Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Volibris (ambrisentan) – Zāļu apraksts - C02KX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVolibris
ATĶ kodsC02KX02
Vielaambrisentan
RažotājsGlaxo Group Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Volibris 5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 5 mg ambrisentāna (ambrisentanum).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur aptuveni 95 mg laktozes (monohidrāta veidā), aptuveni 0,25 mg lecitīna (sojas) (E322) un aptuveni 0,11 mg alūra sarkanās AC alumīnija lakas (E129).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Gaiši sārta, kvadrātveida, izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu "GS" vienā pusē un "K2C" otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Volibris indicēts pulmonālas arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru slimība atbilst II vai III funkcionālajai klasei (functional class – FC) pēc PVO klasifikācijas, tai skaitā lietošanai kombinētā terapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Efektivitāte ir pierādīta idiopātiskas PAH (IPAH) un ar saistaudu slimību saistītas PAH gadījumā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze PAH ārstēšanā.

Devas

Ambrisentāna monoterapija

Volibris jālieto iekšķīgi, sākotnēji pa 5 mg reizi dienā; atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 10 mg dienā.

Ambrisentāns kombinācijā ar tadalafilu

Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, Volibris deva jātitrē līdz 10 mg vienu reizi dienā.

Pētījumā AMBITION pacienti pirmās 8 nedēļas lietoja pa 5 mg ambrisentāna dienā, pēc tam devu palielinot līdz 10 mg atkarībā no panesamības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, pacientiem sākotnēji ordinēja 5 mg ambrisentāna un 20 mg tadalafila. Atkarībā no panesamības tadalafila devu pēc 4 nedēļām palielināja līdz 40 mg, bet ambrisentāna devu pēc

8 nedēļām palielināja līdz 10 mg. Šādu devu sasniedza vairāk nekā 90% pacientu. Atkarībā no panesamības devas var arī samazināt.

Ierobežots datu daudzums liecina, ka pēkšņa ambrisentāna lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar atsitiena veida PAH pastiprināšanos.

Lietojot vienlaikus ar ciklosporīnu A, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, un pacients ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem

Pacientiem pēc 65 gadu vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze par ambrisentāna lietošanu cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir ierobežota; šai pacientu apakšgrupai terapija jāuzsāk uzmanīgi un jāievēro īpaša piesardzība, ja deva tiek palielināta līdz 10 mg ambrisentāna.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Ambrisentāna lietošana cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem (ar aknu cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tā kā ambrisentāna galvenie metabolisma ceļi ir glikuronizācija un oksidācija, kam seko izvadīšana ar žulti, paredzams, ka aknu darbības traucējumu gadījumā varētu palielināties ambrisentāna iedarbība (Cmax un AUC). Tādēļ ambrisentāna lietošanu nedrīkst uzsākt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu aminotransferāžu līmeni (vairāk nekā 3 reizes virs augšējās normas robežas (>3xANR); skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ambrisentāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tableti ieteicams norīt veselu, un to var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tableti nav ieteicams dalīt, sasmalcināt vai košļāt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, soju vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Reproduktīvā vecuma sievietes, kas nelieto drošu kontracepcijas līdzekli (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi (ar cirozi vai bez tās) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sākotnējās aknu aminotransferāžu (aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīna aminotransferāzes (ALAT)) vērtības >3xANR (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Idiopātiska pulmonāla fibroze (IPF) ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt

5.1. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ambrisentāns nav pētīts pietiekamam skaitam pacientu, lai noteiktu guvuma/riska attiecību PVO I funkcionālās klases PAH gadījumā.

Ambrisentāna efektivitāte monoterapijā pacientiem ar PVO IV funkcionālās klases PAH nav noteikta. Ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāapsver terapija, kas ieteicama smagas slimības gadījumā (piemēram, epoprostenols).

Aknu darbība

Ar PAH ir saistīti aknu darbības traucējumi. Lietojot ambrisentānu, novēroti ar autoimūno hepatītu saistīti gadījumi, ieskaitot iespējamu jau esoša autoimūna hepatīta paasinājumu, aknu bojājumu un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, kas potenciāli saistīti ar terapiju (skatīt 4.8. un

5.1. apakšpunktu). Tādēļ pirms ambrisentāna lietošanas uzsākšanas jānosaka aknu aminotransferāžu (ALAT un ASAT) līmenis, un ārstēšanu nedrīkst uzsākt pacientiem, kam sākotnējā ALAT un/vai ASAT vērtība ir >3xANR (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu bojājuma pazīmes, un ieteicams reizi mēnesī kontrolēt ALAT un ASAT līmeni. Ja pacientam rodas ilgstoša, neizskaidrojama, klīniski nozīmīga ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās, vai ja ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanos pavada aknu bojājuma pazīmes vai simptomi (piemēram, dzelte), ambrisentāna terapija ir jāpārtrauc.

Pacientiem bez aknu bojājuma klīniskiem simptomiem vai dzeltes ambrisentāna terapijas atsākšanu var apsvērt pēc aknu enzīmu līmeņa normalizēšanās. Ieteicama hepatologa konsultācija.

Hemoglobīna koncentrācija

Ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA), tai skaitā ambrisentāna, lietošanu ir bijusi saistīta hemoglobīna koncentrācijas un hematokrīta samazināšanās. Vairumā gadījumu šo samazināšanos konstatēja pirmo 4 terapijas nedēļu laikā, un pēc tam hemoglobīna līmenis parasti stabilizējās. Vidējais hemoglobīna koncentrācijas samazinājums, salīdzinot ar sākumstāvokli, (robežās no 0,9 līdz 1,2 g/dl) ilgstošā, atklātā 3. fāzes pivotālo klīnisko pētījumu pagarinājumā saglabājās četrus ambrisentāna terapijas gadus. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama asins šūnu pārliešana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ambrisentāna terapijas uzsākšana nav ieteicama pacientiem ar klīniski nozīmīgu anēmiju. Ambrisentāna terapijas laikā ieteicams noteikt hemoglobīna un/vai hematokrīta līmeni, piemēram, pēc 1 mēneša, 3 mēnešiem un pēc tam periodiski atbilstoši klīniskajai praksei. Ja tiek novērota klīniski nozīmīga hemoglobīna vai hematokrīta līmeņa pazemināšanās un citi cēloņi ir izslēgti, jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, anēmijas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 15%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 7% un 11%).

Šķidruma aizture

Lietojot ERA, tai skaitā ambrisentānu, ir novērota perifēriska tūska. Klīniskos pētījumos vairumā gadījumu perifēriskā tūska, lietojot ambrisentānu, bija viegla vai vidēji smaga, lai gan ≥65 gadus veciem pacientiem tā var rasties biežāk un būt smagāka. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos, lietojot 10 mg ambrisentāna, par perifērisku tūsku ziņots biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par šķidruma aizturi dažas nedēļas pēc ambrisentāna terapijas sākuma, un dažos gadījumos bija nepieciešama iejaukšanās, lietojot diurētiskus līdzekļus, vai hospitalizācija šķidruma aiztures mazināšanai vai sakarā ar dekompensētu sirds mazspēju. Ja pacientiem jau ir konstatēts pārmērīgs šķidruma daudzums organismā, tas klīniski piemērotā veidā jānovērš pirms ambrisentāna terapijas uzsākšanas.

Ja ambrisentāna terapijas laikā attīstās klīniski nozīmīga šķidruma aizture ar ķermeņa masas palielināšanos vai bez tās, jāveic turpmāka izmeklēšana, lai noteiktu cēloni, piemēram, ambrisentāns vai sirds mazspēja, un jānovērtē iespējamā specifiskas ārstēšanas vai ambrisentāna terapijas pārtraukšanas nepieciešamība. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, perifēriskas tūskas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 45%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 38% un 28%). Visbiežāk perifēriska tūska radās pirmajā mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Volibris terapiju nedrīkst uzsākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ja ir šaubas par to, kādu padomu sniegt pacientei par kontracepciju, jāapsver ginekologa konsultācijas nepieciešamība. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu reizi mēnesī ieteicams veikt grūtniecības testu (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Okluzīva plaušu vēnu slimība

Lietojot asinsvadus paplašinošas zāles, piemēram, ERA, pacientiem ar okluzīvu plaušu vēnu slimību, ziņots par plaušu tūskas gadījumiem. Līdz ar to, ja pacientiem ar PAH ambrisentāna terapijas laikā rodas akūta plaušu tūska, jāapsver okluzīvas plaušu vēnu slimības iespējamība.

Lietošana vienlaikus ar citām zālēm

Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu pacientiem, kas saņem ambrisentānu, jāveic stingra uzraudzība (skatīt

4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Volibris tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsobciju.

Volibris tabletes satur azokrāsvielu alūra sarkano alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Volibris tabletes satur no sojas iegūtu lecitīnu. Ja pacientam ir paaugstināta jutība pret soju, ambrisentānu nedrīkst lietot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ambrisentāns neinhibē un neinducē I vai II fāzes zāles metabolizējošos enzīmus klīniski nozīmīgā koncentrācijā in vitro un in vivo veiktos neklīniskos pētījumos, kas liecina par ambrisentāna mazo spēju ietekmēt šādā veidā metabolizēto zāļu profilu.

Ambrisentāna spēja inducēt CYP3A4 aktivitāti tika pētīta veseliem brīvprātīgiem, un rezultāti liecina, ka ambrisentānam nepiemīt inducējoša ietekme uz CYP3A4 izoenzīmu.

Ciklosporīns A

Vienlaicīga ambrisentāna un ciklosporīna A lietošana līdzsvara koncentrācijā divas reizes pastiprināja ambrisentāna iedarbību veseliem brīvprātīgajiem. Tas, iespējams, skaidrojams ar to, ka ciklosporīns A inhibē transporta sistēmas un metabolizējošos enzīmus, kas iesaistīti ambrisentāna farmakokinētikā.

Tādēļ ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja to lieto vienlaikus ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Atkārtotas ambrisentāna devas neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A deva nav jāpielāgo.

Rifampicīns

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar rifampicīnu (organiskā anjonu transporta polipeptīda [OATP] inhibitora – spēcīga CYP3A un 2C19 induktora, kā arī P-gp un uridīn-difosfo-glikuronoziltransferāžu [UGT] induktora) pēc sākotnējo devu lietošanas veseliem brīvprātīgajiem īslaicīgi (aptuveni

divas reizes) palielinājās ambrisentāna iedarbība. Taču 8. dienā rifampicīna lietošana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Fosfodiesterāzes inhibitori

Ambrisentāna lietošana vienlaikus ar fosfodiesterāzes inhibitoru sildenafilu vai tadalafilu (abi ir CYP3A4 substrāti) veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja fosfodiesterāzes inhibitora vai ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Cita veida PAH mērķterapija

Ambrisentāna lietošanas efektivitāte un drošums, lietojot vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdiem un šķīstošās guaniātlciklāzes stimulatoriem), pacientiem ar PAH kontrolētos klīniskos pētījumos nav specifiski pētīts (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pamatojoties uz zināmajiem datiem par biotransformāciju, specifiska šo zāļu mijiedarbība ar šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem vai prostanoīdiem nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Taču specifiski pētījumi par šo zāļu mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem 10 mg ambrisentāna lietošana vienu reizi dienā līdzsvara koncentrācijā būtiski neietekmēja kombinētā perorālās kontracepcijas līdzekļa komponentu etinilestradiola un noretindrona atsevišķas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz šo farmakokinētikas pētījumu, netiek sagaidīts, ka ambrisentāns varētu būtiski ietekmēt estrogēnu vai progestagēnu saturošu kontracepcijas līdzekļu iedarbību.

Varfarīns

Ambrisentāns pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem neietekmēja varfarīna līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku un tā antikoagulanta iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Varfarīnam arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ambrisentāna farmakokinētiku. Turklāt, lietojot pacientiem, ambrisentānam nebija vispārējas ietekmes uz varfarīna tipa antikoagulantu nedēļas devu, protrombīna laiku (PT) un starptautisko normalizēto attiecību (INR).

Ketokonazols

Ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) lietošana līdzsvara koncentrācijā neizraisīja klīniski nozīmīgu ambrisentāna iedarbības pastiprināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ambrisentāna ietekme uz ksenobiotiskām transportvielām

In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nepiemīt inhibējoša ietekme uz cilvēka transportvielām, to vidū P-glikoproteīnu (Pgp), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP - breast cancer resistance protein ), vairāku zāļu rezistences proteīnu-2 (MRP2 - multi-drug resistance related protein 2), žults sāļu eksporta sūkni (BSEP), organisko anjonu transporta polipeptīdiem (OATP1B1 un OATP1B3) un no nātrija atkarīgo tauroholāta kotransporta polipeptīdu (NTCP - sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).

Ambrisentāns ir Pgp mediētas izplūdes substrāts.

In vitro pētījumos ar žurku hepatocītiem arī konstatēts, ka ambrisentāns neinducēja Pgp, BSEP vai MRP2 proteīnu ekspresiju.

Piesātināšanas stadijā ambrisentāna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz Pgp substrāta digoksīna vienas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Ambrisentāna terapiju nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu ieteicams reizi mēnesī veikt grūtniecības testu.

Grūtniecība

Ambrisentāns ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks. Pieredzes ar cilvēkiem nav.

Sievietēm, kas saņem ambrisentānu, jāsniedz informācija par kaitējuma risku auglim un, ja iestājas grūtniecība, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ambrisentāns cilvēkiem izdalās mātes pienā. Ambrisentāna izdalīšanās ar mātītes pienu dzīvniekiem nav pētīta. Tādēļ pacientēm, kas lieto ambrisentānu, ir aizliegts barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vīriešu fertilitāte

Ar hronisku ERA, tai skaitā ambrisentāna, lietošanu ir saistīta sēklinieku kanāliņu atrofija dzīvnieku tēviņiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kaut arī ARIES-E pētījumā netika iegūti skaidri pierādījumi par ambrisentāna ilgstošas iedarbības kaitīgu ietekmi uz spermatozoīdu skaitu, ilgstoša ambrisentāna lietošana bija saistīta ar spermatoģenēzes marķieru izmaiņām. Tika novērota inhibīna B koncentrācijas samazināšanās plazmā un FSH koncentrācijas palielināšanās plazmā. Ietekme uz vīriešu fertilitāti nav zināma, bet spermatoģenēzes pasliktināšanos izslēgt nav iespējams. Hroniska ambrisentāna lietošana klīniskos pētījumos nebija saistīta ar testosterona līmeņa pārmaiņām plazmā.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ambrisentāns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju veikt darbu, kas prasa spriešanas, motoriskas vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un ambrisentāna iespējamās blakusparādības (piemēram, hipotensija, reibonis, astēnija, nogurums) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas pacientam jāzina, kā ambrisentāns varētu viņu ietekmēt.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Ambrisentāna monoterapijas un/vai kombinētās terapijas drošums vērtēts klīniskajos pētījumos vairāk nekā 1200 pacientiem ar PAH (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tālāk atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam norādītas blakusparādības, kas konstatētas 12 nedēļu ilgā ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā. Tālāk sniegta arī informācija, kas iegūta ilgākos, ar placebo nekontrolētos pētījumos (ARIES-E un AMBITION (kombinācija ar tadalafilu)). Lietojot ambrisentānu ilgstoši vai kombinācijā ar tadalafilu, nav atklātas iepriekš nezināmas blakusparādības. Veicot ilgāku novērošanu nekontrolētos pētījumos (vidējais novērošanas ilgums 79 nedēļas), drošuma profils bija līdzīgs tam, kādu novēroja īslaicīgos pētījumos. Sniegti arī plānveida farmakovigilances dati.

Perifēra tūska, šķidruma aizture un galvassāpes (tai skaitā deguna blakusdobumu iekaisuma izraisītas galvassāpes, migrēna) bija biežākās ambrisentāna lietošanas gadījumā novērotās blakusparādības. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos lielākā deva (10 mg) biežāk izraisīja šīs blakusparādības, un perifērā tūska parasti smagāka bija 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Izmantotas šādas biežuma definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). No devas atkarīgām blakusparādībām norādītais biežums attiecas uz lielāko ambrisentāna devu. Biežuma grupas neatspoguļo citus faktorus, to vidū atšķirīgo pētījuma ilgumu, esošos veselības traucējumus un pacienta raksturojumu pētījuma sākumā. Blakusparādību biežuma grupas, kurās blakusparādības iedalītas, balstoties uz klīniskā pētījumā gūto pieredzi, var neatspoguļot blakusparādību biežumu parastas klīniskās prakses laikā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

 

 

Ambrisentāns

 

Ambrisentāns

 

Kombinācija ar

 

 

(ARIES-C un

 

(AMBITION un

 

tadalafilu

 

 

 

 

(AMBITION)

 

 

pēcreģistrācijas

 

ARIES-E)

 

 

 

uzraudzība)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Anēmija (samazināta hemoglobīna

 

Bieži1

 

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

koncentrācija, samazināta

 

 

 

 

 

 

hematokrīta vērtība)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

Retāk

 

Bieži

 

Bieži

(piemēram, angioedēma, izsitumi,

 

 

 

 

 

 

nieze)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Galvassāpes (arī sinusa galvassāpes,

 

Ļoti bieži2

 

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

migrēna)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reibonis

 

Bieži3

 

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Redzes miglošanās, redzes

 

Nav zināmi4

 

Bieži

 

Bieži

pasliktināšanās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

Troksnis ausīs

 

NZ

 

NZ

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

Pēkšņs dzirdes zudums

 

NZ

 

NZ

 

Retāk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Sirds mazspēja

 

Bieži5

 

Bieži

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirdsklauves

 

Bieži

 

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Bieži3

Bieži

Bieži

 

 

 

 

Pietvīkums

Bieži

Bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Ģībonis

Retāk3

Bieži

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Deguna asiņošana

Bieži3

Bieži

Bieži

 

 

 

 

Elpas trūkums

Bieži3,6

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu (piemēram, deguna, Bieži7 deguna blakusdobumu) gļotādas

tūska, sinusīts, nazofaringīts, rinīts

Nazofaringīts

 

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Sinusīts, rinīts

 

Bieži

Bieži

 

 

 

 

Aizlikts deguns

 

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Slikta dūša, vemšana, caureja

Bieži3

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

 

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Vemšana

 

Bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Caureja

 

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Sāpes vēderā

Bieži

Bieži

Bieži

 

 

 

 

Aizcietējums

Bieži

Bieži

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

Aknu bojājums (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

 

 

Autoimūns hepatīts (skatīt

Retāk3,8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

 

 

Palielināta aknu transamināžu

Bieži3

NZ

NZ

koncentrācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

Izsitumi

NZ

Bieži9

Ļoti bieži9

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēriska tūska, šķidruma aizture

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Sāpes/diskomforts krūškurvī

Bieži

Bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Astēnija

Bieži3

Bieži

Bieži

 

 

 

 

Nogurums

Bieži3

Ļoti bieži

Ļoti bieži

NZ – nav ziņots

1Skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību apraksts”

2Galvassāpju sastopamība bija lielāka, lietojot 10 mg ambrisentāna.

3Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, un sastopamības biežums pamatojas uz placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto pieredzi.

4Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā.

5Vairums ziņoto sirds mazspējas gadījumu bija saistīti ar šķidruma aizturi. Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, sastopamības biežums pamatojas uz placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto datu statistisku modelēšanu.

6Neilgi pēc ambrisentāna terapijas sākšanas ziņots par neskaidras etioloģijas dispnojas pastiprināšanās gadījumiem.

7Deguna aizlikuma sastopamība ārstēšanas laikā ar ambrisentānu bija atkarīga no devas.

8Ambrisentāna terapijas laikā ziņots par autoimūna hepatīta gadījumiem, ieskaitot autoimūna hepatīta paasinājumus, un par aknu bojājumiem.

9Izsitumi ietver eksantematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, papulozus izsitumus un niezošus izsitumus.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bijusi nepieciešama asins ķermenīšu pārliešana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pazemināts hemoglobīna līmenis (anēmija) biežāk novērots, lietojot 10 mg ambrisentāna. 12 nedēļas ilgos placebo kontrolētos 3. fāzes klīniskos pētījumos vidējā hemoglobīna koncentrācija pazeminājās ambrisentāna grupu pacientiem, un tas tika konstatēts jau 4. nedēļā (samazināšanās par 0,83 g/dl); vidējās pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa stabilizējās nākamo 8 nedēļu laikā. Ambrisentāna terapijas grupās kopumā 17 pacientiem (6,5%) hemoglobīna līmenis pazeminājās par ≥15% no sākotnējā stāvokļa un bija zem apakšējās normas robežas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieredzes par ambrisentāna lietošanu PAH slimniekiem dienas devās, kas lielākas par 10 mg. Veseliem brīvprātīgajiem atsevišķas 50 un 100 mg devas (kas 5 līdz 10 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu), bija saistītas ar galvassāpēm, pietvīkumu, reiboni, sliktu dūšu un aizliktu degunu.

Darbības mehānisma dēļ ambrisentāna pārdozēšana potenciāli var izraisīt hipotensiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva sirds un asinsvadu sistēmu uzturoša terapija. Specifisks antidots nav pieejams.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antihipertensīvi līdzekļi, citi antihipertensīvi līdzekļi, ATĶ kods:

C02KX02

Darbības mehānisms

Ambrisentāns ir perorāli aktīvs propionskābes grupas, pret endotelīna A (ETA) receptoru selektīvs ERA. Endotelīnam ir nozīmīga loma PAH patofizioloģijā.

Ambrisentāns ir spēcīgs (Ki 0,016 nM) un ļoti selektīvs ETA antagonists (aptuveni 4000 reižu selektīvāks pret ETA nekā pret ETB).

Ambrisentāns bloķē ETA receptora apakštipu, kas atrodas galvenokārt uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām un sirds miocītiem. Tas novērš endotēlija mediētu otrās signālsistēmas aktivizāciju, kā rezultātā notiek asinsvadu sašaurināšanās un gludās muskulatūras šūnu proliferācija.

Paredzams, ka ambrisentāna selektivitāte vairāk pret ETA nekā ETB receptoru saglabās ETB receptora mediētu vazodilatatoru slāpekļa oksīda un prostaciklīna sintēzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Tika veikti divi randomizēti, dubultmaskēti, daudzcentru, placebo kontrolēti 3. fāzes pivotāli pētījumi (ARIES-1 un 2). ARIES-1 pētījumā bija iekļauts 201 pacients, un tajā tika salīdzināti 5 mg un 10 mg ambrisentāna ar placebo. ARIES-2 pētījumā bija iekļauti 192 pacienti, un tajā tika salīdzināti 2,5 mg un 5 mg ambrisentāna ar placebo. Abos pētījumos ambrisentāns tika pievienots pacientu balstterapijai/pamata zālēm, kurā varēja ietilpt digoksīna, antikoagulantu, diurētisko līdzekļu, skābekļa un vazodilatatoru (kalcija kanālu blokatoru, AKE inhibitoru) kombinācija. Iesaistītajiem pacientiem bija IPAH vai ar saistaudu slimību saistīta PAH (PAH-SS). Vairumam pacientu bija PVO II (38,4%) vai III (55,0%) funkcionālajai klasei atbilstoši simptomi. Pacienti ar esošu aknu slimību (cirozi vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aminotransferāžu līmeni) un pacienti, kas lietoja citu mērķētu terapiju PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdus), tika izslēgti. Hemodinamiskos raksturlielumus šajos pētījumos nevērtēja.

Trešās fāzes pētījumiem definētais primārais mērķkritērijs bija slodzes izturības uzlabošanās, ko vērtēja pēc 6 minūtēs noietā attāluma (6MWD) izmaiņām 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo. Abos pētījumos, veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, konstatēja nozīmīgu 6MWD uzlabošanos katrai ambrisentāna devai.

Placebo pielāgota vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ARIES 1 un 2 pētījumos bija attiecīgi 30,6 m (95% TI: 2,9 - 58,3; p=0,008) un 59,4 m (95% TI: 29,6 - 89,3; p<0,001) 5 mg grupai. Placebo pielāgotā vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā 10 mg grupas pacientiem ARIES-1 pētījumā bija 51,4 m (95% TI: 26,6 - 76,2; p <0,001).

Tika veikta iepriekš noteikta kombinēta 3. fāzes pētījumu (ARIES-C) analīze. Placebo pielāgotā 6MWD vidējā uzlabošanās bija 44,6 m (95% TI: 24,3 - 64,9; p<0,001) 5 mg devai un 52,5 m (95% TI: 28,8 - 76,2; p<0,001) 10 mg devai.

ARIES-2 pētījumā ambrisentāns (kombinētas devas grupā) nozīmīgi aizkavēja laiku līdz PAH klīniskam pasliktinājumam, salīdzinot ar placebo (p<0,001), riska attiecība liecināja par 80% lielu samazinājumu (95% TI: 47% - 92%). Vērtētie raksturlielumi bija šādi: nāve, plaušu transplantācija, hospitalizācija PAH dēļ, priekškambaru septostomija, citu PAH terapijas līdzekļu pievienošana un agrīnas izstāšanās kritēriji. Kombinētas devas grupai novēroja statistiski nozīmīgu SF-36 veselības anketas fiziskās funkcionēšanas skalas vērtējuma palielināšanos (3,41 ± 6,96), salīdzinot ar placebo (- 0,20 ± 8,14, p=0,005). Ārstēšana ar ambrisentānu radīja statistiski nozīmīgu Borga dispnojas indeksa

(BDI) uzlabošanos 12. nedēļā (placebo pielāgots BDI -1,1 (95% TI: -1,8 līdz -0,4; p=0,019; kombinētas devas grupa)).

Ilgtermiņa dati

ARIES-1 un 2 iesaistītie pacienti bija piemēroti iesaistīšanai ilgstošā, atklātā pētījuma pagarinājumā ARIES-E (n=383). Vidējā kombinētā iedarbība bija aptuveni 145 ± 80 nedēļas, un maksimālā iedarbība bija aptuveni 295 nedēļas. Galvenie primārie šī pētījuma galaiznākumi bija ar ilgstošu ambrisentāna iedarbību saistīto blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, tai skaitā seruma LFT. Ar lietošanas drošumu saistītas atrades, kas novērotas ilgstošas ambrisentāna terapijas laikā šajā pētījumā, kopumā atbilda tām, kas novērotas 12 nedēļu ilgajos placebo kontrolētajos pētījumos.

Novērotā izdzīvotība pacientiem, kuri saņēma ambrisentānu (kombinētās ambrisentāna devas grupa), pēc 1, 2 un 3 gadiem bija attiecīgi 93%, 85% un 79%.

Atklātā pētījumā (AMB222) ambrisentāns tika pētīts 36 pacientiem, lai novērtētu palielinātas seruma aminotransferāžu koncentrācijas sastopamību pacientiem, kas iepriekš pārtraukuši citu ERA terapiju aminotransferāžu noviržu dēļ. Vidēji 53 nedēļas ilga ārstēšanas perioda laikā ar ambrisentānu nevienam no iesaistītajiem pacientiem nebija apstiprināts ALAT līmenis serumā > 3x ANR, kā dēļ pilnībā būtu jāpārtrauc terapija. Piecdesmit procentiem pacientu šai laikā deva tika palielināta no 5 mg līdz 10 mg.

Seruma transamināžu novirzes >3xANR kumulatīvā sastopamība visos 2. un 3. fāzes pētījumos (arī atbilstošos atklātos pagarinājumos) bija 17 no 483 pacientiem vidēji 79,5 nedēļu ilgas iedarbības laikā. Tas ir 2,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem ambrisentāna iedarbības. ARIES-E atklātā ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā seruma aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās >3 x NAR divu gadu risks ar ambrisentānu ārstētiem pacientiem bija 3,9%.

Cita klīniska informācija

Otrās fāzes pētījumā (AMB220) pēc 12 nedēļām pacientiem ar PAH novēroja hemodinamisko raksturlielumu uzlabošanos (n=29). Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, palielinājās vidējais kardiālais indekss, samazinājās vidējais spiediens pulmonālajā artērijā un vidējā plaušu asinsvadu pretestība.

Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, ziņots par sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kas ilga 12 nedēļas, sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens pētījuma beigās vidēji pazeminājās par attiecīgi 3 mmHg un 4,2 mmHg, salīdzinot ar sākumstāvokli. Vidējais sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazeminājums ilgtermiņa atklātā ARIES E pētījumā saglabājās četrus ambrisentāna terapijas gadus.

Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna vai sildenafila farmakokinētiku, un kombinācijas panesamība bija laba. Pacientu skaits, kas vienlaikus saņēma ambrisentānu un sildenafilu ARIES-E un AMB222 pētījumos, bija attiecīgi 22 (5,7%) un 17 pacienti (47%). Attiecībā uz šiem pacientiem nekonstatēja nekādus ar zāļu drošumu saistītus papildu aspektus.

Klīniskā efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tadalafilu

Veikts daudzcentru, dubultmaskēts, ar aktīvu vielu salīdzinošs, gadījumus vērtējošs 3. fāzes galarezultātu pētījums (AMB112565/AMBITION), lai sākotnējas ambrisentāna un tadalafila kombinācijas efektivitāti salīdzinātu ar ambrisentāna vai tadalafila monoterapijas efektivitāti

500 iepriekš neārstētiem pacientiem ar PAH, kas bija randomizēti attiecībā 2:1:1. Neviens pacients nesaņēma tikai placebo. Primārā analīze bija kombinētās terapijas grupu salīdzinājums ar apvienotiem monoterapijas grupu datiem. Kombinētās terapijas grupu papildus salīdzināja arī ar katru no monoterapijas grupām. Pamatojoties uz pētnieka kritērijiem, netika iekļauti pacienti ar izteiktu anēmiju, šķidruma aizturi vai retām tīklenes slimībām. Netika iekļauti arī pacienti, kuriem sākotnēji konstatētā AlAT un AsAT vērtība > 2x pārsniedza ANR.

Sākotnēji 96% pacientu iepriekš nebija saņēmuši nekādu specifisku terapiju PAH ārstēšanai, un laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz iekļaušanai pētījumā bija 22 dienas. Sākotnēji pacienti lietoja ambrisentānu 5 mg devā un tadalafilu 20 mg devā, bet 4. nedēļā tadalafila devu palielināja līdz 40 mg un 8. nedēļā ambrisentāna devu palielināja līdz 10 mg, ja vien nebija ar panesību saistītu problēmu.

Dubultmaskētas kombinētās terapijas ilguma mediāna bija vairāk nekā 1,5 gadi.

Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes gadījumam, ko definēja kā:

-nāves iestāšanos vai

-hospitalizāciju PAH paasinājuma dēļ,

-slimības progresēšanu;

-neapmierinošu klīnisko atbildes reakciju ilgtermiņā.

Visu pacientu vidējais vecums bija 54 gadi (SN 15; diapazons 18–75 gadi). Pacienti pētījuma sākumā atbilda II (31%) vai III (69%) PVO FC. Biežākā etioloģija pētījuma populācijā bija idiopātiska vai pārmantojama PAH (56%), kam sekoja saistaudu bojājumu izraisīta PAH (37%), ar zālēm un toksīniem saistīta PAH (3%), koriģēta vienkārša iedzimta sirds slimība (2%) un HIV (2%). Pacientiem ar II vai III PVO FC vidējā 6MWD vērtība pētījuma sākumā bija 353 metri.

Galarezultāta mērķa kritēriji

Ārstēšanā izmantojot kombinēto terapiju, risks attiecībā uz kombinēto klīniskās neveiksmes mērķa kritēriju līdz pēdējai novērtējuma vizītei samazinājās par 50% (riska attiecība [hazard ratio, HR] 0,502; 95% TI: no 0,348 līdz 0,724; p=0,0002), salīdzinot ar apvienoto monoterapijas grupu [1. attēls un 1. tabula]. Ārstēšanas efektu noteica par 63% mazāks hospitalizācijas gadījumu skaits kombinētās terapijas grupā, un šis efekts bija agrīns un noturīgs. Kombinētās terapijas efektivitāte, vērtējot primāro mērķa kritēriju, saglabājās arī tad, ja to salīdzināja ar katru no monoterapijas grupām, kā arī dažādās pacientu apakšgrupās atkarībā no vecuma, etniskās izcelsmes, ģeogrāfiskā reģiona un etioloģijas (iPAH /hPAH un PAH-CTD). Ietekme bija nozīmīga gan FC II, gan FC III pacientiem.

1. attēls

1. tabula

 

Ambrisentāns

Monoterapija,

Ambrisentāna

 

Tadalafila

 

+ tadalafils

apvienoti dati

monoterapija

 

monoterapija

 

(N=253)

(N=247)

(N=126)

 

(N=121)

Laiks līdz pirmajam klīniskas

neveiksmes notikumam (apstiprināts (adjudicated))

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klīniska neveiksme, skaits

46 (18%)

77 (31%)

43 (34)

 

(28)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

 

0,502

0,477

 

0,528

 

(0,348; 0,724)

(0,314; 0,723)

 

(0,338; 0,827)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P vērtība, Log-rank tests

 

0,0002

0,0004

 

0,0045

 

 

 

 

 

 

 

Komponents kā pirmais klīniskas neveiksmes notikums (apstiprināts (adjudicated))

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nāve (jebkāds cēlonis)

9 (4%)

8 (3%)

2 (2)

 

(5)

Hospitalizācija PAH

10 (4%)

30 (12%)

18 (14)

 

(10)

paasinājuma dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slimības progresēšana

10 (4%)

16 (6%)

12 (10)

 

(3)

 

 

 

 

 

 

 

Neapmierinoša klīniskā

17 (7%)

23 (9%)

11 (9)

 

(10)

atbildes reakcija

 

 

 

 

 

 

ilgtermiņā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz pirmajai hospitalizācijai PAH paasinājuma dēļ (apstiprināts (adjudicated))

 

 

 

 

 

 

 

Pirmā hospitalizācija, skaits

19 (8%)

44 (18%)

27 (21%)

 

17 (14%)

(%)

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

 

0,372

0,323

 

0,442

 

 

 

 

 

 

P vērtība, Log-rank tests

 

0,0002

<0,0001

 

0,0124

Sekundārie mērķa kritēriji

Tika vērtēti sekundārie mērķa kritēriji:

2. tabula

Sekundārie mērķa

Ambrisentāns

Monoterapija,

Starpība un

p vērtība

kritēriji (izmaiņas no

+ tadalafils

apvienoti dati

ticamības

 

pētījuma sākuma līdz

 

 

intervāls

 

24. nedēļai)

 

 

 

 

NT-proBNP (%

 

 

% starpība

 

-67,2

-50,4

-33,8; 95% TI:

p<0,0001

samazinājums)

 

 

-44,8; -20,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētāmās personas, kam

 

 

Izredžu

 

24. nedēļā bija

attiecība 1,56;

p=0,026

apmierinoša klīniskā

95% TI: 1,05;

 

 

 

atbildes reakcija (%)

 

 

2,32

 

 

 

 

 

 

6MWD (metri, izmaiņu

 

 

22,75 m; 95%

 

49,0

23,8

TI: 12,00;

p<0,0001

mediāna)

 

 

33,50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idiopātiska pulmonāla fibroze

Tika veikts pētījums, kurā piedalījās 492 pacienti (ambrisentāna grupā N=329, placebo grupā N=163) ar idiopātisku pulmonālu fibrozi (IPF), 11% šo pacientu bija sekundāra pulmonāla hipertensija (3. grupa pēc PVO klasifikācijas) (ARTEMIS-IPF pētījums). Bet šo pētījumu pārtrauca priekšlaikus, kad noskaidrojās, kas nav iespējams sasniegt primāro efektivitātes galaiznākumu. Ambrisentāna grupā novēroja deviņpadsmit (27%) IPF progresēšanas (tai skaitā hospitalizācijas gadījumus elpošanas traucējumu dēļ) vai nāves gadījumus, salīdzinot ar 28 gadījumiem (17%) placebo grupā. Tādēļ ambrisentāns ir kontrindicēts IPF slimniekiem ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt

4.3. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Cilvēkiem ambrisentāns uzsūcas strauji. Pēc perorālas lietošanas ambrisentāna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta aptuveni 1,5 stundas pēc devas lietošanas gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) terapeitisko devu diapazonā palielinās proporcionāli devai. Līdzsvara stāvoklis parasti tiek sasniegts pēc 4 dienas ilgas atkārtotas lietošanas.

Uztura ietekmes pētījums, lietojot ambrisentānu veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā un kopā ar augsta tauku satura maltīti, liecināja, ka Cmax samazinās par 12%, bet AUC nemainās. Šī maksimālās koncentrācijas samazināšanās nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.

Izkliede

Ambrisentāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām. In vitro ambrisentāna saistīšanās apjoms ar plazmas olbaltumvielām bija vidēji 98,8% un neatkarīgs no koncentrācijas 0,2 – 20 mikrogrami/ml robežās. Ambrisentāns primāri saistās ar albumīnu (96,5%) un mazākā mērā ar alfa1 skābo glikoproteīnu.

Ambrisentāna izkliede sarkanajās asins šūnās ir neliela, vidējā attiecība starp asinīm un plazmu attiecīgi vīriešiem un sievietēm ir 0,57 un 0,61.

Biotransformācija

Ambrisentāns ir ne-sulfonamīda (propionskābes) ERA.

Ambrisentāna glikuronizāciju veic vairāki UGT izoenzīmi (UGT1A9S, UGT2B7S un UGT1A3S), veidojot ambrisentāna glikuronīdu (13%). Ambrisentāns tiek pakļauts arī oksidatīvam metabolismam, ko veic galvenokārt CYP3A4 un mazākā mērā CYP3A5 un CYP2C19, veidojot 4- hidroksimetilambrisentānu (21%), kas tiek tālāk glikuronizēts par 4-hidroksimetilambrisentāna glikuronīdu (5%). 4-hidroksimetilambrisentāna saistīšanās afinitāte ar cilvēka endotēlija receptoru ir 65 reizes mazāka nekā ambrisentānam. Tādēļ nav paredzams, ka plazmā konstatētajā koncentrācijā (aptuveni 4%, salīdzinot ar ambrisentāna pamatsavienojumu) 4-hidroksimetilambrisentāns veicinātu ambrisentāna farmakoloģisko aktivitāti.

In vitro dati liecina, ka ambrisentāns 300 μM koncentrācijā mazāk nekā par 50% inhibēja UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (līdz 30%) vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (līdz 25%). In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav inhibējošas iedarbības uz cilvēka transportvielām, to vidū Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 un NTCP. Ambrisentāns arī neinducē MRP2, Pgp vai BSEP proteīnu ekspresiju žurku hepatocītos. Vērtējot kopā, in vitro dati liecina, ka ambrisentāns klīniski nozīmīgā koncentrācijā (Cmax plazmā līdz 3,2 μM) nevarētu ietekmēt UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 vai citohroma P450

enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, vai transportu ar BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 vai NTCP starpniecību.

20 veseliem brīvprātīgajiem tika vērtēta ambrisentāna (10 mg reizi dienā) līdzsvara koncentrācijas ietekme uz vienreizējas varfarīna devas (25 mg) farmakokinētiku un farmakodinamiku, nosakot pēc PT un INR. Ambrisentānam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz varfarīna farmakokinētiku vai farmakodinamiku. Līdzīgi lietošana vienlaikus ar varfarīnu neietekmēja arī ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

7 dienas ilgas sildenafila (20 mg trīs reizes dienā) lietošanas ietekmi uz ambrisentāna vienreizējas devas farmakokinētiku un 7 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg reizi dienā) ietekmi uz vienreizējas sildenafila devas farmakokinētiku pētīja 19 veseliem brīvprātīgajiem. Izņemot sildenafila Cmax palielināšanos par 13% pēc lietošanas vienlaikus ar ambrisentānu, citas sildenafila, N- dezmetilsildenafila un ambrisentāna farmakokinētisko raksturlielumu pārmaiņas nenovēroja. Nelielo sildenafila Cmax koncentrācijas palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ietekme, ko rada ambrisentāna lietošana līdzsvara apstākļos (10 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas tadalafila devas farmakokinētiku, un ietekme, ko rada tadalafila lietošana līdzsvara apstākļos (40 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas ambrisentāna devas farmakokinētiku, tika pētīta 23 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāns neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz tadalafila farmakokinētiku. Līdzīgi arī tadalafila vienlaikus lietošana neietekmēja ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Atkārtotu ketokonazola devu (400 mg reizi dienā) lietošanas ietekmi uz vienreizējas ambrisentāna 10 mg devas farmakokinētiku pētīja 16 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāna ietekme, nosakot pēc

AUC(0-inf) un Cmax, palielinājās attiecīgi par 35% un 20%. Šī iedarbības atšķirība nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot vienlaikus ar ketokonazolu.

Atkārtotu ciklosporīna A devu (100–150 mg divas reizes dienā) ietekme uz ambrisentāna (5 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos, kā arī atkārtotu ambrisentāna devu (5 mg vienu reizi dienā) ietekme uz ciklosporīna A (100–150 mg divas reizes dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem. Atkārtotu ciklosporīna A devu klātbūtnē ambrisentāna Cmax un AUC(0–t) palielinājās (attiecīgi par 48% un 121%). Ņemot vērā šīs izmaiņas, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja tas tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Taču atkārtotas ambrisentāna devas klīniski nozīmīgā veidā neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A devas pielāgošana nav nepieciešama.

Akūtas un atkārtotas rifampicīna lietošanas (pa 600 mg vienreiz dienā) ietekmi uz ambrisentāna farmakokinētiku līdzsvara apstākļos (lietojot pa 10 mg vienreiz dienā) pētīja veseliem brīvprātīgajiem. Pēc sākotnējo rifampicīna devu lietošanas novēroja īslaicīgu ambrisentāna AUC(0–τ) palielināšanos (121% un 116% attiecīgi pēc pirmās un otrās rifampicīna devas), iespējams, rifampicīna mediētas OATP inhibīcijas dēļ. Tomēr pēc vairāku rifampicīnu devu lietošanas klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību 8. dienā nenovēroja. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Atkārtotu ambrisentāna devu (10 mg) lietošanas ietekme uz vienreizējas digoksīna devas farmakokinētiku tika pētīta 15 veseliem brīvprātīgajiem. Vairākas ambrisentāna devas izraisīja nelielu digoksīna AUC0-pēdējā un minimālās koncentrācijas palielināšanos, un digoksīna Cmax koncentrācijas palielināšanos par 29%. Digoksīna iedarbības pastiprināšanās, ko novēroja, lietojot vairākas ambrisentāna devas, netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un digoksīna devas pielāgošana nebija nepieciešama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Divpadsmit dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg vienu reizi dienā) ietekme uz perorālā kontracepcijas līdzekļa, kurā ietilpst etinilestradiols (35 µg) un noretindrons (1 mg), atsevišķas devas farmakokinētiku tika pētīta veselām brīvprātīgajām. Cmax un AUC(0–∞) bija nedaudz samazināti etinilestradiolam (attiecīgi 8% un 4%) un nedaudz palielināti noretindronam (attiecīgi 13% un 14%).

Šīs etinilestradiola un noretindrona koncentrāciju izmaiņas bija nelielas, un nav ticams, ka tās varētu būt klīniski nozīmīgas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Ambrisentāns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar žulti pēc metabolizēšanās aknās un/vai ārpus tām. Aptuveni 22% lietotās devas tiek konstatēti urīnā pēc perorālas lietošanas, 3,3% ir neizmainīts ambrisentāns. Plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkiem ir robežās no 13,6 līdz 16,5 stundām.

Īpašas pacientu grupas

Balstoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar PAH, dzimums vai vecums ambrisentāna farmakokinētiku būtiski neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ambrisentāns netiek pakļauts nozīmīgam metabolismam nierēs vai nieru klīrensam (izvadīšanai caur nierēm). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka kreatinīna klīrenss ir statistiski nozīmīga kovariante, kas ietekmē ambrisentāna perorālo klīrensu. Perorālā klīrensa samazināšanās apjoms pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem ir vidējs (20 - 40%), un tādēļ tam nav klīniskas nozīmes. Tomēr attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ambrisentāna metabolisma galvenie ceļi ir glikuronizācija un oksidācija ar sekojošu elimināciju ar žulti, un tādēļ paredzams, ka aknu darbības traucējumi varētu palielināt ambrisentāna iedarbību (Cmax un AUC). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka perorālais klīrenss samazinās kā bilirubīna līmeņa palielināšanās funkcija. Tomēr bilirubīna ietekmes apjoms ir mērens (salīdzinot ar parastu pacientu, kam bilirubīna līmenis ir 0,6 mg/dl, pacientam ar paaugstinātu bilirubīna līmeni 4,5 mg/dl būtu par aptuveni 30% mazāks ambrisentāna perorālais klīrenss). Ambrisentāna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (ar cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tādēļ ambrisentāna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu transamināžu līmeni (>3xANR) nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Grupas primārās farmakoloģiskās ietekmes dēļ liela vienreizēja ambrisentāna deva (t.i., pārdozēšana) var pazemināt arteriālo asinsspiedienu un izraisīt hipotensiju un ar vazodilatāciju saistītus simptomus.

Nav pierādīts, ka ambrisentāns būtu žultsskābju transporta inhibitors vai radītu pārliecinošu toksisku ietekmi uz aknām.

Grauzējiem novērots deguna dobuma epitēlija iekaisums un pārmaiņas pēc ilgstošas lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas ir zemāka par cilvēkiem sasniegto terapeitisko līmeni. Suņiem novēroja nelielas iekaisuma reakcijas pēc ilgstošas ambrisentāna lielu devu lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas vairāk nekā 20 reizes pārsniedz pacientiem novēroto.

Ar ambrisentānu ārstēto žurku deguna dobumos pie ekspozīcijas, kas 3 reizes pārsniedz klīnisko AUC, novērota deguna kaula etmoidālo gliemežnīcu hiperplāzija. Ar ambrisentānu ārstētām pelēm vai suņiem deguna kaula hiperplāzija nav novērota. Balstoties uz pieredzi, kas iegūta ar citiem savienojumiem, žurkām deguna gliemežnīcu kaula hiperplāzija tiek uzskatīta par reakciju pret deguna iekaisumu.

Pārbaudot augstās koncentrācijās zīdītāju šūnās in vitro, ambrisentāns bija klastogēnisks. Ar baktērijām vai divos in vivo veiktos pētījumos ar grauzējiem, nekonstatēja mutagēniskas vai genotoksiskas ambrisentāna ietekmes pierādījumus.

Divus gadus ilgos perorālos pētījumos ar žurkām un pelēm nebija nekādu kancerogēnas iedarbības pierādījumu. Tikai lietojot lielāko devu, žurku tēviņiem nedaudz biežāk bija krūts dziedzera fibroadenoma – labdabīgs audzējs. Ambrisentāna sistēmiskā iedarbība (balstoties uz līdzsvara stāvokļa AUC) žurku tēviņiem, lietojot šo devu, bija 6 reizes lielāka nekā sistēmiskā iedarbība, kas tiek sasniegta, lietojot klīnisko devu 10 mg dienā.

Perorālu atkārtotu devu toksicitātes un auglības pētījumos žurku un peļu tēviņiem bez drošuma robežas novēroja sēklinieku kanāliņu atrofiju, kas dažkārt bija saistīta ar aspermiju. Vērtētajos zāļu nelietošanas periodos sēklinieku pārmaiņas pilnībā neizzuda. Tomēr līdz 39 nedēļas ilgos pētījumos ar suņiem pie ekspozīcijas, kas 35 reizes pārsniedz cilvēkam novēroto, nosakot pēc AUC, sēklinieku pārmaiņas nekonstatēja. Žurku tēviņiem ambrisentāns nevienā no pārbaudītajām devām (līdz

300 mg/ kg dienā) neietekmēja spermatozoīdu kustīgumu. Tika novērots neliels (<10%) morfoloģiski normālo spermatozoīdu īpatsvara samazinājums, ievadot devu 300 mg/kg dienā, bet tas netika novērots pie devas 100 mg/kg dienā (klīniskā iedarbība >9 reizes pārsniedz iedarbību, ko izraisa deva 10 mg/kg/dienā). Ambrisentāna ietekme uz vīriešu auglību nav zināma.

Pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks žurkām un trušiem. Lietojot jebkuru pārbaudīto devu, konstatētas apakšžokļa, mēles un/vai aukslēju anomālijas. Turklāt pētījumā ar žurkām biežāk konstatēti kambaru starpsienas defekti, ķermeņa asinsvadu defekti, vairogdziedzera un aizkrūts dziedzera patoloģijas, pamatnes sfenoīdā kaula pārkaulošanās un nabas artērija, kas atrodas urīnpūšļa kreisajā, bet ne labajā pusē. Teratogenitāte ir iespējama ERA grupas ietekme.

Ambrisentāna lietošana žurku mātītēm no vēlīna grūsnības laika līdz laktācijas periodam ar 3 reizes lielāku AUC nekā rada maksimālā cilvēkam ieteicamā deva izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz mātītes uzvedību, samazinātu mazuļu dzīvildzi un pēcnācēju vairošanās spējas pavājināšanos (ar maziem sēkliniekiem autopsijā).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Apvalks

Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts)

Talks (E553b)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Lecitīns (sojas) (E322)

Alūra sarkanā AC alumīnija laka (E129)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteris. Iepakojumi ar vienu devu kontūrligzdā pa 10x1 vai 30x1 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/451/001

EU/1/08/451/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 21. aprīlis

Pārreģistrācijas datums: 2013. gada 24. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Volibris 10 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 10 mg ambrisentāna (ambrisentanum).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur aptuveni 90 mg laktozes (monohidrāta veidā), aptuveni 0,25 mg lecitīna (sojas) (E322) un aptuveni 0,45 mg alūra sarkanās AC alumīnija lakas (E129).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Koši sārta, ovāla, izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu "GS" vienā pusē un "KE3" otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Volibris indicēts pulmonālas arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru slimība atbilst II vai III funkcionālajai klasei (functional class – FC) pēc PVO klasifikācijas, tai skaitā lietošanai kombinētā terapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Efektivitāte ir pierādīta idiopātiskas PAH (IPAH) un ar saistaudu slimību saistītas PAH gadījumā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze PAH ārstēšanā.

Devas

Ambrisentāna monoterapija

Volibris jālieto iekšķīgi, sākotnēji pa 5 mg reizi dienā; atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 10 mg dienā.

Ambrisentāns kombinācijā ar tadalafilu

Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, Volibris deva jātitrē līdz 10 mg vienu reizi dienā.

Pētījumā AMBITION pacienti pirmās 8 nedēļas lietoja pa 5 mg ambrisentāna dienā, pēc tam devu palielinot līdz 10 mg atkarībā no panesamības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, pacientiem sākotnēji ordinēja 5 mg ambrisentāna un 20 mg tadalafila. Atkarībā no panesamības tadalafila devu pēc 4 nedēļām palielināja līdz 40 mg, bet ambrisentāna devu pēc

8 nedēļām palielināja līdz 10 mg. Šādu devu sasniedza vairāk nekā 90% pacientu. Atkarībā no panesamības devas var arī samazināt.

Ierobežots datu daudzums liecina, ka pēkšņa ambrisentāna lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar atsitiena veida PAH pastiprināšanos.

Lietojot vienlaikus ar ciklosporīnu A, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, un pacients ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem

Pacientiem pēc 65 gadu vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze par ambrisentāna lietošanu cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir ierobežota; šai pacientu apakšgrupai terapija jāuzsāk uzmanīgi un jāievēro īpaša piesardzība, ja deva tiek palielināta līdz 10 mg ambrisentāna.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Ambrisentāna lietošana cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem (ar aknu cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tā kā ambrisentāna galvenie metabolisma ceļi ir glikuronizācija un oksidācija, kam seko izvadīšana ar žulti, paredzams, ka aknu darbības traucējumu gadījumā varētu palielināties ambrisentāna iedarbība (Cmax un AUC). Tādēļ ambrisentāna lietošanu nedrīkst uzsākt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu aminotransferāžu līmeni (vairāk nekā 3 reizes virs augšējās normas robežas (>3xANR); skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ambrisentāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tableti ieteicams norīt veselu, un to var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tableti nav ieteicams dalīt, sasmalcināt vai košļāt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, soju vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām .

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Reproduktīvā vecuma sievietes, kas nelieto drošu kontracepcijas līdzekli (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi (ar cirozi vai bez tās) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sākotnējās aknu aminotransferāžu (aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīna aminotransferāzes (ALAT)) vērtības >3xANR (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Idiopātiska pulmonāla fibroze (IPF) ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt

5.1. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ambrisentāns nav pētīts pietiekamam skaitam pacientu, lai noteiktu guvuma/riska attiecību PVO I funkcionālās klases PAH gadījumā.

Ambrisentāna efektivitāte monoterapijā pacientiem ar PVO IV funkcionālās klases PAH nav noteikta. Ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāapsver terapija, kas ieteicama smagas slimības gadījumā (piemēram, epoprostenols).

Aknu darbība

Ar PAH ir saistītas aknu darbības traucējumi. Lietojot ambrisentānu, novēroti ar autoimūno hepatītu saistīti gadījumi, ieskaitot iespējamu jau esoša autoimūna hepatīta paasinājumu, aknu bojājumu un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, kas potenciāli saistīti ar terapiju (skatīt 4.8. un

5.1. apakšpunktu). Tādēļ pirms ambrisentāna lietošanas uzsākšanas jānosaka aknu aminotransferāžu (ALAT un ASAT) līmenis, un ārstēšanu nedrīkst uzsākt pacientiem, kam sākotnējā ALAT un/vai ASAT vērtība ir >3xANR (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu bojājuma pazīmes, un ieteicams reizi mēnesī kontrolēt ALAT un ASAT līmeni. Ja pacientam rodas ilgstoša, neizskaidrojama, klīniski nozīmīga ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās, vai ja ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanos pavada aknu bojājuma pazīmes vai simptomi (piemēram, dzelte), ambrisentāna terapija ir jāpārtrauc.

Pacientiem bez aknu bojājuma klīniskiem simptomiem vai dzeltes ambrisentāna terapijas atsākšanu var apsvērt pēc aknu enzīmu līmeņa normalizēšanās. Ieteicama hepatologa konsultācija.

Hemoglobīna koncentrācija

Ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA), tai skaitā ambrisentāna, lietošanu ir bijusi saistīta hemoglobīna koncentrācijas un hematokrīta samazināšanās. Vairumā gadījumu šo samazināšanos konstatēja pirmo 4 terapijas nedēļu laikā, un pēc tam hemoglobīna līmenis parasti stabilizējās. Vidējais hemoglobīna koncentrācijas samazinājums, salīdzinot ar sākumstāvokli, (robežās no 0,9 līdz 1,2 g/dl) ilgstošā, atklātā 3. fāzes pivotālo klīnisko pētījumu pagarinājumā saglabājās četrus ambrisentāna terapijas gadus. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama asins šūnu pārliešana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ambrisentāna terapijas uzsākšana nav ieteicama pacientiem ar klīniski nozīmīgu anēmiju. Ambrisentāna terapijas laikā ieteicams noteikt hemoglobīna un/vai hematokrīta līmeni, piemēram, pēc 1 mēneša, 3 mēnešiem un pēc tam periodiski atbilstoši klīniskajai praksei. Ja tiek novērota klīniski nozīmīga hemoglobīna vai hematokrīta līmeņa pazemināšanās un citi cēloņi ir izslēgti, jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, anēmijas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 15%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 7% un 11%).

Šķidruma aizture

Lietojot ERA, tai skaitā ambrisentānu, ir novērota perifēriska tūska. Klīniskos pētījumos vairumā gadījumu perifēriskā tūska, lietojot ambrisentānu, bija viegla vai vidēji smaga, lai gan ≥65 gadus veciem pacientiem tā var rasties biežāk un būt smagāka. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos, lietojot 10 mg ambrisentāna, par perifērisku tūsku ziņots biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par šķidruma aizturi dažas nedēļas pēc ambrisentāna terapijas sākuma, un dažos gadījumos bija nepieciešama iejaukšanās, lietojot diurētiskus līdzekļus, vai hospitalizācija šķidruma aiztures mazināšanai vai sakarā ar dekompensētu sirds mazspēju. Ja pacientiem jau ir konstatēts pārmērīgs šķidruma daudzums organismā, tas klīniski piemērotā veidā jānovērš pirms ambrisentāna terapijas uzsākšanas.

Ja ambrisentāna terapijas laikā attīstās klīniski nozīmīga šķidruma aizture ar ķermeņa masas palielināšanos vai bez tās, jāveic turpmāka izmeklēšana, lai noteiktu cēloni, piemēram, ambrisentāns vai sirds mazspēja, un jānovērtē iespējamā specifiskas ārstēšanas vai ambrisentāna terapijas pārtraukšanas nepieciešamība. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, perifēriskas tūskas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 45%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 38% un 28%). Visbiežāk perifēriska tūska radās pirmajā mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Volibris terapiju nedrīkst uzsākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ja ir šaubas par to, kādu padomu sniegt pacientei par kontracepciju, jāapsver ginekologa konsultācijas nepieciešamība. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu reizi mēnesī ieteicams veikt grūtniecības testu (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Okluzīva plaušu vēnu slimība

Lietojot asinsvadus paplašinošus līdzekļus, piemēram, ERA, pacientiem ar okluzīvu plaušu vēnu slimību, ziņots par plaušu tūskas gadījumiem. Līdz ar to, ja pacientiem ar PAH ambrisentāna terapijas laikā rodas akūta plaušu tūska, jāapsver okluzīvas plaušu vēnu slimības iespējamība.

Lietošana vienlaikus ar citām zālēm

Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu pacientiem, kas saņem ambrisentānu, jāveic stingra uzraudzība (skatīt

4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Volibris tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsobciju.

Volibris tabletes satur azokrāsvielu alūra sarkano alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Volibris tabletes satur no sojas iegūtu lecitīnu. Ja pacientam ir paaugstināta jutība pret soju, ambrisentānu nedrīkst lietot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ambrisentāns neinhibē un neinducē I vai II fāzes zāles metabolizējošos enzīmus klīniski nozīmīgā koncentrācijā in vitro un in vivo veiktos neklīniskos pētījumos, kas liecina par ambrisentāna mazo spēju ietekmēt šādā veidā metabolizēto zāļu profilu.

Ambrisentāna spēja inducēt CYP3A4 aktivitāti tika pētīta veseliem brīvprātīgiem, un rezultāti liecina, ka ambrisentānam nepiemīt inducējoša ietekme uz CYP3A4 izoenzīmu.

Ciklosporīns A

Vienlaicīga ambrisentāna un ciklosporīna A lietošana līdzsvara koncentrācijā divas reizes pastiprināja ambrisentāna iedarbību veseliem brīvprātīgajiem. Tas, iespējams, skaidrojams ar to, ka ciklosporīns A inhibē transporta sistēmas un metabolizējošos enzīmus, kas iesaistīti ambrisentāna farmakokinētikā.

Tādēļ ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja to lieto vienlaikus ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Atkārtotas ambrisentāna devas neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A deva nav jāpielāgo.

Rifampicīns

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar rifampicīnu (organiskā anjonu transporta polipeptīda [OATP] inhibitora – spēcīga CYP3A un 2C19 induktora, kā arī P-gp un uridīn-difosfo-glikuronoziltransferāžu [UGT] induktora) pēc sākotnējo devu lietošanas veseliem brīvprātīgajiem īslaicīgi (aptuveni

divas reizes) palielinājās ambrisentāna iedarbība. Taču 8. dienā rifampicīna lietošana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Fosfodiesterāzes inhibitori

Ambrisentāna lietošana vienlaikus ar fosfodiesterāzes inhibitoru sildenafilu vai tadalafilu (abi ir CYP3A4 substrāti) veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja fosfodiesterāzes inhibitora vai ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Cita veida PAH mērķterapija

Ambrisentāna lietošanas efektivitāte un drošums, lietojot vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdiem un šķīstošās guaniātlciklāzes stimulatoriem), pacientiem ar PAH kontrolētos klīniskos pētījumos nav specifiski pētīts (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pamatojoties uz zināmajiem datiem par biotransformāciju, specifiska šo zāļu mijiedarbība ar šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem vai prostanoīdiem nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Taču specifiski pētījumi par šo zāļu mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem 10 mg ambrisentāna lietošana vienu reizi dienā līdzsvara koncentrācijā būtiski neietekmēja kombinētā perorālās kontracepcijas līdzekļa komponentu etinilestradiola un noretindrona atsevišķas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz šo farmakokinētikas pētījumu, netiek sagaidīts, ka ambrisentāns varētu būtiski ietekmēt estrogēnu vai progestagēnu saturošu kontracepcijas līdzekļu iedarbību.

Varfarīns

Ambrisentāns pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem neietekmēja varfarīna līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku un tā antikoagulanta iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Varfarīnam arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ambrisentāna farmakokinētiku. Turklāt, lietojot pacientiem, ambrisentānam nebija vispārējas ietekmes uz varfarīna tipa antikoagulantu nedēļas devu, protrombīna laiku (PT) un starptautisko normalizēto attiecību (INR).

Ketokonazols

Ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) lietošana līdzsvara apstākļos neizraisīja klīniski nozīmīgu ambrisentāna iedarbības pastiprināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ambrisentāna ietekme uz ksenobiotiskām transportvielām

In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nepiemīt inhibējoša ietekme uz cilvēka transportvielām, to vidū P-glikoproteīnu (Pgp), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP - breast cancer resistance protein), vairāku zāļu rezistences proteīnu-2 (MRP2 - multi-drug resistance related protein 2), žults sāļu eksporta sūkni (BSEP), organisko anjonu transporta polipeptīdiem (OATP1B1 un OATP1B3) un no nātrija atkarīgo tauroholāta kotransporta polipeptīdu (NTCP - sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).

Ambrisentāns ir Pgp mediētas izplūdes substrāts

In vitro pētījumos ar žurku hepatocītiem arī konstatēts, ka ambrisentāns neinducēja Pgp, BSEP vai MRP2 proteīnu ekspresiju.

Piesātināšanas stadijā ambrisentāna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz Pgp substrāta digoksīna vienas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Ambrisentāna terapiju nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu ieteicams reizi mēnesī veikt grūtniecības testu.

Grūtniecība

Ambrisentāns kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks. Pieredzes ar cilvēkiem nav.

Sievietēm, kas saņem ambrisentānu, jāsniedz informācija par kaitējuma risku auglim un, ja iestājas grūtniecība, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ambrisentāns cilvēkiem izdalās mātes pienā. Ambrisentāna izdalīšanās ar mātītes pienu dzīvniekiem nav pētīta. Tādēļ pacientēm, kas lieto ambrisentānu, ir aizliegts barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vīriešu fertilitāte

Ar hronisku ERA, tai skaitā ambrisentāna, lietošanu ir saistīta sēklinieku kanāliņu atrofija dzīvnieku tēviņiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kaut arī ARIES-E pētījumā netika iegūti skaidri pierādījumi par ambrisentāna ilgstošas iedarbības kaitīgu ietekmi uz spermatozoīdu skaitu, ilgstoša ambrisentāna lietošana bija saistīta ar spermatoģenēzes marķieru izmaiņām. Tika novērota inhibīna B koncentrācijas samazināšanās plazmā un FSH koncentrācijas palielināšanās plazmā. Ietekme uz vīriešu fertilitāti nav zināma, bet spermatoģenēzes pasliktināšanos izslēgt nav iespējams. Hroniska ambrisentāna lietošana klīniskos pētījumos nebija saistīta ar testosterona līmeņa pārmaiņām plazmā.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ambrisentāns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju veikt darbu, kas prasa spriešanas, motoriskas vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un ambrisentāna iespējamās blakusparādības (piemēram, hipotensija, reibonis, astēnija, nogurums) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas pacientam jāzina, kā ambrisentāns varētu viņu ietekmēt.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Ambrisentāna monoterapijas un/vai kombinētās terapijas drošums vērtēts klīniskajos pētījumos vairāk nekā 1200 pacientiem ar PAH (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tālāk atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam norādītas blakusparādības, kas konstatētas 12 nedēļu ilgā ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā. Tālāk sniegta arī informācija, kas iegūta ilgākos, ar placebo nekontrolētos pētījumos (ARIES-E un AMBITION (kombinācija ar tadalafilu)). Lietojot ambrisentānu ilgstoši vai kombinācijā ar tadalafilu, nav atklātas iepriekš nezināmas blakusparādības. Veicot ilgāku novērošanu nekontrolētos pētījumos (vidējais novērošanas ilgums 79 nedēļas), drošuma profils bija līdzīgs tam, kādu novēroja īslaicīgos pētījumos. Sniegti arī plānveida farmakovigilances dati.

Perifēra tūska, šķidruma aizture un galvassāpes (tai skaitā deguna blakusdobumu iekaisuma izraisītas galvassāpes, migrēna) bija biežākās ambrisentāna lietošanas gadījumā novērotās blakusparādības. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos lielākā deva (10 mg) biežāk izraisīja šīs blakusparādības, un perifērā tūska parasti smagāka bija 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Izmantotas šādas biežuma definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). No devas atkarīgām blakusparādībām norādītais biežums attiecas uz lielāko ambrisentāna devu. Biežuma grupas neatspoguļo citus faktorus, to vidū atšķirīgo pētījuma ilgumu, esošos veselības traucējumus un pacienta raksturojumu pētījuma sākumā. Blakusparādību biežuma grupas, kurās blakusparādības iedalītas, balstoties uz klīniskā pētījumā gūto pieredzi, var neatspoguļot blakusparādību biežumu parastas klīniskās prakses laikā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

 

 

Ambrisentāns

 

Ambrisentāns

 

Kombinācija ar

 

 

(ARIES-C un

 

(AMBITION un

 

tadalafilu

 

 

 

 

(AMBITION)

 

 

pēcreģistrācijas

 

ARIES-E)

 

 

 

uzraudzība)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Anēmija (samazināta hemoglobīna

 

Bieži1

 

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

koncentrācija, samazināta

 

 

 

 

 

 

hematokrīta vērtība)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

Retāk

 

Bieži

 

Bieži

(piemēram, angioedēma, izsitumi,

 

 

 

 

 

 

nieze)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Galvassāpes (arī sinusa galvassāpes,

 

Ļoti bieži2

 

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

migrēna)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reibonis

 

Bieži3

 

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Redzes miglošanās, redzes

 

Nav zināmi4

 

Bieži

 

Bieži

pasliktināšanās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

Troksnis ausīs

 

NZ

 

NZ

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

Pēkšņs dzirdes zudums

 

NZ

 

NZ

 

Retāk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Sirds mazspēja

 

Bieži5

 

Bieži

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirdsklauves

 

Bieži

 

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Bieži3

Bieži

Bieži

 

 

 

 

Pietvīkums

Bieži

Bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Ģībonis

Retāk3

Bieži

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Deguna asiņošana

Bieži3

Bieži

Bieži

 

 

 

 

Elpas trūkums

Bieži3,6

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu (piemēram, deguna, Bieži7 deguna blakusdobumu) gļotādas

tūska, sinusīts, nazofaringīts, rinīts

Nazofaringīts

 

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Sinusīts, rinīts

 

Bieži

Bieži

 

 

 

 

Aizlikts deguns

 

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Slikta dūša, vemšana, caureja

Bieži3

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

 

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Vemšana

 

Bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Caureja

 

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Sāpes vēderā

Bieži

Bieži

Bieži

 

 

 

 

Aizcietējums

Bieži

Bieži

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

Aknu bojājums (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

 

 

Autoimūns hepatīts (skatīt

Retāk3,8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

 

 

Palielināta aknu transamināžu

Bieži3

NZ

NZ

koncentrācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

Izsitumi

NZ

Bieži9

Ļoti bieži9

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēriska tūska, šķidruma aizture

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Sāpes/diskomforts krūškurvī

Bieži

Bieži

Ļoti bieži

 

 

 

 

Astēnija

Bieži3

Bieži

Bieži

 

 

 

 

Nogurums

Bieži3

Ļoti bieži

Ļoti bieži

NZ – nav ziņots

1 Skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību apraksts”

2 Galvassāpju sastopamība bija lielāka, lietojot 10 mg ambrisentāna.

3 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, un sastopamības biežums pamatojas uz placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto pieredzi.

4 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā.

5Vairums ziņoto sirds mazspējas gadījumu bija saistīti ar šķidruma aizturi. Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, sastopamības biežums pamatojas uz placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto datu statistisku modelēšanu.

6Neilgi pēc ambrisentāna terapijas sākšanas ziņots par neskaidras etioloģijas dispnojas pastiprināšanās gadījumiem.

7Deguna aizlikuma sastopamība ārstēšanas laikā ar ambrisentānu bija atkarīga no devas.

8Ambrisentāna terapijas laikā ziņots par autoimūna hepatīta gadījumiem, ieskaitot autoimūna hepatīta paasinājumus, un par aknu bojājumiem.

9 Izsitumi ietver eksantematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, papulozus izsitumus un niezošus izsitumus.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bijusi nepieciešama asins ķermenīšu pārliešana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pazemināts hemoglobīna līmenis (anēmija) biežāk novērots, lietojot 10 mg ambrisentāna. 12 nedēļas ilgos placebo kontrolētos 3. fāzes klīniskos pētījumos vidējā hemoglobīna koncentrācija pazeminājās ambrisentāna grupu pacientiem, un tas tika konstatēts jau 4. nedēļā (samazināšanās par 0,83 g/dl); vidējās pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa stabilizējās nākamo 8 nedēļu laikā. Ambrisentāna terapijas grupās kopumā 17 pacientiem (6,5%) hemoglobīna līmenis pazeminājās par ≥15% no sākotnējā stāvokļa un bija zem apakšējās normas robežas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieredzes par ambrisentāna lietošanu PAH slimniekiem dienas devās, kas lielākas par 10 mg. Veseliem brīvprātīgajiem atsevišķas 50 un 100 mg devas (kas 5 līdz 10 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu), bija saistītas ar galvassāpēm, pietvīkumu, reiboni, sliktu dūšu un aizliktu degunu.

Darbības mehānisma dēļ ambrisentāna pārdozēšana potenciāli var izraisīt hipotensiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva sirds un asinsvadu sistēmu uzturoša terapija. Specifisks antidots nav pieejams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antihipertensīvi līdzekļi, citi antihipertensīvi līdzekļi, ATĶ kods:

C02KX02

Darbības mehānisms

Ambrisentāns ir perorāli aktīvs propionskābes grupas, pret endotelīna A (ETA) receptoru selektīvs ERA. Endotelīnam ir nozīmīga loma PAH patofizioloģijā.

Ambrisentāns ir spēcīgs (Ki 0,016 nM) un ļoti selektīvs ETA antagonists (aptuveni 4000 reižu selektīvāks pret ETA nekā pret ETB).

Ambrisentāns bloķē ETA receptora apakštipu, kas atrodas galvenokārt uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām un sirds miocītiem. Tas novērš endotēlija mediētu otrās signālsistēmas aktivizāciju, kā rezultātā notiek asinsvadu sašaurināšanās un gludās muskulatūras šūnu proliferācija.

Paredzams, ka ambrisentāna selektivitāte vairāk pret ETA nekā ETB receptoru saglabās ETB receptora mediētu vazodilatatoru slāpekļa oksīda un prostaciklīna sintēzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Tika veikti divi randomizēti, dubultmaskēti, daudzcentru, placebo kontrolēti 3. fāzes pivotāli pētījumi (ARIES-1 un 2). ARIES-1 pētījumā bija iekļauts 201 pacients, un tajā tika salīdzināti 5 mg un 10 mg ambrisentāna ar placebo. ARIES-2 pētījumā bija iekļauti 192 pacienti, un tajā tika salīdzināti 2,5 mg un 5 mg ambrisentāna ar placebo. Abos pētījumos ambrisentāns tika pievienots pacientu balstterapijai/pamata zālēm, kurā varēja ietilpt digoksīna, antikoagulantu, diurētisko līdzekļu, skābekļa un vazodilatatoru (kalcija kanālu blokatoru, AKE inhibitoru) kombinācija. Iesaistītajiem pacientiem bija IPAH vai ar saistaudu slimību saistīta PAH (PAH-SS). Vairumam pacientu bija PVO II (38,4%) vai III (55,0%) funkcionālajai klasei atbilstoši simptomi. Pacienti ar esošu aknu slimību (cirozi vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aminotransferāžu līmeni) un pacienti, kas lietoja citu mērķētu terapiju PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdus), tika izslēgti. Hemodinamiskos raksturlielumus šajos pētījumos nevērtēja.

Trešās fāzes pētījumiem definētais primārais mērķkritērijs bija slodzes izturības uzlabošanās, ko vērtēja pēc 6 minūtēs noietā attāluma (6MWD) izmaiņām 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo. Abos pētījumos, veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, konstatēja nozīmīgu 6MWD uzlabošanos katrai ambrisentāna devai.

Placebo pielāgota vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ARIES 1 un 2 pētījumos bija attiecīgi 30,6 m (95% TI: 2,9 - 58,3; p=0,008) un 59,4 m (95% TI: 29,6 - 89,3; p<0,001) 5 mg grupai. Placebo pielāgotā vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā 10 mg grupas pacientiem ARIES-1 pētījumā bija 51,4 m (95% TI: 26,6 - 76,2; p <0,001).

Tika veikta iepriekš noteikta kombinēta 3. fāzes pētījumu (ARIES-C) analīze. Placebo pielāgotā 6MWD vidējā uzlabošanās bija 44,6 m (95% TI: 24,3 - 64,9; p<0,001) 5 mg devai un 52,5 m (95% TI: 28,8 - 76,2; p<0,001) 10 mg devai.

ARIES-2 pētījumā ambrisentāns (kombinētas devas grupā) nozīmīgi aizkavēja laiku līdz PAH klīniskam pasliktinājumam, salīdzinot ar placebo (p<0,001), riska attiecība liecināja par 80% lielu samazinājumu (95% TI: 47% - 92%). Vērtētie raksturlielumi bija šādi: nāve, plaušu transplantācija, hospitalizācija PAH dēļ, priekškambaru septostomija, citu PAH terapijas līdzekļu pievienošana un agrīnas izstāšanās kritēriji. Kombinētas devas grupai novēroja statistiski nozīmīgu SF-36 veselības anketas fiziskās funkcionēšanas skalas vērtējuma palielināšanos (3,41 ± 6,96), salīdzinot ar placebo (- 0,20 ± 8,14, p=0,005). Ārstēšana ar ambrisentānu radīja statistiski nozīmīgu Borga dispnojas indeksa

(BDI) uzlabošanos 12. nedēļā (placebo pielāgots BDI -1,1 (95% TI: -1,8 līdz -0,4; p=0,019; kombinētas devas grupa)).

Ilgtermiņa dati

ARIES-1 un 2 iesaistītie pacienti bija piemēroti iesaistīšanai ilgstošā, atklātā pētījuma pagarinājumā ARIES-E (n=383). Vidējā kombinētā iedarbība bija aptuveni 145 ± 80 nedēļas, un maksimālā iedarbība bija aptuveni 295 nedēļas. Galvenie primārie šī pētījuma galaiznākumi bija ar ilgstošu ambrisentāna iedarbību saistīto blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, tai skaitā seruma LFT. Ar lietošanas drošumu saistītas atrades, kas novērotas ilgstošas ambrisentāna terapijas laikā šajā pētījumā, kopumā atbilda tām, kas novērotas 12 nedēļu ilgajos placebo kontrolētajos pētījumos.

Novērotā izdzīvotība pacientiem, kuri saņēma ambrisentānu (kombinētās ambrisentāna devas grupa), pēc 1, 2 un 3 gadiem bija attiecīgi 93%, 85% un 79%.

Atklātā pētījumā (AMB222) ambrisentāns tika pētīts 36 pacientiem, lai novērtētu palielinātas seruma aminotransferāžu koncentrācijas sastopamību pacientiem, kas iepriekš pārtraukuši citu ERA terapiju aminotransferāžu noviržu dēļ. Vidēji 53 nedēļas ilga ārstēšanas perioda laikā ar ambrisentānu nevienam no iesaistītajiem pacientiem nebija apstiprināts ALAT līmenis serumā > 3x ANR, kā dēļ pilnībā būtu jāpārtrauc terapija. Piecdesmit procentiem pacientu šai laikā ambrisentāna deva tika palielināta no 5 mg līdz 10 mg.

Seruma transamināžu novirzes >3xANR kumulatīvā sastopamība visos 2. un 3. fāzes pētījumos (arī atbilstošos atklātos pagarinājumos) bija 17 no 483 pacientiem vidēji 79,5 nedēļu ilgas iedarbības laikā. Tas ir 2,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem ambrisentāna iedarbības. ARIES-E atklātā ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā seruma aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās >3 x NAR divu gadu risks ar ambrisentānu ārstētiem pacientiem bija 3,9%.

Cita klīniska informācija

Otrās fāzes pētījumā (AMB220) pēc 12 nedēļām pacientiem ar PAH novēroja hemodinamisko raksturlielumu uzlabošanos (n=29). Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, palielinājās vidējais kardiālais indekss, samazinājās vidējais spiediens pulmonālajā artērijā un vidējā plaušu asinsvadu pretestība.

Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, ziņots par sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kas ilga 12 nedēļas, sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens pētījuma beigās vidēji pazeminājās par attiecīgi 3 mmHg un 4,2 mmHg, salīdzinot ar sākumstāvokli. Vidējais sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazeminājums ilgtermiņa atklātā ARIES E pētījumā saglabājās četrus ambrisentāna terapijas gadus.

Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna vai sildenafila farmakokinētiku, un kombinācijas panesamība bija laba. Pacientu skaits, kas vienlaikus saņēma ambrisentānu un sildenafilu ARIES-E un AMB222 pētījumos, bija attiecīgi 22 (5,7%) un 17 pacienti (47%). Attiecībā uz šiem pacientiem nekonstatēja nekādus ar zāļu drošumu saistītus papildu aspektus.

Klīniskā efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tadalafilu

Veikts daudzcentru, dubultmaskēts, ar aktīvu vielu salīdzinošs, gadījumus vērtējošs 3. fāzes galarezultātu pētījums (AMB112565/AMBITION), lai sākotnējas ambrisentāna un tadalafila kombinācijas efektivitāti salīdzinātu ar ambrisentāna vai tadalafila monoterapijas efektivitāti

500 iepriekš neārstētiem pacientiem ar PAH, kas bija randomizēti attiecībā 2:1:1. Neviens pacients nesaņēma tikai placebo. Primārā analīze bija kombinētās terapijas grupu salīdzinājums ar apvienotiem monoterapijas grupu datiem. Kombinētās terapijas grupu papildus salīdzināja arī ar katru no monoterapijas grupām. Pamatojoties uz pētnieka kritērijiem, netika iekļauti pacienti ar izteiktu anēmiju, šķidruma aizturi vai retām tīklenes slimībām. Netika iekļauti arī pacienti, kuriem sākotnēji konstatētā AlAT un AsAT vērtība > 2x pārsniedza ANR.

Sākotnēji 96% pacientu iepriekš nebija saņēmuši nekādu specifisku terapiju PAH ārstēšanai, un laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz iekļaušanai pētījumā bija 22 dienas. Sākotnēji pacienti lietoja ambrisentānu 5 mg devā un tadalafilu 20 mg devā, bet 4. nedēļā tadalafila devu palielināja līdz 40 mg un 8. nedēļā ambrisentāna devu palielināja līdz 10 mg, ja vien nebija ar panesību saistītu problēmu.

Dubultmaskētas kombinētās terapijas ilguma mediāna bija vairāk nekā 1,5 gadi.

Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes gadījumam, ko definēja kā:

-nāves iestāšanos vai

-hospitalizāciju PAH paasinājuma dēļ,

-slimības progresēšanu;

-neapmierinošu klīnisko atbildes reakciju ilgtermiņā.

Visu pacientu vidējais vecums bija 54 gadi (SN 15; diapazons 18–75 gadi). Pacienti pētījuma sākumā atbilda II (31%) vai III (69%) PVO FC. Biežākā etioloģija pētījuma populācijā bija idiopātiska vai pārmantojama PAH (56%), kam sekoja saistaudu bojājumu izraisīta PAH (37%), ar zālēm un toksīniem saistīta PAH (3%), koriģēta vienkārša iedzimta sirds slimība (2%) un HIV (2%). Pacientiem ar II vai III PVO FC vidējā 6MWD vērtība pētījuma sākumā bija 353 metri.

Galarezultāta mērķa kritēriji

Ārstēšanā izmantojot kombinēto terapiju, risks attiecībā uz kombinēto klīniskās neveiksmes mērķa kritēriju līdz pēdējai novērtējuma vizītei samazinājās par 50% (riska attiecība [hazard ratio, HR] 0,502; 95% TI: no 0,348 līdz 0,724; p=0,0002), salīdzinot ar apvienoto monoterapijas grupu [1. attēls un 1. tabula]. Ārstēšanas efektu noteica par 63% mazāks hospitalizācijas gadījumu skaits kombinētās terapijas grupā, un šis efekts bija agrīns un noturīgs. Kombinētās terapijas efektivitāte, vērtējot primāro mērķa kritēriju, saglabājās arī tad, ja to salīdzināja ar katru no monoterapijas grupām, kā arī dažādās pacientu apakšgrupās atkarībā no vecuma, etniskās izcelsmes, ģeogrāfiskā reģiona un etioloģijas (iPAH /hPAH un PAH-CTD). Ietekme bija nozīmīga gan FC II, gan FC III pacientiem.

1. attēls

1. tabula

 

Ambrisentāns

Monoterapija,

Ambrisentāna

 

Tadalafila

 

+ tadalafils

apvienoti dati

monoterapija

 

monoterapija

 

(N=253)

(N=247)

(N=126)

 

(N=121)

Laiks līdz pirmajam klīniskas

neveiksmes notikumam (apstiprināts (adjudicated))

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klīniska neveiksme, skaits

46 (18%)

77 (31%)

43 (34)

 

(28)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

 

0,502

0,477

 

0,528

 

(0,348; 0,724)

(0,314; 0,723)

 

(0,338; 0,827)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P vērtība, Log-rank tests

 

0,0002

0,0004

 

0,0045

 

 

 

 

 

 

 

Komponents kā pirmais klīniskas neveiksmes notikums (apstiprināts (adjudicated))

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nāve (jebkāds cēlonis)

9 (4%)

8 (3%)

2 (2)

 

(5)

Hospitalizācija PAH

10 (4%)

30 (12%)

18 (14)

 

(10)

paasinājuma dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slimības progresēšana

10 (4%)

16 (6%)

12 (10)

 

(3)

 

 

 

 

 

 

 

Neapmierinoša klīniskā

17 (7%)

23 (9%)

11 (9)

 

(10)

atbildes reakcija

 

 

 

 

 

 

ilgtermiņā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz pirmajai hospitalizācijai PAH paasinājuma dēļ (apstiprināts (adjudicated))

 

 

 

 

 

 

 

Pirmā hospitalizācija, skaits

19 (8%)

44 (18%)

27 (21%)

 

17 (14%)

(%)

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

 

0,372

0,323

 

0,442

 

 

 

 

 

 

P vērtība, Log-rank tests

 

0,0002

<0,0001

 

0,0124

Sekundārie mērķa kritēriji

Tika vērtēti sekundārie mērķa kritēriji:

2. tabula

Sekundārie mērķa

Ambrisentāns

Monoterapija,

Starpība un

p vērtība

kritēriji (izmaiņas no

+ tadalafils

apvienoti dati

ticamības

 

pētījuma sākuma līdz

 

 

intervāls

 

24. nedēļai)

 

 

 

 

NT-proBNP (%

 

 

% starpība

 

-67,2

-50,4

-33,8; 95% TI:

p<0,0001

samazinājums)

 

 

-44,8; -20,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētāmās personas, kam

 

 

Izredžu

 

24. nedēļā bija

attiecība 1,56;

p=0,026

apmierinoša klīniskā

95% TI: 1,05;

 

 

 

atbildes reakcija (%)

 

 

2,32

 

 

 

 

 

 

6MWD (metri, izmaiņu

 

 

22,75 m; 95%

 

49,0

23,8

TI: 12,00;

p<0,0001

mediāna)

 

 

33,50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idiopātiska pulmonāla fibroze

Tika veikts pētījums, kurā piedalījās 492 pacienti (ambrisentāna grupā N=329, placebo grupā N=163) ar idiopātisku pulmonālu fibrozi (IPF), 11% šo pacientu bija sekundāra pulmonāla hipertensija (3. grupa pēc PVO klasifikācijas) (ARTEMIS-IPF pētījums). Bet šo pētījumu pārtrauca priekšlaikus, kad noskaidrojās, kas nav iespējams sasniegt primāro efektivitātes galaiznākumu. Ambrisentāna grupā novēroja deviņpadsmit (27%) IPF progresēšanas (tai skaitā hospitalizācijas gadījumus elpošanas traucējumu dēļ) vai nāves gadījumus, salīdzinot ar 28 gadījumiem (17%) placebo grupā. Tādēļ ambrisentāns ir kontrindicēts IPF slimniekiem ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt

4.3. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Cilvēkiem ambrisentāns uzsūcas strauji. Pēc perorālas lietošanas ambrisentāna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta aptuveni 1,5 stundas pēc devas lietošanas gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) terapeitisko devu diapazonā palielinās proporcionāli devai. Līdzsvara stāvoklis parasti tiek sasniegts pēc 4 dienas ilgas atkārtotas lietošanas.

Uztura ietekmes pētījums, lietojot ambrisentānu veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā un kopā ar augsta tauku satura maltīti, liecināja, ka Cmax samazinās par 12%, bet AUC nemainās. Šī maksimālās koncentrācijas samazināšanās nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.

Izkliede

Ambrisentāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām. In vitro ambrisentāna saistīšanās apjoms ar plazmas olbaltumvielām bija vidēji 98,8% un neatkarīgs no koncentrācijas 0,2 – 20 mikrogrami/ml robežās. Ambrisentāns primāri saistās ar albumīnu (96,5%) un mazākā mērā ar alfa1 skābo glikoproteīnu.

Ambrisentāna izkliede sarkanajās asins šūnās ir neliela, vidējā attiecība starp asinīm un plazmu attiecīgi vīriešiem un sievietēm ir 0,57 un 0,61.

Biotransformācija

Ambrisentāns ir ne-sulfonamīda (propionskābes) ERA.

Ambrisentāna glikuronizāciju veic vairāki UGT izoenzīmi (UGT1A9S, UGT2B7S un UGT1A3S), veidojot ambrisentāna glikuronīdu (13%). Ambrisentāns tiek pakļauts arī oksidatīvam metabolismam, ko veic galvenokārt CYP3A4 un mazākā mērā CYP3A5 un CYP2C19, veidojot 4- hidroksimetilambrisentānu (21%), kas tiek tālāk glikuronizēts par 4-hidroksimetilambrisentāna glikuronīdu (5%). 4-hidroksimetilambrisentāna saistīšanās afinitāte ar cilvēka endotēlija receptoru ir 65 reizes mazāka nekā ambrisentānam. Tādēļ nav paredzams, ka plazmā konstatētajā koncentrācijā (aptuveni 4%, salīdzinot ar ambrisentāna pamatsavienojumu) 4-hidroksimetilambrisentāns veicinātu ambrisentāna farmakoloģisko aktivitāti.

In vitro dati liecina, ka ambrisentāns 300 μM koncentrācijā mazāk nekā par 50% inhibēja UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (līdz 30%) vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (līdz 25%). In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav inhibējošas iedarbības uz cilvēka transportvielām, to vidū Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 un NTCP. Ambrisentāns arī neinducē MRP2, Pgp vai BSEP proteīnu ekspresiju žurku hepatocītos. Vērtējot kopā, in vitro dati liecina, ka ambrisentāns klīniski nozīmīgā koncentrācijā (Cmax plazmā līdz 3,2 μM) nevarētu ietekmēt UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 vai citohroma P450

enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, vai transportu ar BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 vai NTCP starpniecību.

20 veseliem brīvprātīgajiem tika vērtēta ambrisentāna (10 mg reizi dienā) līdzsvara koncentrācijas ietekme uz vienreizējas varfarīna devas (25 mg) farmakokinētiku un farmakodinamiku, nosakot pēc PT un INR. Ambrisentānam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz varfarīna farmakokinētiku vai farmakodinamiku. Līdzīgi lietošana vienlaikus ar varfarīnu neietekmēja arī ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

7 dienas ilgas sildenafila (20 mg trīs reizes dienā) lietošanas ietekmi uz ambrisentāna vienreizējas devas farmakokinētiku un 7 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg reizi dienā) ietekmi uz vienreizējas sildenafila devas farmakokinētiku pētīja 19 veseliem brīvprātīgajiem. Izņemot sildenafila Cmax palielināšanos par 13% pēc lietošanas vienlaikus ar ambrisentānu, citas sildenafila, N- dezmetilsildenafila un ambrisentāna farmakokinētisko raksturlielumu pārmaiņas nenovēroja. Nelielo sildenafila Cmax koncentrācijas palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ietekme, ko rada ambrisentāna lietošana līdzsvara apstākļos (10 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas tadalafila devas farmakokinētiku, un ietekme, ko rada tadalafila lietošana līdzsvara apstākļos (40 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas ambrisentāna devas farmakokinētiku, tika pētīta 23 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāns neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz tadalafila farmakokinētiku. Līdzīgi arī tadalafila vienlaikus lietošana neietekmēja ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Atkārtotu ketokonazola devu (400 mg reizi dienā) lietošanas ietekmi uz vienreizējas ambrisentāna 10 mg devas farmakokinētiku pētīja 16 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāna ietekme, nosakot pēc

AUC(0-inf) un Cmax, palielinājās attiecīgi par 35% un 20%. Šī iedarbības atšķirība nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot vienlaikus ar ketokonazolu.

Atkārtotu ciklosporīna A devu (100–150 mg divas reizes dienā) ietekme uz ambrisentāna (5 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos, kā arī atkārtotu ambrisentāna devu (5 mg vienu reizi dienā) ietekme uz ciklosporīna A (100–150 mg divas reizes dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem. Atkārtotu ciklosporīna A devu klātbūtnē ambrisentāna Cmax un AUC(0–t) palielinājās (attiecīgi par 48% un 121%). Ņemot vērā šīs izmaiņas, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja tas tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Taču atkārtotas ambrisentāna devas klīniski nozīmīgā veidā neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A devas pielāgošana nav nepieciešama.

Akūtas un atkārtotas rifampicīna lietošanas (pa 600 mg vienreiz dienā) ietekmi uz ambrisentāna farmakokinētiku līdzsvara apstākļos (lietojot pa 10 mg vienreiz dienā) pētīja veseliem brīvprātīgajiem. Pēc sākotnējo rifampicīna devu lietošanas novēroja īslaicīgu ambrisentāna AUC(0–τ) palielināšanos (121% un 116% attiecīgi pēc pirmās un otrās rifampicīna devas), iespējams, rifampicīna mediētas OATP inhibīcijas dēļ. Tomēr pēc vairāku rifampicīnu devu lietošanas klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību 8. dienā nenovēroja. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Atkārtotu ambrisentāna devu (10 mg) lietošanas ietekme uz vienreizējas digoksīna devas farmakokinētiku tika pētīta 15 veseliem brīvprātīgajiem. Vairākas ambrisentāna devas izraisīja nelielu digoksīna AUC0-pēdējā un minimālās koncentrācijas palielināšanos, un digoksīna Cmax koncentrācijas palielināšanos par 29%. Digoksīna iedarbības pastiprināšanās, ko novēroja, lietojot vairākas ambrisentāna devas, netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un digoksīna devas pielāgošana nebija nepieciešama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Divpadsmit dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg vienu reizi dienā) ietekme uz perorālā kontracepcijas līdzekļa, kurā ietilpst etinilestradiols (35 µg) un noretindrons (1 mg), atsevišķas devas farmakokinētiku tika pētīta veselām brīvprātīgajām. Cmax un AUC(0–∞) bija nedaudz samazināti etinilestradiolam (attiecīgi 8% un 4%) un nedaudz palielināti noretindronam (attiecīgi 13% un 14%).

Šīs etinilestradiola un noretindrona koncentrāciju izmaiņas bija nelielas, un nav ticams, ka tās varētu būt klīniski nozīmīgas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Ambrisentāns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar žulti pēc metabolizēšanās aknās un/vai ārpus tām. Aptuveni 22% lietotās devas tiek konstatēti urīnā pēc perorālas lietošanas, 3,3% ir neizmainīts ambrisentāns. Plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkiem ir robežās no 13,6 līdz 16,5 stundām.

Īpašas pacientu grupas

Balstoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar PAH, dzimums vai vecums ambrisentāna farmakokinētiku būtiski neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ambrisentāns netiek pakļauts nozīmīgam metabolismam nierēs vai nieru klīrensam (izvadīšanai caur nierēm). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka kreatinīna klīrenss ir statistiski nozīmīga kovariante, kas ietekmē ambrisentāna perorālo klīrensu. Perorālā klīrensa samazināšanās apjoms pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem ir vidējs (20 - 40%), un tādēļ tam nav klīniskas nozīmes. Tomēr attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ambrisentāna metabolisma galvenie ceļi ir glikuronizācija un oksidācija ar sekojošu elimināciju ar žulti, un tādēļ paredzams, ka aknu darbības traucējumi varētu palielināt ambrisentāna iedarbību (Cmax un AUC). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka perorālais klīrenss samazinās kā bilirubīna līmeņa palielināšanās funkcija. Tomēr bilirubīna ietekmes apjoms ir mērens (salīdzinot ar parastu pacientu, kam bilirubīna līmenis ir 0,6 mg/dl, pacientam ar paaugstinātu bilirubīna līmeni 4,5 mg/dl būtu par aptuveni 30% mazāks ambrisentāna perorālais klīrenss). Ambrisentāna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (ar cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tādēļ ambrisentāna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu transamināžu līmeni (>3xANR) nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Grupas primārās farmakoloģiskās ietekmes dēļ liela vienreizēja ambrisentāna deva (t.i., pārdozēšana) var pazemināt arteriālo asinsspiedienu un izraisīt hipotensiju un ar vazodilatāciju saistītus simptomus.

Nav pierādīts, ka ambrisentāns būtu žultsskābju transporta inhibitors vai radītu pārliecinošu toksisku ietekmi uz aknām.

Grauzējiem novērots deguna dobuma epitēlija iekaisums un pārmaiņas pēc ilgstošas lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas ir zemāka par cilvēkiem sasniegto terapeitisko līmeni. Suņiem novēroja nelielas iekaisuma reakcijas pēc ilgstošas ambrisentāna lielu devu lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas vairāk nekā 20 reizes pārsniedz pacientiem novēroto.

Ar ambrisentānu ārstēto žurku deguna dobumos pie ekspozīcijas, kas 3 reizes pārsniedz klīnisko AUC, novērota deguna kaula etmoidālo gliemežnīcu hiperplāzija. Ar ambrisentānu ārstētām pelēm vai suņiem deguna kaula hiperplāzija nav novērota. Balstoties uz pieredzi, kas iegūta ar citiem savienojumiem, žurkām deguna gliemežnīcu kaula hiperplāzija tiek uzskatīta par reakciju pret deguna iekaisumu.

Pārbaudot augstās koncentrācijās zīdītāju šūnās in vitro, ambrisentāns bija klastogēnisks. Ar baktērijām vai divos in vivo veiktos pētījumos ar grauzējiem, nekonstatēja mutagēniskas vai genotoksiskas ambrisentāna ietekmes pierādījumus.

Divus gadus ilgos perorālos pētījumos ar žurkām un pelēm nebija nekādu kancerogēnas iedarbības pierādījumu. Tikai lietojot lielāko devu, žurku tēviņiem nedaudz biežāk bija krūts dziedzera fibroadenoma – labdabīgs audzējs. Ambrisentāna sistēmiskā iedarbība (balstoties uz līdzsvara stāvokļa AUC) žurku tēviņiem, lietojot šo devu, bija 6 reizes lielāka nekā sistēmiskā iedarbība, kas tiek sasniegta, lietojot klīnisko devu 10 mg dienā.

Perorālu atkārtotu devu toksicitātes un auglības pētījumos žurku un peļu tēviņiem bez drošuma robežas novēroja sēklinieku kanāliņu atrofiju, kas dažkārt bija saistīta ar aspermiju. Vērtētajos zāļu nelietošanas periodos sēklinieku pārmaiņas pilnībā neizzuda. Tomēr līdz 39 nedēļas ilgos pētījumos ar suņiem pie ekspozīcijas, kas 35 reizes pārsniedz cilvēkam novēroto, nosakot pēc AUC, sēklinieku pārmaiņas nekonstatēja. Žurku tēviņiem ambrisentāns nevienā no pārbaudītajām devām (līdz

300 mg/ kg dienā) neietekmēja spermatozoīdu kustīgumu. Tika novērots neliels (<10%) morfoloģiski normālo spermatozoīdu īpatsvara samazinājums, ievadot devu 300 mg/kg dienā, bet tas netika novērots pie devas 100 mg/kg dienā (klīniskā iedarbība >9 reizes pārsniedz iedarbību, ko izraisa deva 10 mg/kg/dienā). Ambrisentāna ietekme uz vīriešu auglību nav zināma.

Pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks žurkām un trušiem. Lietojot jebkuru pārbaudīto devu, konstatētas apakšžokļa, mēles un/vai aukslēju anomālijas. Turklāt pētījumā ar žurkām biežāk konstatēti kambaru starpsienas defekti, ķermeņa asinsvadu defekti, vairogdziedzera un aizkrūts dziedzera patoloģijas, pamatnes sfenoīdā kaula pārkaulošanās un nabas artērija, kas atrodas urīnpūšļa kreisajā, bet ne labajā pusē. Teratogenitāte ir iespējama ERA grupas ietekme.

Ambrisentāna lietošana žurku mātītēm no vēlīna grūsnības laika līdz laktācijas periodam ar 3 reizes lielāku AUC nekā rada maksimālā cilvēkam ieteicamā deva izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz mātītes uzvedību, samazinātu mazuļu dzīvildzi un pēcnācēju vairošanās spējas pavājināšanos (ar maziem sēkliniekiem autopsijā).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Apvalks

Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts)

Talks (E553b)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Lecitīns (sojas) (E322)

Alūra sarkanā AC alumīnija laka (E129)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteris. Iepakojumi ar vienu devu kontūrligzdā pa 10x1 vai 30x1 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/451/003

EU/1/08/451/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 21. aprīlis

Pārreģistrācijas datums: 2013. gada 24. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas