Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Viread (tenofovir disoproxil fumarate) – Zāļu apraksts - J05AF07

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsViread
ATĶ kodsJ05AF07
Vielatenofovir disoproxil fumarate
RažotājsGilead Sciences International Limited

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Viread 123 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 123 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (tenofovir disoproxil).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 82 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Baltas, trīsstūra formas apvalkotās tabletes 8,5 mm diametrā ar uzrakstu „GSI” vienā pusē, un „150” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Viread 123 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz 22 kg un kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu, ārstēšanai.

Lemjot par Viread lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV–1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Ieteicamā deva ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz < 22 kg un kuri var norīt apvalkotās tabletes, ir viena 123 mg tablete reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

Lai iegūtu informāciju par Viread 163 mg un 204 mg apvalkotām tabletēm, kas paredzētas ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 22 kg līdz < 28 kg un no 28 kg līdz < 35 kg, ārstēšanai, lūdzu, skatiet attiecīgos zāļu aprakstus.

Ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 17 kg vai kuri nevar norīt apvalkotās tabletes, ārstēšanai ir pieejamas arī Viread 33 mg/g granulas. Lūdzu, skatiet Viread 33 mg/g granulu zāļu aprakstu.

Izlaista deva

Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Viread deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Viread lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, otra deva nav jālieto.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja Viread 123 mg apvalkoto tablešu lietošana tiek pārtraukta pacientiem, kuri ir vienlaikus inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu (HBV), tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 35 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Viread 123 mg apvalkotās tabletes jālieto reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

-Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

-Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

-Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējamas sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksila fumarātu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem

Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā

Iedarbība uz nierēm

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru drošums, lietojot tenofovīru, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).

Iedarbība uz kauliem

HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksila fumarātu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksila fumarātu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā

Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālās toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.

Iedarbība uz nierēm

Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas uzsākšanas ir ieteicama nieru darbības novērtēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) visiem pacientiem, un pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem monitorēšana pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksila fumarātu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi,

jāiegūst nefrologa konsultācija, lai novērtētu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas iespēja.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

No tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila fumarāta un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.

Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Tenofovīra disoproksila fumarāts nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaikus, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila fumarāta radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pediatriskajiem pacientiem tiek konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.

Pacienti ar vienlaicīgu HIV un B vai C hepatīta vīrusu infekciju

Ar antiretrovirālo terapiju ārstētiem pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu ir paaugstināts smagu un, iespējams, letālu ar aknu darbību saistītu nevēlamo blakusparādību risks.

Ārstiem ir jāņem vērā pašreizējās HIV terapijas vadlīnijas, lai optimāli kontrolētu HIV infekcijas ārstēšanu pacientiem ar vienlaicīgu B hepatīta vīrusa (HBV) infekciju.

Informāciju par vienlaicīgu B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatiet attiecīgajos zāļu aprakstos.

Viread terapijas pārtraukšana pacientiem ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju var būt saistīta ar smagu akūtu hepatīta paasināšanos. Pacienti ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju, kuriem tiek pārtraukta Viread lietošana, ir rūpīgi jākontrolē, veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktiem pretvīrusu līdzekļiem

Novērots, ka tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksila fumarāts un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums ledipasvīra/sofosbuvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu, kas dots vienlaikus ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaikus ar tenofovīra disoproksila fumarātu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Aknu slimība

Aknu enzīmi nemetabolizē tenofovīru un tenofovīra disoproksila fumarātu. Ir veikts farmakokinētikas pētījums, piedaloties ar HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem netika novērotas nozīmīgas farmakokinētikas izmaiņas (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem.

Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Viread 123 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Tādēļ šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ieteicama stingra kontrole.

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

(devas mg)

procentos

(fumarāta veidā)

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

Pretretrovīrusu līdzekļi

 

 

Proteāzes inhibitori

 

 

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Atazanavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

AUC: ↓ 25%

Tenofovīra iedarbības

 

Cmax: ↓ 28%

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

Cmin: ↓ 26%

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 37%

darbības traucējumus.

 

Cmax: ↑ 34%

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmin: ↑ 29%

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lopinavīrs/Ritonavīrs

Lopinavīrs/Ritonavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

Tenofovīra iedarbības

 

lopinavīra/ritonavīra FK parametriem.

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

Tenofovīrs:

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

AUC: ↑ 32%

blakusparādības, tostarp nieru

 

Cmax: ↔

darbības traucējumus.

 

Cmin: ↑ 51%

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Darunavīrs/Ritonavīrs

Darunavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

Tenofovīra iedarbības

 

darunavīra/ritonavīra FK parametriem.

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

Tenofovīrs:

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

AUC: ↑ 22%

blakusparādības, tostarp nieru

 

Cmin: ↑ 37%

darbības traucējumus.

 

 

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

NRTI

 

 

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila fumarāta un

Tenofovīra disoproksila fumarāta

 

didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa

un didanozīna vienlaicīga lietošana

 

didanozīna sistēmiskās iedarbības

nav ieteicama (skatīt

 

pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var

4.4. apakšpunktu).

 

palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo

 

 

blakusparādību risku. Reti ziņots par

 

 

pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar

 

 

letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila

 

 

fumarāta vienlaicīga lietošana ar

 

 

didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta

 

 

ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita

 

 

samazināšanos, iespējamas sakarā ar

 

 

intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ

 

 

paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais)

 

 

didanozīns. Vienlaicīga samazinātas

 

 

didanozīna 250 mg devas lietošana ar

 

 

tenofovīra disoproksila fumarātu ir

 

 

saistīta ar ziņojumiem par augstu

 

 

viroloģiski neveiksmīgas terapijas

 

 

rādītāju vairākās pārbaudītās

 

 

kombinācijās, ko izmanto

 

 

HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

 

Adefovīra dipivoksils

AUC: ↔

Tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

nedrīkst lietot kopā ar adefovīra

 

 

dipivoksilu (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

(devas mg)

procentos

(fumarāta veidā)

C hepatīta vīrusa aktīvās pretvīrusu vielas

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68%

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra

 

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs:

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

GS-3310072:

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar

 

Cmin: ↑ 42%

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Atazanavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 63%

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

 

bieži veicot nieru darbības kontroli,

 

Ritonavīrs:

ja citas alternatīvas nav pieejamas

 

AUC: ↔

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 45%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 47%

 

 

Cmin: ↑ 47%

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

(devas mg)

procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Darunavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↔

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↔

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra

 

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga

disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs:

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↓ 27%

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↓ 37%

saistītas nevēlamas

 

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

GS-3310072:

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar

 

Cmin: ↔

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Darunavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

 

bieži veicot nieru darbības kontroli,

 

Ritonavīrs:

ja citas alternatīvas nav pieejamas

 

AUC: ↔

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 48%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

Cmin: ↑ 59%

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

(devas mg)

procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34%

Palielināta pakļaušana tenofovīra

Efavirenzs/Emtricitabīns/

Cmax: ↓ 34%

iedarbībai varētu pastiprināt ar

Tenofovīra disoproksila

Cmin: ↓ 34%

tenofovīra disoproksila fumarātu

fumarāts

 

saistītas nevēlamās

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmax: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 98%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

 

Cmin: ↑ 163%

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

Emtricitabīns/Rilpivirīns/

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

Tenofovīra disoproksila

Cmin: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

fumarāts

 

saistītas nevēlamās

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmax: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

(devas mg)

procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

dolutegravīrs (50 mg q.d.) +

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

emtricitabīns/tenofovīra

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

disoproksila fumarāts

GS-3310072

saistītas nevēlamās

blakusparādības, tostarp nieru

(200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

 

darbības traucējumus. Stingri

 

 

 

Cmax: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4.

 

Cmin: ↔

apakšpunktu).

 

Ledipasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Dolutegravīrs

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 65%

 

 

Cmax: ↑ 61%

 

 

Cmin: ↑ 115%

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

(devas mg)

procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

atazanavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↑ 42%

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↑ 142%

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↑ 55%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↑ 301%

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Atazanavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 39%

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 39%

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

(devas mg)

procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↓28%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

darunavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↓ 38%

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↔

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↓ 24%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↔

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Darunavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

Cmin: ↔

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 39%

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 52%

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

(devas mg)

procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↓ 29%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

lopinavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↓ 41%

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(800 mg/200 mg q.d.) +

 

 

lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↔

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↓ 30%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↑ 63%

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Lopinavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

Cmin: ↔

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 42%

 

 

Cmin: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

(devas mg)

procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

raltegravīrs

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

(400 mg b.i.d) +

 

tenofovīra disoproksila fumarātu

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

saistītas nevēlamās

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

(200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmin: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Raltegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↓ 21%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 46%

 

 

Cmin: ↑ 70%

 

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Sagaidāms, ka

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra un

efavirenzs/emtricitabīns/

Cmax: ↑ 38%

efavirenza vienlaicīga lietošana

tenofovīra disoproksila

 

samazinās veltaspavīra

fumarāts

GS-3310072:

koncentrāciju plazmā. Nav

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

ieteicams vienlaicīgi lietot

 

Cmax: ↔

sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar

 

Cmin: ↔

efavirenzu saturošu shēmu.

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↓ 53%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 81%

 

 

Cmax: ↑ 77%

 

 

Cmin: ↑ 121%

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

(devas mg)

procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

emtricitabīns/rilpivirīns/

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

tenofovīrs disoproksila

 

tenofovīra disoproksila fumarātu

fumarāts

GS-3310072:

saistītas nevēlamās

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

Cmax: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmin: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvīrs

Sofosbuvīrs:

Devas pielāgošana nav

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

nepieciešama.

Efavirenzs/Emtricitabīns/

Cmax: ↓ 19%

 

Tenofovīra disoproksila

 

 

fumarāts

GS-3310072:

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Tenofovīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

1Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus.

2Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

Tenofovīra disoproksila fumarāts jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par mērenu skaitu (no 300-1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Viread nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila fumarāta ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksila fumarātu ziņots par reiboni.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Viread, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.

Viread un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Viread terapijas pārtraukšana pacientiem ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju var būt saistīta ar smagu akūtu hepatīta paasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tenofovīra disoproksila fumarāta nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 2. tabulā.

Nevēlamo blakusparādību vērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pieaugušiem

pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.

Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības Tenofovīra disoproksila fumarāts biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži:

hipofosfatēmija1

Retāk:

hipokaliēmija1

Reti:

laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži:

flatulence

Retāk:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti:

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži:

izsitumi

Reti:

angioneirotiskā tūska

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Retāk:

rabdomiolīze1, muskuļu vājums1

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1, 2, miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Retāk:

paaugstināts kreatinīna līmenis, proksimāla nieru tubulopātija (tostarp

Fankoni sindroms)

 

Reti:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot

akūtu intersticiālu nefrītu)2, nefrogēniskais bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija

1Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

2Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila fumarāta paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7 319).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi

Tā kā Viread var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums ). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu

uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar didanozīnu

Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila fumarāta klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem

KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu bija zemāki par tiem, kurus novēroja pacientiem, kas saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksila fumarātu, bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā GS-US-104-0352, 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (vidējais tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ilgums 312 nedēļas), pārtrauca dalību nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai nieru tubulopātijai. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, diviem pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas.

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas

Pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas vienlaicīgi ar HIV un HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērots hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.

Ārstēšana

Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Tenofovīra disoproksila fumarāts ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila fumarāta sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.

Dati, kas attiecas uz HIV

HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 - 6 µmol/l limfoīdo

šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās. Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.

Rezistence: in vitro izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē, un no dažiem pacientiem (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Tenofovīra disoproksila fumarātu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.

Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) pret-HIV aktivitāte versus HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas

(thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) terapiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.

GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu

vīrusu slodze bija < 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.

24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24) (+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildreakcija pret tenofovīra disoproksila fumarātu saglabājās (DAVG48 bija

-0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS bija zem 400 vai 50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.

144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija

279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā

HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.

Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā pacientu daļa, kam

HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.

Vidējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un

167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un -3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.

K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila fumarāta grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaikus ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās 48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā

vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.

Dati, kas attiecas uz HBV

In vitro un klīniski tika pierādīta tenofovīra disoproksila fumarāta pretvīrusu aktivitāte pret B hepatīta vīrusu (HBV) pieaugušajiem un pusaudžiem. Lūdzu, skatiet Viread 245 mg apvalkoto tablešu un Viread 33 mg/g granulu zāļu aprakstus.

Pediatriskā populācija

GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz

< 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra

disoproksila fumarāta ieguvums salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni 24. nedēļā. Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa

KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa

KMB Z-rādītājā -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila fumarāta grupā un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija lēnāks tenofovīra disoproksila fumarāta grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila fumarāta grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā > 4% samazinājums). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu,

KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un -0,458 visa ķermenī.

GS-US-104-0352 pētījumā, 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu, pēc nejaušības principa tika iedalīti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs

< 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarāta terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais

KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa

KMB Z-rādītājā -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksila fumarāta un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila fumarāta un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. Pēc 48 nedēļām vienai pētāmai personai tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā tika konstatēts būtisks (> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī.

KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.

GS-US-104-0352 pētījumā 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu, pārtrauca tā lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālajai nieru tubulopātijai (vidējais tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ilgums bija 104 nedēļas).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Viread vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tenofovīra disoproksila fumarāts ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.

Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.

Uzsūkšanās

Pēc perorālās tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksila fumarāts ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila fumarāta devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila fumarāta pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila fumarāta devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksila fumarāts, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs nenomāc in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksila fumarāts 100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksila fumarātu un zālēm, ko metabolizē

CYP450.

Eliminācija

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.

Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).

Linearitāte/nelinearitāte

Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila fumarāta devas, kas ir

75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.

Dzimums

Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.

Etniskā piederība

Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija

Tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu≥ 35 kg un 23 ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem) (skatīt turpmāk 3. tabulu). Pediatriskiem pacientiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu vai

6,5 mg/ķermeņa masas kg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) līdz maksimālai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu.

3. tabula. Vidējie (± SD) tenofovīra farmakokinētikas parametri pediatriskiem pacientiem atbilstoši vecuma grupām

Deva un zāļu forma

245 mg apvalkotā tablete

6,5 mg/kg granulas

 

no 12 līdz < 18 gadiem (n = 8)

no 2 līdz < 12 gadiem (n = 23)

Cmax (μg/ml)

0,38 ± 0,13

0,24 ± 0,13

AUCtau (μg·h/ml)

3,39 ± 1,22

2,59 ± 1,06

Farmakokinētikas pētījumi nav veikti bērniem līdz 2 gadiem.

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (%VK) tenofovīra iedarbība palielinājās no

2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml,

6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Tenofovīra farmakokinētika pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai citiem dialīzes veidiem, nav pētīta.

Tenofovīra disoproksila fumarāta farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ar HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un

AUC0-∞ raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Intracelulārā farmakokinētika

Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.

Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

Aktīvā viela tenofovīra disoproksila fumarāts un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts (E 572)

Mikrokristāliskā celuloze (E 460)

Preželatinizēta ciete

Apvalks

Glicerīna triacetāts (E 1518)

Hipromeloze (E 464)

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E 171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudelē ir 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un ārējās kārbiņas, kuras satur 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/01/200/004

EU/1/01/200/005

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 5. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Viread 163 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 163 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (tenofovir disoproxil).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 109 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Baltas, apaļas formas apvalkotās tabletes 10,7 mm diametrā ar uzrakstu „GSI” vienā pusē, un „200” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Viread 163 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 22 kg līdz 28 kg un kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu, ārstēšanai.

Lemjot par Viread lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV–1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Ieteicamā deva ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru

ķermeņa masa ir no 22 kg līdz < 28 kg un kuri var norīt apvalkotās tabletes, ir viena 163 mg tablete reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

Lai iegūtu informāciju par Viread 123 mg un 204 mg apvalkotām tabletēm, kas paredzētas ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz < 22 kg un no 28 kg līdz < 35 kg, ārstēšanai, lūdzu, skatiet attiecīgos zāļu aprakstus.

Ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 17 kg vai kuri nevar norīt apvalkotās tabletes, ārstēšanai ir pieejamas arī Viread 33 mg/g granulas. Lūdzu, skatiet Viread 33 mg/g granulu zāļu aprakstu.

Izlaista deva

Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Viread deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Viread lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, otra deva nav jālieto.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja Viread 163 mg apvalkoto tablešu lietošana tiek pārtraukta pacientiem, kuri ir vienlaikus inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu (HBV), tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 35 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Viread 163 mg apvalkotās tabletes jālieto reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

-Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

-Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

-Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējamas sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksila fumarātu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem

Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā

Iedarbība uz nierēm

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru drošums, lietojot tenofovīru, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).

Iedarbība uz kauliem

HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksila fumarātu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksila fumarātu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā

Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālās toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.

Iedarbība uz nierēm

Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas uzsākšanas ir ieteicama nieru darbības novērtēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) visiem pacientiem, un pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem monitorēšana pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksila fumarātu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi,

jāiegūst nefrologa konsultācija, lai novērtētu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas iespēja.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

No tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila fumarāta un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda

nieru darbība.

Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Tenofovīra disoproksila fumarāts nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaikus, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila fumarāta radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pediatriskajiem pacientiem tiek konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.

Pacienti ar vienlaicīgu HIV un B vai C hepatīta vīrusu infekciju

Ar antiretrovirālo terapiju ārstētiem pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu ir paaugstināts smagu un, iespējams, letālu ar aknu darbību saistītu nevēlamo blakusparādību risks.

Ārstiem ir jāņem vērā pašreizējās HIV terapijas vadlīnijas, lai optimāli kontrolētu HIV infekcijas ārstēšanu pacientiem ar vienlaicīgu B hepatīta vīrusa (HBV) infekciju.

Informāciju par vienlaicīgu B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatiet attiecīgajos zāļu aprakstos.

Viread terapijas pārtraukšana pacientiem ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju var būt saistīta ar smagu akūtu hepatīta paasināšanos. Pacienti ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju, kuriem tiek pārtraukta Viread lietošana, ir rūpīgi jākontrolē, veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktiem pretvīrusu līdzekļiem

Novērots, ka tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksila fumarāts un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums ledipasvīra/sofosbuvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/veltaspavīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu, kas dots vienlaikus ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaikus ar tenofovīra disoproksila fumarātu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Aknu slimība

Aknu enzīmi nemetabolizē tenofovīru un tenofovīra disoproksila fumarātu. Ir veikts farmakokinētikas pētījums, piedaloties ar HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem netika novērotas nozīmīgas farmakokinētikas izmaiņas (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem.

Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Viread 163 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Tādēļ šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ieteicama stingra kontrole.

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

 

procentos

(fumarāta veidā)

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretretrovīrusu līdzekļi

 

 

Proteāzes inhibitori

 

 

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Atazanavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

AUC: ↓ 25%

Tenofovīra iedarbības

 

Cmax: ↓ 28%

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

Cmin: ↓ 26%

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 37%

darbības traucējumus.

 

Cmax: ↑ 34%

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmin: ↑ 29%

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lopinavīrs/Ritonavīrs

Lopinavīrs/Ritonavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

Tenofovīra iedarbības

 

lopinavīra/ritonavīra FK

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

parametriem.

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 32%

darbības traucējumus.

 

Cmax: ↔

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmin: ↑ 51%

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Darunavīrs/Ritonavīrs

Darunavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

Tenofovīra iedarbības

 

darunavīra/ritonavīra FK

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

parametriem.

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 22%

darbības traucējumus.

 

Cmin: ↑ 37%

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

NRTI

 

 

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila fumarāta

Tenofovīra disoproksila fumarāta

 

un didanozīna vienlaicīga lietošana

un didanozīna vienlaicīga

 

izraisa didanozīna sistēmiskās

lietošana nav ieteicama (skatīt

 

iedarbības pastiprināšanos par

4.4. apakšpunktu).

 

40 - 60%, kas var palielināt

 

 

didanozīna izraisīto nevēlamo

 

 

blakusparādību risku. Reti ziņots

 

 

par pankreatītu un laktātacidozi,

 

 

dažreiz ar letālu iznākumu.

 

 

Tenofovīra disoproksila fumarāta

 

 

vienlaicīga lietošana ar didanozīnu

 

 

400 mg/dienā devā ir saistīta ar

 

 

nozīmīgu CD4 šūnu skaita

 

 

samazināšanos, iespējamas sakarā

 

 

ar intracelulāru mijiedarbību, kuras

 

 

dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i.,

 

 

aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga

 

 

samazinātas didanozīna 250 mg

 

 

devas lietošana ar tenofovīra

 

 

disoproksila fumarātu ir saistīta ar

 

 

ziņojumiem par augstu viroloģiski

 

 

neveiksmīgas terapijas rādītāju

 

 

vairākās pārbaudītās kombinācijās,

 

 

ko izmanto HIV-1 infekcijas

 

 

ārstēšanai.

 

Adefovīra dipivoksils

AUC: ↔

Tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

nedrīkst lietot kopā ar adefovīra

 

 

dipivoksilu (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

 

procentos

(fumarāta veidā)

C hepatīta vīrusa aktīvās pretvīrusu vielas

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68%

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra

 

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs:

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

GS-3310072:

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar

 

Cmin: ↑ 42%

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Atazanavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 63%

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

 

bieži veicot nieru darbības

 

Ritonavīrs:

kontroli, ja citas alternatīvas nav

 

AUC: ↔

pieejamas (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 45%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 47%

 

 

Cmin: ↑ 47%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

 

procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Darunavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↔

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↔

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra

 

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga

disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs:

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↓ 27%

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↓ 37%

saistītas nevēlamas

 

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

GS-3310072:

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar

 

Cmin: ↔

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Darunavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

 

bieži veicot nieru darbības

 

Ritonavīrs:

kontroli, ja citas alternatīvas nav

 

AUC: ↔

pieejamas (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 48%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

Cmin: ↑ 59%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

 

procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34%

Palielināta pakļaušana tenofovīra

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

Cmax: ↓ 34%

iedarbībai varētu pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

Cmin: ↓ 34%

tenofovīra disoproksila fumarātu

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

saistītas blakusparādības, tostarp

 

Sofosbuvīrs:

nieru darbības traucējumus.

 

AUC: ↔

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmax: ↔

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 98%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

 

Cmin: ↑ 163%

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

Emtricitabīns/Rilpivirīns/

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

Tenofovīra disoproksila fumarāts

Cmin: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

 

saistītas blakusparādības, tostarp

 

Sofosbuvīrs:

nieru darbības traucējumus.

 

AUC: ↔

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmax: ↔

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

 

procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravīrs

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

(50 mg q.d.) +

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

emtricitabīns/tenofovīra

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

disoproksila fumarāts (200 mg/300

GS-3310072

saistītas nevēlamās

blakusparādības, tostarp nieru

mg q.d.)

AUC: ↔

 

darbības traucējumus. Stingri

 

 

 

Cmax: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

Cmin: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Ledipasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Dolutegravīrs

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 65%

 

 

Cmax: ↑ 61%

 

 

Cmin: ↑ 115%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

 

procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

atazanavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↑ 42%

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↑ 142%

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↑ 55%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↑ 301%

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Atazanavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 39%

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 39%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

 

procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↓28%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

darunavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↓ 38%

sofosbuvīru/velpatasvīru un

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↔

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↓ 24%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↔

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Darunavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

Cmin: ↔

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 39%

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 52%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

 

procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↓ 29%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

lopinavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↓ 41%

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(800 mg/200 mg q.d.) +

 

 

lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↔

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↓ 30%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↑ 63%

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Lopinavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

Cmin: ↔

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 42%

 

 

Cmin: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

 

procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

raltegravīrs

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

(400 mg b.i.d) +

 

tenofovīra disoproksila fumarātu

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

saistītas nevēlamās

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

(200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmin: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Raltegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↓ 21%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 46%

 

 

Cmin: ↑ 70%

 

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Sagaidāms, ka

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra un

efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra

Cmax: ↑ 38%

efavirenza vienlaicīga lietošana

disoproksila fumarāts

 

samazinās veltaspavīra

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

koncentrāciju plazmā. Nav

 

AUC: ↔

ieteicams vienlaicīgi lietot

 

Cmax: ↔

sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar

 

Cmin: ↔

efavirenzu saturošu shēmu.

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↓ 53%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 81%

 

 

Cmax: ↑ 77%

 

 

Cmin: ↑ 121%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

245 mg tenofovīra disoproksila

 

procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

emtricitabīns/rilpivirīns/tenofovīrs

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

 

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

saistītas nevēlamās

 

AUC: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

Cmax: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmin: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvīrs

Sofosbuvīrs:

Devas pielāgošana nav

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

nepieciešama.

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

Cmax: ↓ 19%

 

disoproksila fumarāts

 

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Tenofovīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

1Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus.

2Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

Tenofovīra disoproksila fumarāts jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par mērenu skaitu (no 300-1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Viread nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila fumarāta ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksila fumarātu ziņots par reiboni.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Viread, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.

Viread un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Viread terapijas pārtraukšana pacientiem ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju var būt saistīta ar smagu akūtu hepatīta paasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tenofovīra disoproksila fumarāta nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 2. tabulā.

Nevēlamo blakusparādību vērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pieaugušiem

pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.

Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības biežums

Tenofovīra disoproksila fumarāts

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži:

hipofosfatēmija1

Retāk:

hipokaliēmija1

Reti:

laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži:

flatulence

Retāk:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti:

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži:

izsitumi

Reti:

angioneirotiskā tūska

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Retāk:

rabdomiolīze1, muskuļu vājums1

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1, 2, miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Retāk:

paaugstināts kreatinīna līmenis, proksimāla nieru tubulopātija (tostarp

Fankoni sindroms)

 

Reti:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, akūta tubulāra nekroze, nefrīts

(ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)2, nefrogēniskais bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija

1Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

2Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila fumarāta paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7 319).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi

Tā kā Viread var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu

uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar didanozīnu

Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila fumarāta klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem

KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu bija zemāki par tiem, kurus novēroja pacientiem, kas saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksila fumarātu, bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā GS-US-104-0352, 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (vidējais tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ilgums 312 nedēļas), pārtrauca dalību nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai nieru tubulopātijai. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, diviem pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas.

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas

Pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas vienlaicīgi ar HIV un HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērots hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.

Ārstēšana

Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Tenofovīra disoproksila fumarāts ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila fumarāta sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.

Dati, kas attiecas uz HIV

HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 - 6 µmol/l limfoīdo

šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās. Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.

Rezistence: in vitro izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē, un no dažiem pacientiem (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Tenofovīra disoproksila fumarātu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.

Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) pret-HIV aktivitāte versus HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas

(thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) terapiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.

GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija

427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu vīrusu slodze bija < 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.

24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24) (+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildreakcija pret tenofovīra disoproksila fumarātu saglabājās (DAVG48 bija

-0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS bija zem 400 vai 50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.

144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija

279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā

HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.

Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā pacientu daļa, kam

HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.

Vidējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un

167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un -3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.

K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila fumarāta grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaikus ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās 48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā

vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.

Dati, kas attiecas uz HBV

In vitro un klīniski tika pierādīta tenofovīra disoproksila fumarāta pretvīrusu aktivitāte pret B hepatīta vīrusu (HBV) pieaugušajiem un pusaudžiem. Lūdzu, skatiet Viread 245 mg apvalkoto tablešu un Viread 33 mg/g granulu zāļu aprakstus.

Pediatriskā populācija

GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz

< 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra

disoproksila fumarāta ieguvums salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni 24. nedēļā. Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa

KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa

KMB Z-rādītājā -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila fumarāta grupā un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija lēnāks tenofovīra disoproksila fumarāta grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila fumarāta grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā > 4% samazinājums). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu,

KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un -0,458 visa ķermenī.

GS-US-104-0352 pētījumā, 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu, pēc nejaušības principa tika iedalīti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs

< 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarāta terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais

KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa

KMB Z-rādītājā -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksila fumarāta un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila fumarāta un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. Pēc 48 nedēļām vienai pētāmai personai tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā tika konstatēts būtisks (> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī.

KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.

GS-US-104-0352 pētījumā 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu, pārtrauca tā lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālajai nieru tubulopātijai (vidējais tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ilgums bija 104 nedēļas).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Viread vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tenofovīra disoproksila fumarāts ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.

Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.

Uzsūkšanās

Pēc perorālās tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksila fumarāts ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila fumarāta devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila fumarāta pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila fumarāta devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksila fumarāts, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs nenomāc in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksila fumarāts 100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksila fumarātu un zālēm, ko metabolizē

CYP450.

Eliminācija

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.

Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).

Linearitāte/nelinearitāte

Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila fumarāta devas, kas ir

75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.

Dzimums

Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.

Etniskā piederība

Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija

Tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg un 23 ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem) (skatīt turpmāk 3. tabulu). Pediatriskiem pacientiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu vai 6,5 mg/ķermeņa masas kg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) līdz maksimālai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu.

3. tabula. Vidējie (± SD) tenofovīra farmakokinētikas parametri pediatriskiem pacientiem atbilstoši vecuma grupām

Deva un zāļu forma

245 mg apvalkotā tablete

6,5 mg/kg granulas

 

no 12 līdz < 18 gadiem (n = 8)

no 2 līdz < 12 gadiem (n = 23)

Cmax (μg/ml)

0,38 ± 0,13

0,24 ± 0,13

AUCtau (μg·h/ml)

3,39 ± 1,22

2,59 ± 1,06

Farmakokinētikas pētījumi nav veikti bērniem līdz 2 gadiem.

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (%VK) tenofovīra iedarbība palielinājās no

2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml,

6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Tenofovīra farmakokinētika pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai citiem dialīzes veidiem, nav pētīta.

Tenofovīra disoproksila fumarāta farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ar HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un

AUC0-∞

raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Intracelulārā farmakokinētika

Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.

Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

Aktīvā viela tenofovīra disoproksila fumarāts un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts (E 572)

Mikrokristāliskā celuloze (E 460)

Preželatinizēta ciete

Apvalks

Glicerīna triacetāts (E 1518)

Hipromeloze (E 464)

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E 171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudelē ir 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un ārējās kārbiņas, kuras satur 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/01/200/006

EU/1/01/200/007

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 5. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Viread 204 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 204 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (tenofovir disoproxil).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 137 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Baltas, kapsulas formas 15,4 mm x 7,3 mm izmēra apvalkotās tabletes ar uzrakstu „GSI” vienā pusē, un „250” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Viread 204 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 28 kg līdz 35 kg un kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu, ārstēšanai.

Lemjot par Viread lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV–1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Ieteicamā deva ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru

ķermeņa masa ir no 28 kg līdz < 35 kg un kuri var norīt apvalkotās tabletes, ir viena 204 mg tablete reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

Lai iegūtu informāciju par Viread 123 mg un 163 mg apvalkotām tabletēm, kas paredzētas ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz < 22 kg un no 22 kg līdz < 28 kg, ārstēšanai, lūdzu, skatiet attiecīgos zāļu aprakstus.

Ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 17 kg vai kuri nevar norīt apvalkotās tabletes, ārstēšanai ir pieejamas arī Viread 33 mg/g granulas. Lūdzu, skatiet Viread 33 mg/g granulu zāļu aprakstu.

Izlaista deva

Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Viread deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Viread lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, otra deva nav jālieto.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja Viread 204 mg apvalkoto tablešu lietošana tiek pārtraukta pacientiem, kuri ir vienlaikus inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu (HBV), tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 35 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Viread 204 mg apvalkotās tabletes jālieto reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

-Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

-Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

-Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējamas sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksila fumarātu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem

Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā

Iedarbība uz nierēm

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru drošums, lietojot tenofovīru, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).

Iedarbība uz kauliem

HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksila fumarātu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksila fumarātu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā

Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālās toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.

Iedarbība uz nierēm

Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas uzsākšanas ir ieteicama nieru darbības novērtēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) visiem pacientiem, un pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem monitorēšana pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksila fumarātu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi,

jāiegūst nefrologa konsultācija, lai novērtētu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas iespēja.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

No tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila fumarāta un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.

Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Tenofovīra disoproksila fumarāts nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaikus, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila fumarāta radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pediatriskajiem pacientiem tiek konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.

Pacienti ar vienlaicīgu HIV un B vai C hepatīta vīrusu infekciju

Ar antiretrovirālo terapiju ārstētiem pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu ir paaugstināts smagu un, iespējams, letālu ar aknu darbību saistītu nevēlamo blakusparādību risks.

Ārstiem ir jāņem vērā pašreizējās HIV terapijas vadlīnijas, lai optimāli kontrolētu HIV infekcijas ārstēšanu pacientiem ar vienlaicīgu B hepatīta vīrusa (HBV) infekciju.

Informāciju par vienlaicīgu B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatiet attiecīgajos zāļu aprakstos.

Viread terapijas pārtraukšana pacientiem ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju var būt saistīta ar smagu akūtu hepatīta paasināšanos. Pacienti ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju, kuriem tiek pārtraukta Viread lietošana, ir rūpīgi jākontrolē, veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktiem pretvīrusu līdzekļiem

Novērots, ka tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksila fumarāts un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums ledipasvīra/sofosbuvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu, kas dots vienlaikus ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaikus ar tenofovīra disoproksila fumarātu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Aknu slimība

Aknu enzīmi nemetabolizē tenofovīru un tenofovīra disoproksila fumarātu. Ir veikts farmakokinētikas pētījums, piedaloties ar HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem netika novērotas nozīmīgas farmakokinētikas izmaiņas (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem.

Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Viread 204 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Tādēļ šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ieteicama stingra kontrole.

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretretrovīrusu līdzekļi

 

 

Proteāzes inhibitori

 

 

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Atazanavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

AUC: ↓ 25%

Tenofovīra iedarbības

 

Cmax: ↓ 28%

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

Cmin: ↓ 26%

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 37%

darbības traucējumus.

 

Cmax: ↑ 34%

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmin: ↑ 29%

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lopinavīrs/Ritonavīrs

Lopinavīrs/Ritonavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

Tenofovīra iedarbības

 

lopinavīra/ritonavīra FK

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

parametriem.

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 32%

darbības traucējumus.

 

Cmax: ↔

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmin: ↑ 51%

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Darunavīrs/Ritonavīrs

Darunavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

Tenofovīra iedarbības

 

darunavīra/ritonavīra FK

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

parametriem.

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 22%

darbības traucējumus.

 

Cmin: ↑ 37%

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

NRTI

 

 

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila fumarāta

Tenofovīra disoproksila fumarāta

 

un didanozīna vienlaicīga lietošana

un didanozīna vienlaicīga

 

izraisa didanozīna sistēmiskās

lietošana nav ieteicama (skatīt

 

iedarbības pastiprināšanos par

4.4. apakšpunktu).

 

40 - 60%, kas var nevēlamo

 

 

palielināt didanozīna izraisīto

 

 

nevēlamo blakusparādību risku.

 

 

Reti ziņots par pankreatītu un

 

 

laktātacidozi, dažreiz ar letālu

 

 

iznākumu. Tenofovīra disoproksila

 

 

fumarāta vienlaicīga lietošana ar

 

 

didanozīnu 400 mg/dienā devā ir

 

 

saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu

 

 

skaita samazināšanos, iespējamas

 

 

sakarā ar intracelulāru mijiedarbību,

 

 

kuras dēļ paaugstinās fosforilētais

 

 

(t.i., aktīvais) didanozīns.

 

 

Vienlaicīga samazinātas didanozīna

 

 

250 mg devas lietošana ar

 

 

tenofovīra disoproksila fumarātu ir

 

 

saistīta ar ziņojumiem par augstu

 

 

viroloģiski neveiksmīgas terapijas

 

 

rādītāju vairākās pārbaudītās

 

 

kombinācijās, ko izmanto

 

 

HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

 

Adefovīra dipivoksils

AUC: ↔

Tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

nedrīkst lietot kopā ar adefovīra

 

 

dipivoksilu (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

C hepatīta vīrusa pretvīrusu aktīvās vielas

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68%

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra

 

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs:

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

GS-3310072:

blakusparādības, tostarp nieru

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar

 

Cmin: ↑ 42%

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Atazanavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 63%

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

 

bieži veicot nieru darbības

 

Ritonavīrs:

kontroli, ja citas alternatīvas nav

 

AUC: ↔

pieejamas (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 45%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 47%

 

 

Cmin: ↑ 47%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Darunavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↔

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↔

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra

 

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga

disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs:

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↓ 27%

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↓ 37%

saistītas nevēlamas

 

GS-3310072:

blakusparādības, tostarp nieru

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar

 

Cmin: ↔

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Darunavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

 

bieži veicot nieru darbības

 

Ritonavīrs:

kontroli, ja citas alternatīvas nav

 

AUC: ↔

pieejamas (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 48%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

Cmin: ↑ 59%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34%

Palielināta pakļaušana tenofovīra

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

Cmax: ↓ 34%

iedarbībai varētu pastiprināti

disoproksila fumarāts

Cmin: ↓ 34%

izraisīt ar tenofovīra disoproksila

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

fumarātu saistītas blakusparādības,

 

Sofosbuvīrs:

tostarp nieru darbības

 

AUC: ↔

traucējumus. Stingri jākontrolē

 

Cmax: ↔

nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 98%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

 

Cmin: ↑ 163%

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

Emtricitabīns/Rilpivirīns/

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināti

Tenofovīra disoproksila fumarāts

Cmin: ↔

izraisīt ar tenofovīra disoproksila

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

 

fumarātu saistītas blakusparādības,

 

Sofosbuvīrs:

tostarp nieru darbības

 

AUC: ↔

traucējumus. Stingri jākontrolē

 

Cmax: ↔

nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravīrs

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

(50 mg q.d.) +

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

emtricitabīns/tenofovīra

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

disoproksila fumarāts (200 mg/300

GS-3310072

saistītas nevēlamās

blakusparādības, tostarp nieru

mg q.d.)

AUC: ↔

 

darbības traucējumus. Stingri

 

 

 

Cmax: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

Cmin: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Ledipasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Dolutegravīrs

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 65%

 

 

Cmax: ↑ 61%

 

 

Cmin: ↑ 115%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

atazanavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↑ 42%

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↑ 142%

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↑ 55%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↑ 301%

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Atazanavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 39%

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 39%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↓28%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

darunavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↓ 38%

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↔

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↓ 24%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↔

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Darunavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

Cmin: ↔

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 39%

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 52%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↓ 29%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

lopinavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↓ 41%

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(800 mg/200 mg q.d.) +

 

 

lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↔

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↓ 30%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↑ 63%

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Lopinavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

Cmin: ↔

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 42%

 

 

Cmin: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

raltegravīrs

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

(400 mg b.i.d) +

 

tenofovīra disoproksila fumarātu

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

saistītas nevēlamās

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

(200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmin: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Raltegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↓ 21%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 46%

 

 

Cmin: ↑ 70%

 

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Sagaidāms, ka

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra un

efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra

Cmax: ↑ 38%

efavirenza vienlaicīga lietošana

disoproksila fumarāts

 

samazinās veltaspavīra

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

koncentrāciju plazmā. Nav

 

AUC: ↔

ieteicams vienlaicīgi lietot

 

Cmax: ↔

sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar

 

Cmin: ↔

efavirenzu saturošu shēmu.

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↓ 53%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 81%

 

 

Cmax: ↑ 77%

 

 

Cmin: ↑ 121%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

emtricitabīns/rilpivirīns/tenofovīrs

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

 

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

saistītas nevēlamās

 

AUC: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

Cmax: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmin: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvīrs

Sofosbuvīrs:

Devas pielāgošana nav

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

nepieciešama.

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

Cmax: ↓ 19%

 

disoproksila fumarāts

 

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Tenofovīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

1Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus.

2Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

Tenofovīra disoproksila fumarāts jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par mērenu skaitu (no 300-1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Viread nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila fumarāta ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksila fumarātu ziņots par reiboni.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Viread, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.

Viread un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Viread terapijas pārtraukšana pacientiem ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju var būt saistīta ar smagu akūtu hepatīta paasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tenofovīra disoproksila fumarāta nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 2. tabulā.

Nevēlamo blakusparādību vērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pieaugušiem

pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.

Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības biežums

Tenofovīra disoproksila fumarāts

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži:

hipofosfatēmija1

Retāk:

hipokaliēmija1

Reti:

laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži:

flatulence

Retāk:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti:

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži:

izsitumi

Reti:

angioneirotiskā tūska

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Retāk:

rabdomiolīze1, muskuļu vājums1

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1, 2,

miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Retāk:

paaugstināts kreatinīna līmenis, proksimāla nieru tubulopātija (tostarp

Fankoni sindroms)

 

Reti:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, akūta tubulāra nekroze, nefrīts

(ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)2, nefrogēniskais bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija

1Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

2Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila fumarāta paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7 319).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi

Tā kā Viread var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu

uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar didanozīnu

Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila fumarāta klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem

KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu bija zemāki par tiem, kurus novēroja pacientiem, kas saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksila fumarātu, bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā GS-US-104-0352, 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (vidējais tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ilgums 312 nedēļas), pārtrauca dalību nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai nieru tubulopātijai. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, diviem pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas.

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas

Pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas vienlaicīgi ar HIV un HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērots hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.

Ārstēšana

Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Tenofovīra disoproksila fumarāts ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila fumarāta sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.

Dati, kas attiecas uz HIV

HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 - 6 µmol/l limfoīdo

šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās. Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.

Rezistence: in vitro izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē, un no dažiem pacientiem (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Tenofovīra disoproksila fumarātu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.

Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) pret-HIV aktivitāte versus HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas

(thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) terapiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.

GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija

427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu vīrusu slodze bija < 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.

24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24) (+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildreakcija pret tenofovīra disoproksila fumarātu saglabājās (DAVG48 bija

-0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS bija zem 400 vai 50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.

144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija

279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā

HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.

Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā pacientu daļa, kam

HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.

Vidējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un

167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un -3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.

K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila fumarāta grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaikus ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās 48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā

vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.

Dati, kas attiecas uz HBV

In vitro un klīniski tika pierādīta tenofovīra disoproksila fumarāta pretvīrusu aktivitāte pret B hepatīta vīrusu (HBV) pieaugušajiem un pusaudžiem. Lūdzu, skatiet Viread 245 mg apvalkoto tablešu un Viread 33 mg/g granulu zāļu aprakstus.

Pediatriskā populācija

GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz

< 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra

disoproksila fumarāta ieguvums salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni 24. nedēļā. Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa

KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa

KMB Z-rādītājā -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila fumarāta grupā un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija lēnāks tenofovīra disoproksila fumarāta grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila fumarāta grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā > 4% samazinājums). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu,

KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un -0,458 visa ķermenī.

GS-US-104-0352 pētījumā, 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu, pēc nejaušības principa tika iedalīti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs

< 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarāta terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais

KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa

KMB Z-rādītājā -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksila fumarāta un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila fumarāta un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. Pēc 48 nedēļām vienai pētāmai personai tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā tika konstatēts būtisks (> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī.

KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.

GS-US-104-0352 pētījumā 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu, pārtrauca tā lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālajai nieru tubulopātijai (vidējais tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ilgums bija 104 nedēļas).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Viread vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tenofovīra disoproksila fumarāts ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.

Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.

Uzsūkšanās

Pēc perorālās tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksila fumarāts ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila fumarāta devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila fumarāta pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila fumarāta devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksila fumarāts, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs nenomāc in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksila fumarāts 100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksila fumarātu un zālēm, ko metabolizē

CYP450.

Eliminācija

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.

Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).

Linearitāte/nelinearitāte

Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila fumarāta devas, kas ir

75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.

Dzimums

Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.

Etniskā piederība

Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija

Tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg un 23 ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem) (skatīt turpmāk 3. tabulu). Pediatriskiem pacientiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu vai 6,5 mg/ķermeņa masas kg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) līdz maksimālai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu.

3. tabula. Vidējie (± SD) tenofovīra farmakokinētikas parametri pediatriskiem pacientiem atbilstoši vecuma grupām

Deva un zāļu forma

245 mg apvalkotā tablete

6,5 mg/kg granulas

 

no 12 līdz < 18 gadiem (n = 8)

no 2 līdz < 12 gadiem (n = 23)

Cmax (μg/ml)

0,38 ± 0,13

0,24 ± 0,13

AUCtau (μg·h/ml)

3,39 ± 1,22

2,59 ± 1,06

Farmakokinētikas pētījumi nav veikti bērniem līdz 2 gadiem.

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (%VK) tenofovīra iedarbība palielinājās no

2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml,

6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Tenofovīra farmakokinētika pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai citiem dialīzes veidiem, nav pētīta.

Tenofovīra disoproksila fumarāta farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ar HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un

AUC0-∞ raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Intracelulārā farmakokinētika

Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.

Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

Aktīvā viela tenofovīra disoproksila fumarāts un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts (E 572)

Mikrokristāliskā celuloze (E 460)

Preželatinizēta ciete

Apvalks

Glicerīna triacetāts (E 1518)

Hipromeloze (E 464)

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E 171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudelē ir 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un ārējās kārbiņas, kuras satur 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/01/200/008

EU/1/01/200/009

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 5. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Viread 245 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (tenofovir disoproxil).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 164 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Gaiši zilas, mandeles formas 16,8 mm x 10,3 mm apvalkotās tabletes ar uzrakstu „GILEAD” un „4331” vienā pusē, un „300” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

HIV-1 infekcija

Viread 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pieaugušo ārstēšanai.

Pieaugušajiem Viread lietderības pierādījumi HIV-1 infekcijas ārstēšanā pamatojas uz viena pētījuma rezultātiem iepriekš neārstētiem pacientiem, tostarp pacientiem ar augstu vīrusu slodzi

(> 100 000 kopijas/ml), un pētījumiem, kuros Viread tika lietots papildus stabilai pamatterapijai

(galvenokārt trīskāršai terapijai) ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem bija agrīni vīrusu darbības traucējumi (< 10 000 kopijas/ml, vairumam pacientu bija

< 5 000 kopijas/ml).

Viread 245 mg apvalkotās tabletes ir arī paredzētas ar HIV-1 inficētu pusaudžu vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ārstēšanai, kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu.

Lemjot par Viread lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.

B hepatīta infekcija

Viread 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem ir:

kompensēta aknu slimība un aktīvas vīrusa replikācijas pazīmes, pastāvīgi paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 5.1. apakšpunktu);

pierādīts pret lamivudīnu rezistents B hepatīta vīruss (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu);

dekompensēta aknu slimība (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Viread 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pusaudžiem vecumā no

12 līdz < 18 gadiem, kuriem ir:

kompensēta aknu slimība un imunoloģiski aktīvas slimības pazīmes, piem., aktīva vīrusa replikācija, pastāvīgi paaugstināts ALAT līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģisk i pierādījumi (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas un/vai hroniska B hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Pieaugušajiem

Ieteicamā Viread deva HIV un hroniska B hepatīta ārstēšanā ir 245 mg (viena tablete) reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

Hronisks B hepatīts

Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Lemjot par ārstēšanas pārtraukšanu, var izmantot turpmāk minētos ieteikumus:

-HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz 6-12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar anti-HBe parādīšanos) vai līdz HBs serokonversijai, vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT un HBV DNS līmenis, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.

-HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz līdz

HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Ja tiek veikta ilgstoša ārstēšana ilgāk kā 2 gadus, ieteicams veikt regulāras pārbaudes, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana ir piemērota pacientam.

HIV-1 infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav piemērota cieta zāļu forma, ir pieejamas arī Viread 33 mg/g granulas.

Pediatriskā populācija

HIV-1: pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir > 35 kg, ieteicamā Viread deva ir 245 g (viena tablete) vienu reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ārstēšanai ir pieejamas arī Viread granulas un ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem ārstēšanai ir pieejamas mazāka stipruma tabletes (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lai iegūtu informāciju par Viread

33 mg/g granulām un Viread 123 mg, 163 mg un 204 mg apvalkotajām tabletēm, lūdzu, skatiet attiecīgos zaļu aprakstus.

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Hronisks B hepatīts: pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 35 kg, ieteicamā Viread deva ir 245 mg (viena tablete) reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Optimālais ārstēšanas ilgums šobrīd nav zināms.

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 35 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

HIV-1 infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuriem nav piemērota cieta zāļu forma, ir pieejamas arī Viread 33 mg/g granulas.

Izlaista deva

Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Viread deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Viread lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, otra deva nav jālieto.

Īpašas pacientu grupas Vecāka gadagājuma cilvēki

Nav pieejami dati, balstoties uz kuriem varētu sniegt ieteikumus par devām pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīrs tiek izvadīts ekskrēcijas veidā caur nierēm, un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās tenofovīra iedarbība.

Pieaugušie

Dati par tenofovīra disoproksila fumarāta drošumu un efektivitāti pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) ir ierobežoti, kā arī nav izvērtēti ilgstoši drošuma dati vieglu nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss

50-80 ml/min) gadījumā. Tādēļ pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tenofovīra disoproksila fumarātu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min, tostarp pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ieteicams lietot Viread 33 mg/g granulas, lai iegūtu samazinātu tenofovīra disoproksila fumarāta dienas devu. Lai iegūtu informāciju par Viread 33 mg/g granulām, lūdzu, skatiet attiecīgo zaļu aprakstu.

Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min)

Ierobežotie klīnisko pētījumu dati pamato 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem.

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min)

Pacientiem, kuri nespēj lietot tenofovīra disoproksila fumarāta granulas, var izmantot pagarinātus 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaikus starp devām. 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) reizi 48 stundās var lietot, balstoties uz vienreizējas devas farmakokinētisko datu modelēšanu HIV negatīviem un HBV neinficētiem pacientiem ar dažādu pakāpju nieru darbības traucējumiem, to skaitā nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze, bet tas nav apstiprināts klīniskajos pētījumos. Tādēļ šiem pacientiem stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze

Pacientiem, kuri nespēj lietot tenofovīra disoproksila fumarāta granulas un kuriem nav pieejams alternatīvs ārstēšanas veids, var izmantot pagarinātus 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaikus starp devām:

Smagi nieru darbības traucējumi: 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) var nozīmēt reizi 72-96 stundās (devas lietošana divas reizes nedēļā).

Pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze: 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) var nozīmēt reizi 7 dienās pēc hemodialīzes seansa*.

Devu starplaiku pielāgošana klīniskajos pētījumos nav apstiprināta. Simulācijas liecina, ka pagarināti Viread 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaiki starp devām nav optimāls variants un šāda ārstēšana varētu radīt toksicitātes pieaugumu un neadekvātu atbildes reakciju. Tādēļ stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

* Parasti lietošana reizi nedēļā, ja tiek veikti trīs hemodialīzes seansi nedēļā, katrs aptuveni 4 stundas ilgs vai arī pēc 12 stundu kumulatīvās hemodialīzes.

Pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze un kreatinīna klīrenss ir < 10 ml/min, nav iespējams sniegt norādījumus par devām.

Pediatriskie pacienti

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja Viread lietošana pārtraukta pacientiem, kuri ir inficēti ar hronisku B hepatītu vienlaikus ar vai bez HIV, tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Viread tabletes jālieto reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

Pacientiem, kuriem ir grūtības norīt apvalkotas tabletes, ir pieejamas tenofovīra disoproksila fumarāta granulas. Taču izņēmuma gadījumos Viread 245 mg apvalkotās tabletes var lietot izšķīdinot tableti vismaz 100 ml ūdenī, apelsīnu vai vīnogu sulā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Visiem ar HBV inficētiem pacientiem pirms tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas sākšanas jāpiedāvā veikt HIV antivielu testu (skatīt turpmāk Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija).

HIV-1

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hronisks B hepatīts

Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka tenofovīra disoproksila fumarāts novērš HBV pārnešanas risku citiem dzimumkontakta ceļā vai inficējoties ar asinīm. Jāturpina ievērot atbilstošu piesardzību.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

-Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

-Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

-Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar didanozīnu

400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējamas sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksila fumarātu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem

Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā

Iedarbība uz nierēm

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un pirmā gada laikā nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 50 ml/min, pieaugušiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksila fumarātu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija

koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver arī par tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

No tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila fumarāta un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.

Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Tenofovīra disoproksila fumarāts nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka

tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaikus, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru drošums, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).

Pieaugušie pacienti ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min, tostarp hemodialīzes pacienti

Dati par tenofovīra disoproksila fumarāta drošumu un efektivitāti pacientiem ar traucētu nieru darbību ir ierobežoti. Tādēļ tenofovīra disoproksila fumarātu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, tenofovīra disoproksila fumarātu lietot nav ieteicams. Ja nav pieejams alternatīvs ārstēšanas veids, jāpielāgo devu lietošanas starplaiks un stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Iedarbība uz kauliem

HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksila fumarātu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksila fumarātu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem vai tādi tiek konstatēti, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā

Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālu toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.

Iedarbība uz nierēm

Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms terapijas uzsākšanas jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), un ārstēšanas laikā jāveic nieru funkcijas monitorēšana tāpat kā pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksila fumarātu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp

jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi, jāiegūst nefrologa konsultācija, lai izlemtu par tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas iespēja.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

Attiecas tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila fumarāta radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pediatriskajiem pacientiem konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija

Aknu slimība

Dati par drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem transplantētas aknas, ir ļoti ierobežoti.

Dati par tenofovīra disoproksila fumarāta drošumu un efektivitāti HBV inficētiem pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība un kuriem rādītājs saskaņā ar Child-Pugh-Turcotte (CPT) ir > 9, ir ierobežoti. Šādiem pacientiem var būt lielāks nopietns aknu vai nieru darbības nevēlamo blakusparādību risks. Šī iemesla dēļ šajā pacientu grupā rūpīgi jākontrolē aknu, žultsceļu un nieru rādītāji.

Hepatīta paasināšanās

Uzliesmojumi ārstēšanas laikā: diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās un ir raksturīga pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem seruma ALAT līmenis var paaugstināties (skatīt apakšpunktu 4.8). Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šie seruma ALAT līmeņa kāpumi lielākoties nav saistīti ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā vai aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu cirozi, pēc hepatīta paasināšanās var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā šie pacienti rūpīgi jākontrolē.

Uzliesmojumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas: akūta hepatīta paasināšanās novērota arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju. Paasināšanās pēc ārstēšanas parasti ir saistīta ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, un vairumā gadījumu tie izzūd paši no sevis. Tomēr ir ziņots par smagiem slimības paasināšanās gadījumiem, tostarp letāliem. Aknu darbība jākontrolē regulāri, veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību uzliesmojumi ir īpaši smagi un dažkārt letāli.

Vienlaicīga C vai D hepatīta infekcija: nav datu par tenofovīra efektivitāti pacientiem, kuri vienlaikus ir inficēti ar C vai D hepatītu.

Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija: HIV rezistences attīstības riska dēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar HIV/HBV, tenofovīra disoproksila fumarātu drīkst lietot tikai kā atbilstošu kombinētās pretretrovīrusu terapijas daļu. Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības

traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība. Tomēr jāņem vērā, ka ALAT līmeņa paaugstināšanās tenofovīra terapijas laikā var būt daļa no HBV klīrensa, skatīt iepriekš Hepatīta paasināšanās.

Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktiem pretvīrusu līdzekļiem

Novērots, ka tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksila fumarāts un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums ledipasvīra/sofosbuvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu, kas dots vienlaikus ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaikus ar tenofovīra disoproksila fumarātu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Vecāka gadagājuma cilvēki

Tenofovīra disoproksila fumarāts nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksila fumarātu.

Viread 245 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Tādēļ šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ieteicama stingra kontrole.

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretretrovīrusu līdzekļi

 

 

Proteāzes inhibitori

 

 

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Atazanavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

AUC: ↓ 25%

Tenofovīra iedarbības

 

Cmax: ↓ 28%

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

Cmin: ↓ 26%

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 37%

darbības traucējumus.

 

Cmax: ↑ 34%

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmin: ↑ 29%

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lopinavīrs/Ritonavīrs

Lopinavīrs/Ritonavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

Tenofovīra iedarbības

 

lopinavīra/ritonavīra FK

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

parametriem.

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 32%

darbības traucējumus.

 

Cmax: ↔

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmin: ↑ 51%

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Darunavīrs/Ritonavīrs

Darunavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

Tenofovīra iedarbības

 

darunavīra/ritonavīra FK

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

parametriem.

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 22%

darbības traucējumus.

 

Cmin: ↑ 37%

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

NRTI

 

 

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila fumarāta

Tenofovīra disoproksila fumarāta

 

un didanozīna vienlaicīga lietošana

un didanozīna vienlaicīga

 

izraisa didanozīna sistēmiskās

lietošana nav ieteicama (skatīt

 

iedarbības pastiprināšanos par

4.4. apakšpunktu).

 

40 - 60%, kas var palielināt

 

 

didanozīna izraisīto nevēlamo

 

 

blakusparādību risku. Reti ziņots

 

 

par pankreatītu un laktātacidozi,

 

 

dažreiz ar letālu iznākumu.

 

 

Tenofovīra disoproksila fumarāta

 

 

vienlaicīga lietošana ar didanozīnu

 

 

400 mg/dienā devā ir saistīta ar

 

 

nozīmīgu CD4 šūnu skaita

 

 

samazināšanos, iespējamas sakarā

 

 

ar intracelulāru mijiedarbību, kuras

 

 

dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i.,

 

 

aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga

 

 

samazinātas didanozīna 250 mg

 

 

devas lietošana ar tenofovīra

 

 

disoproksila fumarātu ir saistīta ar

 

 

ziņojumiem par augstu viroloģiski

 

 

neveiksmīgas terapijas rādītāju

 

 

vairākās pārbaudītās kombinācijās,

 

 

ko izmanto HIV-1 infekcijas

 

 

ārstēšanai.

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Adefovīra dipivoksils

AUC: ↔

Tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

nedrīkst lietot kopā ar adefovīra

 

 

dipivoksilu (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Entekavīrs

AUC: ↔

Lietojot tenofovīra disoproksila

 

Cmax: ↔

fumarātu vienlaicīgi ar entekavīru,

 

 

klīniski nozīmīga

 

 

farmakokinētiska mijiedarbība

 

 

netika konstatēta.

C hepatīta vīrusa pretvīrusu aktīvās vielas

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68%

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra

 

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs:

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

GS-3310072:

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar

 

Cmin: ↑ 42%

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Atazanavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 63%

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

 

bieži veicot nieru darbības

 

Ritonavīrs:

kontroli, ja citas alternatīvas nav

 

AUC: ↔

pieejamas (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 45%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 47%

 

 

Cmin: ↑ 47%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Darunavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↔

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↔

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra

 

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga

disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs:

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↓ 27%

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↓ 37%

saistītas nevēlamas

 

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

GS-3310072:

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar

 

Cmin: ↔

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Darunavīrs:

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

AUC: ↔

nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

 

 

bieži veicot nieru darbības

 

Ritonavīrs:

kontroli, ja citas alternatīvas nav

 

AUC: ↔

pieejamas (skatīt

 

Cmax: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 48%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

Cmin: ↑ 59%

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34%

Palielināta pakļaušana tenofovīra

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

Cmax: ↓ 34%

iedarbībai varētu pastiprināti

disoproksila fumarāts

Cmin: ↓ 34%

izraisīt ar tenofovīra disoproksila

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

fumarātu saistītas blakusparādības,

 

Sofosbuvīrs:

tostarp nieru darbības

 

AUC: ↔

traucējumus. Stingri jākontrolē

 

Cmax: ↔

nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 98%

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

 

Cmax: ↑ 79%

 

 

Cmin: ↑ 163%

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

Emtricitabīns/Rilpivirīns/

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināti

Tenofovīra disoproksila fumarāts

Cmin: ↔

izraisīt ar tenofovīra disoproksila

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

 

fumarātu saistītas blakusparādības,

 

Sofosbuvīrs:

tostarp nieru darbības

 

AUC: ↔

traucējumus. Stingri jākontrolē

 

Cmax: ↔

nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravīrs

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

(50 mg q.d.) +

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

emtricitabīns/tenofovīra

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

disoproksila fumarāts (200 mg/300

GS-3310072

saistītas nevēlamās

blakusparādības, tostarp nieru

mg q.d.)

AUC: ↔

 

darbības traucējumus. Stingri

 

 

 

Cmax: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

Cmin: ↔

4.4. apakšpunktu).

 

Ledipasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Dolutegravīrs

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 65%

 

 

Cmax: ↑ 61%

 

 

Cmin: ↑ 115%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

atazanavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↑ 42%

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↑ 142%

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↑ 55%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↑ 301%

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Atazanavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↑ 39%

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 39%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↓28%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

darunavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↓ 38%

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↔

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↓ 24%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↔

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Darunavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

Cmin: ↔

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 39%

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 52%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↓ 29%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila fumarāta,

lopinavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↓ 41%

sofosbuvīra/velpatasvīra un

(800 mg/200 mg q.d.) +

 

 

lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

lietošana, var pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

Cmin: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Velpatasvīrs:

disoproksila fumarāta drošums,

 

lietojot to kopā ar

 

AUC: ↔

 

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

Cmax: ↓ 30%

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Cmin: ↑ 63%

 

(piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

 

 

 

nav noteikts.

 

Lopinavīrs:

 

 

AUC: ↔

Šāda kombinācija jālieto

 

Cmax: ↔

piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru

 

Cmin: ↔

darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Ritonavīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 42%

 

 

Cmin: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

raltegravīrs

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

(400 mg b.i.d) +

 

tenofovīra disoproksila fumarātu

emtricitabīns/tenofovīra

GS-3310072:

saistītas nevēlamās

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

(200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmin: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Raltegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↓ 21%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 46%

 

 

Cmin: ↑ 70%

 

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Sagaidāms, ka

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra un

efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra

Cmax: ↑ 38%

efavirenza vienlaicīga lietošana

disoproksila fumarāts

 

samazinās veltaspavīra

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

koncentrāciju plazmā. Nav

 

AUC: ↔

ieteicams vienlaicīgi lietot

 

Cmax: ↔

sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar

 

Cmin: ↔

efavirenzu saturošu shēmu.

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↓ 53%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 81%

 

 

Cmax: ↑ 77%

 

 

Cmin: ↑ 121%

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

Palielināta pakļaušana tenofovīra

emtricitabīns/rilpivirīns/tenofovīrs

Cmax: ↔

iedarbībai varētu pastiprināt ar

disoproksila fumarāts

 

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

saistītas nevēlamās

 

AUC: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

Cmax: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmin: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvīrs

Sofosbuvīrs:

Devas pielāgošana nav

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

nepieciešama.

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

Cmax: ↓ 19%

 

disoproksila fumarāts

 

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Tenofovīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

1Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus.

2Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

Tenofovīra disoproksila fumarāts jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par mērenu skaitu (no 300-1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Viread nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.

Parasti ar HIV un HBV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV un HBV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila fumarāta ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksila fumarātu ziņots par reiboni.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

HIV-1 un B hepatīts: retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Viread, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt

4.4. apakšpunktu).

HIV-1: aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.

Viread un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīts: aptuveni vienai ceturtdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksila fumarātu, vairums no kurām ir viegli izteiktas. Klīniskajos pētījumos ar HBV inficētiem pacientiem visbiežāk sastopamā tenofovīra disoproksila fumarāta nevēlamā blakusparādība bija slikta dūša (5,4%).

Akūta hepatīta paasināšanās novērota gan pacientiem, kuri saņem terapiju, gan tiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tenofovīra disoproksila fumarāta nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 2. tabulā.

HIV-1 klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību vērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.

B hepatīta klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību vērtējums veikts no HBV klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties, galvenokārt, uz diviem dubultmaskētiem salīdzinošiem kontrolētiem pētījumiem, kuros 641 pieaugušais pacients ar hronisku B hepatītu un kompensētu aknu slimību 48 nedēļas katru dienu tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (n = 426) vai

10 mg adefovīra dipivoksila (n = 215). 384 nedēļu nepārtrauktas ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda tenofovīra disoproksila fumarāta drošuma profilam. Pēc sākotnējās pazemināšanās par aptuveni -4,9 ml/min (izmantojot Cockcroft un Gault formulu) vai par

-3,9 ml/min/1,73 m2 (izmantojot diētas modifikācijas nieru slimības gadījumā [modification of diet in renal disease, MDRD] formulu) pēc pirmajām 4 ārstēšanas nedēļām, pazemināšanās ātrums gadā, salīdzinot ar sākotnējo nieru darbību ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstētiem pacientiem, bija

-1,41 ml/min gadā (izmantojot Cockcroft un Gault formulu) un -0,74 ml/min/1,73 m2 gadā (izmantojot MDRD formulu).

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: tenofovīra disoproksila fumarāta drošuma profils pacientiem ar dekompensētu aknu slimību tika novērtēts dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā (GS-US-174-0108), kurā pieauguši pacienti 48 nedēļu garumā saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 45) vai ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 45), vai ar entekavīru (n = 22).

Tenofovīra disoproksila fumarāta grupā līdz 48. nedēļai 7% pacientu ārstēšana tika pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ; 9% pacientu par ≥ 0,5 mg/dl paaugstinājās kreatinīna līmenis serumā, kas tika apstiprināts, vai fosfātu koncentrācija serumā < 2 mg/dl, kas tika apstiprināta; statistiski nozīmīgu atšķirību starp tenofovīru ietverošās kombinētās ārstēšanas grupām un entekavīra grupu nebija. Pēc 168 nedēļām, 16% (7/45) pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta grupā, 4% (2/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā radās nepanesamība. Trīspadsmit procentiem (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta grupā, 13% (6/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā bija apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

168. nedēļā šajā populācijā pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, letālu iznākumu novēroja 13% (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta grupā, 11% (5/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā. Aknu šūnu karcinomas biežums bija 18% (8/45) tenofovīra disoproksila grupā, 7% (3/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā.

Pacientiem ar augstu sākotnējo CPT rādītāju bija lielāks nopietnu nevēlamo blakusparādību rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar pret lamivudīnu rezistentu hronisku B hepatītu: randomizētā, dubultmaskētā pētījumā

(GS-US-174-0121), kurā piedalījās 280 pret lamivudīnu rezistenti pacienti, kuri 240 nedēļas ārstēšanā

lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 141) vai emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 139), netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības pret tenofovīra disoproksila fumarātu.

Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības

Tenofovīra disoproksila fumarāts

biežums

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži:

hipofosfatēmija1

Retāk:

hipokaliēmija1

Reti:

laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

reibonis

Bieži:

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, flatulence

Retāk:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti:

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži:

izsitumi

Reti:

angioneirotiskā tūska

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Retāk:

rabdomiolīze1, muskuļu vājums1

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1, 2, miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Retāk:

paaugstināts kreatinīna līmenis, proksimāla nieru tubulopātija (tostarp Fankoni

sindroms)

 

Reti:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot

akūtu intersticiālu nefrītu)2, nefrogēniskais bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija

Bieži:

nogurums

1Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

2Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila fumarāta paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7 319).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

HIV-1 un B hepatīts: Nieru darbības traucējumi

Tā kā Viread var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila fumarāta

terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

HIV-1:

Mijiedarbība ar didanozīnu

Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīts:

Hepatīta paasināšanās ārstēšanas laikā

Pētījumos ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem: ārstēšanas laikā ALAT līmenis > 10 reizes pārsniedza NAR (normas augšējā robeža) un > 2 reizes sākotnējo līmeni 2,6% ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstētiem pacientiem. Vidējais laiks līdz ALAT līmeņa paaugstināšanai bija

8 nedēļas, tas izzuda, turpinot ārstēšanu, un lielākajā daļā no gadījumiem tika saistīts ar

≥ 2 log kopijas/ml vīrusu slodzes samazināšanos, kas bija pirms ALAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT līmeņa paaugstināšanās laikā. Ārstēšanas laikā ieteicama aknu darbības periodiska kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas

Pēc HBV terapijas pārtraukšanas HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērota hepatīta paasināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

HIV-1

Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm

(skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila fumarāta klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts veidā tabulas un 5.1. apakšpunktu).

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kas saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji

pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksila fumarātu, bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu).

Pētījumā GS-US-104-0352, 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (vidējais tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ilgums 312 nedēļas), pārtrauca dalību nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai nieru tubulopātijai. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, diviem pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas.

Hronisks B hepatīts

Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantots viens randomizēts pētījums

(GS-US-174-0115 pētījums) 106 pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar hronisku B hepatītu, kuri ārstēšanā 72 nedēļas lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (n = 52) vai placebo (n = 54). Nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pusaudžiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksila fumarātu, atbilda tām, kas tika novērotas tenofovīra disoproksila fumarāta klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).

KMB samazināšanās ir novērota ar HBV inficētiem pusaudžiem. Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu, KMB Z-rādītāji bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri lietoja placebo (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Tenofovīra disoproksila fumarāts nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksila fumarātu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Tā kā tenofovīra disoproksila fumarāts var izraisīt renālu toksicitāti, pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Viread, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.

Ārstēšana

Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Tenofovīra disoproksila fumarāts ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila fumarāta sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.

Dati, kas attiecas uz HIV

HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 - 6 µmol/l limfoīdo

šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās. Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.

Rezistence: in vitro izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē, un no dažiem pacientiem (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Tenofovīra disoproksila fumarātu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.

Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) pret-HIV aktivitāte versus HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas

(thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) terapiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.

GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija

427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu vīrusu slodze bija < 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.

24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24)

(+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildreakcija pret tenofovīra disoproksila fumarātu saglabājās (DAVG48 bija

-0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS bija zem 400 vai 50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.

144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija

279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā

HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.

Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā pacientu daļa, kam

HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.

Vidējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un

167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un -3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.

K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila fumarāta grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaikus ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās 48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) grupā vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.

Dati, kas attiecas uz HBV

HBV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra pretvīrusu aktivitāte in vitro pret HBV tika novērtēta HepG2 2.2.15 šūnu līnijā. Tenofovīra EK50 parametri bija diapazonā no 0,14 līdz 1,5 µmol/l, ar CC50 (50% citotoksicitātes koncentrācija) parametriem > 100 µmol/l.

Rezistence: ar tenofovīra disoproksila fumarāta rezistenci saistītas HBV mutācijas netika konstatētas (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Šūnu testos HBV celmiem ar redzamām rtV173L, rtL180M un rtM204I/V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret lamivudīnu un telbivudīnu, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 0,7 līdz 3,4 reizēm nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V un rtM250V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret entekavīru, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 0,6 līdz 6,9 reizēm nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām mutācijām rtA181V un rtN236T, kas saistītas ar adefovīra rezistenci, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 2,9 līdz 10 reizēm nekā dabiska tipa vīrusam. Vīrusi ar rtA181T mutāciju saglabāja jutību pret tenofovīru ar parametru EK50 1,5 reizes lielāku nekā dabiska tipa vīrusam.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pierādījumi par tenofovīra disoproksila fumarāta lietderību kompensētas un dekompensētas slimības gadījumā ir balstīti uz viroloģiskām, bioķīmiskām un seroloģiskām atbildes reakcijām pieaugušajiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs un HBeAg negatīvs hronisks B hepatīts. Ārstēto pacientu grupā ietvēra iepriekš neārstētus pacientus, pacientus ar iepriekšēju lamivudīna lietošanas pieredzi, pacientus ar iepriekšēju adefovīra dipivoksila lietošanas pieredzi un pacientus ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Lietderība pierādīta arī, pamatojoties uz histoloģisko atbildes reakciju pacientiem ar kompensētu slimību.

Pieredze, ārstējot pacientus ar kompensētu aknu slimību 48. ārstēšanas nedēļā (pētījumi

GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103)

Rezultāti, kas tika iegūti 48 nedēļu ilgos randomizētos 3. fāzes dubultmaskētos pētījumos, kuros tenofovīra disoproksila fumarāts tika salīdzināts ar adefovīra dipivoksilu, ārstējot pieaugušus pacientus ar kompensētu aknu slimību, ir 3. tabulā turpmāk. Pētījumā GS-US-174-0103 tika iesaistīti 266 (pēc nejaušības principa izvēlēti un ārstēti) pacienti ar pozitīvu HBeAg, turpretim pētījumā GS-US-174-0102 tika iesaistīti 375 (pēc nejaušības principa izvēlēti un ārstēti) pacienti ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAb.

Abos veiktajos pētījumos attiecībā uz galējās atbildes reakcijas primārās efektivitātes mērķa kritērija tenofovīra disoproksila fumarātam bija nozīmīgs pārsvars par adefovīra dipivoksilu (noteikts kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz

2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā), salīdzinot ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstēšanu, bija saistīta arī ar ievērojami lielāku pacientu daļu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml. 48. nedēļā abās ārstēšanās grupās attiecībā uz histoloģisko atbildes reakciju tika iegūti līdzīgi rezultāti (noteikts kā Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā) (skatīt 3. tabulu turpmāk).

Pētījuma GS-US-174-0103 48. nedēļā nozīmīgi lielākai tenofovīra disoproksila fumarātu grupas pacientu daļai nekā adefovīra dipivoksila grupā bija normalizējies ALAT līmenis un sasniegta HBsAg izzušana (skatīt 3. tabulu zemāk).

3. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 48. nedēļā

 

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg)

Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

Parametrs

245 mg tenofovīra

10 mg adefovīra

245 mg tenofovīra

10 mg adefovīra

 

disoproksila

dipivoksila

disoproksila

dipivoksila

 

(fumarāta veidā)

n = 125

(fumarāta veidā)

n = 90

 

n = 250

 

n = 176

 

Pilnīga atbildes reakcija

71*

67*

(%)a

 

 

 

 

Histoloģija

 

 

 

 

Histoloģiskā atbildes

reakcija (%)b

 

 

 

 

Vidējais HBV DNS

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

samazinājums

 

 

 

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

 

sākotnējo stāvoklic

 

 

 

 

(log10 kopijas/ml)

 

 

 

 

HBV DNS (%)

 

 

 

 

< 400 kopijas/ml

93*

76*

(< 69 SV/ml)

 

 

 

 

ALAT (%)

 

 

 

 

Normalizēts ALAT

68*

līmenisd

 

 

 

 

Seroloģija (%)

 

 

 

 

HBeAg

n/a

n/a

22/21

18/18

izzušana/serokonversija

 

 

 

 

 

 

 

 

HBsAg

3*/1

izzušana/serokonversija

 

 

 

 

* p vērtība pret adefovīra dipivoksilu < 0,05.

aPilnīga atbildes reakcija noteikta kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.

bKnodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.

cVidējās HBV DNS pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli atspoguļo tikai atšķirību starp sākotnējā stāvokļa HBV DNS un analīzes uztveršanas robežu (UR).

dALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).

n/a = not applicable (nav piemērojams).

Tenofovīra disoproksila fumarāts tika saistīts ar nozīmīgi lielākām pacientu daļām ar nenosakāmu HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), attiecīgi salīdzinot ar adefovīra dipivoksilu (pētījums GS-US-174-0102; 91%, 56% un pētījums GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksila fumarātu tika salīdzināta starp pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar nukleozīdu (n = 51), un ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 375), kā arī starp pacientiem ar sākotnēji normālu ALAT līmeni (n = 21) un pacientiem ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni (n = 405), kad tika apvienoti pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103. 49 no 51 ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem tika ārstēti ar lamivudīnu. 73% no ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 69% ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pret ārstēšanu; 90% ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 88% ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml. Visi pacienti ar sākotnēji normālu ALAT līmeni un 88% pacientu ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni sasniedza

HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103

GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumos pēc 48 nedēļu ilga dubultmaskēta ārstēšanas kursa (ar 245 mg tenofovīra disoproksilu (fumarāta veidā) vai 10 mg adefovīra dipivoksilu) pacienti nomainīja bez ārstēšanas pārtraukuma uz atklātu tenofovīra disoproksila fumarāta pētījumu. GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā attiecīgi 77% un 61% pacientu turpināja pētījumu līdz 384 nedēļām. 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā vīrusu supresija, bioķīmiskā un seroloģiskā atbildes reakcija tika saglabāta, turpinot ārstēšanu ar tenofovīra disoproksila fumarātu (skatīt 4. un 5. tabulu zemāk).

4. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

 

 

 

 

 

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg)

 

 

 

Parametrsa

 

245 mg tenofovīra disoproksila

 

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz

 

 

 

(fumarāta veidā)

 

 

 

245 mg tenofovīra disoproksilu

 

 

 

 

 

n = 250

 

 

 

 

(fumarāta veidā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 125

 

 

Nedēļa

96b

144e

 

192g

240i

288l

384o

96c

144f

 

192h

240j

288m

384p

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(< 69 SV/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALAT (%)

Normalizēts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALAT līmenisd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seroloģija (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBeAg izzušana/

n/a

n/a

 

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

 

n/a

n/a

n/a

n/a

serokonversija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBsAg izzušana/

1/1n

0/0k

1/1n

1/1n

serokonversija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.

b48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

c48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais kurss.

dALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).

e48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

f48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais kurss.

g48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

h48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais ārstēšanas kurss.

i48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

j48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais ārstēšanas kurss.

kViens pacients šajā grupā pirmo reizi kļuva HBsAg negatīvs 240. nedēļas vizītē, un laikā, kad datu ievākšana tika pārtraukta, turpināja dalību pētījumā. Tomēr HBsAg zudums galu galā tika apstiprināts nākamajā vizītē.

l48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

m48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais kurss.

nMinētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātajam kursam (KM-TDF).

o48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

p48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais kurss. n/a = not applicable (nav piemērojams).

5. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

 

 

 

 

Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

 

 

 

Parametrsa

245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz

 

 

 

veidā)

 

 

245 mg tenofovīra disoproksilu (fumarāta

 

 

 

n = 176

 

 

 

 

 

veidā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 90

 

 

Nedēļa

96b

144e

192h

240j

288m

384o

96c

144f

192i

240k

288n

384p

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(< 69 SV/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALAT (%)

Normalizēts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALAT līmenisd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seroloģija (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBeAg izzušana/

26/

29/

34/

38/

37/

30/

24/

33/

36/

38/

40/

35/

serokonversija

HBsAg izzušana/

5/

8/

11/

11/

12/

15/

6/

8/

8/

10/

11/

13/

serokonversija

6g

8g

8l

8l

12l

7g

7g

10l

10l

11l

aBalstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.

b48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

c48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais kurss.

dALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).

e48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

f48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais kurss.

gMinētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, ieskaitot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātajam kursam (KM-ITT).

h48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

i48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais ārstēšanas kurss.

j48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

k48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais ārstēšanas kurss.

lMinētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātajam kursam (KM-TDF).

m48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

n48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais kurss.

o48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

p48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais kurss.

331/489 pacientiem, kuri turpināja dalību GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā 240. nedēļā, bija pieejami sapāroti sākotnējās un 240. nedēļas aknu biopsijas dati

(skatīt 6. tabulu turpmāk). Deviņdesmit pieciem procentiem (225/237) pacientu bez sākotnējas cirozes un 99% (93/94) pacientu ar sākotnēju cirozi fibrozes stāvoklis vai nu nemainījās, vai arī uzlabojās

(Ishak fibrozes skala). 26% (24) no 94 pacientiem ar sākotnēju cirozi (Ishak fibrozes skala: 5-6) nenovēroja izmaiņas Ishak fibrozes skalā, un 72% (68) novēroja cirozes regresiju līdz 240. nedēļai ar punktu skaita samazināšanos Ishak fibrozes skalā vismaz par 2 punktiem.

6. tabula. Histoloģiskā atbildes reakcija (%) kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 240. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

 

Pētījums 174-0102

Pētījums 174-0103

 

(negatīvs HBeAg)

(pozitīvs HBeAg)

 

245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra dipivoksila

245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra dipivoksila

 

disoproksila

nomaiņa uz 245 mg

disoproksila

nomaiņa uz 245 mg

 

(fumarāta veidā)

tenofovīra disoproksilu

(fumarāta veidā)

tenofovīra disoproksilu

 

n = 250c

(fumarāta veidā)

n = 176c

(fumarāta veidā)

 

 

n = 125d

 

n = 90d

Histoloģiskā atbildes

reakcijaa,b (%)

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

aHistoloģijas datu analīze veikta tikai pacientiem, kuriem bija pieejami aknu biopsijas dati (nav pieejami = izslēgts) līdz 240. nedēļai. Atbildes reakcija pēc emtricitabīna pievienošanas ir izslēgta (kopumā 17 personas abos pētījumos).

bKnodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.

c48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksila fumarāts, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs atklātais ārstēšanas kurss.

d48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs tenofovīra disoproksila fumarāta atklātais ārstēšanas kurss.

Pieredze ar pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficējušies ar HIV un kuriem ir bijusi iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze

Randomizētā 48 nedēļas ilgā dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) pieaugušiem pacientiem, kas vienlaicīgi inficējušies ar HIV-1 un hronisku B hepatītu ar iepriekšēju lamivudīna ārstēšanas pieredzi (pētījums ACTG 5127): sākotnēji vidējais HBV DNS līmenis serumā pacientiem, kas pēc nejaušības principa pievienoti tenofovīra grupai, bija

9,45 log10 kopijas/ml (n = 27). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) tika saistīta ar vidējām HBV DNS līmeņa serumā pārmaiņām no sākotnējā stāvokļa par –

5,74 log10 kopijas/ml pacientiem, par kuriem pieejami 48-nedēļu dati (n = 18). Turklāt 61% pacientu

48. nedēļā bija normāls ALAT līmenis.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir stabila vīrusa replikācija (pētījums GS-US-174-0106)

245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) vai 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) lietošanas vienlaicīgi ar 200 mg emtricitabīna efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (pētījums GS-US-174-0106), pieaugušiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg, kuriem ir pastāvīga virēmija (HBV DNS ≥ 1 000 kopijas/ml) un kuri saņem 10 mg adefovīra dipivoksila ilgāk nekā 24 nedēļas. Sākotnēji 57% pacienti, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila fumarāta grupā pret 60% pacientiem, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna plus tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā, bija iepriekš ārstēti ar lamivudīnu. Kopumā 24. nedēļā ar tenofovīra disoproksila fumarātu bija 66% (35/53) pacientu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml (< 69 SV/ml) pret 69% (36/52) pacientiem, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksila fumarātu (p = 0,672). Turklāt 55% (29/53) ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstēto pacientu bija nenosakāms HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), pret 60% (31/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksila fumarātu (p = 0,504). Salīdzinājumus starp terapijas grupām pēc 24. nedēļas ir grūti izskaidrot, jo pētniekiem bija iespējams izvēlēties pastiprināt ārstēšanu ar atklātu emtricitabīna plus tenofovīra disoproksila terapijas kursu. Ilgtermiņa pētījumi, lai novērtētu vienlaicīgas terapijas ieguvumus/riskus, izmantojot emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksila fumarātu ar HBV monoinficētiem pacientiem, šobrīd vēl turpinās.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība, pēc 48 nedēļām (pētījums GS-US-174-0108)

Pētījums GS-US-174-0108 ir randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā izvērtē tenofovīra disoproksila fumarāta (n = 45), emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 45) un entekavīra (n = 22) drošumu un efektivitāti pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā pacientiem sākotnēji CPT rādītājs bija vidēji 7,2,

HBV DNS kopiju daudzums — vidēji 5,8 log10 kopijas/ml, un ALAT līmenis serumā — vidēji 61 V/l. 42% pacientu (19/45) bija vismaz 6 mēnešus ilgas iepriekšējas lamivudīna lietošanas pieredze, 20% pacientu (9/45) bija iepriekšējas adefovīra dipivoksila lietošanas pieredze, un 9 no 45 pacientiem (20%) sākotnēji bija konstatētas mutācijas, kuras noteica rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Otrie primārie drošuma mērķa kritēriji bija terapijas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ un apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

HBV DNS daudzums < 400 kopijas/ml pēc 48 ārstēšanas nedēļām tika sasniegts pacientiem ar CPT rādītāju ≤ 9, 74% pacientu (29/39) tenofovīra disoproksila fumarāta ārstēšanas grupā un 94% pacientu (33/35) emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu ārstēšanas grupā.

Kopumā no šī pētījuma atvasinātie dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt viennozīmīgus secinājumus par emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu un tenofovīra disoproksila fumarāta salīdzinājumu (skatīt 7. tabulu turpmāk tekstā).

7. tabula. Drošuma un efektivitātes parametri 48. nedēļā pacientiem ar dekompensētu slimību

 

 

Pētījums 174-0108

 

 

 

 

 

Parametrs

245 mg tenofovīra

200 mg emtricitabīna/

Entekavīrs

 

disoproksila (fumarāta

245 mg tenofovīra

(0,5 mg vai 1 mg)

 

veidā)

disoproksila (fumarāta

n = 22

 

(n = 45)

veidā)

 

 

 

(n = 45)

 

Nepanesība (pilnīga

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

pētījuma zāļu lietošanas

 

 

 

pārtraukšana

 

 

 

ārstēšanas izraisītu

 

 

 

nevēlamo

 

 

 

blakusparādību dēļ)

 

 

 

n (%)a

 

 

 

Apstiprināts kreatinīna

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

līmeņa serumā

 

 

 

pieaugums par

 

 

 

≥0,5 mg/dl

 

 

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

sākotnējo rādītāju vai

 

 

 

apstiprināts fosfātu

 

 

 

līmenis serumā <2 mg/dl

 

 

 

n (%)b

 

 

 

HBV DNS n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

<400 kopijas/ml

 

 

 

n (%)

 

 

 

ALAT n (%)

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

Normāla ALAT vērtība

 

 

 

CPT rādītāja

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

samazināšanās par

 

 

 

≥2 punktiem

 

 

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

sākotnējo vērtību

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

Pētījums 174-0108

 

 

 

 

 

Parametrs

245 mg tenofovīra

200 mg emtricitabīna/

Entekavīrs

 

disoproksila (fumarāta

245 mg tenofovīra

(0,5 mg vai 1 mg)

 

veidā)

disoproksila (fumarāta

n = 22

 

(n = 45)

veidā)

 

 

 

(n = 45)

 

Vidējās CPT rādītāja

-0,8

-0,9

-1,3

izmaiņas salīdzinājumā

 

 

 

ar sākotnējo vērtību

 

 

 

Vidējās MELD rādītāja

-1,8

-2,3

-2,6

izmaiņas salīdzinājumā

 

 

 

ar sākotnējo vērtību

 

 

 

ap vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 0,622;

bp vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 1,000.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumā GS-US-174-0108

Izmantojot terapijas nepabeigšanas/maiņas = neveiksmes analīzi, 50% (21/42) pacientu, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu, 76% (28/37) pacientu, kuri saņēma emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu un 52% (11/21) pacientu, kuri saņēma entekavīru sasniedza HBV DNS līmeni

< 400 kopijas/ml 168. nedēļā.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir pret lamivudīnu rezistents HBV pēc 240 nedēļām (pētījums GS-US-174-0121)

Pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HbeAg (n = 280) ar kompensētu aknu slimību, virēmiju (HBV DNS ≥ 1 000 SV/ml), un genotipa pazīmēm par rezistenci pret lamivudīnu (rtM204I/V +/- rtL180M), randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121) tika izvērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) efektivitāte un drošums. Tikai pieciem pacientiem sākotnēji bija mutācijas, kas saistītas ar adefovīra rezistenci. Viens simts četrdesmit viens pieaudzis pacients un 139 pieauguši pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti, attiecīgi, tenofovīra disoproksila fumarāta un emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu terapijas grupā. Sākotnēji abām terapijas grupām bija līdzīgi demogrāfiskie rādītāji: sākotnēji 52,5% pacientu bija ar negatīvu HBeAg, 47,5% bija ar pozitīvu HBeAg, attiecīgi, vidējais HBV DNS līmenis bija 6,5 log10 kopijas/ml un vidējais ALAT līmenis bija 79 V/l.

Pēc 240 ārstēšanas nedēļām 117 no 141 pacienta (83%), kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila fumarāta grupā, HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 51 no

79 pacientiem (65%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. Pēc 240 ārstēšanas nedēļām ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu 115 no 139 pacientiem (83%) HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 59 no 83 pacientiem (71%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila fumarāta grupā, 16 no 65 pacientiem (25%) novēroja HBeAg izzušanu un 8 no 65 pacientiem (12%) novēroja anti-HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu grupā, 13 no 68 pacientiem (19%) novēroja HBeAg izzušanu un 7 no 68 pacientiem (10%) novēroja anti-HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. Diviem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoporksila fumarāta grupā, līdz 240. nedēļai novēroja HBsAg izzušanu, bet ne serokonversiju uz anti-HBs. Pieciem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu grupā, novēroja HBsAg izzušanu, un 2 no šiem 5 pacientiem novēroja serokonversiju uz anti-HBs.

Klīniskā rezistence

426 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) un pozitīvu HBeAg (GS-US-174-0103, n = 176), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu tenofovīra disoproksila fumarāta dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila fumarāta atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarāta monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila fumarāta rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.

215 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) un pozitīvu HBeAg (GS-US-174-0103, n = 90), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu adefovīra dipivoksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila fumarāta atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarāta monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila fumarāta rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.

Pētījumā GS-US-174-0108 45 pacienti (tostarp 9 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu) saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu līdz 168 nedēļām. 6/8 pacientiem, kuriem 48. nedēļā HBV DNS daudzums bija

> 400 kopijas/ml, bija pieejami dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtu un savienotu HBV izolātu genotipu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksila fumarātu. Genotipēšana atklājās 5 pacientiem tenofovīra disoproksila fumarāta grupā pēc 48. nedēļas. Nevienam pacientam netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar tenofovīra disoproksila fumarāta rezistenci.

Pētījumā GS-US-174-0121 141 pacients ar sākotnēji rezistentiem pret lamivudīnu aizvietotājiem 240 nedēļas saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu. Kumulatīvi, 4 pacientiem lietojot tenofovīra

disoproksila fumarātu, pēdējās pārbaudes laikā novēroja virēmijas epizodi (HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml). 2 no šiem 4 pacientiem bija pieejami sekvencētie dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtiem un savienotiem HBV izolātiem. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksila fumarātu.

Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0115) 52 pacienti (tostarp 6 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākontēji saņēma maskētu tenofovīra disoproksila fumarātu līdz 72 nedēļām, un pēc tam 51/52 pacieti pārgāja uz tenofovīra disoproksila fumarātu (TDF-TDF grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 48. nedēļā (n = 6), 72. nedēļā (n = 5), 96. nedēļā (n = 4), 144. nedēļā (n = 2) un 192. nedēļā (n = 3) veica genotipa izvērtēšanu. Piecdesmit četri pacienti (tostarp 2 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākontēji 72 nedēļas saņēma maskētu placebo terapiju un pēc tam 52/54 pacienti turpmāk saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu (PLB-TDF grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 96. nedēļā (n = 17), 144. nedēļā (n = 7) un 192. nedēļā (n = 8) veica genotipa izvērtēšanu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksila fumarātu.

Pediatriskā populācija

HIV-1: GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 45) vai placebo

(n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra disoproksila fumarāta ieguvums salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni 24. nedēļā. Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa

KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa

KMB Z-rādītājā -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila fumarāta grupā un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija lēnāks tenofovīra disoproksila fumarāta grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila fumarāta grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā > 4% samazinājums). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu,

KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un -0,458 visā ķermenī.

Pētījumā GS-US-104-0352, 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu, pēc nejaušības principa tika iedalīti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksila fumarātu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs

< 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarāta terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais

KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa

KMB Z-rādītājā -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksila fumarāta un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila fumarāta un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. Pēc 48 nedēļām vienai pētāmai personai tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā tika konstatēts būtisks (> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksila fumarātu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī.

KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.

GS-US-104-0352 pētījumā 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila fumarātu, pārtrauca tā lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālajai nieru tubulopātijai (vidējais tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ilgums bija 104 nedēļas).

Hronisks B hepatīts: GS-US-174-0115 pētījumā 106 pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg un hronisku HBV infekciju [HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, paaugstināts ALAT līmenis serumā (≥ 2 x NAR (normas augšējā robeža)) vai anamnēzē paaugstināts ALAT līmenis serumā pēdējo 24 mēnešu laikā] 72 nedēļas ārstēšanā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (n = 52) vai placebo (n = 54). Pētījumā drīkstēja piedalīties iepriekš ar tenofovīra disoproksila fumarātu neārstēti pacienti, bet bija pieļaujama iepriekšēja interferona terapijas shēmu lietošana (> 6 mēnešus pirms skrīninga) vai jebkura cita perorāla anti-HBV nukleozīdu/nukleotīdu terapija, izņemot tenofovīra disoproksila fumarāta terapija (> 16 nedēļas pirms skrīninga). 72. nedēļā kopumā 88% (46/52) pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta ārstēšanas grupā un 0% (0/54) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. Septiņdesmit četriem procentiem (26/35) pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 31% (13/42) placebo grupā. Atbildes reakcija pret ārstēšanu ar tenofovīra disoproksila fumarātu bija līdzīga ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 20) un ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem (n = 32), tai skaitā pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem (n = 6). 72. nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml konstatēja 95% ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem, 84% ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 83% pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem. Trīsdesmit vienam no 32 ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem bija iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze. 72. nedēļā 96% (27/28) imunoloģiski aktīvo pacientu (HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, seruma ALAT > 1,5 x NAR (normas augšējā robeža)) tenofovīra disoproksila fumarāta ārstēšanas grupā un 0% (0/32) pacientu placebo grupā HBV DNS bija

< 400 kopijas/ml. Septiņdesmit pieciem procentiem (21/28) imunoloģiski aktīvo pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 34% (11/32) placebo grupā.

Pēc 72 nedēļu maskētas randomizētas terapijas katrs pacients varēja pāriet uz atklātu tenofovīra disoproksila fumarāta terapiju līdz pat 192. nedēļai. Pēc 72. nedēļas tiem, kas saņēma dubultmaskētu tenofovīra disoproksila fumarātu, kam sekoja atklāts tenofovīra disoproksila fumarāts (TDF-TDF grupa), saglabājās virusoloģiskā supresija: 86,5% (45/52) pacientu TDF-TDF grupā HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu vidū, kas dubultmaskētajā periodā saņēma placebo, pacientu proporcija, kam HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml, pēc tam, kad viņi sāka terapiju ar atklātu TDF (PLB-TDF grupa), strauji pieauga: 74,1% (40/54) pacientu PLB-TDF grupā

HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu proporcija ar ALT normalizēšanos 192. nedēļā TDF-TDF grupā bija 75,8% (25/33) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg pozitīvi, un 100,0% (2 no 2 pacientiem) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg negatīvi. Līdzīgai pacietnu proporcijai TDF-TDF un PLB-TDF grupās (attiecīgi 37,5% un 41,7%) līdz 192. nedēļai notika serokonversija uz anti-HBe.

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0115 pētījuma ir apkopoti 8. tabulā:

8. tabula: Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji, 72. nedēļā un 192. nedēļā

 

Sākotnēji

72. nedēļa

192. nedēļa

 

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

Vidējais (SD) KMB Z

−0,42

-0,26

-0,49

-0,23

-0,37

-0,44

rādītājsa mugurkaula

jostas daļai

(0,762)

(0,806)

(0,852)

(0,893)

(0,946)

(0,920)

 

 

 

 

 

 

Vidējās (SD) izmaiņas

 

 

 

 

 

 

KMB Z-rādītājā

 

 

-0,06

0,10

0,02

-0,10

mugurjaula jostas

n/a

n/a

(0,320)

(0,378)

(0,548)

(0,543)

daļai, salīdzinot ar

 

 

 

 

 

 

 

 

sākontējo stāvoklia

 

 

 

 

 

 

Visa ķermeņa vidējais

−0,19

−0,23

−0,36

−0,12

−0,38

−0,42

(SD) KMB Z-rādītājsa

(1,110)

(0,859)

(1,077)

(0,916)

(0,934)

(0,942)

Visa ķermeņa vidējās

 

 

 

 

 

 

(SD) izmaiņas,

n/a

n/a

−0,16

0,09

-0,16

-0,19

salīdzinot ar sākotnējo

(0,355)

(0,349)

(0,521)

(0,504)

 

 

KMB Z-rādītājua

 

 

 

 

 

 

Mugurkaula jostas

 

 

 

 

 

 

daļas KMB

n/a

n/a

1,9%

0%

3,8%

3,7%

samazināšanās vismaz

(1 pacients)

(2 pacienti)

(2 pacienti)

 

 

 

par 6%b

 

 

 

 

 

 

Visa ķermeņa KMB

 

 

 

 

 

1,9%

samazināšanās vismaz

n/a

n/a

0%

0%

0%

(1 pacients)

par 6%b

 

 

 

 

 

Mugurkaula jostas

 

 

 

 

 

 

daļas KMB vidējā %

n/a

n/a

5,14%

8,08%

10,05%

11,21%

palielināšanās

 

 

 

 

 

 

Visa ķermeņa KMB

 

 

 

 

 

 

vidējā %

n/a

n/a

3,07%

5,39%

6,09%

7,22%

palielināšanās

 

 

 

 

 

 

n/a = not applicable (nav piemērojams)

aKMB Z-rādītāji, kas nav pielāgoti attiecībā pret augumu un svaru

bPrimārais drošuma mērķis līdz 72. nedēļai

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Viread vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tenofovīra disoproksila fumarāts ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.

Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.

Uzsūkšanās

Pēc perorālās tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksila fumarāts ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila fumarāta devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila fumarāta pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila fumarāta devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksila fumarāts, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs nenomāc in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksila fumarāts 100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksila fumarātu un zālēm, ko metabolizē

CYP450.

Eliminācija

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.

Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).

Linearitāte/nelinearitāte

Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila fumarāta devas, kas ir

75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.

Vecums

Farmakokinētikas pētījumi nav veikti gados vecākiem cilvēkiem (vecākiem par 65 gadiem).

Dzimums

Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.

Etniskā piederība

Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija

HIV-1: tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg. Vidējais (± SD) Cmax un AUCtau bija attiecīgi 0,38 ± 0,13 μg/ml un 3,39 ± 1,22 μg∙h/ml. Pusaudžiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu.

Hronisks B hepatīts: ar HBV inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) novērotā tenofovīra iedarbība līdzsvara koncentrācijā, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu.

Farmakokinētikas pētījumi, lietojot tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 245 mg tabletes, nav veikti bērniem līdz 12 gadu vecumam vai bērniem ar nieru darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (%VK) tenofovīra iedarbība palielinājās no

2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml,

6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Ievērojot devu lietošanas ieteikumus pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, palielināts devu lietošanas starplaiks, gaidāms, ka pacientiem ar traucētu nieru darbību būs augstāka maksimālā koncentrācija plazmā un zemāka Cmin līmenis nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma.

Pacientiem ar nieru slimība beigu stadijā (NSBS) (CLkr < 10 ml/min), kuriem nepieciešama hemodialīze, tenofovīra koncentrācija starp dialīzes seansiem 48 stundu laikā stipri paaugstinājās, sasniedzot 1 032 ng/ml vidējo Cmax un 42 857 ng·h/ml vidējo AUC0-48h.

Pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai pacientiem, kuriem jau ir NSBS un nepieciešama dialīze, 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu lietošanas starplaikus ieteicams pielāgot (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tenofovīra farmakokinētika pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai citiem dialīzes veidiem, nav pētīta.

Tenofovīra disoproksila fumarāta farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ar HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC0-∞ raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un

2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Intracelulārā farmakokinētika

Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.

Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

Aktīvā viela tenofovīra disoproksila fumarāts un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts (E 572)

Mikrokristāliskā celuloze (E 460)

Preželatinizēta ciete

Apvalks

Glicerīna triacetāts (E 1518)

Hipromeloze (E 464)

Indigokarmīna alumīnija laka (E 132)

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E 171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudelē ir 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un ārējās kārbiņas, kuras satur 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/01/200/001

EU/1/01/200/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 5. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Viread 33 mg/g granulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā kausiņā ir viens grams granulu, kas satur 33 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā)

(tenofovir disoproxil).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viens grams granulu satur 622 mg mannīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Granulas.

Baltas, neitrālas garšas apvalkotās granulas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

HIV-1 infekcija

Viread 33 mg/g granulas ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pediatrisku pacientu vecumā no 2 līdz < 6 gadiem un vecākiem par 6 gadiem, kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu un kuriem nav piemērotas cietās zāļu formas, ārstēšanai.

Viread 33 mg/g granulas ir paredzētas arī lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pieaugušo, kuriem nav piemērotas cietās zāļu formas, ārstēšanai.

Pieaugušajiem Viread lietderības pierādījumi HIV-1 infekcijas ārstēšanā pamatojas uz viena pētījuma rezultātiem iepriekš neārstētiem pacientiem, tostarp pacientiem ar augstu vīrusu slodzi

(> 100 000 kopijas/ml), un pētījumiem, kuros Viread tika lietots papildus stabilai pamatterapijai (galvenokārt trīskāršai terapijai) ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem bija agrīni vīrusu darbības traucējumi (< 10 000 kopijas/ml, vairumam pacientu bija

< 5 000 kopijas/ml).

Lemjot par Viread lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV–1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.

B hepatīta infekcija

Viread 33 mg/g granulas ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav piemērotas cietās zāļu formas un kuriem ir:

kompensēta aknu slimība un aktīvas vīrusa replikācijas pazīmes, pastāvīgi paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 5.1. apakšpunktu);

pierādīts pret lamivudīnu rezistents B hepatīta vīruss (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu);

dekompensēta aknu slimība (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Viread 33 mg/g granulas ir indicētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuriem nav piemērotas cietās zāļu formas un kuriem ir:

kompensēta aknu slimība un imunoloģiski aktīvas slimības pazīmes, piem., aktīva vīrusa replikācija, pastāvīgi paaugstināts ALAT līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas un/vai hroniska B hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

HIV-1: ieteicamā deva ir 6,5 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) uz ķermeņa masas kilogramu vienu reizi dienā ēšanas laikā. Skatīt 1. tabulu.

Ir pieejami ierobežoti klīnisko pētījumi dati par granulu 6,5 mg/kg devas lietošanu. Tāpēc ir nepieciešama stingra efektivitātes un drošuma kontrole.

1. tabula. Devas pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem

Ķermeņa masa (kg)

Vienu reizi dienā

Kopējā tenofovīra disoproksila

 

Granulu kausiņi

(fumarāta veidā) deva (mg)

 

 

 

no 10 līdz < 12

no 12 līdz < 14

2,5

no 14 līdz < 17

no 17 līdz < 19

3,5

no 19 līdz < 22

no 22 līdz < 24

4,5

no 24 līdz < 27

no 27 līdz < 29

5,5

no 29 līdz < 32

no 32 līdz < 34

6,5

no 34 līdz < 35

≥ 35

7,5

Ar HIV–1 inficētu pediatrisku pacientu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no ≥ 17 līdz < 35 kg un kuriem ir piemērotas cietās zāļu formas, ārstēšanai ir pieejamas arī Viread 123 mg, 163 mg un 204 mg apvalkotās tabletes. Lūdzu, skatiet šo zāļu zāļu aprakstus.

HIV-1 infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 35 kg, ir pieejamas arī Viread 245 mg apvalkotās tabletes.

Pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 35 kg: ieteicamā Viread deva HIV un hroniska B hepatīta ārstēšanā ir 245 mg, kas atbilst 7,5 kausiņiem granulu reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

HIV-1 infekcijas ārstēšanai un hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem ir pieejamas arī Viread 245 mg apvalkotās tabletes.

Hronisks B hepatīts: Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Lemjot par ārstēšanas pārtraukšanu, var izmantot turpmāk minētos ieteikumus:

HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz 6-12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar anti-HBe parādīšanos) vai līdz HBs serokonversijai, vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT un HBV DNS līmenis, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.

-HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz līdz

HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Ja tiek veikta ilgstoša ārstēšana ilgāk kā 2 gadus, ieteicams veikt regulāras pārbaudes, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana ir piemērota pacientam.

Izlaista deva

Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Viread deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Viread lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra deva. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, otra deva nav jālieto.

Īpašas pacientu grupas Vecāka gadagājuma cilvēki

Nav pieejami dati, balstoties uz kuriem varētu sniegt ieteikumus par devām pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīrs tiek izvadīts ekskrēcijas veidā caur nierēm, un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās tenofovīra iedarbība.

Pieaugušie

Dati par tenofovīra disoproksila fumarāta drošumu un efektivitāti pieaugušajiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) ir ierobežoti, kā arī nav izvērtēti ilgstoši drošuma dati vieglu nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss

50-80 ml/min) gadījumā. Tādēļ pieaugušajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tenofovīra disoproksila fumarātu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min, ieteicams pielāgot tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 33 mg/g granulu devu.

Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min

Ierobežotie klīnisko pētījumu dati pamato 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā), kas atbilst 7,5 kausiņiem granulu, lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem.

Tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 33 mg/g granulu dienas devu pielāgošana ir ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem, balstoties uz vienreizējas devas farmakokinētisko datu modelēšanu HIV negatīviem un HBV neinficētiem pacientiem ar dažādu pakāpju nieru darbības traucējumiem, to skaitā nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze. Šī farmakokinētisko datu modelēšana nav apstiprināta klīniskajos pētījumos. Tādēļ šiem pacientiem stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu).

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min)

Ieteicama 132 mg (4 kausiņi) tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 33 mg/g granulu lietošana reizi dienā.

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze

Pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir 20-29 ml/min: Ieteicama 65 mg (2 kausiņi) tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 33 mg/g granulu lietošana reizi dienā.

Pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir 10-19 ml/min: Ieteicama 33 mg (1 kausiņš) tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 33 mg/g granulu lietošana reizi dienā.

Pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze: 16,5 mg (0,5 kausiņš) tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 33 mg/g granulas var nozīmēt pēc 4 stundu ilga hemodialīzes seansa.

Devu pielāgošana klīniskajos pētījumos nav apstiprināta. Tādēļ stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze un kreatinīna klīrenss ir < 10 ml/min, nav iespējams sniegt norādījumus par devām.

Pediatriskie pacienti

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja Viread lietošana pārtraukta pacientiem, kuri ir inficēti ar hronisku B hepatītu vienlaikus ar vai bez HIV, tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 35 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lai nomērītu Viread granulu devu, ir jāizmanto iepakojumā iekļautais dozēšanas kausiņš. Nolīdzinātā kausiņā ir 1 g granulu, kas satur 33 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā). Viread granulas trauciņā ir jāsajauc ar mīkstas konsistences ēdienu, kurš nav jāsakošļā, piemēram, ar jogurtu, ābolu biezeni vai bērnu pārtiku. Vienam kausiņam nolīdzinātu granulu ir nepieciešama 1 ēdamkarote (15 ml) mīkstas konsistences ēdiena. Viss maisījums ir nekavējoties jāapēd. Viread granulas nedrīkst sajaukt ar šķidrumu.

Viread jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā ēšanas laikā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Visiem ar HBV inficētiem pacientiem pirms tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas sākšanas jāpiedāvā veikt HIV antivielu testu (skatīt turpmāk Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija).

HIV-1

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hronisks B hepatīts

Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka tenofovīra disoproksila fumarāts novērš HBV pārnešanas risku citiem dzimumkontakta ceļā vai inficējoties ar asinīm. Jāturpina ievērot atbilstošu piesardzību.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

-Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

-Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

-Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējamas sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksila fumarātu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem

Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā

Iedarbība uz nierēm

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un pirmā gada laikā nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 50 ml/min, pieaugušiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksila fumarātu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija

koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver arī par tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

No tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila fumarāta un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda

nieru darbība.

Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Tenofovīra disoproksila fumarāts nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaikus, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru drošums, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).

Pieaugušie pacienti ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min, tostarp hemodialīzes pacienti

Dati par tenofovīra disoproksila fumarāta drošumu un efektivitāti pacientiem ar traucētu nieru darbību ir ierobežoti. Tādēļ tenofovīra disoproksila fumarātu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) jāpielāgo dienas devu un stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Iedarbība uz kauliem

HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksila fumarātu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksila fumarātu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem vai tādi tiek konstatēti, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā

Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālās toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.

Iedarbība uz nierēm

Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms terapijas uzsākšanas jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), un ārstēšanas laikā jāveic nieru funkcijas monitorēšana tāpat kā pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksila fumarātu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi, jāiegūst nefrologa konsultācija, lai novērtētu tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas iespēja.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

Attiecas tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila fumarāta radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pediatriskajiem pacientiem tiek konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.

Aknu slimība

Dati par drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem transplantētas aknas, ir ļoti ierobežoti.

Dati par tenofovīra disoproksila fumarāta drošumu un efektivitāti HBV inficētiem pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība un kuriem rādītājs saskaņā ar Child-Pugh-Turcotte (CPT) ir > 9, ir ierobežoti. Šādiem pacientiem var būt lielāks nopietns aknu vai nieru darbības nevēlamo blakusparādību risks. Šī iemesla dēļ šajā pacientu grupā rūpīgi jākontrolē aknu, žultsceļu un nieru rādītāji.

Hepatīta paasināšanās

Uzliesmojumi ārstēšanas laikā: diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās un ir raksturīga pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem seruma ALAT līmenis var paaugstināties (skatīt apakšpunktu 4.8). Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šie seruma ALAT līmeņa kāpumi lielākoties nav saistīti ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā vai aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu cirozi, pēc hepatīta paasināšanās var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā šie pacienti rūpīgi jākontrolē.

Uzliesmojumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas: akūta hepatīta paasināšanās novērota arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju. Paasināšanās pēc ārstēšanas parasti ir saistīta ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, un vairumā gadījumu tie izzūd paši no sevis. Tomēr ir ziņots par smagiem slimības paasināšanās gadījumiem, tostarp letāliem. Aknu darbība jākontrolē regulāri, veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību uzliesmojumi ir īpaši smagi un dažkārt letāli.

Vienlaicīga C vai D hepatīta infekcija: nav datu par tenofovīra efektivitāti pacientiem, kuri vienlaikus ir inficēti ar C vai D hepatītu.

Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija: HIV rezistences attīstības riska dēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar HIV/HBV, tenofovīra disoproksila fumarātu drīkst lietot tikai kā atbilstošu kombinētās pretretrovīrusu terapijas daļu. Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība. Tomēr jāņem vērā, ka ALAT līmeņa paaugstināšanās tenofovīra terapijas laikā var būt daļa no HBV klīrensa, skatīt iepriekš Hepatīta paasināšanās.

Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktiem pretvīrusu līdzekļiem

Novērots, ka tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksila fumarāts un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums ledipasvīra/sofosbuvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu, kas dots vienlaikus ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaikus ar tenofovīra disoproksila fumarātu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Vecāka gadagājuma cilvēki

Tenofovīra disoproksila fumarāts nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksila fumarātu.

Viread granulas satur mannītu, kas var radīt vieglu laksatīvu iedarbību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu.

Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 2. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ieteicama stingra kontrole.

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 2. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).

2. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksila fumarātu un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretretrovīrusu līdzekļi

 

 

Proteāzes inhibitori

 

 

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Atazanavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

AUC: ↓ 25%

Tenofovīra iedarbības

 

Cmax: ↓ 28%

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

Cmin: ↓ 26%

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 37%

darbības traucējumus.

 

Cmax: ↑ 34%

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmin: ↑ 29%

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lopinavīrs/Ritonavīrs

Lopinavīrs/Ritonavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

Tenofovīra iedarbības

 

lopinavīra/ritonavīra FK

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

parametriem.

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 32%

darbības traucējumus.

 

Cmax: ↔

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

Cmin: ↑ 51%

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Darunavīrs/Ritonavīrs

Darunavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

Tenofovīra iedarbības

 

darunavīra/ritonavīra FK

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

 

parametriem.

tenofovīru saistītas nevēlamās

 

Tenofovīrs:

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↑ 22%

darbības traucējumus.

 

Cmin: ↑ 37%

Stingri jākontrolē nieru darbība

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

NRTI

 

 

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila fumarāta

Tenofovīra disoproksila fumarāta

 

un didanozīna vienlaicīga lietošana

un didanozīna vienlaicīga

 

izraisa didanozīna sistēmiskās

lietošana nav ieteicama (skatīt

 

iedarbības pastiprināšanos par

4.4. apakšpunktu).

 

40 - 60%, kas var palielināt

 

 

didanozīna izraisīto nevēlamo

 

 

blakusparādību risku. Reti ziņots

 

 

par pankreatītu un laktātacidozi,

 

 

dažreiz ar letālu iznākumu.

 

 

Tenofovīra disoproksila fumarāta

 

 

vienlaicīga lietošana ar didanozīnu

 

 

400 mg/dienā devā ir saistīta ar

 

 

nozīmīgu CD4 šūnu skaita

 

 

samazināšanos, iespējamas sakarā

 

 

ar intracelulāru mijiedarbību, kuras

 

 

dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i.,

 

 

aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga

 

 

samazinātas didanozīna 250 mg

 

 

devas lietošana ar tenofovīra

 

 

disoproksila fumarātu ir saistīta ar

 

 

ziņojumiem par augstu viroloģiski

 

 

neveiksmīgas terapijas rādītāju

 

 

vairākās pārbaudītās kombinācijās,

 

 

ko izmanto HIV-1 infekcijas

 

 

ārstēšanai.

 

Adefovīra dipivoksils

AUC: ↔

Tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

nedrīkst lietot kopā ar adefovīra

 

 

dipivoksilu (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Entekavīrs

AUC: ↔

Lietojot tenofovīra disoproksila

 

Cmax: ↔

fumarātu vienlaicīgi ar entekavīru,

 

 

klīniski nozīmīga

 

 

farmakokinētiska mijiedarbība

 

 

netika konstatēta.

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas mg)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

245 mg tenofovīra disoproksila

 

izmaiņas procentos

(fumarāta veidā)

C hepatīta vīrusa pretvīrusu aktīvās vielas

 

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Tenofovīra palielināta

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

koncentrācija plazmā, ko izraisa

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68%

tenofovīra disoproksila fumarāta,

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

ledipasvīra/sofosbuvīra un

Emtricitabīns/Tenofovīra

 

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs:

lietošana, var pastiprināt ar

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

 

Cmax: ↔

saistītas nevēlamas

 

GS-3310072:

blakusparādības, tostarp nieru

 

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

AUC: ↔

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmax: ↔

lietojot to kopā ar