Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Viramune (nevirapine) – Zāļu apraksts - J05AG01

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsViramune
ATĶ kodsJ05AG01
Vielanevirapine
RažotājsBoehringer Ingelheim International GmbH

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Viramune 200 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 200 mg nevirapīna (nevirapinum) (bezūdens).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: viena tablete satur 318 mg laktozes ( monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete

Baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes. Vienā pusē ir gravējums “54 193”, kurš sadalīts ar svītriņu uz pusēm kā ”54”un ”193”. Otrā pusē ir uzņēmuma logo. Dalījuma līnija nav paredzēta tabletes salaušanai.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Viramune lieto kombinētas antiretrovirālas terapijas sastāvā HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, pusaudžiem un visa vecuma bērniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vislielākā pieredze ar Viramune ir kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI). Turpmākas terapijas izvēle pēc Viramune jāpamato ar klīnisku pieredzi un rezistences pārbaudi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Viramune drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pacienti no 16 gadu vecuma

Ieteicamā Viramune deva ir viena 200 mg tablete dienā pirmajās 14 dienās (ir konstatēts, ka šis sākotnējais periods jāievēro, lai samazinātu izsitumu biežumu), pēc tam ordinē pa vienai 200 mg tabletei divas reizes dienā kombinācijā ar vismaz diviem papildus antiretrovirāliem līdzekļiem.

Ja aizmirstās devas fakts ir konstatēts 8 stundu laikā, pacientam deva jālieto pēc iespējas ātrāk. Ja ir pagājušas vairāk kā 8 stundas no vajadzīgā brīža, pacientam jālieto jau nākošā deva paredzētajā laikā.

Devas korekcijas apsvērumi

Pacientiem, kuriem 14 dienu ievadperiodā, lietojot pa 200 mg dienā, rodas izsitumi, Viramune devu drīkst palielināt tikai pēc izsitumu izzušanas. Lokalizēti izsitumi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). Zāļu lietošanu pa 200 mg reizi dienā nedrīkst turpināt ilgāk par 28 dienām, kad iespējamā pārāk mazas devas un rezistences riska dēļ jāmeklē alternatīva terapija.

Pacientiem, kuri pārtrauc nevirapīna lietošanu uz vairāk nekā 7 dienām, jāatsāk zāļu lietošana ar ieteikto divu nedēļu ievadperiodu.

Var rasties toksiska iedarbība, kuras dēļ jāpārtrauc ārstēšana ar Viramune (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, kam nepieciešama dialīze, tiek rekomendēta papildus 200 mg nevirapīna deva pēc katras dialīzes. Pacientiem ar CLcr ≥ 20 ml/min nav nepieciešama devas korekcija, skatīt 4.4. un 5.2.apakšpunktu.

Aknu darbības traucējumi

Nevirapīnu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh-C, skatīt 4.3 apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Augstāk minētā Viramune 200 mg tablešu dozēšanas shēma ir derīga lielākiem bērniem, īpaši pusaudžiem, jaunākiem par 16 gadiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg vai kuru ķermeņa virsmas laukums pēc Mostellera formulas pārsniedz 1,25 m2. Bērniem šajā vecuma grupā, kuru ķermeņa masa ir zem 50 kg vai kuru ķermeņa virsmas laukums mazāks par 1,25 m2, pieejama iekšķīgi lietojama suspensija, kuru var dozēt atbilstoši ķermeņa masai vai ķermeņa virsmas laukumam (lūdzu, skatīt zāļu aprakstu Viramune suspensija iekšķīgai lietošanai).

Bērni līdz 3 gadu vecumam

Pacientiem līdz 3 gadu vecumam un visām pārējām vecuma grupām ir pieejama tūlītējas darbības suspensija iekšķīgai lietošanai (lūdzu skatīt atbilstošu Zāļu aprakstu).

Lietošanas veids

Tabletēm jāuzdzer šķidrums, tās nedrīkst sasmalcināt vai košļāt. Viramune var lietot gan ēšanas laikā, gan neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem bijis nepieciešams ilgstošs pārtraukums stipri izteiktu izsitumu, izsitumu un paaugstinātas jutības reakciju vai klīniska hepatīta dēļ nevirapīna lietošanas laikā.

Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C), kā arī gadījumos, kad pirms terapijas ASAT vai ALAT pārsniedz 5 ULN (5 normas augšējās robežas), terapiju drīkst sākt tikai tad, kad ASAT/ALAT stabilizējas zem 5 ULN (5 normas augšējās robežas).

Atkārtota nozīmēšana pacientiem, kuriem iepriekšējā nevirapīna lietošanas reizē ASAT vai ALAT > 5 ULN (5 normas augšējās robežas) un agrāk, atkārtoti ordinējot nevirapīnu, novērotas aknu funkcijas novirzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem, jo var pazemināties nevirapīna plazmas koncentrācija un samazināties tā klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Viramune drīkst lietot tikai kopā ar vismaz 2 citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Viramune nedrīkst lietot kā vienīgo antiretrovirālo līdzekli, jo monoterapija ar jebkuru antiretrovirālo līdzekli izraisa vīrusa rezistenci.

Pirmās 18 terapijas nedēļas ar nevirapīnu ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra pacienta kontrole, lai izslēgtu iespējamo smago un dzīvību apdraudošo ādas reakciju parādīšanos (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumus un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN)) un smagu hepatītu/aknu mazspēju. Vislielākais aknu un ādas reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr, jebkura aknu bojājuma risks turpinās ilgāk par šo periodu un monitorēšana jāturpina ar nelieliem intervāliem. Sieviešu dzimums un paaugstināts CD4 šūnu skaits (>250/mm3 pieaugušām sievietēm un >400/mm3 pieaugušiem vīriešiem), uzsākot nevirapīna terapiju, palielina aknu blakusparādību risku, ja pacientam ir konstatēta HIV-1 RNS vīrusu koncentrācijā plazmā ≥50 kopijām/ml nevirapīna terapijas sākumā. Tā kā nopietna un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte tika novērota kontrolētos un nekontrolētos pētījumos pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu koncentrāciju plazmā

50 kopijas/ml vai vairāk, nevirapīna terapiju nedrīkst sākt pieaugušām sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnas/ mm3 vai pieaugušiem vīriešiem ar CD4 šūnu skaitu virs 400 šūnas/ mm3, kuriem plazmā ir konstatēta HIV-1 RNS, kamēr vien ieguvums nepārspēj risku.

Dažos gadījumos aknu bojājums ir progresējis, neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu. Pacientiem, kuriem attīstās hepatīta pazīmes vai simptomi, smagas ādas reakcijas vai paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc nevirapīna lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Nevirapīnu nedrīkst atsākt pēc smagām aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Stingri jāievēro devas, īpaši 14 dienu sākuma periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, galvenokārt pirmo 6 terapijas nedēļu laikā novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot nāves gadījumus. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālu nekrolīzi un paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, konstitucionālām izmaiņām un orgānu traucējumiem. Pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā pacients intensīvi jākontrolē. Pacienti uzmanīgi jākontrolē, ja parādās izolēti izsitumi. Ārstēšana ar nevirapīnu ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās stipri izteikti izsitumi, vai izsitumi, kam pievienojas konstitucionāli simptomi (piemēram, drudzis, bullu veidošanās, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, muskuļu vai locītavu sāpes vai vispārējs vājums), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi. Nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās paaugstinātas jutības reakcijas (izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem vienlaikus ar orgānu traucējumiem, piemēram, hepatītu, eozinofīliju, granulocitopēniju un nieru disfunkciju), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Viramune ordinēšana devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, var palielināt ādas reakciju, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes, biežumu un smagumu.

Pacientiem, kam Viramune lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Ir zināms, ka, lietojot kopā ar prednizonu (40 mg/dienā pirmo 14 ārstēšanas dienu laikā ar Viramune), ar nevirapīnu saistīto izsitumu biežums nesamazinājās, izsitumu pastiprināšanās varēja būt saistīta ar nevirapīna terapiju pirmo 6 nedēļu laikā.

Ir identificēti daži nopietnu ādas reakciju attīstības riska faktori, tie ir 200 mg dienā sākumdevas neievērošana, uzsākot ārstēšanas kursu, un novilcināta konsultācija ar ārstu, parādoties sākotnējiem simptomiem. Sievietēm ir augstāks izsitumu attīstības risks nekā vīriešiem, lietojot nevirapīnu vai nevirapīnu nesaturošu terapiju.

Pacienti jāinformē, ka vislielākā nevirapīna toksicitāte saistīta ar izsitumiem. Pacientiem jāzina, ka, parādoties jebkādiem izsitumiem, nekavējoties jāinformē ārsts, pēc sākotnējo izsitumu parādīšanās

ārsta konsultāciju nekādā gadījumā nevajag novilcināt. Lielākajā daļā gadījumu ar nevirapīnu lietošanu saistītie izsitumi parādās pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tāpēc pacientu šajā periodā rūpīgi jānovēro, lai varētu konstatēt izsitumu parādīšanos. Pacients jāinformē, ka, parādoties izsitumiem, divu pirmo terapijas nedēļu laikā, nedrīkst paaugstināt devu, kamēr izsitumi neizzūd. 200 mg dienas devu nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.

Jebkuram pacientam ar izteiktiem izsitumiem vai izsitumiem kopā ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, bulloziem izsitumiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, muskuļu vai locītavu sāpēm vai vispārēju vājumu, jāpārtrauc šo zāļu lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Šādiem pacientiem nevirapīna lietošanu nedrīkst atsākt.

Ja ir aizdomas, ka izsitumi pacientiem saistīti ar nevirapīna lietošanu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes tests. Pacientiem ar mērenu un smagu enzīmu paaugstināšanos (ASAT vai ALAT > 5 ULN), ilgstoši jāpārtrauc nevirapīna lietošana.

Ja parādās paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem un konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, un iesaistās orgānu traucējumi, piemēram, hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija, nevirapīna terapija vienmēr jāpārtrauc, un to nedrīkst atjaunot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu hepatotoksicitāti, ieskaitot fatālu, akūtu hepatītu. Pirmās 18 terapijas nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama rūpīga uzraudzība. Vislielākais aknu reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr risks saglabājas arī pēc šī perioda, tāpēc monitorēšana pastāvīgos laika intervālos jāturpina visu terapijas laiku.

Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Paaugstināts ASAT vai ALAT līmenis (≥ 2,5 ULN (2,5 normas augšējās robežas)) un/vai vienlaikus B un/vai C hepatīts antiretrovirālās terapijas sākumā saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku vispārējās antiretrovirālās terapijas laikā, ieskaitot terapijas shēmas ar nevirapīnu.

Iepriekš neārstētām sieviešu dzimuma pacientēm ar paaugstinātu CD4 šūnu skaitu nevirapīna terapijas sākumā ir paaugstināts aknu blakusparādību risks. Sievietēm ir trīsreiz lielāks simptomātisku, bieži ar izsitumiem saistītu aknu notikumu risks nekā vīriešiem (5,8% salīdzinot ar 2,2%), un abu dzimumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un ar palielinātu CD4 šūnu skaitu, uzsākot nevirapīna lietošanu, ir palielināts simptomātisku aknu notikumu risks. Retrospektīvā pārskatā, pārsvarā par pacientiem ar HIV-1 vīrusu slodzi 50 vai vairāk kopiju/ml plazmā, sievietēm ar CD4 šūnu skaitu > 250 šūnām/mm3 bija 12 reizes augstāks simptomātisku aknu blakusparādību risks, salīdzinot ar sievietēm, kurām CD4+ šūnu skaits bija < 250 šūnām/mm3 (11,0% salīdzinot ar 0,9%). Palielinātu risku konstatēja vīriešiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un CD4 šūnu skaitu >

400 šūnām/mm3, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija < 400 šūnām/mm3 (6,3% salīdzinot ar 1,2%). Šis palielinātais toksicitātes risks, pamatojoties uz CD4 skaita sliekšņiem, netika konstatēts pacientiem ar nenosakāmu HIV-1 vīrusu slodzi plazmā (<50 kopiju/ml).

Pacienti jāinformē, ka aknu reakcijas ir nozīmīgākā nevirapīna toksicitāte, un tāpēc pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā nepieciešama stingra kontrole. Pacienti jāinformē, ka simptomu parādīšanās gadījumā, kas norāda uz hepatītu, jāapsver nevirapīna pārtraukšana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana, ieskaitot aknu funkcionālo testu pārbaudi.

Aknu darbības uzraudzība

Pirms nevirapīna ārstēšanas uzsākšanas un terapijas laikā ar noteiktiem intervāliem jāveic klīniskās bioķīmijas testi, ieskaitot aknu funkcijas testus.

Ir ziņots par novirzēm aknu funkcijas testos nevirapīna lietošanas laikā, dažreiz terapijas pirmajās nedēļās.

Bieži aprakstīta asimptomātiska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, un tās dēļ nav bijis nepieciešams pārtraukt nevirapīna lietošanu. Asimptomātiska GGT paaugstināšanās nav kontrindikācija terapijas turpināšanai.

Aknu testi jākontrolē ik pēc divām nedēļām pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā, trešajā mēnesī un pēc tam pārbaudes jāveic regulāri. Aknu testi jāpārbauda, ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par hepatītu un/vai paaugstinātu jutību.

Ja pirms terapijas vai tās laikā ASAT vai ALAT ≥ 2,5 ULN, tad aknu testi jākontrolē biežāk, regulāru klīnisku vizīšu laikā. Nevirapīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ASAT vai ALAT pirms terapijas pārsniedz 5 ULN, kamēr ASAT/ALAT nestabilizējas < 5 ULN (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Ārstam un pacientam jābūt piesardzīgam, lai konstatētu hepatīta pirmās pazīmes, tās var būt anoreksija, slikta dūša, dzelte, bilirubīnūrija, aholiski izkārnījumi, hepatomegālija vai aknu sāpīgums. Pacients jāinformē, ka, parādoties šiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.

Ja terapijas laikā ASAT vai ALAT palielinās > 5 ULN, nevirapīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja ASAT vai ALAT atgriežas līdz pamatrādītājam un pacientam nav klīnisku hepatīta, izsitumu, konstitucionālu traucējumu vai orgānu bojājumu pazīmju vai simptomu, individuāli izvērtējot, var būt iespējams atsākt nevirapīna lietošanu, sākumā ordinējot pa

200 mg/dienā 14 dienas, turpinot ar 400 mg dienā. Šajos gadījumos nepieciešama biežāka aknu kontrole. Ja aknu funkcijas traucējumi atkārtojas, nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc.

Ja parādās klīnisks hepatīts, kam raksturīga anoreksija, slikta dūša, vemšana, dzelte UN laboratorijas testu rezultāti (kā piemēram, mērenas vai smagas aknu funkcijas novirzes, neskaitot GGT), nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc. Viramune nedrīkst atkārtoti ordinēt pacientiem, kam nevirapīna lietošanas ilgstoša atsaukšana bija nepieciešama nevirapīna izraisīta klīniskā hepatīta dēļ.

Aknu slimības

Pacientiem ar smagām aknu pamatslimībām Viramune lietošanas drošība un efektivitāte nav noteikta. Viramune ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Farmakokinētisko pētījumu rezultāti liecina, ka jāievēro piesardzība, ja nevirapīnu ordinē pacientiem ar mērenu aknu disfunkciju (Child-Pugh B). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu aknu blakusparādību risks. Ja pacients vienlaikus lieto antivirālu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu iepazīstaties ar atbilstošu produktu informāciju.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā palielinās aknu funkcijas traucējumu biežums, uzraudzība jāveic atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.

Citi brīdinājumi

Pēc ekspozīcijas profilakse: ir ziņots, ka ar HIV-neinficētiem indivīdiem, kuri saņēma daudzkārtīgas Viramune devas pēc-ekspozīcijas-profilaksē (PEP), novēroja smagu hepatotoksicitāti, ieskaitot aknu mazspēju ar nepieciešamu transplantāciju; lietošana nebija aprobēta. Viramune lietošana specifiskā PEP pētījumā nav izvērtēta, īpaši attiecībā uz ārstēšanās ilgumu, un tādēļ ir ļoti neieteicama.

Nevirapīns kombinētajā terapijā nav ārstniecības līdzeklis HIV-1 infekcijas gadījumā; pacientiem var turpināties HIV-1 infekcijas progresēšana, ieskaitot oportūnistiskās infekcijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, izņemot Depo- medroksiprogesterona acetātu (DMPA), sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu plazmas koncentrāciju. Šī iemesla dēļ un arī, lai mazinātu HIV transmisijas risku, rekomendē barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus). Turklāt, ja nevirapīna lietošanas laikā izmanto postmenopauzes hormonālos līdzekļus, tā terapeitiskais efekts jākontrolē.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Klīnisko pētījumu laikā Viramune lietošana ir bijusi saistīta ar ABL holesterīna koncentrācijas palielināšanos un vispārēju kopējās un ABL holesterīna koncentrācijas attiecības uzlabošanos. Tomēr tā kā specifiski pētījumi nav veikti, šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma. Bez tam, Viramune lietošana nav izraisījusi glikozes traucējumus.

Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Pieejamie farmakokinētiskie dati liecina, ka nav ieteicams vienlaicīgi lietot rifampicīnu un nevirapīnu. Bez tam, nav ieteicama Viramune un sekojošu preparātu vienlaicīga lietošana: efavirenzs, ketokonazols, delavirdīns, etravirīns, rilpivirīns, elvitegravīrs (kombinācijā ar kobicistatu), atazanavīrs (vienlaicīgi lietots ar ritonavīru), boceprevīrs, fosamprenavīrs (ja netiek lietots vienlaicīgi ar zemas devas ritonavīru) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

Laktoze: Viramune tabletes maksimāli ieteicamajā dienas devā satur 636 mg laktozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nevirapīns ir CYP3A un potenciāls CYP2B6 induktors, kura maksimālā ierosinošā darbība rodas 2 – 4 nedēļu laikā pēc daudzu devu terapijas sākšanas.

Šādi metabolizējamu savienojumu koncentrācija plazmā var samazināties, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lietojot kombinācijā ar nevirapīnu, ieteicama P450 metabolizētu zāļu terapeitiskās efektivitātes rūpīga uzraudzība.

Nevirapīna absorbciju neietekmē ēdiens, antacīdi vai zāles, kas veidotas ar sārmainu bufervielu.

Mijiedarbības dati ir prezentēti kā ģeometriskais vidējais ar 90% ticamības intervālu (90% TI), kad šādi dati bija pieejami. NN = Nav nosakāms, ↑ = Palielināts, ↓ = Samazināts, = Nav efekta

Zāles pēc

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

terapeitiskās grupas

 

lietošanu

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

ANTIRETROVIRĀLI LĪDZEKĻI

 

NRTI

 

 

Didanozīns 100 –

Didanozīna AUC 1,08 (0,92-1,27)

Didanozīnu vienlaikus ar Viramune

150 mg 2 reizes dienā

Didanozīna Cmin NN

var lietot bez devas pielāgošanas.

 

Didanozīna Cmax 0,98 (0,79-1,21)

 

 

 

 

Emtricitabīns

Emtricitabīns nav cilvēka CYP 450

Emtricitabīnu vienlaikus ar

 

enzīmu inhibitors.

Viramune var lietot bez devas

 

 

pielāgošanas.

 

 

 

Abakavīrs

Abakavīrs neinhibē citohroma P450

Abakavīru vienlaikus ar Viramune

 

izoformas cilvēka aknu mikrosomās.

var lietot bez devas pielāgošanas.

 

 

 

Lamivudīns 150 mg 2

Nav lamivudīna šķietamā klīrensa un

Lamivudīnu vienlaikus ar Viramune

reizes dienā

izkliedes tilpuma pārmaiņu, kas liecina,

var lietot bez devas pielāgošanas.

 

ka nevirapīns neveicina lamivudīna

 

 

klīrensu.

 

 

 

 

Stavudīns:

Stavudīna AUC 0,96 (0,89-1,03)

Stavudīnu vienlaikus ar Viramune

30/40 mg 2 reizes

Stavudīna Cmin NN

var lietot bez devas pielāgošanas.

dienā

Stavudīna Cmax 0,94 (0,86-1,03)

 

 

Nevirapīns: salīdzinot ar iepriekš veikto

 

 

pārbaužu rezultātiem, līmenis

 

 

nemainījās.

 

 

 

 

Tenofovīrs 300 mg

Tenofovīra līmenis plazmā saglabājās

Tenofovīru vienlaikus ar Viramune

dienā

nemainīgs, to lietojot vienlaicīgi ar

var lietot bez devas pielāgošanas.

 

nevirapīnu.

 

 

Tenofovīrs neietekmēja nevirapīna

 

 

līmeni plazmā.

 

 

 

 

Zidovudīns 100 -

Zidovudīna AUC 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudīnu vienlaikus ar Viramune

200 mg 3 reizes dienā

Zidovudine Cmin NN

var lietot bez devas pielāgošanas.

 

Zidovudīna Cmax 0,70 (0,49-1,04)

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta

 

 

 

Nevirapīns: Zidovudīns neietekmēja

granulocitopēnija. Tādēļ

 

nevirapīna farmakokinētiku.

pacientiem, kuri vienlaikus saņem

 

 

nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši

 

 

pediatriskajiem pacientiem, kā arī

 

 

pacientiem, kuri saņem lielākas

 

 

zidovudīna devas, un pacientiem ar

 

 

nepietiekamām kaulu smadzeņu

 

 

rezervēm, jo īpaši pacientiem ar

 

 

progresējošu HIV izraisītu

 

 

saslimšanu, ir palielināts

 

 

granulocitopēnijas risks. Šādiem

 

 

pacientiem rūpīgi jāseko līdzi

 

 

hematoloģiskajiem

 

 

raksturlielumiem.

 

 

 

NNRTI

 

 

Efavirenzs 600 mg

Efavirenza AUC 0,72 (0,66-0,86)

Vienlaicīga efavirenza un Viramune

dienā

Efavirenza Cmin 0,68 (0,65-0,81)

lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4.

 

Efavirenza Cmax 0,88 (0,77-1,01)

apakšpunktu) papildus toksicitātes

 

 

dēļ. Turklāt šāda vienlaicīga

 

 

lietošana neuzlabo efektivitāti,

 

 

salīdzinot ar NNRTI monoterapiju

 

 

(2NN pētījuma rezultātus skatīt 5.1.

 

 

apakšpunktā).

 

 

 

Delavirdīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar

 

 

NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

Etravirīns

Etravirīna lietošana vienlaicīgi ar

Viramune lietošana vienlaicīgi ar

 

nevirapīnu var izraisīt nozīmīgu

NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4.

 

etravirīna koncentrācijas plazmā

apakšpunktu).

 

pazemināšanos un etravirīna

 

 

terapeitiskā efekta zudumu.

 

 

 

 

Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar

 

 

NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

PI

Atazanavīrs/ritonavīrs

Atazanavīrs/r 300/100 mg:

Atazanavīra/ritonavīra kombinācija

300/100 mg dienā

Atazanavīra/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

ar Viramune nav ieteicama (skatīt

400/100 mg dienā

Atazanavīra/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

4.4. apakšpunktu).

 

Atazanavīra/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

 

 

Atazanavīrs/r 400/100 mg:

 

 

Atazanavīra/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

Atazanavīra/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

Atazanavīra/r Cmax 1,02 (0,85–1,24)

 

 

(salīdzinot ar 300/100 mg bez

 

 

nevirapīna)

 

 

Nevirapīna AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,32 (1,22–1,43)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

Darunavīrs/ritonavīrs

Darunavīra AUC 1,24 (0,97-1,57)

Darunavīru lietot vienlaicīgi ar

400/100 mg 2 reizes

Darunavīra Cmin 1,02 (0,79-1,32)

Viramune var bez devas

dienā

Darunavīra Cmax 1,40 (1,14-1,73)

pielāgošanas.

 

Nevirapīna AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavīrs

Amprenavīra AUC 0,67 (0,55-0,80)

Viramune nav ieteicams lietot kopā

1400 mg 2 reizes dienā

Amprenavīra Cmin 0,65 (0,49-0,85)

ar fosamprenavīru, ja

 

Amprenavīra Cmax 0,75 (0,63-0,89)

fosamprenavīru nelieto vienlaikus

 

 

ar ritonavīru (skatīt 4.4.

 

Nevirapīna AUC 1,29 (1,19-1,40)

apakšpunktu).

 

Nevirapīna Cmin 1,34 (1,21-1,49)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavīrs/ritonav

Amprenavīra AUC 0,89 (0,77-1,03)

Fosamprenavīru/ritonavīru

īrs 700/100 mg 2 reizes

Amprenavīra Cmin 0,81 (0,69-0,96)

vienlaikus ar Viramune var lietot

dienā

Amprenavīra Cmax 0,97 (0,85-1,10)

bez devas pielāgošanas.

 

Nevirapīna AUC 1,14 (1,05-1,24)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Pieaugušie pacienti:

Kombinējot ar Viramune, ieteicams

(kapsulas) 400/100 mg

Lopinavīra AUC 0,73 (0,53-0,98)

paaugstināt lopinavīra/ritonavīra

2 reizes dienā

Lopinavīra Cmin 0,54 (0,28-0,74)

devu līdz 533/133 mg (4 kapsulas)

 

Lopinavīra Cmax 0,81 (0,62-0,95)

vai 500/125 mg (5 tabletes) divreiz

 

 

dienā ēšanas laikā. Viramune

 

 

lietojot kombinācijā ar lopinavīru,

 

 

deva nav jāpielāgo.

 

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Bērni:

Bērniem, lietojot kombinācijā ar

(šķīdums iekšķīgai

Lopinavīra AUC 0,78 (0,56-1,09)

Viramune, jāapsver

lietošanai)

Lopinavīra Cmin 0,45 (0,25-0,82)

lopinavīra/ritonavīra devas

300/75 mg/m2 2 reizes

Lopinavīra Cmax 0,86 (0,64-1,16)

palielināšana līdz 300/75 mg/m2

dienā

 

divreiz dienā kopā ar ēdienu īpaši

 

 

tiem pacientiem, kuriem ir

 

 

aizdomas par samazinātu jutību pret

 

 

lopinavīru/ritonavīru.

 

 

 

Ritonavīrs 600 mg 2

Ritonavīra AUC 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavīru vienlaikus ar Viramune

reizes dienā

Ritonavīra Cmin 0,93 (0,76-1,14)

var lietot bez devas pielāgošanas.

 

Ritonavīra Cmax 0,93 (0,78-1,07)

 

 

Nevirapīns: Vienlaicīga lietošana ar

 

 

ritonavīru nerada klīniski nozīmīgas

 

 

nevirapīna līmeņa plazmā pārmaiņas.

 

 

 

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs

Ierobežoti pieejamie dati par

Sakvinavīru/ritonavīru vienlaikus ar

 

sakvinavīra mīksto želatīna kapsulu

Viramune var lietot bez devas

 

lietošanu kopā ar ritonavīru neliecina

pielāgošanas.

 

par klīniski nozīmīgu sakvinavīra

 

 

mijiedarbību, lietojot vienlaikus ar

 

 

ritonavīru un nevirapīnu.

 

 

 

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Nav veikti specifiski zāļu mijiedarbības

Tipranavīru vienlaikus ar Viramune

500/200 mg 2 reizes

pētījumi.

var lietot bez devas pielāgošanas.

dienā

Ierobežoti IIa fāzes pētījuma, kurā

 

 

piedalās ar HIV inficēti pacienti, dati

 

 

liecina par klīniski nenozīmīgu TPV

 

 

Cmin samazināšanos par 20%.

 

 

 

 

IEKĻŪŠANU ŠŪNĀ KAVĒJOŠAS ZĀLES

 

Enfuvirtīds

Metabolisma veida dēļ, nav gaidāma

Enfuvirtīdu vienlaikus ar Viramune

 

klīniski nozīmīga farmakokinētiska

var lietot bez devas pielāgošanas.

 

enfuvirtīda un nevirapīna mijiedarbība.

 

 

 

 

Maraviroks 300 mg

Maraviroka AUC 1,01 (0,6 -1,55)

Maraviroku un Viramune var lietot

dienā

Maraviroka Cmin NN

vienlaikus bez devas pielāgošanas.

 

Maraviroka Cmax 1,54 (0,94-2,52),

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

rezultātiem

 

 

Nevirapīna koncentrācija nav noteikta,

 

 

ietekme nav gaidāma.

 

 

 

 

INTEGRĀZES INHIBITORI

 

Elvitegravīrs/

Mijiedarbība nav pētīta. Kobicistats,

Viramune vienlaicīga lietošana ar

kobicistats

citohroma P450 3A inhibitors nozīmīgi

elvitegravīru (kombinācijā ar

 

inhibē aknu enzīmus, tāpat kā citus

kobicistatu) nav ieteicama (skatīt

 

metabolisma ceļus. Tādēļ, to

4.4. apakšpunktu).

 

vienlaicīga lietošana radīs nevirapīna

 

 

un kobicistata līmeņa plazmā

 

 

pārmaiņas.

 

 

 

 

Raltegravīrs 400 mg 2

Nav pieejami klīniski dati. Raltegravīra

Raltegravīru un Viramune var lietot

reizes dienā

metabolisma veida dēļ mijiedarbība nav

vienlaikus bez devas pielāgošanas.

 

gaidāma.

 

 

 

 

ANTIBIOTIKAS

 

 

Klaritromicīns 500 mg

Klaritromicīna AUC 0,69 (0,62-0,76)

Klaritromicīna iedarbība bija

2 reizes dienā

Klaritromicīna Cmin 0,44 (0,30-0,64)

ievērojami samazināta, 14-OH

 

Klaritromicīna Cmax 0,77 (0,69-0,86)

metabolīta iedarbība bija

 

 

palielināta. Klaritromicīna

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna AUC

aktīvajam metabolītam ir

 

1,42 (1,16-1,73)

samazināta aktivitāte pret

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmin

Mycobacterium avium intracelulāro

 

0 (0,68-1,49)

kompleksu, kopējā efektivitāte pret

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmax

patogēnu var būt izmainīta.

 

Jāapsver klaritromicīnam

 

1,47 (1,21-1,80)

 

alternatīvu līdzekļu, piemēram,

 

 

 

Nevirapīna AUC 1,26

azitromicīna lietošana. Ieteicama

 

aknu patoloģiju rašanās stingra

 

Nevirapīna Cmin 1,28,

 

uzraudzība.

 

Nevirapīna Cmax 1,24,

 

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

rezultātiem.

 

 

 

 

Rifabutīns 150 vai

Rifabutīna AUC 1,17 (0,98-1,40)

Nav nozīmīgas ietekmes uz

300 mg dienā

Rifabutīna Cmin 1,07 (0,84-1,37)

rifabutīna un Viramune vidējiem

 

Rifabutīna Cmax 1,28 (1,09-1,51)

PK parametriem. Rifabutīnu un

 

 

Viramune var lietot vienlaikus bez

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna

devas pielāgošanas.

 

AUC 1,24 (0,84-1,84)

Tomēr, augstas interindividuālās

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna

mainības dēļ dažiem pacientiem var

 

Cmin 1,22 (0,86-1,74)

novērot izteiktu rifabutīna

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna

iedarbības pastiprināšanos, un var

 

būt lielāks rifabutīna toksicitātes

 

Cmax 1,29 (0,98-1,68)

 

risks, tādēļ, vienlaikus lietojot,

 

 

 

Ziņots par klīniski nenozīmīgu

jāievēro piesardzība.

 

 

 

nevirapīna šķietamā klīrensa

 

 

palielināšanos (par 9%), salīdzinot ar

 

 

iepriekšējiem datiem.

 

 

 

 

Rifampicīns 600 mg

Rifampicīna AUC 1,11 (0,96-1,28)

Viramune un rifampicīnu nav

dienā

Rifampicīna Cmin NN

ieteicams lietot kombinācijā (skatīt

 

Rifampicīna Cmax 1,06 (0,91-1,22)

4.4. apakšpunktu). Ir maz klīnisku

 

 

datu par Viramune devas

 

Nevirapīna AUC 0,42

pielāgošanu, lietojot vienlaikus ar

 

Nevirapīna Cmin 0,32

rifampicīnu.

 

Nevirapīna Cmax 0,50,

Ārstiem, kam jāārstē pacienti, kas

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

vienlaicīgi ir inficēti ar tuberkulozi

 

un saņem Viramune, jāapsver

 

rezultātiem.

 

rifampicīna kombinācijas aizstāšana

 

 

 

 

ar rifabutīnu.

 

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

Flukonazols 200 mg

Flukonazola AUC 0,94 (0,88-1,01)

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi,

dienā

Flukonazola Cmin 0,93 (0,86-1,01)

paaugstinātas Viramune iedarbības

 

Flukonazola Cmax 0,92 (0,85-0,99)

riska dēļ jāievēro piesardzība un

 

 

pacienti rūpīgi jāuzrauga.

 

Nevirapīns: ietekme: 100%, salīdzinot

 

 

ar iepriekš veikto pārbaužu datiem, kad

 

 

nevirapīns tika lietots viens pats.

 

 

 

 

Itrakonazols 200 mg

Itrakonazola AUC 0,39

Jāapsver itrakonazola devas

dienā

Itrakonazola Cmin 0,13

palielināšanas nepieciešamība, ja

 

Itrakonazola Cmax 0,62

šīs divas zāles tiek lietotas

 

 

vienlaikus.

 

Nebija nozīmīgas nevirapīna

 

 

farmakokinētikas raksturlielumu

 

 

atšķirības.

 

 

 

 

Ketokonazols 400 mg

Ketokonazola AUC 0,28 (0,20-0,40)

Ketokonazolu un Viramune nav

reizi dienā

Ketokonazola Cmin NN

ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt

 

Ketokonazola Cmax 0,56 (0,42-0,73)

4.4. apakšpunktu).

 

Nevirapīns: līmenis plazmā: 1,15-

 

 

1,28, salīdzinot ar iepriekš veikto

 

 

pārbaužu rezultātiem.

 

 

 

 

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI HRONISKA B UN C HEPATĪTA GADĪJUMĀ

Adefovīrs

In vitro pētījumu rezultāti liecina par

Adefovīru un Viramune drīkst lietot

 

vāju nevirapīna un adefovīra

vienlaikus bez devas pielāgošanas.

 

antagonismu (skatīt 5.1. apakšpunktu),

 

 

tas nav apstiprinājies klīniskajos

 

 

pētījumos un samazināta efektivitāte

 

 

nav sagaidāma. Adefovīrs neietekmēja

 

 

nevienu no zināmām CYP izoformām,

 

 

kas iesaistās zāļu metabolismā

 

 

cilvēkam un tiek izvadītas caur nierēm.

 

 

Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība

 

 

nav sagaidāma.

 

 

 

 

Boceprevīrs

Boceprevīru daļēji metabilizē

Boceprevīru un Viramune nav

 

CYP3A4/5. Boceprevīra un zāļu, kas

ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt

 

inducē vai inhibē CYP3A4/5,

4.4. apakšpunktu).

 

vienlaicīga lietošana var pastiprināt vai

 

 

pavājināt iedarbību. Boceprevīra

 

 

minimālā koncentrācija plazmā

 

 

samazinājās, lietojot to kopā ar NNRTI,

 

 

kam ir līdzīgs metabolizēšanās veids kā

 

 

nevirapīnam. Šīs novērotās boceprevīra

 

 

minimālās koncentrācijas

 

 

pazemināšanās klīniskais iznākums nav

 

 

tieši vērtēts.

 

 

 

 

Entekavīrs

Entekavīrs nav citohroma P450

Entekavīru un Viramune drīkst

 

(CYP450) enzīmu substrāts, induktors

lietot vienlaikus bez devas

 

vai inhibitors. Entekavīra metabolisma

pielāgošanas.

 

ceļa dēļ nav sagaidāma klīniski

 

 

nozīmīga zāļu mijiedarbība.

 

 

 

 

Interferoni (pegilēts

Interferoniem nepiemīt zināma ietekme

Interferonus un Viramune drīkst

alfa 2a un alfa 2b

uz CYP 3A4 vai 2B6. Klīniski

lietot vienlaikus bez devas

interferons)

nozīmīga zāļu mijiedarbība nav

pielāgošanas.

 

sagaidāma.

 

 

 

 

 

 

Ribavirīns

 

In vitro pētījumu rezultāti liecina par

Ribavirīnu un Viramune drīkst

 

 

vāju nevirapīna un ribavirīna

lietot vienlaikus bez devas

 

 

antagonismu (skatīt 5.1. apakšpunktu),

pielāgošanas.

 

 

tas nav apstiprinājies klīniskajos

 

 

 

 

pētījumos un samazināta efektivitāte

 

 

 

 

nav sagaidāma. Ribavirīns neinhibē

 

 

 

 

citohroma P450 enzīmus, un nav

 

 

 

 

pierādījumu no toksicitātes pētījumiem,

 

 

 

 

ka ribavirīns inducē aknu enzīmus.

 

 

 

 

Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība

 

 

 

 

nav sagaidāma.

 

 

 

 

 

 

 

Telaprevīrs

 

Aknās telaprevīru metabolizē CYP3A

Jāievēro piesardzība, telaprevīru

 

 

un tas ir P-glikoproteīna substrāts.

lietojot kopā ar nevirapīnu.

 

 

Metabolismā var iesaistīties citi enzīmi.

Ja telaprevīru lieto kopā ar

 

 

Telaprevīra un zāļu, kas inducē CYP3A

Viramune, jāapsver tā devas

 

 

un/vai P-gp, vienlaicīga lietošana var

pielāgošana.

 

 

pazemināt telaprevīra koncentrāciju

 

 

 

 

plazmā. Telaprevīra un nevirapīna

 

 

 

 

mijiedarbības pētījums nav veikts,

 

 

 

 

tomēr telaprevīra un NNRTI, kam ir

 

 

 

 

līdzīgs metabolizēšanās veids kā

 

 

 

 

nevirapīnam, mijiedarbības pētījumi

 

 

 

 

liecināja par abu zāļu līmeņa

 

 

 

 

pazemināšanos. Telaprevīra un

 

 

 

 

efavirenza mijiedarbības pētījumu

 

 

 

 

rezultāti liecina, ka, vienlaicīgi lietojot

 

 

 

 

telaprevīru un P450 induktorus,

 

 

 

 

jāievēro piesardzība.

 

 

 

 

 

 

 

Telbivudīns

 

Telbivudīns nav citohroma P450

Telbivudīnu un Viramune drīkst

 

 

(CYP450) enzīmu sistēmas substrāts,

lietot vienlaikus bez devas

 

 

induktors vai inhibitors. Telbivudīna

pielāgošanas.

 

 

metabolisma dēļ nav sagaidāma klīniski

 

 

 

 

nozīmīga zāļu mijiedarbība.

 

 

 

 

 

 

 

ANTACĪDI LĪDZEKĻI

 

 

 

Cimetidīns

 

Cimetidīns: nav gaidāma nozīmīga

Cimetidīnu un Viramune var lietot

 

 

ietekme uz cimetidīna FK parametriem.

vienlaikus bez devas pielāgošanas.

 

 

Nevirapīna Cmin 1,07

 

 

 

 

 

 

ANTITROMBOTISKI LĪDZEKĻI

 

 

Varfarīns

 

Mijiedarbība starp nevirapīnu un

Jānodrošina rūpīga antikoagulācijas

 

 

antitrombotisko līdzekli varfarīnu ir

līmeņa uzraudzīšana.

 

 

kompleksa, un, lietojot vienlaicīgi,

 

 

 

 

recēšanas laiks var gan saīsināties, gan

 

 

 

 

pagarināties.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

Depo-

 

DMPA AUC

 

Vienlaicīga Viramune lietošana

medroksiprogesterona

 

DMPA Cmin

 

neietekmē DMPA ovulāciju

acetāts (DMPA)

 

DMPA Cmax

 

nomācošo darbību. DMPA un

150 mg ik pēc 3

 

 

 

Viramune var lietot vienlaikus

mēnešiem

 

 

 

bez devas pielāgošanas..

 

Nevirapīna AUC 1,20

 

 

Nevirapīna Cmax 1,20

 

 

 

 

Etinilestradiols (EE)

EE AUC 0,80 (0,67 - 0,97)

Sievietēm, kas lieto Viramune,

0,035 mg

EE Cmin NN

nedrīkst lietot perorālos

 

EE Cmax 0,94 (0,79 - 1,12)

hormonālās kontracepcijas

 

 

līdzekļus kā vienīgo

 

 

kontracepcijas metodi (skatīt

Noretindrons (NET)

NET AUC 0,81 (0,70 - 0,93)

4.4. apakšpunktu). Atbilstošas

1,0 mg dienā

NET Cmin NN

hormonālās kontracepcijas

 

NET Cmax 0,84 (0,73 - 0,97)

līdzekļu (perorālu vai citādi

 

 

lietojamu), izņemot DMPA,

 

 

devas kombinācijā ar Viramune

 

 

nav noskaidrotas, ņemot vērā

 

 

drošumu un efektivitāti.

 

 

 

ANALGĒTIĶI/OPIOĪDI

 

Metadona individuāla

Metadona AUC 0,40 (0,31 - 0,51)

Pacienti, kas regulāri lieto

pacienta deva

Metadona Cmin NN

metadonu, sākot ārstēšanu ar

 

Metadona Cmax 0,58 (0,50 – 0,67)

Viramune, jānovēro attiecībā uz

 

 

abstinences simptomiem, un

 

 

atbilstoši jāpielāgo metadona

 

 

deva.

 

 

 

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

 

Asinszāle

Nevirapīna koncentrācija serumā var

Augu preparātus, kas satur

 

samazināties, to lietojot vienlaikus ar augu

asinszāli, nedrīkst lietot

 

preparātiem, kas satur asinszāli (Hypericum

vienlaikus ar Viramune (skatīt

 

perforatum). Tas notiek asinszāles izraisītās

4.3 apakšpunktu). Ja pacients

 

zāļu metabolisma enzīmu un/vai transporta

jau lieto asinszāli saturošu

 

proteīnu inducēšanas dēļ.

preparātu, jāpārbauda

 

 

nevirapīna un, ja iespējams,

 

 

vīrusu līmenis un jāpārtrauc

 

 

asinszāles lietošana. Pārtraucot

 

 

asinszāles lietošanu, nevirapīna

 

 

līmenis var paaugstināties. Var

 

 

būt nepieciešama Viramune

 

 

devas pielāgošana. Asinszāles

 

 

izraisītais efekts var saglabāties

 

 

līdz 2 nedēļām pēc terapijas

 

 

pārtraukšanas.

 

 

 

Cita informācija

 

 

Nevirapīna metabolīti: pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina, ka nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos neietekmē dapsona, rifabutīna, rifampicīna un trimetoprīma/sulfametoksazola klātbūtne. Ketokonazols un eritromicīns būtiski inhibē nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietes, kuras lieto nevirapīnu, perorālos kontraceptīvos līdzekļus nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Šobrīd pieejamie dati neuzrāda malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti grūtniecēm. Šobrīd citi nozīmīgi epidemioloģiski dati nav pieejami. Veicot reprodukcijas pētījumus ar grūsnām žurkām un trušiem, teratogēna ietekme netika novērota (skatīt 5.3 apakšpunktu). Adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm nav veikti. Grūtniecēm nevirapīns nozīmējams, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sakarā ar biežāk novēroto hepatotoksicitāti sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs

250 šūnām/mm3 un nosakāmām HIV-1 RNS plazmā (50 vai vairāk kopiju/ml), šis iemesls jāņem vērā apsverot terapijas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav pietiekami daudz pierādījumu, lai pamatotu, ka palielinātā toksicitātes riska neesamība, kas novērota iepriekš ārstētām sievietēm, sākot nevirapīna lietošanu, kurām ir nenosakāma vīrusu koncentrācija (mazāk nekā 50 kopiju/ml HIV-1 plazmā) un CD4 šūnu skaits vairāk nekā 250 šūnu/mm3, attiecas arī uz grūtniecēm. Visos randomizētajos pētījumos, kas aplūkoja šo tēmu, netika iekļautas grūtnieces, un kohortu pētījumos kā arī metaanalīzēs bija mazs grūtnieču skaits.

Barošana ar krūti

Nevirapīns viegli šķērso placentu un izdalās mātes pienā.

Lai izvairītos no postnatālas HIV transmisijas riska, tiek rekomendēts HIV-inficētām mātēm nebarot bērnu ar krūti, un, mātēm, kas lieto nevirapīnu, jāpārtrauc bērna zīdīšana.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos žurkām konstatētas traucētas auglības pazīmes.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav specifisku pētījumu, lai novērtētu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pacienti jābrīdina, ka Viramune lietošanas laikā var rasties tādas blakusparādībās kā nogurums. Tādēļ jābūt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus. Ja pacientiem rodas nogurums, tiem jāizvairās no tādu potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma apkopojums

Visu klīnisko pētījumu laikā visbiežāk ziņots par sekojošām nevēlamām reakcijām, kas saistītas ar Viramune terapiju: izsitumiem, alerģiskām reakcijām, hepatītu, izmainītiem aknu funkcionāliem testiem, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, sāpēm vēderā, nogurumu, drudzi, galvassāpēm un mialģiju.

Pēc preparāta izplatīšanas ir konstatēts, ka visnopietnākās blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, smags hepatīts/aknu mazspēja un zāļu lietošanas radīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam raksturīgi izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, plus viscerāli bojājumi, kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Ziņots par šādām nevēlamām reakcijām, kurām iespējama cēloņsakarība ar Viramune lietošanu. Biežuma noteikšana balstās uz klīnisko pētījumu datiem par notikumiem, kuriem domājams ir cēloņsakarība ar Viramune terapiju.

Biežums ir noteikts balstoties uz sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100,<1/10); retāk (≥1/1 000,<1/100); reti (≥1/10 000,<1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

granulocitopēnija

Retāk

anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināta jutība (arī anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene)

Retāk

anafilaktiska reakcija

Reti

zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatīts (arī smaga un dzīvību apdraudoša hepatotoksicitāte (1,9%))

Retāk

dzelte

Reti

akūts hepatīts (kas var būt letāls)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi (12,5%)

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze (kas var būt letāla)

 

(0,2%), angioneirotiskā tūska, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

pireksija, nogurums

Izmeklējumi

 

Bieži

aknu funkcionālo testu rezultātus pārmaiņas (paaugstināts alanīnaminotransferāzes

 

līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartātaminotransferāzes

 

līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu

 

enzīmu līmenis; hipertransaminazēmija)

Retāk

samazināts fosfātu līmenis asinīs, paaugstināts asinsspiediens

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pētījumā 1100.1090, no kura visvairāk (n=28) blakusparādību gadījumi tika saņemti, pacientiem placebo grupā granulocitopēnijas biežums bija augstāks (3,3%) nekā nevirapīna grupā (2,5%).

Anafilaktiska reakcija tika novērota pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, bet netika novērota randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos. Šīs reakcijas biežuma kategorija tika noteikta statistiski, pamatojoties uz kopējo pacientu skaitu (n=2718), kuri saņēma nevirapīnu klīniskajos pētījumos.

Samazināts fosfātu līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens tika novērota klīniskajos pētījumos, vienlaicīgi lietojot ar tenofovīru/emtricitabīnu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kombinēta antiretrovirāla terapija, kad nevirapīns tiek lietots kopā ar citām antiretrovirālām zālēm, tiek saistīta ar sekojošām blakusparādībām: pankreatītu, perifērisku neiropātiju un trombocitopēniju. Parasti šīs blakusparādības tiek asociētas ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, un tās varētu sagaidīt, lietojot šos līdzekļus kombinācijā ar nevirapīnu; maz ticams, ka tās izraisa nevirapīns. Retos gadījumos ir ziņots par hepatorenālu mazspējas sindromu.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība); tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas antiretrovirālas terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Āda un zemādas audi

Visbiežāk nevirapīna klīniskā toksicitāte saistīta ar izsitumiem, kontrolētu pētījumu laikā ar Viramune saistītus izsitumus konstatēja 12,5% pacientu, kas lietoja kombinēto terapiju.

Parasti izsitumi ir viegli vai mēreni, tie ir makulopapulāri, eritematozi ādas izsitumi, ar niezi vai bez tās, lokalizēti uz ķermeņa, sejas un ekstremitātēm. Ir ziņots par paaugstinātu jutību (anafilaktiskām reakcijām, angioneirotisko tūsku un nātreni). Izsitumi var būt kā vienīgais simptoms vai var rasties zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ietvaros ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam pievienojas tādi simptomi kā drudzis, artralģija, mialģija un limfadenopātija, plus orgānu traucējumi kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija.

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir ziņots par fatāliem SJS, TEN un zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem gadījumiem. Lielākā daļā gadījumu smagi izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā, dažreiz nepieciešama hospitalizācija, vienam pacientam bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknas un žultsceļi

Visbiežāk novērotās novirzes laboratorijas testos bija aknu funkcijas testu rādītāju palielināšanās, ieskaitot ALAT, ASAT, GGT, kopējo bilirubīnu un sārmaino fosfatāzi. Visbiežāk novērota GGT asimptomātiska paaugstināšanās. Ir ziņots par dzeltes gadījumiem. Pacientiem, ko ārstēja ar nevirapīnu, novērota arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte, ieskaitot fatālu fulminantu hepatītu. Visbiežākais smagu aknu blakusparādību vēstnesis bija paaugstināti aknu funkcijas testu rādītāji. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kurā nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos ar 361 bērnu, kuru vairums tika ārstēti ar ZDV un/vai ddl, visbiežāk novērotās un ar nevirapīnu saistītās blakusparādības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Granulocitopēnija tika biežāk novērota bērniem. Atklātā klīniskā pētījumā (ACTG 180) 5/37 bērnu (13,5%) granulocitopēnija tika novērtēta kā zāļu izraisīta. ACTG 245, dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, nopietnas zāļu izraisītas granulocitopēnijas biežums bija 5/305 (1,6%). Ir ziņots par atsevišķiem pacientiem šajā populācijā, kam novērots Stīvensa-Džonsona sindroms vai Stīvensa-Džonsona/toksiskās epidermālās nekrolīzes pārejas sindroms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav zināms nevirapīna antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā. Ir ziņots par Viramune pārdozēšanas gadījumiem, lietojot devas 800-6000 mg dienā, līdz 15 dienām. Pacientiem parādījās tūska, mezglainā eritēma, nogurums, drudzis, galvassāpes, bezmiegs, slikta dūša, plaušu infiltrāti, izsitumi, vertigo, vemšana, transamināžu līmeņa paaugstināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Visas šīs blakusparādības pēc nevirapīna lietošanas pārtraukšanas izzuda.

Pediatriskā populācija

Ziņots par vienu stipras, nejaušas pārdozēšanas gadījumu jaundzimušajam. Ieņemtā deva 40 reižu pārsniedza ieteikto 2 mg/kg dienas devu. Novēroja vieglu izolētu neitropēniju un hiperlaktātēmiju, kas spontāni izzuda vienas nedēļas laikā bez jebkādām klīniskām komplikācijām. Pēc viena gada bērna attīstība joprojām bija normāla.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors, ATĶ kods: J05AG01.

Darbības mehānisms

Nevirapīns ir HIV-1 NNRTI. Nevirapīns ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes inhibitors, tomēr tam nepiemīt bioloģiski nozīmīga inhibējoša iedarbība uz HIV-2 reverso transkriptāzi vai eikariotiskajām , , vai DNS polimerāzēm.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Vidējā nevirapīna EC50 vērtība (50 % no inhibējošās koncentrācijas) pret M HIV-1 izolātiem no radniecīgajām A, B, C, D, F, G un H grupām, kā arī cirkulējošajām rekombinētajām formām (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG un CRF12_BF, kuru replikācija notiek cilvēka embrija 293. tipa nieru šūnās, ir 63 nM. 2923 klīnisko izolātu grupā, kurā dominēja B HIV-1 apakštipa klīniskie izolāti, vidējā EC50 vērtība bija 90 nM. Līdzīgas EC50 vērtības tika iegūtas, nevirapīna pretvīrusu aktivitāti, nosakot perifēro asiņu mononukleārajās šūnās, monocītu makrofāgu atvasinājumos vai limfoblastoīdu šūnu līnijā. Šūnu kultūrā nevirapīnam nebija pretvīrusu aktivitātes pret O grupas HIV-1 izolātiem vai HIV-2 izolātiem.

Kombinācijā ar efavirenzu, nevirapīns in vitro izrādīja spēcīgu antagonistisku anti-HIV-1 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu) un bija antagonistisks ar proteāzes inhibitoru ritonavīru vai kombinācijas inhibitoru enfuvirtīdu. Nevirapīns izrādīja sinerģisku anti-HIV-1 aktivitāti kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, sakvinavīru un tipranavīru, un NRTI abakavīru, didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. Nevirapīna anti-HIV-1 aktivitātei in vitro pretēji darbojās anti-HBV zāles adefovīrs un anti-HCV zāles ribavirīns.

Rezistence

In vitro šūnu kultūrās ir iegūti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret nevirapīnu (100-250 reizes mazāku). Atkarībā no izmantotā vīrusa celma un šūnu līnijas, genotipa analīzes rezultāti pierādīja HIV-1 RT gēnu Y181C un/vai V106A mutācijas. Ja tika izvēlēts nevirapīns kombinācijā ar dažiem citiem NNRTI, laiks, līdz šūnu kultūrā parādījās rezistence pret nevirapīnu, nemainījās.

Analizējot genotipu izolātiem, kas iegūti no antiretrovirālus līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem pēc viroloģiskas neveiksmes (n = 71), kuri 48 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu vai stavudīnu nevirapīnu saņēma 1 reizi dienā (n = 25) vai 2 reizes dienā (n = 46), tika konstatēts, ka izolātos, kas iegūti attiecīgi 8 no 25 pacientiem un 23 no 46 pacientiem ir viens vai vairāki ar rezistenci pret NNRTI saistīti aizvietojumi: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L un M230L.

Krustotā rezistence

In vitro novērota ātra HIV celmu, kuriem piemīt krustotā rezistence pret NNRTI, parādīšanās. Pēc viroloģiskas neveiksmes, lietojot nevirapīnu, paredzama krustota rezistence pret delavirdīnu un efavirenzu. Atkarībā no rezistences testēšanas rezultātiem vēlāk iespējams izmantot etavirīnu saturošu terapijas shēmu.

Krustota rezistence starp nevirapīnu un HIV proteāzes inhibitoriem, HIV integrāzes inhibitoriem vai HIV iekļuves inhibitoriem nav ticama, jo atšķiras iesaistītās enzīmu mērķa struktūras. Līdzīgā veidā pastāv maza krustotas rezistences iespēja starp nevirapīnu un NRTI, jo molekulas ar reverso transkriptāzi saistās dažādās vietās.

Klīniskie rezultāti

Viramune ir ticis pētīts, gan ārstējot ar to pirmo reizi, gan atkārtoti.

Pētījumi ar terapiju nesaņēmušiem pacientiem

2NN pētījums

Dubultais nenukleozīdu pētījums 2NN bija randomizēts, nemaskēts prospektīvs daudzcentru pētījums, kura laikā tika salīdzināta NNRTI nevirapīns, efavirenza un abu preparātu vienlaicīga lietošana.

1216 antiretrovirālu terapiju nesaņēmuši pacienti, kuriem pirms terapijas sākuma HIV-1 RNS kopiju koncentrācija plazmā pārsniedza 5000 kopijas/ml, tika iedalīti 48 nedēļas ilgai terapijai ar 400 mg Viramune vienu reizi dienā, 200 mg Viramune divas reizes dienā, 600 mg efavirenza vienu reizi dienā vai Viramune (400 mg) un efavirenzu (800 mg) vienu reizi dienā kopā ar stavudīnu un lamivudīnu. Primārais galauzstādījums (terapijas neveiksme) bija definēts kā HIV-1 RNS koncentrācijas samazināšanās plazmā par mazāk nekā 1 log10 pirmo 12 nedēļu laikā vai sākot ar 24. nedēļu divas reizes pēc kārtas konstatētas vairāk nekā 50 kopijas/ml, vai slimības progresija.

Vidējais vecums bija 34 gadi un aptuveni 64 % pacientu bija vīrieši, bet grupās, kas saņēma Viramune (2 reizes dienā) vai efavirenzu, vidējais CD4 šūnu skaits bija attiecīgi 170 un 190 šūnas/mm3. Nozīmīgu demogrāfisko parametru un sākotnējo raksturlielumu atšķirību starp grupām nebija.

Iepriekš noteiktie primārie efektivitāti raksturojošie parametri tika salīdzināti starp grupu, kas divas reizes dienā saņēma Viramune, un efavirenza terapijas grupu.

No efektivitātes, kas tika noteikta pēc nesekmīgas terapijas gadījumu biežuma, un ne no viena terapijas neveiksmi raksturojošā parametra viedokļa, tostarp arī viroloģiskās neveiksmes viedokļa nevirapīna lietošana 2 reizes dienā un efavirenza shēma nozīmīgi neatšķīrās (p = 0,091). .

Vienlaicīga nevirapīna (400 mg) un efavirenza lietošana (800 mg) bija saistīta ar lielāku klīnisko nevēlamo blakusparādību, kā arī nesekmīgas terapijas gadījumu biežumu (53,1 %). Tā kā terapijas shēma nevirapīns + efavirenzs papildu efektivitāti nenodrošināja un izraisīja vairāk nevēlamo blakusparādību, nekā abu zāļu lietošana atsevišķi, šī shēma nav ieteicama.

20 % pacientu, kuriem bija nozīmēts nevirapīns divas reizes dienā, un 18 % pacientu, kuriem bija nozīmēts efavirenzs, tika novērota vismaz viena 3. vai 4. smaguma pakāpes klīniskā blakusparādība. Kā klīniska blakusparādība aprakstīts klīnisks hepatīts grupās, kas divas reizes dienā saņēma nevirapīnu vai lietoja efavirenzu, bija attiecīgi 10 (2,6 %) un 2 (0,5 %) pacientiem. Pacientu daļa, kam

bija vismaz viena ar aknām saistīta 3. vai 4. smaguma pakāpes laboratoriski konstatēta toksicitātes izpausme, divas reizes dienā lietojot nevirapīnu vai lietojot efavirenzu, bija attiecīgi 8,3 % un 4,5 %. No pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes laboratoriski konstatētu toksicitātes izpausmi vienlaicīga B vai C hepatīta vīrusa infekcija grupā, kas divas reizes dienā lietoja nevirapīnu, bija attiecīgi 6,7 % un 20,0 % pacientu, bet efavirenza grupā – attiecīgi 5,6 % un 11,1 % pacientu.

3 gadus ilgs 2NN lietošanas novērojums

Šis bija retrospektīvs daudzcentru pētījums, kura laikā tika salīdzināta 3 gadus ilga Viramune un efavirenza pretvīrusu efektivitāte (kombinācijā ar stavudīnu un lamivudīnu) no 49. līdz 144. nedēļai pacientiem, kuri tika iekļauti pētījumā 2NN. Šajā pētījumā lūdza piedalīties pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā 2NN un 48. nedēļā, kad pētījums tika slēgts, joprojām tika aktīvi novēroti un ārstēti pētījuma klīnikā. Pētījuma primārie gala uzstādījumi (pacientu, kuru terapija bija neveiksmīga, procentuālais daudzums), kā arī sekundārie gala uzstādījumi un pamatterapija bija līdzīgi kā sākotnējā 2NN pētījumā.

Šī pētījuma laikā tika dokumentēta ilgstoša, vismaz trīs gadus ilga atbildreakcija uz Viramune, un no terapijas neveiksmes viedokļa tika pierādīta 200 mg lielu Viramune devu lietošanas divas reizes dienā un efavirenza shēmas ekvivalence 10 % intervālā. Tika pierādīts, ka nepastāv statistiski nozīmīga atšķirība starp primāro (p = 0,92) un sekundāro rezultātu, izmantojot efavirenza shēmu vai lietojot Viramune 200 mg divas reizes dienā.

Pētījumi ar terapiju saņēmušiem pacientiem

NEFA pētījums

NEFA pētījums bija kontrolēts prospektīvs randomizēts pētījums, kura laikā tika vērtētas terapijas izvēles iespējas pacientiem, kuri pāriet no terapijas shēmas uz proteāžu inhibitoru (PI) bāzes uz Viramune, efavirenza vai abakavīra lietošanu.

Pētījumā tika randomizēti iesaistīti 460 pieaugušie, kuri lietoja divus nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus un vismaz vienu PI un kuriem vismaz pēdējos 6 mēnešus pirms pārejas no PI uz Viramune (155 pacienti), efavirenzu (156 pacienti) vai abakavīru (149 pacienti) HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija mazāka par 200 k/ml.

Pētījuma primārais galauzstādījums bija nāve, progresija līdz iegūtam imūndeficīta sindromam vai HIV-1 RNS koncentrācijas palielināšanās līdz 200 kopijām mililitrā vai vairāk.

Pēc 12 mēnešiem saskaņā ar aprēķinu pēc Kaplana – Meijera metodes rezultāta sasniegšanas iespēja Viramune grupā bija 10 %, efavirenza grupā – 6 %, bet abakavīra grupā – 13 % (saskaņā ar ārstēto pacientu datu analīzes rezultātiem p = 0,10).

Kopējais nevēlamo blakusparādību biežums abakavīra grupā bija ievērojami mazāks (61 pacientam jeb 41 % pacientu) nekā nevirapīna grupā (83 pacientiem jeb 54 % pacientu) vai efavirenza grupā (89 pacientiem jeb 57 % pacientu). Nevēlamo blakusparādību dēļ pārtraukušo pacientu skaits abakavīra grupā (9 pacienti jeb 6 % pacientu) bija ievērojami mazāks nekā nevirapīna grupā (26 pacienti jeb

17 % pacientu) vai efavirenza grupā (27 pacienti jeb 17 % pacientu).

Perinatālā transmisija

Veikti vairāki pētījumi, lai pārbaudītu Viramune lietošanu saistībā ar perinatālo transmisiju, no kuriem nozīmīgākais ir HIVNET 012. Šis pētījums liecināja par nozīmīgu transmisijas samazināšanos, lietojot vienu nevirapīna devu (13,1% (n = 310) Viramune grupā, salīdzinot ar 25,1% (n = 308) īpaši īsas darbības zidovudīna grupā (p = 0,00063)). Monoterapija ar Viramune bija saistīta ar NNRTI rezistences attīstīšanos. Viena nevirapīna deva mātēm vai zīdaiņiem var samazināt efektivitāti, ja šiem pacientiem HIV ārstēšanas shēma, lietojot nevirapīnu, ir sākta vēlāk 6 mēnešu laikposmā vai ātrāk Citu antiretrovirālu līdzekļu kombinēšana ar vienas devas nevirapīnu samazina nevirapīna rezistences rašanos. Ja pieejamas citas antiretrovirālas zāles, vienas devas Viramune shēmu jākombinē ar papildu efektīvām antiretrovirālām zālēm (kā iesaka starptautiski atzītas vadlīnijas).

Šo datu klīniskā nozīme attiecībā uz Eiropas populāciju nav noteikta. Turklāt, lietojot Viramune kā vienīgo līdzekli, lai novērstu HIV-1 infekcijas vertikālo transmisiju, nevar izslēgt hepatotoksicitātes risku mātei un bērnam.

Pediatriskā populācija

48 nedēļu Dienvidāfrikas pētījuma BI 1100.1368 rezultāti apstiprināja, ka 4/7 mg/kg un 150 mg/m2 devu grupās nevirapīna panesamība bija laba, un tas bija efektīvs iepriekš antiretrovirālu terapiju nesaņēmušu bērnu ārstēšanai. Abu devu grupās tika novērota procentuālā ziņā izteikta uzlabošanās CD4+ šūnām līdz 48. nedēļai. Abu devu lietošanas shēmas arī efektīvi mazināja vīrusu slodzi. Šajā 48 nedēļu pētījumā nevienā devu grupā netika novēroti neparedzēti drošības dati.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ir pierādīts, ka Viramune tablešu un suspensijas iekšķīgai lietošanai biopieejamība ir salīdzināma, tās var savstarpēji aizstāt devās līdz 200 mg.

Uzsūkšanās: veseliem brīvprātīgiem un pacientiem ar HIV1 infekciju pēc perorālas lietošanas nevirapīns ātri absorbējas (>90%). Absolūtā biopieejamība 12 veseliem pieaugušiem pēc vienreizējas devas bija 93 9% (vidējā SN) 50 mg tabletēm un 91 8% iekšķīgi lietojamam šķīdumam. Maksimālā nevirapīna koncentrācija plazmā 2 0,4 g/ml (7.5 M) pēc vienreizējas 200 mg devas ieņemšanas tika sasniegta 4 stundu laikā. Daudzkārtēju devu lietošanas laikā konstatēja, ka devu diapazonā no 200 līdz 400 mg/dienā nevirapīna maksimālā koncentrācija palielinās lineāri. Literatūras dati par 20 HIV inficētiem pacientiem liecina, ka pacientiem, lietojot 200 mg nevirapīna divreiz dienā, stabila stāvokļa Cmax ir 5,74 mikrogrami/ml (5,00-7,44) un Cmin ir 3,73 mikrogrami/ml (3,20-5,08) ar AUC

109,0 h*mikrogrami/ml (96,0-143,5). Citi publicētie dati apstiprina šos slēdzienus. Ilgtermiņa efektivitāte visvairāk iespējama pacientiem, kuriem minimālais nevirapīna līmenis pārsniedz 3,5 mikrogramus/ml.

Sadalījums: fizioloģiska pH apstākļos nevirapīns ir lipofīls un būtībā nejonizēts. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem pieaugušiem nevirapīna izkliedes tilpums (Vdss) bija 1,21 0,09 l/kg, kas liecina par to, ka nevirapīns plaši izkliedējas cilvēka organismā. Nevirapīns viegli šķērso placentāro barjeru un ir atrodams mātes pienā. Tā saistība ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 60% atbilstoši plazmas koncentrācijai 1-10 g/ml. Nevirapīna koncentrācija cilvēka cerebrospinālajā šķidrumā (n=6) bija 45% ( 5%) no plazmas koncentrācijas; šī attiecība aptuveni atbilst ar plazmas proteīniem nesaistītai frakcijai.

Biotransformācija un eliminācija: In vivo pētījumos ar cilvēkiem un in vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām pierādīts, ka nevirapīns ekstensīvi biotransformējas citohroma P450 (oksidatīvo) metabolisma ceļā līdz vairākiem hidroksilētiem metabolītiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka nevirapīna oksidatīvā metabolisma mediators ir galvenokārt citohroma P450 izoenzīms no CYP3A saimes, lai gan arī citiem izoenzīmiem var būt sekundāra loma. Masas bilances/ekskrēcijas pētījumos veseliem vīriešu dzimtes brīvprātīgajiem, kam ordinēja nevirapīnu līdz stabilam stāvoklim pa 200 mg 2 reizes dienā, turpinot ar vienreizēju 50 mg 14C-nevirapīna devu, tika atklāti apmēram 91,4 10,5% no radioaktīvās devas, kas galvenokārt izdalījās urīnā (81,3 11,1%), pārstāvot primāro ekskrēcijas ceļu, salīdzinot ar fekālijām (10,1 1,5%). Vairāk nekā 80% radioaktivitātes urīnā nodrošināja hidroksilēto metabolītu glikuronīda konjugāti. Citohroma P450 metabolisms, glikuronīdu konjugācija un glikuronēto metabolītu ekskrēcija urīnā attēlo galveno nevirapīna biotransformācijas un eliminācijas ceļu cilvēku organismā. Tikai nelielu (<5%) urīna radioaktivitātes frakciju (< 3% no kopējās devas) nodrošināja neizmainītais savienojums, tāpēc renālai ekskrēcijai neizmainītā savienojuma eliminācijā ir maza nozīme.

Ir pierādīts, ka nevirapīns ir aknu citohroma P450 metabolisko enzīmu ierosinātājs. Autoindukcijas farmakokinētikai raksturīga apmēram 1,5-2 kārtīga nevirapīna perorālā klīrensa palielināšanās, ārstēšanu turpinot ar vienreizēju 200-400 mg devu 2 līdz 4 nedēļas. Autoindukcijai raksturīgs arī nevirapīna terminālās fāzes eliminācijas pusperioda samazināšanās plazmā no apmēram 45 stundām (vienreizēja deva) līdz apmēram 25-30 stundām pēc vairākkārtīgām devām 200-400 mg/dienā.

Speciālas populācijas

Nieru disfunkcija: nevirapīna vienreizējas devas farmakokinētiku salīdzināja 23 pacientiem ar vieglu (50 CLcr < 80 ml/min), mērenu (30 CLcr < 50 ml/min) vai smagu nieru mazspēju

(CLcr > 30 ml/min), nieru bojājumu vai nieru mazspēju pēdējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, un 8 pacientiem ar normālu nieru funkciju (CLcr > 80 ml/min). Nieru bojājumi (viegli, mēreni, smagi) būtiski neizmainīja nevirapīna farmakokinētiku. Tomēr, pacientiem ar nieru mazspēju pēdējā stadijā, kam nepieciešama dialīze, pēc 1 nedēļu ilgas preparāta lietošanas novēroja AUC samazināšanos par 43,5%. Novēroja arī nevirapīna hidroksi-metabolītu akumulāciju plazmā. Rezultāti liek domāt, ka papildinot nevirapīna terapiju ar 200 mg Viramune pēc katras dialīzes, tiek kompensēta dialīzes ietekme uz nevirapīna klīrensu. Pacientiem ar CLcr 20 ml/min nav nepieciešama nevirapīna devu pielāgošana.

Aknu disfunkcija: tika veikts pētījums, salīdzinot 46 stabilā stāvoklī esošus pacientus ar vieglu (n=17; Ishak punkti 1-2)

vidēji smagu (n=20: Ishak punkti 3-4)

vai smagu (n=9; Ishak punkti 5-6, Child-Pugh A 8 p-ti, vienam Child-Pugh nepiemērojams) aknu fibrozi kā aknu bojājuma mēru.

Šie pacienti saņēma antiretrovirālu terapiju- Viramune 200 mg divas reizes dienā, vismaz 6 nedēļas pirms farmakokinētiskas atlases, vidējais terapijas ilgums 3,4 gadi. Šajā pētījumā nevirapīna multiplu devu un piecu metabolītu farmakokinētiskā dispozīcija bija nemainīga.

Tomēr, aptuveni 15% no šiem pacientiem ar aknu fibrozi, nevirapīna koncentrācija bija virs

9000 ng/ml (2 reizes virs vidējās). Pacienti ar aknu bojājumiem rūpīgi jāuzrauga, lai pamanītu zāļu izraisītu toksicitāti.

200 mg vienreizējas nevirapīna devas farmakokinētiskajā pētījumā, HIV-negatīviem pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4), vienam no Child- Pugh B pacientiem ar ascītu novēroja nozīmīgu nevirapīna vidējā zemlīknes laukuma (AUC) palielināšanos, kas rosina domāt, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem un ascītu iespējams nevirapīna akumulācijas risks sistēmiskajā cirkulācijā. Tā kā nevirapīna metabolisms tiek inducēts pēc daudzkārtīgām devām, šis vienreizējas devas pētījums, iespējams, neatspoguļo aknu bojājumu ietekmi uz daudzkārtīgu devu farmakokinētiku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzimums un gados vecāki cilvēki

Multinacionālā 2NN pētījumā, populācijas farmakokinētikas papildus pētījumā tika iesaistīti 1077 pacienti, tajā skaitā 391 sieviete. Sievietēm konstatēja par 13,8 % zemāku nevirapīna klīrensu nekā vīriešiem. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā ne ķermeņa svaram, ne ķermeņa masas indeksam nav ietekmes uz nevirapīna izplatību, ”dzimuma efektu” nevar izskaidrot ar ķermeņa izmēru rādītājiem. Nevirapīna farmakokinētika ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem nemainās saistībā ar pacienta vecumu (19-68 gadu robežās) un rasi (melnā, baltā-spāņi vai kaukāzieši). Nevirapīnalietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.

Pediatriskā populācija

Nevirapīna farmakokinētikas dati iegūti no diviem nozīmīgiem avotiem: 48 nedēļu pētījums Dienvidāfrikā (BI 1100.1368), kurā iesaistīti 123 HIV-1 pozitīvi, antiretrovirālu terapiju iepriekš nesaņēmuši bērni, vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem; un konsolidētas analīzes no pieciem Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) protokoliem, kas ietver datus par 495 pacientiem vecumā no 14 dienām līdz 19 gadiem.

33 pacientu (vecumā no 0,77-13,7 gadiem) intensīvas atlases grupā farmakokinētiskie dati pierādīja, ka nevirapīna klīrenss pieaug palielinoties vecumam, atbilstoši palielinoties ķermeņa virsmas laukumam. Nevirapīna ordinēšana 150 mg/m2 BID (pēc divu nedēļu uzsākšanas 150 mg/m2 QD) radīja ģeometriski vidējo vai vidējo nevirapīna koncentrāciju starp 4-6 µg/ml (izejot no pieaugušo datiem). Papildus, novērotās nevirapīna koncentrācijas bija savstarpēji salīdzināmas abu metožu gadījumos.

Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) konsolidētās analīzes protokoli 245, 356, 366, 377 un 403 pieļāva izvērtēšanai bērnus jaunākus par 3 mēnešu vecumu (n=17), kas iesaistīti šajos BAKPG pētījumos. Novērotās nevirapīna plazmas koncentrācijas bija līdzīgas pieaugušiem un citām bērnu vecuma grupām, bet bija nepastāvīgākas pacientu starpā, īpaši divu mēnešu vecumā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos pētījumos iegūtie dati neatklāja īpaši kaitīgu iedarbību uz cilvēku, izņemot to, ko novēroja vispārpieņemtajos drošības, farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes un genotoksicitātes pētījumos. Karcinogenitātes pētījumos konstatēts, ka nevirapīns ierosina aknu audzējus žurkām un pelēm. Visticamāk, šie atklājumi ir saistīti ar nevirapīna kā spēcīga aknu enzīmu induktora darbību, bet ne ar genotoksiskās darbības mehānismu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze

Laktoze (monohidrāta veidā)

Povidons K25

Nātrija cietes glikolāts

Koloidāls silīcija dioksīds

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Terapijas uzsākšanas iepakojums

Polivinilhlorīda (PVH)/alumīnija folijas blisteri. Blisterī 7 tabletes. Kartona kārbā 2 blisteri (14 tabletes).

Uzturošās terapijas iepakojums

Polivinilhlorīda (PVH)/alumīnija folijas blisteri. Blisterī 10 tabletes. Kartona kārbā 6 vai 12 blisteri (60 vai 120 tabletes).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/97/055/001 (60 tabletes)

EU/1/97/055/003 (120 tabletes)

EU/1/97/055/004 (14 tabletes)

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 5. februāris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:. 20. decembris 2012.

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Viramune 50 mg/5 ml suspensija iekšķīgai lietošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 10 mg nevirapīna (nevirapinum) hemihidrāta veidā.

Katra pudele ar 240 ml Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 2,4 g nevirapīna (hemihidrāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 150 mg saharozes, 162 mg sorbīta, 1,8 mg metilparahidroksibenzoāta un 0,24 mg propilparahidroksibenzoāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Suspensija iekšķīgai lietošanai.

Balta vai dzeltenbalta homogēna suspensija.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Viramune lieto kombinētas antiretrovirālas terapijas sastāvā HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, pusaudžiem un visa vecuma bērniem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Vislielākā pieredze ar Viramune ir kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI). Turpmākas terapijas izvēle pēc Viramune jāpamato ar klīnisku pieredzi un rezistences pārbaudi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Viramune drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pacienti no 16 gadu vecuma

Ieteicamā Viramune deva ir 20 ml (200 mg) suspensijas vienreiz dienā pirmajās 14 dienās (ir konstatēts, ka šis sākotnējais periods jāievēro, lai samazinātu izsitumu biežumu), pēc tam ordinē pa 20 ml (200 mg) suspensijas divreiz dienā kombinācijā ar vismaz 2 papildus antiretrovirāliem līdzekļiem.

Viramune ir pieejams arī 200 mg tabletēs, kas domātas pacientiem no 16 gadu vecuma, kā arī vecākiem bērniem, īpaši pusaudžiem, kuru svars ir 50 kg un vairāk vai kuru ĶVL ir virs 1,25 m2.

Ja aizmirstās devas fakts ir konstatēts 8 stundu laikā, pacientam deva jālieto pēc iespējas ātrāk. Ja ir pagājušas vairāk kā 8 stundas no vajadzīgā brīža, pacientam jālieto jau nākošā deva paredzētajā laikā.

Kas jāievēro dozējot

Pacientiem, kuriem pirmo 14 dienu laikā, lietojot Viramune devu 200 mg/dienā (bērniem

4 mg/kg/dienā vai 150 mg/m2/dienā) parādās izsitumi, Viramune devu nedrīkst palielināt, kamēr neizzūd izsitumi. Atsevišķi izsitumu gadījumi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). 200 mg dienas devu nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.

Pacientiem, kuri pārtraukuši nevirapīna lietošanu ilgāk par 7 dienām, jāordinē rekomendētās devas izmantojot divu nedēļu uzsākšanas perioda režīmu.

Par toksicitāti, kuras dēļ nepieciešams pārtraukt Viramune lietošanu, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, kam nepieciešama dialīze, tiek rekomendēta papildus 200 mg nevirapīna deva pēc katras dialīzes. Pacientiem ar CLcr ≥ 20 ml/min nav nepieciešama devas korekcija, skatīt 5.2. apakšpunktu.

Aknu darbības traucējumi

Nevirapīnu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh-C, skatīt 4.3 apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus).

Pediatriskā populācija

Kopējā dienas deva nevienam pacientam nedrīkst pārsniegt 400 mg. Viramune devas pielāgošana bērniem vai nu pēc ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), vai ķermeņa masas notiek šādi:

izmantojot ĶVL un Mostellera formulu, ieteicamā deva iekšķīgai lietošanai bērniem visās vecuma grupās ir 150 mg/m2 vienreiz dienā divas nedēļas, pēc tam turpinot ar 150 mg/m2 divreiz dienā.

Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai (50 mg/5 ml) tilpuma aprēķins bērniem, izmantojot ķermeņa virsmas laukumu par aprēķina pamatu devai 150 mg/m2:

 

ĶVL (m2)

 

Daudzums (ml)

 

0,08 – 0,25

 

2,5

 

0,25 – 0,42

 

 

0,42 – 0,58

 

7,5

 

0,58 – 0,75

 

 

0,75 – 0,92

 

12,5

 

0,92 – 1,08

 

 

1,08 – 1,25

 

17,5

 

1,25+

 

 

Mostellera formula: ĶVL (m2) =

 

 

 

Augums

(cm) x svars (kg)

 

 

 

 

Izmantojot ķermeņa masu par aprēķina pamatu, ieteicamā deva iekšķīgai lietošanai bērniem līdz

8 gadu vecumam ir 4 mg/kg vienreiz dienā divas nedēļas, pēc tam lietojot pa 7 mg/kg divreiz dienā. Ieteicamā deva bērniem vecumā no 8 gadiem un vecākiem ir 4 mg/kg vienreiz dienā divas nedēļas, pēc tam turpina ar 4 mg/kg divreiz dienā.

Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai (50 mg/5 ml) tilpuma aprēķins bērniem pēc divu nedēļu sākotnējā perioda.

Masas diapazons (kg)

Masas diapazons (kg)

Daudzums (ml)

pacientiem

pacientiem

 

līdz 8 gadu vecumam, kas,

8 gadu vecumā, kas,

 

pamatojoties uz ķermeņa

pamatojoties uz ķermeņa

 

masu, saņem 7 mg/kg.

masu, saņem 4 mg/kg.

 

1,79

– 5,36

3,13

– 9,38

2,5

5,36

– 8,93

9,38 – 15,63

8,93 – 12,50

15,63

– 21,88

7,5

12,50

– 16,07

21,88

– 28,12

16,07

– 19,64

28,12

– 34,37

12,5

19,64

– 23,21

34,37

– 40,62

23,21

– 26,79

40,62– 46,88

17,5

26,79+

46,88+

Lai novērtētu, kad jākoriģē deva, pacientiem, kas iekšķīgi lieto Viramune suspensiju iekšķīgai lietošanai un ir jaunāki par 16 gadiem, bieži jākontrolē svars vai ĶVL.

Lietošanas veids

Ir svarīgi saņemt pilnīgi visu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai nozīmēto devu. To būs vieglāk izdarīt ar klāt pievienoto šļirci. Ja lieto citu mērinstrumentu (piemēram, mērglāzi vai tējkaroti lielākām devām), ir svarīgi to izskalot, lai pārliecinātos par pilnīgu atbrīvošanos no iekšķīgi lietojamās suspensijas pārpalikuma. Viramune var lietot gan ēšanas laikā gan neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem bijis nepieciešams ilgstošs pārtraukums, stipri izteiktu izsitumu, izsitumu un paaugstinātas jutības reakciju vai klīniska hepatīta dēļ nevirapīna lietošanas laikā.

Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C), kā arī gadījumos, kad pirms terapijas ASAT vai ALAT pārsniedz 5 ULN, terapiju drīkst sākt tikai tad, kad ASAT/ALAT stabilizējas zem 5 ULN.

Atkārtota nozīmēšana pacientiem, kuriem iepriekšējā nevirapīna lietošanas reizē ASAT vai ALAT > 5 ULN un agrāk, atkārtoti ordinējot nevirapīnu, novērotas aknu funkcijas novirzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem, jo var pazemināties nevirapīna plazmas koncentrācija un samazināties tā klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Viramune drīkst lietot tikai kopā ar vismaz 2 citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Viramune nedrīkst lietot kā vienīgo antiretrovirālo līdzekli, jo monoterapija ar jebkuru antiretrovirālo līdzekli izraisa vīrusa rezistenci.

Pirmās 18 terapijas nedēļas ar nevirapīnu ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra pacienta kontrole, lai izslēgtu iespējamo smago un dzīvību apdraudošo ādas reakciju parādīšanos (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumus un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN)) un smagu hepatītu/aknu mazspēju. Vislielākais aknu un ādas reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr, jebkura aknu bojājuma risks turpinās ilgāk par šo periodu un monitorēšana jāturpina ar nelieliem intervāliem. Sieviešu dzimums un paaugstināts CD4 šūnu skaits (>250/mm3 pieaugušām sievietēm un >400/mm3 pieaugušiem vīriešiem), uzsākot nevirapīna terapiju, palielina aknu blakusparādību risku, ja pacientam ir konstatēta HIV-1 RNS vīrusu koncentrācijā plazmā ≥50 kopijām/ml nevirapīna terapijas sākumā. Tā kā nopietna un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte tika novērota kontrolētos un nekontrolētos pētījumos pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu koncentrāciju plazmā

50 kopijas/ml vai vairāk, nevirapīna terapiju nedrīkst sākt pieaugušām sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnas/ mm3 vai pieaugušiem vīriešiem ar CD4 šūnu skaitu virs 400 šūnas/ mm3, kuriem plazmā ir konstatēta HIV-1 RNS, kamēr vien ieguvums nepārspēj risku.

Dažos gadījumos aknu bojājums ir progresējis, neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu. Pacientiem, kuriem attīstās hepatīta pazīmes vai simptomi, smagas ādas reakcijas vai paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc nevirapīna lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Nevirapīnu nedrīkst atsākt pēc smagām aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Stingri jāievēro devas, īpaši 14 dienu sākuma periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, galvenokārt pirmo 6 terapijas nedēļu laikā novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot nāves gadījumus, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālu nekrolīzi un paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, konstitucionālām izmaiņām un orgānu traucējumiem. Pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā pacients intensīvi jākontrolē. Pacienti uzmanīgi jākontrolē, ja parādās izolēti izsitumi. Ārstēšana ar nevirapīnu ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās stipri izteikti izsitumi, vai izsitumi, kam pievienojas konstitucionāli simptomi (piemēram, drudzis, bullu veidošanās, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, muskuļu vai locītavu sāpes vai vispārējs vājums), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi. Nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās paaugstinātas jutības reakcijas (izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem vienlaikus ar orgānu traucējumiem, piemēram, hepatītu, eozinofīliju, granulocitopēniju un nieru disfunkciju), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Nevirapīna ordinēšana devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, var palielināt ādas reakciju, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes, biežumu un smagumu.

Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Ir zināms, ka, lietojot kopā ar prednizonu (40 mg/dienā pirmo 14 ārstēšanas dienu laikā ar Viramune), ar nevirapīnu saistīto izsitumu biežums nesamazinājās, izsitumu pastiprināšanās varēja būt saistīta ar nevirapīna terapiju pirmo 6 nedēļu laikā.

Ir identificēti daži nopietnu ādas reakciju attīstības riska faktori, tie ir 200 mg dienā (4 mg/kg vai 150 mg/m2 bērniem) sākumdevas neievērošana, uzsākot ārstēšanas kursu, un novilcināta konsultācija ar ārstu, parādoties sākotnējiem simptomiem. Sievietēm ir augstāks izsitumu attīstības risks nekā vīriešiem, lietojot nevirapīnu vai nevirapīnu nesaturošu terapiju.

Pacienti jāinformē, ka vislielākā nevirapīna toksicitāte saistīta ar izsitumiem. Pacientiem jāzina, ka, parādoties jebkādiem izsitumiem, nekavējoties jāinformē ārsts, un, pēc sākotnējo izsitumu parādīšanās ārsta konsultāciju nekādā gadījumā nevajag novilcināt. Lielākajā daļā gadījumu ar nevirapīna lietošanu saistītie izsitumi parādās pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tāpēc pacientu šajā periodā rūpīgi jānovēro, lai varētu konstatēt izsitumu parādīšanos. Pacients jāinformē, ka, parādoties izsitumiem, divu pirmo terapijas nedēļu laikā, nedrīkst paaugstināt devu, kamēr izsitumi neizzūd. Sevišķi svarīga ir uzmanīga bērnu novērošana, īpaši pirmajās 18 ārstēšanas nedēļās, jo šie pacienti var laicīgi neievērot un neziņot par ādas reakcijām. 200 mg dienas devu nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.

Jebkuram pacientam ar izteiktiem izsitumiem vai izsitumiem kopā ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, bulloziem izsitumiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, muskuļu vai locītavu sāpēm vai vispārēju vājumu, jāpārtrauc šo zāļu lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Šādiem pacientiem nevirapīna lietošanu nedrīkst atsākt.

Ja ir aizdomas, ka izsitumi pacientiem saistīti ar nevirapīna lietošanu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes tests. Pacientiem ar mērenu un smagu enzīmu paaugstināšanos (ASAT vai ALAT > 5 ULN), ilgstoši jāpārtrauc nevirapīna lietošana.

Ja parādās paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem un konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, un iesaistās orgānu traucējumi, piemēram, hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija, nevirapīna terapija vienmēr jāpārtrauc, un to nedrīkst atjaunot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu hepatotoksicitāti, ieskaitot fatālu, akūtu hepatītu. Pirmās 18 terapijas nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama rūpīga uzraudzība. Vislielākais aknu reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr risks saglabājas arī pēc šī perioda, tāpēc monitorēšana pastāvīgos laika intervālos jāturpina visu terapijas laiku.

Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Paaugstināts ASAT vai ALAT līmenis (≥ 2,5 ULN) un/vai vienlaikus B un/vai C hepatīts antiretrovirālās terapijas sākumā saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku vispārējās antiretrovirālās terapijas laikā, ieskaitot terapijas shēmas ar nevirapīnu.

Iepriekš neārstētām sieviešu dzimuma pacientēm un pacientiem ar paaugstinātu CD4 šūnu skaitu nevirapīna terapijas sākumā ir paaugstināts aknu blakusparādību risks. Sievietēm ir trīsreiz lielāks simptomātisku, bieži ar izsitumiem saistītu aknu notikumu risks nekā vīriešiem (5,8% salīdzinot ar 2,2%), un abu dzimumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un ar palielinātu CD4 šūnu skaitu, uzsākot nevirapīna lietošanu, ir palielināts simptomātisku aknu notikumu risks. Retrospektīvā pārskatā, pārsvarā par pacientiem ar HIV-1 vīrusu slodzi 50 vai vairāk kopiju/ml plazmā, sievietēm ar CD4 šūnu skaitu >250 šūnām/mm3 bija 12 reizes augstāks simptomātisku aknu blakusparādību risks, salīdzinot ar sievietēm, kurām CD4+ šūnu skaits bija < 250 šūnām/mm3 (11,0% salīdzinot ar 0,9%). Palielinātu risku konstatēja vīriešiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un CD4 šūnu skaitu > 400 šūnām/mm3, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija < 400 šūnām/mm3 (6,3% salīdzinot ar 1,2%). Šis palielinātais toksicitātes risks, pamatojoties uz CD4 skaita sliekšņiem, netika konstatēts pacientiem ar nenosakāmu HIV-1 vīrusu slodzi plazmā (<50 kopiju/ml).

Pacienti jāinformē, ka aknu reakcijas ir nozīmīgākā nevirapīna toksicitāte, un tāpēc pirmo

18 ārstēšanas nedēļu laikā nepieciešama stingra kontrole. Pacienti jāinformē, ka simptomu parādīšanās

gadījumā, kas norāda uz hepatītu, jāapsver nevirapīna pārtraukšana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana, ieskaitot aknu funkcionālo testu pārbaudi.

Aknu darbības uzraudzība

Pirms nevirapīna ārstēšanas uzsākšanas un terapijas laikā ar noteiktiem intervāliem jāveic klīniskās bioķīmijas testi, ieskaitot aknu funkcijas testus.

Ir ziņots par novirzēm aknu funkcijas testos nevirapīna lietošanas laikā, dažreiz terapijas pirmajās nedēļās.

Bieži aprakstīta asimptomātiska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, un tās dēļ nav bijis nepieciešams pārtraukt nevirapīna lietošanu. Asimptomātiska GGT paaugstināšanās nav kontrindikācija terapijas turpināšanai.

Aknu testi jākontrolē ik pēc divām nedēļām pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā, trešajā mēnesī un pēc tam pārbaudes jāveic regulāri. Aknu testi jāpārbauda, ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par hepatītu un/vai paaugstinātu jutību.

Ja pirms terapijas vai tās laikā ASAT vai ALAT ≥ 2,5 ULN, tad aknu testi jākontrolē biežāk, regulāru klīnisku vizīšu laikā. Nevirapīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ASAT vai ALAT pirms terapijas pārsniedz 5 ULN, kamēr ASAT/ALAT nestabilizējas < 5 ULN (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Ārstam un pacientam jābūt piesardzīgam, lai konstatētu hepatīta pirmās pazīmes, tās var būt anoreksija, slikta dūša, dzelte, bilirubīnūrija, aholiski izkārnījumi, hepatomegālija vai aknu sāpīgums. Pacients jāinformē, ka, parādoties šiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.

Ja terapijas laikā ASAT vai ALAT palielinās > 5 ULN, nevirapīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja ASAT vai ALAT atgriežas līdz pamatrādītājam un pacientam nav klīnisku hepatīta, izsitumu, konstitucionālu traucējumu vai orgānu bojājumu pazīmju vai simptomu, individuāli izvērtējot, var būt iespējams atsākt nevirapīna lietošanu, sākumā ordinējot pa

200 mg dienā 14 dienas, turpinot ar 400 mg dienā. Šajos gadījumos nepieciešama biežāka aknu kontrole. Ja aknu funkcijas traucējumi atkārtojas, nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc.

Ja parādās klīnisks hepatīts, kam raksturīga anoreksija, slikta dūša, vemšana, dzelte UN laboratorijas testu rezultāti (kā piemēram, mērenas vai smagas aknu funkcijas novirzes, neskaitot GGT), nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc. Viramune nedrīkst atkārtoti ordinēt pacientiem, kam nevirapīna lietošanas ilgstoša atsaukšana bija nepieciešama nevirapīna izraisīta klīniskā hepatīta dēļ.

Aknu slimības

Pacientiem ar smagām aknu pamatslimībām Viramune lietošanas drošība un efektivitāte nav noteikta. Viramune ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3 apakšpunktu). Farmakokinētisko pētījumu rezultāti liecina, ka jāievēro piesardzība, ja nevirapīnu ordinē pacientiem ar mērenu aknu disfunkciju (Child-Pugh B). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu aknu blakusparādību risks. Ja pacients vienlaikus lieto antivirālu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu iepazīstaties ar atbilstošu produktu informāciju.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā palielinās aknu funkcijas traucējumu biežums, uzraudzība jāveic atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.

Citi brīdinājumi

Pēc-ekspozīcijas-profilakse: ir ziņots, ka ar HIV-neinficētiem indivīdiem, kuri saņēma daudzkārtīgas Viramune devas pēc-ekspozīcijas-profilaksē (PEP), novēroja smagu hepatotoksicitāti, ieskaitot aknu mazspēju ar nepieciešamu transplantāciju; lietošana nebija aprobēta. Viramune lietošana specifiskā PEP pētījumā nav izvērtēta, īpaši attiecībā uz ārstēšanās ilgumu, un tādēļ ir ļoti neieteicama.

Nevirapīns kombinētajā terapijā nav ārstniecības līdzeklis HIV-1 infekcijas gadījumā; pacientiem var turpināties HIV-1 infekcijas progresēšana, ieskaitot oportūnistiskās infekcijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, izņemot Depo-medroksiprogesterona acetātu (DMPA), sievietēm, kuras lieto Viramune, nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu plazmas koncentrāciju. Šī iemesla dēļ un arī, lai mazinātu HIV transmisijas risku, rekomendē barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus). Turklāt, ja nevirapīna lietošanas laikā izmanto postmenopauzes hormonālos līdzekļus, tā terapeitiskais efekts jākontrolē.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Klīnisko pētījumu laikā Viramune lietošana ir bijusi saistīta ar ABL holesterīna koncentrācijas palielināšanos un vispārēju kopējās un ABL holesterīna koncentrācijas attiecības uzlabošanos. Tomēr tā kā specifiski pētījumi nav veikti, šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma. Bez tam, Viramune lietošana nav izraisījusi glikozes traucējumus.

Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Pieejamie farmakokinētiskie dati liecina, ka nav ieteicams vienlaicīgi lietot rifampicīnu un nevirapīnu. Bez tam, nav ieteicama Viramune un sekojošu preparātu vienlaicīga lietošana: efavirenzs, ketokonazols, delavirdīns, etravirīns, rilpivirīns, elvitegravīrs (kombinācijā ar kobicistatu), atazanavīrs (vienlaicīgi lietots ar ritonavīru), boceprevīrs, fosamprenavīrs (ja netiek lietots vienlaicīgi ar zemas devas ritonavīru) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

Paaugstināta jutība

Saharoze: katrs ml Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 150 mg saharozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharozes-izomaltozes nepietiekamību.

Sorbīts: katrs ml Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 162 mg sorbīta. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

Metil- un propil- parahidroksibenzoāti: Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai satur metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzoātu, kuri var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, aizkavētas).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nevirapīns ir CYP3A un potenciāls CYP2B6 induktors, kura maksimālā ierosinošā darbība rodas 2 – 4 nedēļu laikā pēc daudzu devu terapijas sākšanas.

Šādi metabolizējamu savienojumu koncentrācija plazmā var samazināties, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lietojot kombinācijā ar nevirapīnu, ieteicama P450 metabolizētu zāļu terapeitiskās efektivitātes rūpīga uzraudzība.

Nevirapīna absorbciju neietekmē ēdiens, antacīdi vai zāles, kas veidotas ar sārmainu bufervielu.

Mijiedarbības dati ir prezentēti kā ģeometriskais vidējais ar 90% ticamības intervālu (90% TI), kad šādi dati bija pieejami. NN = Nav nosakāms, ↑ = Palielināts, ↓ = Samazināts, = Nav efekta

Zāles pēc

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

terapeitiskās grupas

 

lietošanu

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

ANTIRETROVIRĀLI LĪDZEKĻI

 

NRTI

 

 

Didanozīns 100 –

Didanozīna AUC 1,08 (0,92-1,27)

Didanozīnu vienlaikus ar

150 mg 2 reizes dienā

Didanozīna Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

 

Didanozīna Cmax 0,98 (0,79-1,21)

pielāgošanas.

 

 

 

Emtricitabīns

Emtricitabīns nav cilvēka CYP 450

Emtricitabīnu vienlaikus ar

 

enzīmu inhibitors.

Viramune var lietot bez devas

 

 

pielāgošanas.

 

 

 

Abakavīrs

Abakavīrs neinhibē citohroma P450

Abakavīru vienlaikus ar Viramune

 

izoformas cilvēka aknu mikrosomās.

var lietot bez devas pielāgošanas.

 

 

 

Lamivudīns 150 mg 2

Nav lamivudīna šķietamā klīrensa un

Lamivudīnu vienlaikus ar

reizes dienā

izkliedes tilpuma pārmaiņu, kas liecina,

Viramune var lietot bez devas

 

ka nevirapīns neveicina lamivudīna

pielāgošanas.

 

klīrensu.

 

 

 

 

Stavudīns:

Stavudīna AUC 0,96 (0,89-1,03)

Stavudīnu vienlaikus ar Viramune

30/40 mg 2 reizes

Stavudīna Cmin NN

var lietot bez devas pielāgošanas.

dienā

 

 

 

Stavudīna Cmax 0,94 (0,86-1,03)

 

 

Nevirapīns: salīdzinot ar iepriekš veikto

 

 

pārbaužu rezultātiem, līmenis

 

 

nemainījās.

 

 

 

 

 

Tenofovīrs 300 mg

Tenofovīra līmenis plazmā saglabājās

Tenofovīru vienlaikus ar

dienā

nemainīgs, to lietojot vienlaicīgi ar

Viramune var lietot bez devas

 

nevirapīnu.

 

pielāgošanas.

 

Tenofovīrs neietekmēja nevirapīna

 

 

līmeni plazmā.

 

 

 

 

 

Zidovudīns 100 -

Zidovudīna AUC 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudīnu vienlaikus ar

200 mg 3 reizes dienā

Zidovudine Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

 

Zidovudīna Cmax 0,70 (0,49-1,04)

pielāgošanas.

 

Nevirapīns: Zidovudīns neietekmēja

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta

 

nevirapīna farmakokinētiku.

granulocitopēnija. Tādēļ

 

 

 

pacientiem, kuri vienlaikus saņem

 

 

 

nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši

 

 

 

pediatriskajiem pacientiem, kā arī

 

 

 

pacientiem, kuri saņem lielākas

 

 

 

zidovudīna devas, un pacientiem

 

 

 

ar nepietiekamām kaulu smadzeņu

 

 

 

rezervēm, jo īpaši pacientiem ar

 

 

 

progresējošu HIV izraisītu

 

 

 

saslimšanu, ir palielināts

 

 

 

granulocitopēnijas risks. Šādiem

 

 

 

pacientiem rūpīgi jāseko līdzi

 

 

 

hematoloģiskajiem

 

 

 

raksturlielumiem.

 

 

 

 

NNRTI

 

 

 

Efavirenzs 600 mg

Efavirenza AUC

0,72 (0,66-0,86)

Vienlaicīga efavirenza un

dienā

Efavirenza Cmin

0,68 (0,65-0,81)

Viramune lietošana nav ieteicama

 

Efavirenza Cmax 0,88 (0,77-1,01)

(skatīt 4.4. apakšpunktu) papildus

 

 

 

toksicitātes dēļ. Turklāt šāda

 

 

 

vienlaicīga lietošana neuzlabo

 

 

 

efektivitāti, salīdzinot ar NNRTI

 

 

 

monoterapiju (2NN pētījuma

 

 

 

rezultātus skatīt 5.1. apakšpunktā).

 

 

 

Delavirdīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar

 

 

 

NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

Etravirīns

Etravirīna lietošana vienlaicīgi ar

Viramune lietošana vienlaicīgi ar

 

nevirapīnu var izraisīt nozīmīgu

NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4.

 

etravirīna koncentrācijas plazmā

apakšpunktu).

 

pazemināšanos un etravirīna terapeitiskā

 

 

efekta zudumu.

 

 

 

 

 

 

Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar

 

 

NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

PI

 

 

Atazanavīrs/ritonavīrs

Atazanavīrs/r 300/100 mg:

Atazanavīra/ritonavīra

300/100 mg dienā

Atazanavīra/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

kombinācija ar Viramune, nav

400/100 mg dienā

Atazanavīra/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

ieteicama (skatīt 4.4.

 

Atazanavīra/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

apakšpunktu).

 

Atazanavīrs/r 400/100 mg

 

 

Atazanavīra/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

Atazanavīra/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

Atazanavīra/r Cmax 1,02 (0,85–1,24)

 

 

(salīdzinot ar 300/100 mg bez

 

 

nevirapīna)

 

 

Nevirapīna AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,32 (1,22–1,43)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

Darunavīrs/ritonavīrs

Darunavīra AUC 1,24 (0,97-1,57)

Darunavīru lietot vienlaicīgi ar

400/100 mg 2 reizes

Darunavīra Cmin 1,02 (0,79-1,32)

Viramune var bez devas

dienā

Darunavīra Cmax 1,40 (1,14-1,73)

pielāgošanas.

 

Nevirapīna AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavīrs

Amprenavīra AUC 0,67 (0,55-0,80)

Viramune nav ieteicams lietot

1400 mg 2 reizes dienā

Amprenavīra Cmin 0,65 (0,49-0,85)

kopā ar fosamprenavīru, ja

 

Amprenavīra Cmax 0,75 (0,63-0,89)

fosamprenavīru nelieto vienlaikus

 

 

ar ritonavīru (skatīt 4.4.

 

Nevirapīna AUC 1,29 (1,19-1,40)

apakšpunktu).

 

Nevirapīna Cmin 1,34 (1,21-1,49)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavīrs/ritonav

Amprenavīra AUC 0,89 (0,77-1,03)

Fosamprenavīru/ritonavīru

īrs 700/100 mg 2 reizes

Amprenavīra Cmin 0,81 (0,69-0,96)

vienlaikus ar Viramune var lietot

dienā

Amprenavīra Cmax 0,97 (0,85-1,10)

bez devas pielāgošanas.

 

Nevirapīna AUC 1,14 (1,05-1,24)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Pieaugušie pacienti:

Kombinējot ar Viramune,

(kapsulas) 400/100 mg

Lopinavīra AUC 0,73 (0,53-0,98)

ieteicams paaugstināt

2 reizes dienā

Lopinavīra Cmin 0,54 (0,28-0,74)

lopinavīra/ritonavīra devu līdz

 

Lopinavīra Cmax 0,81 (0,62-0,95)

533/133 mg (4 kapsulas) vai

 

 

500/125 mg (5 tabletes) divreiz

 

 

dienā ēšanas laikā. Viramune

 

 

lietojot kombinācijā ar lopinavīru,

 

 

deva nav jāpielāgo.

 

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Bērni:

Bērniem, lietojot kombinācijā ar

(šķīdums iekšķīgai

Lopinavīra AUC 0,78 (0,56-1,09)

Viramune, jāapsver

lietošanai)

Lopinavīra Cmin 0,45 (0,25-0,82)

lopinavīra/ritonavīra devas

300/75 mg/m2 2 reizes

Lopinavīra Cmax 0,86 (0,64-1,16)

palielināšana līdz 300/75 mg/m2

dienā

 

divreiz dienā kopā ar ēdienu īpaši

 

 

tiem pacientiem, kuriem ir

 

 

aizdomas par samazinātu jutību

 

 

pret lopinavīru/ritonavīru.

 

 

 

Ritonavīrs 600 mg 2

Ritonavīra AUC 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavīru vienlaikus ar

reizes dienā

Ritonavīra Cmin 0,93 (0,76-1,14)

Viramune var lietot bez devas

 

Ritonavīra Cmax 0,93 (0,78-1,07)

pielāgošanas.

 

Nevirapīns: vienlaicīga lietošana nerada

 

 

klīniski nozīmīgas nevirapīna līmeņa

 

 

plazmā pārmaiņas.

 

 

 

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs

Ierobežoti pieejamie dati par sakvinavīra

Sakvinavīru/ritonavīru vienlaikus

 

mīksto želatīna kapsulu lietošanu kopā ar

ar Viramune var lietot bez devas

 

ritonavīru neliecina par klīniski nozīmīgu

pielāgošanas.

 

sakvinavīra mijiedarbību, lietojot

 

 

vienlaikus ar ritonavīru un nevirapīnu.

 

 

 

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Nav veikti specifiski zāļu mijiedarbības

Tipranavīru vienlaikus ar

500/200 mg 2 reizes

pētījumi.

Viramune var lietot bez devas

dienā

Ierobežoti IIa fāzes pētījuma, kurā

pielāgošanas.

 

piedalās ar HIV inficēti pacienti, dati

 

 

liecina par klīniski nenozīmīgu TPV

 

 

Cmin samazināšanos par 20%.

 

 

 

 

IEKĻŪŠANU ŠŪNĀ KAVĒJOŠAS ZĀLES

 

Enfuvirtīds

Metabolisma veida dēļ nav gaidāma

Enfuvirtīdu vienlaikus ar

 

klīniski nozīmīga farmakokinētiska

Viramune var lietot bez devas

 

enfuvirtīda un nevirapīna mijiedarbība.

pielāgošanas.

 

 

 

Maraviroks 300 mg

Maraviroka AUC 1,01 (0,6 -1,55)

Maraviroku un Viramune var

dienā

Maraviroka Cmin NN

lietot vienlaikus bez devas

 

Maraviroka Cmax 1,54 (0,94-2,52),

pielāgošanas.

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

rezultātiem

 

 

Nevirapīna koncentrācija nav noteikta,

 

 

ietekme nav gaidāma.

 

 

 

 

INTEGRĀZES INHIBITORI

 

Elvitegravīrs/

Mijiedarbība nav pētīta. Kobicistats,

Viramune vienlaicīga lietošana ar

kobicistats

citohroma P450 3A inhibitors nozīmīgi

elvitegravīru (kombinācijā ar

 

inhibē aknu enzīmus, tāpat kā citus

kobicistatu) nav ieteicama (skatīt

 

metabolisma ceļus. Tādēļ, to vienlaicīga

4.4. apakšpunktu).

 

lietošana radīs nevirapīna un kobicistata

 

 

līmeņa plazmā pārmaiņas.

 

 

 

 

Raltegravīrs 400 mg 2

Nav pieejami klīniski dati. Raltegravīra

Raltegravīru un Viramune var

reizes dienā

metabolisma veida dēļ mijiedarbība nav

lietot vienlaikus bez devas

 

gaidāma.

pielāgošanas.

ANTIBIOTIKAS

Klaritromicīns 500 mg

Klaritromicīna AUC 0,69 (0,62-0,76)

Klaritromicīna iedarbība bija

2 reizes dienā

Klaritromicīna Cmin 0,44 (0,30-0,64)

ievērojami samazināta, 14-OH

 

Klaritromicīna Cmax 0,77 (0,69-0,86)

metabolīta iedarbība bija

 

 

palielināta. Klaritromicīna

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna AUC

aktīvajam metabolītam ir

 

1,42 (1,16-1,73)

samazināta aktivitāte pret

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmin

Mycobacterium avium

 

0 (0,68-1,49)

intracelulāro kompleksu, kopējā

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmax

efektivitāte pret patogēnu var būt

 

izmainīta.

 

1,47 (1,21-1,80)

 

 

Jāapsver klaritromicīnam

 

Nevirapīna AUC 1,26

alternatīvu līdzekļu, piemēram,

 

azitromicīna lietošana. Ieteicama

 

Nevirapīna Cmin 1,28,

 

aknu patoloģiju rašanās stingra

 

Nevirapīna Cmax 1,24,

 

uzraudzība.

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

 

rezultātiem.

 

 

 

 

Rifabutīns 150 vai

Rifabutīna AUC 1,17 (0,98-1,40)

Nav nozīmīgas ietekmes uz

300 mg dienā

Rifabutīna Cmin 1,07 (0,84-1,37)

rifabutīna un Viramune vidējiem

 

Rifabutīna Cmax 1,28 (1,09-1,51)

PK parametriem. Rifabutīnu un

 

 

Viramune var lietot vienlaikus bez

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna

devas pielāgošanas.

 

AUC 1,24 (0,84-1,84)

Tomēr, augstas interindividuālās

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmin

mainības dēļ dažiem pacientiem

 

1,22 (0,86-1,74)

var novērot izteiktu rifabutīna

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmax

iedarbības pastiprināšanos, un var

 

būt lielāks rifabutīna toksicitātes

 

1,29 (0,98-1,68)

 

 

risks, tādēļ, vienlaikus lietojot,

 

Ziņots par klīniski nenozīmīgu

jāievēro piesardzība.

 

 

 

nevirapīna šķietamā klīrensa

 

 

palielināšanos (par 9%), salīdzinot ar

 

 

iepriekšējiem datiem.

 

 

 

 

Rifampicīns 600 mg

Rifampicīna AUC 1,11 (0,96-1,28)

Viramune un rifampicīnu nav

dienā

Rifampicīna Cmin NN

ieteicams lietot kombinācijā

 

Rifampicīna Cmax 1,06 (0,91-1,22)

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir maz

 

 

klīnisku datu par Viramune devas

 

Nevirapīna AUC 0,42

pielāgošanu, lietojot vienlaikus ar

 

Nevirapīna Cmin 0,32

rifampicīnu.

 

Nevirapīna Cmax 0,50,

Ārstiem, kam jāārstē pacienti, kas

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

vienlaicīgi ir inficēti ar

 

tuberkulozi un saņem Viramune,

 

rezultātiem.

 

jāapsver rifampicīna kombinācijas

 

 

 

 

aizstāšana ar rifabutīnu.

 

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

Flukonazols 200 mg

Flukonazola AUC 0,94 (0,88-1,01)

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi,

dienā

Flukonazola Cmin 0,93 (0,86-1,01)

paaugstinātas Viramune

 

Flukonazola Cmax 0,92 (0,85-0,99)

iedarbības riska dēļ jāievēro

 

 

piesardzība un pacienti rūpīgi

 

Nevirapīns: ietekme: 100%, salīdzinot

jāuzrauga.

 

ar iepriekš veikto pārbaužu datiem, kad

 

 

nevirapīns tika lietots viens pats.

 

 

 

 

Itrakonazols 200 mg

Itrakonazola AUC 0,39

Jāapsver itrakonazola devas

dienā

Itrakonazola Cmin 0,13

palielināšanas nepieciešamība, ja

 

Itrakonazola Cmax 0,62

šīs divas zāles tiek lietotas

 

 

vienlaikus.

 

Nevirapīns: nebija nozīmīgas nevirapīna

 

 

farmakokinētikas raksturlielumu

 

 

atšķirības.

 

 

 

 

Ketokonazols 400 mg

Ketokonazola AUC 0,28 (0,20-0,40)

Ketokonazolu un Viramune nav

reizi dienā

Ketokonazola Cmin NN

ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt

 

Ketokonazola Cmax 0,56 (0,42-0,73)

4.4. apakšpunktu).

 

Nevirapīna līmenis plazmā: 1,15-1,28,

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

rezultātiem.

 

 

 

 

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI HRONISKA B UN C HEPATĪTA GADĪJUMĀ

Adefovīrs

In vitro pētījumu rezultāti liecina par

Adefovīru un Viramune drīkst

 

vāju nevirapīna un adefovīra

lietot vienlaikus bez devas

 

antagonismu (skatīt 5.1. apakšpunktu),

pielāgošanas.

 

tas nav apstiprinājies klīniskajos

 

 

pētījumos un samazināta efektivitāte nav

 

 

sagaidāma. Adefovīrs neietekmēja

 

 

nevienu no zināmām CYP izoformām,

 

 

kas iesaistās zāļu metabolismā cilvēkam

 

 

un tiek izvadītas caur nierēm. Klīniski

 

 

nozīmīga zāļu mijiedarbība nav

 

 

sagaidāma.

 

 

 

 

Boceprevīrs

Boceprevīru daļēji metabilizē

Boceprevīru un Viramune nav

 

CYP3A4/5. Boceprevīra un zāļu, kas

ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt

 

inducē vai inhibē CYP3A4/5, vienlaicīga

4.4. apakšpunktu).

 

lietošana var pastiprināt vai pavājināt

 

 

iedarbību. Boceprevīra minimālā

 

 

koncentrācija plazmā samazinājās,

 

 

lietojot to kopā ar NNRTI, kam ir līdzīgs

 

 

metabolizēšanās veids kā nevirapīnam.

 

 

Šīs novērotās boceprevīra minimālās

 

 

koncentrācijas pazemināšanās klīniskais

 

 

iznākums nav tieši vērtēts.

 

 

 

 

Entekavīrs

Entekavīrs nav citohroma P450

Entekavīru un Viramune drīkst

 

(CYP450) enzīmu substrāts, induktors

lietot vienlaikus bez devas

 

vai inhibitors. Entekavīra metabolisma

pielāgošanas.

 

ceļa dēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga

 

 

zāļu mijiedarbība.

 

 

 

 

Interferoni (pegilēts

Interferoniem nepiemīt zināma ietekme

Interferonus un Viramune drīkst

alfa 2a un alfa 2b

uz CYP 3A4 vai 2B6. Klīniski nozīmīga

lietot vienlaikus bez devas

interferons)

zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

pielāgošanas.

 

 

 

Ribavirīns

In vitro pētījumu rezultāti liecina par

Ribavirīnu un Viramune drīkst

 

vāju nevirapīna un ribavirīna

lietot vienlaikus bez devas

 

antagonismu (skatīt 5.1. apakšpunktu),

pielāgošanas.

 

tas nav apstiprinājies klīniskajos

 

 

pētījumos un samazināta efektivitāte nav

 

 

 

sagaidāma. Ribavirīns neinhibē

 

 

 

citohroma P450 enzīmus, un nav

 

 

 

pierādījumu no toksicitātes pētījumiem,

 

 

 

ka ribavirīns inducē aknu enzīmus.

 

 

 

Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav

 

 

 

sagaidāma.

 

 

 

 

 

Telaprevīrs

 

Aknās telaprevīru metabolizē CYP3A un

Jāievēro piesardzība, telaprevīru

 

 

tas ir P-glikoproteīna substrāts.

lietojot kopā ar nevirapīnu.

 

 

Metabolismā var iesaistīties citi enzīmi.

Ja telaprevīru lieto kopā ar

 

 

Telaprevīra un zāļu, kas inducē CYP3A

Viramune, jāapsver tā devas

 

 

un/vai P-gp, vienlaicīga lietošana var

pielāgošana.

 

 

pazemināt telaprevīra koncentrāciju

 

 

 

plazmā. Telaprevīra un nevirapīna

 

 

 

mijiedarbības pētījums nav veikts, tomēr

 

 

 

telaprevīra un NNRTI, kam ir līdzīgs

 

 

 

metabolizēšanās veids kā nevirapīnam,

 

 

 

mijiedarbības pētījumi liecināja par abu

 

 

 

zāļu līmeņa pazemināšanos. Telaprevīra

 

 

 

un efavirenza mijiedarbības pētījumu

 

 

 

rezultāti liecina, ka, vienlaicīgi lietojot

 

 

 

telaprevīru un P450 induktorus, jāievēro

 

 

 

piesardzība.

 

 

 

 

 

Telbivudīns

 

Telbivudīns nav citohroma P450

Telbivudīnu un Viramune drīkst

 

 

(CYP450) enzīmu sistēmas substrāts,

lietot vienlaikus bez devas

 

 

induktors vai inhibitors. Telbivudīna

pielāgošanas.

 

 

metabolisma dēļ nav sagaidāma klīniski

 

 

 

nozīmīga zāļu mijiedarbība.

 

 

 

 

 

ANTACĪDI LĪDZEKĻI

 

 

Cimetidīns

 

Cimetidīns: nav gaidāma nozīmīga

Cimetidīnu un Viramune var lietot

 

 

ietekme uz cimetidīna FK parametriem.

vienlaikus bez devas pielāgošanas.

 

 

Nevirapīna Cmin 1,07

 

 

 

 

ANTITROMBOTISKI LĪDZEKĻI

 

Varfarīns

 

Mijiedarbība starp nevirapīnu un

Jānodrošina rūpīga

 

 

antitrombotisko līdzekli varfarīnu ir

antikoagulācijas līmeņa

 

 

kompleksa, un, lietojot vienlaicīgi,

uzraudzīšana.

 

 

recēšanas laiks var gan saīsināties, gan

 

 

 

pagarināties.

 

 

 

 

KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

 

Depo-

 

DMPA AUC

Vienlaicīga Viramune lietošana

medroksiprogesterona

 

DMPA Cmin

neietekmē DMPA ovulāciju

acetāts (DMPA)

 

DMPA Cmax

nomācošo darbību.

150 mg ik pēc 3

 

 

DMPA un Viramune var lietot

mēnešiem

 

 

vienlaikus bez devas pielāgošanas.

 

 

Nevirapīna AUC 1,20

 

 

 

Nevirapīna Cmax 1,20

 

 

 

 

 

Etinilestradiols (EE)

 

EE AUC 0,80 (0,67 - 0,97)

Sievietēm, kas lieto Viramune,

0,035 mg

 

EE Cmin NN

nedrīkst lietot perorālos

 

 

EE Cmax 0,94 (0,79 - 1,12)

hormonālās kontracepcijas

 

 

 

līdzekļus kā vienīgo

 

 

 

 

Noretindrons (NET)

NET AUC 0,81 (0,70 - 0,93)

kontracepcijas metodi (skatīt 4.4.

1,0 mg dienā

NET Cmin NN

apakšpunktu). Atbilstošas

 

NET Cmax 0,84 (0,73 - 0,97)

hormonālās kontracepcijas

 

 

līdzekļu (perorālu vai citādi

 

 

lietojamu), izņemot DMPA, devas

 

 

kombinācijā ar Viramune nav

 

 

noskaidrotas, ņemot vērā drošumu

 

 

un efektivitāti.

 

 

 

ANALGĒTIĶI/OPIOĪDI

 

Metadona individuāla

Metadona AUC 0,40 (0,31 - 0,51)

Pacienti, kas regulāri lieto

pacienta deva

Metadona Cmin NN

metadonu, sākot ārstēšanu ar

 

Metadona Cmax 0,58 (0,50 – 0,67)

Viramune, jānovēro attiecībā uz

 

 

abstinences simptomiem, un

 

 

atbilstoši jāpielāgo metadona

 

 

deva.

 

 

 

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

 

Asinszāle

Nevirapīna koncentrācija serumā var

Augu preparātus, kas satur

 

samazināties, to lietojot vienlaikus ar

asinszāli, nedrīkst lietot vienlaikus

 

augu preparātiem, kas satur asinszāli

ar Viramune (skatīt 4.3

 

(Hypericum perforatum). Tas notiek

apakšpunktu). Ja pacients jau lieto

 

asinszāles izraisītās zāļu metabolisma

asinszāli saturošu preparātu,

 

enzīmu un/vai transporta proteīnu

jāpārbauda nevirapīna un, ja

 

inducēšanas dēļ.

iespējams, vīrusu līmenis un

 

 

jāpārtrauc asinszāles lietošana.

 

 

Pārtraucot asinszāles lietošanu,

 

 

nevirapīna līmenis var

 

 

paaugstināties. Var būt

 

 

nepieciešama Viramune devas

 

 

pielāgošana. Asinszāles izraisītais

 

 

efekts var saglabāties līdz 2

 

 

nedēļām pēc terapijas

 

 

pārtraukšanas.

Cita informācija

 

 

Nevirapīna metabolīti: pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina, ka nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos neietekmē dapsona, rifabutīna, rifampicīna un trimetoprīma/sulfametoksazola klātbūtne. Ketokonazols un eritromicīns būtiski inhibē nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma sievietes, kuras lieto nevirapīnu, perorālos kontraceptīvos līdzekļus nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Šobrīd pieejamie dati neuzrāda malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti grūtniecēm. Šobrīd citi nozīmīgi epidemioloģiski dati nav pieejami. Veicot reprodukcijas pētījumus ar grūsnām žurkām un trušiem, teratogēna ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). Adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm nav veikti. Grūtniecēm nevirapīns nozīmējams, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sakarā ar biežāk novēroto hepatotoksicitāti sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnām/mm3 un nosakāmām HIV-1 RNS plazmā (50 vai vairāk kopiju/ml, šis iemesls jāņem vērā

apsverot terapijas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav pietiekami daudz pierādījumu, lai pamatotu, ka palielinātā toksicitātes riska neesamība, kas novērota iepriekš ārstētām sievietēm, sākot nevirapīna lietošanu, kurām ir nenosakāma vīrusu koncentrācija (mazāk nekā 50 kopiju/ml HIV-1 plazmā) un CD4 šūnu skaits vairāk nekā 250 šūnu/mm3, attiecas arī uz grūtniecēm. Visos randomizētajos pētījumos, kas aplūkoja šo tēmu, netika iekļautas grūtnieces, un kohortu pētījumos kā arī meta-analīzēs bija mazs grūtnieču skaits.

Barošana ar krūti

Nevirapīns viegli šķērso placentu un izdalās mātes pienā.

Lai izvairītos no postnatālas HIV transmisijas riska, tiek rekomendēts HIV-inficētām mātēm nebarot bērnu ar krūti, un, mātēm, kas lieto nevirapīns, jāpārtrauc bērna zīdīšana.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos žurkām konstatētas traucētas auglības pazīmes.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Nav specifisku pētījumu, lai novērtētu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pacienti jābrīdina, ka Viramune lietošanas laikā var rasties tādas blakusparādībās kā nogurums. Tādēļ jābūt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus. Ja pacientiem rodas nogurums, tiem jāizvairās no tādu potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma apkopojums

Visu klīnisko pētījumu laikā visbiežāk ziņots par sekojošām nevēlamām reakcijām, kas saistītas ar Viramune terapiju: izsitumiem, alerģiskām reakcijām, hepatītu, izmainītiem aknu funkcionāliem testiem, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, sāpēm vēderā, nogurumu, drudzi, galvassāpēm un mialģiju.

Pēc preparāta izplatīšanas ir konstatēts, ka visnopietnākās blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, smags hepatīts/aknu mazspēja un zāļu lietošanas radīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam raksturīgi izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, plus viscerāli bojājumi, kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Ziņots par šādām nevēlamām reakcijām, kurām iespējama cēloņsakarība ar Viramune lietošanu. Biežuma noteikšana balstās uz klīnisko pētījumu datiem par notikumiem, kuriem domājams ir cēloņsakarība ar Viramune terapiju.

Biežums ir noteikts balstoties uz sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100,<1/10); retāk (≥1/1 000,<1/100); reti (≥1/10 000,<1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

granulocitopēnija

Retāk

anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināta jutība (arī anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene)

Retāk

anafilaktiska reakcija

Reti

zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatīts (arī smaga un dzīvību apdraudoša hepatotoksicitāte (1,9%))

Retāk

dzelte

Reti

akūts hepatīts (kas var būt letāls)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi (12,5%)

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze (kas var būt letāla)

 

(0,2%), angioneirotiskā tūska, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, miaļģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nogurums, drudzis

Izmeklējumi

 

Bieži

aknu funkcionālo testu rezultātus pārmaiņas (paaugstināts alanīnaminotransferāzes

 

līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartātaminotransferāzes

 

līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu

 

enzīmu līmenis; hipertransaminazēmija)

Retāk

samazināts fosfātu līmenis asinīs, paaugstināts asinsspiediens

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pētījumā 1100.1090, no kura visvairāk (n=28) blakusparādību gadījumi tika saņemti, pacientiem placebo grupā granulocitopēnijas biežums bija augstāks (3,3%) nekā nevirapīna grupā (2,5%).

Anafilaktiska reakcija tika novērota pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, bet netika novērota randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos. Šīs reakcijas biežuma kategorija tika noteikta statistiski, pamatojoties uz kopējo pacientu skaitu (n=2718), kuri saņēma nevirapīnu klīniskajos pētījumos.

Samazināts fosfātu līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens tika novērota klīniskajos pētījumos, vienlaicīgi lietojot ar tenofovīru/emtricitabīnu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kombinēta antiretrovirāla terapija, kad nevirapīns tiek lietots kopā ar citām antiretrovirālām zālēm, tiek saistīta ar sekojošām blakusparādībām: pankreatītu, perifērisku neiropātiju un trombocitopēniju. Parasti šīs blakusparādības tiek asociētas ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, un tās varētu sagaidīt, lietojot šos līdzekļus kombinācijā ar nevirapīnu; maz ticams, ka tās izraisa nevirapīns. Retos gadījumos ir ziņots par hepatorenālu mazspējas sindromu.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība); tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas antiretrovirālas terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Āda un zemādas audi

Visbiežāk nevirapīna klīniskā toksicitāte saistīta ar izsitumiem, kontrolētu pētījumu laikā ar Viramune saistītus izsitumus konstatēja 12,5% pacientu, kas lietoja kombinēto terapiju.

Parasti izsitumi ir viegli vai mēreni, tie ir makulopapulāri, eritematozi ādas izsitumi, ar niezi vai bez tās, lokalizēti uz ķermeņa, sejas un ekstremitātēm. Ir ziņots par paaugstinātu jutību (anafilaktiskām reakcijām,, angioneirotisko tūsku un nātreni). Ir arī ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, kam raksturīgi tikai izsitumi vai zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam pievienojas tādi simptomi kā drudzis, artralģija, mialģija un limfadenopātija, plus orgānu traucējumi kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija.

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir ziņots par fatāliem SJS, TEN un zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem gadījumiem. Lielākā daļā gadījumu smagi izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā, dažreiz nepieciešama hospitalizācija, vienam pacientam bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknas un žultsceļi

Visbiežāk novērotās novirzes laboratorijas testos bija aknu funkcijas testu rādītāju palielināšanās, ieskaitot ALAT, ASAT, GGT, kopējo bilirubīnu un sārmaino fosfatāzi. Visbiežāk novērota GGT asimptomātiska paaugstināšanās. Ir ziņots par dzeltes gadījumiem. Pacientiem, ko ārstēja ar nevirapīnu, novērota arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte, ieskaitot fatālu fulminantu hepatītu. Visbiežākais smagu aknu blakusparādību vēstnesis bija paaugstināti aknu funkcijas testu rādītāji. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kurā nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos ar 361 bērnu, kuru vairums tika ārstēti ar ZDV un/vai ddl, visbiežāk novērotās un ar nevirapīnu saistītās blakusparādības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Granulocitopēnija tika biežāk novērota bērniem. Atklātā klīniskā pētījumā (ACTG 180) 5/37 bērnu (13,5%) granulocitopēnija tika novērtēta kā zāļu izraisīta. ACTG 245, dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, nopietnas zāļu izraistītas granulocitopēnijas biežums bija 5/305 (1,6%). Ir ziņots par atsevišķiem pacientiem šajā populācijā, kam novērots Stīvensa-Džonsona sindroms vai Stīvensa-Džonsona/toksiskās epidermālās nekrolīzes pārejas sindroms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav zināms nevirapīna antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā. Ir ziņots par Viramune pārdozēšanas gadījumiem, lietojot devas 800-6000 mg dienā, līdz 15 dienām. Pacientiem parādījās tūska, mezglainā eritēma, nogurums, drudzis, galvassāpes, bezmiegs, slikta dūša, plaušu infiltrāti, izsitumi, vertigo, vemšana, transamināžu līmeņa paaugstināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Visas šīs blakusparādības pēc nevirapīna lietošanas pārtraukšanas izzuda.

Pediatriskā populācija

Ziņots par vienu stipras, nejaušas pārdozēšanas gadījumu jaundzimušajam. Ieņemtā deva 40 reižu pārsniedza ieteikto 2 mg/kg dienas devu. Novēroja vieglu izolētu neitropēniju un hiperlaktātēmiju, kas spontāni izzuda vienas nedēļas laikā bez jebkādām klīniskām komplikācijām. Pēc viena gada bērna attīstība joprojām bija normāla.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AG01.

Darbības mehānisms

Nevirapīns ir HIV-1 NNRTI. Nevirapīns ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes inhibitors, tomēr tam nepiemīt bioloģiski nozīmīga inhibējoša iedarbība uz HIV-2 reverso transkriptāzi vai eukariotiskajām , , vai DNS polimerāzēm.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Vidējā nevirapīna EC50 vērtība (50 % no inhibējošās koncentrācijas) pret M HIV-1 izolātiem no radniecīgajām A, B, C, D, F, G un H grupām, kā arī cirkulējošajām rekombinētajām formām (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG un CRF12_BF, kuru replikācija notiek cilvēka embrija 293. tipa nieru šūnās, ir 63 nM. 2923 klīnisko izolātu grupā, kurā dominēja B HIV-1 apakštipa klīniskie izolāti, vidējā EC50 vērtība bija 90 nM. Līdzīgas EC50 vērtības tika iegūtas, nevirapīna pretvīrusu aktivitāti, nosakot perifēro asiņu mononukleārajās šūnās, monocītu makrofāgu atvasinājumos vai limfoblastoīdu šūnu līnijā. Šūnu kultūrā nevirapīnam nebija pretvīrusu aktivitātes pret O grupas HIV-1 izolātiem vai HIV-2 izolātiem.

Kombinācijā ar efavirenzu, nevirapīns in vitro izrādīja spēcīgu antagonistisku anti-HIV-1 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu) un bija antagonistisks ar proteāzes inhibitoru ritonavīru vai kombinācijas inhibitoru enfuvirtīdu. Nevirapīns izrādīja sinerģisku anti-HIV-1 aktivitāti kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, sakvinavīru un tipranavīru, un NRTI abakavīru, didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. Nevirapīna anti-HIV-1 aktivitātei in vitro pretēji darbojās anti-HBV zāles adefovīrs un anti-HCV zāles ribavirīns.

Rezistence

In vitro šūnu kultūrās ir iegūti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret nevirapīnu (100-250 reizes mazāku). Atkarībā no izmantotā vīrusa celma un šūnu līnijas, genotipa analīzes rezultāti pierādīja HIV-1 RT gēnu Y181C un/vai V106A mutācijas. Ja tika izvēlēts nevirapīns kombinācijā ar dažiem citiem NNRTI, laiks, līdz šūnu kultūrā parādījās rezistence pret nevirapīnu, nemainījās.

Analizējot genotipu izolātiem, kas iegūti no antiretrovirālus līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem pēc viroloģiskas neveiksmes (n = 71), kuri 48 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu vai stavudīnu nevirapīnu saņēma 1 reizi dienā (n = 25) vai 2 reizes dienā (n = 46), tika konstatēts, ka izolātos, kas iegūti attiecīgi 8 no 25 pacientiem un 23 no 46 pacientiem ir viens vai vairāki ar rezistenci pret NNRTI saistīti aizvietojumi: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L un M230L.

Krustotā rezistence

In vitro novērota ātra HIV celmu, kuriem piemīt krustotā rezistence pret NNRTI, parādīšanās. Pēc viroloģiskas neveiksmes, lietojot nevirapīnu, paredzama krustota rezistence pret delavirdīnu un efavirenzu. Atkarībā no rezistences testēšanas rezultātiem vēlāk iespējams izmantot etavirīnu saturošu terapijas shēmu.

Krustota rezistence starp nevirapīnu un HIV proteāzes inhibitoriem, HIV integrāzes inhibitoriem vai HIV iekļuves inhibitoriem nav ticama, jo atšķiras iesaistītās enzīmu mērķa struktūras. Līdzīgā veidā pastāv maza krustotas rezistences iespēja starp nevirapīnu un NRTI, jo molekulas ar reverso transkriptāzi saistās dažādās vietās.

Klīniskie rezultāti

Viramune ir ticis pētīts, gan ārstējot ar to pirmo reizi, gan atkārtoti.

Pētījumi ar terapiju nesaņēmušiem pacientiem

2NN pētījums

Dubultais nenukleozīdu pētījums 2NN bija randomizēts, nemaskēts prospektīvs daudzcentru pētījums, kura laikā tika salīdzināta NNRTI nevirapīns, efavirenza un abu zāļu vienlaicīga lietošana.

1216 antiretrovirālu terapiju nesaņēmuši pacienti, kuriem pirms terapijas sākuma HIV-1 RNS kopiju koncentrācija plazmā pārsniedza 5000 kopijas/ml, tika iedalīti 48 nedēļas ilgai terapijai ar 400 mg Viramune vienu reizi dienā, 200 mg Viramune divas reizes dienā, 600 mg efavirenza vienu reizi dienā vai Viramune (400 mg) un efavirenzu (800 mg) vienu reizi dienā kopā ar stavudīnu un lamivudīnu. Primārais galarezultāts (terapijas neveiksme) bija definēts kā HIV-1 RNS koncentrācijas samazināšanās plazmā par mazāk nekā 1 log10 pirmo 12 nedēļu laikā vai sākot ar 24. nedēļu divas reizes pēc kārtas konstatētas vairāk nekā 50 kopijas/ml, vai slimības progresija.

Vidējais vecums bija 34 gadi un aptuveni 64 % pacientu bija vīrieši, bet grupās, kas saņēma Viramune (2 reizes dienā) vai efavirenzu, vidējais CD4 šūnu skaits bija attiecīgi 170 un 190 šūnas/mm3. Nozīmīgu demogrāfisko parametru un sākotnējo raksturlielumu atšķirību starp grupām nebija.

Iepriekš noteiktie primārie efektivitāti raksturojošie parametri tika salīdzināti starp grupu, kas divas reizes dienā saņēma Viramune, un efavirenza terapijas grupu.

No efektivitātes, kas tika noteikta pēc nesekmīgas terapijas gadījumu biežuma, un ne no viena terapijas neveiksmi raksturojošā parametra viedokļa, tostarp arī viroloģiskās neveiksmes viedokļa nevirapīna lietošana 2 reizes dienā un efavirenza shēma nozīmīgi neatšķīrās (p = 0,091). Vienlaicīga nevirapīna (400 mg) un efavirenza lietošana (800 mg) bija saistīta ar lielāku klīnisko nevēlamo blakusparādību, kā arī nesekmīgas terapijas gadījumu biežumu (53,1 %). Tā kā terapijas shēma nevirapīns + efavirenzs papildu efektivitāti nenodrošināja un izraisīja vairāk nevēlamo blakusparādību, nekā abu zāļu lietošana atsevišķi, šī shēma nav ieteicama.

20 % pacientu, kuriem bija nozīmēts nevirapīns divas reizes dienā, un 18 % pacientu, kuriem bija nozīmēts efavirenzs, tika novērota vismaz viena 3. vai 4. smaguma pakāpes klīniskā blakusparādība. Kā klīniska blakusparādība aprakstīts klīnisks hepatīts grupās, kas divas reizes dienā saņēma nevirapīnu vai lietoja efavirenzu, bija attiecīgi 10 (2,6 %) un 2 (0,5 %) pacientiem. Pacientu daļa, kam bija vismaz viena ar aknām saistīta 3. vai 4. smaguma pakāpes laboratoriski konstatēta toksicitātes izpausme, divas reizes dienā lietojot nevirapīnu vai lietojot efavirenzu, bija attiecīgi 8,3 % un 4,5 %. No pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes laboratoriski konstatētu toksicitātes izpausmi vienlaicīga B vai C hepatīta vīrusa infekcija grupā, kas divas reizes dienā lietoja nevirapīnu, bija attiecīgi 6,7 % un 20,0 % pacientu, bet efavirenza grupā – attiecīgi 5,6 % un 11,1 % pacientu.

3 gadus ilgs 2NN lietošanas novērojums

Šis bija retrospektīvs daudzcentru pētījums, kura laikā tika salīdzināta 3 gadus ilga Viramune un efavirenza pretvīrusu efektivitāte (kombinācijā ar stavudīnu un lamivudīnu) no 49. līdz 144. nedēļai pacientiem, kuri tika iekļauti pētījumā 2NN. Šajā pētījumā lūdza piedalīties pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā 2NN un 48. nedēļā, kad pētījums tika slēgts, joprojām tika aktīvi novēroti un ārstēti pētījuma klīnikā. Pētījuma primārie gala uzstādījumi (pacientu, kuru terapija bija neveiksmīga, procentuālais daudzums), kā arī sekundārie gala uzstādījumi un pamatterapija bija līdzīgi kā sākotnējā 2NN pētījumā.

Šī pētījuma laikā tika dokumentēta ilgstoša, vismaz trīs gadus ilga atbildreakcija uz Viramune, un no terapijas neveiksmes viedokļa tika pierādīta 200 mg lielu Viramune devu lietošanas divas reizes dienā un efavirenza shēmas ekvivalence 10 % intervālā. Tika pierādīts, ka nepastāv statistiski nozīmīga atšķirība starp primāro (p = 0,92) un sekundāro rezultātu, izmantojot efavirenza shēmu vai lietojot Viramune 200 mg divas reizes dienā.

Pētījumi ar terapiju saņēmušiem pacientiem

NEFA pētījums

NEFA pētījums bija kontrolēts prospektīvs randomizēts pētījums, kura laikā tika vērtētas terapijas izvēles iespējas pacientiem, kuri pāriet no terapijas shēmas uz proteāžu inhibitoru (PI) bāzes uz Viramune, efavirenza vai abakavīra lietošanu.

Pētījumā tika randomizēti iesaistīti 460 pieaugušie, kuri lietoja divus nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus un vismaz vienu PI un kuriem vismaz pēdējos 6 mēnešus pirms pārejas no PI uz Viramune (155 pacienti), efavirenzu (156 pacienti) vai abakavīru (149 pacienti) HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija mazāka par 200 k/ml.

Pētījuma primārais galauzstādījums bija nāve, progresija līdz iegūtam imūndeficīta sindromam vai HIV-1 RNS koncentrācijas palielināšanās līdz 200 kopijām mililitrā vai vairāk.

Pēc 12 mēnešiem saskaņā ar aprēķinu pēc Kaplana – Meijera metodes rezultāta sasniegšanas iespēja Viramune grupā bija 10 %, efavirenza grupā – 6 %, bet abakavīra grupā – 13 % (saskaņā ar ārstēto pacientu datu analīzes rezultātiem p = 0,10).

Kopējais nevēlamo blakusparādību biežums abakavīra grupā bija ievērojami mazāks (61 pacientam jeb 41 % pacientu) nekā nevirapīna grupā (83 pacientiem jeb 54 % pacientu) vai efavirenza grupā (89 pacientiem jeb 57 % pacientu). Nevēlamo blakusparādību dēļ dalību pētījumā pārtraukušo pacientu skaits abakavīra grupā (9 pacienti jeb 6 % pacientu) bija ievērojami mazāks nekā nevirapīna grupā (26 pacienti jeb 17 % pacientu) vai efavirenza grupā (27 pacienti jeb 17 % pacientu).

Perinatālā transmisija

Veikti vairāki pētījumi, lai pārbaudītu Viramune lietošanu saistībā ar perinatālo transmisiju, no kuriem nozīmīgākais ir HIVNET 012. Šis pētījums liecināja par nozīmīgu transmisijas samazināšanos, lietojot vienu nevirapīna devu (13,1% (n = 310) Viramune grupā, salīdzinot ar 25,1% (n = 308) īpaši īsas darbības zidovudīna grupā (p = 0,00063)). Monoterapija ar Viramune bija saistīta ar NNRTI rezistences attīstīšanos. Viena nevirapīna deva mātēm vai zīdaiņiem var samazināt efektivitāti, ja šiem pacientiem HIV ārstēšanas shēma, lietojot nevirapīnu, ir sākta vēlāk 6 mēnešu laikposmā vai ātrāk Citu antiretrovirālu līdzekļu kombinēšana ar vienas devas nevirapīnu samazina nevirapīna rezistences rašanos. Ja pieejamas citas antiretrovirālas zāles, vienas devas Viramune shēmu jākombinē ar papildu efektīvām antiretrovirālām zālēm (kā iesaka starptautiski atzītas vadlīnijas).

Šo datu klīniskā nozīme attiecībā uz Eiropas populāciju nav vēl noteikta. Turklāt, lietojot Viramune kā vienīgo līdzekli, lai novērstu HIV-1 infekcijas vertikālo transmisiju, nevar izslēgt hepatotoksicitātes risku mātei un bērnam.

Pediatriskā populācija

48 nedēļu Dienvidāfrikas pētījuma BI 1100.1368 rezultāti apstiprināja, ka 4/7 mg/kg un 150 mg/m2 devu grupās nevirapīna panesamība bija laba un tas bija efektīvs iepriekš antiretrovirālu terapiju nesaņēmušu bērnu ārstēšanai. Abu devu grupās tika novērota procentuālā ziņā izteikta uzlabošanās CD4+ šūnām līdz 48. nedēļai. Abu devu lietošanas shēmas arī efektīvi mazināja vīrusu slodzi. Šajā 48 nedēļu pētījumā nevienā devu grupā netika novēroti neparedzēti drošības dati.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ir pierādīts, ka Viramune tablešu un suspensijas iekšķīgai lietošanai biopieejamība ir salīdzināma, tās var savstarpēji aizstāt devās līdz 200 mg.

Uzsūkšanās: veseliem brīvprātīgiem un pacientiem ar HIV1 infekciju pēc perorālas lietošanas nevirapīns ātri absorbējas (>90%). Absolūtā biopieejamība 12 veseliem pieaugušiem pēc vienreizējas devas bija 93 9% (vidējā SN) 50 mg tabletēm un 91 8% iekšķīgi lietojamam šķīdumam. Maksimālā nevirapīna koncentrācija plazmā 2 0,4 g/ml (7.5 M) pēc vienreizējas 200 mg devas ieņemšanas tika sasniegta 4 stundu laikā. Daudzkārtēju devu lietošanas laikā konstatēja, ka devu diapazonā no 200 līdz 400 mg/dienā nevirapīna maksimālā koncentrācija palielinās lineāri. Literatūras dati par 20 HIV inficētiem pacientiem liecina, ka pacientiem, lietojot 200 mg nevirapīna divreiz dienā, stabila stāvokļa Cmax ir 5,74 mikrogrami/ml (5,00-7,44) un Cmin ir 3,73 mikrogrami/ml (3,20-5,08) ar AUC

109,0 h*mikrogrami/ml (96,0-143,5). Citi publicētie dati apstiprina šos slēdzienus. Ilgtermiņa efektivitāte visvairāk iespējama pacientiem, kuriem minimālais nevirapīna līmenis pārsniedz 3,5 mikrogramus/ml.

Sadalījums: fizioloģiska pH apstākļos nevirapīns ir lipofīls un būtībā nejonizēts. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem pieaugušiem nevirapīna izkliedes tilpums (Vdss) bija 1,21 0,09 l/kg, kas liecina par to, ka nevirapīns plaši izkliedējas cilvēka organismā. Nevirapīns viegli šķērso placentāro barjeru un ir atrodams mātes pienā. Tā saistība ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 60% atbilstoši plazmas koncentrācijai 1-10 g/ml. Nevirapīna koncentrācija cilvēka cerebrospinālajā šķidrumā (n=6) bija 45% ( 5%) no plazmas koncentrācijas; šī attiecība aptuveni atbilst ar plazmas proteīniem nesaistītai frakcijai.

Biotransformācija un eliminācija: In vivo pētījumos ar cilvēkiem un in vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām pierādīts, ka nevirapīns ekstensīvi biotransformējas citohroma P450 (oksidatīvo) metabolisma ceļā līdz vairākiem hidroksilētiem metabolītiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka nevirapīna oksidatīvā metabolisma mediators ir galvenokārt citohroma P450 izoenzīms no CYP3A saimes, lai gan arī citiem izoenzīmiem var būt sekundāra loma. Masas bilances/ekskrēcijas pētījumos veseliem vīriešu dzimtes brīvprātīgajiem, kam ordinēja nevirapīnu līdz stabilam stāvoklim pa 200 mg 2 reizes dienā, turpinot ar vienreizēju 50 mg 14C-nevirapīna devu, tika atklāti apmēram 91,4 10,5% no radioaktīvās devas, kas galvenokārt izdalījās urīnā (81,3 11,1%), pārstāvot primāro ekskrēcijas ceļu, salīdzinot ar fekālijām (10,1 1,5%). Vairāk nekā 80% radioaktivitātes urīnā nodrošināja hidroksilēto metabolītu glikuronīda konjugāti. Citohroma P450 metabolisms, glikuronīdu konjugācija un glikuronēto metabolītu ekskrēcija urīnā attēlo galveno nevirapīna biotransformācijas un eliminācijas ceļu cilvēku organismā. Tikai nelielu (<5%) urīna radioaktivitātes frakciju (< 3% no kopējās devas) nodrošināja neizmainītais savienojums, tāpēc renālai ekskrēcijai neizmainītā savienojuma eliminācijā ir maza nozīme.

Ir pierādīts, ka nevirapīns ir aknu citohroma P450 metabolisko enzīmu ierosinātājs. Autoindukcijas farmakokinētikai raksturīga apmēram 1,5-2 kārtīga nevirapīna perorālā klīrensa palielināšanās, ārstēšanu turpinot ar vienreizēju 200-400 mg devu 2 līdz 4 nedēļas. Autoindukcijai raksturīgs arī nevirapīna terminālās fāzes eliminācijas pusperioda samazināšanās plazmā no apmēram 45 stundām (vienreizēja deva) līdz apmēram 25-30 stundām pēc vairākkārtīgām devām 200-400 mg/dienā.

Speciālas populācijas

Nieru disfunkcija: nevirapīna vienreizējas devas farmakokinētiku salīdzināja 23 pacientiem ar vieglu (50 CLcr<80 ml/min), mērenu (30 CLcr<50 ml/min) vai smagu nieru mazspēju (CLcr>30 ml/min), nieru bojājumu vai nieru mazspēju pēdējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, un 8 pacientiem ar

normālu nieru funkciju (CLcr>80 ml/min). Nieru bojājumi (viegli, mēreni, smagi) būtiski neizmainīja nevirapīna farmakokinētiku. Tomēr, pacientiem pēdējā nieru mazspējas stadijā, kam nepieciešama dialīze, pēc 1 nedēļu ilgas preparāta lietošanas novēroja AUC samazināšanos par 43,5%. Novēroja arī nevirapīna hidroksi-metabolītu akumulāciju plazmā. Rezultāti liek domāt, ka papildinot nevirapīna terapiju ar 200 mg Viramune pēc katras dialīzes, tiek kompensēta dialīzes ietekme uz nevirapīna klīrensu. Pacientiem ar CLcr 20 ml/min nav nepieciešama nevirapīna devu pielāgošana.

Aknu disfunkcija: tika veikts pētījums, salīdzinot 46 stabilā stāvoklī esošus pacientus ar vieglu (n=17; Ishak punkti 1-2)

vidēji smagu (n=20: Ishak punkti 3-4)

vai smagu (n=9; Ishak punkti 5-6, Child-Pugh A 8 p-ti, vienam Child-Pugh nepiemērojams) aknu fibrozi kā aknu bojājuma mēru.

Šie pacienti saņēma antiretrovirālu terapiju- Viramune 200 mg divas reizes dienā, vismaz 6 nedēļas pirms farmakokinētiskas atlases, vidējais terapijas ilgums 3,4 gadi. Šajā pētījumā nevirapīna multiplu devu un piecu metabolītu farmakokinētiskā dispozīcija bija nemainīga.

Tomēr, aptuveni 15% no šiem pacientiem ar aknu fibrozi, nevirapīna koncentrācija bija virs

9000 ng/ml (2 reizes virs vidējās). Pacienti ar aknu bojājumiem rūpīgi jāuzrauga, lai pamanītu zāļu izraisītu toksicitāti.

200 mg vienreizējas nevirapīna devas farmakokinētiskajā pētījumā, HIV-negatīviem pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4), vienam no Child- Pugh B pacientiem ar ascītu novēroja nozīmīgu nevirapīna vidējā zemlīknes laukuma (AUC) palielināšanos, kas rosina domāt, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem un ascītu iespējams nevirapīna akumulācijas risks sistēmiskajā cirkulācijā. Tā kā nevirapīna metabolisms tiek inducēts pēc daudzkārtīgām devām, šis vienreizējas devas pētījums, iespējams, neatspoguļo aknu bojājumu ietekmi uz daudzkārtīgu devu farmakokinētiku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzimums un gados vecāki cilvēki

Multinacionālā 2NN pētījumā, populācijas farmakokinētikas papildus pētījumā tika iesaistīti 1077 pacienti, tajā skaitā 391 sieviete. Sievietēm konstatēja par 13,8 % zemāku nevirapīna klīrensu nekā vīriešiem. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā ne ķermeņa svaram, ne ķermeņa masas indeksam nav ietekmes uz nevirapīna izplatību, ”dzimuma efektu” nevar izskaidrot ar ķermeņa izmēru rādītājiem. Nevirapīna farmakokinētika ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem nemainās saistībā ar pacienta vecumu (19-68 gadu robežās) un rasi (melnā, baltā-spāņi vai kaukāzieši). Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.

Pediatriskā populācija

Nevirapīna farmakokinētikas dati iegūti no diviem nozīmīgiem avotiem: 48 nedēļu pētījums Dienvidāfrikā (BI 1100.1368), kurā iesaistīti 123 HIV-1 pozitīvi, antiretrovirālu terapiju iepriekš nesaņēmuši bērni, vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem; un konsolidētas analīzes no pieciem Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) protokoliem, kas ietver datus par 495 pacientiem vecumā no 14 dienām līdz 19 gadiem.

33 pacientu (vecumā no 0,77-13,7 gadiem) intensīvas atlases grupā farmakokinētiskie dati pierādīja, ka nevirapīna klīrenss pieaug palielinoties vecumam, atbilstoši palielinoties ķermeņa virsmas laukumam. Nevirapīna ordinēšana 150 mg/m2 BID (pēc divu nedēļu uzsākšanas 150 mg/m2 QD) radīja ģeometriski vidējo vai vidējo nevirapīna koncentrāciju starp 4-6 µg/ml (izejot no pieaugušo datiem). Papildus, novērotās nevirapīna koncentrācijas bija savstarpēji salīdzināmas abu metožu gadījumos.

Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) konsolidētās analīzes protokoli 245, 356, 366, 377 un 403 pieļāva izvērtēšanai bērnus jaunākus par 3 mēnešu vecumu (n=17), kas iesaistīti šajos BAKPG pētījumos. Novērotās nevirapīna plazmas koncentrācijas bija līdzīgas pieaugušiem un citām bērnu vecuma grupām, bet bija nepastāvīgākas pacientu starpā, īpaši divu mēnešu vecumā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos pētījumos iegūtie dati neatklāja īpaši kaitīgu iedarbību uz cilvēku, izņemot to, ko novēroja vispārpieņemtajos drošības, farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes un genotoksicitātes pētījumos. Karcinogenitātes pētījumos konstatēts, ka nevirapīns ierosina aknu audzējus žurkām un pelēm. Visticamāk, šie atklājumi ir saistīti ar nevirapīna kā spēcīga aknu enzīmu induktora darbību, bet ne ar genotoksiskās darbības mehānismu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Karbomērs

Metilparahidroksibenzoāts (E218)

Propilparahidroksibenzoāts (E216)

Sorbīts

Saharoze

Polisorbāts 80

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Attīrīts ūdens

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Zāles jāizlieto 6 mēnešu laikā pēc atvēršanas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Balta augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar 2-daļīgu, bērniem neatveramu vāciņu (ārējais- balts augsta blīvuma polietilēns, iekšējais - dabīgs polipropilēns) un plānu zema blīvuma polietilēna (ZBPE) pārvalku. Katra pudele satur 240 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai.

Caurspīdīga 5 ml polipropilēna vienreizējas lietošanas šļirce ar silikona/gumijas virzuli.

Caurspīdīgs zema blīvuma polietilēna pudeles - šļirces adapters.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lietošanas instrukcija:

Nepieciešamā deva jānomēra ar klāt pieliktās šļirces un adaptera palīdzību, kā paskaidrots zemāk 1.-5. punktā. Maksimālais tilpums, ko var nomērīt ar šļirci, ir 5 ml, tādēļ gadījumos, kad nepieciešams vairāk par 5 ml, jāatkārto 3.-5.punkti.

1.Viegli sakratīt pudeli.

2.Pievienot adapteri (vispirms piespiežot, pēc tam pagriežot) atvērtas pudeles kakliņam.

3.Pievienot šļirci adapterim

4.Apgriezt pudeli otrādi.

5.Ievilkt šļircē nepieciešamo devu

Pudeli var uzglabāt, noslēdzot ar adaptera vāciņu. Viramune suspensija iekšķīgai lietošanai jāizlieto 6 mēnešu laikā pēc pudeles atvēršanas.

Atkritumu likvidēšana:

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/97/055/002

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 5.februāris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20.decembris 2012.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Viramune 50 mg ilgstošās darbības tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības tablete satur 50 mg nevirapīna (nevirapinum) (bezūdens).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katra ilgstošās darbības tablete satur 50 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete

Dzeltenas, apaļas un abpusēji izliektas ilgstošās darbības tabletes. Ilgstošās darbības tablešu diametrs ir aptuveni 7 mm, tām ir iespiedums V5 vienā pusē un uzņēmuma logo otrā pusē. Ilgstošās darbības tabletes nedrīkst sadalīt.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Viramune lieto kombinētas antiretrovirālas terapijas sastāvā HIV-1 inficētiem pusaudžiem un trīs gadus veciem un vecākiem bērniem, kuri var norīt tabletes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ilgstošās darbības tabletes nav piemērotas 14 dienu ievadfāzei pacientiem, kuri sāk lietot nevirapīnu. Jālieto citas nevirapīna zāļu formas, piemēram, tūlītējas darbības tabletes vai iekšķīgi lietojamā suspensija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vislielākā pieredze ar Viramune ir kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI). Turpmākas terapijas izvēle pēc Viramune jāpamato ar klīnisku pieredzi un rezistences pārbaudi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Viramune drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pediatriskā populācija

Bērni no trīs gadu vecuma un pusaudži

Viramune ilgstošās darbības tabletes var dozēt, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu vai virsmas laukumu (ĶVL).

Lietošanas sākšana ar Viramune 200 mg tabletēm vai Viramune 50 mg/5 ml suspensiju iekšķīgai lietošanai (pirmās 14 dienas):

Visiem bērniem ārstēšana jāsāk ar 150 mg/m2 (aprēķināts, izmantojot Mosteller formulu) vai 4 mg/kg ķermeņa masas, devu ievadot vienreiz dienā pirmās 14 dienas. Šis ievadperiods jāizmanto, jo

konstatēts, ka tas mazina izsitumu sastopamības biežumu. Ievadperiods nav nepieciešams, ja pacients jau ilgstoši lieto Viramune 200 mg tabletes vai Viramune suspensiju iekšķīgai lietošanai divreiz dienā.

Viramune ilgstošās darbības tablešu balstterapija, lietojot tās vienreiz dienā (pēc ievadperioda): Ieteicamās devas iekšķīgai lietošanai bērniem atbilstoši ĶVL ir norādītas tālāk tabulā.

Ieteicamās devas bērniem atbilstoši ĶVL pēc ievadperioda

ĶVL (m2)

Viramune ilgstošās darbības tablešu deva (mg)

0,58 – 0,83

(2 x 100 mg vai 4 x 50 mg)

0,84 – 1,16

(3 x 100 mg vai 6 x 50 mg)

≥ 1,17

(1 x 400 mg)

 

 

 

 

 

Ieteicamā perorālā deva bērniem atbilstoši ķermeņa masai ir norādīta tālāk tabulā. Ieteicamā deva bērniem atbilstoši ķermeņa masai ir atkarīga no pacienta vecuma, lietojot atšķirīgas ieteicamās devas bērniem no 3 līdz 8 gadu vecumam un bērniem no 8 gadu vecuma.

Ķermeņa masas diapazons

Ķermeņa masas diapazons (kg)

Viramune ilgstošās darbības tablešu

(kg) pacientiem līdz 8 gadu

8 gadus veciem pacientiem

deva (mg)

vecumam

 

 

 

12,5 – 17,8

17,9 – 31,2

(2 x 100 mg vai 4 x 50 mg)

17,9 – 24,9

31,3 – 43,7

(3 x 100 mg vai 6 x 50 mg)

 

 

 

 

25 un vairāk

43,8 un vairāk

(1 x 400 mg)

Visiem bērniem bieži jāpārbauda ķermeņa masa vai ĶVL, lai novērtētu, vai nav nepieciešama devas pielāgošana.

Viramune jālieto kombinācijā ar vismaz diviem papildu antiretrovirāliem līdzekļiem. Vienlaikus lietotajiem līdzekļiem jāievēro ražotāju ieteiktās devas.

Ja devas izlaišana tiek pamanīta 12 stundu laikā no paredzētā lietošanas laika, pacientam deva jālieto, cik drīz vien iespējams. Ja deva ir izlaista, un tas tiek pamanīts pēc vairāk nekā 12 stundām, pacientam jālieto nākamā deva ierastajā laikā.

Bērniem no 3 gadu vecuma ir pieejamas arī 100 mg ilgstošās darbības tabletes lietošanai vienreiz dienā pēc ievadperioda (lūdzu, skat. Viramune 100 mg ilgstošās darbības tablešu zāļu aprakstu). Turklāt visām vecuma grupām ir pieejama tūlītējas darbības suspensija iekšķīgai lietošanai divreiz dienā (lūdzu, skat. atbilstošo zāļu aprakstu).

Bērni līdz trīs gadu vecumam

Viramune ilgstošās darbības tablešu drošība un efektivitāte bērniem līdz trīs gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Bērniem līdz 3 gadu vecumam un visām citām vecuma grupām ir pieejama tūlītējas darbības suspensija iekšķīgai lietošanai (lūdzu, skat. atbilstošo zāļu aprakstu).

Devas korekcijas apsvērumi

Kopējā dienas deva jebkurā brīdī ārstēšanas laikā nedrīkst pārsniegt 400 mg nevienam pacientam. Pacientiem jāsniedz informācija par nepieciešamību lietot Viramune katru dienu, kā parakstīts.

Pacientiem, kuriem 14 dienu ievadperiodā rodas izsitumi, ārstēšanu ar Viramune ilgstošās darbības tabletēm drīkst sākt tikai pēc izsitumu izzušanas. Lokalizēti izsitumi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viramune terapijas ievadperiodu, lietojot tūlītējas darbības tabletes vienreiz dienā,

nedrīkst turpināt ilgāk par 28 dienām, kad iespējamā pārāk mazas devas un rezistences riska dēļ jāmeklē alternatīva terapija.

Pacientiem, kuri pārtrauc nevirapīna lietošanu uz vairāk nekā 7 dienām, jāatsāk zāļu lietošana ar ieteikto divu nedēļu ievadperiodu, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.

Var rasties toksiska iedarbība, kuras dēļ jāpārtrauc ārstēšana ar Viramune (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam nepieciešama dialīze, tiek rekomendēta papildus 200 mg nevirapīna tūlītējas darbības zāļu formas deva pēc katras dialīzes. Pacientiem ar CLcr ≥ 20 ml/min nav nepieciešama devas korekcija, skatīt 5.2. apakšpunktu. Bērniem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, pēc katras dialīzes ieteicams lietot papildu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējās darbības tablešu devu, kas ir 50 % no Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu ieteicamās dienas devas, kas palīdzētu mazināt dialīzes ietekmi uz nevirapīna klīrensu. Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.

Aknu darbības traucējumi

Nevirapīnu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3 apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus). Viramune ilgstošās darbības tabletes pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētītas, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.

Lietošanas veids

Īlgstošās darbības tabletēm jāuzdzer šķidrums, tās nedrīkst sasmalcināt vai košļāt. Viramune var lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem bijis nepieciešams ilgstošs pārtraukums stipri izteiktu izsitumu, izsitumu un paaugstinātas jutības reakciju vai klīniska hepatīta dēļ nevirapīna lietošanas laikā.

Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C), kā arī gadījumos, kad pirms terapijas ASAT vai ALAT pārsniedz 5 ULN (5 normas augšējās robežas), terapiju drīkst sākt tikai tad, kad ASAT/ALAT stabilizējas zem 5 ULN (5 normas augšējās robežas).

Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem iepriekšējā nevirapīna lietošanas reizē ASAT vai ALAT >

5 ULN (5 normas augšējās robežas) un agrāk, atkārtoti ordinējot nevirapīnu, novērotas aknu funkcijas novirzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem, jo var pazemināties nevirapīna plazmas koncentrācija un samazināties tā klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Viramune drīkst lietot tikai kopā ar vismaz diviem citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Viramune nedrīkst lietot kā vienīgo antiretrovirālo līdzekli, jo monoterapija ar jebkuru antiretrovirālo līdzekli izraisa vīrusa rezistenci.

Pirmās 18 terapijas nedēļas ar nevirapīnu ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra pacienta kontrole, lai izslēgtu iespējamo smago un dzīvību apdraudošo ādas reakciju parādīšanos (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumus un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN)) un smagu hepatītu/aknu mazspēju. Vislielākais aknu un ādas reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr, jebkura aknu bojājuma risks turpinās ilgāk par šo periodu un monitorēšana jāturpina ar nelieliem intervāliem. Sieviešu dzimums un paaugstināts CD4 šūnu skaits (>250/mm3 pieaugušām sievietēm un >400/mm3 pieaugušiem vīriešiem), uzsākot nevirapīna terapiju, palielina aknu blakusparādību risku, ja pacientam ir konstatēta HIV-1 RNS vīrusu koncentrācijā plazmā ≥50 kopijām/ml nevirapīna terapijas sākumā. Tā kā nopietna un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte tika novērota kontrolētos un nekontrolētos pētījumos pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu koncentrāciju plazmā

50 kopijas/ml vai vairāk, nevirapīna terapiju nedrīkst sākt pieaugušām sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnas/ mm3 vai pieaugušiem vīriešiem ar CD4 šūnu skaitu virs 400 šūnas/ mm3, kuriem plazmā ir konstatēta HIV-1 RNS, kamēr vien ieguvums nepārspēj risku.

Dažos gadījumos aknu bojājums ir progresējis, neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu. Pacientiem, kuriem attīstās hepatīta pazīmes vai simptomi, smagas ādas reakcijas vai paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc nevirapīna lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Nevirapīnu nedrīkst atsākt pēc smagām aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Stingri jāievēro dozēšana, īpaši 14 dienu sākuma periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, galvenokārt pirmo 6 terapijas nedēļu laikā novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot nāves gadījumus. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālu nekrolīzi un paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, konstitucionālām izmaiņām un orgānu traucējumiem. Pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā pacients intensīvi jākontrolē. Pacienti uzmanīgi jākontrolē, ja parādās izolēti izsitumi. Ārstēšana ar nevirapīnu ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās stipri izteikti izsitumi, vai izsitumi, kam pievienojas konstitucionāli simptomi (piemēram, drudzis, bullu veidošanās, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, muskuļu vai locītavu sāpes vai vispārējs vājums), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi. Nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās paaugstinātas jutības reakcijas (izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem vienlaikus ar orgānu traucējumiem, piemēram, hepatītu, eozinofīliju, granulocitopēniju un nieru disfunkciju), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Viramune ordinēšana devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, var palielināt ādas reakciju, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes, biežumu un smagumu.

Pacientiem, kam Viramune lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Ir zināms, ka, lietojot kopā ar prednizonu (40 mg/dienā pirmo 14 ārstēšanas dienu laikā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu), ar nevirapīnu saistīto izsitumu biežums nesamazinājās, izsitumu pastiprināšanās varēja būt saistīta ar nevirapīna terapiju pirmo 6 nedēļu laikā.

Ir identificēti daži nopietnu ādas reakciju attīstības riska faktori, tie ir sākumdevas neievērošana, uzsākot ārstēšanas kursu, un novilcināta konsultācija ar ārstu, parādoties sākotnējiem simptomiem.

Sievietēm ir augstāks izsitumu attīstības risks nekā vīriešiem, lietojot nevirapīnu vai nevirapīnu nesaturošu terapiju.

Pacienti jāinformē, ka vislielākā nevirapīna toksicitāte saistīta ar izsitumiem. Pacientiem jāzina, ka, parādoties jebkādiem izsitumiem, nekavējoties jāinformē ārsts, pēc sākotnējo izsitumu parādīšanās ārsta konsultāciju nekādā gadījumā nevajag novilcināt. Lielākajā daļā gadījumu ar nevirapīna lietošanu saistītie izsitumi parādās pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tāpēc pacientu šajā periodā rūpīgi jānovēro, lai varētu konstatēt izsitumu parādīšanos.

Pacientiem jānorāda, ka viņi nedrīkst sākt Viramune ilgstošās darbības tablešu lietošanu, kamēr nav pilnībā izzuduši izsitumi, kas radušies 14 dienu ievadperiodā, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu. Viramune tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.

Jebkuram pacientam ar izteiktiem izsitumiem vai izsitumiem kopā ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, bulloziem izsitumiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, muskuļu vai locītavu sāpēm vai vispārēju vājumu, jāpārtrauc šo zāļu lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Šādiem pacientiem nevirapīna lietošanu nedrīkst atsākt.

Ja ir aizdomas, ka izsitumi pacientiem saistīti ar nevirapīna lietošanu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes tests. Pacientiem ar mērenu un smagu enzīmu paaugstināšanos (ASAT vai ALAT > 5 ULN), ilgstoši jāpārtrauc nevirapīna lietošana.

Ja parādās paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem un konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, un iesaistās orgānu traucējumi, piemēram, hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija, nevirapīna terapija vienmēr jāpārtrauc, un to nedrīkst atjaunot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu hepatotoksicitāti, ieskaitot fatālu, akūtu hepatītu. Pirmās 18 terapijas nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama rūpīga uzraudzība. Vislielākais aknu reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr risks saglabājas arī pēc šī perioda, tāpēc monitorēšana pastāvīgos laika intervālos jāturpina visu terapijas laiku.

Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Paaugstināts ASAT vai ALAT līmenis (≥ 2,5 ULN (2,5 normas augšējās robežas)) un/vai vienlaikus B un/vai C hepatīts antiretrovirālās terapijas sākumā saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku vispārējās antiretrovirālās terapijas laikā, ieskaitot terapijas shēmas ar nevirapīnu.

Iepriekš neārstētām sieviešu dzimuma pacientēm ar paaugstinātu CD4 šūnu skaitu nevirapīna terapijas sākumā ir paaugstināts aknu blakusparādību risks. Veicot retrospektīvu ar Viramune tūlītējas darbības tabletēm veiktu apvienotu klīnisko pētījumu analīzi, sievietēm konstatēja trīsreiz lielāku simptomātisku, bieži ar izsitumiem saistītu aknu notikumu risku nekā vīriešiem (5,8 % salīdzinot ar 2,2 %), un abu dzimumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un ar palielinātu CD4 šūnu skaitu, uzsākot nevirapīna lietošanu, bija palielināts simptomātisku aknu notikumu risks. Pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu slodzi 50 vai vairāk kopiju/ml plazmā, sievietēm ar CD4 šūnu skaitu > 250 šūnām/mm3 bija 12 reizes augstāks simptomātisku aknu blakusparādību risks, salīdzinot ar sievietēm, kurām CD4+ šūnu skaits bija < 250 šūnām/mm3 (11,0 % salīdzinot ar 0,9 %). Palielinātu risku konstatēja vīriešiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un CD4 šūnu skaitu > 400 šūnām/mm3, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija < 400 šūnām/mm3 (6,3 %

salīdzinot ar 1,2 %). Šis palielinātais toksicitātes risks, pamatojoties uz CD4 skaita sliekšņiem, netika konstatēts pacientiem ar nenosakāmu HIV-1 vīrusu slodzi plazmā (<50 kopiju/ml).

Pacienti jāinformē, ka aknu reakcijas ir nozīmīgākā nevirapīna toksicitāte, un tāpēc pirmo

18 ārstēšanas nedēļu laikā nepieciešama stingra kontrole. Pacienti jāinformē, ka simptomu parādīšanās gadījumā, kas norāda uz hepatītu, jāapsver nevirapīna lietošanas pārtraukšana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana, ieskaitot aknu funkcionālo testu pārbaudi.

Aknu darbības uzraudzība

Pirms nevirapīna ārstēšanas uzsākšanas un terapijas laikā ar noteiktiem intervāliem jāveic klīniskās bioķīmijas testi, ieskaitot aknu funkcijas testus.

Ir ziņots par novirzēm aknu funkcijas testos nevirapīna lietošanas laikā, dažreiz terapijas pirmajās nedēļās.

Bieži aprakstīta asimptomātiska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, un tās dēļ nav bijis nepieciešams pārtraukt nevirapīna lietošanu. Asimptomātiska GGT paaugstināšanās nav kontrindikācija terapijas turpināšanai.

Aknu testi jākontrolē ik pēc divām nedēļām pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā, trešajā mēnesī un pēc tam pārbaudes jāveic regulāri. Aknu testi jāpārbauda, ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par hepatītu un/vai paaugstinātu jutību.

Pacientiem, kas jau lieto Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā un pāriet uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formas lietošanu vienreiz dienā, uzraudzības shēma nav jāmaina.

Ja pirms terapijas vai tās laikā ASAT vai ALAT ≥ 2,5 ULN, tad aknu testi jākontrolē biežāk, regulāru klīnisku vizīšu laikā. Nevirapīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ASAT vai ALAT pirms terapijas pārsniedz 5 ULN, kamēr ASAT/ALAT nestabilizējas < 5 ULN (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstam un pacientam jābūt piesardzīgam, lai konstatētu hepatīta pirmās pazīmes, tās var būt anoreksija, slikta dūša, dzelte, bilirubīnūrija, aholiski izkārnījumi, hepatomegālija vai aknu sāpīgums. Pacients jāinformē, ka, parādoties šiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.

Ja terapijas laikā ASAT vai ALAT palielinās > 5 ULN, nevirapīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja ASAT vai ALAT atgriežas līdz pamatrādītājam un pacientam nav klīnisku hepatīta, izsitumu, konstitucionālu traucējumu vai orgānu bojājumu pazīmju vai simptomu, individuāli izvērtējot, var būt iespējams atsākt nevirapīna lietošanu, sākumā ordinējot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas, turpinot ar Viramune ilgstošas darbības tabletēm vienreiz dienā. Šajos gadījumos nepieciešama biežāka aknu kontrole. Ja aknu funkcijas traucējumi atkārtojas, nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc.

Ja parādās klīnisks hepatīts, kam raksturīga anoreksija, slikta dūša, vemšana, dzelte UN laboratorijas testu rezultāti (kā, piemēram, mērenas vai smagas aknu funkcijas novirzes, neskaitot GGT), nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc. Viramune nedrīkst atkārtoti ordinēt pacientiem, kam nevirapīna lietošanas ilgstoša atsaukšana bija nepieciešama nevirapīna izraisīta klīniskā hepatīta dēļ.

Aknu slimība

Pacientiem ar smagām aknu pamatslimībām Viramune lietošanas drošība un efektivitāte nav noteikta. Viramune ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3 apakšpunktu). Farmakokinētisko pētījumu rezultāti liecina, ka jāievēro piesardzība, ja nevirapīnu ordinē pacientiem ar mērenu aknu disfunkciju (Child-Pugh B). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai

bīstamu aknu blakusparādību risks. Ja pacients vienlaikus lieto antivirālu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu iepazīstaties ar atbilstošu produktu informāciju.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā palielinās aknu funkcijas traucējumu biežums, uzraudzība jāveic atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.

Citi brīdinājumi

Pēc ekspozīcijas profilakse: ir ziņots, ka ar HIV-neinficētiem indivīdiem, kuri saņēma daudzkārtīgas Viramune devas pēc-ekspozīcijas-profilaksē (PEP), novēroja smagu hepatotoksicitāti, ieskaitot aknu mazspēju ar nepieciešamu transplantāciju; lietošana nebija aprobēta. Viramune lietošana specifiskā PEP pētījumā nav izvērtēta, īpaši attiecībā uz ārstēšanās ilgumu, un tādēļ ir ļoti neieteicama.

Nevirapīns kombinētajā terapijā nav ārstniecības līdzeklis HIV-1 infekcijas gadījumā; pacientiem var turpināties HIV-1 infekcijas progresēšana, ieskaitot oportūnistiskās infekcijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, izņemot depo-medroksiprogesterona acetātu (DMPA), sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu plazmas koncentrāciju. Šī iemesla dēļ un arī, lai mazinātu HIV transmisijas risku, rekomendē barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus). Turklāt, ja nevirapīna lietošanas laikā izmanto postmenopauzes hormonālos līdzekļus, tā terapeitiskais efekts jākontrolē.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Klīnisko pētījumu laikā Viramune lietošana ir bijusi saistīta ar ABL holesterīna koncentrācijas palielināšanos un vispārēju kopējās un ABL holesterīna koncentrācijas attiecības uzlabošanos. Tomēr, tā kā specifiski pētījumi nav veikti, šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma. Bez tam, Viramune lietošana nav izraisījusi glikozes traucējumus.

Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas

reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Pieejamie farmakokinētiskie dati liecina, ka nav ieteicams vienlaicīgi lietot rifampicīnu un nevirapīnu. Bez tam, nav ieteicama Viramune un sekojošu preparātu vienlaicīga lietošana: efavirenzs, ketokonazols, delavirdīns, etravirīns, rilpivirīns, elvitegravīrs (kombinācijā ar kobicistatu), atazanavīrs (vienlaicīgi lietots ar ritonavīru), boceprevīrs, fosamprenavīrs (ja netiek lietots vienlaicīgi ar zemas devas ritonavīru) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

Nav datu par 100 mg vai 50 mg Viramune ilgstošās darbības tablešu savstarpēju aizstāšanu salīdzinājumā ar 400 mg ilgstošās darbības tabletēm un tādēļ ne 50 mg, ne 100 mg ilgstošās darbības tabletes nedrīkst lietot pieaugušajiem.

Laktoze: Viramune ilgstošās darbības tabletes maksimāli ieteicamajā dienas devā satur 400 mg laktozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Daži pacienti ir ziņojuši par tabletēm līdzīgu palieku sastopamību fēcēs. Pamatojoties uz līdz šim zināmiem datiem, tas neietekmē terapijas efektivitāti. Ja pacienti ziņo par šādu gadījumu, atkārtoti jāpārliecinās vai nav traucēta terapijas efektivitāte.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Turpmāk sniegtos datus ieguva, izmantojot Viramune tūlītējas darbības tabletes, bet paredzams, ka tie attieksies uz visām zāļu formām.

Nevirapīns ir CYP3A un potenciāls CYP2B6 induktors, kura maksimālā ierosinošā darbība rodas 2 – 4 nedēļu laikā pēc daudzu devu terapijas sākšanas.

Šādi metabolizējamu savienojumu koncentrācija plazmā var samazināties, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lietojot kombinācijā ar nevirapīnu, ieteicama P450 metabolizētu zāļu terapeitiskās efektivitātes rūpīga uzraudzība.

Nevirapīna absorbciju neietekmē ēdiens, antacīdi vai zāles, kas veidotas ar sārmainu bufervielu.

Mijiedarbības dati ir prezentēti kā ģeometriskais vidējais ar 90 % ticamības intervālu (90 % TI), kad šādi dati bija pieejami. NN = Nav nosakāms, ↑ = Palielināts, ↓ = Samazināts, = Nav efekta

Zāles pēc

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

terapeitiskās grupas

 

lietošanu

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

ANTIRETROVIRĀLI LĪDZEKĻI

 

NRTI

 

 

Didanozīns 100 –

Didanozīna AUC 1,08 (0,92-1,27)

Didanozīnu vienlaikus ar

150 mg 2 reizes dienā

Didanozīna Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

 

Didanozīna Cmax 0,98 (0,79-1,21)

pielāgošanas.

 

 

 

Emtricitabīns

Emtricitabīns nav cilvēka CYP 450 enzīmu

Emtricitabīnu vienlaikus ar

 

inhibitors.

Viramune var lietot bez devas

 

 

pielāgošanas.

 

 

 

Abakavīrs

Abakavīrs neinhibē citohroma P450

Abakavīru vienlaikus ar

 

izoformas cilvēka aknu mikrosomās.

Viramune var lietot bez devas

 

 

 

pielāgošanas.

 

 

 

Lamivudīns 150 mg 2

Nav lamivudīna šķietamā klīrensa un

Lamivudīnu vienlaikus ar

reizes dienā

izkliedes tilpuma pārmaiņu, kas liecina, ka

Viramune var lietot bez devas

 

nevirapīns neveicina lamivudīna klīrensu.

pielāgošanas.

 

 

 

Stavudīns

Stavudīna AUC 0,96 (0,89-1,03)

Stavudīnu vienlaikus ar

30/40 mg 2 reizes

Stavudīna Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

dienā,

Stavudīna Cmax 0,94 (0,86-1,03)

pielāgošanas.

 

Nevirapīns: salīdzinot ar iepriekš veikto

 

 

pārbaužu rezultātiem, līmenis nemainījās.

 

 

 

 

Tenofovīrs 300 mg

Tenofovīra līmenis plazmā saglabājās

Tenofovīru vienlaikus ar

dienā

nemainīgs, to lietojot vienlaicīgi ar

Viramune var lietot bez devas

 

nevirapīnu.

 

pielāgošanas.

 

Tenofovīrs neietekmēja nevirapīna līmeni

 

 

plazmā.

 

 

 

 

 

Zidovudīns

Zidovudīna AUC 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudīnu vienlaikus ar

100 -200 mg 3 reizes

Zidovudine Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

dienā

Zidovudīna Cmax 0,70 (0,49-1,04)

pielāgošanas.

 

Nevirapīns: Zidovudīns neietekmēja

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta

 

nevirapīna farmakokinētiku.

granulocitopēnija. Tādēļ

 

 

 

pacientiem, kuri vienlaikus

 

 

 

saņem nevirapīnu un

 

 

 

zidovudīnu, jo īpaši

 

 

 

pediatriskajiem pacientiem, kā

 

 

 

arī pacientiem, kuri saņem

 

 

 

lielākas zidovudīna devas, un

 

 

 

pacientiem ar nepietiekamām

 

 

 

kaulu smadzeņu rezervēm, jo

 

 

 

īpaši pacientiem ar

 

 

 

progresējošu HIV izraisītu

 

 

 

saslimšanu, ir palielināts

 

 

 

granulocitopēnijas risks.

 

 

 

Šādiem pacientiem rūpīgi

 

 

 

jāseko līdzi hematoloģiskajiem

 

 

 

raksturlielumiem.

 

 

 

 

NNRTI

 

 

 

Efavirenzs 600 mg

Efavirenza AUC

0,72 (0,66-0,86)

Vienlaicīga efavirenza un

dienā

Efavirenza Cmin

0,68 (0,65-0,81)

Viramune lietošana nav

 

Efavirenza Cmax 0,88 (0,77-1,01)

ieteicama (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu) papildus

 

 

 

toksicitātes dēļ. Turklāt šāda

 

 

 

vienlaicīga lietošana neuzlabo

 

 

 

efektivitāti, salīdzinot ar

 

 

 

NNRTI monoterapiju (2NN

 

 

 

pētījuma rezultātus skatīt 5.1.

 

 

 

apakšpunktā Viramune tūlītējas

 

 

 

darbības formām).

 

 

 

 

Delavirdīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi

 

 

ar NNRTI nav ieteicama (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Etravirīns

Etravirīna lietošana vienlaicīgi ar

Viramune lietošana vienlaicīgi

 

nevirapīnu var izraisīt nozīmīgu etravirīna

ar NNRTI nav ieteicama (skatīt

 

koncentrācijas plazmā pazemināšanos un

4.4. apakšpunktu).

 

etravirīna terapeitiskā efekta zudumu.

 

 

 

 

Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi

 

 

ar NNRTI nav ieteicama (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

PI

 

 

Atazanavīrs/ritonavīrs

Atazanavīrs/r 300/100 mg:

Atazanavīra/ritonavīra

300/100 mg dienā

Atazanavīra/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

kombinācija ar Viramune nav

400/100 mg dienā

Atazanavīra/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

ieteicama (skatīt 4.4.

 

Atazanavīra/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

apakšpunktu).

 

Atazanavīrs/r 400/100 mg:

 

 

Atazanavīra/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

Atazanavīra/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

Atazanavīra/r Cmax 1,02 (0,85–1,24)

 

 

(salīdzinot ar 300/100 mg bez nevirapīna)

 

 

Nevirapīna AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,32 (1,22–1,43)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

Darunavīrs/ritonavīrs

Darunavīra AUC 1,24 (0,97-1,57)

Darunavīru lietot vienlaicīgi ar

400/100 mg 2 reizes

Darunavīra Cmin 1,02 (0,79-1,32)

Viramune var bez devas

dienā

Darunavīra Cmax 1,40 (1,14-1,73)

pielāgošanas.

 

Nevirapīna AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavīrs

Amprenavīra AUC 0,67 (0,55-0,80)

Viramune nav ieteicams lietot

1400 mg 2 reizes dienā

Amprenavīra Cmin 0,65 (0,49-0,85)

kopā ar fosamprenavīru, ja

 

Amprenavīra Cmax 0,75 (0,63-0,89)

fosamprenavīru nelieto

 

 

vienlaikus ar ritonavīru (skatīt

 

Nevirapīna AUC 1,29 (1,19-1,40)

4.4. apakšpunktu).

 

Nevirapīna Cmin 1,34 (1,21-1,49)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavīrs/ritonav

Amprenavīra AUC 0,89 (0,77-1,03)

Fosamprenavīru/ritonavīru

īrs 700/100 mg 2 reizes

Amprenavīra Cmin 0,81 (0,69-0,96)

vienlaikus ar Viramune var

dienā

Amprenavīra Cmax 0,97 (0,85-1,10)

lietot bez devas pielāgošanas.

 

Nevirapīna AUC 1,14 (1,05-1,24)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

 

Pieaugušie pacienti:

Kombinējot ar Viramune,

(kapsulas) 400/100 mg

 

Lopinavīra AUC 0,73 (0,53-0,98)

ieteicams paaugstināt

2 reizes dienā

 

Lopinavīra Cmin 0,54 (0,28-0,74)

lopinavīra/ritonavīra devu līdz

 

 

Lopinavīra Cmax 0,81 (0,62-0,95)

533/133 mg (4 kapsulas) vai

 

 

 

 

500/125 mg (5 tabletes) divreiz

 

 

 

 

dienā ēšanas laikā. Viramune

 

 

 

 

lietojot kombinācijā ar

 

 

 

 

lopinavīru, deva nav jāpielāgo.

 

 

 

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

 

Bērni:

Bērniem, lietojot kombinācijā

(šķīdums iekšķīgai

 

Lopinavīra AUC 0,78 (0,56-1,09)

ar Viramune, jāapsver

lietošanai)

 

Lopinavīra Cmin 0,45 (0,25-0,82)

lopinavīra/ritonavīra devas

300/75 mg/m2 2 reizes

 

Lopinavīra Cmax 0,86 (0,64-1,16)

palielināšana līdz 300/75 mg/m2

dienā

 

 

 

divreiz dienā kopā ar ēdienu

 

 

 

 

īpaši tiem pacientiem, kuriem ir

 

 

 

 

aizdomas par samazinātu jutību

 

 

 

 

pret lopinavīru/ritonavīru.

 

 

 

 

 

Ritonavīrs 600 mg

 

Ritonavīra AUC 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavīru vienlaikus ar

2 reizes dienā

 

Ritonavīra Cmin 0,93 (0,76-1,14)

Viramune var lietot bez devas

 

 

Ritonavīra Cmax 0,93 (0,78-1,07)

pielāgošanas.

 

 

Nevirapīns: Vienlaicīga lietošana ar

 

 

 

ritonavīru nerada klīniski nozīmīgas

 

 

 

nevirapīna līmeņa plazmā pārmaiņas.

 

 

 

 

 

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs

 

Ierobežoti pieejamie dati par sakvinavīra

Sakvinavīru/ritonavīru

 

 

mīksto želatīna kapsulu lietošanu kopā ar

vienlaikus ar Viramune var

 

 

ritonavīru neliecina par klīniski nozīmīgu

lietot bez devas pielāgošanas.

 

 

sakvinavīra mijiedarbību, lietojot vienlaikus

 

 

 

ar ritonavīru un nevirapīnu.

 

 

 

 

 

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

 

Nav veikti specifiski zāļu mijiedarbības

Tipranavīru vienlaikus ar

500/200 mg 2 reizes

 

pētījumi.

Viramune var lietot bez devas

dienā

 

Ierobežoti IIa fāzes pētījuma, kurā piedalās

pielāgošanas.

 

 

ar HIV inficēti pacienti, dati liecina par

 

 

 

klīniski nenozīmīgu TPV Cmin

 

 

 

samazināšanos par 20 %.

 

 

 

 

 

 

IEKĻŪŠANU ŠŪNĀ KAVĒJOŠAS ZĀLES

 

Enfuvirtīds

 

Metabolisma veida dēļ, nav gaidāma

Enfuvirtīdu vienlaikus ar

 

 

klīniski nozīmīga farmakokinētiska

Viramune var lietot bez devas

 

 

enfuvirtīda un nerirapīna mijiedarbība.

pielāgošanas.

 

 

 

 

 

Maraviroks 300 mg

 

Maraviroka AUC 1,01 (0,6 -1,55)

Maraviroku un Viramune var

dienā

 

Maraviroka Cmin NN

lietot vienlaikus bez devas

 

 

Maraviroka Cmax 1,54 (0,94-2,52),

pielāgošanas.

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

 

rezultātiem

 

 

 

Nevirapīna koncentrācija nav noteikta,

 

 

 

ietekme nav gaidāma.

 

 

 

 

 

 

INTEGRĀZES INHIBITORI

 

Elvitegravīrs/

 

Mijiedarbība nav pētīta. Kobicistats,

 

Viramune vienlaicīga lietošana

kobicistats

 

citohroma P450 3A inhibitors nozīmīgi

 

ar elvitegravīru (kombinācijā ar

 

 

inhibē aknu enzīmus, tāpat kā citus

 

kobicistatu) nav ieteicama

 

 

metabolisma ceļus. Tādēļ, to vienlaicīga

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

lietošana radīs nevirapīna un kobicistata

 

 

 

 

līmeņa plazmā pārmaiņas.

 

 

 

 

 

 

 

Raltegravīrs 400 mg

 

Nav pieejami klīniski dati. Raltegravīra

 

Raltegravīru un Viramune var

2 reizes dienā

 

metabolisma veida dēļ mijiedarbība nav

 

lietot vienlaikus bez devas

 

 

gaidāma.

 

pielāgošanas.

 

 

 

 

 

ANTIBIOTIKAS

 

 

 

Klaritromicīns 500 mg

 

Klaritromicīna AUC 0,69 (0,62-0,76)

 

Klaritromicīna iedarbība bija

2 reizes dienā

 

Klaritromicīna Cmin 0,44 (0,30-0,64)

 

ievērojami samazināta, 14-OH

 

 

Klaritromicīna Cmax 0,77 (0,69-0,86)

 

metabolīta iedarbība bija

 

 

 

 

palielināta. Klaritromicīna

 

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna AUC

 

aktīvajam metabolītam ir

 

 

1,42 (1,16-1,73)

 

samazināta aktivitāte pret

 

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmin 0

 

Mycobacterium avium

 

 

(0,68-1,49)

 

intracelulāro kompleksu, kopējā

 

 

 

efektivitāte pret patogēnu var

 

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmax

 

 

 

 

būt izmainīta.

 

 

1,47 (1,21-1,80)

 

 

 

 

Jāapsver klaritromicīnam

 

 

 

 

 

 

Nevirapīna AUC 1,26

 

alternatīvu līdzekļu, piemēram,

 

 

 

azitromicīna lietošana.

 

 

Nevirapīna Cmin 1,28,

 

 

 

 

Ieteicama aknu patoloģiju

 

 

Nevirapīna Cmax 1,24,

 

 

 

 

rašanās stingra uzraudzība.

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

 

 

 

 

 

rezultātiem.

 

 

 

 

 

 

 

Rifabutīns 150 vai

 

Rifabutīna AUC 1,17 (0,98-1,40)

 

Nav nozīmīgas ietekmes uz

300 mg dienā

 

Rifabutīna Cmin 1,07 (0,84-1,37)

 

rifabutīna un Viramune

 

 

Rifabutīna Cmax 1,28 (1,09-1,51)

 

vidējiem PK parametriem.

 

 

 

 

Rifabutīnu un Viramune var

 

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna AUC

 

lietot vienlaikus bez devas

 

 

1,24 (0,84-1,84)

 

pielāgošanas.

 

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmin

 

Tomēr, augstas

 

 

1,22 (0,86-1,74)

 

interindividuālās mainības dēļ

 

 

 

dažiem pacientiem var novērot

 

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmax

 

 

 

 

izteiktu rifabutīna iedarbības

 

 

1,29 (0,98-1,68)

 

 

 

 

pastiprināšanos, un var būt

 

 

 

 

 

 

Ziņots par klīniski nenozīmīgu nevirapīna

 

lielāks rifabutīna toksicitātes

 

 

 

risks, tādēļ, vienlaikus lietojot,

 

 

šķietamā klīrensa palielināšanos (par 9 %),

 

 

 

 

jāievēro piesardzība.

 

 

salīdzinot ar iepriekšējiem datiem.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicīns 600 mg

 

Rifampicīna AUC 1,11 (0,96-1,28)

 

Viramune un rifampicīnu nav

dienā

 

Rifampicīna Cmin NN

 

ieteicams lietot kombinācijā

 

 

Rifampicīna Cmax 1,06 (0,91-1,22)

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir

 

 

 

 

maz klīnisku datu par Viramune

 

 

Nevirapīna AUC 0,42

 

devas pielāgošanu, lietojot

 

 

Nevirapīna Cmin 0,32

 

vienlaikus ar rifampicīnu.

 

 

Nevirapīna Cmax 0,50,

 

Ārstiem, kam jāārstē pacienti,

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

kas vienlaicīgi ir inficēti ar

 

 

 

tuberkulozi un saņem

 

 

rezultātiem.

 

 

 

 

Viramune, jāapsver rifampicīna

 

 

 

 

 

 

 

 

kombinācijas aizstāšana ar

 

 

 

 

rifabutīnu.

 

 

 

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Flukonazols 200 mg

Flukonazola AUC 0,94 (0,88-1,01)

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi,

dienā

Flukonazola Cmin 0,93 (0,86-1,01)

paaugstinātas Viramune

 

Flukonazola Cmax 0,92 (0,85-0,99)

iedarbības riska dēļ jāievēro

 

 

piesardzība un pacienti rūpīgi

 

Nevirapīns: ietekme: 100 %, salīdzinot ar

jāuzrauga.

 

iepriekš veikto pārbaužu datiem, kad

 

 

nevirapīns tika lietots viens pats.

 

 

 

 

Itrakonazols 200 mg

Itrakonazola AUC 0,39

Jāapsver itrakonazola devas

dienā

Itrakonazola Cmin 0,13

palielināšanas nepieciešamība,

 

Itrakonazola Cmax 0,62

ja šīs divas zāles tiek lietotas

 

 

vienlaikus.

 

Nebija nozīmīgas nevirapīna

 

 

farmakokinētikas raksturlielumu atšķirības.

 

 

 

 

Ketokonazols 400 mg

Ketokonazola AUC 0,28 (0,20-0,40)

Ketokonazolu un Viramune nav

reizi dienā

Ketokonazola Cmin NN

ieteicams lietot vienlaicīgi

 

Ketokonazola Cmax 0,56 (0,42-0,73)

(skatīt 4.4. apakšpunktu) .

 

Nevirapīns: līmenis plazmā: 1,15-1,28,

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

rezultātiem.

 

 

 

 

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI HRONISKA B UN C HEPATĪTA GADĪJUMĀ

Adefovīrs

In vitro pētījumu rezultāti liecina par vāju

Adefovīru un Viramune drīkst

 

nevirapīna un adefovīra antagonismu (skatīt

lietot vienlaikus bez devas

 

5.1. apakšpunktu), tas nav apstiprinājies

pielāgošanas.

 

klīniskajos pētījumos un samazināta

 

 

efektivitāte nav sagaidāma. Adefovīrs

 

 

neietekmēja nevienu no zināmām CYP

 

 

izoformām, kas iesaistās zāļu metabolismā

 

 

cilvēkam un tiek izvadītas caur nierēm.

 

 

Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav

 

 

sagaidāma.

 

 

 

 

Boceprevīrs

Boceprevīru daļēji metabilizē CYP3A4/5.

Boceprevīru un Viramune nav

 

Boceprevīra un zāļu, kas inducē vai inhibē

ieteicams lietot vienlaicīgi

 

CYP3A4/5, vienlaicīga lietošana var

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

pastiprināt vai pavājināt iedarbību.

 

 

Boceprevīra minimālā koncentrācija

 

 

plazmā samazinājās, lietojot to kopā ar

 

 

NNRTI, kam ir līdzīgs metabolizēšanās

 

 

veids kā nevirapīnam. Šīs novērotās

 

 

boceprevīra minimālās koncentrācijas

 

 

pazemināšanās klīniskais iznākums nav

 

 

tieši vērtēts.

 

 

 

 

Entekavīrs

Entekavīrs nav citohroma P450 (CYP450)

Entekavīru un Viramune drīkst

 

enzīmu substrāts, induktors vai inhibitors.

lietot vienlaikus bez devas

 

Entekavīra metabolisma ceļa dēļ nav

pielāgošanas.

 

sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu

 

 

mijiedarbība.

 

 

 

 

Interferoni (pegilēts

 

Interferoniem nepiemīt zināma ietekme uz

Interferonus un Viramune

alfa 2a un alfa 2b

 

CYP 3A4 vai 2B6. Klīniski nozīmīga zāļu

drīkst lietot vienlaikus bez

interferons)

 

mijiedarbība nav sagaidāma.

devas pielāgošanas.

 

 

 

 

Ribavirīns

 

In vitro pētījumu rezultāti liecina par vāju

Ribavirīnu un Viramune drīkst

 

 

nevirapīna un ribavirīna antagonismu

lietot vienlaikus bez devas

 

 

(skatīt 5.1. apakšpunktu), tas nav

pielāgošanas.

 

 

apstiprinājies klīniskajos pētījumos un

 

 

 

samazināta efektivitāte nav sagaidāma.

 

 

 

Ribavirīns neinhibē citohroma P450

 

 

 

enzīmus, un nav pierādījumu no toksicitātes

 

 

 

pētījumiem, ka ribavirīns inducē aknu

 

 

 

enzīmus. Klīniski nozīmīga zāļu

 

 

 

mijiedarbība nav sagaidāma.

 

 

 

 

 

Telaprevīrs

 

Aknās telaprevīru metabolizē CYP3A un

Jāievēro piesardzība,

 

 

tas ir P-glikoproteīna substrāts.

telaprevīru lietojot kopā ar

 

 

Metabolismā var iesaistīties citi enzīmi.

nevirapīnu.

 

 

Telaprevīra un zāļu, kas inducē CYP3A

Ja telaprevīru lieto kopā ar

 

 

un/vai P-gp, vienlaicīga lietošana var

Viramune, jāapsver tā devas

 

 

pazemināt telaprevīra koncentrāciju

pielāgošana.

 

 

plazmā. Telaprevīra un nevirapīna

 

 

 

mijiedarbības pētījums nav veikts, tomēr

 

 

 

telaprevīra un NNRTI, kam ir līdzīgs

 

 

 

metabolizēšanās veids kā nevirapīnam,

 

 

 

mijiedarbības pētījumi liecināja par abu

 

 

 

zāļu līmeņa pazemināšanos. Telaprevīra un

 

 

 

efavirenza mijiedarbības pētījumu rezultāti

 

 

 

liecina, ka, vienlaicīgi lietojot telaprevīru

 

 

 

un P450 induktorus, jāievēro piesardzība.

 

 

 

 

 

Telbivudīns

 

Telbivudīns nav citohroma P450 (CYP450)

Telbivudīnu un Viramune

 

 

enzīmu sistēmas substrāts, induktors vai

drīkst lietot vienlaikus bez

 

 

inhibitors. Telbivudīna metabolisma dēļ

devas pielāgošanas.

 

 

nav sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu

 

 

 

mijiedarbība.

 

 

 

 

 

ANTACĪDI LĪDZEKĻI

 

 

Cimetidīns

 

Cimetidīns: nav gaidāma nozīmīga ietekme

Cimetidīnu un Viramune var

 

 

uz cimetidīna FK parametriem.

lietot vienlaikus bez devas

 

 

Nevirapīna Cmin 1,07

pielāgošanas.

 

 

 

 

 

 

ANTITROMBOTISKI LĪDZEKĻI

 

Varfarīns

 

Mijiedarbība starp nevirapīnu un

Jānodrošina rūpīga

 

 

antitrombotisko līdzekli varfarīnu ir

antikoagulācijas līmeņa

 

 

kompleksa, un, lietojot vienlaicīgi,

uzraudzīšana.

 

 

recēšanas laiks var gan saīsināties, gan

 

 

 

pagarināties.

 

 

 

 

KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

 

Depo-

 

DMPA AUC

Vienlaicīga Viramune lietošana

medroksiprogesterona

 

DMPA Cmin

neietekmē DMPA ovulāciju

acetāts (DMPA)

 

DMPA Cmax

nomācošo darbību. DMPA un

150 mg ik pēc 3

 

 

Viramune var lietot vienlaikus

mēnešiem

 

 

bez devas pielāgošanas..

 

Nevirapīna AUC 1,20

 

 

Nevirapīna Cmax 1,20

 

 

 

 

Etinilestradiols (EE)

EE AUC 0,80 (0,67 - 0,97)

Sievietēm, kas lieto Viramune,

0,035 mg

EE Cmin NN

nedrīkst lietot perorālos

 

EE Cmax 0,94 (0,79 - 1,12)

hormonālās kontracepcijas

 

 

līdzekļus kā vienīgo

 

 

kontracepcijas metodi (skatīt

Noretindrons (NET)

NET AUC 0,81 (0,70 - 0,93)

4.4. apakšpunktu). Atbilstošas

1,0 mg dienā

NET Cmin NN

hormonālās kontracepcijas

 

NET Cmax 0,84 (0,73 - 0,97)

līdzekļu (perorālu vai citādi

 

 

lietojamu), izņemot DMPA,

 

 

devas kombinācijā ar Viramune

 

 

nav noskaidrotas, ņemot vērā

 

 

drošumu un efektivitāti.

 

 

 

ANALGĒTIĶI/OPIOĪDI

 

Metadona individuāla

Metadona AUC 0,40 (0,31 - 0,51)

Pacienti, kas regulāri lieto

pacienta deva

Metadona Cmin NN

metadonu, sākot ārstēšanu ar

 

Metadona Cmax 0,58 (0,50 – 0,67)

Viramune, jānovēro attiecībā uz

 

 

abstinences simptomiem, un

 

 

atbilstoši jāpielāgo metadona

 

 

deva.

 

 

 

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

 

Asinszāle

Nevirapīna koncentrācija serumā var

Augu preparātus, kas satur

 

samazināties, to lietojot vienlaikus ar augu

asinszāli, nedrīkst lietot

 

preparātiem, kas satur asinszāli (Hypericum

vienlaikus ar Viramune (skatīt

 

perforatum). Tas notiek asinszāles izraisītās

4.3 apakšpunktu). Ja pacients

 

zāļu metabolisma enzīmu un/vai transporta

jau lieto asinszāli saturošu

 

proteīnu inducēšanas dēļ.

preparātu, jāpārbauda

 

 

nevirapīna un, ja iespējams,

 

 

vīrusu līmenis un jāpārtrauc

 

 

asinszāles lietošana. Pārtraucot

 

 

asinszāles lietošanu, nevirapīna

 

 

līmenis var paaugstināties. Var

 

 

būt nepieciešama Viramune

 

 

devas pielāgošana. Asinszāles

 

 

izraisītais efekts var saglabāties

 

 

līdz 2 nedēļām pēc terapijas

 

 

pārtraukšanas.

 

 

 

Cita informācija:

 

 

Nevirapīna metabolīti: pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina, ka nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos neietekmē dapsona, rifabutīna, rifampicīna un trimetoprīma/sulfametoksazola klātbūtne. Ketokonazols un eritromicīns būtiski inhibē nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietes, kuras lieto nevirapīnu, perorālos kontraceptīvos līdzekļus nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktus).

Grūtniecība

Šobrīd pieejamie dati neuzrāda malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti grūtniecēm. Šobrīd citi nozīmīgi epidemioloģiski dati nav pieejami. Veicot reprodukcijas pētījumus ar grūsnām žurkām un trušiem, teratogēna ietekme netika novērota (skatīt 5.3 apakšpunktu). Adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm nav veikti. Grūtniecēm nevirapīns parakstāms, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sakarā ar biežāk novēroto hepatotoksicitāti sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs

250 šūnām/mm3 un nosakāmām HIV-1 RNS plazmā (50 vai vairāk kopiju/ml), šis iemesls jāņem vērā apsverot terapijas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav pietiekami daudz pierādījumu, lai pamatotu, ka palielinātā toksicitātes riska neesamība, kas novērota iepriekš ārstētām sievietēm, sākot nevirapīna lietošanu, kurām ir nenosakāma vīrusu koncentrācija (mazāk nekā 50 kopiju/ml HIV-1 plazmā) un CD4 šūnu skaits vairāk nekā 250 šūnu/mm3, attiecas arī uz grūtniecēm. Visos randomizētajos pētījumos, kas aplūkoja šo tēmu, netika iekļautas grūtnieces, un kohortu pētījumos kā arī metaanalīzēs bija mazs grūtnieču skaits.

Barošana ar krūti

Nevirapīns viegli šķērso placentu un izdalās mātes pienā.

Lai izvairītos no postnatālas HIV transmisijas riska, tiek rekomendēts HIV-inficētām mātēm nebarot bērnu ar krūti, un, mātēm, kas lieto nevirapīnu, jāpārtrauc bērna zīdīšana.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos žurkām konstatētas traucētas auglības pazīmes.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti specifiski pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču pacientiem jānorāda, ka ārstēšanas laikā ar nevirapīnu ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, nogurums. Tāpēc vēlams ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus. Ja pacients izjūt nogurumu, viņam jāizvairās no iespējami bīstamiem darbiem, piemēram, no transportlīdzekļa vadīšanas vai iekārtu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma apkopojums

Saistībā ar Viramune ilgstošas darbības zāļu formu lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem (ietverot ievadfāzi ar tūlītējas darbības zāļu formu) klīniskajā pētījumā 1100.1486 (VERxVE) biežāk novērotās blakusparādības bija izsitumi, slikta dūša, aknu darbības testu rezultātu novirzes, galvassāpes, nespēks, hepatīts, sāpes vēderā, caureja un paaugstināta ķermeņa temperatūra. Viramune ilgstošās darbības tabletēm nav jaunu zāļu izraisītu blakusparādību, kas jau iepriekš nebūtu novērotas Viramune tūlītējas darbības tabletēm un iekšķīgi lietojamai suspensijai.

Pēc nevirapīna izplatīšanas ir konstatēts, ka visnopietnākās blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, smags hepatīts/aknu mazspēja un zāļu lietošanas radīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam raksturīgi izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, plus viscerāli bojājumi, kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Ziņots par šādām nevēlamām reakcijām, kurām iespējama cēloņsakarība ar Viramune ilgstošas darbības tablešu lietošanu. Tālāk norādītais biežums noteikts, ņemot vērā vispārējo blakusparādību sastopamību, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu (ievadfāze, 1. tabula) un Viramune ilgstošas darbības zāļu formu (nejaušināšanas fāze/balstterapijas fāze, 2. tabula), klīniskajā pētījumā 1100.1486, kas veikts ar 1068 pacientiem, kas lietojuši Viramune papildus tenofoviram/emtricitabīnam.

Biežums ir noteikts, balstoties uz sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100,<1/10); retāk (≥1/1 000,<1/100); reti (≥1/10 000,<1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

1. tabula. Ievadfāze ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

granulocitopēnija

Reti

anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk paaugstināta jutība (tostarp anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene), zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

sāpes vēderā, slikta dūša, caureja

Retāk

vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls)

Reti

hepatīts (arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte) (0,09 %)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi (6,7 %)

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla) (0,2 %),

 

angioneirotiska tūska, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nespēks, paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Retāk patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti (paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu līmenis; hipertransaminazēmija), pazemināts fosfora līmenis asinīs, paaugstināts asinsspiediens

2. tabula. Balstterapijas fāze ar Viramune ilgstošas darbības zāļu formu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk anēmija, granulocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk paaugstināta jutība (arī anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene), zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatīts (arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte) (1,6 %)

Retāk

dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi (5,7 %)

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla) (0,6 %),

 

angioneirotiska tūska, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nespēks

Retāk

paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Bieži patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti (paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts apartāta aminotransferāzes līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu līmenis; hipertransaminazēmija), pazemināts fosfora līmenis asinīs, paaugstināts asinsspiediens

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Šādas nevēlamas blakusparādības tika konstatēta citos nevirapīna pētījumos vai veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, bet netika novērota nejaušinātā, kontrolētā klīniskajā pētījumā Nr. 1100.1486.

Tā kā granulocitopēnija, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija, dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls), izsitumi, pazemināts fosfora līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens netika novērots Viramune tūlītējas darbības tablešu pētījuma Nr. 1100.1486 ievadfāzē, biežuma kategorija aplēsta, pamatojoties uz statistiskiem aprēķiniem, ņemot vērā tādu pacientu skaitu, kuri bijuši pakļauti nevirapīna tūlītējas darbības zāļu formas iedarbībai nejaušinātā, kontrolētā klīniskā pētījuma Nr. 1100.1486 ievadfāzē (n= 1068).

Attiecīgi, tā kā anēmija, granulocitopēnija, anafilaktiska reakcija, dzelte, Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla), angioneirotiska tūska pazemināts fosfora līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens netika novērots Viramune ilgstošas darbības tablešu pētījuma Nr. 1100.1486, uzturošajā fāzē, biežuma kategorija aplēsta, pamatojoties uz statistiskiem aprēķiniem, ņemot vērā tādu pacientu skaitu, kuri bijuši pakļauti nevirapīna ilgstošas darbības zāļu formas iedarbībai nejaušinātā, kontrolētā klīniskā pētījuma Nr. 1100.1486 balstterapijas fāzē (n= 505).

Vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kombinēta antiretrovirāla terapija, kad nevirapīns tiek lietots kopā ar citām antiretrovirālām zālēm, tiek saistīta ar šādām blakusparādībām: pankreatītu, perifērisku neiropātiju un trombocitopēniju. Parasti šīs blakusparādības tiek asociētas ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, un tās varētu sagaidīt,

lietojot šos līdzekļus kombinācijā ar nevirapīnu; maz ticams, ka tās izraisa nevirapīns. Retos gadījumos ir ziņots par hepatorenālu mazspējas sindromu.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība); tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas antiretrovirālas terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Āda un zemādas audi

Visbiežāk nevirapīna klīniskā toksicitāte saistīta ar izsitumiem.

Parasti izsitumi ir viegli vai mēreni, tie ir makulopapulāri, eritematozi ādas izsitumi, ar niezi vai bez tās, lokalizēti uz ķermeņa, sejas un ekstremitātēm. Ir ziņots par paaugstinātu jutību (anafilaktiskām reakcijām, angioneirotisko tūsku un nātreni).Izsitumi var būt kā vienīgais simptoms vai var rasties zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam pievienojas tādi simptomi kā drudzis, artralģija, mialģija un limfadenopātija, plus orgānu traucējumi kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija.

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir ziņots par fatāliem SJS, TEN un zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem gadījumiem. Lielākā daļā gadījumu smagi izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā, dažreiz nepieciešama hospitalizācija, vienam pacientam bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījumā 1100.1486 (VERxVE) ar antiretrovirāliem līdzekļiem neārstēti pacienti saņēma ievaddevu, lietojot Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas (n = 1068), un pēc tam tika nejaušināti, lai saņemtu vai nu Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Drošības dati ietver visus pacientu apmeklējumus līdz laikam, kad pēdējais pacients pabeidza 144 nedēļas ilgo pētījuma periodu. Tie arī ietver atklātos drošības datus no pacientu vizītēm pēc 144 nedēļas kā pētījuma pagarinājumu (pacientiem no katras ārstēšanas grupas, kuriem pēc 144 nedēļām slēptā fāzē atļāva iesaistīties). Smagi vai dzīvībai bīstami izsitumi, kas tiek uzskatīti par saistītiem ar nevirapīna terapiju, radās 1,1 % pacientu ievadfāzes laikā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu. Nejaušināšanas fāzē smagi izsitumi tika novēroti 1,4 % un 0,2 % pacientu attiecīgi Viramune tūlītējas darbības un Viramune ilgstošas darbības zāļu formu grupās. Pētījuma nejaušināšanas fāzē ar Viramune saistīti dzīvībai bīstami (4. pakāpes) izsitumi netika novēroti. Pētījumā ziņots par sešiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem, tie visi, izņemot vienu, radās pirmo 30 nevirapīna terapijas dienu laikā.

Pētījumā 1100.1526 (TRANxITION) pacienti, kas saņēma Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vismaz 18 nedēļas, tika nejaušināti iedalīti ārstēšanai ar Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā (n = 295) vai turpināja lietot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu (n = 148). Šajā pētījumā nevienā ārstēšanas grupā 3. vai 4. pakāpes izsitumus nenovēroja.

Aknas un žultsceļi

Visbiežāk novērotās novirzes laboratorijas testos bija aknu funkcijas testu rādītāju palielināšanās, ieskaitot ALAT, ASAT, GGT, kopējo bilirubīnu un sārmaino fosfatāzi. Visbiežāk novērota GGT asimptomātiska paaugstināšanās. Ir ziņots par dzeltes gadījumiem. Pacientiem, ko ārstēja ar nevirapīnu, novērota arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte, ieskaitot fatālu fulminantu hepatītu. Visbiežākais smagu aknu blakusparādību vēstnesis bija paaugstināti aknu funkcijas testu rādītāji. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kurā nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījumā 1100.1486 (VERxVE) iepriekš neārstēti pacienti saņēma ievaddevu, lietojot Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas un pēc tam viņus nejaušināja lietot

Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Pacientus iekļāva pētījumā, ja viņiem CD4 skaits bija <250 šūnas/mm3 sievietēm un <400 šūnas/mm3 vīriešiem. Šajā pētījumā prospektīvi apkopoja datus par iespējamiem aknu darbības traucējumu simptomiem.

Drošības dati ietver visus pacientu apmeklējumus līdz laikam, kad pēdējais pacients pabeidzis pētījuma 144 nedēļu. Simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība ievadfāzē ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu bija 0,5 %. Pēc ievadperioda simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība bija 2,4 % Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupā un 1,6 % Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupā. Kopumā simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība starp VERxVE pētījumā iesaistītajiem vīriešiem un sievietēm bija līdzīga.

Pētījumā 1100.1526 (TRANxITION) 3. vai 4. pakāpes klīniskus aknu darbības traucējumus nevienā ārstēšanas grupā nenovēroja.

Pediatriskā populācija

Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta ar Viramune tūlītējas darbības tabletēm vai suspensiju iekšķīgai lietošanai klīniskos pētījumos ar 361 bērnu, kuru vairums tika ārstēti ar ZDV un/vai ddl, visbiežāk novērotās un ar nevirapīnu saistītās blakusparādības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Granulocitopēnija tika biežāk novērota bērniem. Atklātā klīniskā pētījumā (ACTG 180) 5/37 bērnu (13,5 %) granulocitopēnija tika novērtēta kā zāļu izraisīta. ACTG 245, dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, nopietnas zāļu izraisītas granulocitopēnijas biežums bija 5/305 (1,6 %).

Ir ziņots par atsevišķiem pacientiem šajā populācijā, kam novērots Stīvensa-Džonsona sindroms vai Stīvensa-Džonsona/toksiskās epidermālās nekrolīzes pārejas sindroms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav zināms nevirapīna antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā. Ir ziņots par Viramune tūlītējas darbības zāļu formas pārdozēšanas gadījumiem, lietojot devas 800-6000 mg dienā, līdz 15 dienām. Pacientiem parādījās tūska, mezglainā eritēma, nogurums, drudzis, galvassāpes, bezmiegs, slikta dūša, plaušu infiltrāti, izsitumi, vertigo, vemšana, transamināžu līmeņa paaugstināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Visas šīs blakusparādības pēc nevirapīna lietošanas pārtraukšanas izzuda.

Pediatriskā populācja

Ziņots par vienu stipras, nejaušas pārdozēšanas gadījumu jaundzimušajam. Ieņemtā deva 40 reižu pārsniedza ieteikto 2 mg/kg dienas devu. Novēroja vieglu izolētu neitropēniju un hiperlaktātēmiju, kas spontāni izzuda vienas nedēļas laikā bez jebkādām klīniskām komplikācijām. Pēc viena gada bērna attīstība joprojām bija normāla.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AG01.

Darbības mehānisms

Nevirapīns ir HIV-1 NNRTI. Nevirapīns ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes inhibitors, tomēr tam nepiemīt bioloģiski nozīmīga inhibējoša iedarbība uz HIV-2 reverso transkriptāzi vai eikariotiskajām , , vai DNS polimerāzēm.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Vidējā nevirapīna EC50 vērtība (50 % no inhibējošās koncentrācijas) pret M HIV-1 izolātiem no radniecīgajām A, B, C, D, F, G un H grupām, kā arī cirkulējošajām rekombinētajām formām (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG un CRF12_BF, kuru replikācija notiek cilvēka embrija 293. tipa nieru šūnās, ir 63 nM. 2923 klīnisko izolātu grupā, kurā dominēja B HIV-1 apakštipa klīniskie izolāti, vidējā EC50 vērtība bija 90 nM. Līdzīgas EC50 vērtības tika iegūtas, nevirapīna pretvīrusu aktivitāti, nosakot perifēro asiņu mononukleārajās šūnās, monocītu makrofāgu atvasinājumos vai limfoblastoīdu šūnu līnijā. Šūnu kultūrā nevirapīnam nebija pretvīrusu aktivitātes pret O grupas HIV-1 izolātiem vai HIV-2 izolātiem.

Kombinācijā ar efavirenzu, nevirapīns in vitro izrādīja spēcīgu antagonistisku anti-HIV-1 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu) un bija antagonistisks ar proteāzes inhibitoru ritonavīru vai kombinācijas inhibitoru enfuvirtīdu. Nevirapīns izrādīja sinerģisku anti-HIV-1 aktivitāti kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, sakvinavīru un tipranavīru, un NRTI abakavīru, didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. Nevirapīna anti-HIV-1 aktivitātei in vitro pretēji darbojās anti-HBV zāles adefovīrs un anti-HCV zāles ribavirīns.

Rezistence

In vitro šūnu kultūrās ir iegūti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret nevirapīnu (100-250 reizes mazāku). Atkarībā no izmantotā vīrusa celma un šūnu līnijas, genotipa analīzes rezultāti pierādīja HIV-1 RT gēnu Y181C un/vai V106A mutācijas. Ja tika izvēlēts nevirapīns kombinācijā ar dažiem citiem NNRTI, laiks, līdz šūnu kultūrā parādījās rezistence pret nevirapīnu, nemainījās.

Analizējot genotipu izolātiem, kas iegūti no antiretrovirālus līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem pēc viroloģiskas neveiksmes (n = 71), kuri 48 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu vai stavudīnu nevirapīnu saņēma 1 reizi dienā (n = 25) vai 2 reizes dienā (n = 46), tika konstatēts, ka izolātos, kas iegūti attiecīgi 8 no 25 pacientiem un 23 no 46 pacientiem ir viens vai vairāki ar rezistenci pret NNRTI saistīti aizvietojumi: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L un M230L.

Genotipisko analīzi veica izolātiem, kas iegūti no 86 antiretrovirālus līdzekļus iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuri pārtrauca dalību VERxVE pētījumā (1100.1486) pēc viroloģiskas neveiksmes (atsitiens, daļēja atbildes reakcija) vai blakusparādības dēļ vai kuriem pētījuma laikā īslaicīgi bija palielinājusies vīrusu slodze. Šo paraugu analīze pacientiem, kuri saņēma Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā kombinācijā ar tenofoviru un emtricitabīnu, liecināja, ka izolāti no 50 pacientiem saturēja rezistences mutācijas, kuras varētu rasties, lietojot nevirapīnu saturošu shēmu. No šiem 50 pacientiem 28 izveidojās rezistence pret efavirenzu un 39 izveidojās rezistence pret etravirīnu (biežāk konstatētā rezistences mutācija ir Y181C). Ņemot vērā lietotās zāļu formas, atšķirības nekonstatēja (tūlītējas darbības zāļu forma divreiz dienā vai ilgstošas darbības zāļu forma vienreiz dienā).

Neveiksmes gadījumā novērotās mutācijas bija tādas, kādas paredzamas, lietojot nevirapīnu saturošu shēmu. Novēroja divas jaunas substitūcijas kodonos, kas iepriekš bija saistītas ar rezistenci pret nevirapīnu: viens pacients ar Y181I Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupā un viens pacients ar Y188N Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupā (tūlītēja zāļu forma divreiz dienā vai ilgstošas darbības zāļu forma vienreiz dienā).

Krustotā rezistence

In vitro novērota ātra HIV celmu, kuriem piemīt krustotā rezistence pret NNRTI, parādīšanās. Pēc viroloģiskas neveiksmes, lietojot nevirapīnu, paredzama krustota rezistence pret delavirdīnu un efavirenzu. Atkarībā no rezistences testēšanas rezultātiem vēlāk iespējams izmantot etavirīnu saturošu terapijas shēmu.

Krustota rezistence starp nevirapīnu un HIV proteāzes inhibitoriem, HIV integrāzes inhibitoriem vai HIV iekļuves inhibitoriem nav ticama, jo atšķiras iesaistītās enzīmu mērķa struktūras. Līdzīgā veidā pastāv maza krustotas rezistences iespēja starp nevirapīnu un NRTI, jo molekulas ar reverso transkriptāzi saistās dažādās vietās.

Klīniskie rezultāti

Viramune ir ticis pētīts, gan ārstējot ar to pirmo reizi, gan atkārtoti.

Klīniskie pētījumi ar ilgstošās darbības tabletēm

Viramune ilgstošās darbības zāļu formas klīniskā efektivitāte ir noteikta, balstoties uz 48 nedēļu datiem no nejaušināta, dubultmaskēta, dubultslēpta 3. fāzes pētījuma (VERxVE – pētījums 1100.1486) iepriekš neārstētiem pacientiem un uz 24 nedēļu datiem no nejaušināta, atklāta pētījuma pacientiem, kuri pārgājuši no Viramune tūlītējas darbības tablešu lietošanas divreiz dienā uz Viramune ilgstošas darbības tablešu lietošanu vienreiz dienā (TRANxITION – pētījums 1100.1526).

Iepriekš neārstēti pacienti

VERxVE (pētījums 1100.1486) ir 3. fāzes pētījums, kurā iepriekš neārstēti pacienti saņēma Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas un pēc tam tika nejaušināti saņemt vai nu Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Nejaušināšanu stratificēja pēc HIV-1 RNS līmeņa atlases laikā (<100 000 kopijas/ml un

>100 000 kopijas/ml). Atsevišķi demogrāfiskie un sākotnējās slimības parametri ir norādīti 1. tabulā.

1. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējās slimības parametri pētījumā 1100.1486

 

Viramune tūlītējas

Viramune ilgstošas

 

darbības zāļu forma

darbības zāļu forma

 

n=508*

n=505

Dzimums

 

 

 

 

 

- Vīrieši

85 %

85 %

- Sievietes

15 %

15 %

 

 

 

Rase

 

 

 

 

 

- Baltā

74 %

77 %

- Melnā

22 %

19 %

- Aziāti

3 %

3 %

- Cita**

1 %

2 %

 

 

 

Reģions

 

 

 

 

 

- Ziemeļamerika

30 %

28 %

- Eiropa

50 %

51 %

 

 

 

- Latīņamerika

10 %

12 %

- Āfrika

11 %

10 %

Sākotnējais HIV-1 RNS līmenis plazmā (log10 kopijas/ml)

- Vidēji (SN)

4,7 (0,6)

4,7 (0,7)

- <100 000

66 %

67 %

- >100 000

34 %

33 %

Sākotnējais CD4 skaits (šūnas/mm3)

 

 

- Vidēji (SN)

228 (86)

230 (81)

HIV-1 apakštips

 

 

- B

71 %

75 %

- Ne-B

29 %

24 %

*Ietver 2 pacientus, kas bija nejaušināti, bet nekad nesaņēma maskētās zāles.

**Ietver Amerikas indiāņus/Aļaskas pamatiedzīvotājus un Havaju/Klusā okeāna salu iedzīvotājus.

2. tabulā raksturoti 48. nedēļas iznākumi VERxVE pētījumā (1100.1486). Šie iznākumi ietver visus pacientus, kas bija nejaušināti pēc 14 dienu ievadperioda ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un saņēma vismaz vienu maskēto zāļu devu.

2. tabula. Iznākumi 48. nedēļā pētījumā 1100.1486*

 

Viramune

Viramune

 

tūlītējas darbības

ilgstošas darbības

 

n=506

n=505

Viroloģiska atbildes reakcija (HIV-1 RNS

75,9 %

81,0 %

<50 kopijas/ml)

 

 

Viroloģiska neveiksme

5,9 %

3,2 %

 

 

- Nekad nav bijis panākts nomākums līdz 48.

2,6 %

1,0 %

nedēļai

 

 

- Atsitiens

3,4 %

2,2 %

Pārtraukta zāļu lietošana pirms 48. nedēļas

18,2 %

15,8 %

 

 

 

- Nāve

0,6 %

0,2 %

- Blakusparādības

8,3 %

6,3 %

- Cits iemesls**

9,3 %

9,4 %

*Ietver pacientus, kas pēc nejaušināšanas saņēmuši vismaz vienu maskēto zāļu devu. Pacienti, kas pārtraukuši terapiju ievadperioda laikā, ir izslēgti no pētījuma.

**Ietver pacientus, kas nozuduši novērošanas laikā, atsaukuši piekrišanu, neievēro norādījumus, kuriem zāles nav efektīvas, kam iestājusies grūtniecība u.c.

48. nedēļā vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 184 šūnas/mm3 un 197 šūnas/mm3 grupām, kas saņēma attiecīgi Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un Viramune ilgstošas darbības zāļu formu.

3. tabulā norādīti iznākumi pēc 48 nedēļām pētījumā 1100.1486 (pēc nejaušināšanas) atbilstoši sākonējai vīrusu slodzei.

3. tabula. Iznākumi pēc 48 nedēļām pētījumā 1100.1486 atbilstoši sākotnējai vīrusu slodzei*

 

Pacientu ar atbildes reakciju skaits/kopējais

Atšķirības %

 

skaits (%)

(95 % TI)

 

Viramune

Viramune

 

 

tūlītējas darbības

ilgstošas darbības

 

 

zāļu forma

zāļu forma

 

Sākotnējais HIV−1 vīrusu

 

 

 

slodzes līmenis (kopijas/ml)

 

 

 

- < 100 000

240/303 (79,2 %)

267/311 (85,0 %)

6,6 (0,7, 12,6)

- >100 000

144/203 (70,9 %)

142/194 (73,2 %)

2,3 (−6,6, 11,1)

Kopā

384/506 (75,9 %)

409/505 (81,0 %)

4,9 (−0,1, 10,0)**

*Ietver pacientus, kas pēc nejaušināšanas saņēmuši vismaz vienu maskēto zāļu devu.

**Pamatojoties uz Cochran statistiku, veicot turpināmības korekciju variāciju aprēķinam

Kopējais pacientu ar atbildes reakciju pret ārstēšanu procentuālais daudzums, kas novērots pētījumā 1100.1486 (ietverot ievadfāzi), neatkarīgi no zāļu formas ir 793/1 068 = 74,3 %. Saucējs 1068 ietver 55 pacientus, kas pārtrauca ārstēšanu ievadfāzes laikā, un divus pacientus, kas tika nejaušināti, bet nekad netika ārstēti ar nejaušināto devu. Skaitītājs 793 ir pacientu skaits, kam bija atbildes reakcija pret ārstēšanu pēc 48 nedēļām (384 no tūlītējas darbības zāļu formas grupas un 409 no ilgstošas darbības zāļu formas grupas).

Lipīdi, pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni

Lipīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, ir parādītas 4. tabulā.

4. tabula. Lipīdu laboratorisko vērtību kopsavilkums pētījuma sākumā (atlase) un 48. nedēļā - pētījums 1100.1486

 

 

Viramune

 

 

 

Viramune

 

 

tūlītējas darbības zāļu forma

 

ilgstošas darbības zāļu forma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sākotnēji

48.

Procenti

*

Sākotnēji

48.

Procenti

 

nedēļa

nedēļa

 

(vidēji)

 

(vidēji)

*

 

(vidēji)

n=406

 

(vidēji)

 

 

n=503

 

n=505

n=419

 

n=407

 

 

n=419

 

 

 

 

 

 

ZBL (mg/dl)

98,8

110,0

+9

 

98,3

109,5

+7

ABL (mg/dl)

38,8

52,2

+32

 

39,0

50,0

+27

Kopējais holesterīns

163,8

186,5

+13

 

163,2

183,8

+11

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais holesterīns/ABL

4,4

3,8

-14

 

4,4

3,9

-12

Triglicerīdi (mg/dl)

131,2

124,5

-9

 

132,8

127,5

-7

* Procentuālās pārmaiņas ir vidējais rādītājs par vienam pacientam novērotām pārmaiņam, salīdzinot ar pētījuma sākumu, pacientiem, kam ir zināma gan sākotnējā vērtība, gan vērtība pēc 48 nedēļām, un tā nav vienkārša atšķirība starp sākotnējo un 48. nedēļas vidējo vērtību.

Pacienti, kas maina terapiju no Viramune tūlītējas darbības zāļu formas uz Viramune ilgstošās darbības zāļu formu

TRANxITION (pētījums 1100.1526) ir 3. fāzes pētījums drošības un pretvīrusu aktivitātes novērtēšanai pacientiem, kas maina terapiju no Viramune tūlītējas darbības zāļu formas uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formu. Šajā atklātajā pētījumā 443 pacienti, kas jau lietoja pretvīrusu shēmu ar Viramune 200 mg tūlītējas zāļu formu divreiz dienā un kam HIV-1 RNS līmenis bija < 50 kopijas/ml, tika nejaušināti attiecībā 2:1, lai lietotu Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā vai Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā. Aptuveni puse pacientu kā fona terapiju saņēma tenofoviru + emtricitabīnu, pārējie pacienti saņēma abakavira sulfātu + lamivudīnu vai zidovudīnu + lamivudīnu. Aptuveni puse pacientu pirms iesaistīšanās pētījumā 1100.1526 iepriekš vismaz 3 gadus bija lietojuši Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.

24 nedēļas pēc nejaušināšanas TRANxITION pētījumā 92,6 % un 93,6 % pacientu, kas saņēma attiecīgi Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā, HIV-1 RNS līmenis aizvien bija < 50 kopijas/ml.

Pediatriskā populācija

48 nedēļu Dienvidāfrikas pētījuma BI 1100.1368 rezultāti apstiprināja, ka 4/7 mg/kg un 150 mg/m2 devu grupās nevirapīna panesamība bija laba, un tas bija efektīvs iepriekš antiretrovirālu terapiju nesaņēmušu bērnu ārstēšanai. Abu devu grupās tika novērota procentuālā ziņā izteikta uzlabošanās CD4+ šūnām līdz 48. nedēļai. Abu devu lietošanas shēmas arī efektīvi mazināja vīrusu slodzi. Šajā 48 nedēļu pētījumā nevienā devu grupā netika novēroti neparedzēti drošības dati.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Nav pieejama informācija par 400 mg ilgstošās darbības tablešu un 100 mg ilgstošās darbības tablešu savstarpēju aizstāšanu.

Uzsūkšanās: nevirapīna farmakokinētika ir pētīta Viramune ilgstošās darbības zāļu formas vienreizējas devas pētījumā (pētījums 1100.1485) 17 veseliem brīvprātīgajiem. Nevirapīna relatīvā biopieejamība, lietojot vienu Viramune 400 mg ilgstošās darbības tableti, salīdzinājumā ar divām Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletēm, bija aptuveni 75 %. Vidējā maksimālā nevirapīna koncentrācija plazmā bija 2060 ng/ml, nosakot 24,5 stundas pēc Viramune 400 mg ilgstošās darbības tablešu lietošanas.

Viramune ilgstošās zāļu formas farmakokinētika pētīta arī vairāku devu farmakokinētikas pētījumā (pētījums 1100.1489) 24 ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuri terapiju nomainīja no ilgstošas terapijas ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un Viramune ilgstošas drabības zāļu formu. Nevirapīna

AUC0-24,ss un Cmin,ss, mērot 19 dienas pēc Viramune 400 mg ilgstošās darbības tablešu lietošanas tukšā dūšā vienreiz dienā, bija aptuveni attiecīgi 80 % un 90 %, AUC0-24,ss un Cmin,ss mērot laikā, kad pacienti lietoja Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletes divreiz dienā. Nevirapīna ģeometriskā vidējā Cmin,ss

bija 2770 ng/ml.

Viramune ilgstošās darbības zāļu formu lietojot kopā ar treknu maltīti, nevirapīna AUC0-24,ss un Cmin,ss bija aptuveni attiecīgi 94 % un 98 %, AUC0-24,ss un Cmin,ss, mērot laikā, kad pacienti lietoja Viramune tūlītējas darbības tabletes. Nevirapīna farmakokinētikas atšķirības, ko novēroja, Viramune ilgstošās

darbības tabletes lietojot tukšā dūšā vai pēc ēšanas, nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām. Viramune ilgstošās darbības tabletes var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no maltītēm.

Daži pacienti ir ziņojuši par tabletēm līdzīgu palieku sastopamību fēcēs. Pamatojoties uz līdz šim zināmiem datiem, tas neietekmē terapijas efektivitāti. Ja pacienti ziņo par šādu gadījumu, atkārtoti jāpārliecinās vai nav traucēta terapijas efektivitāte.

Sadalījums: fizioloģiska pH apstākļos nevirapīns ir lipofīls un būtībā nejonizēts. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem pieaugušiem nevirapīna izkliedes tilpums (Vdss) bija 1,21 0,09 l/kg, kas liecina par to, ka nevirapīns tiek plaši izkliedējas cilvēka organismā. Nevirapīns viegli šķērso placentāro barjeru un ir atrodams mātes pienā. Tā saistība ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 60 % atbilstoši plazmas koncentrācijai 1-10 g/ml. Nevirapīna koncentrācija cilvēka cerebrospinālajā šķidrumā (n=6) bija 45 % ( 5 %) no plazmas koncentrācijas; šī attiecība aptuveni atbilst ar plazmas proteīniem nesaistītai frakcijai.

Biotransformācija un eliminācija: In vivo pētījumos ar cilvēkiem un in vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām pierādīts, ka nevirapīns ekstensīvi biotransformējas citohroma P450 (oksidatīvo) metabolisma ceļā līdz vairākiem hidroksilētiem metabolītiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka nevirapīna oksidatīvā metabolisma mediators ir galvenokārt citohroma P450 izoenzīms no CYP3A saimes, lai gan arī citiem izoenzīmiem var būt sekundāra loma. Masas bilances/ekskrēcijas pētījumos veseliem vīriešu dzimtes brīvprātīgajiem, kam ordinēja nevirapīnu līdz stabilam stāvoklim pa 200 mg 2 reizes dienā, turpinot ar vienreizēju 50 mg 14C-nevirapīna devu, tika atklāti apmēram 91,4 10,5 % no radioaktīvās devas, kas galvenokārt izdalījās urīnā (81,3 11,1 %), pārstāvot primāro ekskrēcijas ceļu, salīdzinot ar fekālijām (10,1 1,5 %). Vairāk nekā 80 %

radioaktivitātes urīnā nodrošināja hidroksilēto metabolītu glikuronīda konjugāti. Citohroma P450 metabolisms, glikuronīdu konjugācija un glikuronēto metabolītu ekskrēcija urīnā attēlo galveno nevirapīna biotransformācijas un eliminācijas ceļu cilvēku organismā. Tikai nelielu (<5 %) urīna radioaktivitātes frakciju (< 3 % no kopējās devas) nodrošināja neizmainītais savienojums, tāpēc renālai ekskrēcijai neizmainītā savienojuma eliminācijā ir maza nozīme.

Ir pierādīts, ka nevirapīns ir aknu citohroma P450 metabolisko enzīmu ierosinātājs. Autoindukcijas farmakokinētikai raksturīga apmēram 1,5-2 kārtīga nevirapīna perorālā klīrensa palielināšanās, ārstēšanu turpinot ar vienreizēju 200-400 mg devu 2 līdz 4 nedēļas. Autoindukcijai raksturīgs arī nevirapīna terminālās fāzes eliminācijas pusperioda samazināšanās plazmā no apmēram 45 stundām (vienreizēja deva) līdz apmēram 25-30 stundām pēc vairākkārtīgām devām 200-400 mg/dienā.

Speciālas populācijas:

Nieru disfunkcija: nevirapīna tūlītējas zāļu formas vienreizējas devas farmakokinētiku salīdzināja 23 pacientiem ar vieglu (50 CLcr < 80 ml/min), mērenu (30 CLcr < 50 ml/min) vai smagu nieru mazspēju (CLcr > 30 ml/min), nieru bojājumu vai nieru mazspēju pēdējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, un 8 pacientiem ar normālu nieru funkciju (CLcr > 80 ml/min). Nieru bojājumi (viegli, mēreni, smagi) būtiski neizmainīja nevirapīna farmakokinētiku. Tomēr, pacientiem ar nieru mazspēju pēdējā stadijā, kam nepieciešama dialīze, pēc 1 nedēļu ilgas preparāta lietošanas novēroja AUC samazināšanos par 43,5 %. Novēroja arī nevirapīna hidroksi-metabolītu akumulāciju plazmā. Rezultāti liek domāt, ka papildinot nevirapīna terapiju pieaugušajiem ar 200 mg tūlītējas darbības tableti pēc katras dialīzes, tiek kompensēta dialīzes ietekme uz nevirapīna klīrensu. Pacientiem ar CLcr

20 ml/min nav nepieciešama nevirapīna devu pielāgošana. Bērniem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, pēc katras dialīzes ieteicams lietot papildu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu devu 50 % apjomā no ieteicamās Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu dienas devas, kas palīdzētu mazināt dialīzes ietekmi uz nevirapīna klīrensu. Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.

Aknu disfunkcija: tika veikts pētījums, salīdzinot 46 stabilā stāvoklī esošus pacientus ar vieglu (n=17; Ishak punkti 1-2)

vidēji smagu (n=20: Ishak punkti 3-4)

vai smagu (n=9; Ishak punkti 5-6, Child-Pugh A 8 p-ti, vienam Child-Pugh nepiemērojams) aknu fibrozi kā aknu bojājuma mēru.

Šie pacienti saņēma antiretrovirālu terapiju- Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletes divas reizes dienā, vismaz 6 nedēļas pirms farmakokinētiskas atlases, vidējais terapijas ilgums 3,4 gadi. Šajā pētījumā nevirapīna multiplu devu un piecu metabolītu farmakokinētiskā dispozīcija bija nemainīga.

Tomēr, aptuveni 15 % no šiem pacientiem ar aknu fibrozi, nevirapīna koncentrācija bija virs

9000 ng/ml (2 reizes virs vidējās). Pacienti ar aknu bojājumiem rūpīgi jāuzrauga, lai pamanītu zāļu izraisītu toksicitāti.

Viramune 200 mg tūlītējas darbības tablešu vienreizējas devas farmakokinētiskajā pētījumā HIV- negatīviem pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4) vienam no Child-Pugh B pacientiem ar ascītu novēroja nozīmīgu nevirapīna vidējā zemlīknes laukuma (AUC) palielināšanos, kas rosina domāt, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem un ascītu iespējams nevirapīna akumulācijas risks sistēmiskajā cirkulācijā. Tā kā nevirapīna metabolisms tiek inducēts pēc daudzkārtīgām devām, šis vienreizējas devas pētījums, iespējams, neatspoguļo aknu bojājumu ietekmi uz daudzkārtīgu devu farmakokinētiku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.

Dzimums

Multinacionālā 2NN pētījumā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu, populācijas farmakokinētikas papildus pētījumā tika iesaistīti 1077 pacienti, tajā skaitā 391 sieviete. Sievietēm konstatēja par 13,8 % zemāku nevirapīna klīrensu nekā vīriešiem. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā ne

ķermeņa svaram, ne ķermeņa masas indeksam nav ietekmes uz nevirapīna izplatību, ”dzimuma efektu” nevar izskaidrot ar ķermeņa izmēru rādītājiem.

Dzimuma ietekme uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formas farmakokinētiku pētīta pētījumā 1100.1486. Sieviešu dzimuma pacientēm bija nosliece uz lielāku (pat aptuveni 20 – 30 %) minimālo koncentrāciju gan Viramune ilgstošas darbības zāļu formas, gan Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupās.

Gados vecāki cilvēki

Nevirapīna farmakokinētika ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem līdz ar vecumu (18 – 68 gadi) nemainās. Nevirapīns nav specifiski pētīts pacientiem pēc 65 gadu vecuma. Melnādainiem pacientiem (n = 80 grupā) pētījumā 1100.1486 konstatēja par aptuveni 30 % augstāku minimālo koncentrāciju nekā baltās rases pacientiem (250 – 325 pacienti grupā) gan Viramune tūlītējas darbības zāļu formas, gan Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupās 48 ārstēšanas nedēļās, lietojot pa 400 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Nevirapīna farmakokinētikas dati iegūti no diviem nozīmīgiem avotiem: 48 nedēļu pētījums Dienvidāfrikā (BI 1100.1368), kurā iesaistīti 123 HIV-1 pozitīvi, antiretrovirālu terapiju iepriekš nesaņēmuši bērni, vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem; un konsolidētas analīzes no pieciem Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) protokoliem, kas ietver datus par 495 pacientiem vecumā no 14 dienām līdz 19 gadiem.

33 pacientu (vecumā no 0,77-13,7 gadiem) intensīvas atlases grupā farmakokinētiskie dati pierādīja, ka nevirapīna klīrenss pieaug palielinoties vecumam, atbilstoši palielinoties ķermeņa virsmas laukumam. Nevirapīna ordinēšana 150 mg/m2 BID (pēc divu nedēļu uzsākšanas 150 mg/m2 QD) radīja ģeometriski vidējo vai vidējo nevirapīna koncentrāciju starp 4-6 µg/ml (izejot no pieaugušo datiem). Papildus, novērotās nevirapīna koncentrācijas bija savstarpēji salīdzināmas abu metožu gadījumos.

Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) konsolidētās analīzes protokoli 245, 356, 366, 377 un 403 pieļāva izvērtēšanai bērnus jaunākus par 3 mēnešu vecumu (n=17), kas iesaistīti šajos BAKPG pētījumos. Novērotās nevirapīna plazmas koncentrācijas bija līdzīgas pieaugušiem un citām bērnu vecuma grupām, bet bija nepastāvīgākas pacientu starpā, īpaši divu mēnešu vecumā.

Viramune ilgstošas darbības zāļu formas farmakokinētiku vērtēja pētījumā 1100.1518.Astoņdesmit pieci pacienti (3 līdz < 18 gadi) saņēma ķermeņa masai vai ķermeņa virsmas laukumam pielāgotu Viramune tūlītējas darbības zāļu formas devu vismaz 18 nedēlas un pēc tam viņiem terapiju nomainīja uz Viramune ilgstošas darbības tabletēm (2 x 100 mg, 3 x 100 mg vai 1 x 400 mg vienreiz dienā) kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem 10 dienas. Novērotās ģeometriskās vidējās attiecības Viramune ilgstošas darbības zāļu formai pret Viramune tūlītējas darbības zāļu formu bija

~90 % Cmin,ss un AUCss ar 90 % ticamības intervālu robežās no 80 % līdz 125 %; attiecība Cmax,ss gadījumā bija mazāka un atbilda vienreiz dienā lietojamai ilgstošas darbības zāļu formai. Ģeometriskā

vidējā līdzsvara Viramune ilgstošas darbības zāļu formas minimālā koncentrācija plazmā pirms devas lietošanas bija 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml un 5 350 ng/ml vecuma grupās no 3 līdz <6 gadiem, no 6 līdz <12 gadiem un no 12 līdz <18 gadiem. Kopumā iedarbība bērniem bija līdzīga kā pieaugušajiem, kuri saņēma Viramune ilgstošas darbības zāļu formu pētījumā 1100.1486.

Vienreizējas devas paralēlu grupu biopieejamības pētījumos (pētījumi 1100.1517 un 1100.1531) Viramune 50 mg un 100 mg ilgstošās darbības tabletēm konstatēja paildzinātas izdalīšanās īpašības ilgākas uzsūkšanās dēļ un mazākas maksimālās koncentrācijas, līdzīgi kā gadījumā, kad 400 mg ilgstošās darbības tabletes salīdzināja ar Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletēm. Sadalot 200 mg kopējo devu četrās 50 mg devās, nevis divās 100 mg devās, ieguva par 7 – 11 % lielāku kopējo uzsūkšanās apjomu, bet ar līdzīgu zāļu izdalīšanās ātrumu. Novērotās farmakokinētikas atšķirības starp Viramune 50 mg un 100 mg ilgstošās darbības tabletēm nav klīniski nozīmīgas, un 50 mg ilgstošās darbības tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli nedaudz lielākajai 100 mg tabletei.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos pētījumos iegūtie dati neatklāja īpaši kaitīgu iedarbību uz cilvēku, izņemot to, ko novēroja vispārpieņemtajos drošības, farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes un genotoksicitātes pētījumos. Karcinogenitātes pētījumos konstatēts, ka nevirapīns ierosina aknu audzējus žurkām un pelēm. Visticamāk, šie atklājumi ir saistīti ar nevirapīna kā spēcīga aknu enzīmu induktora darbību, bet ne ar genotoksiskās darbības mehānismu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Laktoze( monohidrāta veidā)

Hipromeloze

Dzeltenais dzelzs oksīds

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc iepakojuma atvēršanas zāles jāizlieto 2 mēnešu laikā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Uzturošās terapijas iepakojums

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) plastmasas pudele ar plastmasas vāciņu un indukcijas folijas blīvējumu. Pudelē ir 180 ilgstošās darbības tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/97/055/005

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 5. februāris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20. decembris 2012.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Viramune 100 mg ilgstošās darbības tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības tablete satur 100 mg nevirapīna (nevirapinum) (bezūdens).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katra ilgstošās darbības tablete satur 100 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete

Dzeltenas, apaļas un abpusēji izliektas ilgstošās darbības tabletes. Ilgstošās darbības tablešu diametrs ir aptuveni 9 mm, tām ir iespiedums V01 vienā pusē un uzņēmuma logo otrā pusē. Ilgstošās darbības tabletes nedrīkst sadalīt.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Viramune lieto kombinētas antiretrovirālas terapijas sastāvā HIV-1 inficētiem pusaudžiem un trīs gadus veciem un vecākiem bērniem, kuri var norīt tabletes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ilgstošās darbības tabletes nav piemērotas 14 dienu ievadfāzei pacientiem, kuri sāk lietot nevirapīnu. Jālieto citas nevirapīna zāļu formas, piemēram, tūlītējas darbības tabletes vai iekšķīgi lietojamā suspensija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vislielākā pieredze ar Viramune ir kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI). Turpmākas terapijas izvēle pēc Viramune jāpamato ar klīnisku pieredzi un rezistences pārbaudi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Viramune drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pediatriskā populācija

Bērni no trīs gadu vecuma un pusaudži

Viramune ilgstošās darbības tabletes var dozēt, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu vai virsmas laukumu (ĶVL).

Lietošanas sākšana ar Viramune 200 mg tabletēm vai Viramune 50 mg/5 ml suspensiju iekšķīgai lietošanai (pirmās 14 dienas):

Visiem bērniem ārstēšana jāsāk ar 150 mg/m2 (aprēķināts, izmantojot Mosteller formulu) vai 4 mg/kg ķermeņa masas, devu ievadot vienreiz dienā pirmās 14 dienas. Šis ievadperiods jāizmanto, jo

konstatēts, ka tas mazina izsitumu sastopamības biežumu. Ievadperiods nav nepieciešams, ja pacients jau ilgstoši lieto Viramune 200 mg tabletes vai Viramune suspensiju iekšķīgai lietošanai divreiz dienā.

Viramune ilgstošās darbības tablešu balstterapija, lietojot tās vienreiz dienā (pēc ievadperioda): Ieteicamās devas iekšķīgai lietošanai bērniem atbilstoši ĶVL ir norādītas tālāk tabulā.

Ieteicamās devas bērniem atbilstoši ĶVL pēc ievadperioda

ĶVL (m2)

Viramune ilgstošās darbības tablešu deva (mg)

0,58 – 0,83

(2 x 100 mg vai 4 x 50 mg)

0,84 – 1,16

(3 x 100 mg vai 6 x 50 mg)

≥ 1,17

(1 x 400 mg)

Ieteicamā perorālā deva bērniem atbilstoši ķermeņa masai ir norādīta tālāk tabulā. Ieteicamā deva bērniem atbilstoši ķermeņa masai ir atkarīga no pacienta vecuma, lietojot atšķirīgas ieteicamās devas bērniem no 3 līdz 8 gadu vecumam un bērniem no 8 gadu vecuma.

Ķermeņa masas diapazons

Ķermeņa masas diapazons (kg

Viramune ilgstošās darbības tablešu

(kg ) pacientiem līdz 8

) 8 gadus veciem pacientiem

deva (mg)

gadu vecumam

 

 

 

12,5 – 17,8

17,9 – 31,2

(2 x 100 mg vai 4 x 50 mg)

 

 

 

 

17,9 – 24,9

31,3 – 43,7

(3 x 100 mg vai 6 x 50 mg)

 

 

 

 

25 un vairāk

43,8 un vairāk

(1 x 400 mg)

Visiem bērniem bieži jāpārbauda ķermeņa masa vai ĶVL, lai novērtētu, vai nav nepieciešama devas pielāgošana.

Viramune jālieto kombinācijā ar vismaz diviem papildu antiretrovirāliem līdzekļiem. Vienlaikus lietotajiem līdzekļiem jāievēro ražotāju ieteiktās devas.

Ja devas izlaišana tiek pamanīta 12 stundu laikā no paredzētā lietošanas laika, pacientam deva jālieto, cik drīz vien iespējams. Ja deva ir izlaista, un tas tiek pamanīts pēc vairāk nekā 12 stundām, pacientam jālieto nākamā deva ierastajā laikā.

Bērniem no 3 gadu vecuma ir pieejamas arī 50 mg ilgstošās darbības tabletes lietošanai vienreiz dienā pēc ievadperioda (lūdzu, skat. Viramune 50 mg ilgstošās darbības tablešu zāļu aprakstu). Turklāt visām vecuma grupām ir pieejama tūlītējas iedarbības suspensija iekšķīgai lietošanai divreiz dienā (lūdzu, skat. atbilstošo zāļu aprakstu).

Bērni līdz trīs gadu vecumam

Viramune ilgstošās darbības tablešu drošība un efektivitāte bērniem līdz trīs gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Bērniem līdz 3 gadu vecumam un visām citām vecuma grupām ir pieejama tūlītējas darbības suspensija iekšķīgai lietošanai (lūdzu, skat. atbilstošo zāļu aprakstu).

Devas korekcijas apsvērumi

Kopējā dienas deva jebkurā brīdī ārstēšanas laikā nedrīkst pārsniegt 400 mg nevienam pacientam. Pacientiem jāsniedz informācija par nepieciešamību lietot Viramune katru dienu, kā parakstīts.

Pacientiem, kuriem 14 dienu ievadperiodā rodas izsitumi, ārstēšanu ar Viramune ilgstosās darbības tabletēm drīkst sākt tikai pēc izsitumu izzušanas. Lokalizēti izsitumi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viramune terapijas ievadperiodu, lietojot tūlītējas darbības tabletes vienreiz dienā,

nedrīkst turpināt ilgāk par 28 dienām, kad iespējamā pārāk mazas devas un rezistences riska dēļ jāmeklē alternatīva terapija.

Pacientiem, kuri pārtrauc nevirapīna lietošanu uz vairāk nekā 7 dienām, jāatsāk zāļu lietošana ar ieteikto divu nedēļu ievadperiodu, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.

Var rasties toksiska iedarbība, kuras dēļ jāpārtrauc ārstēšana ar Viramune (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam nepieciešama dialīze, tiek rekomendēta papildus 200 mg nevirapīna tūlītējas darbības zāļu formas deva pēc katras dialīzes. Pacientiem ar CLcr ≥ 20 ml/min nav nepieciešama devas korekcija, skatīt 5.2. apakšpunktu. Bērniem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, pēc katras dialīzes ieteicams lietot papildu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējās darbības tablešu devu, kas ir 50 % no Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu ieteicamās dienas devas, kas palīdzētu mazināt dialīzes ietekmi uz nevirapīna klīrensu. Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.

Aknu darbības traucējumi

Nevirapīnu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3 apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Viramune ilgstošās darbības tabletes pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētītas, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.

Lietošanas veids

Ilgstošās darbības tabletēm jāuzdzer šķidrums, tās nedrīkst sasmalcināt vai košļāt. Viramune var lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem bijis nepieciešams ilgstošs pārtraukums stipri izteiktu izsitumu, izsitumu un paaugstinātas jutības reakciju vai klīniska hepatīta dēļ nevirapīna lietošanas laikā.

Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C), kā arī gadījumos, kad pirms terapijas ASAT vai ALAT pārsniedz 5 ULN (5 normas augšējās robežas), terapiju drīkst sākt tikai tad, kad ASAT/ALAT stabilizējas zem 5 ULN (5 normas augšējās robežas).

Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem iepriekšējā nevirapīna lietošanas reizē ASAT vai ALAT >

5 ULN (5 normas augšējās robežas) un agrāk, atkārtoti ordinējot nevirapīnu, novērotas aknu funkcijas novirzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem, jo var pazemināties nevirapīna plazmas koncentrācija un samazināties tā klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Viramune drīkst lietot tikai kopā ar vismaz diviem citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Viramune nedrīkst lietot kā vienīgo antiretrovirālo līdzekli, jo monoterapija ar jebkuru antiretrovirālo līdzekli izraisa vīrusa rezistenci.

Pirmās 18 terapijas nedēļas ar nevirapīnu ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra pacienta kontrole, lai izslēgtu iespējamo smago un dzīvību apdraudošo ādas reakciju parādīšanos (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumus un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN)) un smagu hepatītu/aknu mazspēju. Vislielākais aknu un ādas reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr, jebkura aknu bojājuma risks turpinās ilgāk par šo periodu un monitorēšana jāturpina ar nelieliem intervāliem. Sieviešu dzimums un paaugstināts CD4 šūnu skaits (>250/mm3 pieaugušām sievietēm un >400/mm3 pieaugušiem vīriešiem), uzsākot nevirapīna terapiju, palielina aknu blakusparādību risku, ja pacientam ir konstatēta HIV-1 RNS vīrusu koncentrācijā plazmā ≥50 kopijām/ml nevirapīna terapijas sākumā. Tā kā nopietna un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte tika novērota kontrolētos un nekontrolētos pētījumos pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu koncentrāciju plazmā

50 kopijas/ml vai vairāk, nevirapīna terapiju nedrīkst sākt pieaugušām sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnas/ mm3 vai pieaugušiem vīriešiem ar CD4 šūnu skaitu virs 400 šūnas/ mm3, kuriem plazmā ir konstatēta HIV-1 RNS, kamēr vien ieguvums nepārspēj risku.

Dažos gadījumos aknu bojājums ir progresējis, neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu. Pacientiem, kuriem attīstās hepatīta pazīmes vai simptomi, smagas ādas reakcijas vai paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc nevirapīna lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Nevirapīnu nedrīkst atsākt pēc smagām aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Stingri jāievēro dozēšana, īpaši 14 dienu sākuma periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, galvenokārt pirmo 6 terapijas nedēļu laikā novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot nāves gadījumus. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālu nekrolīzi un paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, konstitucionālām izmaiņām un orgānu traucējumiem. Pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā pacients intensīvi jākontrolē. Pacienti uzmanīgi jākontrolē, ja parādās izolēti izsitumi. Ārstēšana ar nevirapīnu ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās stipri izteikti izsitumi, vai izsitumi, kam pievienojas konstitucionāli simptomi (piemēram, drudzis, bullu veidošanās, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, muskuļu vai locītavu sāpes vai vispārējs vājums), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi. Nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās paaugstinātas jutības reakcijas (izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem vienlaikus ar orgānu traucējumiem, piemēram, hepatītu, eozinofīliju, granulocitopēniju un nieru disfunkciju), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Viramune ordinēšana devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, var palielināt ādas reakciju, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes, biežumu un smagumu.

Pacientiem, kam Viramune lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Ir zināms, ka, lietojot kopā ar prednizonu (40 mg/dienā pirmo 14 ārstēšanas dienu laikā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu), ar nevirapīnu saistīto izsitumu biežums nesamazinājās, izsitumu pastiprināšanās varēja būt saistīta ar nevirapīna terapiju pirmo 6 nedēļu laikā.

Ir identificēti daži nopietnu ādas reakciju attīstības riska faktori, tie ir sākumdevas neievērošana, uzsākot ārstēšanas kursu, un novilcināta konsultācija ar ārstu, parādoties sākotnējiem simptomiem.

Sievietēm ir augstāks izsitumu attīstības risks nekā vīriešiem, lietojot nevirapīnu vai nevirapīnu nesaturošu terapiju.

Pacienti jāinformē, ka vislielākā nevirapīnatoksicitāte saistīta ar izsitumiem. Pacientiem jāzina, ka, parādoties jebkādiem izsitumiem, nekavējoties jāinformē ārsts, pēc sākotnējo izsitumu parādīšanās ārsta konsultāciju nekādā gadījumā nevajag novilcināt. Lielākajā daļā gadījumu ar nevirapīna lietošanu saistītie izsitumi parādās pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tāpēc pacientu šajā periodā rūpīgi jānovēro, lai varētu konstatēt izsitumu parādīšanos.

Pacientiem jānorāda, ka viņi nedrīkst sākt Viramune ilgstošās darbības tablešu lietošanu, kamēr nav pilnībā izzuduši izsitumi, kas radušies 14 dienu ievadperiodā, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu. Viramune tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.

Jebkuram pacientam ar izteiktiem izsitumiem vai izsitumiem kopā ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, bulloziem izsitumiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, muskuļu vai locītavu sāpēm vai vispārēju vājumu, jāpārtrauc šo zāļu lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Šādiem pacientiem nevirapīna lietošanu nedrīkst atsākt.

Ja ir aizdomas, ka izsitumi pacientiem saistīti ar nevirapīna lietošanu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes tests. Pacientiem ar mērenu un smagu enzīmu paaugstināšanos (ASAT vai ALAT > 5 ULN), ilgstoši jāpārtrauc nevirapīna lietošana.

Ja parādās paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem un konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, un iesaistās orgānu traucējumi, piemēram, hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija, nevirapīna terapija vienmēr jāpārtrauc, un to nedrīkst atjaunot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu hepatotoksicitāti, ieskaitot fatālu, akūtu hepatītu. Pirmās 18 terapijas nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama rūpīga uzraudzība. Vislielākais aknu reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr risks saglabājas arī pēc šī perioda, tāpēc monitorēšana pastāvīgos laika intervālos jāturpina visu terapijas laiku.

Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Paaugstināts ASAT vai ALAT līmenis (≥ 2,5 ULN (2,5 normas augšējās robežas)) un/vai vienlaikus B un/vai C hepatīts antiretrovirālās terapijas sākumā saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku vispārējās antiretrovirālās terapijas laikā, ieskaitot terapijas shēmas ar nevirapīnu.

Iepriekš neārstētām sieviešu dzimuma pacientēm ar paaugstinātu CD4 šūnu skaitu nevirapīna terapijas sākumā ir paaugstināts aknu blakusparādību risks. Veicot retrospektīvu ar Viramune tūlītējas darbības tabletēm veiktu apvienotu klīnisko pētījumu analīzi, sievietēm konstatēja trīsreiz lielāku simptomātisku, bieži ar izsitumiem saistītu aknu notikumu risku nekā vīriešiem (5,8 % salīdzinot ar 2,2 %), un abu dzimumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un ar palielinātu CD4 šūnu skaitu, uzsākot nevirapīna lietošanu, bija palielināts simptomātisku aknu notikumu risks. Pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu slodzi 50 vai vairāk kopiju/ml plazmā, sievietēm ar CD4 šūnu skaitu > 250 šūnām/mm3 bija 12 reizes augstāks simptomātisku aknu blakusparādību risks, salīdzinot ar sievietēm, kurām CD4+ šūnu skaits bija < 250 šūnām/mm3 (11,0 % salīdzinot ar 0,9 %). Palielinātu risku konstatēja vīriešiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un CD4 šūnu skaitu > 400 šūnām/mm3, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija < 400 šūnām/mm3 (6,3 %

salīdzinot ar 1,2 %). Šis palielinātais toksicitātes risks, pamatojoties uz CD4 skaita sliekšņiem, netika konstatēts pacientiem ar nenosakāmu HIV-1 vīrusu slodzi plazmā (<50 kopiju/ml).

Pacienti jāinformē, ka aknu reakcijas ir nozīmīgākā nevirapīna toksicitāte, un tāpēc pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā nepieciešama stingra kontrole. Pacienti jāinformē, ka simptomu parādīšanās gadījumā, kas norāda uz hepatītu, jāapsver nevirapīna lietošanas pārtraukšana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana, ieskaitot aknu funkcionālo testu pārbaudi.

Aknu darbības uzraudzība

Pirms nevirapīna ārstēšanas uzsākšanas un terapijas laikā ar noteiktiem intervāliem jāveic klīniskās bioķīmijas testi, ieskaitot aknu funkcijas testus.

Ir ziņots par novirzēm aknu funkcijas testos nevirapīna lietošanas laikā, dažreiz terapijas pirmajās nedēļās.

Bieži aprakstīta asimptomātiska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, un tās dēļ nav bijis nepieciešams pārtraukt nevirapīna lietošanu. Asimptomātiska GGT paaugstināšanās nav kontrindikācija terapijas turpināšanai.

Aknu testi jākontrolē ik pēc divām nedēļām pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā, trešajā mēnesī un pēc tam pārbaudes jāveic regulāri. Aknu testi jāpārbauda, ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par hepatītu un/vai paaugstinātu jutību.

Pacientiem, kas jau lieto Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā un pāriet uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formas lietošanu vienreiz dienā, uzraudzības shēma nav jāmaina.

Ja pirms terapijas vai tās laikā ASAT vai ALAT ≥ 2,5 ULN, tad aknu testi jākontrolē biežāk, regulāru klīnisku vizīšu laikā. Nevirapīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ASAT vai ALAT pirms terapijas pārsniedz 5 ULN, kamēr ASAT/ALAT nestabilizējas < 5 ULN (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Ārstam un pacientam jābūt piesardzīgam, lai konstatētu hepatīta pirmās pazīmes, tās var būt anoreksija, slikta dūša, dzelte, bilirubīnūrija, aholiski izkārnījumi, hepatomegālija vai aknu sāpīgums. Pacients jāinformē, ka, parādoties šiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.

Ja terapijas laikā ASAT vai ALAT palielinās > 5 ULN, nevirapīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja ASAT vai ALAT atgriežas līdz pamatrādītājam un pacientam nav klīnisku hepatīta, izsitumu, konstitucionālu traucējumu vai orgānu bojājumu pazīmju vai simptomu, individuāli izvērtējot, var būt iespējams atsākt nevirapīnalietošanu, sākumā ordinējot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas, turpinot ar Viramune ilgstošas darbības tabletēm vienreiz dienā Šajos gadījumos nepieciešama biežāka aknu kontrole. Ja aknu funkcijas traucējumi atkārtojas, nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc.

Ja parādās klīnisks hepatīts, kam raksturīga anoreksija, slikta dūša, vemšana, dzelte UN laboratorijas testu rezultāti (kā, piemēram, mērenas vai smagas aknu funkcijas novirzes, neskaitot GGT), nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc. Viramune nedrīkst atkārtoti ordinēt pacientiem, kam nevirapīna lietošanas ilgstoša atsaukšana bija nepieciešama nevirapīna izraisīta klīniskā hepatīta dēļ.

Aknu slimība

Pacientiem ar smagām aknu pamatslimībām Viramune lietošanas drošība un efektivitāte nav noteikta. Viramune ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Farmakokinētisko pētījumu rezultāti liecina, ka jāievēro piesardzība, ja nevirapīnu ordinē pacientiem ar mērenu aknu disfunkciju (Child-Pugh B). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai

bīstamu aknu blakusparādību risks. Ja pacients vienlaikus lieto antivirālu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu iepazīstaties ar atbilstošu produktu informāciju.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā palielinās aknu funkcijas traucējumu biežums, uzraudzība jāveic atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.

Citi brīdinājumi

Pēc ekspozīcijas profilakse: ir ziņots, ka ar HIV-neinficētiem indivīdiem, kuri saņēma daudzkārtīgas Viramune devas pēc-ekspozīcijas-profilaksē (PEP), novēroja smagu hepatotoksicitāti, ieskaitot aknu mazspēju ar nepieciešamu transplantāciju; lietošana nebija aprobēta. Viramune lietošana specifiskā PEP pētījumā nav izvērtēta, īpaši attiecībā uz ārstēšanās ilgumu, un tādēļ ir ļoti neieteicama.

Nevirapīns kombinētajā terapijā nav ārstniecības līdzeklis HIV-1 infekcijas gadījumā; pacientiem var turpināties HIV-1 infekcijas progresēšana, ieskaitot oportūnistiskās infekcijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, izņemot depo-medroksiprogesterona acetātu (DMPA), sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu plazmas koncentrāciju. Šī iemesla dēļ un arī, lai mazinātu HIV transmisijas risku, rekomendē barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus). Turklāt, ja nevirapīna lietošanas laikā izmanto postmenopauzes hormonālos līdzekļus, tā terapeitiskais efekts jākontrolē.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Klīnisko pētījumu laikā Viramune lietošana ir bijusi saistīta ar ABL holesterīna koncentrācijas palielināšanos un vispārēju kopējās un ABL holesterīna koncentrācijas attiecības uzlabošanos. Tomēr, tā kā specifiski pētījumi nav veikti, šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma. Bez tam Viramune lietošana nav izraisījusi glikozes traucējumus.

Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas

reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Pieejamie farmakokinētiskie dati liecina, ka nav ieteicams vienlaicīgi lietot rifampicīnu un nevirapīnu. Bez tam, nav ieteicama Viramune un sekojošu preparātu vienlaicīga lietošana: efavirenzs, ketokonazols, delavirdīns, etravirīns, rilpivirīns, elvitegravīrs (kombinācijā ar kobicistatu), atazanavīrs (vienlaicīgi lietots ar ritonavīru), boceprevīrs, fosamprenavīrs (ja netiek lietots vienlaicīgi ar zemas devas ritonavīru) (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

Nav datu par 100 mg vai 50 mg Viramune ilgstošās darbības tablešu savstarpēju aizstāšanu salīdzinājumā ar 400 mg ilgstošās darbības tabletēm un tādēļ ne 50 mg, ne 100 mg ilgstošās darbības tabletes nedrīkst lietot pieaugušajiem.

Laktoze: Viramune ilgstošās darbības tabletes maksimāli ieteicamajā dienas devā satur 400 mg laktozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Daži pacienti ir ziņojuši par tabletēm līdzīgu palieku sastopamību fēcēs. Pamatojoties uz līdz šim zināmiem datiem, tas neietekmē terapijas efektivitāti. Ja pacienti ziņo par šādu gadījumu, atkārtoti jāpārliecinās vai nav traucēta terapijas efektivitāte.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Turpmāk sniegtos datus ieguva, izmantojot Viramune tūlītējas darbības tabletes, bet paredzams, ka tie attieksies uz visām zāļu formām.

Nevirapīns ir CYP3A un potenciāls CYP2B6 induktors, kura maksimālā ierosinošā darbība rodas 2 – 4 nedēļu laikā pēc daudzu devu terapijas sākšanas.

Šādi metabolizējamu savienojumu koncentrācija plazmā var samazināties, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lietojot kombinācijā ar nevirapīnu, ieteicama P450 metabolizētu zāļu terapeitiskās efektivitātes rūpīga uzraudzība.

Nevirapīna absorbciju neietekmē ēdiens, antacīdi vai zāles, kas veidotas ar sārmainu bufervielu.

Mijiedarbības dati ir prezentēti kā ģeometriskais vidējais ar 90 % ticamības intervālu (90 % TI), kad šādi dati bija pieejami. NN = Nav nosakāms, ↑ = Palielināts, ↓ = Samazināts, = Nav efekta

Zāles pēc

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

terapeitiskās grupas

 

lietošanu

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

ANTIRETROVIRĀLI LĪDZEKĻI

 

NRTI

 

 

Didanozīns 100 –

Didanozīna AUC 1,08 (0,92-1,27)

Didanozīnu vienlaikus ar

150 mg 2 reizes dienā

Didanozīna Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

 

Didanozīna Cmax 0,98 (0,79-1,21)

pielāgošanas.

 

 

 

Emtricitabīns

Emtricitabīns nav cilvēka CYP 450 enzīmu

Emtricitabīnu vienlaikus ar

 

inhibitors.

Viramune var lietot bez devas

 

 

pielāgošanas

Abakavīrs

Abakavīrs neinhibē citohroma P450

Abakavīru vienlaikus ar

 

izoformas cilvēka aknu mikrosomās.

Viramune var lietot bez devas

 

 

 

pielāgošanas

 

 

 

Lamivudīns 150 mg

Nav lamivudīna šķietamā klīrensa un

Lamivudīnu vienlaikus ar

2 reizes dienā

izkliedes tilpuma pārmaiņu, kas liecina, ka

Viramune var lietot bez devas

 

nevirapīns neveicina lamivudīna klīrensu.

pielāgošanas.

 

 

 

Stavudīns

Stavudīna AUC 0,96 (0,89-1,03)

Stavudīnu vienlaikus ar

30/40 mg 2 reizes

Stavudīna Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

dienā,

Stavudīna Cmax 0,94 (0,86-1,03)

pielāgošanas.

 

Nevirapīns: salīdzinot ar iepriekš veikto

 

 

pārbaužu rezultātiem, līmenis nemainījās.

 

 

 

 

Tenofovīrs 300 mg

Tenofovīra līmenis plazmā saglabājās

Tenofovīru vienlaikus ar

dienā

nemainīgs, to lietojot vienlaicīgi ar

Viramune var lietot bez devas

 

nevirapīnu.

 

pielāgošanas.

 

Tenofovīrs neietekmēja nevirapīna līmeni

 

 

plazmā.

 

 

 

 

 

Zidovudīns 100 -

Zidovudīna AUC 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudīnu vienlaikus ar

200 mg 3 reizes dienā

Zidovudine Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

 

Zidovudīna Cmax 0,70 (0,49-1,04)

pielāgošanas.

 

Nevirapīns: Zidovudīns neietekmēja

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta

 

nevirapīna farmakokinētiku.

granulocitopēnija. Tādēļ

 

 

 

pacientiem, kuri vienlaikus

 

 

 

saņem nevirapīnu un

 

 

 

zidovudīnu, jo īpaši

 

 

 

pediatriskajiem pacientiem, kā

 

 

 

arī pacientiem, kuri saņem

 

 

 

lielākas zidovudīna devas, un

 

 

 

pacientiem ar nepietiekamām

 

 

 

kaulu smadzeņu rezervēm, jo

 

 

 

īpaši pacientiem ar

 

 

 

progresējošu HIV izraisītu

 

 

 

saslimšanu, ir palielināts

 

 

 

granulocitopēnijas risks.

 

 

 

Šādiem pacientiem rūpīgi

 

 

 

jāseko līdzi hematoloģiskajiem

 

 

 

raksturlielumiem.

 

 

 

 

NNRTI

 

 

 

Efavirenzs 600 mg

Efavirenza AUC

0,72 (0,66-0,86)

Vienlaicīga efavirenza un

dienā

Efavirenza Cmin

0,68 (0,65-0,81)

Viramune lietošana nav

 

Efavirenza Cmax 0,88 (0,77-1,01)

ieteicama (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu) papildus

 

 

 

toksicitātes dēļ. Turklāt šāda

 

 

 

vienlaicīga lietošana neuzlabo

 

 

 

efektivitāti, salīdzinot ar

 

 

 

NNRTI monoterapiju (2NN

 

 

 

pētījuma rezultātus skatīt 5.1.

 

 

 

apakšpunktā Viramune tūlītējas

 

 

 

darbības formām).

 

 

 

Delavirdīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi

 

 

 

ar NNRTI nav ieteicama (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Etravirīns

Etravirīna lietošana vienlaicīgi ar

Viramune lietošana vienlaicīgi

 

nevirapīnu var izraisīt nozīmīgu etravirīna

ar NNRTI nav ieteicama (skatīt

 

koncentrācijas plazmā pazemināšanos un

4.4. apakšpunktu).

 

etravirīna terapeitiskā efekta zudumu.

 

 

 

 

Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi

 

 

ar NNRTI nav ieteicama (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

PI

 

 

Atazanavīrs/ritonavīrs

Atazanavīrs/r 300/100 mg:

Atazanavīra/ritonavīra

300/100 mg dienā

Atazanavīra/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

kombinācija ar Viramune nav

400/100 mg dienā

Atazanavīra/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

ieteicama (skatīt 4.4.

 

Atazanavīra/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

apakšpunktu).

 

Atazanavīrs/r 400/100 mg:

 

 

Atazanavīra/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

Atazanavīra/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

Atazanavīra/r Cmax 1,02 (0,85–1,24)

 

 

(salīdzinot ar 300/100 mg bez nevirapīna)

 

 

Nevirapīna AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,32 (1,22–1,43)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

Darunavīrs/ritonavīrs

Darunavīra AUC 1,24 (0,97-1,57)

Darunavīru lietot vienlaicīgi ar

400/100 mg 2 reizes

Darunavīra Cmin 1,02 (0,79-1,32)

Viramune var bez devas

dienā

Darunavīra Cmax 1,40 (1,14-1,73)

pielāgošanas.

 

Nevirapīna AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavīrs

Amprenavīra AUC 0,67 (0,55-0,80)

Viramune nav ieteicams lietot

1400 mg 2 reizes dienā

Amprenavīra Cmin 0,65 (0,49-0,85)

kopā ar fosamprenavīru, ja

 

Amprenavīra Cmax 0,75 (0,63-0,89)

fosamprenavīru nelieto

 

 

vienlaikus ar ritonavīru (skatīt

 

Nevirapīna AUC 1,29 (1,19-1,40)

4.4. apakšpunktu).

 

Nevirapīna Cmin 1,34 (1,21-1,49)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavīrs/ritonav

Amprenavīra AUC 0,89 (0,77-1,03)

Fosamprenavīru/ritonavīru

īrs 700/100 mg 2 reizes

Amprenavīra Cmin 0,81 (0,69-0,96)

vienlaikus ar Viramune var

dienā

Amprenavīra Cmax 0,97 (0,85-1,10)

lietot bez devas pielāgošanas.

 

Nevirapīna AUC 1,14 (1,05-1,24)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Pieaugušie pacienti:

Kombinējot ar Viramune,

(kapsulas) 400/100 mg

Lopinavīra AUC 0,73 (0,53-0,98)

ieteicams paaugstināt

2 reizes dienā

Lopinavīra Cmin 0,54 (0,28-0,74)

lopinavīra/ritonavīra devu līdz

 

Lopinavīra Cmax 0,81 (0,62-0,95)

533/133 mg (4 kapsulas) vai

 

 

 

 

500/125 mg (5 tabletes) divreiz

 

 

 

 

dienā ēšanas laikā. Viramune

 

 

 

 

lietojot kombinācijā ar

 

 

 

 

lopinavīru, deva nav jāpielāgo.

 

 

 

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

 

Bērni:

Bērniem, lietojot kombinācijā

(šķīdums iekšķīgai

 

Lopinavīra AUC 0,78 (0,56-1,09)

ar Viramune, jāapsver

lietošanai)

 

Lopinavīra Cmin 0,45 (0,25-0,82)

lopinavīra/ritonavīra devas

300/75 mg/m2 2 reizes

 

Lopinavīra Cmax 0,86 (0,64-1,16)

palielināšana līdz 300/75 mg/m2

dienā

 

 

 

divreiz dienā kopā ar ēdienu

 

 

 

 

īpaši tiem pacientiem, kuriem ir

 

 

 

 

aizdomas par samazinātu jutību

 

 

 

 

pret lopinavīru/ritonavīru.

 

 

 

 

 

Ritonavīrs 600 mg

 

Ritonavīra AUC 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavīru vienlaikus ar

2 reizes dienā

 

Ritonavīra Cmin 0,93 (0,76-1,14)

Viramune var lietot bez devas

 

 

Ritonavīra Cmax 0,93 (0,78-1,07)

pielāgošanas.

 

 

Nevirapīns: Vienlaicīga lietošana ar

 

 

 

ritonavīru nerada klīniski nozīmīgas

 

 

 

nevirapīna līmeņa plazmā pārmaiņas.

 

 

 

 

 

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs

 

Ierobežoti pieejamie dati par sakvinavīra

Sakvinavīru/ritonavīru

 

 

mīksto želatīna kapsulu lietošanu kopā ar

vienlaikus ar Viramune var

 

 

ritonavīru neliecina par klīniski nozīmīgu

lietot bez devas pielāgošanas.

 

 

sakvinavīra mijiedarbību, lietojot vienlaikus

 

 

 

ar ritonavīru un nevirapīnu.

 

 

 

 

 

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

 

Nav veikti specifiski zāļu mijiedarbības

Tipranavīru vienlaikus ar

500/200 mg 2 reizes

 

pētījumi.

Viramune var lietot bez devas

dienā

 

Ierobežoti IIa fāzes pētījuma, kurā piedalās

pielāgošanas.

 

 

ar HIV inficēti pacienti, dati liecina par

 

 

 

klīniski nenozīmīgu TPV Cmin

 

 

 

samazināšanos par 20 %.

 

 

 

 

 

 

IEKĻŪŠANU ŠŪNĀ KAVĒJOŠAS ZĀLES

 

Enfuvirtīds

 

Metabolisma veida dēļ, nav gaidāma

Enfuvirtīdu vienlaikus ar

 

 

klīniski nozīmīga farmakokinētiska

Viramune var lietot bez devas

 

 

enfuvirtīda un nevirapīna mijiedarbība.

pielāgošanas.

 

 

 

 

 

Maraviroks 300 mg

 

Maraviroka AUC 1,01 (0,6 -1,55)

Maraviroku un Viramune var

dienā

 

Maraviroka Cmin NN

lietot vienlaikus bez devas

 

 

Maraviroka Cmax 1,54 (0,94-2,52),

pielāgošanas.

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

 

rezultātiem

 

 

 

Nevirapīna koncentrācija nav noteikta,

 

 

 

ietekme nav gaidāma.

 

 

 

 

 

 

INTEGRĀZES INHIBITORI

 

Elvitegravīrs/

 

Mijiedarbība nav pētīta. Kobicistats,

 

Viramune vienlaicīga lietošana

kobicistats

 

citohroma P450 3A inhibitors nozīmīgi

 

ar elvitegravīru (kombinācijā ar

 

 

inhibē aknu enzīmus, tāpat kā citus

 

kobicistatu) nav ieteicama

 

 

metabolisma ceļus. Tādēļ, to vienlaicīga

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

lietošana radīs nevirapīna un kobicistata

 

 

 

 

līmeņa plazmā pārmaiņas.

 

 

 

 

 

 

 

Raltegravīrs 400 mg 2

 

Nav pieejami klīniski dati. Raltegravīra

 

Raltegravīru un Viramune var

reizes dienā

 

metabolisma veida dēļ mijiedarbība nav

 

lietot vienlaikus bez devas

 

 

gaidāma.

 

pielāgošanas.

 

 

 

 

 

ANTIBIOTIKAS

 

 

 

Klaritromicīns 500 mg

 

Klaritromicīna AUC 0,69 (0,62-0,76)

 

Klaritromicīna iedarbība bija

2 reizes dienā

 

Klaritromicīna Cmin 0,44 (0,30-0,64)

 

ievērojami samazināta, 14-OH

 

 

Klaritromicīna Cmax 0,77 (0,69-0,86)

 

metabolīta iedarbība bija

 

 

 

 

palielināta. Klaritromicīna

 

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna AUC

 

aktīvajam metabolītam ir

 

 

1,42 (1,16-1,73)

 

samazināta aktivitāte pret

 

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmin 0

 

Mycobacterium avium

 

 

(0,68-1,49)

 

intracelulāro kompleksu, kopējā

 

 

 

efektivitāte pret patogēnu var

 

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmax

 

 

 

 

būt izmainīta.

 

 

1,47 (1,21-1,80)

 

 

 

 

Jāapsver klaritromicīnam

 

 

 

 

 

 

Nevirapīna AUC 1,26

 

alternatīvu līdzekļu, piemēram,

 

 

 

azitromicīna lietošana.

 

 

Nevirapīna Cmin 1,28,

 

 

 

 

Ieteicama aknu patoloģiju

 

 

Nevirapīna Cmax 1,24,

 

 

 

 

rašanās stingra uzraudzība.

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

 

 

 

 

 

rezultātiem.

 

 

 

 

 

 

 

Rifabutīns 150 vai

 

Rifabutīna AUC 1,17 (0,98-1,40)

 

Nav nozīmīgas ietekmes uz

300 mg dienā

 

Rifabutīna Cmin 1,07 (0,84-1,37)

 

rifabutīna un Viramune

 

 

Rifabutīna Cmax 1,28 (1,09-1,51)

 

vidējiem PK parametriem.

 

 

 

 

Rifabutīnu un Viramune var

 

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna AUC

 

lietot vienlaikus bez devas

 

 

1,24 (0,84-1,84)

 

pielāgošanas.

 

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmin

 

Tomēr, augstas rādītāju

 

 

1,22 (0,86-1,74)

 

mainības dēļ starp pacientiem

 

 

 

dažiem pacientiem var novērot

 

 

Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmax

 

 

 

 

izteiktu rifabutīna iedarbības

 

 

1,29 (0,98-1,68)

 

 

 

 

pastiprināšanos, un var būt

 

 

 

 

 

 

Ziņots par klīniski nenozīmīgu nevirapīna

 

lielāks rifabutīna toksicitātes

 

 

 

risks, tādēļ, vienlaikus lietojot,

 

 

šķietamā klīrensa palielināšanos (par 9 %),

 

 

 

 

jāievēro piesardzība.

 

 

salīdzinot ar iepriekšējiem datiem.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicīns 600 mg

 

Rifampicīna AUC 1,11 (0,96-1,28)

 

Viramune un rifampicīnu nav

dienā

 

Rifampicīna Cmin NN

 

ieteicams lietot kombinācijā

 

 

Rifampicīna Cmax 1,06 (0,91-1,22)

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir

 

 

 

 

maz klīnisku datu par Viramune

 

 

Nevirapīna AUC 0,42

 

devas pielāgošanu, lietojot

 

 

Nevirapīna Cmin 0,32

 

vienlaikus ar rifampicīnu.

 

 

Nevirapīna Cmax 0,50,

 

Ārstiem, kam jāārstē pacienti,

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

kas vienlaicīgi ir inficēti ar

 

 

 

tuberkulozi un saņem

 

 

rezultātiem.

 

 

 

 

Viramune, jāapsver rifampicīna

 

 

 

 

 

 

 

 

kombinācijas aizstāšana ar

 

 

 

 

rifabutīnu.

 

 

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

Flukonazols 200 mg

 

Flukonazola AUC 0,94 (0,88-1,01)

 

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi,

dienā

 

Flukonazola Cmin 0,93 (0,86-1,01)

 

paaugstinātas Viramune

 

 

Flukonazola Cmax 0,92 (0,85-0,99)

 

iedarbības riska dēļ jāievēro

 

 

 

 

piesardzība un pacienti rūpīgi

 

Nevirapīns: ietekme: 100 %, salīdzinot ar

jāuzrauga.

 

iepriekš veikto pārbaužu datiem, kad

 

 

nevirapīns tika lietots viens pats.

 

 

 

 

Itrakonazols 200 mg

Itrakonazola AUC 0,39

Jāapsver itrakonazola devas

dienā

Itrakonazola Cmin 0,13

palielināšanas nepieciešamība,

 

Itrakonazola Cmax 0,62

ja šīs divas zāles tiek lietotas

 

 

vienlaikus.

 

Nebija nozīmīgas nevirapīna

 

 

farmakokinētikas raksturlielumu atšķirības.

 

 

 

 

Ketokonazols 400 mg

Ketokonazola AUC 0,28 (0,20-0,40)

Ketokonazolu un Viramune nav

reizi dienā

Ketokonazola Cmin NN

ieteicams lietot vienlaicīgi

 

Ketokonazola Cmax 0,56 (0,42-0,73)

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Nevirapīns: līmenis plazmā: 1,15-1,28,

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

rezultātiem.

 

 

 

 

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI HRONISKA B UN C HEPATĪTA GADĪJUMĀ

Adefovīrs

In vitro pētījumu rezultāti liecina par vāju

Adefovīru un Viramune drīkst

 

nevirapīna un adefovīra antagonismu (skatīt

lietot vienlaikus bez devas

 

5.1. apakšpunktu), tas nav apstiprinājies

pielāgošanas.

 

klīniskajos pētījumos un samazināta

 

 

efektivitāte nav sagaidāma. Adefovīrs

 

 

neietekmēja nevienu no zināmām CYP

 

 

izoformām, kas iesaistās zāļu metabolismā

 

 

cilvēkam un tiek izvadītas caur nierēm.

 

 

Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav

 

 

sagaidāma.

 

 

 

 

Boceprevīrs

Boceprevīru daļēji metabilizē CYP3A4/5.

Boceprevīru un Viramune nav

 

Boceprevīra un zāļu, kas inducē vai inhibē

ieteicams lietot vienlaicīgi

 

CYP3A4/5, vienlaicīga lietošana var

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

pastiprināt vai pavājināt iedarbību.

 

 

Boceprevīra minimālā koncentrācija

 

 

plazmā samazinājās, lietojot to kopā ar

 

 

NNRTI, kam ir līdzīgs metabolizēšanās

 

 

veids kā nevirapīnam. Šīs novērotās

 

 

boceprevīra minimālās koncentrācijas

 

 

pazemināšanās klīniskais iznākums nav

 

 

tieši vērtēts.

 

 

 

 

Entekavīrs

Entekavīrs nav citohroma P450 (CYP450)

Entekavīru un Viramune drīkst

 

enzīmu substrāts, induktors vai inhibitors.

lietot vienlaikus bez devas

 

Entekavīra metabolisma ceļa dēļ nav

pielāgošanas.

 

sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu

 

 

mijiedarbība.

 

 

 

 

Interferoni (pegilēts

Interferoniem nepiemīt zināma ietekme uz

Interferonus un Viramune

alfa 2a un alfa 2b

CYP 3A4 vai 2B6. Klīniski nozīmīga zāļu

drīkst lietot vienlaikus bez

interferons)

mijiedarbība nav sagaidāma.

devas pielāgošanas.

 

 

 

Ribavirīns

 

In vitro pētījumu rezultāti liecina par vāju

Ribavirīnu un Viramune drīkst

 

 

nevirapīna un ribavirīna antagonismu

lietot vienlaikus bez devas

 

 

(skatīt 5.1. apakšpunktu), tas nav

pielāgošanas.

 

 

apstiprinājies klīniskajos pētījumos un

 

 

 

samazināta efektivitāte nav sagaidāma.

 

 

 

Ribavirīns neinhibē citohroma P450

 

 

 

enzīmus, un nav pierādījumu no toksicitātes

 

 

 

pētījumiem, ka ribavirīns inducē aknu

 

 

 

enzīmus. Klīniski nozīmīga zāļu

 

 

 

mijiedarbība nav sagaidāma.

 

 

 

 

 

Telaprevīrs

 

Aknās telaprevīru metabolizē CYP3A un

Jāievēro piesardzība,

 

 

tas ir P-glikoproteīna substrāts.

telaprevīru lietojot kopā ar

 

 

Metabolismā var iesaistīties citi enzīmi.

nevirapīnu.

 

 

Telaprevīra un zāļu, kas inducē CYP3A

Ja telaprevīru lieto kopā ar

 

 

un/vai P-gp, vienlaicīga lietošana var

Viramune, jāapsver tā devas

 

 

pazemināt telaprevīra koncentrāciju

pielāgošana.

 

 

plazmā. Telaprevīra un nevirapīna

 

 

 

mijiedarbības pētījums nav veikts, tomēr

 

 

 

telaprevīra un NNRTI, kam ir līdzīgs

 

 

 

metabolizēšanās veids kā nevirapīnam,

 

 

 

mijiedarbības pētījumi liecināja par abu

 

 

 

zāļu līmeņa pazemināšanos. Telaprevīra un

 

 

 

efavirenza mijiedarbības pētījumu rezultāti

 

 

 

liecina, ka, vienlaicīgi lietojot telaprevīru

 

 

 

un P450 induktorus, jāievēro piesardzība.

 

 

 

 

 

Telbivudīns

 

Telbivudīns nav citohroma P450 (CYP450)

Telbivudīnu un Viramune

 

 

enzīmu sistēmas substrāts, induktors vai

drīkst lietot vienlaikus bez

 

 

inhibitors. Telbivudīna metabolisma dēļ

devas pielāgošanas.

 

 

nav sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu

 

 

 

mijiedarbība.

 

 

 

 

 

ANTACĪDI LĪDZEKĻI

 

 

Cimetidīns

 

Cimetidīns: nav gaidāma nozīmīga ietekme

Cimetidīnu un Viramune var

 

 

uz cimetidīna FK parametriem.

lietot vienlaikus bez devas

 

 

Nevirapīna Cmin 1,07

pielāgošanas.

 

 

 

 

 

 

ANTITROMBOTISKI LĪDZEKĻI

 

Varfarīns

 

Mijiedarbība starp nevirapīnu un

Jānodrošina rūpīga

 

 

antitrombotisko līdzekli varfarīnu ir

antikoagulācijas līmeņa

 

 

kompleksa, un, lietojot vienlaicīgi,

uzraudzīšana.

 

 

recēšanas laiks var gan saīsināties, gan

 

 

 

pagarināties.

 

 

 

 

KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

 

Depo-

 

DMPA AUC

Vienlaicīga Viramune lietošana

medroksiprogesterona

 

DMPA Cmin

neietekmē DMPA ovulāciju

acetāts (DMPA)

 

DMPA Cmax

nomācošo darbību. DMPA un

150 mg ik pēc 3

 

 

Viramune var lietot vienlaikus

mēnešiem

 

 

bez devas pielāgošanas..

 

 

Nevirapīna AUC 1,20

 

 

 

Nevirapīna Cmax 1,20

 

 

 

 

 

Etinilestradiols (EE)

EE AUC 0,80 (0,67 - 0,97)

Sievietēm, kas lieto Viramune,

0,035 mg

EE Cmin NN

nedrīkst lietot perorālos

 

EE Cmax 0,94 (0,79 - 1,12)

hormonālās kontracepcijas

 

 

līdzekļus kā vienīgo

 

 

kontracepcijas metodi (skatīt

Noretindrons (NET)

NET AUC 0,81 (0,70 - 0,93)

4.4. apakšpunktu). Atbilstošas

1,0 mg dienā

NET Cmin NN

hormonālās kontracepcijas

 

NET Cmax 0,84 (0,73 - 0,97)

līdzekļu (perorālu vai citādi

 

 

lietojamu), izņemot DMPA,

 

 

devas kombinācijā ar Viramune

 

 

nav noskaidrotas, ņemot vērā

 

 

drošumu un efektivitāti.

 

 

 

NARKOMĀNIJA

 

 

Metadona individuāla

Metadona AUC 0,40 (0,31 - 0,51)

Pacienti, kas regulāri lieto

pacienta deva

Metadona Cmin NN

metadonu, sākot ārstēšanu ar

 

Metadona Cmax 0,58 (0,50 – 0,67)

Viramune, jānovēro attiecībā uz

 

 

abstinences simptomiem, un

 

 

atbilstoši jāpielāgo metadona

 

 

deva.

 

 

 

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

 

Asinszāle

Nevirapīna koncentrācija serumā var

Augu preparātus, kas satur

 

samazināties, to lietojot vienlaikus ar augu

asinszāli, nedrīkst lietot

 

preparātiem, kas satur asinszāli (Hypericum

vienlaikus ar Viramune (skatīt

 

perforatum). Tas notiek asinszāles izraisītās

4.3 apakšpunktu). Ja pacients

 

zāļu metabolisma enzīmu un/vai transporta

jau lieto asinszāli saturošu

 

proteīnu inducēšanas dēļ.

preparātu, jāpārbauda

 

 

nevirapīna un, ja iespējams,

 

 

vīrusu līmenis un jāpārtrauc

 

 

asinszāles lietošana. Pārtraucot

 

 

asinszāles lietošanu, nevirapīna

 

 

līmenis var paaugstināties. Var

 

 

būt nepieciešama Viramune

 

 

devas pielāgošana. Asinszāles

 

 

izraisītais efekts var saglabāties

 

 

līdz 2 nedēļām pēc terapijas

 

 

pārtraukšanas.

 

 

 

Cita informācija:

 

 

Nevirapīna metabolīti: pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina, ka nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos neietekmē dapsona, rifabutīna, rifampicīna un trimetoprīma/sulfametoksazola klātbūtne. Ketokonazols un eritromicīns būtiski inhibē nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietes, kuras lieto nevirapīnu, perorālos kontraceptīvos līdzekļus nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Šobrīd pieejamie dati neuzrāda malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti grūtniecēm. Šobrīd citi nozīmīgi epidemioloģiski dati nav pieejami. Veicot reprodukcijas pētījumus ar grūsnām žurkām un trušiem, teratogēna ietekme netika novērota (skatīt 5.3 apakšpunktu). Adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm nav veikti. Grūtniecēm nevirapīns parakstāms, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sakarā ar biežāk novēroto hepatotoksicitāti sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs

250 šūnām/mm3 un nosakāmām HIV-1 RNS plazmā (50 vai vairāk kopiju/ml), šis iemesls jāņem vērā apsverot terapijas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav pietiekami daudz pierādījumu, lai pamatotu, ka palielinātā toksicitātes riska neesamība, kas novērota iepriekš ārstētām sievietēm, sākot nevirapīna lietošanu, kurām ir nenosakāma vīrusu koncentrācija (mazāk nekā 50 kopiju/ml HIV-1 plazmā) un CD4 šūnu skaits vairāk nekā 250 šūnu/mm3, attiecas arī uz grūtniecēm. Visos randomizētajos pētījumos, kas aplūkoja šo tēmu, netika iekļautas grūtnieces, un kohortu pētījumos kā arī metaanalīzēs bija mazs grūtnieču skaits.

Barošana ar krūti

Nevirapīns viegli šķērso placentu un izdalās mātes pienā.

Lai izvairītos no postnatālas HIV transmisijas riska, tiek rekomendēts HIV-inficētām mātēm nebarot bērnu ar krūti, un, mātēm, kas lieto nevirapīnu, jāpārtrauc bērna zīdīšana.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos žurkām konstatētas traucētas auglības pazīmes.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti specifiski pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču pacientiem jānorāda, ka ārstēšanas laikā ar nevirapīnu ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, nogurums. Tāpēc vēlams ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus. Ja pacients izjūt nogurumu, viņam jāizvairās no iespējami bīstamiem darbiem, piemēram, no transportlīdzekļa vadīšanas vai iekārtu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma apkopojums

Saistībā ar Viramune ilgstošas darbības zāļu formu lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem (ietverot ievadfāzi ar tūlītējas darbības zāļu formu) klīniskajā pētījumā 1100.1486 (VERxVE) biežāk novērotās blakusparādības bija izsitumi, slikta dūša, aknu darbības testu rezultātu novirzes, galvassāpes, nespēks, hepatīts, sāpes vēderā, caureja un paaugstināta ķermeņa temperatūra. Viramune ilgstošās darbības tabletēm nav jaunu zāļu izraisītu blakusparādību, kas jau iepriekš nebūtu novērotas Viramune tūlītējas darbības tabletēm un iekšķīgi lietojamai suspensijai.

Pēc preparāta izplatīšanas ir konstatēts, ka visnopietnākās blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, smags hepatīts/aknu mazspēja un zāļu lietošanas radīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam raksturīgi izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, plus viscerāli bojājumi, kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Ziņots par šādām nevēlamām reakcijām, kurām iespējama cēloņsakarība ar Viramune ilgstošas darbības tablešu lietošanu. Tālāk norādītais biežums noteikts, ņemot vērā vispārējo blakusparādību sastopamību, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu (ievadfāze, 1. tabula) un Viramune ilgstošas darbības zāļu formu (nejaušināšanas fāze/balstterapijas fāze, 2. tabula), klīniskajā pētījumā 1100.1486, kas veikts ar 1068 pacientiem, kas lietojuši Viramune papildus tenofoviram/emtricitabīnam.

Biežums ir noteikts, balstoties uz sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100,<1/10); retāk (≥1/1 000,<1/100); reti (≥1/10 000,<1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

1. tabula. Ievadfāze ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

granulocitopēnija

Reti

anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk paaugstināta jutība (tostarp anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene), zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

sāpes vēderā, slikta dūša, caureja

Retāk

vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls)

Reti

hepatīts (arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte) (0,09 %)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi (6,7 %)

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla) (0,2 %),

 

angioneirotiska tūska, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nespēks, paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Retāk patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti (paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu līmenis; hipertransaminazēmija), pazemināts fosfora līmenis asinīs, paaugstināts asinsspiediens

2. tabula. Balstterapijas fāze ar Viramune ilgstošas darbības zāļu formu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk anēmija, granulocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk paaugstināta jutība (arī anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene), zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatīts (arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte) (1,6 %)

Retāk

dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi (5,7 %)

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla) (0,6 %),

 

angioneirotiska tūska, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nespēks

Retāk

paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Bieži patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti (paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu līmenis; hipertransaminazēmija), pazemināts fosfora līmenis asinīs, paaugstināts asinsspiediens

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Šādas nevēlamas blakusparādības tika konstatēta citos nevirapīna pētījumos vai veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, bet netika novērota nejaušinātā, kontrolētā klīniskajā pētījumā Nr. 1100.1486.

Tā kā granulocitopēnija, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija, dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls), izsitumi, pazemināts fosfora līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens netika novērots Viramune tūlītējas darbības tablešu pētījuma Nr. 1100.1486 ievadfāzē, biežuma kategorija aplēsta, pamatojoties uz statistiskiem aprēķiniem, ņemot vērā tādu pacientu skaitu, kuri bijuši pakļauti nevirapīna tūlītējas darbības zāļu formas iedarbībai nejaušinātā, kontrolētā klīniskā pētījuma Nr. 1100.1486 ievadfāzē (n= 1068).

Attiecīgi, tā kā anēmija, granulocitopēnija, anafilaktiska reakcija, dzelte, Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla), angioneirotiska tūska pazemināts fosfora līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens netika novērots Viramune ilgstošas darbības tablešu pētījuma Nr. 1100.1486, uzturošajā fāzē, biežuma kategorija aplēsta, pamatojoties uz statistiskiem aprēķiniem, ņemot vērā tādu pacientu skaitu, kuri bijuši pakļauti nevirapīna ilgstošas darbības zāļu formas iedarbībai nejaušinātā, kontrolētā klīniskā pētījuma Nr. 1100.1486 balstterapijas fāzē (n= 505).

Vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kombinēta antiretrovirāla terapija, kad nevirapīns tiek lietots kopā ar citām antiretrovirālām zālēm, tiek saistīta ar šādām blakusparādībām: pankreatītu, perifērisku neiropātiju un trombocitopēniju. Parasti šīs blakusparādības tiek asociētas ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, un tās varētu sagaidīt, lietojot šos līdzekļus kombinācijā ar nevirapīnu; maz ticams, ka tās izraisa nevirapīns. Retos gadījumos ir ziņots par hepatorenālu mazspējas sindromu.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība); tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas antiretrovirālas terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Āda un zemādas audi

Visbiežāk nevirapīna klīniskā toksicitāte saistīta ar izsitumiem.

Parasti izsitumi ir viegli vai mēreni, tie ir makulopapulāri, eritematozi ādas izsitumi, ar niezi vai bez tās, lokalizēti uz ķermeņa, sejas un ekstremitātēm. Ir ziņots par paaugstinātu jutību (anafilaktiskām reakcijām, angioneirotisko tūsku un nātreni).Izsitumi var būt kā vienīgais simptoms vai var rasties zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam pievienojas tādi simptomi kā drudzis, artralģija, mialģija un limfadenopātija, plus orgānu traucējumi kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija.

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir ziņots par fatāliem SJS, TEN un zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem gadījumiem. Lielākā daļā gadījumu smagi izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā, dažreiz nepieciešama hospitalizācija, vienam pacientam bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījumā 1100.1486 (VERxVE) ar antiretrovirāliem līdzekļiem neārstēti pacienti saņēma ievaddevu, lietojot Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas (n = 1068), un pēc tam tika nejaušināti, lai saņemtu vai nu Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Drošības dati ietver visus pacientu apmeklējumus līdz laikam, kad pēdējais pacients pabeidza 144 nedēļas ilgo pētījuma periodu. Tie arī ietver atklātos drošības datus no pacientu vizītēm pēc 144 nedēļas kā pētījuma pagarinājumu (pacientiem no katras ārstēšanas grupas, kuriem pēc 144 nedēļām slēptā fāze atļāva iesaistīties). Smagi vai dzīvībai bīstami izsitumi, kas tiek uzskatīti par saistītiem ar nevirapīna terapiju, radās 1,1 % pacientu ievadfāzes laikā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu. Smagi izsitumi tika novēroti 1,4 % un 0,2 % pacientu attiecīgi Viramune tūlītējas darbības un Viramune ilgstošas darbības zāļu formu grupās nejaušināšanas fāzē. Pētījuma nejaušināšanas fāzē ar Viramune saistīti dzīvībai bīstami (4. pakāpes) izsitumi netika novēroti. Pētījumā ziņots par sešiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem, tie visi, izņemot vienu, radās pirmo 30 nevirapīna terapijas dienu laikā.

Pētījumā 1100.1526 (TRANxITION) pacienti, kas saņēma Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vismaz 18 nedēļas, tika nejaušināti iedalīti ārstēšanai ar Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā (n = 295) vai turpināja lietot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu (n = 148). Šajā pētījumā nevienā ārstēšanas grupā 3. vai 4. pakāpes izsitumus nenovēroja.

Aknas un žultsceļi

Visbiežāk novērotās novirzes laboratorijas testos bija aknu funkcijas testu rādītāju palielināšanās, ieskaitot ALAT, ASAT, GGT, kopējo bilirubīnu un sārmaino fosfatāzi. Visbiežāk novērota GGT asimptomātiska paaugstināšanās. Ir ziņots par dzeltes gadījumiem. Pacientiem, ko ārstēja ar nevirapīnu, novērota arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte, ieskaitot fatālu fulminantu hepatītu. Visbiežākais smagu aknu blakusparādību vēstnesis bija paaugstināti aknu funkcijas testu rādītāji. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kurā nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījumā 1100.1486 (VERxVE) iepriekš neārstēti pacienti saņēma ievaddevu, lietojot Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas un pēc tam viņus nejaušināja lietot

Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Pacientus iekļāva pētījumā, ja viņiem CD4 skaits bija <250 šūnas/mm3 sievietēm un <400 šūnas/mm3 vīriešiem. Šajā pētījumā prospektīvi apkopoja datus par iespējamiem aknu darbības traucējumu simptomiem.

Drošības dati ietver visus pacientu apmeklējumus līdz laikam, kad pēdējais pacients pabeidzis pētījuma 144 nedēļu.. Simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība ievadfāzē ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu bija 0,5 %. Pēc ievadperioda simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība bija 2,4 % Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupā un 1,6 % Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupā. Kopumā simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība starp VERxVE pētījumā iesaistītajiem vīriešiem un sievietēm bija līdzīga.

Pētījumā 1100.1526 (TRANxITION) 3. vai 4. pakāpes klīniskus aknu darbības traucējumus nevienā ārstēšanas grupā nenovēroja.

Pediatriskā populācija

Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta ar Viramune tūlītējas darbības tabletēm vai suspensiju iekšķīgai lietošanai klīniskos pētījumos ar 361 bērnu, kuru vairums tika ārstēti ar ZDV un/vai ddl, visbiežāk novērotās un ar nevirapīnu saistītās blakusparādības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Granulocitopēnija tika biežāk novērota bērniem. Atklātā klīniskā pētījumā (ACTG 180) 5/37 bērnu (13,5 %) granulocitopēnija tika novērtēta kā zāļu izraisīta. ACTG 245, dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, nopietnas zāļu izraisītas granulocitopēnijas biežums bija 5/305 (1,6 %).

Ir ziņots par atsevišķiem pacientiem šajā populācijā, kam novērots Stīvensa-Džonsona sindroms vai Stīvensa-Džonsona/toksiskās epidermālās nekrolīzes pārejas sindroms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav zināms nevirapīna antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā. Ir ziņots par Viramune tūlītējas darbības zāļu formas pārdozēšanas gadījumiem, lietojot devas 800-6000 mg dienā, līdz 15 dienām. Pacientiem parādījās tūska, mezglainā eritēma, nogurums, drudzis, galvassāpes, bezmiegs, slikta dūša, plaušu infiltrāti, izsitumi, vertigo, vemšana, transamināžu līmeņa paaugstināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Visas šīs blakusparādības pēc nevirapīna lietošanas pārtraukšanas izzuda.

Pediatriskā populācija

Ziņots par vienu stipras, nejaušas pārdozēšanas gadījumu jaundzimušajam. Ieņemtā deva 40 reižu pārsniedza ieteikto 2 mg/kg dienas devu. Novēroja vieglu izolētu neitropēniju un hiperlaktātēmiju, kas spontāni izzuda vienas nedēļas laikā bez jebkādām klīniskām komplikācijām. Pēc viena gada bērna attīstība joprojām bija normāla.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AG01.

Darbības mehānisms

Nevirapīns ir HIV-1 NNRTI. Nevirapīns ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes inhibitors, tomēr tam nepiemīt bioloģiski nozīmīga inhibējoša iedarbība uz HIV-2 reverso transkriptāzi vai eikariotiskajām , , vai DNS polimerāzēm.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Vidējā nevirapīna EC50 vērtība (50 % no inhibējošās koncentrācijas) pret M HIV-1 izolātiem no radniecīgajām A, B, C, D, F, G un H grupām, kā arī cirkulējošajām rekombinētajām formām (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG un CRF12_BF, kuru replikācija notiek cilvēka embrija 293. tipa nieru šūnās, ir 63 nM. 2923 klīnisko izolātu grupā, kurā dominēja B HIV-1 apakštipa klīniskie izolāti, vidējā EC50 vērtība bija 90 nM. Līdzīgas EC50 vērtības tika iegūtas, nevirapīna pretvīrusu aktivitāti, nosakot perifēro asiņu mononukleārajās šūnās, monocītu makrofāgu atvasinājumos vai limfoblastoīdu šūnu līnijā. Šūnu kultūrā nevirapīnam nebija pretvīrusu aktivitātes pret O grupas HIV-1 izolātiem vai HIV-2 izolātiem.

Kombinācijā ar efavirenzu, nevirapīns in vitro izrādīja spēcīgu antagonistisku anti-HIV-1 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu) un bija antagonistisks ar proteāzes inhibitoru ritonavīru vai kombinācijas inhibitoru enfuvirtīdu. Nevirapīns izrādīja sinerģisku anti-HIV-1 aktivitāti kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, sakvinavīru un tipranavīru, un NRTI abakavīru, didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. Nevirapīna anti-HIV-1 aktivitātei in vitro pretēji darbojās anti-HBV zāles adefovīrs un anti-HCV zāles ribavirīns.

Rezistence

In vitro šūnu kultūrās ir iegūti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret nevirapīnu (100-250 reizes mazāku). Atkarībā no izmantotā vīrusa celma un šūnu līnijas, genotipa analīzes rezultāti pierādīja HIV-1 RT gēnu Y181C un/vai V106A mutācijas. Ja tika izvēlēts nevirapīns kombinācijā ar dažiem citiem NNRTI, laiks, līdz šūnu kultūrā parādījās rezistence pret nevirapīnu, nemainījās.

Analizējot genotipu izolātiem, kas iegūti no antiretrovirālus līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem pēc viroloģiskas neveiksmes (n = 71), kuri 48 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu vai stavudīnu nevirapīnu saņēma 1 reizi dienā (n = 25) vai 2 reizes dienā (n = 46), tika konstatēts, ka izolātos, kas iegūti attiecīgi 8 no 25 pacientiem un 23 no 46 pacientiem ir viens vai vairāki ar rezistenci pret NNRTI saistīti aizvietojumi: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L un M230L.

Genotipisko analīzi veica izolātiem, kas iegūti no 86 antiretrovirālus līdzekļus iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuri pārtrauca dalību VERxVE pētījumā (1100.1486) pēc viroloģiskas neveiksmes (atsitiens, daļēja atbildes reakcija) vai blakusparādības dēļ vai kuriem pētījuma laikā īslaicīgi bija palielinājusies vīrusu slodze. Šo paraugu analīze pacientiem, kuri saņēma Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā kombinācijā ar tenofoviru un emtricitabīnu, liecināja, ka izolāti no 50 pacientiem saturēja rezistences mutācijas, kuras varētu rasties, lietojot nevirapīnu saturošu shēmu. No šiem 50 pacientiem 28 izveidojās rezistence pret efavirenzu un 39 izveidojās rezistence pret etravirīnu (biežāk konstatētā rezistences mutācija ir Y181C). Ņemot vērā lietotās zāļu formas, atšķirības nekonstatēja (tūlītējas darbības zāļu forma divreiz dienā vai ilgstošas darbības zāļu forma vienreiz dienā).

Neveiksmes gadījumā novērotās mutācijas bija tādas, kādas paredzamas, lietojot nevirapīnu saturošu shēmu. Novēroja divas jaunas substitūcijas kodonos, kas iepriekš bija saistītas ar rezistenci pret nevirapīnu: viens pacients ar Y181I Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupā un viens pacients ar Y188N Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupā (tūlītēja zāļu forma divreiz dienā vai ilgstošas darbības zāļu forma vienreiz dienā).

Krustotā rezistence

In vitro novērota ātra HIV celmu, kuriem piemīt krustotā rezistence pret NNRTI, parādīšanās. Pēc viroloģiskas neveiksmes, lietojot nevirapīnu, paredzama krustota rezistence pret delavirdīnu un efavirenzu. Atkarībā no rezistences testēšanas rezultātiem vēlāk iespējams izmantot etavirīnu saturošu terapijas shēmu.

Krustota rezistence starp nevirapīnu un HIV proteāzes inhibitoriem, HIV integrāzes inhibitoriem vai HIV iekļuves inhibitoriem nav ticama, jo atšķiras iesaistītās enzīmu mērķa struktūras. Līdzīgā veidā

pastāv maza krustotas rezistences iespēja starp nevirapīnu un NRTI, jo molekulas ar reverso transkriptāzi saistās dažādās vietās.

Klīniskie rezultāti

Viramune ir ticis pētīts, gan ārstējot ar to pirmo reizi, gan atkārtoti.

Klīniskie pētījumi ar ilgstošās darbības tabletēm

Viramune ilgstošās darbības zāļu formas klīniskā efektivitāte ir noteikta, balstoties uz 48 nedēļu datiem no nejaušināta, dubultmaskēta, dubultslēpta 3. fāzes pētījuma (VERxVE – pētījums 1100.1486) iepriekš neārstētiem pacientiem un uz 24 nedēļu datiem no nejaušināta, atklāta pētījuma pacientiem, kuri pārgājuši no Viramune tūlītējas darbības tablešu lietošanas divreiz dienā uz Viramune ilgstošas darbības tablešu lietošanu vienreiz dienā (TRANxITION – pētījums 1100.1526).

Iepriekš neārstēti pacienti

VERxVE (pētījums 1100.1486) ir 3. fāzes pētījums, kurā iepriekš neārstēti pacienti saņēma Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas un pēc tam tika nejaušināti saņemt vai nu Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Nejaušināšanu stratificēja pēc HIV-1 RNS līmeņa atlases laikā (<100 000 kopijas/ml un

>100 000 kopijas/ml). Atsevišķi demogrāfiskie un sākotnējās slimības parametri ir norādīti 1. tabulā.

1. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējās slimības parametri pētījumā 1100.1486

 

Viramune

Viramune

 

tūlītējas darbības

ilgstošas darbības

 

n=508*

n=505

Dzimums

 

 

 

 

 

- Vīrieši

85 %

85 %

- Sievietes

15 %

15 %

 

 

 

Rase

 

 

 

 

 

- Baltā

74 %

77 %

- Melnā

22 %

19 %

- Aziāti

3 %

3 %

- Cita**

1 %

2 %

 

 

 

Reģions

 

 

 

 

 

- Ziemeļamerika

30 %

28 %

- Eiropa

50 %

51 %

- Latīņamerika

10 %

12 %

- Āfrika

11 %

10 %

Sākotnējais HIV-1 RNS līmenis plazmā (log10 kopijas/ml)

 

- Vidēji (SN)

4,7 (0,6)

4,7 (0,7)

- <100 000

66 %

67 %

- >100 000

34 %

33 %

Sākotnējais CD4 skaits (šūnas/mm3)

 

 

- Vidēji (SN)

228 (86)

230 (81)

HIV-1 apakštips

 

 

- B

71 %

75 %

- Ne-B

29 %

24 %

 

 

 

* Ietver 2 pacientus, kas bija nejaušināti, bet nekad nesaņēma maskētās zāles.

** Ietver Amerikas indiāņus/Aļaskas pamatiedzīvotājus un Havaju/Klusā okeāna salu iedzīvotājus.

2. tabulā raksturoti 48. nedēļas iznākumi VERxVE pētījumā (1100.1486). Šie iznākumi ietver visus pacientus, kas bija nejaušināti pēc 14 dienu ievadperioda ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un saņēma vismaz vienu maskēto pētījuma zāļu devu.

2. tabula. Iznākumi 48. nedēļā pētījumā 1100.1486*

 

Viramune

Viramune

 

tūlītējas darbības

ilgstošas darbības

 

n=506

n=505

Viroloģiska atbildes reakcija (HIV-1 RNS

75,9 %

81,0 %

<50 kopijas/ml)

 

 

Viroloģiska neveiksme

5,9 %

3,2 %

 

 

- Nekad nav bijis panākts nomākums līdz 48.

2,6 %

1,0 %

nedēļai

 

 

- Atsitiens

3,4 %

2,2 %

 

 

 

Pārtraukta zāļu lietošana pirms 48. nedēļas

18,2 %

15,8 %

 

 

 

- Nāve

0,6 %

0,2 %

- Blakusparādības

8,3 %

6,3 %

- Cits iemesls**

9,3 %

9,4 %

 

 

 

*Ietver pacientus, kas pēc nejaušināšanas saņēmuši vismaz vienu maskēto zāļu devu. Pacienti, kas pārtraukuši terapiju ievadperioda laikā, ir izslēgti no pētījuma.

**Ietver pacientus, kas nozuduši novērošanas laikā, atsaukuši piekrišanu, neievēro norādījumus, kuriem zāles nav efektīvas, kam iestājusies grūtniecība u.c.

48. nedēļā vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 184 šūnas/mm3 un 197 šūnas/mm3 grupām, kas saņēma attiecīgi Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un Viramune ilgstošas darbības zāļu formu.

3. tabulā norādīti iznākumi pēc 48 nedēļām pētījumā 1100.1486 (pēc nejaušināšanas) atbilstoši sākonējai vīrusu slodzei.

3. tabula. Iznākumi pēc 48 nedēļām pētījumā 1100.1486 atbilstoši sākotnējai vīrusu slodzei*

 

Pacientu ar atbildes reakciju skaits/kopējais

Atšķirības %

 

skaits (%)

(95 % TI)

 

Viramune

Viramune

 

 

tūlītējas darbības

ilgstošas darbības

 

Sākotnējais HIV−1 vīrusu

 

 

 

slodzes līmenis (kopijas/ml)

 

 

 

- < 100 000

240/303 (79,2 %)

267/311 (85,0 %)

6,6 (0,7, 12,6)

- >100 000

144/203 (70,9 %)

142/194 (73,2 %)

2,3 (−6,6, 11,1)

Kopā

384/506 (75,9 %)

409/505 (81,0 %)

4,9 (−0,1, 10,0)**

*Ietver pacientus, kas pēc nejaušināšanas saņēmuši vismaz vienu maskēto zāļu devu.

**Pamatojoties uz Cochran statistiku, veicot turpināmības korekciju variāciju aprēķinam

Kopējais pacientu ar atbildes reakciju pret ārstēšanu procentuālais daudzums, kas novērots pētījumā 1100.1486 (ietverot ievadfāzi), neatkarīgi no zāļu formas ir 793/1 068 = 74,3 %. Saucējs 1068 ietver 55 pacientus, kas pārtrauca ārstēšanu ievadfāzes laikā, un divus pacientus, kas tika nejaušināti, bet nekad netika ārstēti ar nejaušināto devu. Skaitītājs 793 ir pacientu skaits, kam bija atbildes reakcija pret ārstēšanu pēc 48 nedēļām (384 no tūlītējas darbības zāļu formas grupas un 409 no ilgstošas darbības zāļu formas grupas).

Lipīdi, pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni

Lipīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, ir parādītas 4. tabulā.

4. tabula. Lipīdu laboratorisko vērtību kopsavilkums pētījuma sākumā (atlase) un 48. nedēļā - pētījums 1100.1486

 

 

Viramune

 

 

Viramune

 

 

tūlītējas darbības zāļu forma

ilgstošas darbības zāļu forma

 

 

 

 

 

 

 

 

Sākot-

48. nedēļa

Procen

Sākot-

48. nedēļa

Procenti

 

nēji

nēji

 

(vidēji)

ti*

(vidēji)

*

 

(vidēji)

n=407

n=406

(vidēji)

n=419

n=419

 

n=503

n=505

 

 

 

 

 

ZBL (mg/dl)

98,8

110,0

+9

98,3

109,5

+7

ABL (mg/dl)

38,8

52,2

+32

39,0

50,0

+27

Kopējais holesterīns (mg/dl)

163,8

186,5

+13

163,2

183,8

+11

Kopējais holesterīns/ABL

4,4

3,8

-14

4,4

3,9

-12

Triglicerīdi (mg/dl)

131,2

124,5

-9

132,8

127,5

-7

* Procentuālās pārmaiņas ir vidējais rādītājs par vienam pacientam novērotām pārmaiņam, salīdzinot ar pētījuma sākumu, pacientiem, kam ir zināma gan sākotnējā vērtība, gan vērtība pēc 48 nedēļām, un tā nav vienkārša atšķirība starp sākotnējo un 48. nedēļas vidējo vērtību.

Pacienti, kas maina terapiju no Viramune tūlītējas darbības zāļu formas uz Viramune ilgstošās darbības zāļu formu

TRANxITION (pētījums 1100.1526) ir 3. fāzes pētījums drošības un pretvīrusu aktivitātes novērtēšanai pacientiem, kas maina terapiju no Viramune tūlītējas darbības zāļu formas uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formu. Šajā atklātajā pētījumā 443 pacienti, kas jau lietoja pretvīrusu shēmu ar Viramune 200 mg tūlītējas zāļu formu divreiz dienā un kam HIV-1 RNS līmenis bija < 50 kopijas/ml, tika nejaušināti attiecībā 2:1, lai lietotu Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā vai Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā. Aptuveni puse pacientu kā fona terapiju saņēma tenofoviru + emtricitabīnu, pārējie pacienti saņēma abakavira sulfātu + lamivudīnu vai zidovudīnu + lamivudīnu. Aptuveni puse pacientu pirms iesaistīšanās pētījumā 1100.1526 iepriekš vismaz 3 gadus bija lietojuši Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.

24 nedēļas pēc nejaušināšanas TRANxITION pētījumā 92,6 % un 93,6 % pacientu, kas saņēma attiecīgi Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā, HIV-1 RNS līmenis aizvien bija < 50 kopijas/ml.

Pediatriskā populācija

48 nedēļu Dienvidāfrikas pētījuma BI 1100.1368 rezultāti apstiprināja, ka 4/7 mg/kg un 150 mg/m2 devu grupās nevirapīna panesamība bija laba, un tas bija efektīvs iepriekš antiretrovirālu terapiju nesaņēmušu bērnu ārstēšanai. Abu devu grupās tika novērota procentuālā ziņā izteikta uzlabošanās CD4+ šūnām līdz 48. nedēļai. Abu devu lietošanas shēmas arī efektīvi mazināja vīrusu slodzi. Šajā 48 nedēļu pētījumā nevienā devu grupā netika novēroti neparedzēti drošības dati.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Nav pieejama informācija par 400 mg ilgstošās darbības tablešu un 100 mg ilgstošās darbības tablešu savstarpēju aizstāšanu.

Uzsūkšanās: nevirapīna farmakokinētika ir pētīta Viramune ilgstošās darbības zāļu formas vienreizējas devas pētījumā (pētījums 1100.1485) 17 veseliem brīvprātīgajiem. Nevirapīna relatīvā biopieejamība, lietojot vienu Viramune 400 mg ilgstošās darbības tableti, salīdzinājumā ar divām Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletēm, bija aptuveni 75 %. Vidējā maksimālā nevirapīna koncentrācija plazmā bija 2060 ng/ml, nosakot 24,5 stundas pēc Viramune 400 mg ilgstošās darbības tablešu lietošanas.

Viramune ilgstošās zāļu formas farmakokinētika pētīta arī vairāku devu farmakokinētikas pētījumā (pētījums 1100.1489) 24 ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuri terapiju nomainīja no ilgstošas terapijas ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un Viramune ilgstošas drabības zāļu formu. Nevirapīna

AUC0-24,ss un Cmin,ss, mērot 19 dienas pēc Viramune 400 mg ilgstošās darbības tablešu lietošanas tukšā dūšā vienreiz dienā, bija aptuveni attiecīgi 80 % un 90 %, AUC0-24,ss un Cmin,ss mērot laikā, kad pacienti lietoja Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletes divreiz dienā. Nevirapīna ģeometriskā vidējā Cmin,ss

bija 2770 ng/ml.

Viramune ilgstošās darbības zāļu formu lietojot kopā ar treknu maltīti, nevirapīna AUC0-24,ss un Cmin,ss bija aptuveni attiecīgi 94 % un 98 %, AUC0-24,ss un Cmin,ss, mērot laikā, kad pacienti lietoja Viramune tūlītējas darbības tabletes. Nevirapīna farmakokinētikas atšķirības, ko novēroja, Viramune ilgstošās

darbības tabletes lietojot tukšā dūšā vai pēc ēšanas, nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām. Viramune ilgstošās darbības tabletes var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no maltītēm.

Daži pacienti ir ziņojuši par tabletēm līdzīgu palieku sastopamību fēcēs. Pamatojoties uz līdz šim zināmiem datiem, tas neietekmē terapijas efektivitāti. Ja pacienti ziņo par šādu gadījumu, atkārtoti jāpārliecinās vai nav traucēta terapijas efektivitāte.

Sadalījums: fizioloģiska pH apstākļos nevirapīns ir lipofīls un būtībā nejonizēts. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem pieaugušiem nevirapīna izkliedes tilpums (Vdss) bija 1,21 0,09 l/kg, kas liecina par to, ka nevirapīns plaši izkliedējas cilvēka organismā. Nevirapīns viegli šķērso placentāro barjeru un ir atrodams mātes pienā. Tā saistība ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 60 % atbilstoši plazmas koncentrācijai 1-10 g/ml. Nevirapīna koncentrācija cilvēka cerebrospinālajā šķidrumā (n=6) bija

45 % ( 5 %) no plazmas koncentrācijas; šī attiecība aptuveni atbilst ar plazmas proteīniem nesaistītai frakcijai.

Biotransformācija un eliminācija: In vivo pētījumos ar cilvēkiem un in vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām pierādīts, ka nevirapīns ekstensīvi biotransformējas citohroma P450 (oksidatīvo) metabolisma ceļā līdz vairākiem hidroksilētiem metabolītiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka nevirapīna oksidatīvā metabolisma mediators ir galvenokārt citohroma P450 izoenzīms no CYP3A saimes, lai gan arī citiem izoenzīmiem var būt sekundāra loma. Masas bilances/ekskrēcijas pētījumos veseliem vīriešu dzimtes brīvprātīgajiem, kam ordinēja nevirapīnu līdz stabilam stāvoklim pa 200 mg 2 reizes dienā, turpinot ar vienreizēju 50 mg 14C-nevirapīna devu, tika atklāti apmēram 91,4 10,5 % no radioaktīvās devas, kas galvenokārt izdalījās urīnā (81,3 11,1 %), pārstāvot primāro ekskrēcijas ceļu, salīdzinot ar fekālijām (10,1 1,5 %). Vairāk nekā 80 % radioaktivitātes urīnā nodrošināja hidroksilēto metabolītu glikuronīda konjugāti. Citohroma P450 metabolisms, glikuronīdu konjugācija un glikuronēto metabolītu ekskrēcija urīnā attēlo galveno nevirapīna biotransformācijas un eliminācijas ceļu cilvēku organismā. Tikai nelielu (<5 %) urīna radioaktivitātes frakciju (< 3 % no kopējās devas) nodrošināja neizmainītais savienojums, tāpēc renālai ekskrēcijai neizmainītā savienojuma eliminācijā ir maza nozīme.

Ir pierādīts, ka nevirapīns ir aknu citohroma P450 metabolisko enzīmu ierosinātājs. Autoindukcijas farmakokinētikai raksturīga apmēram 1,5-2 kārtīga nevirapīna perorālā klīrensa palielināšanās, ārstēšanu turpinot ar vienreizēju 200-400 mg devu 2 līdz 4 nedēļas. Autoindukcijai raksturīgs arī nevirapīna terminālās fāzes eliminācijas pusperioda samazināšanās plazmā no apmēram 45 stundām (vienreizēja deva) līdz apmēram 25-30 stundām pēc vairākkārtīgām devām 200-400 mg/dienā.

Speciālas populācijas

Nieru disfunkcija: nevirapīna tūlītējas zāļu formas vienreizējas devas farmakokinētiku salīdzināja 23 pacientiem ar vieglu (50 CLcr < 80 ml/min), mērenu (30 CLcr < 50 ml/min) vai smagu nieru mazspēju (CLcr > 30 ml/min), nieru bojājumu vai nieru mazspēju pēdējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, un 8 pacientiem ar normālu nieru funkciju (CLcr > 80 ml/min). Nieru bojājumi (viegli, mēreni, smagi) būtiski neizmainīja nevirapīna farmakokinētiku. Tomēr, pacientiem ar nieru mazspēju pēdējā stadijā, kam nepieciešama dialīze, pēc 1 nedēļu ilgas preparāta lietošanas novēroja AUC samazināšanos par 43,5 %. Novēroja arī nevirapīna hidroksi-metabolītu akumulāciju plazmā. Rezultāti liek domāt, ka papildinot nevirapīna terapiju pieaugušajiem ar 200 mg tūlītējas darbības tableti pēc katras dialīzes, tiek kompensēta dialīzes ietekme uz nevirapīna klīrensu. Pacientiem ar CLcr

20 ml/min nav nepieciešama nevirapīna devu pielāgošana. Bērniem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, pēc katras dialīzes ieteicams lietot papildu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu devu 50 % apjomā no ieteicamās Viramune suspensijas

iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu dienas devas, kas palīdzētu mazināt dialīzes ietekmi uz nevirapīna klīrensu. Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.

Aknu disfunkcija: tika veikts pētījums, salīdzinot 46 stabilā stāvoklī esošus pacientus ar vieglu (n=17; Ishak punkti 1-2)

vidēji smagu (n=20: Ishak punkti 3-4)

vai smagu (n=9; Ishak punkti 5-6, Child-Pugh A 8 p-ti, vienam Child-Pugh nepiemērojams) aknu fibrozi kā aknu bojājuma mēru.

Šie pacienti saņēma antiretrovirālu terapiju- Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletes divas reizes dienā, vismaz 6 nedēļas pirms farmakokinētiskas atlases, vidējais terapijas ilgums 3,4 gadi. Šajā pētījumā nevirapīna multiplu devu un piecu metabolītu farmakokinētiskā dispozīcija bija nemainīga.

Tomēr, aptuveni 15 % no šiem pacientiem ar aknu fibrozi, nevirapīna koncentrācija bija virs

9000 ng/ml (2 reizes virs vidējās). Pacienti ar aknu bojājumiem rūpīgi jāuzrauga, lai pamanītu zāļu izraisītu toksicitāti.

Viramune 200 mg tūlītējas darbības tablešu vienreizējas devas farmakokinētiskajā pētījumā HIV- negatīviem pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4) vienam no Child-Pugh B pacientiem ar ascītu novēroja nozīmīgu nevirapīna vidējā zemlīknes laukuma (AUC) palielināšanos, kas rosina domāt, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem un ascītu iespējams nevirapīna akumulācijas risks sistēmiskajā cirkulācijā. Tā kā nevirapīna metabolisms tiek inducēts pēc daudzkārtīgām devām, šis vienreizējas devas pētījums, iespējams, neatspoguļo aknu bojājumu ietekmi uz daudzkārtīgu devu farmakokinētiku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.

Dzimums

Multinacionālā 2NN pētījumā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu, populācijas farmakokinētikas papildus pētījumā tika iesaistīti 1077 pacienti, tajā skaitā 391 sieviete. Sievietēm konstatēja par 13,8 % zemāku nevirapīna klīrensu nekā vīriešiem. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā ne ķermeņa svaram, ne ķermeņa masas indeksam nav ietekmes uz nevirapīna izplatību, ”dzimuma efektu” nevar izskaidrot ar ķermeņa izmēru rādītājiem.

Dzimuma ietekme uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formas farmakokinētiku pētīta pētījumā 1100.1486. Sieviešu dzimuma pacientēm bija nosliece uz lielāku (pat aptuveni 20 – 30 %) minimālo koncentrāciju gan Viramune ilgstošas darbības zāļu formas, gan Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupās.

Gados vecāki cilvēki

Nevirapīna farmakokinētika ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem līdz ar vecumu (18 – 68 gadi) nemainās. Nevirapīns nav specifiski pētīts pacientiem pēc 65 gadu vecuma. Melnādainiem pacientiem (n = 80 grupā) pētījumā 1100.1486 konstatēja par aptuveni 30 % augstāku minimālo koncentrāciju nekā baltās rases pacientiem (250 – 325 pacienti grupā) gan Viramune tūlītējas darbības zāļu formas, gan Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupās 48 ārstēšanas nedēļās, lietojot pa 400 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Nevirapīna farmakokinētikas dati iegūti no diviem nozīmīgiem avotiem: 48 nedēļu pētījums Dienvidāfrikā (BI 1100.1368), kurā iesaistīti 123 HIV-1 pozitīvi, antiretrovirālu terapiju iepriekš nesaņēmuši bērni, vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem; un konsolidētas analīzes no pieciem Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) protokoliem, kas ietver datus par 495 pacientiem vecumā no 14 dienām līdz 19 gadiem.

33 pacientu (vecumā no 0,77-13,7 gadiem) intensīvas atlases grupā farmakokinētiskie dati pierādīja, ka nevirapīna klīrenss pieaug palielinoties vecumam, atbilstoši palielinoties ķermeņa virsmas

laukumam. Nevirapīna ordinēšana 150 mg/m2 BID (pēc divu nedēļu uzsākšanas 150 mg/m2 QD) radīja ģeometriski vidējo vai vidējo nevirapīna koncentrāciju starp 4-6 µg/ml (izejot no pieaugušo datiem). Papildus, novērotās nevirapīna koncentrācijas bija savstarpēji salīdzināmas abu metožu gadījumos.

Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) konsolidētās analīzes protokoli 245, 356, 366, 377 un 403 pieļāva izvērtēšanai bērnus jaunākus par 3 mēnešu vecumu (n=17), kas iesaistīti šajos BAKPG pētījumos. Novērotās nevirapīna plazmas koncentrācijas bija līdzīgas pieaugušiem un citām bērnu vecuma grupām, bet bija nepastāvīgākas pacientu starpā, īpaši divu mēnešu vecumā.

Viramune ilgstošas darbības zāļu formas farmakokinētiku vērtēja pētījumā 1100.1518.Astoņdesmit pieci pacienti (3 līdz < 18 gadi) saņēma ķermeņa masai vai ķermeņa virsmas laukumam pielāgotu Viramune tūlītējas darbības zāļu formas devu vismaz 18 nedēlas un pēc tam viņiem terapiju nomainīja uz Viramune ilgstošas darbības tabletēm (2 x 100 mg, 3 x 100 mg vai 1 x 400 mg vienreiz dienā) kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem 10 dienas. Novērotās ģeometriskās vidējās attiecības in Viramune ilgstošas darbības zāļu formai pret Viramune tūlītējas darbības zāļu formu bija

~90 % Cmin,ss un AUCss ar 90 % ticamības intervālu robežās no 80 % līdz 125 %; attiecība Cmax,ss gadījumā bija mazāka un atbilda vienreiz dienā lietojamai ilgstošas darbības zāļu formai. Ģeometriskā

vidējā līdzsvara Viramune ilgstošas darbības zāļu formas minimālā koncentrācija plazmā pirms devas lietošanas bija 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml un 5 350 ng/ml vecuma grupās no 3 līdz <6 gadiem, no 6 līdz <12 gadiem un no 12 līdz <18 gadiem. Kopumā iedarbība bērniem bija līdzīga kā pieaugušajiem, kuri saņēma Viramune ilgstošas darbības zāļu formu pētījumā 1100.1486.

Vienreizējas devas paralēlu grupu biopieejamības pētījumos (pētījumi 1100.1517 un 1100.1531) Viramune 50 mg un 100 mg ilgstošās darbības tabletēm konstatēja paildzinātas izdalīšanās īpašības ilgākas uzsūkšanās dēļ un mazākas maksimālās koncentrācijas, līdzīgi kā gadījumā, kad 400 mg ilgstošās darbības tabletes salīdzināja ar Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletēm. Sadalot 200 mg kopējo devu četrās 50 mg devās, nevis divās 100 mg devās, ieguva par 7 – 11 % lielāku kopējo uzsūkšanās apjomu, bet ar līdzīgu zāļu izdalīšanās ātrumu. Novērotās farmakokinētikas atšķirības starp Viramune 50 mg un 100 mg ilgstošās darbības tabletēm nav klīniski nozīmīgas, un 50 mg ilgstošās darbības tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli nedaudz lielākajai 100 mg tabletei.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos pētījumos iegūtie dati neatklāja īpaši kaitīgu iedarbību uz cilvēku, izņemot to, ko novēroja vispārpieņemtajos drošības, farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes un genotoksicitātes pētījumos. Karcinogenitātes pētījumos konstatēts, ka nevirapīns ierosina aknu audzējus žurkām un pelēm. Visticamāk, šie atklājumi ir saistīti ar nevirapīna kā spēcīga aknu enzīmu induktora darbību, bet ne ar genotoksiskās darbības mehānismu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Laktoze ( monohidrāta veidā)

Hipromeloze

Dzeltenais dzelzs oksīds

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc iepakojuma atvēršanas zāles jāizlieto 2 mēnešu laikā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Uzturošās terapijas iepakojums

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) plastmasas pudele ar plastmasas vāciņu un indukcijas folijas blīvējumu. Pudelē ir 90 ilgstošās darbības tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/97/055/006

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 5. februāris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20. decembris 2012.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības tablete satur 400 mg nevirapīna (nevirapinum) (bezūdens).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katra ilgstošās darbības tablete satur 400 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete

Dzeltenas, ovālas un abpusēji izliektas ilgstošās darbības tabletes. Ilgstošās darbības tablešu izmērs ir aptuveni 9,3 x 19,1 mm, tām ir iespiedums V04 vienā pusē un uzņēmuma logo otrā pusē. Ilgstošās darbības tabletes nedrīkst sadalīt.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Viramune lieto kombinētas antiretrovirālas terapijas sastāvā HIV-1 inficētiem pusaudžiem un trīs gadus veciem un vecākiem bērniem, kuri var norīt tabletes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ilgstošās darbības tabletes nav piemērotas 14 dienu ievadfāzei pacientiem, kuri sāk lietot nevirapīnu. Jālieto citas nevirapīna zāļu formas, piemēram, tūlītējas darbības tabletes vai iekšķīgi lietojamā suspensija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vislielākā pieredze ar Viramune ir kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI). Turpmākas terapijas izvēle pēc Viramune jāpamato ar klīnisku pieredzi un rezistences pārbaudi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Viramune drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Viramune deva pacientiem, kas sāk ārstēšanu ar nevirapīnu, ir viena 200 mg tūlītējas darbības tablete pirmās 14 dienas (šis ievadperiods jāizmanto, jo konstatēts, ka tas mazina izsitumu rašanās biežumu), pēc tam lieto vienu 400 mg ilgstošas darbības tableti vienreiz dienā kombinācijā ar vismaz diviem papildu antiretrovirāliem līdzekļiem.

Pacienti, kas pašlaik lieto Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā:

Pacienti, kas jau lieto Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, var pāriet uz Viramune 400 mg ilgstošas darbības tablešu lietošanu vienreiz dienā kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem bez ievadperioda ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.

Viramune jālieto kombinācijā ar vismaz diviem papildu antiretrovirāliem līdzekļiem. Vienlaikus lietotajiem līdzekļiem jāievēro ražotāju ieteiktā deva.

Ja devas izlaišana tiek pamanīta 12 stundu laikā no paredzētā lietošanas laika, pacientam deva jālieto, cik drīz vien iesoējams. Ja deva ir izlaista, un tas tiek pamanīts pēc vairāk nekā 12 stundām, pacientam jālieto nākamā deva ierastajā laikā.

Pediatriskā populācija

Bērni no trīs gadu vecuma un pusaudži

Saskaņā ar ieteikumiem par devu bērniem Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes var dot arī bērniem pēc pieaugušo dozēšanas shēmas šādos gadījumos:

vecums 8 gadi un ķermeņa masa 43,8 kg vai vairāk vai

vecums < 8 gadi un ķermeņa masa 25 kg vai vairāk vai

ķermeņa virsmas laukums 1,17 m2 vai lielāks, aprēķinot pēc Mosteller formulas.

Pediatriskai populācijai no 3 gadu vecuma ir pieejamas 50 mg un 100 mg ilgstošās darbības tabletes.

Bērni līdz trīs gadu vecumam

Viramune ilgstošās darbības tablešu drošība un efektivitāte bērniem līdz trīs gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Bērniem līdz 3 gadu vecumam un visām citām vecuma grupām ir pieejama tūlītējas darbības suspensija iekšķīgai lietošanai (lūdzu, skat. atbilstošo zāļu aprakstu).

Devas korekcijas apsvērumi

Kopējā dienas deva jebkurā brīdī ārstēšanas laikā nedrīkst pārsniegt 400 mg nevienam pacientam. Pacientiem jāsniedz informācija par nepieciešamību lietot Viramune katru dienu, kā parakstīts.

Pacientiem, kuriem 14 dienu ievadperiodā rodas izsitumi, ārstēšanu ar Viramune ilgstosās darbības tabletēm drīkst sākt tikai pēc izsitumu izzušanas. Lokalizēti izsitumi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viramune terapijas ievadperiodu, lietojot tūlītējas darbības tabletes vienreiz dienā, nedrīkst turpināt ilgāk par 28 dienām, kad iespējamā pārāk mazas devas un rezistences riska dēļ jāmeklē alternatīva terapija.

Pacientiem, kuri pārtrauc nevirapīna lietošanu uz vairāk nekā 7 dienām, jāatsāk zāļu lietošana ar ieteikto divu nedēļu ievadperiodu, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.

Var rasties toksiska iedarbība, kuras dēļ jāpārtrauc ārstēšana ar Viramune (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam nepieciešama dialīze, tiek rekomendēta papildus 200 mg nevirapīna tūlītējas darbības zāļu formas deva pēc katras dialīzes. Pacientiem ar CLcr ≥ 20 ml/min nav nepieciešama devas korekcija, skatīt 5.2. apakšpunktu. Bērniem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, pēc katras dialīzes ieteicams lietot papildu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējās darbības tablešu devu, kas ir 50 % no Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu ieteicamās dienas devas, kas palīdzētu mazināt dialīzes ietekmi uz nevirapīna klīrensu. Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.

Aknu darbības traucējumi

Nevirapīnu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus). Viramune ilgstošās darbības tabletes pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētītas, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.

Lietošanas veids

Ilgstošās darbības tabletēm jāuzdzer šķidrums, tās nedrīkst sasmalcināt vai košļāt. Viramune var lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem bijis nepieciešams ilgstošs pārtraukums stipri izteiktu izsitumu, izsitumu un paaugstinātas jutības reakciju vai klīniska hepatīta dēļ nevirapīna lietošanas laikā.

Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C), kā arī gadījumos, kad pirms terapijas ASAT vai ALAT pārsniedz 5 ULN (5 normas augšējās robežas), terapiju drīkst sākt tikai tad, kad ASAT/ALAT stabilizējas zem 5 ULN (5 normas augšējās robežas).

Atkārtota ordinēšanapacientiem, kuriem iepriekšējā nevirapīna lietošanas reizē ASAT vai ALAT >

5 ULN (5 normas augšējās robežas) un agrāk, atkārtoti ordinējot nevirapīnu, novērotas aknu funkcijas novirzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem, jo var pazemināties nevirapīna plazmas koncentrācija un samazināties tā klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Viramune drīkst lietot tikai kopā ar vismaz diviem citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Viramune nedrīkst lietot kā vienīgo antiretrovirālo līdzekli, jo monoterapija ar jebkuru antiretrovirālo līdzekli izraisa vīrusa rezistenci.

Pirmās 18 terapijas nedēļas ar nevirapīnu ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra pacienta kontrole, lai izslēgtu iespējamo smago un dzīvību apdraudošo ādas reakciju parādīšanos (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumus un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN)) un smagu hepatītu/aknu mazspēju. Vislielākais aknu un ādas reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr, jebkura aknu bojājuma risks turpinās ilgāk par šo periodu un monitorēšana jāturpina ar nelieliem intervāliem. Sieviešu dzimums un paaugstināts CD4 šūnu skaits (>250/mm3 pieaugušām sievietēm un >400/mm3 pieaugušiem vīriešiem), uzsākot nevirapīna terapiju, palielina aknu blakusparādību risku, ja pacientam ir konstatēta HIV-1 RNS vīrusu koncentrācijā plazmā ≥50 kopijām/ml nevirapīna terapijas sākumā. Tā kā nopietna un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte tika novērota kontrolētos un nekontrolētos pētījumos pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu koncentrāciju plazmā

50 kopijas/ml vai vairāk, nevirapīna terapiju nedrīkst sākt pieaugušām sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnas/ mm3 vai pieaugušiem vīriešiem ar CD4 šūnu skaitu virs 400 šūnas/ mm3, kuriem plazmā ir konstatēta HIV-1 RNS, kamēr vien ieguvums nepārspēj risku.

Dažos gadījumos aknu bojājums ir progresējis, neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu. Pacientiem, kuriem attīstās hepatīta pazīmes vai simptomi, smagas ādas reakcijas vai paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc nevirapīna lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Nevirapīnu nedrīkst atsākt pēc smagām aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Stingri jāievēro dozēšana, īpaši 14 dienu sākuma periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, galvenokārt pirmo 6 terapijas nedēļu laikā novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot nāves gadījumus. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālu nekrolīzi un paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, konstitucionālām izmaiņām un orgānu traucējumiem. Pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā pacients intensīvi jākontrolē. Pacienti uzmanīgi jākontrolē, ja parādās izolēti izsitumi. Ārstēšana ar nevirapīnu ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās stipri izteikti izsitumi, vai izsitumi, kam pievienojas konstitucionāli simptomi (piemēram, drudzis, bullu veidošanās, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, muskuļu vai locītavu sāpes vai vispārējs vājums), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi. Nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās paaugstinātas jutības reakcijas (izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem vienlaikus ar orgānu traucējumiem, piemēram, hepatītu, eozinofīliju, granulocitopēniju un nieru disfunkciju), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Viramune ordinēšana devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, var palielināt ādas reakciju, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes, biežumu un smagumu.

Pacientiem, kam Viramune lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Ir zināms, ka, lietojot kopā ar prednizonu (40 mg/dienā pirmo 14 ārstēšanas dienu laikā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu), ar nevirapīnu saistīto izsitumu biežums nesamazinājās, izsitumu pastiprināšanās varēja būt saistīta ar nevirapīna terapiju pirmo 6 nedēļu laikā.

Ir identificēti daži nopietnu ādas reakciju attīstības riska faktori, tie ir sākumdevas neievērošana, uzsākot ārstēšanas kursu, un novilcināta konsultācija ar ārstu, parādoties sākotnējiem simptomiem. Sievietēm ir augstāks izsitumu attīstības risks nekā vīriešiem, lietojot nevirapīnu vai nevirapīnu nesaturošu terapiju.

Pacienti jāinformē, ka vislielākā nevirapīnatoksicitāte saistīta ar izsitumiem. Pacientiem jāzina, ka, parādoties jebkādiem izsitumiem, nekavējoties jāinformē ārsts, pēc sākotnējo izsitumu parādīšanās ārsta konsultāciju nekādā gadījumā nevajag novilcināt. Lielākajā daļā gadījumu ar nevirapīna lietošanu saistītie izsitumi parādās pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tāpēc pacientu šajā periodā rūpīgi jānovēro, lai varētu konstatēt izsitumu parādīšanos.

Pacientiem jānorāda, ka viņi nedrīkst sākt Viramune ilgstošās darbības tablešu lietošanu, kamēr nav pilnībā izzuduši izsitumi, kas radušies 14 dienu ievadperiodā, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu. Viramune tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.

Jebkuram pacientam ar izteiktiem izsitumiem vai izsitumiem kopā ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, bulloziem izsitumiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, muskuļu vai locītavu sāpēm vai vispārēju vājumu, jāpārtrauc šo zāļu lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Šādiem pacientiem nevirapīna lietošanu nedrīkst atsākt.

Ja ir aizdomas, ka izsitumi pacientiem saistīti ar nevirapīna lietošanu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes tests. Pacientiem ar mērenu un smagu enzīmu paaugstināšanos (ASAT vai ALAT > 5 ULN), ilgstoši jāpārtrauc nevirapīna lietošana.

Ja parādās paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem un konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, un iesaistās orgānu traucējumi, piemēram, hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija, nevirapīna terapija vienmēr jāpārtrauc, un to nedrīkst atjaunot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu hepatotoksicitāti, ieskaitot fatālu, akūtu hepatītu. Pirmās 18 terapijas nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama rūpīga uzraudzība. Vislielākais aknu reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr risks saglabājas arī pēc šī perioda, tāpēc monitorēšana pastāvīgos laika intervālos jāturpina visu terapijas laiku.

Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.

Paaugstināts ASAT vai ALAT līmenis (≥ 2,5 ULN (2,5 normas augšējās robežas)) un/vai vienlaikus B un/vai C hepatīts antiretrovirālās terapijas sākumā saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku vispārējās antiretrovirālās terapijas laikā, ieskaitot terapijas shēmas ar nevirapīnu.

Iepriekš neārstētām sieviešu dzimuma pacientēm ar paaugstinātu CD4 šūnu skaitu nevirapīna terapijas sākumā ir paaugstināts aknu blakusparādību risks. Veicot retrospektīvu ar Viramune tūlītējas darbības tabletēm veiktu apvienotu klīnisko pētījumu analīzi, sievietēm konstatēja trīsreiz lielāku simptomātisku, bieži ar izsitumiem saistītu aknu notikumu risku nekā vīriešiem (5,8 % salīdzinot ar 2,2 %), un abu dzimumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un ar palielinātu CD4 šūnu skaitu, uzsākot nevirapīna lietošanu, bija palielināts simptomātisku aknu notikumu risks. Pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu slodzi 50 vai vairāk kopiju/ml plazmā, sievietēm ar CD4 šūnu skaitu > 250 šūnām/mm3 bija 12 reizes augstāks simptomātisku aknu blakusparādību risks, salīdzinot ar sievietēm, kurām CD4+ šūnu skaits bija < 250 šūnām/mm3 (11,0 % salīdzinot ar 0,9 %). Palielinātu risku konstatēja vīriešiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un CD4 šūnu skaitu > 400 šūnām/mm3, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija < 400 šūnām/mm3 (6,3 % salīdzinot ar 1,2 %). Šis palielinātais toksicitātes risks, pamatojoties uz CD4 skaita sliekšņiem, netika konstatēts pacientiem ar nenosakāmu HIV-1 vīrusu slodzi plazmā (<50 kopiju/ml).

Pacienti jāinformē, ka aknu reakcijas ir nozīmīgākā nevirapīna toksicitāte, un tāpēc pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā nepieciešama stingra kontrole. Pacienti jāinformē, ka simptomu parādīšanās gadījumā, kas norāda uz hepatītu, jāapsver nevirapīna lietošanas pārtraukšana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana, ieskaitot aknu funkcionālo testu pārbaudi.

Aknu darbības uzraudzība

Pirms nevirapīna ārstēšanas uzsākšanas un terapijas laikā ar noteiktiem intervāliem jāveic klīniskās bioķīmijas testi, ieskaitot aknu funkcijas testus.

Ir ziņots par novirzēm aknu funkcijas testos nevirapīna lietošanas laikā, dažreiz terapijas pirmajās nedēļās.

Bieži aprakstīta asimptomātiska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, un tās dēļ nav bijis nepieciešams pārtraukt nevirapīna lietošanu. Asimptomātiska GGT paaugstināšanās nav kontrindikācija terapijas turpināšanai.

Aknu testi jākontrolē ik pēc divām nedēļām pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā, trešajā mēnesī un pēc tam pārbaudes jāveic regulāri. Aknu testi jāpārbauda, ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par hepatītu un/vai paaugstinātu jutību.

Pacientiem, kas jau lieto Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā un pāriet uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formas lietošanu vienreiz dienā, uzraudzības shēma nav jāmaina.

Ja pirms terapijas vai tās laikā ASAT vai ALAT ≥ 2,5 ULN, tad aknu testi jākontrolē biežāk, regulāru klīnisku vizīšu laikā. Nevirapīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ASAT vai ALAT pirms terapijas pārsniedz 5 ULN, kamēr ASAT/ALAT nestabilizējas < 5 ULN (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstam un pacientam jābūt piesardzīgam, lai konstatētu hepatīta pirmās pazīmes, tās var būt anoreksija, slikta dūša, dzelte, bilirubīnūrija, aholiski izkārnījumi, hepatomegālija vai aknu sāpīgums. Pacients jāinformē, ka, parādoties šiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.

Ja terapijas laikā ASAT vai ALAT palielinās > 5 ULN, nevirapīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja ASAT vai ALAT atgriežas līdz pamatrādītājam un pacientam nav klīnisku hepatīta, izsitumu, konstitucionālu traucējumu vai orgānu bojājumu pazīmju vai simptomu, individuāli izvērtējot, var būt iespējams atsākt nevirapīnalietošanu, sākumā ordinējot vienu Viramune 200 mg tableti vienreiz dienā 14 dienas, turpinot ar vienu Viramune 400 mg ilgstošas darbības tableti dienā. Šajos gadījumos nepieciešama biežāka aknu kontrole. Ja aknu funkcijas traucējumi atkārtojas, nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc.

Ja parādās klīnisks hepatīts, kam raksturīga anoreksija, slikta dūša, vemšana, dzelte UN laboratorijas testu rezultāti (kā, piemēram, mērenas vai smagas aknu funkcijas novirzes, neskaitot GGT), nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc. Viramune nedrīkst atkārtoti ordinēt pacientiem, kam nevirapīna lietošanas ilgstoša atsaukšana bija nepieciešama nevirapīna izraisīta klīniskā hepatīta dēļ.

Aknu slimība

Pacientiem ar smagām aknu pamatslimībām Viramune lietošanas drošība un efektivitāte nav noteikta. Viramune ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3 apakšpunktu). Farmakokinētisko pētījumu rezultāti liecina, ka jāievēro piesardzība, ja nevirapīnu ordinē pacientiem ar mērenu aknu disfunkciju (Child-Pugh B). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu aknu blakusparādību risks. Ja pacients vienlaikus lieto antivirālu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu iepazīstaties ar atbilstošu produktu informāciju.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā palielinās aknu funkcijas traucējumu biežums, uzraudzība jāveic atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.

Citi brīdinājumi

Pēc ekspozīcijas profilakse: ir ziņots, ka ar HIV-neinficētiem indivīdiem, kuri saņēma daudzkārtīgas Viramune devas pēc-ekspozīcijas-profilaksē (PEP), novēroja smagu hepatotoksicitāti, ieskaitot aknu mazspēju ar nepieciešamu transplantāciju; lietošana nebija aprobēta. Viramune lietošana specifiskā PEP pētījumā nav izvērtēta, īpaši attiecībā uz ārstēšanās ilgumu, un tādēļ ir ļoti neieteicama.

Nevirapīns kombinētajā terapijā nav ārstniecības līdzeklis HIV-1 infekcijas gadījumā; pacientiem var turpināties HIV-1 infekcijas progresēšana, ieskaitot oportūnistiskās infekcijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, izņemot depo-medroksiprogesterona acetātu (DMPA), sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu plazmas koncentrāciju. Šī iemesla dēļ un arī, lai mazinātu HIV transmisijas risku, rekomendē barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus). Turklāt, ja nevirapīna lietošanas laikā izmanto postmenopauzes hormonālos līdzekļus, tā terapeitiskais efekts jākontrolē.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos

gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Klīnisko pētījumu laikā Viramune lietošana ir bijusi saistīta ar ABL holesterīna koncentrācijas palielināšanos un vispārēju kopējās un ABL holesterīna koncentrācijas attiecības uzlabošanos. Tomēr, tā kā specifiski pētījumi nav veikti, šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma. Bez tam Viramune lietošana nav izraisījusi glikozes traucējumus.

Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Pieejamie farmakokinētiskie dati liecina, ka nav ieteicams vienlaicīgi lietot rifampicīnu un nevirapīnu Bez tam, nav ieteicama Viramune un sekojošu preparātu vienlaicīga lietošana: efavirenzs, ketokonazols, delavirdīns, etravirīns, rilpivirīns, elvitegravīrs (kombinācijā ar kobicistatu), atazanavīrs (vienlaicīgi lietots ar ritonavīru), boceprevīrs, fosamprenavīrs (ja netiek lietots vienlaicīgi ar zemas devas ritonavīru) (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

Laktoze: Viramune ilgstošās darbības tabletes maksimāli ieteicamajā dienas devā satur 400 mg laktozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Daži pacienti ir ziņojuši par tabletēm līdzīgu palieku sastopamību fēcēs. Pamatojoties uz līdz šim zināmiem datiem, tas neietekmē terapijas efektivitāti. Ja pacienti ziņo par šādu gadījumu, atkārtoti jāpārliecinās vai nav traucēta terapijas efektivitāte.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Turpmāk sniegtos datus ieguva, izmantojot Viramune tūlītējas darbības tabletes, bet paredzams, ka tie attieksies uz visām zāļu formām.

Nevirapīns ir CYP3A un potenciāls CYP2B6 induktors, kura maksimālā ierosinošā darbība rodas 2 – 4 nedēļu laikā pēc daudzu devu terapijas sākšanas.

Šādi metabolizējamu savienojumu koncentrācija plazmā var samazināties, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lietojot kombinācijā ar nevirapīnu, ieteicama P450 metabolizētu zāļu terapeitiskās efektivitātes rūpīga uzraudzība.

Nevirapīna absorbciju neietekmē ēdiens, antacīdi vai zāles, kas veidotas ar sārmainu bufervielu.

Mijiedarbības dati ir prezentēti kā ģeometriskais vidējais ar 90 % ticamības intervālu (90 % TI), kad šādi dati bija pieejami. NN = Nav nosakāms, ↑ = Palielināts, ↓ = Samazināts, = Nav efekta

Zāles pēc

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

terapeitiskās grupas

 

lietošanu

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

ANTIRETROVIRĀLI LĪDZEKĻI

 

NRTI

 

 

Didanozīns 100 –

Didanozīna AUC 1,08 (0,92-1,27)

Didanozīnu vienlaikus ar

150 mg 2 reizes dienā

Didanozīna Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

 

Didanozīna Cmax 0,98 (0,79-1,21)

pielāgošanas.

 

 

 

Emtricitabīns

Emtricitabīns nav cilvēka CYP 450 enzīmu

Emtricitabīnu vienlaikus ar

 

inhibitors.

Viramune var lietot bez devas

 

 

pielāgošanas.

 

 

 

Abakavīrs

Abakavīrs neinhibē citohroma P450

Abakavīru vienlaikus ar

 

izoformas cilvēka aknu mikrosomās.

Viramune var lietot bez devas

 

 

pielāgošanas.

 

 

 

Lamivudīns 150 mg

Nav lamivudīna šķietamā klīrensa un

Lamivudīnu vienlaikus ar

2 reizes dienā

izkliedes tilpuma pārmaiņu, kas liecina, ka

Viramune var lietot bez devas

 

nevirapīns neveicina lamivudīna klīrensu.

pielāgošanas.

 

 

 

Stavudīns

Stavudīna AUC 0,96 (0,89-1,03)

Stavudīnu vienlaikus ar

30/40 mg 2 reizes

Stavudīna Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

dienā,

Stavudīna Cmax 0,94 (0,86-1,03)

pielāgošanas.

 

Nevirapīns: salīdzinot ar iepriekš veikto

 

 

pārbaužu rezultātiem, līmenis nemainījās.

 

 

 

 

Tenofovīrs 300 mg

Tenofovīra līmenis plazmā saglabājās

Tenofovīru vienlaikus ar

dienā

nemainīgs, to lietojot vienlaicīgi ar

Viramune var lietot bez devas

 

nevirapīnu.

pielāgošanas.

 

Tenofovīrs neietekmēja nevirapīna līmeni

 

 

plazmā.

 

 

 

 

Zidovudīns 100 -

Zidovudīna AUC 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudīnu vienlaikus ar

200 mg 3 reizes dienā

Zidovudine Cmin NN

Viramune var lietot bez devas

 

Zidovudīna Cmax 0,70 (0,49-1,04)

pielāgošanas.

 

Nevirapīns: Zidovudīns neietekmēja

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta

 

nevirapīna farmakokinētiku.

granulocitopēnija. Tādēļ

 

 

pacientiem, kuri vienlaikus

 

 

saņem nevirapīnu un

 

 

zidovudīnu, jo īpaši

 

 

pediatriskajiem pacientiem, kā

 

 

arī pacientiem, kuri saņem

 

 

lielākas zidovudīna devas, un

 

 

 

pacientiem ar nepietiekamām

 

 

 

kaulu smadzeņu rezervēm, jo

 

 

 

īpaši pacientiem ar

 

 

 

progresējošu HIV izraisītu

 

 

 

saslimšanu, ir palielināts

 

 

 

granulocitopēnijas risks.

 

 

 

Šādiem pacientiem rūpīgi

 

 

 

jāseko līdzi hematoloģiskajiem

 

 

 

raksturlielumiem.

 

 

 

 

NNRTI

 

 

 

Efavirenzs 600 mg

Efavirenza AUC

0,72 (0,66-0,86)

Vienlaicīga efavirenza un

dienā

Efavirenza Cmin

0,68 (0,65-0,81)

Viramune lietošana nav

 

Efavirenza Cmax 0,88 (0,77-1,01)

ieteicama (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu) papildus

 

 

 

toksicitātes dēļ. Turklāt šāda

 

 

 

vienlaicīga lietošana neuzlabo

 

 

 

efektivitāti, salīdzinot ar

 

 

 

NNRTI monoterapiju (2NN

 

 

 

pētījuma rezultātus skatīt 5.1.

 

 

 

apakšpunktā Viramune tūlītējas

 

 

 

darbības formām).

 

 

 

Delavirdīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi

 

 

 

ar NNRTI nav ieteicama (skatīt

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Etravirīns

Etravirīna lietošana vienlaicīgi ar

Viramune lietošana vienlaicīgi

 

nevirapīnu var izraisīt nozīmīgu etravirīna

ar NNRTI nav ieteicama (skatīt

 

koncentrācijas plazmā pazemināšanos un

4.4. apakšpunktu).

 

etravirīna terapeitiskā efekta zudumu.

 

 

 

 

Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi

 

 

 

ar NNRTI nav ieteicama (skatīt

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

PI

 

 

 

Atazanavīrs/ritonavīrs

Atazanavīrs/r 300/100 mg:

Atazanavīra/ritonavīra

300/100 mg dienā

Atazanavīra/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

kombinācija ar Viramune nav

400/100 mg dienā

Atazanavīra/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

ieteicama (skatīt 4.4.

 

Atazanavīra/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

apakšpunktu).

 

Atazanavīrs/r 400/100 mg:

 

 

Atazanavīra/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

Atazanavīra/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

Atazanavīra/r Cmax 1,02 (0,85–1,24)

 

 

(salīdzinot ar 300/100 mg bez nevirapīna)

 

 

Nevirapīna AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,32 (1,22–1,43)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

 

Darunavīrs/ritonavīrs

Darunavīra AUC 1,24 (0,97-1,57)

Darunavīru lietot vienlaicīgi ar

400/100 mg 2 reizes

Darunavīra Cmin 1,02 (0,79-1,32)

Viramune var bez devas

dienā

Darunavīra Cmax 1,40 (1,14-1,73)

pielāgošanas.

 

Nevirapīna AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavīrs

Amprenavīra AUC 0,67 (0,55-0,80)

Viramune nav ieteicams lietot

1400 mg 2 reizes dienā

Amprenavīra Cmin 0,65 (0,49-0,85)

kopā ar fosamprenavīru, ja

 

Amprenavīra Cmax 0,75 (0,63-0,89)

fosamprenavīru nelieto

 

 

vienlaikus ar ritonavīru (skatīt

 

Nevirapīna AUC 1,29 (1,19-1,40)

4.4. apakšpunktu).

 

Nevirapīna Cmin 1,34 (1,21-1,49)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavīrs/ritonav

Amprenavīra AUC 0,89 (0,77-1,03)

Fosamprenavīru/ritonavīru

īrs 700/100 mg 2 reizes

Amprenavīra Cmin 0,81 (0,69-0,96)

vienlaikus ar Viramune var

dienā

Amprenavīra Cmax 0,97 (0,85-1,10)

lietot bez devas pielāgošanas.

 

Nevirapīna AUC 1,14 (1,05-1,24)

 

 

Nevirapīna Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Nevirapīna Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Pieaugušie pacienti:

Kombinējot ar Viramune,

(kapsulas) 400/100 mg

Lopinavīra AUC 0,73 (0,53-0,98)

ieteicams paaugstināt

2 reizes dienā

Lopinavīra Cmin 0,54 (0,28-0,74)

lopinavīra/ritonavīra devu līdz

 

Lopinavīra Cmax 0,81 (0,62-0,95)

533/133 mg (4 kapsulas) vai

 

 

500/125 mg (5 tabletes) divreiz

 

 

dienā ēšanas laikā. Viramune

 

 

lietojot kombinācijā ar

 

 

lopinavīru, deva nav jāpielāgo.

 

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Bērni:

Bērniem, lietojot kombinācijā

(šķīdums iekšķīgai

Lopinavīra AUC 0,78 (0,56-1,09)

ar Viramune, jāapsver

lietošanai)

Lopinavīra Cmin 0,45 (0,25-0,82)

lopinavīra/ritonavīra devas

300/75 mg/m2 2 reizes

Lopinavīra Cmax 0,86 (0,64-1,16)

palielināšana līdz 300/75 mg/m2

dienā

 

divreiz dienā kopā ar ēdienu

 

 

īpaši tiem pacientiem, kuriem ir

 

 

aizdomas par samazinātu jutību

 

 

pret lopinavīru/ritonavīru.

 

 

 

Ritonavīrs 600 mg 2

Ritonavīra AUC 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavīru vienlaikus ar

reizes dienā

Ritonavīra Cmin 0,93 (0,76-1,14)

Viramune var lietot bez devas

 

Ritonavīra Cmax 0,93 (0,78-1,07)

pielāgošanas.

 

Nevirapīns: Vienlaicīga lietošana ar

 

 

ritonavīru nerada klīniski nozīmīgas

 

 

nevirapīna līmeņa plazmā pārmaiņas.

 

 

 

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs

Ierobežoti pieejamie dati par sakvinavīra

Sakvinavīru/ritonavīru

 

mīksto želatīna kapsulu lietošanu kopā ar

vienlaikus ar Viramune var

 

ritonavīru neliecina par klīniski nozīmīgu

lietot bez devas pielāgošanas.

 

sakvinavīra mijiedarbību, lietojot vienlaikus

 

 

ar ritonavīru un nevirapīnu.

 

 

 

 

 

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

 

Nav veikti specifiski zāļu mijiedarbības

Tipranavīru vienlaikus ar

500/200 mg 2 reizes

 

pētījumi.

Viramune var lietot bez devas

dienā

 

Ierobežoti IIa fāzes pētījuma, kurā piedalās

pielāgošanas.

 

 

ar HIV inficēti pacienti, dati liecina par

 

 

 

klīniski nenozīmīgu TPV Cmin

 

 

 

samazināšanos par 20 %.

 

 

 

 

 

 

IEKĻŪŠANU ŠŪNĀ KAVĒJOŠAS ZĀLES

 

Enfuvirtīds

 

Metabolisma veida dēļ, nav gaidāma

Enfuvirtīdu vienlaikus ar

 

 

klīniski nozīmīga farmakokinētiska

Viramune var lietot bez devas

 

 

enfuvirtīda un nevirapīna mijiedarbība.

pielāgošanas.

 

 

 

 

 

Maraviroks 300 mg

 

Maraviroka AUC 1,01 (0,6 -1,55)

Maraviroku un Viramune var

dienā

 

Maraviroka Cmin NN

lietot vienlaikus bez devas

 

 

Maraviroka Cmax 1,54 (0,94-2,52),

pielāgošanas.

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

 

rezultātiem

 

 

 

Nevirapīna koncentrācija nav noteikta,

 

 

 

ietekme nav gaidāma.

 

 

 

 

 

 

INTEGRĀZES INHIBITORI

 

Elvitegravīrs/

 

Mijiedarbība nav pētīta. Kobicistats,

 

Viramune vienlaicīga lietošana

kobicistats

 

citohroma P450 3A inhibitors nozīmīgi

 

ar elvitegravīru (kombinācijā ar

 

 

inhibē aknu enzīmus, tāpat kā citus

 

kobicistatu) nav ieteicama

 

 

metabolisma ceļus. Tādēļ, to vienlaicīga

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

lietošana radīs nevirapīna un kobicistata

 

 

 

 

līmeņa plazmā pārmaiņas.

 

 

 

 

 

 

 

Raltegravīrs 400 mg 2

 

Nav pieejami klīniski dati. Raltegravīra

Raltegravīru un Viramune var

reizes dienā

 

metabolisma veida dēļ mijiedarbība nav

lietot vienlaikus bez devas

 

 

gaidāma.

pielāgošanas.

 

 

 

 

 

ANTIBIOTIKAS

 

 

 

 

Klaritromicīns 500 mg

 

Klaritromicīna AUC 0,69 (0,62-0,76)

Klaritromicīna iedarbība bija

2 reizes dienā

 

Klaritromicīna Cmin 0,44 (0,30-0,64)

ievērojami samazināta, 14-OH

 

 

Klaritromicīna Cmax 0,77 (0,69-0,86)

metabolīta iedarbība bija

 

 

 

 

palielināta. Klaritromicīna

 

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna AUC

aktīvajam metabolītam ir

 

1,42 (1,16-1,73)

 

samazināta aktivitāte pret

 

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmin 0

Mycobacterium avium

 

(0,68-1,49)

 

intracelulāro kompleksu, kopējā

 

 

efektivitāte pret patogēnu var

 

 

Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmax

 

 

būt izmainīta.

 

 

1,47 (1,21-1,80)

 

 

Jāapsver klaritromicīnam

 

 

 

 

 

 

Nevirapīna AUC 1,26

alternatīvu līdzekļu, piemēram,

 

 

azitromicīna lietošana.

 

 

Nevirapīna Cmin 1,28,

 

 

Ieteicama aknu patoloģiju

 

 

Nevirapīna Cmax 1,24,

 

 

rašanās stingra uzraudzība.

 

 

salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu

 

 

 

 

 

rezultātiem.

 

 

 

 

 

Rifabutīns 150 vai

 

Rifabutīna AUC 1,17 (0,98-1,40)

Nav nozīmīgas ietekmes uz

300 mg dienā

 

Rifabutīna Cmin 1,07 (0,84-1,37)

rifabutīna un Viramune

 

 

Rifabutīna Cmax 1,28 (1,09-1,51)

vidējiem PK parametriem.

 

 

 

 

Rifabutīnu un Viramune var