Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vokanamet (canagliflozin / metformin hydrochloride) – Zāļu apraksts - A10BD16

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVokanamet
ATĶ kodsA10BD16
Vielacanagliflozin / metformin hydrochloride
RažotājsJanssen-Cilag International N.V.

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna (canagliflozinum), un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).

Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna (canagliflozinum), un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).

Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna (canagliflozinum), un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).

Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna (canagliflozinum), un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Tablete ir rozā, kapsulas formā, 20 mm gara, ar tūlītēju iedarbību, apvalkota un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “358” otrā pusē.

Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Tablete ir gaiši brūna, kapsulas formā, 21 mm gara, ar tūlītēju iedarbību, apvalkota un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “551” otrā pusē.

Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Tablete ir gaiši dzeltena, kapsulas formā, 21 mm gara, ar tūlītēju iedarbību, apvalkota un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “418” otrā pusē.

Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Tablete ir violeta, kapsulas formā, 22 mm gara, ar tūlītēju iedarbību, apvalkota un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “611” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vokanamet indicēts pieaugušajiem no 18 gadu vecuma ar 2. tipa cukura diabētu kā papildlīdzeklis diētai un fiziskajām aktivitātēm, lai uzlabotu glikēmijas kontroli:

pacientiem, kuru stāvoklis netiek pienācīgi kontrolēts, lietojot tikai metformīnu maksimālajā panesamajā devā;

pacientiem, kuri lieto maksimālo panesamo metformīna devu vienlaicīgi ar citiem glikozes koncentrāciju pazeminošiem līdzekļiem, tostarp insulīnu, ja tie nenodrošina pienācīgu glikēmijas kontroli (pieejamos datus par dažāda veida papildinošajām terapijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā);

pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar kanagliflozīna un metformīna kombināciju atsevišķu tablešu veidā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥ 90 ml/min)

Glikozes koncentrāciju pazeminošajā terapijā Vokanamet deva jāpielāgo individuāli, ņemot vērā pacienta aktuālo ārstēšanas shēmu, efektivitāti un panesamību un lietojot ieteicamo dienas devu, kas ir 100 mg vai 300 mg kanagliflozīna, un nepārsniedzot maksimālo ieteicamo metformīna dienas devu iekšķīgai lietošanai.

Pacientiem, kuriem nav panākta pienācīga kontrole, lietojot maksimālo panesamo metformīna devu

Pacientiem, kuriem nav panākta pienācīga kontrole, lietojot metformīnu, ieteicamajai Vokanamet sākumdevai jāsatur 50 mg kanagliflozīna divreiz dienā un jau lietotā metformīna deva vai tai tuvākā terapeitiski atbilstošā deva. Pacientiem, kuri panes tādu Vokanamet devu, kas satur 50 mg kanagliflozīna, un kuriem vajadzīga stingrāka glikēmiskā kontrole, devu var palielināt līdz tādam Vokanamet preparātam, kas satur 150 mg kanagliflozīna divreiz dienā (skatīt tālāk un

4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem tiek veikta pāreja no atsevišķi lietotām kanagliflozīna un metformīna tabletēm

Pacientiem, kuriem tiek veikta pāreja no atsevišķi lietotām kanagliflozīna un metformīna tabletēm, Vokanamet lietošana jāsāk ar tādām pašām kanagliflozīna un metformīna dienas devām, kādas jau tiek lietotas, vai ar tuvāko terapeitiski atbilstošo metformīna devu.

Pirms pacienta pārejas uz Vokanamet jāapsver iespēja veikt kanagliflozīna devas titrēšanu (pievienojot to optimālajai metformīna devai).

Pacientiem, kuri panes Vokanamet ar 50 mg kanagliflozīna, bet kuriem ir vajadzīga stingrāka glikēmijas kontrole, var apsvērt devas palielināšanu līdz Vokanamet, kas satur 150 mg kanagliflozīna.

Jāievēro piesardzība, ja tiek palielināta Vokanamet deva no 50 mg kanafliflozīna uz 150 mg kanagliflozīna pacientiem, kuriem ir 75 gadi un vairāk, pacientiem, kuriem ir pierādīta kardiovaskulāra slimība, un citiem pacientiem, kuriem sākotnējā kanagliflozīna ierosinātā diurēze rada risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir šķidruma zuduma simptomi, pirms kanagliflozīna lietošanas ieteicams koriģēt šo stāvokli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja Vokanamet lieto kā papildu terapiju kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumu), var apsvērt mazāku insulīna vai insulīna sekrēciju veicinošā līdzekļa devu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

Tā kā metformīns daļēji tiek izvadīts caur nierēm un gados vecākiem pacientiem ir lielāka nieru darbības traucējumu iespējamība, Vokanamet lielākā vecumā jālieto piesardzīgi. Lai palīdzētu novērst ar metformīnu saistīto laktacidozi, regulāri jāvērtē nieru darbības rādītāji, it īpaši gados vecākiem pacientiem. Jāņem vērā ar kanagliflozīnu saistītais šķidruma zuduma risks (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos.

Kopējo maksimālo metformīna dienas devu vajadzētu sadalīt 2–3 dienas devās. Pacientiem ar GFĀ < 60 ml/min pirms metformīna lietošanas sākšanas jāpārskata faktori, kas var palielināt laktacidozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Vokanamet, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

GFĀml/min

Metformīns

Kanagliflozīns

 

 

 

60-89

Maksimālā dienas deva ir 3000 mg.

Maksimālā kopējā dienas deva ir

 

Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver devas

300 mg.

 

samazināšana.

 

 

 

 

45-59

Maksimālā dienas deva ir 2000 mg

Kanagliflozīnu nevajadzētu sākt lietot.

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

Pacienti, kas panes kanagliflozīnu, var

 

maksimālās devas.

turpināt lietot maksimālo kopējo

 

 

dienas devu 100 mg.

30-44

Maksimālā dienas deva ir 1000 mg.

Kanagliflozīnu nevajadzētu lietot.

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

maksimālās devas.

 

 

 

 

< 30

Metformīns ir kontrindicēts.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības

 

 

traucējumiem kanagliflozīns nav pētīts.

 

 

 

Aknu darbības traucējumi

Aktīvās vielas metformīna dēļ Vokanamet nav ieteicams pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Klīniskās pieredzes par Vokanamet lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

Pediatriskā populācija

Vokanamet drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai

Vokanamet jālieto iekšķīgi divreiz dienā ēdienreižu laikā, lai mazinātu ar metformīnu saistītās nevēlamās blakusparādības kuņģa-zarnu traktā. Tabletes jānorij veselas.

Ja aizmirsta viena deva, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras, ja vien nav pietuvojies nākamās devas lietošanas laiks: tādā gadījumā pacientam jāizlaiž aizmirstā deva un jālieto zāles nākamajā regulāri plānotajā reizē.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no palīgvielām (skatīt 6.1. apakšpunktu);

jebkurš no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze);

diabētisks pirmskomas stāvoklis;

smaga nieru mazspēja (GFĀ < 30 ml/min)

akūti stāvokļi, kuriem piemīt potenciāls izmainīt nieru funkciju, piemēram, dehidratācija, smaga infekcija, šoks (skatīt 4.4. apakšpunktu);

akūta vai hroniska slimība, kas var izraisīt audu hipoksiju, piemēram, sirds vai elpošanas mazspēja, nesen bijis miokarda infarkts, šoks;

aknu darbības traucējumi, akūta alkohola intoksikācija, alkoholisms (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Vokanamet nav pētīts pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, un tādēļ to nav ieteicams lietot šādiem pacientiem.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā Vokanamet lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto Vokanamet, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs

(< 7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (> 5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.

Ja parādās nespecifiski simptomi, piemēram, muskuļu krampji kopā ar gremošanas traucējumiem, piemēram, vēdersāpēm, un smagu astēniju, jāapsver laktacidozes risks.

Nieru darbība

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecākiem pacientiem bieži ir asimptomātiski nieru darbības traucējumi. Īpaša piesardzība jāievēro gadījumos, kad iespējama nieru darbības pasliktināšanās, piemēram, uzsākot antihipertensīvo vai diurētisko terapiju vai uzsākot ārstēšanu ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL).

Kanagliflozīna efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem efektivitāte ir samazināta, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, iespējams, zāles ir neefektīvas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar GFĀ < 60 ml/min biežāk ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturālu reiboni, ortostatisku hipotensiju, hipotensiju), galvenokārt lietojot 300 mg devu. Šādiem pacientiem arī biežāk novēroja paaugstinātu kālija līmeni, lielāku seruma kreatinīna un asins urīnvielas slāpekļa līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tāpēc pacientiem ar GFĀ < 60 ml/min kanagliflozīna deva jāierobežo līdz 100 mg dienā, kanagliflozīnu nedrīkst lietot pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ pastāvīgi < 45 ml/min, skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min) vai terminālu nieru mazspēju kanagliflozīns nav pētīts.

Jodu saturošu kontrastvielu lietošana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Vokanamet lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Ķirurģiska procedūra

Tā kā Vokanamet satur metformīnu, Vokanamet lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

Lietošana pacientiem, kuri pakļauti ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību riskam Kanagliflozīna darbības mehānisms dēļ, pastiprinot glikozes izvadīšanu ar urīnu (GIU), tiek inducēta osmotiska diurēze, kas var samazināt intravaskulāro tilpumu un pazemināt asinsspiedienu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kontrolētos klīniskajos pētījumos ar kanagliflozīnu nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiskā hipotensija vai hipotensija), pieaugumu biežāk novēroja ar 300 mg dienas devu, un visbiežāk šādas nevēlamās blakusparādības radās pirmo trīs mēnešu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem risku var radīt kanagliflozīna ierosināta asinsspiediena pazemināšanās, piemēram, pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību, antihipertensīvos līdzekļus lietojošiem pacientiem, kuriem anamnēzē ir hipotensija, diurētiskos līdzekļus lietojošiem pacientiem un gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi), jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma zuduma dēļ pirmo 6 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākuma, lietojot kanagliflozīnu, parasti novērots neliels GFĀ vērtības vidējais samazinājums. Pacientiem, kuriem ir iespējams izteiktāks intravaskulārā tilpuma samazinājums, kā aprakstīts iepriekš, dažkārt novērots izteiktāks GFĀ vērtības samazinājums (par > 30 %), kas pakāpeniski uzlabojās; dažkārt tā dēļ ārstēšanu ar kanaglifozīnu bija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem jāiesaka ziņot par šķidruma zuduma simptomiem. Kanagliflozīna lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri jau lieto cilpas diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu) vai kuriem jau ir šķidruma zudums, piemēram, akūtas slimības (piemēram, kuņģa un zarnu trakta slimības) dēļ.

Ja pacientiem, kuri lieto Vokanamet, vienlaikus ir stāvoklis, kas var izraisīt šķidruma zudumu (piemēram, kuņģa-zarnu trakta slimība), ieteicams rūpīgi sekot līdzi hidratācijas stāvoklim (piemēram, fizikālā izmeklēšana, asinsspiediena mērījumi, laboratoriskie izmeklējumi, tostarp nieru darbības pārbaudes) un elektrolītu koncentrācijai serumā. Pacientiem, kuriem kanagliflozīna terapijas laikā rodas šķidruma zudums, var apsvērt īslaicīgu ārstēšanas pārtraukumu, līdz stāvoklis ir koriģēts. Ja ārstēšana pārtraukta, jāapsver biežāks glikozes monitorings.

Diabētiska ketoacidoze

Retos gadījumos ar SGLT2 inhibitoriem (arī kanagliflozīnu) ārstētajiem pacientiem ir novērota diabētiska ketoacidoze (DKA), ieskaitot dzīvībai bīstamus un letālus DKA gadījumus. Daudzos gadījumos šī stāvokļa izpausmes bija netipiskas, tikai ar mērenu glikozes līmeņa paaugstināšanos

asinīs (< 14 mmol/l jeb 250 mg/dl). Nav zināms, vai DKA iespējamība palielinās pēc lielāku kanagliflozīna devu lietošanas.

Nespecifisku simptomu, piemēram, sliktas dūšas, vemšanas, anoreksijas, vēdera sāpju, pārmērīgu slāpju, apgrūtinātas elpošanas, apjukuma, neparasta nespēka vai miegainības gadījumos jāapsver diabētiskas ketoacidozes risks. Ja rodas šādi simptomi, pacients neatkarīgi no glikozes līmeņa viņa asinīs nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi.

To pacientu, kam ir iespējama vai diagnosticēta DKA, ārstēšana ar Vokanamet nekavējoties jāpārtrauc.

Terapija jāpārtrauc plašu ķirurģisku operāciju vai akūtu nopietnu slimību dēļ stacionētiem pacientiem. Abos gadījumos pēc pacienta stāvokļa stabilizēšanās Vokanamet terapiju drīkst atsākt.

Pirms sākt Vokanamet lietošanu, jāapsver tie pacienta anamnēzes faktori, kas var radīt noslieci uz ketoacidozi.

Lielāks DKA risks var būt pacientiem ar samazinātu bēta šūnu funkciju rezervi (piemēram, 2. Tipa cukura diabēta slimniekiem ar zemu C peptīda līmeni, pieaugušajiem ar latentu autoimūnu diabētu [LADA] vai pacientiem ar pankreatītu anamnēzē), pacientiem ar patoloģijām, kas izraisa uzņemto uzturvielu daudzuma samazināšanos vai smagu dehidratāciju, pacientiem, kam ir samazinātas insulīna devas, un pacientiem, kam, piemēram, akūtas slimības, ķirurģiskas operācijas vai pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas dēļ ir palielināta nepieciešamība pēc insulīna. Šādiem pacientiem SGLT2 inhibitori jālieto piesardzīgi.

Pacientiem, kam SGLT2 inhibitoru lietošanas laikā jau ir bijusi DKA, SGLT2 inhibitoru terapijas atsākšana nav ieteicama, ja vien nav identificēts un novērsts cits nepārprotams DKA izraisījušais faktors.

Kanagliflozīna drošums un efektivitāte pacientiem ar 1. Tipa cukura diabētu nav noteikta, un 1. Tipa cukura diabēta slimnieku ārstēšanai Vokanamet lietot nedrīkst. Klīniskajos pētījumos iegūtie ierobežotie dati liek uzskatīt, ka ar SGLT2 inhibitoriem ārstētiem 1. Tipa cukura diabēta slimniekiem bieži rodas DKA.

Paaugstināts hematokrīta līmenis

Veicot ārstēšanu ar kanagliflozīnu, novēroja hematokrīta līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu); tādēļ pacientiem, kuriem jau ir paaugstināts hematokrīta līmenis, jāievēro piesardzība.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem varētu būt lielāks šķidruma zuduma risks, pastāv lielāka iespējamība, ka viņi varētu tikt ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem un ka viņiem varētu būt nieru darbības traucējumi. Ir ziņots, ka starp pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, ir lielāka ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību (piemēram, posturāla reiboņa, ortostatiskas hipotensijas, hipotensijas) sastopamība. Turklāt ziņots par izteiktāku GFĀ vērtību samazinājumu šādiem pacientiem (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Dzimumorgānu sēnīšu infekcijas

Atbilstoši nātrija-glikozes sajūgtā transportproteīna 2 (SGLT2) inhibīcijas mehānismam, kas nosaka pastiprinātu GIU, klīniskajos pētījumos ar kanagliflozīnu ziņots par vulvovaginālu kandidozi sievietēm un balanītu vai balanopostītu vīriešiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielāka infekcijas rašanās iespējamība ir vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem, kuriem anamnēzē jau ir dzimumorgānu sēnīšu infekcijas. Balanīts vai balanopostīts galvenokārt radās tādiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuriem nebija veikta apgraizīšana. Retos gadījumos ziņots par fimozi, un dažkārt tika veikta apgraizīšana. Lielāko daļu dzimumorgānu sēnīšu infekciju ārstēja ar lokāli lietojamiem pretsēnīšu līdzekļiem, ko bija parakstījis veselības aprūpes speciālists vai kas bija izvēlēti pašārstēšanās ceļā, vienlaikus turpinot terapiju ar Vokanamet.

Apakšējās ekstremitātes amputācija

Pašlaik notiekošos, ilgstošos kanagliflozīna pētījumos 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar kardiovaskulāru slimību (KVS) vai augstu KVS risku novērots lielāks apakšējās ekstremitātes amputācijas (galvenokārt kājas pirkstu) gadījumu skaits ar kanagliflozīnu ārstētiem pacientiem.

Tā kā nav noskaidrots attīstības mehānisms, amputācijas riska faktori, izņemot vispārējus riska faktorus, nav zināmi. Tomēr piesardzības nolūkā jāpievērš uzmanība pacientu ar lielāku amputācijas gadījumu risku rūpīgai kontrolei un pacientu konsultēšanai par ikdienas profilaktiskas pēdu aprūpes nozīmi un pietiekamas hidratācijas uzturēšanu. Var būt nepieciešama arī kanagliflozīna terapijas pārtraukšana pacientiem, kam attīstās traucējumi, kādi mēdz būt pirms amputācijas, piemēram, kājas ādas čūla, infekcija, osteomielīts vai gangrēna.

Sirds mazspēja

Pieredze par pacientiem ar III funkcionālās klases sirds mazspēju pēc New York Heart Association (NYHA) klasifikācijas ir ierobežota, un nav klīnisko pētījumu pieredzes par kanagliflozīna lietošanu pacientiem ar IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas.

Laboratorijā veiktās urīna analīzes

Ņemot vērā kanagliflozīna darbības mehānismu, pacientiem, kuri lietos Vokanamet, tiks konstatēta glikoze urīnā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskie zāļu mijiedarbības pētījumi ar Vokanamet nav veikti, tomēr šādi pētījumi ir veikti ar katru no aktīvajām vielām (kanagliflozīnu un metformīnu) atsevišķi. Kanagliflozīna (300 mg vienreiz dienā) un metformīna (2000 mg vienreiz dienā) vienlaicīga lietošana neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kanagliflozīna vai metformīna farmakokinētiku.

KANAGLIFLOZĪNS

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Diurētiskie līdzekļi

Kanagliflozīns var pastiprināt diurētisko līdzekļu darbību un palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kanagliflozīnu nav ieteicams lietot pacientiem, kuri saņem cilpas diurētiskos līdzekļus.

Insulīns un insulīna sekrēciju veicinošie līdzekļi

Insulīns un insulīna sekrēciju veicinošie līdzekļi, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi, var izraisīt hipoglikēmiju. Tādēļ, lietojot kombinācijā ar Vokanamet, var būt nepieciešama mazāka insulīna vai insulīna sekrēciju veicinošā līdzekļa deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Citu zāļu ietekme uz kanagliflozīnu

Kanagliflozīna metabolismu nodrošina galvenokārt konjugācija ar glikuronīdu, ko pastarpina UDF glikuronoziltransferāze 1A9 (UGT1A9) un 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozīnu transportē P-glikoproteīns (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīns (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP).

Enzīmu inducētāji (piemēram, divšķautņu asinszāle [Hypericum perforatum], rifampicīns, barbiturāti, fenitoīns, karbamazepīns, ritonavīrs, efavirenzs) var samazināt kanagliflozīna ekspozīciju. Pēc kanagliflozīna un rifampicīna (dažādu aktīvo transportētāju un zāles metabolizējošo enzīmu inducētājs) vienlaicīgas lietošanas novērota par 51 % samazināta kanagliflozīna sistēmiskā ekspozīcija (laukums zem koncentrācijas-laika līknes, AUC) un par 28 % samazināta maksimālā koncentrācija (Cmax). Šāds kanagliflozīna ekspozīcijas samazinājums var mazināt efektivitāti.

Ja vienlaikus ar kanagliflozīnu jālieto kombinēts šo UGT enzīmu un transporta proteīnu inducētājs, piemērots ir glikēmijas kontroles monitorings, lai izvērtētu atbildes reakciju uz kanagliflozīna lietošanu. Ja vienlaikus ar kanagliflozīnu jālieto šo UGT enzīmu inducētāji, devas palielināšanu līdz Vokanamet, kas satur 150 mg kanagliflozīna, divreiz dienā var apsvērt pacientiem, kas pašlaik panes kanagliflozīnu pa 50 mg divreiz dienā un kuriem ir nepieciešama papildu glikēmijas kontrole (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Kolestiramīns var iespējami mazināt kanagliflozīna kopējo iedarbību. Kanagliflozīna deva jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 4-6 stundas pēc žultsskābju sekvestranta lietošanas, lai mazinātu iespējamu mijiedarbību ar tā uzsūkšanos.

Mijiedarbības pētījumi liecina, ka kanagliflozīna farmakokinētiku neietekmē metformīns, hidrohlortiazīds, perorālie kontraceptīvie līdzekļi (etinilestradiols un levonorgestrels), ciklosporīns un/vai probenecīds.

Kanagliflozīna ietekme uz citām zālēm Digoksīns

Kombinējot 300 mg kanagliflozīna vienreiz dienā 7 dienas ar vienreizēju 0,5 mg digoksīna devu, pēc tam 6 dienas lietojot 0,25 mg devu dienā, par 20 % palielinājās digoksīna AUC, un par

36 % paaugstinājās digoksīna Cmax, iespējams, P-gp inhibēšanas dēļ. Novērots, ka kanagliflozīns in vitro inhibē P-gp. Pacienti, kuri lieto digoksīnu vai citus sirds glikozīdus (piemēram, digitoksīnu), atbilstoši jānovēro.

Dabigatrāns

Kanagliflozīna (vāja P-gp inhibitora) vienlaikus lietošanas ietekme uz dabigatrāna eteksilātu (P-gp substrāts) nav pētīta. Tā kā kanagliflozīna klātienē dabigatrāna koncentrācija var palielināties, gadījumos, kad dabigatrāns tiek lietots vienlaikus ar kanagliflozīnu, pacienti ir jānovēro (asiņošanas vai anēmijas izpausmes).

Simvastatīns

Kanagliflozīnu devā 300 mg vienreiz dienā 6 dienas kombinējot ar vienreizēju 40 mg simvastatīna (CYP3A4 substrāts) devu, simvastatīna AUC palielinājās par 12 % un Cmax paaugstinājās par 9 %, kā arī simvastatīna skābes AUC palielinājās par 18 % un Cmax paaugstinājās par 26 %. Simvastatīna un simvastatīna skābes ekspozīcijas pieaugumu neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Nevar izslēgt, ka kanagliflozīns zarnu līmenī inhibē BCRP, kā rezultātā var pastiprināties BCRP transportētu zāļu, piemēram, noteiktu statīnu (rosuvastatīna) un dažu pretvēža zāļu, iedarbība.

Mijiedarbības pētījumos kanagliflozīns pēc farmakokinētiskā līdzsvara iestāšanās nav klīniski būtiski ietekmējis metformīna, perorālo kontraceptīvo līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela), glibenklamīda, paracetamola, hidrohlortiazīda un varfarīna farmakokinētiku.

Zāļu mijiedarbība ar laboratoriskajiem izmeklējumiem

1,5-AG tests

Kanagliflozīna izraisītā glikozes izdalīšanās ar urīnu palielināšana var maldinoši pazemināt 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) līmeni, un glikēmijas kontroles izvērtēšanai 1,5-AG līmeņa noteikšanas rezultāti var nebūt ticami. Tādēļ Vokanamet lietojošiem pacientiem 1,5-AG testu nedrīkst izmantot glikēmijas kontroles izvērtēšanai. Sīkākas informācijas noskaidrošanai ieteicams sazināties ar 1,5-AG testa ražotāju.

METFORMĪNS

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Alkohols

Tā kā Vokanamet sastāvā ietilpst aktīvā viela metformīns, alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāizvairās no alkohola un alkoholu saturošu zāļu lietošanas.

Jodu saturošas kontrastvielas

Jodu saturošu kontrastvielu intravaskulāra ievadīšana radioloģiskajos izmeklējumos var izraisīt nieru mazspēju, kā rezultātā iespējama metformīna uzkrāšanās un laktacidozes risks. Tādēļ Vokanamet lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Katjonu zāles

Katjonu zāles, kas no organisma tiek izvadītas tubulārās sekrēcijas ceļā caur nierēm (piemēram, cimetidīns), var mijiedarboties ar metformīnu, konkurējot uz vienām un tām pašām nieru tubulārajām transporta sistēmām. Pētījumā, kurā piedalījās septiņi veseli brīvprātīgie, tika konstatēts, ka cimetidīns, lietots 400 mg devā divas reizes dienā, par 50 % palielināja metformīna AUC un par 81 % — Cmax. Tādēļ, ja vienlaikus tiek lietotas katjonu dabas zāles, kuras no organisma tiek izvadītas tubulārās sekrēcijas ceļā caur nierēm, jāapsver glikēmiskās kontroles rūpīga novērošana, devu koriģēšana ieteicamo devu robežās un izmaiņas diabēta ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Kombinācijas, ar kurām jāievēro piesardzība lietošanā

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar Vokanamet, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.

Glikokortikoīdiem (sistēmiski un vietēji lietotiem), bēta-2 agonistiem un diurētiskajiem līdzekļiem ir iekšēja hiperglikēmiska aktivitāte. Jāinformē pacients un biežāk jānosaka glikozes līmenis asinīs, jo īpaši, uzsākot ārstēšanu ar šāda veida zālēm. Ja nepieciešams, citu zāļu terapijas laikā un pēc tās beigām jākoriģē glikozes līmeni pazeminošo zāļu deva.

Tā kā diurētiskie līdzekļi (it īpaši cilpas diurētiskie līdzekļi) var pavājināt nieru darbību, tie var palielināt ar metformīnu saistītās laktacidozes risku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par tikai kanagliflozīna vai Vokanamet lietošanu grūtniecēm, nav pieejami. Kanagliflozīna pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ierobežots daudzums datu neliecina, ka metformīna lietošana grūtniecēm ir saistīta ar palielinātu iedzimtu patoloģiju risku. Metformīna pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo un augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēcdzemdību periodā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Vokanamet nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja grūtniecība tiek apstiprināta, Vokanamet lietošana ir jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem laktācijas periodā, izmantojot Vokanamet aktīvo vielu kombināciju, nav veikti. Nav zināms, vai kanagliflozīns un/vai tā metabolīti cilvēkiem izdalās mātes pienā. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati dzīvniekiem liecina par kanagliflozīna/metabolītu izdalīšanos pienā, kā arī par farmakoloģisku ietekmi zīdītiem pēcnācējiem un jaunām žurkām, kas bijušas pakļautas kanagliflozīna ietekmei (skatīt 5.3. apakšpunktu). Metformīns nelielā daudzumā izdalās cilvēka pienā. Risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem nevar izslēgt. Vokanamet nedrīkst lietot periodā, kad baro bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Vokanamet ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Pētījumos ar dzīvniekiem kanagliflozīnam vai metformīnam ietekme uz fertilitāti nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vokanamet neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, ja Vokanamet lieto kā papildterapiju kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli, kā arī par palielinātu tādu nevēlamu blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu, piemēram, posturāla reiboņa, risku (skatīt 4.2., 4.4. un

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

KANAGLIFLOZĪNS

Drošuma profila kopsavilkums

Kanagliflozīna drošums vērtēts 10 285 pacientiem ar 2. Tipa cukura diabētu, tostarp 5151 pacientam, kurš tika ārstēts ar kombinācijā ar metformīnu lietotu kanagliflozīnu. Turklāt ar 279 pacientiem, no kuriem 186 pacienti tika ārstēti ar papildus metformīna terapijai lietotu kanagliflozīnu, veikts

18 nedēļas ilgs, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts 2. Fāzes pētījums, kurā zāles lietoja divreiz dienā (50 mg vai 150 mg kanagliflozīna papildus terapijai ar 500 mg metformīna).

Primārais drošuma un panesamības novērtējums tika veikts apkopotā analīzē (n = 2313) par četriem 26 nedēļas ilgiem placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem (par monoterapiju un papildterapiju kopā ar metformīnu, metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai metformīnu un pioglitazonu). Biežākās ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības bija hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar insulīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu, kā arī vulvovagināla kandidoze, urīnceļu infekcija un poliūrija vai pollakiūrija (t.i., bieža urinēšana). Nevēlamās blakusparādības, kuras šajos pētījumos bija par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai ≥ 0,5 % no visiem ar kanagliflozīnu ārstētajiem pacientiem, bija vulvovagināla kandidoze (0,7 % pacienšu) un balanīts vai balanopostīts (0,5 % vīriešu dzimuma pacientu). Lai izvērtētu ziņojumus par nevēlamiem notikumiem un identificētu nevēlamās blakusparādības, veikta papildu drošuma analīze (ietverot ilgtermiņa datus) par datiem no visas kanagliflozīna programmas (ar placebo un aktīvu līdzekli kontrolētie pētījumi) (skatīt 1. Tabulu) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

1. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir balstītas uz apvienotu analīzi par četriem 26 nedēļas ilgiem ar placebo kontrolētiem pētījumiem (N = 2313), kas aprakstīti iepriekš. Šajā tabulā iekļautas arī visā pasaulē novērotās blakusparādības, par kurām ziņots pēc kanagliflozīna reģistrācijas. Tālāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir klasificētas pēc biežuma un orgānu sistēmu klasēm (OSK). Biežuma kategorijas noteiktas, vadoties pēc šādas shēmas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz

< 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību (MedDRA), kuras novērotas ar placebo kontrolētos pētījumosa un pēcreģistrācijas pieredzē, uzskaitījums tabulas veidā

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

reti

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

ļoti bieži

Hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar insulīnu

 

vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu

retāk

Dehidratācija*

reti

Diabētiska ketoacidoze**

Nervu sistēmas traucējumi

 

retāk

Posturāls reibonis*, samaņas zudums*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

retāk

Hipotensija*, ortostatiska hipotensija*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

bieži

Aizcietējums, slāpesb, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

retāk

Izsitumic, nātrene

reti

Angioedēmad

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

retāk

Kaula lūzumse

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

bieži

Poliūrija vai pollakiūrijaf, urīnceļu infekcija (pēc

 

zāļu reģistrācijas ziņots par pielonefrītu un

 

urosepsi)

retāk

Nieru mazspēja (galvenokārt saistībā ar

 

šķidruma zudumu)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

ļoti bieži

Vulvovagināla kandidoze**, g

bieži

Balanīts vai balanopostīts**, h

Izmeklējumi

 

bieži

Dislipidēmijai, palielināts hematokrīts**, j

retāk

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs**, k,

 

paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs**, l,

 

paaugstināts kālija līmenis asinīs**, m,

 

paaugstināts fosfātu līmenis asinīsn

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

 

nav zināmi

Apakšējās ekstremitātes amputācija (galvenokārt

 

kājas pirkstu), īpaši pacientiem ar augstu sirds

 

slimības risku

*Saistībā ar šķidruma zudumu; skatīt 4.4. apakšpunktu.

**Skatīt 4.4. apakšpunktu.

aDrošuma datu profili no atsevišķiem pamatpētījumiem (tostarp no pētījumiem, kuros piedalījušies pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem; gados vecāki pacienti [no ≥ 55 līdz ≤ 80 gadu vecumam; pacienti ar palielinātu KV risku] kopumā atbilda šajā tabulā minētajām nevēlamajām blakusparādībām.

bTermins “slāpes” nozīmē slāpes, sausuma sajūtu mutē vai polidipsiju.

cTermins “izsitumi” nozīmē eritematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulozus izsitumus, makulopapulozus izsitumus, papulozus izsitumus, niezošus izsitumus, pustulozus izsitumus vai vezikulozus izsitumus.

dPamatojoties uz pēcreģistrācijas pieredzi ar kanagliflozīnu.

ePar kaula lūzumu ziņots 0,7 % un 0,6 % pacientu attiecīgi 100 mg un 300 mg kanagliflozīna grupā, salīdzinot ar 0,3 % pētījuma dalībnieku placebo grupā. Papildu informāciju skatīt apakšpunktā par kaula lūzumu turpmāk.

fTermins “poliūrija vai pollakiūrija” nozīmē poliūriju, pollakiūriju, neatliekamu vajadzību urinēt, niktūriju vai pastiprinātu urīna veidošanos.

gTermins “vulvovagināla kandidoze” nozīmē vulvovaginālu kandidozi, vulvovaginālu sēnīšu infekciju, vulvovaginītu, vaginālu infekciju, vulvītu vai dzimumorgānu sēnīšu infekciju.

hTermins “balanīts vai balanopostīts” nozīmē balanītu, balanopostītu, candida balanītu vai dzimumorgānu sēnīšu infekciju.

iVidējais palielinājums no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā, salīdzinot ar placebo, bija: kopējam holesterīnam līmenim attiecīgi 3,4 % un 5,2 %, salīdzinot ar 0,9 %; ABL-holesterīna līmenim attiecīgi 9,4 % un 10,3 %, salīdzinot ar 4,0 %; ZBL-holesterīna līmenim attiecīgi 5,7 % un 9,3 %, salīdzinot ar 1,3 %; ne-ABL- holesterīna līmenim attiecīgi 2,2 % un 4,4 %, salīdzinot ar 0,7 %; triglicerīdu līmenim attiecīgi 2,4 % un 0,0 %, salīdzinot ar 7,6 %.

jVidējais hematokrīta palielinājums no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 2,4 % un 2,5 %, salīdzinot ar 0,0 % placebo grupā.

kVidējā kreatinīna līmeņa izmaiņa procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 2,8 % un 4,0 %, salīdzinot ar 1,5 % placebo grupā.

lVidējā atlieku slāpekļa asinīs līmeņa izmaiņa procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā

bija attiecīgi 17,1 % un 18,0 %, salīdzinot ar2,7 % placebo grupā.

mVidējā kālija līmeņa izmaiņa asinīs procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 0,5 % un 1,0 %, salīdzinot ar 0,6 % placebo grupā.

nVidējā fosfātu līmeņa izmaiņa serumā procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 3,6 % un 5,1 % salīdzinot ar 1,5 % placebo grupā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Ar šķidruma zudumu saistītās nevēlamās blakusparādības

Apvienotā analīzē par četriem 26 nedēļas ilgiem ar placebo kontrolētiem pētījumiem visu nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiska hipotensija, hipotensija, dehidratācija un samaņas zudums), sastopamība bija 1,2 % kanagliflozīna 100 mg vienreiz dienā, 1,3 % kanagliflozīna 300 mg vienreiz dienā un 1,1 % placebo grupā. Sastopamība divos ar aktīvu līdzekli kontrolētos pētījumos, lietojot kanagliflozīnu, bija līdzīga sastopamībai, lietojot salīdzināšanai izmantotās zāles.

Īpašā kardiovaskulārajā pētījumā, kurā pacienti kopumā bija vecāki un kurā bija lielāks cukura diabēta komplikāciju biežums, ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību sastopamība kanagliflozīna 100 mg vienreiz dienā grupā bija 2,8 %, kanagliflozīna 300 mg vienreiz dienā grupā — 4,6 %, bet placebo grupā — 1,9 %.

Lai novērtētu šādu nevēlamo blakusparādību riska faktorus, tika veikta lielāka apkopotā analīze

(N = 9439) par pacientiem no astoņiem kontrolētiem 3. Fāzes pētījumiem, ietverot abas kanagliflozīna devas. Šajā apkopotajā analīzē lielāka šādu nevēlamo blakusparādību sastopamība kopumā bija starp pacientiem, kuri lietoja cilpas diurētiskos līdzekļus, pacientiem, kuriem sākotnējā GFĀ vērtība bija no 30 ml/min līdz 60 ml/min, kā arī starp pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi. Starp pacientiem, kuri lietoja cilpas diurētiskos līdzekļus, to sastopamība bija 3,2 % kanagliflozīna 100 mg vienreiz dienā grupā un 8,8 % kanagliflozīna 300 mg vienreiz dienā grupā, atšķirībā no 4,7 % kontroles grupā. Starp pacientiem, kuriem sākotnējā GFĀ vērtība bija no 30 ml/minlīdz 60 ml/min vai CrCl no 30 līdz

60 ml/min, to sastopamība bija 4,8 % kanagliflozīna 100 mg vienreiz dienā grupā un 8,1 % kanagliflozīna 300 mg vienreiz dienā grupā, atšķirībā no 2,6 % kontroles grupā. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi, to sastopamība bija 4,9 % kanagliflozīna 100 mg vienreiz dienā grupā un 8,7 % kanagliflozīna 300 mg vienreiz dienā grupā, atšķirībā no 2,6 % kontroles grupā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Īpašā kardiovaskulārajā pētījumā un lielāka mēroga apkopotajā analīzē saistībā ar kanagliflozīnu nepalielinājās ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaits tādu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas saistītas ar šķidruma zudumu, un būtisku nevēlamo blakusparādību, kas būtu saistītas ar šķidruma zudumu, biežums.

Hipoglikēmija papildterapijas gadījumā kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli

Visās ārstēšanas grupās, tostarp placebo grupā, lietojot zāles monoterapijā vai papildus metformīnam, hipoglikēmijas biežums bija neliels (aptuveni 4 %). Ja kanagliflozīnu pievienoja insulīna terapijai, hipoglikēmiju novēroja attiecīgi 49,3 %, 48,2 % un 36,8 % ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā, kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā un placebo ārstēto pacientu, un smaga hipoglikēmija radās attiecīgi 1,8 %, 2,7 % un 2,5 % ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā, kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā un placebo ārstēto pacientu. Ja kanagliflozīnu pievienoja terapijai ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, hipoglikēmiju novēroja attiecīgi 4,1 %, 12,5 % un 5,8 % ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā, kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā un placebo ārstēto pacientu (skatīt 4.2. un

4.5. apakšpunktu).

Dzimumorgānu sēnīšu infekcijas

Vulvovagināla kandidoze (ieskaitot vulvovaginītu un vulvovaginālu sēnīšu infekciju) novērota attiecīgi 10,4 % un 11,4 % ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā un kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā ārstēto pacienšu, atšķirībā no 3,2 % pacienšu placebo grupā. Lielākā daļa vulvovaginālas kandidozes gadījumu radās pirmo četru kanagliflozīna terapijas mēnešu laikā. 2,3 % kanagliflozīnu lietojošo pacienšu pieredzēja vairāk nekā vienu infekciju. Kopumā kanagliflozīna lietošanu vulvovaginālas kandidozes dēļ pārtrauca 0,7 % visu pacienšu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Candida izraisītu balanītu vai balanopostītu novēroja attiecīgi 4,2 % un 3,7 % ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā un kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā ārstēto vīriešu dzimuma pacientu, atšķirībā no 0,6 % vīriešu dzimuma pacientu placebo grupā. 0,9 % kanagliflozīnu lietojošo vīriešu

dzimuma pacientu bija vairāk nekā viena infekcija. Kopumā kanagliflozīna lietošanu Candida izraisīta balanīta vai balanopostīta dēļ pārtrauca 0,5 % vīriešu dzimuma pacientu. Retos gadījumos ziņots par fimozi, un dažkārt tika veikta apgraizīšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Urīnceļu infekcijas

Saistībā ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg vienreiz dienā par urīnceļu infekcijām ziņots biežāk (attiecīgi 5,9 % un 4,3 % gadījumu) nekā saistībā ar placebo (4,0 %). Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas un nepalielināja būtisku nevēlamu blakusparādību biežumu. Pacientiem bija vērojama atbildes reakcija uz standarta ārstēšanu, vienlaikus turpinot lieto kanagliflozīnu.

Kaula lūzums

Sirds un asinsvadu slimību pētījumā, kurā piedalījās 4 327 pacienti ar zināmu vai augstu kardiovaskulārās slimības risku, kaula lūzuma sastopamība bija 1,6, 1,6 un 1,1 gadījums uz zāļu iedarbības 100 pacientgadiem attiecīgi 100 mg kanagliflozīna, 300 mg kanagliflozīna un placebo grupā, un sākotnēji lūzumu biežuma atšķirību novēroja pirmajās 26 terapijas nedēļās. Citos 2.tipa cukura diabēta pētījumos par kanagliflozīnu, kuros iesaistīja vispārēju cukura diabēta slimnieku grupu (aptuveni 5 800 pacienti), nenovēroja lūzuma riska atšķirību, salīdzinot ar kontroli. Pēc 104 terapijas nedēļām kanagliflozīnam nebija nevēlamas ietekmes uz kaulu minerālblīvumu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Apvienotā analīzē par astoņiem ar placebo un ar aktīvo vielu kontrolētiem pētījumiem drošuma profils gados vecākiem pacientiem kopumā bija līdzīgs kā jaunākiem pacientiem. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi, biežāk bija vērojamas nevēlamās blakusparādības, kuras saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiska hipotensija, hipotensija): to sastopamība kanagliflozīna 100 mg vienreiz dienā, kanagliflozīna 300 mg vienreiz dienā un kontroles grupā bija attiecīgi 4,9 %, 8,7 % un 2,6 %. Kanagliflozīna 100 mg un kanagliflozīna 300 mg grupā tika ziņots par GFĀ vērtības samazinājumu (attiecīgi par -3,6 % un -5,2 %); salīdzinājumam, kontroles grupā tas bija -3,0 % (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Metformīns

2. tabulā pēc OSK un biežuma kategorijas minētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pacientiem, kuri saņēmuši metformīnu monoterapijas veidā, un kas nav novērotas pacientiem, kuri saņēmuši kanagliflozīnu. Informācija par biežuma kategorijām ir balstīta uz metformīna zāļu aprakstā pieejamo informāciju.

2. tabula. Metformīna nevēlamo blakusparādību biežums klīniskajā pētījumā un pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēmas klase

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

ļoti reti

Laktacidoze, B12, vitamīna deficītsa

Nervu sistēmas traucējumi

 

bieži

Garšas traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta simptomib

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

ļoti reti

Eritēma, nieze, nātrene

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

ļoti reti

Aknu funkcionālo rādītāju novirzes, hepatīts

aIlgstoša ārstēšana ar metformīnu bijusi saistīta ar samazinātu B12 vitamīna uzsūkšanos, kas ļoti retos gadījumos var izraisīt klīniski nozīmīgu B12 vitamīna deficītu (piemēram, megaloblastisko anēmiju).

bGastrointestinālie simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja, vēdersāpes un ēstgribas zudums, biežāk rodas terapijas sākumā un vairumā gadījumu izzūd paši no sevis.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kanagliflozīns

Vienreizējas kanagliflozīna devas līdz 1600 mg veseliem indivīdiem un kanagliflozīna 300 mg divreiz dienā 12 nedēļu garumā pacientiem ar 2. Tipa cukura diabētu kopumā bija labi panesamas.

Metformīns

Hipoglikēmija ar metformīna hidrohlorīda devām līdz 85 g nav novērota, tomēr šādos gadījumos ir radusies laktacidoze. Lielas metformīna devas pārdozēšanas vai papildu riska gadījumā var rasties laktacidoze. Laktacidoze ir ārkārtējs medicīnisks stāvoklis, ko nepieciešams ārstēt slimnīcā.

Visefektīvākā metode laktātjonu un metformīna izvadīšanai ir hemodialīze.

Terapija

Vokanamet pārdozēšanas gadījumā ir lietderīgi izmantot ierastos atbalstošos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkušos masu no kuņģa-zarnu trakta, nodrošināt klīnisko uzraudzību un nepieciešamības gadījumā veikt klīniskus pasākumus atkarībā no pacienta klīniskā stāvokļa. Visefektīvākā metode laktātjonu un metformīna izvadīšanai ir hemodialīze. Četras stundas ilgā hemodialīzes sesijā tika izvadīts niecīgs kanagliflozīna daudzums. Nav paredzams, ka kanagliflozīnu varētu izvadīt peritoneālās dialīzes ceļā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, asins glikozes līmeni pazeminošo zāļu kombinācijas. ATĶ kods: A10BD16.

Darbības mehānisms

Vokanamet ir kombinācija, kuru veido divas perorālas glikozes līmeni pazeminošas zāles ar atšķirīgu un savstarpēji papildinošu darbības mehānismu: SGLT2 transportproteīna inhibitors kanagliflozīns un biguanīdu grupas līdzeklis metformīna hidrohlorīds.

KANAGLIFLOZĪNS

SGLT2 transportproteīns, kas ekspresējas proksimālajos nieru kanāliņos, nosaka lielāko daļu izfiltrētās glikozes reabsorbcijas no kanāliņu lūmena. Ir pierādīts, ka pacientiem ar cukura diabētu notiek pastiprināta glikozes reabsorbcija nierēs, kas var veicināt pastāvīgi paaugstinātu glikozes koncentrāciju asinīs. Kanagliflozīns ir perorāli aktīvs SGLT2 inhibitors. Inhibējot SGLT2, kanagliflozīns samazina izfiltrētās glikozes reabsorbciju, pazemina glikozes nieru sliekšņa vērtību (RTG) un tādējādi pastiprina GIAU, neatkarīgi no insulīna pazeminot paaugstināto glikozes koncentrāciju plazmā pacientiem ar 2. Tipa cukura diabētu. Pastiprinātā GIAU pēc SGLT2 inhibēšanas izraisa arī osmotisku diurēzi, un diurētiskais efekts pazemina sistolisko asinsspiedienu; pastiprinoties GIAU, tiek zaudētas kalorijas un līdz ar to samazinās ķermeņa masa, kas pierādīts pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar 2. Tipa cukura diabētu.

Kanagliflozīna darbība, pastiprinot GIAU un nepastarpināti pazeminot glikozes koncentrāciju plazmā, ir neatkarīga no insulīna. Kanagliflozīna klīniskajos pētījumos novērots uzlabojums, vērtējot bēta šūnu funkcijas homeostāzes modeli (bēta šūnu HOMA), kā arī labāka bēta šūnu reakcija insulīna sekrēcijas ziņā pēc jauktas ēdienreizes slodzes testa.

3. fāzes pētījumos, pirms ēdienreizes lietojot 300 mg kanagliflozīna vienreiz dienā, tika panākts izteiktāks postprandiālās glikozes vērtību svārstību samazinājums nekā ar devu 100 mg vienreiz dienā. Iespējams, daļēji šādu 300 mg kanagliflozīna devas iedarbību nosaka lokāla SGLT1 (kas ir nozīmīgs glikozes transportētājs zarnās) inhibēšana zarnu traktā, kas saistīta ar pārejoši augstu kanagliflozīna koncentrāciju zarnu lūmenā pirms zāļu uzsūkšanās (kanagliflozīns ir vājš SGLT1 transportproteīna inhibitors). Pētījumos nav konstatēta glikozes malabsorbcija kanagliflozīna ietekmē.

METFORMĪNS

Metformīns ir biguanīds ar antihiperglikēmisku iedarbību, kas pazemina gan bazālo, gan postprandiālo glikozes līmeni plazmā. Tas nestimulē insulīna sekrēciju un tādējādi neizraisa hipoglikēmiju.

Metformīns var darboties saskaņā ar trīs mehānismiem:

tas samazina glikozes veidošanos aknās, inhibējot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi;

muskuļos tas palielina jutīgumu pret insulīnu, uzlabojot perifēro glikozes uzņemšanu un izmantošanu;

tas kavē glikozes uzsūkšanos zarnu traktā.

Metformīns stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi. Metformīns palielina membrānu glikozes transporta molekulu GLUT-1 un GLUT-4 transporta kapacitāti.

Cilvēkiem metformīns neatkarīgi no tā ietekmes uz glikēmiju labvēlīgi iespaido lipīdu metabolismu. Tas pierādīts kontrolētos vidēja ilguma vai ilgtermiņa klīniskajos pētījumos, lietojot terapeitiskas devas: metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBL-H un triglicerīdu līmeni.

Kanagliflozīna farmakodinamiskā iedarbība

Pēc vienreizējas un vairākām perorālām kanagliflozīna devām pacientiem ar 2. Tipa cukura diabētu tika novērota no devas atkarīga RTG vērtības samazināšanās un GIAU pastiprināšanās. Ja sākotnējā RTG vērtība bija aptuveni 13 mmol/l, tad 1. Fāzes pētījumos ar 300 mg dienas devu pacientiem ar 2. Tipa cukura diabētu bija vērojams maksimālais 24 stundu vidējās RTG vērtības samazinājums līdz aptuveni 4 mmol/l līdz 5 mmol/l, kas liecina par zemu ārstēšanas izraisītas hipoglikēmijas risku. RTG sliekšņa vērtības samazināšanās indivīdiem ar 2. Tipa cukura diabētu izraisīja pastiprinātu GIAU, kas 1. Fāzes pētījumos, lietojot 100 mg vai 300 mg kanagliflozīna, bija no 77 g dienā līdz 119 g dienā; novērotā GIAU ir saistīta ar 308 kcal līdz 476 kcal zudumu dienā. RTG vērtības samazinājums un GIAU pieaugums pacientiem ar 2. Tipa cukura diabētu saglabājās visā 26 nedēļas ilgajā zāļu lietošanas periodā. Novēroja vidēji izteiktu dienā izvadītā urīna tilpuma pieaugumu (parasti < 400 ml līdz 500 ml), kas mazinājās pēc zāļu lietošanas vairāku dienu garumā. Kanagliflozīns pārejoši pastiprināja urīnskābes izvadīšanu (pieaugums par 19 % salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību 1. Dienā, bet pēc tam tas samazinājās līdz 6 % 2. Dienā un 1 % 13. Dienā). To pavadīja noturīga urīnskābes koncentrācijas serumā pazemināšanās aptuveni par 20 %.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ir pētīta kanagliflozīna un metformīna vienlaicīga lietošana pacientiem ar 2. Tipa cukura diabētu, kad tikai ar metformīna vai metformīna un citu glikozes līmeni pazeminošu zāļu lietošanu nav iespējams nodrošināt pienācīgu kontroli.

Klīniskās efektivitātes pētījumi ar Vokanamet nav veikti, tomēr ir pierādīta Vokanamet un vienlaicīgi, bet atsevišķu tablešu veidā lietota kanagliflozīna un metformīna bioekvivalence veselām pētāmajām personām.

KANAGLIFLOZĪNS

Deviņos dubultmaskētos, kontrolētos klīniskās efektivitātes un drošuma pētījumos, lai novērtētu kanagliflozīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, piedalījās kopumā 10285 ar 2. Tipa cukura diabētu, tostarp 5151 pacients, kas ārstēts ar kanagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu. Ar kanagliflozīnu ārstēto pacientu dalījums pēc rases bija šāds: 72 % piederēja baltajai rasei, 16 % — aziātu rasei, 4 % — melnajai rasei un 8 % — citām grupām. 16 % pacientu bija spāņu izcelsmes. Aptuveni

58 % pacientu bija vīrieši. Kopumā pacientu vidējais vecums bija 59,6 gadi (diapazons no 21 gada līdz 96 gadiem), un 3082 pacientiem bija ≥ 65 gadi, un 510 pacientiem bija ≥ 75 gadi. 58 % pacientu ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija ≥ 30 kg/m2.

Ar placebo kontrolēti pētījumi

Kanagliflozīnu pētīja, lietojot divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, divkāršajā terapijā kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un pioglitazonu, kā zāles papildus insulīnam un kā monoterapiju (3. Tabula). Kopumā kanagliflozīns salīdzinājumā ar placebo radīja klīniski un statistiski nozīmīgus (p < 0,001) rezultātus attiecībā uz glikēmijas kontroli, tostarp HbA1c, tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem tika sasniegta glikozētā hemoglobīna (HbA1c) vērtība < 7 %, glikozes koncentrācijas tukšā dūšā (fasting plasma glucose – FPG) izmaiņām salīdzinājumā ar pētījuma sākumu un glikozes koncentrāciju 2 stundas pēc ēšanas (postprandial glucose – PPG). Turklāt salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ķermeņa masas samazinājumu un sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu.

3. tabula. Efektivitātes rezultāti no placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiema

Divkāršā terapija kopā ar metformīnu (26 nedēļas)

 

Kanagliflozīns + metformīns

Placebo +

 

100 mg

300 mg

metformīns

 

(N = 368)

(N = 367)

(N = 183)

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

7,94

7,95

7,96

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,79

-0,94

-0,17

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-0,62b

-0,77b

c

vērtība) (95 % TI)

(-0,76; -0,48)

(-0,91; -0,64)

N/P

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

45,5b

57,8b

29,8

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

88,7

85,4

86,7

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

 

 

 

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

-3,7

-4,2

-1,2

vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-2,5b

-2,9b

c

vērtība) (95 % TI)

(-3,1; -1,9)

(-3,5; -2,3)

N/P

 

Trīskāršā terapija kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (26 nedēļas)

 

Kanagliflozīns + metformīns

Placebo +

 

un sulfonilurīnvielas

metformīns un

 

atvasinājums

sulfonilurīnvielas

 

100 mg

300 mg

atvasinājums

 

(N = 156)

(N = 157)

(N = 156)

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,13

8,13

8,12

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,85

-1,06

-0,13

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-0,71b

-0,92b

c

vērtība) (95 % TI)

(-0,90; -0,52)

(-1,11; -0,73)

N/P

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

43,2b

56,6b

18,0

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

93,5

93,5

90,8

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

 

 

 

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

-2,1

-2,6

-0,7

vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-1,4b

-2,0b

c

vērtība) (95 % TI)

(-2,1; -0,7)

(-2,7; -1,3)

N/P

 

Terapija papildus insulīnamd (18 nedēļas)

 

 

Kanagliflozīns + insulīns

Placebo + insulīns

 

100 mg

300 mg

 

(N = 566)

(N = 587)

(N = 565)

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,33

8,27

8,20

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,63

-0,72

0,01

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-0,65b

-0,73b

N/Pc

vērtība)

(95 % TI)

(-0,73; -0,56)

(-0,82; -0,65)

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

19,8b

24,7b

7,7

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

96,9

96,7

97,7

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

 

 

 

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

-1,8

-2,3

0,1

vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-1,9b

-2,4b

c

vērtība) (97,5 % TI)

(-2,2; -1,5)

(-2,8; -2,0)

N/P

 

aĀrstēt paredzētā populācija, izmantojot pēdējo novērojumu pētījumā pirms glikēmijas “glābšanas” terapijas.

bp < 0,001, salīdzinot ar placebo.

cNav piemērojams.

dKanagliflozīns papildus insulīnam (kopā ar citām glikozes līmeni pazeminošām zālēm vai bez tām).

Papildus iepriekš minētajiem pētījumiem ar glikēmiju saistītie efektivitātes rezultāti 18 nedēļas ilgā divkāršās terapijas apakšpētījumā kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un 26 nedēļas ilgā trīskāršās terapijas pētījumā kopā ar metformīnu un pioglitazonu, kopumā bija līdzīgi citos pētījumos novērotajiem.

Īpaši tam paredzētā pētījumā pierādīts, ka divreiz dienā lietots kanagliflozīns 50 mg vai 150 mg devā divkāršās terapijas veidā kopā ar metformīnu izraisīja klīniski un statistiski nozīmīgus (p < 0,001) glikēmijas kontroles rezultātus, salīdzinot ar placebo, tai skaitā HbA1c līmeni, to pacientu procentuālo daudzumu, kuriem panāca HbA1c < 7 %, FPG samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu, un ķermeņa masas samazināšanās, kā redzams 4. Tabulā.

4. tabula. Ar placebo kontrolēta klīniskā pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot kanagliflozīnu divreiz dienāa

 

Kanagliflozīns

Placebo

 

50 mg

150 mg

 

divreiz dienā

divreiz dienā

(N = 93)

 

(N = 93)

(N = 93)

 

HbA1c (%)

 

 

 

Pētījuma sākumā (vidējā vērtība)

7,63

7,53

7,66

Izmaiņas, salīdzinot ar pētījuma

-0,45

-0,61

-0,01

sākumu (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Starpība, salīdzinot ar placebo

-0,44b

-0,60b

c

(koriģēta vidējā vērtība) (95 % TI)

(-0,637; -0,251)

(-0,792; -0,407)

N/P

 

To pacientu daudzums (%),kuriem

47,8d

57,1b

31,5

panāca HbA1c < 7 %

Ķermeņa masa

 

 

 

Pētījuma sākumā (vidējā vērtība), kg

90,59

90,44

90,37

Izmaiņas procentos, salīdzinot ar

 

 

 

pētījuma sākumu (koriģētā vidējā

-2,8

-3,2

-0,6

vērtība)

 

 

 

Starpība, salīdzinot ar placebo

-2,2b

-2,6b

c

(koriģēta vidējā vērtība) (95 % TI)

(-3,1; -1,3)

(-3,5; -1,7)

N/P

 

aĀrstēt paredzētā pacientu grupa, izmantojot pēdējo novērojumu pētījumā.

bp < 0,001, salīdzinot ar placebo.

cNav piemērojams.

dp = 0,013, salīdzinot ar placebo.

Ar aktīvu līdzekli kontrolēti pētījumi

Kanagliflozīns tika salīdzināts ar glimepirīdu divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, kā arī ar sitagliptīnu trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (5. Tabula). Lietojot kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, tika panākts līdzīgs HbA1c vērtības samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, bet ar 300 mg tika panākti labāki (p < 0,05) HBA1C samazinājuma rādītāji nekā ar glimepirīdu, tādējādi pierādot vismaz līdzvērtīgu efektivitāti. Mazāka daļa pacientu, kas bija ārstēti ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā (5,6 %) vai kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā (4,9 %), pieredzēja vismaz vienu hipoglikēmijas epizodi/notikumu 52 nedēļas ilgās ārstēšanas laikā, salīdzinot ar grupu, kas tika ārstēta ar glimepirīdu (34,2 %). Pētījumā, kurā kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā salīdzināja ar sitagliptīnu 100 mg trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, tika pierādīts, ka kanagliflozīns izraisa vismaz līdzvērtīgu (p < 0,05) un izteiktāku (p < 0,05) HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar sitagliptīnu. Hipoglikēmijas epizožu/notikumu sastopamība, lietojot kanagliflozīnu 300 mg un sitagliptīnu 100 mg, bija attiecīgi 40,7 % un 43,2 %. Novēroja arī būtisku ķermeņa masas un sistoliskā asinsspiediena vērtību pazeminājumu salīdzinājumā ar glimepirīdu un sitagliptīnu.

5. tabula. Efektivitātes rezultāti klīniskajiem pētījumiem, kas kontrolēti ar aktīvu līdzeklia

Salīdzinājumā ar glimepirīdu divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu (52 nedēļas)

 

Kanagliflozīns + metformīns

Glimepirīds

 

 

 

(titrēts) +

 

100 mg

300 mg

metformīns

 

(N = 483)

(N = 485)

(N = 482)

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

7,78

7,79

7,83

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,82

-0,93

-0,81

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no glimepirīda (koriģētā vidējā

-0,01b

-0,12b

c

vērtība) (95 % TI)

(−0,11; 0,09)

(−0,22; −0,02)

N/P

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

53,6

60,1

55,8

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

86,8

86,6

86,6

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

 

 

 

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

 

 

 

vērtība)

-4,2

-4,7

1,0

Atšķirība no glimepirīda (koriģētā vidējā

-5,2b

-5,7b

c

vērtība) (95 % TI)

(−5,7; −4,7)

(−6,2; −5,1)

N/P

 

Salīdzinājumā ar sitagliptīnu trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (52 nedēļas)

 

 

Sitagliptīns

 

 

100 mg +

 

Kanagliflozīns 300 mg +

metformīns un

 

metformīns un

sulfonilurīnvielas

 

sulfonilurīnvielas atvasinājums

atvasinājums

 

(N = 377)

(N = 378)

HbA1c (%)

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,12

8,13

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-1,03

-0,66

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

Atšķirība no sitagliptīna (koriģētā vidējā

-0,37b

c

vērtība) (95 % TI)

(-0,50; -0,25)

N/P

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

47,6

35,3

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

Ķermeņa masa

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

87,6

89,6

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

 

 

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

 

 

vērtība)

-2,5

0,3

Atšķirība no sitagliptīna (koriģētā vidējā

-2,8d

c

vērtība) (95 % TI)

(-3,3; -2,2)

N/P

 

aĀrstēt paredzētā populācija, izmantojot pēdējo novērojumu pētījumā pirms glikēmijas “glābšanas” terapijas.

bp < 0,05.

cNav piemērojams.

dp < 0,001.

Īpašas pacientu grupas

Divos pētījumos ar augsta riska grupu pārstāvjiem (gados vecāki pacienti un pacienti ar sirds un asinsvadu slimībām vai augstu šādu slimību risku) kanagliflozīns tika pievienots pacientu tābrīža stabilajai ārstēšanai shēmai (diēta, monoterapija vai kombinētā terapija).

Gados vecāki cilvēki

Kopumā 714 pacienti, kuru vecums bija no ≥ 55 gadiem līdz ≤ 80 gadiem (227 pacienti, kuru vecums bija no 65 gadiem līdz 75 gadiem, un 46 pacienti, kuru vecums bija no 75 gadiem līdz ≤ 80 gadiem) un kuriem tā brīža diabēta ārstēšanas shēma (glikozes līmeni pazeminošas zāles un/vai diēta un fiziskās aktivitātes) nenodrošināja atbilstošu glikēmijas kontroli, piedalījās dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā 26 nedēļu pētījumā. Ar 100 mg vienreiz dienā un 300 mg vienreiz dienā tika novērotas statistiski nozīmīgas (p < 0,001) HbA1c izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo, proti, attiecīgi -0,57 % un -0,70 %. (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar GFĀ 45 ml/min līdz < 60 ml/min

Apkopotā pacientu (N = 721) analīzē ar sākotnējo GFĀ 45 ml/min līdz < 60 ml/min, kanagliflozīns nodrošināja klīniski nozīmīgu HbA1c samazināšanos, salīdzinot ar placebo, ar -0,47 % kanagliflozīna 100 mg grupā un -0,52 % kanagliflozīna 300 mg grupā. Pacientiem ar sākotnējo GFĀ 45 ml/min līdz < 60 ml/min, kas tika ārstēti ar kanagliflozīna 100 mg un 300 mg devām, konstatēja procentuālo ķermeņa masas izmaiņu vidējo uzlabošanos, salīdzinot ar placebo, attiecīgi par -1,8 % un -2,0 %.

Vairums pacientu ar sākotnējo GFĀ 45 ml/min līdz < 60 ml/min lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu (85 % [614/721]). Atbilstoši sagaidāmajam hipoglikēmijas biežuma palielinājumam, ja zāles, kas nav saistītas ar hipoglikēmiju, tiek pievienotas insulīnam un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumam, pievienojot kanagliflozīnu insulīnam un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumam, novēroja hipoglikēmijas epizožu/notikumu biežuma palielināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Glikozes koncentrācija plazmā tukšā dūšā

Četros ar placebo kontrolētos pētījumos ārstēšana ar kanagliflozīnu, lietojot to monoterapijā vai papildus vienam vai diviem perorālajiem glikozes līmeni pazeminošajiem līdzekļiem, radīja attiecīgi šādas vidējās FPG izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo: no -1,2 mmol/l līdz

-1,9 mmol/l ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā un no -1,9 mmol/l līdz -2,4 mmol/l ar kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā. Šāds samazinājums saglabājās visā ārstēšanas periodā un tuvu maksimālajam pēc pirmās ārstēšanas dienas.

Glikozes koncentrācija pēc ēšanas

Izmantojot jauktas ēdienreizes slodzes testu, kanagliflozīns monoterapijā vai papildus vienām vai divām perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm radīja attiecīgi šādu postprandialās glikozes (PPG) vērtības samazinājumu no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo: no -1,5 mmol/l līdz -2,7 mmol/ ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā un no -2,1 mmol/l līdz -3,5 mmol/l ar 300 mg kanagliflozīna vienreiz dienā; to noteica zemāka glikozes koncentrācija pirms ēdienreizes un samazinātas glikozes vērtības svārstības pēc ēšanas.

Ķermeņa masa

Kanagliflozīns 100 mg un 300 mg vienreiz dienā, lietojot divkāršajā vai trīskāršajā terapijā papildus metformīnam, ļāva panākt statistiski nozīmīgu ķermeņa masas procentuālo samazinājumu pēc

26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo. Divos 52 nedēļas ilgos, aktīvi kontrolētos pētījumos, kuros kanagliflozīns tika salīdzināts ar glimepirīdu un sitagliptīnu, ar kanagliflozīnu, ko lietoja papildus metformīnam, tika panākts noturīgs un statistiski nozīmīgs ķermeņa masas procentuālais vidējais samazinājums, proti, attiecīgi -4,2 % un -4,7 % ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg vienreiz dienā, salīdzinot ar glimepirīda un metformīna kombināciju (1,0 %), un -2,5 % ar kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, salīdzinot ar sitagliptīnu kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (0,3 %).

Pacientu apakšgrupā (N = 208) no aktīvi kontrolēta divkāršās terapijas pētījuma kopā ar metformīnu, kam tika veikta duālās enerģijas rentgenstaru densitometrija (DXA) un vēdera dobuma datortomogrāfijas (DT) skenēšana, lai novērtētu ķermeņa uzbūvi, tika pierādīts, ka aptuveni divas trešdaļas no ķermeņa masas samazinājuma, ko novēro ar kanagliflozīnu, nosaka tauku masas zudums, turklāt viscerālie un vēdera zemādas tauki zaudēti vienādā apmērā. Ķermeņa uzbūves apakšpētījumā, kurā tika izmantotas DXA ķermeņa uzbūves analīzes, piedalījās divi simti vienpadsmit (211) pacienti no gados vecāku pacientu klīniskā pētījuma. Tajā tika pierādīts, ka aptuveni divas trešdaļas no ķermeņa masas zuduma, ko saistīts ar kanagliflozīnu, atšķirībā no placebo nosaka tauku masas zudums. Netika konstatētas būtiskas kaulu blīvuma izmaiņas trabekulārajā un kortikālajā rajonā.

Kardiovaskulārais drošums

2. un 3. fāzes pētījumos tika veikta iepriekš noteikta starpperioda metaanalīze par atzītiem nopietniem kardiovaskulāriem notikumiem 9632 pacientiem, kuriem bija 2. tipa cukura diabēts, tostarp par

4327 pacientiem (44,9 %), kuriem bija kardiovaskulāra slimība vai augsts kardiovaskulāro slimību risks un kuri piedalījās vienlaikus notiekošajā kardiovaskulārajā pētījumā. Saliktā primārā mērķa kritērija (laiks līdz kombinētam notikumam, kas ietvēra kardiovaskulāru nāvi, insultu bez letāla iznākuma, miokarda infarktu bez letāla iznākuma vai nestabilu stenokardiju, kad nepieciešama hospitalizācija) riska attiecība starp kanagliflozīnu (apvienojot abas devas) un aktīvo salīdzinošo zāļu un placebo kombināciju bija 0,91 (95 % TI: 0,68; 1,22); līdz ar to nebija pierādījumu, ka kanaglilozīns būtu saistīts ar palielinātu kardiovaskulāro risku salīdzinājumā ar salīdzinošajām zālēm. Riska attiecība 100 mg un 300 mg vienreiz dienā lietotai devai bija līdzīga.

Asinsspiediens

Četru 26 nedēļas ilgu, ar placebo kontrolēto pētījumu (N = 2 313) analīzē ārstēšana ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg radīja vidējā sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu attiecīgi par -3,9 mmHg un -5,3 mmHg, salīdzinot ar placebo (-0,1 mmHg), un mazāku ietekmi uz diastolisko asinsspiedienu ar vidējām izmaiņām, ko radīja kanagliflozīns 100 mg vienreiz dienā un 300 mg vienreiz dienā, attiecīgi -2,1 mmHg un -2,5 mmHg, salīdzinājumā ar placebo (-0,3 mmHg). Būtiskas pulsa izmaiņas netika konstatētas.

Pacienti ar sākotnējo HbA1c vērtību no > 10 līdz ≤ 12 %

Apakšpētījumā, kurā piedalījās pacienti ar sākotnējo HbA1c vērtību no > 10 līdz ≤ 12 %, lietojot kanagliflozīnu monoterapijā, sākotnējā HbA1c vērtība (nav pielāgota placebo) ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg vienreiz dienā samazinājās attiecīgi par -2,13 % un -2,56 %.

METFORMĪNS

Prospektīvā nejaušinātā (UKPDS) pētījumā ir pierādīts ieguvums ilgtermiņā, kādu 2. tipa cukura diabēta gadījumā rada intensīva glikozes līmeņa asinīs kontrole. Analizējot rezultātus pacientiem ar lieko svaru, kuri tika ārstēti ar metformīnu pēc tam, kad diēta vien bija izrādījusies nesekmīga, tika konstatēts:

jebkādu ar cukura diabētu saistītu komplikāciju absolūtā riska būtisks samazinājums metformīna grupā (29,8 notikumi uz 1000 pacientgadiem), salīdzinot tikai ar diētu

(43,3 notikumi uz 1000 pacientgadiem), p = 0,0023, kā arī salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas un insulīna monoterapijas grupu kombinēto rezultātu (40,1 notikums uz 1000 pacientgadiem), p = 0,0034;

jebkādas ar diabētu saistītas mirstības absolūtā riska būtisks mazinājums: metformīns —

7,5 notikumi uz 1000 pacientgadiem, tikai diēta — 12,7 notikumi uz 1000 pacientgadiem, p = 0,017;

kopējās mirstības absolūtā riska būtisks mazinājums: metformīns — 13,5 notikumi uz 1000 pacientgadiem,tikai diēta — 20,6 notikumi uz 1000 pacientgadiem (p = 0,011), kā arī salīdzinājumā ar kombinēto rādītāju sulfonilurīnvielas un insulīna monoterapijas grupās — 18,9 notikumi uz 1000 pacientgadiem (p = 0,021);

miokarda infarkta absolūtā riska būtisks mazinājums: metformīns — 11 notikumi uz 1000 pacientgadiem, tikai diēta — 18 notikumi uz 1000 pacientgadiem (p = 0,01).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Vokanamet 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

VOKANAMET

Bioekvivalences pētījumos ar veselām pētāmajām personām pierādīts, ka Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg un 150 mg/1000 mg kombinētās tabletes ir bioekvivalentas vienlaicīgi, bet atsevišķu tablešu veidā lietotām atbilstošām kanagliflozīna un metformīna devām.

Vokanamet 150 mg/1000 mg lietošana kopā ar uzturu neizmainīja kopējo kanagliflozīna sistēmisko iedarbību. Nemainījās metformīna zemlīknes laukums (AUC); tomēr vidējā metformīna koncentrācija plazmā, lietojot vienlaikus ar uzturu, bija par 16 % zemāka. Lietojot zāles pēc ēšanas, abiem komponentiem novērots ilgāks laiks līdz maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanai (2 stundas kanagliflozīnam un 1 stunda metformīnam). Šīs pārmaiņas nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām. Tā kā metformīnu ieteicams lietot ēdienreižu laikā, lai mazinātu gastrointestinālo nevēlamo blakusparādību sastopamību, Vokanamet ieteicams lietot ēdienreižu laikā, lai mazinātu ar metformīnu saistīto gastrointestinālo nepanesamību.

KANAGLIFLOZĪNS

Kanagliflozīna farmakokinētika veseliem indivīdiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu būtībā ir līdzīga. Pēc vienreizējas perorālas 100 mg vai 300 mg devas lietošanas veseliem indivīdiem kanagliflozīns strauji uzsūcās, un maksimālā koncentrācija plazmā tika konstatēta 1 stundas līdz

2 stundu laikā pēc zāļu lietošanas (Tmax mediāna). Kanagliflozīna Cmax plazmā un zemlīknes laukums palielinājās proporcionāli devai robežās no 50 mg līdz 300 mg. Šķietamais terminālais pusperiods (t1/2) (ko izsaka kā vidējo vērtību ± standartnovirze) 100 mg un 300 mg devai bija attiecīgi

10,6 ± 2,13 stundas un 13,1 ± 3,28 stundas. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 4 dienu līdz 5 dienu

laikā, kad vienreiz dienā tika lietots kanagliflozīns 100 - 300 mg devā. Kanagliflozīnam nepiemīt no laika atkarīga farmakokinētika, un pēc vairākkārtējām 100 mg vai 300 mg devām tas uzkrājās plazmā līdz 36 %.

Uzsūkšanās

Kanagliflozīna vidējā absolūtā biopieejamība pēc perorālas lietošanas ir aptuveni 65 %. Vienlaicīga ēdienreize ar augstu tauku saturu kanagliflozīna farmakokinētiku neietekmēja, tādēļ kanagliflozīnu var lietot ēdienreižu laikā vai ārpus tām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Vidējais kanagliflozīna izkliedes tilpums līdzsvara fāzē (Vd) pēc vienreizējas intravenozas infūzijas veseliem indivīdiem bija 83,5 litri, kas liecina par plašu izkliedi audos. Kanagliflozīns izteikti (99 % apmērā) saistās pie plazmas olbaltumvielām, galvenokārt pie albumīniem. Saistīšanās pie olbaltumvielām nav atkarīga no kanagliflozīna koncentrācijas plazmā. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem saistīšanās pie olbaltumvielām nav būtiski traucēta.

Biotransformācija

Galvenais kanagliflozīna metaboliskās eliminācijas ceļš ir O-glikuronizācija, un glikuronizāciju veic pamatā UGT1A9 un UGT2B4, veidojot divus neaktīvus O-glikuronīda metabolītus. CYP3A4 mediētais (oksidatīvais) kanagliflozīna metabolisms cilvēkiem ir minimāls (aptuveni 7 % apmērā).

In vitro pētījumos kanagliflozīns koncentrācijā, kas pārsniedz terapeitisko, neinhibēja citohroma P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 izoenzīmus un neinducēja CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 izoenzīmus. In vivo nav novērota klīniski būtiska ietekme uz CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Pēc vienreizējas perorālas [14C]kanagliflozīna devas lietošanas veseliem indivīdiem 41,5 %, 7,0 % un 3,2 % no lietotās radioaktīvās devas tika atgūta fēcēs attiecīgi kanagliflozīna, hidroksilēta metabolīta un O-glikuronīdu metabolītu veidā. Kanagliflozīna enterohepātiskā cirkulācija bija minimāla.

Aptuveni 33 % no lietotās radioaktīvās devas tika izvadīti ar urīnu, galvenokārt O-glikuronīda metabolītu veidā (30,5 %). Mazāk nekā 1 % no devas tika izvadīta neizmainīta kanagliflozīna veidā ar urīnu. Kanagliflozīna 100 mg un 300 mg devu renālais klīrenss bija no 1,30 ml/min līdz 1,55 ml/min.

Kanagliflozīns ir zāles ar mazu klīrensu — tā vidējais sistēmiskais klīrenss veseliem indivīdiem pēc intravenozas lietošanas ir aptuveni 192 ml/min.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Nemaskētā vienreizējas devas pētījumā tika vērtēta 200 mg kanagliflozīna devas farmakokinētika indivīdiem ar dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem (ko klasificēja pēc CrCl vērtības, pamatojoties uz Cockroft-Gault vienādojumu) salīdzinājumā ar farmakokinētiku veseliem indivīdiem. Pētījumā piedalījās 8 indivīdi ar normāliem nieru darbības rādītājiem (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 indivīdi ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl no 50 ml/min līdz 80 ml/min), 8 indivīdi ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl no 30 ml/min līdz 50 ml/min), un 8 indivīdi ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min), kā arī 8 indivīdi ar NSGS, kuriem tika veikta hemodialīze.

Indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem kanagliflozīna Cmax bija mēreni paaugstināta, proti, attiecīgi par 13 %, 29 % un 29 %, bet indivīdiem, kuriem tika veikta hemodialīze, tas tā nebija. Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, kanagliflozīna plazmas zemlīknes laukums (AUC) indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 17 %, 63 % un 50 % lielāks, bet indivīdiem ar NSGS tas bija līdzīgs kā veseliem indivīdiem.

Hemodialīzes ceļā tika izvadīts niecīgs kanagliflozīna daudzums.

Aknu darbības traucējumi

Salīdzinot ar indivīdiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem, indivīdiem, kuri atbilda A kategorijai pēc Child-Pugh klasifikācijas (viegli aknu darbības traucējumi), pēc vienreizējas 300 mg kanagliflozīna devas kanagliflozīna Cmax un AUCvērtības vidējā ģeometriskā attiecība bija attiecīgi 107 % un 110 %, savukārt indivīdiem, kuri atbilda B kategorijai pēc Child-Pugh klasifikācijas (vidēji smagi aknu darbības traucējumi), tās bija attiecīgi 96 % un 111 %.

Šīs atšķirības netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kanagliflozīna farmakokinētiku (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kanagliflozīna farmakokinētika un farmakodinamika ir vērtēta pediatriskā 1. fāzes pētījumā ar ≥ 10 līdz < 18 gadus veciem bērniem un pusaudžiem, kam bija 2. tipa cukura diabēts. Novērotās farmakokinētiskās un farmakodinamiskās atbildes reakcijas bija līdzīgas tām, kas novērotas pieaugušajiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Farmakoģenētika

Gan UGT1A9, gan UGT2B4 ir ģenētiski polimorfi transportproteīni. Apvienotā klīnisko datu analīzē pētījuma dalībniekiem tika novērota kanagliflozīna AUC palielināšanās par 26 % UGT1A9*1/*3 nēsātājiem un par 18 % UGT2B4*2/*2 nēsātājiem. Šī kanagliflozīna kopējās iedarbības palielināšanās, domājams, nav klīniski būtiska. Ietekme homozigotiskiem pacientiem (UGT1A9*3/*3, biežums < 0,1 %), domājams, varētu būt daudz izteiktāka, taču nav pētīta.

Dzimumam, rases/etniskajai piederībai vai ķermeņa masas indeksam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kanagliflozīna farmakokinētiku.

METFORMĪNS

Uzsūkšanās

Pēc perorālas metformīna hidrohlorīda tabletes lietošanas Cmax tiek sasniegta aptuveni 2,5 stundu laikā (Tmax). 500 mg vai 850 mg metformīna hidrohlorīda tablešu absolūtā biopieejamība veseliem indivīdiem ir 50–60 % robežās. Pēc perorālas lietošanas fēcēs konstatētā neabsorbētā daļa bija 20–

30 %.

Pēc perorālas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Uzskata, ka metformīna uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra.

Izmantojot ieteiktās metformīna devas un lietošanas shēmu, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24–48 h laikā, un parasti tā ir zemāka par 1 μg/ml. Kontrolētos klīniskajos pētījumos metformīna Cmax nepārsniedza 5 μg/ml, arī lietojot maksimālās devas.

Uzturs samazina metformīna uzsūkšanās apjomu un neaudz aizkavē to. Pēc 850 mg tabletes perorālas lietošanas novēroja par 40 % zemāku maksimālo koncentrāciju plazmā, par 25 % mazāku AUC un par 35 min ilgāku laiku, kādā tiek sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā. Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.

Izkliede

Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir niecīga. Metformīns nodalās eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka par maksimālo koncentrāciju plazmā, un tās tiek sasniegtas aptuveni vienādā laikā. Domājams, ka eritrocīti ir sekundārais izkliedes nodalījums. Vidējais Vd bija 63– 276 litri.

Biotransformācija

Metformīns izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Metabolīti cilvēkiem nav konstatēti.

Eliminācija

Metformīna renālais klīrenss ir > 400 ml/min, kas liecina par to, ka metformīna hidrohlorīds tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas ceļā. Pēc perorālas devas lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 stundas.

Ja ir traucēta nieru darbība, renālais klīrenss ir samazināts atbilstoši kreatinīna vērtībai, tādēļ eliminācijas pusperiods ir ilgāks, kā rezultātā ir paaugstināta metformīna koncentrācija plazmā.

Pediatriskā populācija

Vienas devas pētījums: pēc vienas 500 mg metformīna hidrohlorīda devas lietošanas pediatriskajiem pacientiem konstatēti līdzīgi farmakokinētiskie raksturlielumi kā veseliem pieaugušajiem.

Vairāku devu pētījums: dati aprobežojas ar vienu pētījumu. Pēc atkārtotām, 7 dienu garumā divreiz dienā lietotām 500 mg devām pediatriskajiem pacientiem Cmax un AUC0-t bija attiecīgi aptuveni par 33 % un 40 % zemāka nekā pieaugušajiem ar cukura diabētu, kuriem 14 dienu garumā tika lietotas atkārtotas 500 mg devas divreiz dienā. Tā kā deva tiek titrēta individuāli atkarībā no glikēmiskās kontroles, šo datu klīniskais nozīmīgums ir ierobežots.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kanagliflozīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanagliflozīnam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti un agrīnu embrija attīstību žurkām, ja iedarbības līmenis līdz pat 19 reizēm pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (maximum recommended human dose; MRHD).

Žurku embrionālās un augļa attīstības pētījumā metatarsālo kaulu pārkaulošanās aizkavēšanās tika novērota, ja sistēmiskā kopējā iedarbība 73 reizes un 19 reizes pārsniedza klīnisko kopējo iedarbību attiecīgi 100 mg un 300 mg devai. Nav zināms, vai pārkaulošanās aizkavēšanās var būt saistāma ar kanagliflozīna ietekmi uz kalcija homeostāzi, kāda novērota pieaugušām žurkām.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā kanagliflozīna lietošana žurku mātītēm no 6. grūsnības dienas līdz 20. laktācijas dienai izraisīja ķermeņa masas samazināšanos vīriešu un sieviešu dzimuma pēcnācējiem, lietojot mātītei toksiskas devas > 30 mg/kg/dienā (ekspozīcija ≥ 5,9 reizes pārsniedz kanagliflozīna iedarbību cilvēkam, lietojot MHRD). Toksiskā ietekme uz mātīti izpaudās ar samazinātu ķermeņa masas pieaugumu.

Pētījumā jaunām žurkām kanagliflozīna lietošana no 1. līdz 90. postnatālā perioda dienai neizraisīja palielinātu jūtīgumu, salīdzinot ar ietekmi, kādu novēroja pieaugušām žurkām. Tomēr pie līmeņa bez novērotas ietekmes (No Observed Effect Level; NOEL), ja ekspozīcija 2,4 un 0,6 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot attiecīgi 100 mg un 300 mg devas, novēroja nieru bļodiņu paplašināšanos, un aptuveni vienu mēnesi ilgajā atlabšanas periodā tā pilnībā neizzuda. Pastāvīgas nieru pārmaiņas jaunām žurkām ar vislielāko varbūtību ir saistītas ar samazinātu augošu žurku nieru spēju tikt galā ar kanagliflozīna izraisīto urīna tilpuma palielināšanos, jo funkcionālā žurku nieru nobriešana turpinās līdz sešu nedēļu vecumam.

Divu gadu pētījumā, lietojot devas 10, 30 un 100 mg/kg, kanagliflozīns nepalielināja audzēju sastopamību peļu tēviņiem vai mātītēm. Pēc AUC ekspozīcijas lielākā deva, proti, 100 mg/kg, līdz pat 14 reizēm pārsniedza klīnisko devu 300 mg. Visās pētītajās devās (10, 30 un 100 mg/kg) kanagliflozīns palielināja sēklinieku Leidiga šūnu audzējus žurku tēviņiem; mazākā deva, proti,

10 mg/kg, aptuveni 1,5 reizes pārsniedz klīnisko devu 300 mg, vērtējot pēc AUC ekspozīcijas. Lielāka

kanagliflozīna deva (100 mg/kg) žurku tēviņiem un mātītēm palielināja feohromocitomas un nieru kanāliņu audzēju sastopamību; vērtējot pēc AUC ekspozīcijas, feohromocitomas un nieru kanāliņu audzēju NOEL, vērtība, kas ir 30 mg/kg dienā, aptuveni 4,5 reizes pārsniedz ekspozīciju, lietojot klīnisko dienas devu 300 mg. Pamatojoties uz preklīniskajiem un klīniskajiem mehānismu pētījumiem, Leidiga šūnu audzējus, nieru kanāliņu audzējus un feohromocitomas uzskata par žurkām specifiskiem. Kanagliflozīna ierosinātie nieru kanāliņu audzēji un feohromocitomas žurkām, šķiet, izraisa ogļhidrātu malabsorbcija, kas rodas kā sekas kanagliflozīna inhibējošajai iedarbībai uz SGLT1 žurku zarnu traktā; mehānismam veltītajos klīniskajos pētījumos nav pierādīta ogļhidrātu malabsorbcija cilvēkiem, lietojot pat tādas kanagliflozīna devas, kas līdz 2 reizes pārsniedz maksimālo klīnisko devu. Leidiga šūnu audzējus saista ar palielinātu luteinizējošā hormona (LH) daudzumu, kas ir zināms Leidiga šūnu audzēju veidošanās mehānisms žurkām. 12 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā vīriešu dzimuma pacientiem, kuri tika ārstēti ar kanagliflozīnu, nestimulēta LH koncentrācija nepieauga.

Metformīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un fertilitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Vides riska novērtējums: ietekme uz vidi, ko radītu Vokanamet aktīvo vielu kanagliflozīna un metformīna lietošana, nav paredzama.

Kanagliflozīns/metformīns

Embriofetālās attīstības pētījumā ar žurkām tikai metformīns (300 mg/kg dienā) izraisīja iztrūkstošu/ nepilnīgu pārkaulošanos, savukārt tikai kanagliflozīnam (60 mg/kg dienā) šādas ietekmes nebija. Lietojot kanagliflozīnu/ metformīnu devā 60/300 mg/kg dienā (sistēmiskās iedarbības līmenis attiecīgi 11 un 13 reižu pārsniedz kanagliflozīna un metformīna sistēmisko iedarbību pēc 300/2000 mg devas lietošanas), minētā ietekme bija izteiktāka nekā tikai ar metformīnu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Hipromeloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Makrogols (3350)

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Makrogols (3350)

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Makrogols (3350)

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Makrogols (3350)

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudeles ar bērniem neatveramu aizdari, indukcijas aizvalcējums un desikants. Pudelēs ir 20 vai 60 apvalkotās tabletes.

Iepakojuma lielums:

1 x 20 apvalkoto tablešu

1 x 60 apvalkoto tablešu

180 (3 x 60) apvalkoto tablešu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

EU/1/14/918/001 (20 tablešu)

EU/1/14/918/002 (60 tablešu)

EU/1/14/918/003 (180 tablešu)

Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

EU/1/14/918/004 (20 tablešu)

EU/1/14/918/005 (60 tablešu)

EU/1/14/918/006 (180 tablešu)

Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes

EU/1/14/918/007 (20 tablešu)

EU/1/14/918/008 (60 tablešu)

EU/1/14/918/009 (180 tablešu)

Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

EU/1/14/918/010 (20 tablešu)

EU/1/14/918/011 (60 tablešu)

EU/1/14/918/012 (180 tablešu)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 23. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas