sākumu alogliptīna un glipizīda ietekmē, hipoglikēmijas epizodes retāk piedzīvoja pacienti, kuri saņēma alogliptīnu 25 mg devā (5,4 %), nevis pacienti, kuri saņēma glipizīdu (26,0 %).

Klīniskais drošums

Kardiovaskulārais drošums

Apvienotā analīzē, izmantojot datus no 13 pētījumiem, kopējā kardiovaskulāras nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta sastopamība starp pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, aktīvu kontroles līdzekli vai placebo, bija līdzīga.

Turklāt ar 5 380 pacientiem, kuriem bija augsts kardiovaskulārais risks, veica prospektīvu, randomizētu, kardiovaskulāro iznākumu drošuma pētījumu, lai izvērtētu alogliptīna ietekmi, salīdzinot ar placebo (kad tas iekļauts aprūpes standartā), attiecībā uz nozīmīgiem nevēlamiem kardiovaskulāriem notikumiem (major adverse cardiovascular events, MACE), ieskaitot laiku līdz pirmajam jebkāda veida notikumam no saliktā kritērija, kuru veidoja kardiovaskulārā nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults pacientiem ar nesenu (15 līdz 90 dienas) akūtu koronāru notikumu. Pēc sākotnējiem rādītājiem pacientu vidējais vecums bija 61 gads, vidējais ilgums ar cukura diabētu 9,2 gadi, un vidējā HbA1c vērtība 8,0%.

Pētījums pierādīja, ka alogliptīns nepalielināja MACE risku, salīdzinot ar placebo [riska attiecība: 0.96; vienpusējs 99% ticamības intervāls: 0-1,16]. Alogliptīna grupā 11,3% pacientu novēroja MACE, salīdzinot ar 11,8% pacientu placebo grupā.

5. tabula. MACE, par kuriem ziņots kardiovaskulāro iznākumu pētījumā

 

Pacientu skaits (%)

 

Alogliptīns

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2 701

N=2 679

 

 

 

 

Primārais saliktais mērķa kritērijs

 

 

 

[pirmais notikums - KV nāve, neletāls

305 (11,3)

(11,8)

MI un neletāls insults]

 

 

 

Kardiovaskulāra nāve*

89 (3,3)

(4,1)

Neletāls miokarda infarkts

187 (6,9)

(6,5)

Neletāls insults

29 (1,1)

32 (1,2)

*Kopumā letāls iznākums (visu cēloņu mirstība) bija 153 pacientiem (5,7%) alogliptīna grupā un 173 pacientiem (6,5%) placebo grupā.

703 pacientiem novēroja notikumu sekundāra MACE saliktā mērķa kritērija ietvaros (pirmais notikums bija kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults un steidzama revaskularizācijas nepieciešamība nestabilas stenokardijas dēļ). Alogliptīna grupā 12,7%

(344 pacientiem) novēroja notikumu sekundārā MACE saliktā mērķa kritērija ietvaros, salīdzinot ar 13,4% (359 pacientiem) placebo grupā [riska attiecība = 0,95; vienpusējs 99% ticamības intervāls: 0- 1,14].

Hipoglikēmija

Apvienotajā analīzē, kurā izmantoja datus no 12 pētījumiem, jebkādu hipoglikēmijas epizožu kopējā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, bija mazāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 12,5 mg alogliptīna, aktīvu kontroles līdzekli vai placebo (attiecīgi 3,6 %, 4,6 %, 12,9 % un 6,2 %). Vairumā šādu epizožu intensitāte bija no vieglas līdz vidēji smagai. Kopējā smagas hipoglikēmijas epizožu sastopamība starp pacientiem, kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna, un starp pacientiem, kurus ārstēja ar 12,5 mg alogliptīna, bija līdzīga, un mazāka nekā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar aktīvo kontroles līdzekli vai placebo (attiecīgi 0,1 %, 0,1 %, 0,4 % un 0,4 %). Prospektīvā, randomizētā, kontrolētā kardiovaskulāro iznākumu pētījumā pētnieks ziņoja, ka hipoglikēmijas notikumi pacientiem, kuri saņēma placebo (6,5%) un pacientiem, kuri saņem alogliptīnu (6,7%) papildus standarta aprūpei, bija līdzīgi.

Klīniskajā pētījumā, lietojot alogliptīnu monoterapijas veidā, hipoglikēmijas sastopamība bija līdzīga tai, kāda novērota, lietojot placebo, un mazāka nekā placebo, lietojot citā pētījumā papildus sulfonilurīnvielas preparātam.

Lielāku hipoglikēmijas biežumu konstatēja trīskāršas terapijas gadījumā kopā ar tiazolidīndionu un metformīnu un kombinācijā ar insulīnu, kā novērots arī citiem DPP-4 inhibitoriem.

Uzskata, ka pacienti (vecums ≥65 gadi) ar 2. tipa cukura diabētu ir pakļauti lielākam hipoglikēmijas epizožu riskam nekā pacienti, kuru vecums ir <65 gadi. Apvienotajā analīzē, izmantojot datus no 12 pētījumiem, kopējā jebkādu hipoglikēmijas epizožu sastopamība starp pacientiem, kuru vecums bija ≥65 gadi un kurus ārstēja ar 25 mg alogliptīna (3,8 %), bija līdzīgs kā pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi (3,6 %).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Vipidia 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ir pierādīts, ka alogliptīna farmakokinētika veseliem indivīdiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir līdzīga.

Uzsūkšanās

Alogliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 100 %.

Lietošana ēdienreizes ar augstu tauku saturu laikā nemainīja kopējo un maksimālo alogliptīna iedarbības līmeni. Tādēļ Vipidia var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.

Pēc vienreizējas perorālas līdz 800 mg lielas devas lietošanas veseliem indivīdiem alogliptīns strauji uzsūcās, un maksimālā koncentrācija plazmā tika konstatēta 1 līdz 2 stundu laikā (vidējais Tmax ) pēc zāļu lietošanas.

Ne veseliem indivīdiem, ne pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nenovēroja klīniski nozīmīgu uzkrāšanos pēc vairākkārtējas lietošanas.

Kopējais un maksimālais alogliptīna iedarbības līmenis paaugstinājās proporcionāli vienreizējo devu amplitūdā no 6,25 mg līdz 100 mg (aptverot visu terapeitisko devu amplitūdu). Alogliptīna AUC individuālo variāciju koeficients bija neliels (17 %).

Izkliede

Pēc vienreizējas 12,5 mg lielas alogliptīna devas lietošanas veseliem indivīdiem sadalījuma tilpums terminālās fāzes laikā bija 417 l, kas liecina par labu zāļu sadalījumu audos.

Ar plazmas olbaltumvielām alogliptīns saistās 20–30 % apmērā.

Biotransformācija

Alogliptīns nav pakļauts plašam metabolismam, 60–70 % no devas izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc perorālas [14C] alogliptīna devas lietošanas nelielā daudzumā konstatēja divus metabolītus, proti, N-demetilētu alogliptīnu, M-I (<1 % no pamatsavienojuma), un N-acetilētu alogliptīnu, M-II (<6 % no pamatsavienojuma). M-I ir aktīvs metabolīts, un tas, līdzīgi alogliptīnam, ir ļoti selektīvs DPP-4 inhibitors; M-II nepiemīt nekāda inhibējoša aktivitāte pret DPP-4 vai citiem ar DPP saistītiem enzīmiem. In vitro dati liecina, ka ierobežotajā alogliptīna metabolismā iesaistīti CYP2D6 un CYP3A4.

In vitro pētījumi liecina, ka alogliptīns neinducē CYP1A2, CYP2B6 vai CYP2C9 un neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4 tādā koncentrācijā, kāda tiek sasniegta, lietojot ieteikto alogliptīna dienas devu, proti, 25 mg. In vitro pētījumi liecina, ka alogliptīns ir vājš CYP3A4 inducētājs, taču in vivo pētījumos nav pierādīts, ka alogliptīns inducētu CYP3A4.

In vitro pētījumos alogliptīns neinhibēja šādus renālos transportētājus: OAT1, OAT3 un OCT2.

Alogliptīns galvenokārt pastāv (R)-enantiomēra formā (>99 %), un tam nepiemīt vai minimāli piemīt spēja hirāli pārveidoties par (S)-enantiomēru in vivo. Lietojot terapeitiskās devas, (S)-enantiomērs nav konstatējams.

Eliminācija

Alogliptīns tika eliminēts ar vidējo terminālo pusperiodu (T1/2) aptuveni 21 stunda.

Pēc perorālas [14C] alogliptīna devas lietošanas 76 % no kopējās radioaktivitātes tika izvadīti ar urīnu, bet 13 % — ar fēcēm.

Alogliptīna vidējais renālais klīrenss (170 ml/min) bija lielāks nekā vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (aptuveni 120 ml/min), kas liecina par zināmu aktīvu izdalīšanos caur nierēm.

Atkarība no laika

Alogliptīna kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC(0-inf)) pēc vienreizējas devas lietošanas bija līdzīga kā sistēmiskā iedarbība vienā devas intervālā (AUC(0-24)) pēc 6 dienām, kad zāles tika lietotas vienreiz dienā. Tas liecina, ka pēc vairākkārtējas lietošanas alogliptīna kinētika nav atkarīga no laika.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju 50 mg lielu alogliptīna devu lietoja 4 pacientu grupām ar atšķirīgu nieru darbības traucējumu pakāpi (kreatinīna klīrenss (CrCl), izmantojot Cockcroft-Gault formulu): viegliem (CrCl = >50 līdz ≤80 ml/min), vidēji smagiem (CrCl = ≥30 līdz ≤50 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl = <30 ml/min) un ar nieru slimību galējā stadijā, kad tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem novēroja aptuveni 1,7 reizes lielu AUC pieaugumu. Tomēr, tā kā alogliptīna AUC vērtību sadalījums šiem pacientiem iekļāvās tajās pašās robežās kā kontroles indivīdiem, deva pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību galējā stadijā, kad tiek veikta hemodialīze, novērots alogliptīna sistēmiskās iedarbības pieaugums attiecīgi par 2 un 4 reizēm. (Pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā tika veikta hemodialīze uzreiz pēc alogliptīna lietošanas. Pamatojoties uz vidējo koncentrāciju dializātā, 3 stundas ilgā hemodialīzes sesijā tika izvadīti aptuveni 7 % zāļu vielas.) Tādēļ, lai saglabātu tādu pašu alogliptīna sistēmisko iedarbību, kādu novēro pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, jālieto mazākas alogliptīna devas (skatīt iepriekš un 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem alogliptīna kopējā sistēmiskā iedarbība bija aptuveni par 10 % mazāka, un maksimālā iedarbība bija aptuveni par 8 % mazāka nekā veseliem indivīdiem kontroles grupā. Šādas pakāpes samazinājumu neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Tādēļ pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas no 5 līdz 9) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pētījumi par alogliptīna lietošanu pacientiem

ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vērtējums pēc Child-Pugh skalas >9, skatīt 4.2. apakšpunktu) nav veikti.

Vecums, dzimums, rase, ķermeņa masa

Vecums (vecums no 65 līdz 81 gadam), dzimums, rase (baltā, melnā un aziātu) un ķermeņa masa neradīja nekādu klīniski nozīmīgu ietekmi uz alogliptīna farmakokinētiku. Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Alogliptīna farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, kuru vecums ir <18 gadi, nav noteikta. Dati nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu un toksisku ietekmi neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Līmenis, kādā nenovēroja nevēlamu ietekmi (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem, kuru ilgums bija attiecīgi līdz 26 un 39 nedēļām, ļāva noteikt sistēmiskās iedarbības robežvērtības, kas bija aptuveni attiecīgi 147 un 227 reizes augstākas par sistēmisko iedarbību cilvēkiem, lietojot ieteikto dienas devu, proti, 25 mg alogliptīna.

Standarta genotoksicitātes pētījumos in vitro un in vivo alogliptīns nebija genotoksisks.

Alogliptīns nebija kancerogēns 2 gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos, ko veica ar žurkām un pelēm. Lietojot mazāko devu (kas 27 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam), žurku tēviņu urīnpūslī novēroja minimālu vai nelielu vienkāršā pārējas epitēlija šūnu hiperplāziju; līmenis bez novērotas ietekmes (no observed effect level; NOEL) nav skaidri noteikts.

Sistēmiskajai iedarbībai ievērojami pārsniedzot sistēmisko iedarbību cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā, nenovēroja alogliptīna nevēlamu ietekmi uz žurku auglību, reprodukciju vai agrīno embrionālo attīstību. Lai gan fertilitāte netika ietekmēta, tēviņiem novēroja nelielu, statistisku patoloģisku spermas rādītāju gadījumu skaita pieaugumu, taču ar tādu sistēmiskās iedarbības līmeni, kas ievērojami pārsniedza sistēmiskās iedarbības līmeni cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā.

Žurkām alogliptīns šķērso placentāro barjeru.

Alogliptīns nebija teratogēns žurkām vai trušiem, sistēmiskās iedarbības līmenim NOAEL ievērojami pārsniedzot sistēmiskās iedarbības līmeni cilvēkiem ieteiktās devas lietošanas gadījumā. Lielākas alogliptīna devas nebija teratogēnas, taču bija toksiskas mātītei un bija saistītas ar kavētu un/vai iztrūkstošu kaulu pārkaulošanos un samazinātu augļa svaru.

Pre- un postnatālās attīstības pētījumā ar žurkām, sistēmiskajai iedarbībai ievērojami pārsniedzot to, kāda vērojama cilvēkiem pēc ieteiktās devas lietošanas, kaitīgu ietekmi uz embrija attīstību vai uz mazuļu augšanu un attīstību nenovēroja. Lielākas alogliptīna devas samazināja mazuļu svaru un izraisīja noteiktu ietekmi uz attīstību, ko uzskatīja par sekundāru un saistītu ar nelielo svaru.

Pētījumi ar žurkām laktācijas periodā liecina, ka alogliptīns izdalās pienā.

Jaunām žurkām pēc atkārtotu devu lietošanas 4 un 8 nedēļu garumā ar alogliptīnu saistīta ietekme nav novērota.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 8000

Apdrukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polihlortrifluoretilēna (PHTFE)/polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar caurspiežamu pārsedzošu alumīnija foliju. Iepakojuma lielums par 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 vai 100 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/844/019-027, 030

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 19. septembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas