Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Voriconazole Hikma (Voriconazole Hospira) (voriconazole) – Zāļu apraksts - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVoriconazole Hikma (Voriconazole Hospira)
ATĶ kodsJ02AC03
Vielavoriconazole
RažotājsHikma Farmaceutica (Portugal) S.A.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Voriconazole Hikma 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 200 mg vorikonazola (Voriconazolum).

Pēc šķīduma pagatavošanas katrs šķīduma ml satur 10 mg vorikonazola. Pagatavoto šķīdumu pirms lietošanas ir nepieciešams tālāk atšķaidīt.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrs flakons satur 217,6 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai (Pulveris infūzijām).

Balts līdz gandrīz balts liofilizēts pulveris.

Pagatavotā šķīduma pH ir no 4,0 līdz 7,0.

Osmolalitāte: 500 ± 50 mOsm/kg

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vorikonazols ir plaša spektra triazola atvasinājumu grupas pretsēnīšu līdzeklis un indicēts pieaugušajiem un bērniem vecumā no 2 gadiem un vecākiem šādos gadījumos:

Invazīvas aspergillozes ārstēšanai.

Kandidēmijas ārstēšanai pacientiem bez neitropēnijas.

Pret flukonazolu rezistentu, smagi norisošu invazīvu Candida (to skaitā C. krusei) infekciju ārstēšanai.

Smagi norisošu Scedosporium ģints un Fusarium ģints sēnīšu ierosinātu infekciju ārstēšanai.

Vorikonazolu jālieto, galvenokārt, pacientiem, kuri slimo ar progresējošām un potenciāli dzīvībai bīstamām infekcijām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms terapijas sākšanas un vorikonazola terapijas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Maksimālais ieteicamais Vorikonazola infūzijas ātrums ir 3 mg/kg stundā 1 līdz 3 stundu laikā.

Terapija

Pieaugušie

Voriconazole Hikma 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai. Perorāli lietojamas vorikonazola zāļu formas ir pieejamas no citiem ražotājiem.

Terapija jāuzsāk piesātinošā devu režīmā ar atbilstošu i.v. vai perorālu vorikonazola devu, lai 1. dienā sasniegtu zāļu koncentrāciju plazmā, kas ir tuvu līdzsvara koncentrācijai. Tā kā perorālā biopieejamība ir augsta (96%; skatīt 5.2. apakšpunktu), tad var pāriet no i.v. ievadīšanas uz perorālu dozēšanu, ja tas ir klīniski nepieciešams.

Sīkāka informācija par ieteicamām devām sniegta tabulā:

 

Intravenozi

Perorāli*

 

 

 

 

 

 

 

Pacientiem ar 40 kg un

Pacientiem ar ķermeņa

 

 

lielāku ķermeņa masu**

masu līdz 40 kg**

Piesātinošo devu režīms

6 mg/kg ik pēc

400 mg ik pēc

200 mg ik pēc

(pirmās 24 stundas)

12 stundām

12 stundām

12 stundām

Balstdeva

4 mg/kg divas reizes

200 mg divas reizes

100 mg divas reizes

(pēc 24 stundām)

dienā

dienā

dienā

 

 

 

 

*Perorālas vorikonazola zāļu formas ir pieejamas no citiem ražotājiem **Tas attiecas arī uz 15 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Terapijas ilgums

Atkarībā no pacienta klīniskās un mikoloģiskās atbildes reakcijas, terapijas ilgumam ir jābūt iespējami īsākam. Lietojot vorikonazolu ilgtermiņā, ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devu pielāgošana (pieaugušajiem)

Ja pacients nepanes intravenozu ārstēšanu ar 4 mg/kg divreiz dienā lielu devu, samaziniet devu līdz 3 mg/kg divas reizes dienā.

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju ir nepietiekama, perorāli lietoto balstdevu var palielināt līdz 300 mg divas reizes dienā. Pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 40 kg, perorāli ievadāmo devu var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja pacients nepanes ārstēšanu ar lielu devu, tad pakāpeniski pa 50 mg samazina perorālo devu līdz balstdevai 200 mg divas reizes dienā (vai 100 mg divas reizes dienā, ja pacienta svars ir mazāks par 40 kg).

Lietojot profilaksei, izlasiet informāciju tālāk tekstā.

Lietošana bērniem (vecumā no 2 līdz 12 gadiem) un gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa masu (vecumā no 12 līdz 14 gadiem ar ķermeņa masu <50 kg)

Vorikonazola devas jāpiemēro kā bērniem, jo šie gados jaunākie pusaudži vorikonazolu var metabolizēt līdzīgāk bērniem, nevis pieaugušajiem.

Ieteicamās devas ir sekojošas:

 

Intravenozi

Perorāli*

 

 

 

Piesātinošo devu režīms

9 mg/kg ik pēc 12 stundām

Nav ieteicams

(pirmās 24 stundas)

 

 

 

 

 

Balstdeva

8 mg/kg divas reizes dienā

9 mg/kg divas reizes dienā

(pēc 24 stundām)

 

(maksimālā deva ir 350 mg divas

 

 

reizes dienā)

 

 

 

*Perorāli lietojamas vorikonazola zāļu formas ir pieejamas no citiem ražotājiem.

Piezīme: Balstīts uz populācijas farmakokinētisko analīzi 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz 12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā

no 12 līdz 17 gadiem.

Ir ieteicams terapiju uzsākt ar intravenozu zāļu ievadīšanu, un perorāla lietošana jāapsver tikai pēc nozīmīgas klīniskās uzlabošanās. Jāpiezīmē, ka intravenozi ievadīta 8 mg/kg zāļu deva nodrošina 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota deva 9 mg/kg.

Visi pārējie pusaudži (12 līdz 14 gadus veci ar ķermeņa masu ≥50kg; 15 līdz 17 gadus veci, neatkarīgi no ķermeņa masas)

Vorikonazola devas jānozīmē kā pieaugušajiem.

Devu pielāgošana (bērniem [no 2 līdz 12 gadiem] un jaunākiem pusaudžiem ar samazinātu ķermeņa masu [no 12 līdz 14 gadiem un <50 kg])

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju nav pietiekama, devu var palielināt ar soli 1 mg/kg. Ja pacients terapiju nepanes, devu samazina ar soli 1 mg/kg.

Lietošana pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 12 gadiem ar aknu vai nieru mazspēju nav pētīta (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Profilakse pieaugušajiem un bērniem

Profilakse jāuzsāk transplantācijas dienā, un to var veikt līdz 100 dienām. Atkarībā no invazīvās sēnīšu infekcijas (ISI) attīstības riska, profilaksei ir jābūt iespējami īsākai, ņemot vērā neitropēniju vai imūnsupresiju. Pēc transplantācijas profilaksi līdz 180 dienām drīkst turpināt tikai gadījumā, ja ir ilgstoša imūnsupresija vai transplantāta reakcija pret saimnieku (graft-versus-host-disease – GvHD) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Profilaksei ieteicamais devu režīms ir tāds pats kā ārstēšanai attiecīgajās vecuma grupās. Lūdzu, skatīt terapijas tabulas iepriekš tekstā.

Profilakses ilgums

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte periodā, kas ilgst vairāk nekā 180 dienas, klīniskajos pētījumos nav pienācīgi izpētīti.

Lietojot vorikonazolu profilaksei ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākie norādījumi attiecas gan uz ārstēšanu, gan profilaksi.

Devu pielāgošana

Ja, lietojot profilaksei, zāles nav efektīvas vai ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, devu pielāgošana nav ieteicama. Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, ir jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Devu pielāgošana, lietojot ar citām zālēm

Rifabutīnu vai fenitoīnu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola intravenozi lietotu balstdevu palielina līdz 5 mg/kg divas reizes dienā, skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.

Efavirenzu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg un lieto ik pēc 12 stundām un ja efavirenza devu samazina par 50%, t. i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Kad vorikonazola lietošanu pārtrauc, ir jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Devu pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar mērenas vai smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <50 ml/min), ievadot intravenozi, notiek palīgvielas SBECD akumulācija. Šiem pacientiem jāizvēlas vorikonazola perorālā forma, izņemot gadījumus, kad ir pamats uzskatīt, ka efekts no i.v. infūzijām pārsniegs risku. Tad vērīgi jāseko kreatinīna līmenim serumā, un, ja tas pieaug, jāapsver iespēja pāriet uz perorālu terapiju ar vorikonazolu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Hemodializējot vorikonazola klīrenss ir 121 ml/min. 4 stundas ilgs hemodialīzes seanss neizvada tik daudz vorikonazola, lai rastos nepieciešamība pielāgot devu.

Ievadot intravenozi, palīgvielas SBECD klīrenss hemodialīzes laikā ir 55 ml/min.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh), kuri lieto vorikonazolu, ieteicams izmantot standarta piesātināšanas režīmu, bet balstdevu samazināt uz pusi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vorikonazola lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav pētīta.

Informācija par vorikonazola lietošanas drošumu pacientiem, kuru aknu funkcionālo testu rādītāji ir ārpus normas robežas (aspartāta transamināze (ASAT), alanīna transamināze (ALAT), sārmainā fosfatāze (SF) vai kopējais bilirubīna līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ir ierobežota.

Vorkonazola lietošanas laikā novērota aknu funkcionālo rādītāju paaugstināšanās un aknu bojājuma klīniskās pazīmes kā dzelte, tādēļ pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem tas lietojams vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver potenciālo risku. Ārstējot pacientus ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, rūpīgi jāseko, vai neparādās medikamentozās toksicitātes izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vorikonazola drošums un efektivitāte bērniem līdz 2 gadu vecumam nav noteikta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktos, bet ieteikumi devām nav izstrādāti.

Lietošanas veids

Voriconazole Hikma jāšķīdina un jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu) pirms ievadīšanas i.v. infūzijas veidā. Tas nav paredzēts bolus injekcijai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktu uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai hinidīnu, jo šo līdzekļu koncentrācijas pieaugums plazmā var izraisīt QTc pagarināšanos un retos gadījumos - torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar rifampicīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, jo sagaidāms, ka šie līdzekļi ievērojami samazinās vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vorikonazola standarta devu vienlaikus lietošana ar efavirenzu 400 mg vai lielākā devā vienu reizi dienā ir kontrindicēta, jo efavirenzs šādās devās veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā. Vorikonazols arī ievērojami paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar ritonavīru lielā devā (400 mg un vairāk divas reizes dienā), jo ritonavīrs šādā devā veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), kas ir CYP3A4 substrāti, jo to koncentrācijas paaugstināšanās plazmā var izraisīt ergotismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar sirolimu, jo vorikonazola klātbūtnē sagaidāma būtiska sirolima koncentrācijas paaugstināšanās plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipersensitivitāte

Jābūt piesardzīgiem, parakstot Voriconazole Hikma pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem azolu atvasinājumiem (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Terapijas ilgums

Terapijas ilgums ar intravenozo zāļu formu nedrīkst būt ilgāks par 6 mēnešiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Kardiovaskulārā sistēma

Vorikonazols var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos. Novēroti reti torsades de pointes gadījumi vorikonazola terapijas laikā pacientiem, kuriem bija tādi riska faktori kā kardiotoksiska ķīmijterapija, kardiomiopātija, hipokaliēmija vai līdztekus lietotas zāles, kas varētu veicināt šīs aritmijas rašanos. Vorikonazols jālieto piesardzīgi, ja pacientam ir stāvoklis, kurš potenciāli var kļūt par aritmijas cēloni, piemēram:

iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums;

kardiomiopātija, sevišķi tad, ja attīstījusies sirds mazspēja;

sinusa bradikardija;

simptomātiskas aritmijas;

tādu zāļu lietošana, kas pagarina QTc intervālu. Pirms terapijas uzsākšanas un vorikonazola lietošanas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar veseliem brīvprātīgiem veikts pētījums nolūkā noskaidrot vorikonazola ietekmi uz QTc intervālu, ievadot vienu, atsevišķu devu, kas 4 reizes pārsniedz parasti lietoto devu. Nevienam no pētījuma dalībniekiem QTc intervāls nesasniedza potenciālo klīnisko sliekšņa lielumu 500 ms (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītās reakcijas

Vorikonazola ievadīšanas laikā vēnā novērotas ar infūziju saistītas reakcijas, visbiežāk pietvīkums un slikta dūša. Atkarībā no simptomu smaguma pakāpes jāapsver nepieciešamība pārtraukt terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Toksisks aknu bojājums

Klīniskos pētījumos vorikonazola lietošana izraisīja smagas hepatotoksiskas reakcijas (to skaitā klīnisku hepatītu, holestāzi un strauji progresējošu aknu mazspēju, arī letālus gadījumus). Toksiska ietekme uz aknām, galvenokārt, novērota pacientiem ar nopietnām pamatslimībām (pārsvarā tās bija ļaundabīgas asins slimības). Pārejošas hepatotoksiskas reakcijas, arī hepatīts un dzelte, radās pacientiem, kuriem nebija identificējami nekādi citi riska faktori. Aknu disfunkcija parasti bija atgriezeniska - pārtraucot terapiju, aknu funkcija normalizējās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu funkcijas uzraudzība

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar vorikonazolu, ir uzmanīgi jāuzrauga attiecībā uz toksisku aknu bojājumu. Klīniskajā uzraudzībā ir jāiekļauj aknu darbības laboratorisks izvērtējums (sevišķi ASAT un ALAT), uzsākot ārstēšanu ar vorikonazolu, un tas ir jāveic vismaz reizi nedēļā pirmā ārstēšanās mēneša laikā. Terapijas kursam ir jābūt iespējami īsākam, taču, ja, pamatojoties uz ieguvumu–riska novērtējumu, ārstēšanās tiek turpināta (skatīt 4.2. apakšpunktu), uzraudzības biežumu var samazināt līdz vienai reizei mēnesī, ja nav izmaiņu aknu funkcionālajos rādītājos.

Ja aknu funkcionālie rādītāji ievērojami paaugstinās, Voriconazole Hikma lietošana ir jāpārtrauc, ja vien pacienta ārstēšanas riska–ieguvumu medicīniskais novērtējums neattaisno zāļu lietošanas turpināšanu.

Aknu funkcijas uzraudzība ir jāveic gan bērniem, gan pieaugušajiem.

Ar redzi saistītas nevēlamas blakusparādības

Ir saņemti ziņojumi par ilgstošām ar redzi saistītām blakusparādībām, ieskaitot neskaidru redzi, optisko neirītu un redzes nerva diska tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ar nieru bojājumu saistītas nevēlamas blakusparādības

Smagi slimiem pacientiem, ārstējoties ar vorikonazolu, novēroti akūtas nieru mazspējas gadījumi. Ar vorikonazolu ārstētie pacienti mēdz vienlaikus saņemt ārstēšanu ar nefrotoksiskām zālēm, turklāt nereti viņiem vienlaikus ir medicīniski stāvokļi, kas izraisa nieru funkcijas pavājināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Regulāri jāpārbauda, vai pacientam nerodas nieru funkcijas traucējumi. Jāseko laboratoriskajiem rādītājiem, sevišķi kreatinīna līmenim serumā.

Aizkuņģa dziedzera funkcijas uzraudzība

Pacientiem, īpaši bērniem, kuriem ir akūta pankreatīta riska faktori (piemēram, nesen veikta ķīmijterapija, asinsrades cilmes šūnu transplantācija [HSTC- hematopoietic stem cell transplantation]), ir jāveic rūpīga kontrole voriconazola terapijas laikā. Šajā klīniskajā situācijā jāapsver amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšana serumā.

Dermatoloģiskas blakusparādības

Vorikonazola lietošanas laikā pacientiem attīstījās eksfoliatīvas ādas reakcijas, tādas kā Stīvensa - Džonsona sindroms. Ja pacientam parādās izsitumi, viņš uzmanīgi jānovēro, un, ja ādas bojājums progresē, Voriconazole Hikma lietošana jāpārtrauc.

Bez tam vorikonazola lietošana tiek saistīta ar fototoksicitāti, tostarp tādām reakcijām kā vasaras raibumi, pigmentācija un aktīniskā keratoze, un pseidoporfīriju. Voriconazole Hikma terapijas laikā visiem

pacientiem, ieskaitot bērnus, tiek rekomendēts izvairīties no atrašanās tiešos saules staros un izmantot tādus līdzekļus kā aizsargājošs apģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF).

Ilgstoša ārstēšana

Lietojot ilgtermiņā (terapijai vai profilaksei), ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums, un tādēļ ārstiem būtu jāapsver nepieciešamība ierobežot vorikonazola iedarbību (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Lietojot vorikonazolu ilgtermiņā, ir ziņots par nopietnām nevēlamām blakusparādībām, kas minētas tālāk.

Pacientiem, dažiem no kuriem iepriekš ziņots par fototoksiskām reakcijām, ziņots par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem. Ja rodas fototoksiskas reakcijas, nepieciešams vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikums, un pacients jānosūta pie dermatologa. Jāapsver Voriconazole Hikma lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana. Ja Voriconazole Hikma turpina lietot fototoksiskas reakcijas gadījumā, sistemātiski un regulāri ir jāveic dermatoloģiska izvērtēšana, lai nodrošinātu pirmsvēža bojājumu agrīnu noteikšanu un ārstēšanu. Ja tiek diagnosticēts pirmsvēža ādas bojājums vai plakanšūnu vēzis, Voriconazole Hikma lietošana ir jāpārtrauc.

Transplantācijas pacientiem ziņots par neinfekciozu periostītu ar paaugstinātu fluorīdu un sārmainās fosfatāzes līmeni. Ja pacientam attīstās skeleta sāpes un radioloģiska atradne vienlaikus ar periostītu, Voriconazole Hikma lietošanas pārtraukšana jāapsver pēc vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikuma.

Pediatriskā populācija

Lietošanas drošums un efektivitāte bērniem, jaunākiem par 2 gadiem, pagaidām nav pētīts (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktus). Vorikonazols ir indicēts pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem. Pediatriskajā populācijā biežāk tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt

4.8. apakšpunktu). Aknu funkciju jānovēro gan bērniem, gan pieaugušajiem. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem vecumā no 2 līdz 12 gadiem var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Lielāks fototoksicitātes reakciju biežums ir pediatriskajā populācijā. Tā kā ir ziņots par noslieci uz ĀPV attīstību, šai pacientu populācijai jāpiemēro nopietnāki fotoaizsardzības pasākumi. Bērniem, kuriem ir fotonovecošanās pazīmes, piemēram, pigmentācijas vai vasaras raibumi, iesaka neuzturēties saulē un apmeklēt dermatologu pat pēc terapijas pārtraukšanas.

Profilakse

Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības (hepatotoksicitāte, nopietnas ādas reakcijas, ieskaitot fototoksicitāti un ĀPV, nopietni vai ilgstoši redzes traucējumi un periostīts), jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana.

Fenitoīns (CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja fenitoīnu lieto līdztekus vorikonazolam, tad vērīgi jāseko fenitoīna līmenim asinīs. No vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Efavirenzs (CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Ja vorikonazols tiek nozīmēts vienlaicīgi ar efavirenzu, tad vorikonazola deva ir jāpalielina līdz 400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina līdz 300 mg ik pēc 24 stundām (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Rifabutīns (spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja līdztekus vorikonazolam lieto rifabutīnu, rūpīgi jāseko asins ainai un iespējamām rifabutīna blakusparādībām (kā uveīts). No vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ritonavīrs (spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Būtu jāizvairās no vorikonazola vienlaicīgas lietošanas ar ritonavīru mazā devā (100 mg divas reizes dienā), ja vien nav pamatota vorikonazola lietošana, izvērtējot pacienta ieguvuma/riska attiecību (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Everolims (CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts)

Vienlaicīga vorikonazola un everolima nozīmēšana nav ieteicama, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima koncentrāciju. Šobrīd nav pietiekamu datu par ieteicamām devām šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Metadons (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, ieteicams patstāvīgi sekot ar metadonu saistītajām blakusparādībām un toksicitātei, ieskaitot QTc pagarināšanos, jo pēc vorikonazola līdztekus lietošanas uzsākšanas paaugstinās metadona līmenis. Var būt nepieciešama metadona devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īsas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, jāapsver alfentanila, fentanila un citu īsas darbības opiātu ar alfentanilam līdzīgu struktūru, un kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, sufentanils), devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā kā lietojot alfentanilu līdztekus vorikonazolam, alfentanila izdalīšanās pusperiods pagarinās 4 reizes, un neatkarīgā publicētā pētījumā vorikonazola un fentanila vienlaikus lietošanas rezultātā palielinājās fentanila vidējais AUC0-∞, var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību (ieskaitot ilgāku elpošanas sistēmas uzraudzības periodu) uzraudzība.

Ilgstošas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot līdztekus vorikonazolu, jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, hidrokodona), devas samazināšana. Var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Flukonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors)

Veseliem subjektiem vienlaikus perorāla vorikonazola un perorāla flukonazola lietošana ievērojami paaugstināja vorikonazola Cmax un AUCτ. Vorikonazola un flukonazola devas vai lietošanas biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, netika noskaidrota. Tiek rekomendēta ar vorikonazolu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Katrs flakons satur 217,6 mg nātrija. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vorikonazols metabolizējas ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4 starpniecību un inhibē to aktivitāti. Šo izoenzīmu ierosinātāji vai inhibitori var paaugstināt vai pazemināt vorikonazola plazmas koncentrāciju, bet vorikonazols savukārt var paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kuras metabolizē šie CYP450 izoenzīmi. Ja vien nav norādīts citādi, zāļu mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušiem veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem, izmantojot atkārtotas perorāli lietojama vorikonazola devas pa 200 mg divreiz dienā, līdz tika sasniegta līdzsvara koncentrācija. Rezultāti attiecināmi arī uz citām populācijām un citiem ievadīšanas veidiem.

Ja pacients vorikonazolu lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība. Ja pastāv iespēja, ka vorikonazols varētu paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kas metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu starpniecību (noteikti prethistamīna līdzekļi, hinidīns, cisaprīds, pimozīds), vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt zemāk un 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbības tabula

Mijiedarbība starp vorikonazolu un citām zālēm norādīta zemāk redzamajā tabulā. Bultas rādītāja virziens pie katra farmakokinētiskā rādītāja pamatots ar vidējā ģeometriskā rādītāja 90% ticamības intervālu, kas atrodas 80-125% robežās (↔), zem šīm robežām (↓) vai virs tām (↑).Zvaigznīte (*) norāda uz divpusēju mijiedarbību. AUCt, AUCt un AUC0-∞ atspoguļo zemlīknes laukumu dozēšanas intervāla ietvaros, no laika punkta 0 līdz laika punktam ar nosakāmu mērījumu rezultātu un attiecīgi no 0 līdz bezgalībai.

Mijiedarbība tabulā atspoguļota šādā secībā: kontrindikācijas, nepieciešama devas pielāgošana un rūpīga klīniska un/vai bioloģiska uzraudzība un, visbeidzot, nav nozīmīgas farmakokinētiskas mijiedarbības, bet varētu būt klīniska interese šajā terapijas jomā.

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

Astemizols, cisaprīds, pimozīds,

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

hinidīns un terfenadīns

paaugstināta šo zāļu plazmas

apakšpunktu)

[CYP3A4 substrāti]

koncentrācija var izraisīt QTc

 

 

intervāla pagarināšanos un retos

 

 

gadījumos – torsades de pointes .

 

Karbamazepīns un ilgstošas

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

iedarbības barbiturāti (piemēram,

karbamazepīns un ilgstošas

apakšpunktu)

fenobarbitāls, mefobarbitāls)

iedarbības barbiturāti var būtiski

 

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

samazināt vorikonazola plazmas

 

 

koncentrāciju.

 

 

 

 

Efavirenzs (nenukleozīdu reversās

 

 

transkriptāzes inhibitors) [CYP450

 

 

inducētājs; CYP3A4 inhibitors un

 

 

substrāts]

Efavirenzs Cmax ↑ 38%

Vorikonazola standarta devas

Efavirenzs 400 mg vienreiz dienā,

Efavirenzs AUCτ ↑ 44%

lietošana ar efavirenzu 400 mg

vienlaikus ar vorikonazolu 200 mg

Vorikonazols Cmax ↓ 61%

vai augstākās devās vienreiz

divreiz dienā*

Vorikonazols AUCτ ↓ 77%

dienā ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu).

Efavirenzs 300 mg vienreiz dienā,

Salīdzinot ar efavirenzu 600 mg

Vorikonazolu drīkst lietot

vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg

vienreiz dienā,

vienlaikus ar efavirenzu, ja

divreiz dienā*

Efavirenzs Cmax

vorikonazola balstdevu palielina

 

Efavirenzs AUCτ ↑ 17%

līdz 400 mg divreiz dienā, bet

 

 

efavirenza devu samazina līdz

 

Salīdzinot ar vorikonazolu200 mg

300 mg vienreiz dienā. Pēc

 

divreiz dienā,

vorikonazola pārtraukšanas

 

Vorikonazols Cmax ↑ 23%

jāatsāk lietot efavirenza sākotnējo

 

Vorikonazols AUCτ ↓ 7%

devu (skatīt 4.2. un 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

Ergotamīna alkaloīdi

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

 

 

 

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

(piemēram, ergotamīns un

vorikonazols var paaugstināt

apakšpunktu)

dihidroergotamīns)

ergotamīna alkaloīdu plazmas

 

[CYP3A4 substrāts]

koncentrāciju un izraisīt

 

 

ergotismu.

 

 

 

 

Rifabutīns

 

Jāizvairās no vorikonazola un

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

 

rifabutīna vienlaikus lietošanas,

 

 

ja vien ieguvums neatsver risku.

300 mg vienreiz dienā

Vorikonazols Cmax ↓ 69%

Vorikonazola balstdevu var

 

Vorikonazols AUCτ ↓ 78%

palielināt līdz 5 mg/kg

 

 

intravenozi divas reizes dienā vai

300 mg vienreiz dienā

Salīdzinot ar vorikonazolu

no 200 mg līdz 350 mg perorāli

(vienlaikus ar vorikonazolu

200 mg divreiz dienā,

divas reizes dienā (no 100 mg

350 mg divreiz dienā)*

Vorikonazols Cmax ↓ 4%

līdz 200 mg iekšķīgi divreiz dienā

 

Vorikonazols AUCτ ↓ 32%

pacientiem ar svaru līdz 40 kg)

 

 

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

300 mg vienreiz dienā (vienlaikus

Rifabutīns Cmax ↑ 195%

Rifabutīna un vorikonazola

ar vorikonazolu 400 mg divreiz

Rifabutīns AUCτ ↑ 331%

vienlaikus lietošanas gadījumā

dienā)*

Salīdzinot ar vorikonazolu

ieteicams veikt rūpīgu pilnas

 

200 mg divreiz dienā,

asinsainas kontroli un rifabutīna

 

Vorikonazols Cmax ↑ 104%

izraisīto blakusparādību

 

Vorikonazols AUCτ ↑ 87%

(piemēram, uveīta) uzraudzību.

Rifampicīns

Vorikonazols Cmax ↓ 93%

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

(600 mg vienreiz dienā)

Vorikonazols AUCτ ↓ 96%

apakšpunktu)

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

 

 

 

 

 

Ritonavīrs (proteāzes inhibitors)

 

 

[spēcīgs CYP450 inducētājs;

 

 

CYP3A4 inhibitors un substrāts]

 

 

Augsta deva

Ritonavīrs Cmax and AUCτ ↔

Vorikonazola un augstas devas

(400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols Cmax ↓ 66%

ritonavīra (400 mg un augstāk

Zema deva

Vorikonazols AUCτ ↓ 82%

divreiz dienā) vienlaikus

(100 mg divreiz dienā) *

 

lietošana ir kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

Ritonavīrs Cmax ↓ 25%

Jāizvairās no vorikonazola un

 

Ritonavīrs AUCτ ↓13%

zemas devas ritonavīra (100 mg

 

Vorikonazols Cmax ↓ 24%

divreiz dienā) vienlaikus

 

Vorikonazols AUCτ ↓ 39%

lietošanas, ja vien sagaidāmā

 

 

ieguvuma un riska analīze

 

 

neapstiprina vorikonazola

 

 

lietošanas lietderību.

 

 

 

Asinszāle

 

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

[CYP450 inducētājs;

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

P-gp ierosinātājs]

Vorikonazols AUC0-∞ ↓ 59%

apakšpunktu)

300 mg trīsreiz dienā

 

 

(vienlaikus ar vorikonazolu

 

 

 

 

 

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

400 mg viena deva)

 

 

 

 

 

Everolims

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Vorikonazolu un everolimu

[CYP3A4 substrāts, P-gp

vorikonazols var būtiski

vienlaikus lietot nav ieteicams, jo

substrāts]

paaugstināt everolima plazmas

sagaidāms, ka vorikonazols

 

koncentrāciju.

ievērojami paaugstinās everolima

 

 

plazmas koncentrāciju (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

Flukonazols

Vorikonazols Cmax ↑ 57%

Vorikonazola un flukonazola

(200 mg vienreiz dienā)

Vorikonazols AUCτ ↑ 79%

devas un/vai biežuma

[CYP2C9, CYP2C19 un

Flukonazols Cmax nav noteikts.

samazināšana, kas varētu novērst

CYP3A4 substrāts]

 

šo efektu, nav noteikta. Ja

 

Flukonazols AUCτ nav noteikts.

vorikonazolu lieto uzreiz pēc

 

 

flukonazola, ieteicama ar

 

 

vorikonazolu saistītu

 

 

blakusparādību uzraudzība.

 

 

 

Fenitoīns

 

Jāizvairās no vorikonazola un

[CYP2C9 substrāts un spēcīgs

 

fenitoīna vienlaikus lietošanas, ja

CYP450 inducētājs]

 

vien sagaidāmais ieguvums

 

 

neatsver risku. Ieteicama rūpīga

300 mg vienreiz dienā

Vorikonazols Cmax ↓ 49%

fenitoīna plazmas līmeņa

 

Vorikonazols AUCτ ↓ 69%

uzraudzība.

300 mg vienreiz dienā (vienlaikus

Fenitoīns Cmax ↑ 67%

Fenitoīnu var lietot vienlaikus ar

ar vorikonazolu 400 mg divreiz

Fenitoīns AUCτ ↑ 81%

vorikonazolu, ja vorikonazola

dienā) *

Salīdzinot ar vorikonazolu

balstdeva tiek palielināta līdz

 

200 mg divreiz dienā,

5 mg/kg i.v. divreiz dienā vai no

 

Vorikonazols Cmax ↑ 34%

200 mg līdz 400 mg iekšķīgi

 

Vorikonazols AUCτ ↑ 39%

divreiz dienā (Pacientiem, kuru

 

 

ķermeņa masa ir mazāka par

 

 

40 kg – 100 mg līdz 200 mg

 

 

iekšķīgi divreiz dienā) (skatīt 4.2.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

Antikoagulanti

 

 

Varfarīns (viena 30 mg deva,

Protrombīna laiks maksimāli

Ieteicama rūpīga protrombīna

vienlaikus ar vorikonazolu 300 mg

palielinājās apmēram 2 reizes.

laika vai citu piemērotu

divreiz dienā)

 

antikoagulācijas testu kontrole,

[CYP2C9 substrāts]

 

antikoagulantu deva attiecīgi

Citi perorālie kumarīni (piemēram,

Kaut arī pētījumi nav veikti,

jāpielāgo.

 

fenprokumons, acenokumarols)

vorikonazols var paaugstināt

 

[CYP2C9 un CYP3A4 substrāts]

kumarīnu plazmas koncentrāciju,

 

 

kas var paaugstināt protrombīna

 

 

laiku.

 

Benzodiazepīni (piemēram,

Kaut arī klīniski pētījumi nav

Jāapsver benzodiazepīnu devas

midazolāms, triazolāms,

veikti, vorikonazols var

samazināšana.

 

 

 

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

alprazolāms)

paaugstināt ar CYP3A4

 

[CYP3A4 substrāts]

starpniecību metabolizētu

 

 

benzodiazepīnu plazmas

 

 

koncentrāciju un izraisīt ilgstošu

 

 

sedatīvu efektu.

 

 

 

 

Imūnsupresanti

 

 

[CYP3A4 substrāts]

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

Vorikonazola un sirolima

 

Sirolims (viena 2 mg deva)

Sirolims Cmax ↑ 6,6- kārtīgi

vienlaikus lietošana ir

 

Sirolims AUC0-∞ ↑ 11- kārtīgi

kontrindicēta

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

Pacientiem, kas jau lieto

Ciklosporīns (pacientiem ar stabilu

Ciklosporīns Cmax ↑ 13%

ciklosporīnu, uzsākot

nieres transplantātu, kas ilgstoši

Ciklosporīns AUCτ ↑ 70%

vorikonazola lietošanu, ieteicams

lieto ciklosporīnus)

 

ciklosporīna devu samazināt uz

 

 

pusi un rūpīgi kontrolēt

 

 

ciklosporīna plazmas līmeni.

 

 

Paaugstināts ciklosporīna līmenis

Takrolims

 

ir saistīts ar nefrotoksicitāti.

(viena 0,1 mg/kg deva)

 

Pārtraucot vorikonazola

 

 

lietošanu, ciklosporīna līmenis

 

 

rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina

 

 

deva, ja nepieciešams.

 

 

Pacientiem, kas jau lieto

 

Takrolims Cmax ↑ 117%

takrolimu, uzsākot vorikonazola

 

Takrolims AUCt ↑ 221%

lietošanu ieteicams takrolima

 

 

devu samazināt līdz trešdaļai no

 

 

oriģinālās devas un rūpīgi

 

 

kontrolēt takrolima plazmas

 

 

līmeni. Paaugstināts takrolima

 

 

līmenis ir saistīts ar

 

 

nefrotoksicitāti. Pārtraucot

 

 

vorikonazola lietošanu, takrolima

 

 

līmenis rūpīgi jākontrolē un

 

 

jāpaaugstina deva, ja

 

 

nepieciešams.

 

 

 

Ilgstošas darbības opiāti

 

Jāapsver oksikodona un citu

[CYP3A4 substrāts]

 

ilgstošas darbības opiātu, kas tiek

 

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

metabolizēti ar CYP3A4

Oksikodons

Oksikodons Cmax ↑ 1,7- kārtīgi

starpniecību (piemēram,

(viena 10 mg deva)

Oksikodons AUC0-∞ ↑ 3,6- kārtīgi

hidrokodons) devas

 

 

samazināšana. Var būt

 

 

nepieciešama bieža ar opiātiem

 

 

saistīto blakusparādību kontrole.

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

Metadons

R- metadons (aktīvs)) Cmax ↑ 31%

Ieteicama bieža ar metadonu

(32-100 mg vienreiz dienā)

R- metadons (aktīvs)) AUCτ ↑

saistītu blakusparādību un

[CYP3A4 substrāts]

47%

toksicitātes (tai skaitā pagarināta

 

S- metadons Cmax ↑ 65%

QTc intervāla) kontrole. Var būt

 

S- metadons AUCτ ↑ 103%

nepieciešams samazināt

 

 

metadona devu.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

 

 

(NSPIL)

 

 

[CYP2C9 substrāts]

 

 

Ibuprofēns

S- Ibuprofēns Cmax ↑ 20%

Ieteicama bieža ar NSPIL

(viena 400 mg deva)

S- Ibuprofēns AUC0-∞ ↑ 100%

saistītu blakusparādību un

 

 

toksicitātes kontrole. Var būt

Diklofenaks

Diklofenaks Cmax ↑ 114%

nepieciešams samazināt

(viena 50 mg deva)

Diklofenaks AUC0-∞ ↑ 78%

NSPIL devu.

Omeprazols

Omeprazols Cmax ↑ 116%

Nav nepieciešama vorikonazola

(40 mg vienreiz dienā)*

Omeprazols AUCτ ↑ 280%

devas pielāgošana.

[CYP2C19 inhibitors; CYP2C19

Vorikonazols Cmax ↑ 15%

Pacientiem, kas jau lieto

un CYP3A4 substrāts]

Vorikonazols AUCτ ↑ 41%

 

 

omeprazolu 40 mg vai vairāk,

 

Vorikonazols var inhibēt citus

uzsākot vorikonazola lietošanu,

 

protonu sūkņa inhibitorus, kas ir

ieteicams omeprazola devu

 

CYP2C19 substrāti, var

samazināt uz pusi.

 

paaugstināties šo zāļu plazmas

 

 

koncentrācija.

 

 

 

 

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi*

Etinilestradiols Cmax ↑ 36%

Papildus ar vorikonazolu saistīto

[CYP3A4 substrāts; CYP2C19

Etinilestradiols AUCτ ↑ 61%

blakusparādību uzraudzībai

inhibitors]

Noretisterons Cmax ↑ 15%

ieteicama ar perorālajiem

Noretisterons/etinilestradiols

Noretisterons AUCτ ↑ 53%

kontraceptīvajiem līdzekļiem

(1 mg/0,035 mg vienreiz

Vorikonazols Cmax ↑ 14%

saistīto blakusparādību

dienā)

Vorikonazols AUCτ ↑ 46%

uzraudzība.

Īsas darbības opiāti

 

Jāapsver alfentanila, fentanila un

[CYP3A4 substrāts]

 

citu alfentanilam pēc struktūras

 

 

līdzīgu īsas darbības opiātu, kas

Alfentanils

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

metabolizējas ar CYP3A4

(viena 20 mikrogrami/kg

Alfentanils AUC↑ 6- kārtīgi

starpniecību (piemēram,

deva, ar vienlaikus

 

sufentanils), devas samazināšana.

naloksonu)

 

Ieteicama plašāka un biežāka

 

Neatkarīgā publicētā pētījumā,

elpošanas nomākuma un citu, ar

Fentanils

Fentanils AUC↑ 1.34- kārtīgi

opioīdu lietošanu saistītu,

(5 mikrogrami/kg viena

 

blakusparādību uzraudzība.

deva)

 

 

 

 

 

Statīni (piemēram, lovastatīns)

Kaut arī klīniski pētījumi nav

Jāapsver statīnu devas

[CYP3A4 substrāts]

veikti, vorikonazols var

samazināšana.

 

paaugstināt ar CYP3A4

 

 

starpniecību metabolizētu statīnu

 

 

plazmas koncentrāciju un izraisīt

 

 

 

 

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

 

rabdomiolīzi.

 

 

 

 

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Ieteicama rūpīga glikozes

(piemēram, tolbutamīds, glipizīds,

vorikonazols var paaugstināt

koncentrācijas kontrole asinīs.

gliburīds)

sulfonilurīnvielas atvasinājumu

Jāapsver sulfonilurīnvielas

[CYP2C9 substrāts]

plazmas koncentrāciju un izraisīt

atvasinājumu devas

 

hipoglikēmiju.

samazināšana.

Vinca alkaloīdi (piemēram,

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Jāapsver vinca alkaloīdu devas

vinkristīns un vinblastīns)

vorikonazols var paaugstināt

samazināšana.

[CYP3A4 substrāts]

vinca alkaloīdu plazmas

 

 

koncentrāciju un izraisīt

 

 

neirotoksisku iedarbību.

 

 

 

 

Citi HIV proteāzes inhibitori

Klīniski pētījumi nav veikti.

Nepieciešama rūpīga novērošana

(piemēram, sahinavīrs,

Pētījumi in vitro liecina, ka

attiecībā uz jebkādu iespējamu

amprenavīrs un nelfinavīrs)*

vorikonazols var inhibēt HIV

zāļu toksicitāti un/vai

[CYP3A4 substrāts un inhibitors]

proteāzes inhibitoru metabolismu,

efektivitātes trūkumu, iespējams,

 

savukārt HIV proteāzes inhibitori

ka būs nepieciešams pielāgot

 

var inhibēt vorikonazola

devu.

 

metabolismu.

 

 

 

 

Citi nenukleozīdu reversās

Klīniski pētījumi nav veikti.

Nepieciešama rūpīga novērošana

transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Pētījumi in vitro liecina, ka

attiecībā uz jebkādu iespējamu

(piemēram, delavirdīns,

NNRTI var inhibēt vorikonazola

zāļu toksicitāti un/vai

nevirapīns)*

metabolismu, bet vorikonazols

efektivitātes trūkumu, iespējams,

[CYP3A4 substrāts, inhibitors vai

var inhibēt NNRTI metabolismu.

ka būs nepieciešams pielāgot

CYP450 inducētājs]

Konstatētā efavirenza ietekme uz

devu.

 

vorikonazolu liek domāt, ka

 

 

NNRTI var ierosināt

 

 

vorikonazola metabolismu.

 

 

 

 

Cimetidīns

Vorikonazols Cmax ↑ 18%

Devas pielāgošana nav

(400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols AUCτ ↑ 23%

nepieciešama.

[nespecifisks CYP450 inhibitors

 

 

un paaugstina kuņģa pH]

 

 

 

 

 

Digoksīns

Digoksīns Cmax

Devas pielāgošana nav

(0,25 mg vienreiz dienā)

Digoksīns AUCτ ↔

nepieciešama

[P-gp substrāts]

 

 

 

 

 

Indinavīrs

Indinavīrs Cmax

Devas pielāgošana nav

(800 mg trīsreiz dienā)

Indinavīrs AUCτ ↔

nepieciešama.

[CYP3A4 inhibitors un substrāts]

Vorikonazols Cmax

 

 

Vorikonazols AUCτ ↔

 

Makrolīdu grupas antibiotikas

 

 

Eritromicīns

Vorikonazols Cmax and AUCτ ↔

Devas pielāgošana nav

(1 g divreiz dienā)

 

nepieciešama.

[CYP3A4 inhibitors]

Vorikonazols Cmax and AUCτ ↔

 

Azitromicīns

Vorikonazola ietekme uz

 

(500 mg vienreiz dienā)

eritromicīnu vai azitromicīnu nav

 

 

 

 

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms]

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

lietošanu

 

(%)

 

 

zināma.

 

 

 

 

Mikofenolskābe (viena 1 g

Mikofenolskābe Cmax

Devas pielāgošana nav

deva) [UDP-

Mikofenolskābe AUCt

nepieciešama

glikuronisltransferāzes substrāts]

 

 

 

 

 

Prednizolons

Prednizolons Cmax ↑ 11%

Devas pielāgošana nav

(viena 60 mg deva)

Prednizolons AUC0-∞ ↑ 34%

nepieciešama.

[CYP3A4 substrāts]

 

 

Ranitidīns

Vorikonazols Cmax and AUCτ ↔

Devas pielāgošana nav

(150 mg divreiz dienā)

 

nepieciešama.

[paaugstina kuņģa pH]

 

 

 

 

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pietiekami dati par vorikonazola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Grūtniecības laikā nedrīkst lietot Voriconazole Hikma, izņemot gadījumus, kad sagaidāmais pozitīvais efekts mātei noteikti ir lielāks par potenciālo risku auglim.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā noteikti jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Vorikonazola ekskrēcija mātes pienā nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar Voriconazole Hikma, mātei jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumā ar dzīvniekiem žurku mātītēm un tēviņiem fertilitātes traucējumi netika konstatēti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Voriconazole Hikma ir vidēji izteikta ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var radīt pārejošus un atgriezeniskus redzes traucējumus, to skaitā attēla izplūšanu, mainītu/paasinātu redzes uztveri un/vai fotofobiju. Šo simptomu gadījumā pacientam jāizvairās no tādām potenciāli riskantām darbībām kā transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Vorikonazola lietošanas drošuma profils pieaugušajiem pamatojas uz integrētu drošuma datu bāzi, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 2000 subjektiem (ieskaitot 1603 pieaugušos, kuri novēroti terapeitiskos pētījumos) un vēl 270 pieaugušajiem, kuri novēroti profilakses pētījumos. Tā ir heterogēna populācija, kas ietver pacientus ar ļaundabīgām asins slimībām, HIV inficētus pacientus ar barības vada kandidozi un refraktārām sēnīšinfekcijām, pacientus bez neitropēnijas, kuriem konstatēta kandidēmija vai aspergilloze, un veselus brīvprātīgos.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija redzes pavājināšanās, drudzis, izsitumi, vemšana, slikta dūša, caureja, galvassāpes, perifēra tūska, izmaiņas aknu funkcionālajos rādītājos, respiratorais distress un sāpes vēderā.

Blakusparādības kopumā bija viegli vai mēreni izteiktas. Analizējot drošuma datus pēc pacientu vecuma, rases un dzimuma, netika konstatētas nekādas klīniski nozīmīgas atšķirības.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā.

Tā kā lielākā daļa pētījumu tika veikti atklāti, tad tabulā iekļautas visas blakusparādības, kurām varētu būt kāda cēloniska saistība ar terapiju, un kas novērotas kopumā 1873 pieaugušajiem terapeitiskos

(1603) un profilakses (270) pētījumos, un to biežuma kategorijas. Tās klasificētas pēc orgānu sistēmām un sakārtotas pēc biežuma.

Sastopamības biežums tiek apzīmēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

Vorikonazola lietošanas laikā reģistrētās nevēlamās blakusparādības

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

sistēmu

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 līdz

≥ 1/10 000 līdz

zināms

klasifikācij

 

līdz < 1/10

< 1/100

<

(nevar

a

 

 

 

1/1000

noteikt pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

Infekcijas

 

sinusīts

pseidomembranoz

 

 

un

 

 

s

 

 

infestācijas

 

 

kolīts

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

 

 

 

ādas

ļaundabīgi

 

 

 

 

plakanšūnu

un

 

 

 

 

vēzis*

neprecizēti

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

 

cistas un

 

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

 

Asins un

 

agranulocitoze1,

kaulu smadzeņu

diseminēta

 

limfātiskās

 

pancitopēnija,

nomākums,

intravazāla

 

sistēmas

 

trombocitopēnija

limfadenopātija,

koagulācija

 

traucējumi

 

2, leikopēnija,

eozinofīlija

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

Imūnās

 

 

paaugstināta

anafilaktoīdas

 

sistēmas

 

 

jutība

reakcijas

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

virsnieru

hipertireoze

 

sistēmas

 

 

mazspēja,

 

 

traucējumi

 

 

hipotireoze

 

 

Vielmaiņas

perifēra tūska

hipoglikēmija,

 

 

 

un

 

hipokaliēmija,

 

 

 

uztures

 

hiponatriēmija

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

depresija,

 

 

 

traucējumi

 

halucinācijas,

 

 

 

 

 

nemiers,

 

 

 

 

 

bezmiegs,

 

 

 

 

 

trauksmainība,

 

 

 

 

 

apjukums

 

 

 

Nervu

galvassāpes

konvulsijas,

smadzeņu tūska,

 

 

sistēmas

 

sinkope, trīce,

encefalopātija4,

 

 

traucējumi

 

hipertonija3,

ekstrapiramidālie

 

 

 

 

parestēzija,

traucējumi5,

 

 

 

 

miegainība,

perifēra

 

 

 

 

reibonis

neiropātija,

 

 

 

 

 

ataksija,

 

 

 

 

 

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

disgeizija

 

 

Acu

redzes

hemorāģija

redzes nerva

redzes nerva

 

bojājumi

pavājināšanās6

tīklenē

bojājums7, redzes

atrofija,

 

 

 

 

nerva diska

radzenes

 

 

 

 

tūska8,

apduļķojumi

 

 

 

 

okulogīriska

 

 

 

 

 

krīze,

 

 

 

 

 

diplopija, sklerīts,

 

 

 

 

 

blefarīts

 

 

Ausu un

 

 

hipoakūzija,

 

 

labirinta

 

 

reibonis, tinnīts

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds

 

supraventrikulāra

ventrikulāra

Torsades de

 

funkcijas

 

aritmija,

fibrillācija,

pointes, pilna

 

traucējumi

 

tahikardija,

ventrikulāras

atrioventrikulār

 

 

 

bradikardija

ekstrasistoles,

a blokāde, Hisa

 

 

 

 

ventrikulāra

kūlīša kājiņu

 

 

 

 

tahikardija,

blokāde, nodāla

 

 

 

 

pagarināts QT

aritmija

 

 

 

 

intervāls

 

 

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

 

 

mā,

 

 

 

 

 

supraventrikulāra

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Asinsvadu

 

hipotensija,

tromboflebīts,

 

 

sistēmas

 

flebīts

limfangīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

respirators

akūts respiratorā

 

 

 

sistēmas

distress9

distresa

 

 

 

traucējumi,

 

sindroms,

 

 

 

krūšu kurvja

 

plaušu tūska

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-

caureja,

heilīts,

peritonīts,

 

 

zarnu

vemšana, sāpes

dispepsija,

pankreatīts, mēles

 

 

trakta

vēderā, slikta

aizcietējums,

tūska, duodenīts,

 

 

traucējumi

dūša

gingivīts

gastroenterīts,

 

 

 

 

 

glosīts

 

 

Aknu un/vai

paaugstināti

dzelte,

aknu mazspēja,

 

 

žults

aknu

holestātiska

hepatomegālija,

 

 

izvades

funkcionālie

dzelte,

holecistīts,

 

 

sistēmas

rādītāji

hepatīts10

holelitiāze

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

izsitumi

eksfoliatīvs

Stīvensa-

toksiska

norobežota

zemādas

 

dermatīts,

Džonsona

epidermas

(ādas)

audu

 

alopēcija,

sindroms,

nekrolīze,

sarkanā

bojājumi

 

makulopapulozi

fototoksicitāte,

angioedēma,

vilkēde*,

 

 

izsitumi, nieze,

purpura, nātrene,

aktīniskā

vasaras

 

 

eritēma

alerģiskais

keratoze*,

raibumi*,

 

 

 

dermatīts,

pseidoporfīrija,

pigmentācija

 

 

 

papulozi izsitumi,

multiformā

*

 

 

 

makulozi

eritēma,

 

 

 

 

izsitumi, ekzēma

psoriāze, zāļu

 

 

 

 

izraisīti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izsitumi

 

Skeleta-

 

muguras sāpes

artrīts

 

periostīts*

muskuļu

 

 

 

 

 

un

 

 

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

akūta nieru

nieru tubulāra

 

 

urīnizvades

 

mazspēja,

nekroze,

 

 

sistēmas

 

hematūrija

proteīnūrija,

 

 

traucējumi

 

 

nefrīts

 

 

Vispārēji

drudzis

sāpes krūškurvī,

reakcija

 

 

traucējumi

 

sejas tūska11,

ievadīšanas vietā,

 

 

un reakcijas

 

astēnija,

gripai līdzīgi

 

 

ievadīšanas

 

drebuļi

simptomi

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

kreatinīna līmeņa

urīnvielas līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs

asinīs, holesterīna

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

asinīs

 

 

*Nevēlamās blakusparādības identificētas pēcreģistrācijas periodā 1Ietver febrilu neitropēniju un neitropēniju.

2Ietver imūntrombocitopēnisku purpuru.

3Ietver sprandas stīvumu un tetāniju.

4Ietver hipoksisku išēmisku encefalopātiju un metabolisko encefalopātiju.

5Ietver akatīziju un pārkinsonismu.

6Skatīt 4.8. apakšpunktā sadaļu “Redzes traucējumi”.

7Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par ilgstošu optisko neirītu. Skatīt 4.4. apakšpunktu. 8Skatīt 4.4. apakšpunktu.

9Ietver aizdusu un aizdusu slodzes laikā.

10Ietver zāļu izraisītus aknu bojājumus, toksisko hepatītu, hepatocelulārus bojājumus un hepatotoksicitāti. 11Ietver periorbitālo tūsku, lūpu tūsku un mutes tūsku.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Redzes pavājināšanās

Klīniskajos pētījumos ar vorikonazola terapiju saistīta redzes pavājināšanās (tostarp neskaidra redze, fotofobija, hloropsija, hromatopsija, daltonisms, cianopsija, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, oscilopsija, fotopsija, ņirbošā skotoma, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, redzes lauka defekti, izgulsnējumi stiklveida ķermenī un ksantopsija) tika novēroti ļoti bieži. Šī redzes pavājināšanās bija pārejoša un pilnībā atgriezeniska, vairākumā gadījumu tā spontāni

izzuda 60 minūšu laikā un netika novērota ilgtermiņa klīniski nozīmīga ietekme uz redzi. Novērots, ka pēc atkārtotām vorikonazola devām traucējumi kļuva mazāk izteikti. Redzes pavājināšanās parasti bija viegla, tās dēļ reti tika pārtraukta ārstēšanās, un tā neatstāja ilgstošas seku parādības. Redzes pavājināšanās var būt saistīta ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām.

Rašanās mehānisms nav zināms, taču jādomā, ka šo blakusparādību rašanās vieta ir tīklene. Pētījumā par vorikonazola ietekmi uz tīklenes funkciju, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, vorikonazols samazināja elektroretinogrammas (ERG) viļņu amplitūdu. ERG ir tīklenes elektropotenciālu pieraksts. ERG pārmaiņas 29 dienas ilgas terapijas laikā neprogresēja un pilnībā izzuda, beidzot lietot vorikonazolu.

Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstītas ilgstošas ar redzi saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Klīniskos pētījumos pacientiem, kas saņēma vorikonazolu, bieži novērotas ādas reakcijas, taču šie pacienti slimoja ar smagām pamatslimībām un vienlaikus saņēma daudzas zāles. Lielākoties izsitumi bija viegli vai mēreni izteikti. Pacientiem, ārstējoties ar vorikonazolu, ir bijušas smagas ādas reakcijas, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms (retāk), toksiskā epidermas nekrolīze (reti) vai multiformā eritēma (reti).

Parādoties izsitumiem, pacients uzmanīgi jānovēro, un, ja izsitumi progresē, jāpārtrauc Voriconazole Hikma lietošana. Saņemti ziņojumi par fotosensibilizācijas reakcijām, piemēram vasaras raibumiem, pigmentāciju un aktīnisko keratozi, jo īpaši ilgstošas terapijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir bijuši ziņojumi par ādas plakanšūnu vēzi pacientiem, kuri vorikonazolu saņēma ilgstoši; rašanās mehānisms nav noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu funkcionālie rādītāji

Vorikonazola klīniskās programmas ietvaros transamināžu līmeņa paaugstināšanās >3 x ANR (ne vienmēr kā nevēlama blakusparādība) kopumā reģistrēta 18,0% (319/1768) pieaugušo un 25,8% (73/283) pediatrisko pacientu, kas saņēma vorikonazolu apkopotās terapeitiskās un profilakses ārstēšanās ietvaros. Patoloģiskās novirzes aknu funkcionālajos testos var būt sakarā ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām. Vairākumā gadījumu aknu testi normalizējās, vai nu turpinot terapiju bez devu pielāgošanas, vai arī pēc devu pielāgošanas, ieskaitot terapijas pārtraukšanu.

Saistībā ar vorikonazolu novērots smags toksisks aknu bojājums pacientiem ar citu iemeslu izraisītiem smagiem stāvokļiem. Tajos ietilpa dzeltes gadījumi, kā arī hepatīta un aknu mazspējas gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītās reakcijas

Vorikonazola i.v. infūzijas laikā veseliem cilvēkiem novērotas tādas anafilaktoīda tipa reakcijas kā pietvīkums, drudzis, svīšana, tahikardija, žņaugšanas sajūta krūtīs, dispnoja, ģībonis, slikta dūša, nieze un izsitumi. Simptomi parādījās uzreiz pēc infūzijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Profilakse

Atklātā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, salīdzinot vorikonazolu ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekšēji pierādītas vai iespējamas ISI, zāļu lietošanas pilnīga pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ ir ziņota 39,3% subjektu vorikonazola grupā, salīdzinot ar 39,6% subjektu itrakonazola grupā. Terapijas laikā parādījušos aknu darbību ietekmējošo nevēlamo blakusparādību dēļ 50 subjektiem (21,4%), kuri tika ārstēti ar vorikonazolu, un 18 subjektiem (7,1%), kuri tika ārstēti ar itrakonazolu, bija pilnībā jāpārtrauc pētījuma zāļu lietošana.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola drošums tika pētīts 288 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem (169) un no 12 līdz <18 gadiem (119), kuri klīniskajos pētījumos saņēma vorikonazolu profilaktiskā (183) un terapeitiskā (105) nolūkā. Vorikonazola drošums tika arī pētīts vēl 158 pediatriskiem

pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem līdzjūtības programmu ietvaros. Kopumā vorikonazola drošuma profils pediatriskajā populācijā bija līdzīgs drošuma profilam pieaugušo

populācijā. Tomēr klīniskajos pētījumos pediatriskajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās tendence, un par to tika ziņots kā par nevēlamu blakusparādību (transamināžu līmenis paaugstinājās 14,2% pediatrisko pacientu salīdzinājumā ar 5,3% pieaugušo). Pēcreģistrācijas pieredze vedina domāt, ka bērniem biežāk nekā pieaugušajiem

iespējamas ādas reakcijas (īpaši eritēma). 22 pacienti jaunāki par 2 gadiem saņēma vorikonazolu lietošana līdzjūtības dēļ programmā, tika ziņotas sekojošas blakusparādības (kuru saistība ar vorikonazolu nevar tikt izslēgta): fotosensitivitātes reakcija (1), aritmija (1), pankreatīts (1), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (1), paaugstināti aknu enzīmi (1), izsitumi (1) un redzes nerva diska tūska (1). Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par pankreatīta gadījumiem pediatriskiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos notikuši 3 nejaušas pārdozēšanas gadījumi. Tie visi gadījušies pediatrijas praksē, kad bērni saņēmuši līdz piecām reizēm lielāku devu nekā vorikonazola ieteicamā i.v. deva. Ziņots tikai par vienu blakusparādību – 10 minūtes ilgu fotofobiju.

Antidots pret vorikonazolu nav zināms.

Vorikonazols izdalās hemodialīzes ceļā ar klīrensu 121 ml/min. Ievadot intravenozi, palīgviela SBECD hemodialīzes ceļā izvadās ar klīrensu 55 ml/min. Pārdozēšanas gadījumā var izmantot hemodialīzi, lai paātrinātu vorikonazola un SBECD izdalīšanos no organisma.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02A C03

Darbības mehānisms

Vorikonazols ir triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis. Vorikonazola primārais darbības mehānisms ir sēnīšu citohroma P450 mediētā 14 alfa-lanosterola demetilācijas inhibīcija. Tas ir nozīmīgs sēnīšu ergosterola biosintēzes posms. 14 alfa-metilsterolu akumulācija korelē ar sekojošu ergosterola zudumu sēnīšu šūnu membrānās un, iespējams, nodrošina vorikonazola pretsēnīšu iedarbību. Vorikonazols izrādījies daudz selektīvāks pret sēnīšu citohroma P450 enzīmiem, nekā pret vairākām zīdītāju citohroma P450 enzīmu sistēmām.

Farmakokinētiskā/ farmakodinamiskā attiecība

10 terapijas pētījumos caurmēra un maksimālās plazmas koncentrācijas mediāna individuāliem subjektiem bija 2425 ng/ml (starpkvartiles diapazons 1193 līdz 4380 ng/ml) un attiecīgi 3742 ng/ml (starpkvartiles diapazons 2027 līdz 6302 ng/ml). Pozitīva korelācija starp vidējo, maksimālo un minimālo plazmas vorikonazola koncentrāciju un efektivitāti terapijas pētījumos netika atrasta , un šī attiecība nav pētīta profilakses pētījumos.

Klīnisko pētījumu datu farmakokinētiskā-farmakodinamiskā analīzē tika identificēta pozitīva korelācija starp vorikonazola plazmas koncentrāciju un aknu funkcijas testu rādītājiem, un vizuāliem traucējumiem. Devu pielāgošana profilakses pētījumos nav pētīta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

In vitro vorikonazolam piemita plaša spektra pretsēnīšu aktivitāte un potenciāla pretsēnīšu iedarbība pret Candida sugām (ieskaitot pret flukonazolu rezistentu C. krusei, C. glabrata un C. albicans rezistentus celmus) un fungicīda aktivitāte pret visām testētām Aspergillus sugām. Bez tam, vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret topošām patogēnām sēnītēm, ieskaitot Scedosporium vai Fusarium, kurām ir ierobežota jutība pret eksistējošiem pretsēnīšu līdzekļiem.

Klīniski konstatēta efektivitāte definēta kā pilnīgs vai daļējs efekts pret Aspergillus spp. , ieskaitot A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; pret Candida spp., ieskaitot C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis un C. tropicalis un ierobežotu skaitu C.dubliniensis, C. inconspicua un C. guilliermondii; Scedosporium spp. , ieskaitot S. apiospermum, S. prolificans un Fusarium spp.

Citas ārstētās sēnīšinfekcijas (bieži ar daļēju vai pilnīgu efektu) aptver šādu sēnīšinfekciju atsevišķus gadījumus: Alternaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp. , Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. , ieskaitot P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis un Trichosporon spp. , ieskaitot T. beigelii infekciju.

In vitro klīniskos izolātos novērota aktivitāte pret Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. un Histoplasma capsulatum, turklāt, vairums ģinšu tika inhibētas pie vorikonazola koncentrācijas no 0,05 līdz 2 µg/ml.

In vitro aktivitāte konstatēta pret šādiem patogēniem: Curvularia spp. un Sporothrix spp., taču tās klīniskā nozīme nav zināma.

Robežkoncentrācijas

Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēnīškultūrām un citiem nepieciešamiem laboratoriskiem izmeklējumiem (seroloģija, histopatoloģija), lai izolētu un identificētu ierosinātājus mikroorganismus. Terapiju var sākt pirms kļūst zināmi kultūru un pārējo laboratorisko analīžu rezultāti; bet pēc rezultātu saņemšanas terapija attiecīgi jāpielāgo.

Cilvēkiem infekciju izraisīšanā visbiežāk iesaistītās sugas ietver C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata un C. krusei, no kurām parasti visas pret vorikonazolu izrāda minimālās inhibīcijas koncentrāciju (MIK) mazāk kā 1 mg/l.

Tomēr in vitro vorikonazola aktivitāte pret Candida sugas sēnītēm nav viennozīmīga. Īpaši pret C.glabrata vorikonazola MIK ir proporcionāli augstāka attiecībā pret flukonazolu rezistentiem izolātiem, nekā pret flukonazolu jutīgiem izolātiem. Tādēļ ikviens izmēģinājums jāveic, nosakot Candida sugas līmeni. Ja ir iespējama pretsēnīšu jutīguma noteikšana, MIK rezultātus var interpretēt, izmantojot Eiropas Antibakteriālās jutības testēšanas komitejas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

(EUCAST)) izstrādātās robežkoncentrācijas.

EUCAST robežkoncentrācijas

Candida sugas

MIC robežvērtības (mg/l)

 

 

 

 

≤S (Jutīgs))

>R (Rezistents))

 

 

 

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

 

 

 

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

 

 

 

Candida glabrata2

Nav pietiekamu pierādījumu

 

 

Candida krusei3

Nav pietiekamu pierādījumu

 

 

Other Candida spp.4

Nav pietiekamu pierādījumu

 

 

 

1 Ģintis ar MIK lielumu virs jutīguma (S) robežvērtības ir retas vai nav ziņotas. Jebkura izolāta pretmikrobu identifikācijas un jutīguma noteikšanas testi jāatkārto, un apstiprināta rezultāta gadījumā izolāts jānosūta uz kontroles laboratoriju.

2 Klīniskos pētījumos pacientiem ar C. glabrata infekcijām atbilde uz vorikonazolu bija par 21% zemāka, salīdzinot ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis. Tomēr šī pavājinātā atbilde netika saistīta ar paaugstinātu MIK.

3 Klīniskos pētījumos atbilde uz vorikonazolu C. krusei infekcijām bija līdzīga kā ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis.Tomēr, tā kā EUCAST izvērtēšanai bija pieejami tikai 9 gadījumi, nav pietiekamu pierādījumu, lai noteiktu C. krusei klīnisko robežvērtību.

4 EUCAST vorikonazolam nenoteica robežvērtības, kas ir ar sugām nesaistītas..

Klīniskie pētījumi

Šajā sadaļā veiksmīgs iznākums ir definēts kā pilnīgs vai daļējs efekts.

Aspergillus infekcijas – iedarbīgums aspergillozes pacientiem ar sliktu prognozi

Vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret Aspergillus spp. Vorikonazola iedarbīgums un labvēlīgā ietekme uz dzīves ilgumu salīdzinājumā ar parasti izmantoto amfotericīnu B akūtas invazīvas aspergillozes primārai terapijai pierādīta atklātā, randomizētā, vairākcentru pētījumā, kura gaitā 12 nedēļas ilgu terapiju saņēma 277 pacienti ar nomāktu imunitāti. Vorikonazols tika ievadīts intravenozi ar piesātinošo devu 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo 24 stundu laikā, ārstēšanu turpinot ar uzturošo devu

4 mg/kg ik pēc 12 stundām vismaz 7 dienas. Vēlāk terapiju varēja turpināt ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām pa 200 mg ik pēc 12 stundām. Intravenozā vorikonazola lietošanas ilguma mediāna bija 10 dienas (robežās no 2 līdz 85 dienām). Pēc intravenozā vorikonazola lietošanas perorālā vorikonazola lietošanas ilguma mediāna bija 76 dienas (robežās no 2 līdz 232 dienām).

Labs kopējais efekts (visu sākumstāvoklī konstatēto pazīmju, RTG/bronhoskopiskās patoloģijas pilnīga vai daļēja izzušana) novērots 53% ar vorikonazolu ārstēto pacientu, kamēr kontrolgrupā – 31% pacientu. 84 dienas izdzīvojušo skaits vorikonazola grupā bija statistiski pārliecinoši augstāks nekā kontrolgrupā, turklāt gan pēc dzīves ilguma, gan pēc laika intervāla līdz terapijas pārtraukšanai toksicitātes dēļ vorikonazola terapijai kā klīniski, tā statistiski bija labāki rezultāti.

Šis pētījums apstiprina rezultātus, kas iegūti agrāk veiktā prospektīvā pētījumā, kurā novērots pozitīvs iznākums pacientiem ar sliktas prognozes riska faktoriem, to skaitā ar transplantāta reakciju pret saimnieku (graft versus host disease) un, jo īpaši, ar cerebrālu infekciju (kas parasti saistīta ar gandrīz 100% mirstību).

Pētījumos novēroti pacienti pēc kaulu smadzeņu vai iekšējo orgānu transplantācijas, kā arī ļaundabīgu asins slimību, vēža un AIDS slimnieki ar cerebrālas, sinusālas, pulmonālas un diseminētas aspergillozes formām.

Kandidēmija pacientiem bez neitropēnijas

Atklātā salīdzinošā pētījumā tika novērota vorikonazola efektivitāte kandidēmijas primārā terapijā salīdzinājumā ar režīmu, kur pēc amfotericīna B lietoja flukonazolu. Pētījumā tika iekļauti trīs simti septiņdesmit pacienti bez neitropēnijas (vecumā virs 12 gadiem) ar dokumentētu kandidēmiju, no tiem 248 tika ārstēti ar vorikonazolu. Deviņiem subjektiem vorikonazola grupā un 5 amfotericīna B, kam sekoja flukonazols, grupā tika pierādīta arī mikoloģiska dziļo audu infekcija. Pacienti ar nieru mazspēju no pētījuma tika izslēgti. Vidējais ārstēšanas ilgums abās grupās bija 15 dienas. Primārajās analīzēs, pēc Datu Izvērtēšanas Komitejas (DIK) novērtējuma, tika sasniegta izārstēšanās/uzlabošanās visām klīniskajām infekcijas pazīmēm un simptomiem, ar Candida iznīdēšanu asinīs un dziļo audu infekcijas skartajās vietās 12 nedēļas pēc terapijas beigām. Pacienti, kuriem netika veikts novērtējums 12 nedēļās pēc terapijas beigām, tika uzskatīti kā nesekmīgi. Šajā analīzē sekmīga atbilde tika saņemta no 41% pacientu abās terapijas grupās.

Sekundārajā analīzē, kas tika vērtēta pēc DIK novērtējuma pēdējā izvērtējamā laika punktā (terapijas beigās, vai 2, vai 6 vai 12 nedēļas pēc terapijas beigām) vorikonazola un režīmā, kur pēc amfotericīna B seko flukonazols, veiksmīgas atbildes rādītāji bija attiecīgi 65% un 71%. Pētnieku novērtējumā veiksmīgais iznākums katrā no šiem laika punktiem attēlots sekojošā tabulā.

Laika punkts

Vorikonazols

Amfotericīns B → flukonazols

 

(N=248)

(N=122)

 

 

 

Terapijas beigas

178 (72 %)

88 (72 %)

 

 

 

2 nedēļas pēc terapijas beigām

125 (50 %)

62 (51 %)

 

 

 

6 nedēļas pēc terapijas beigām

104 (42 %)

55 (45 %)

 

 

 

12 nedēļas pēc terapijas beigām

104 (42 %)

51 (42 %)

 

 

 

Smagas refraktāras Candida infekcijas

Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija smagas refraktāras sistēmiskas Candida infekcijas (to skaitā kandidēmija, diseminēta un cita veida invazīva kandidoze), kas līdz tam nepadevās terapijai ar flukonazolu, pozitīva atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 24 pacientiem (15 gadījumos daļējs un 9-pilnīgs efekts). Flukonazola rezistentu ne-albicans štammu gadījumā pozitīvs iznākums bija 3 no 3 C. krusei (pilnīga atbilde uz terapiju) un 6 no 8 C. glabrata gadījumiem (5 pilnīga, 1 gadījumā daļēja atbilde uz terapiju). Klīniskās efektivitātes datus pa daļai apstiprina mikrobioloģiskās jutības dati.

Scedosporium un Fusarium infekcijas

Vorikonazolam konstatēts iedarbīgums pret sekojošām retām patogēnām sēnītēm

Scedosporium spp. Pozitīva reakcija uz vorikonazola terapiju iegūta 16 no 28 pacientiem ar S. apiospermum (6 gadījumos pilnīgs, 10 – daļējs efekts) un 2 no 7 pacientiem ar S. prolificans infekciju (abos gadījumos daļēja reakcija). Turklāt pozitīvs efekts novērots 1 no 3 pacientiem, kuriem bija vairāki infekcijas ierosinātāji, to skaitā Scedosporium spp.

Fusarium spp. Sekmīgi ar vorikonazolu ārstēti septiņi no 17 pacientiem (3 ar pilnīgu un 4 ar daļēju efektu). No šiem 7 pacientiem 3 bija acu, 1 – sinusu un 3 – diseminēta infekcija. Citiem četriem pacientiem ar fuzariozi bija vairāku mikroorganismu ierosināta infekcija; 2 no viņiem iegūts labs rezultāts.

Lielākā daļa pacientu ar šeit minētām retajām infekcijām, kuri saņēma vorikonazola terapiju, vai nu nepanesa, vai bija rezistenti pret iepriekš veikto antimikotisko terapiju.

Invazīvu sēnīšu infekciju primārā profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI

Vorikonazols tika salīdzināts ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles atvērtā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI. Par panākumu noteica spēju turpināt pētījuma zāļu lietošanu profilaksei 100 dienas pēc HSCT (bez pārtraukuma, kas ilgst >14 dienas) un izdzīvošanu 180 dienas pēc HSCT bez pierādītas vai iespējamas ISI. Modificētā ārstēšanai paredzētās populācijas grupā (modified-intent-to-treat MITT) iekļāva 465 alogēnu HSCT saņēmējus, no kuriem 45 % bija akūta mieloleikoze (AML). 58 % pacientu no visiem ievēroja mieloablatīvas terapijas shēmas. Profilakse ar pētījuma zālēm tika uzsākta uzreiz pēc HSCT: 224 pacienti saņēma vorikonazolu un 241 pacients saņēma itrakonazolu. MITT grupā mediānais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 96 dienas vorikonazolam un 68 dienas itrakonazolam.

Panākumu rādītāji un citi sekundārie gala rādītāji ir uzskaitīti tabulā.

Pētījuma gala

Vorikonazols

ItrakonazolsN=241

Attiecību

P

rādītāji

N=224

 

atšķirība un

vērtība

 

 

 

95%

 

 

 

 

ticamības

 

Panākumi 180. dienā*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%,

0,0002**

Panākumi 100. dienā

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%,

0,0006**

Pētījuma zāles lietotas

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%,

0,0015

profilaksei vismaz 100 dienas

 

 

23,5%)

 

 

 

 

 

 

Izdzīvojušie līdz 180. dienai

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%,

0,9107

 

 

 

7,4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pierādītas vai

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%,

0,5390

iespējamas ISI

 

 

1,6%)

 

 

attīstība līdz

 

 

 

 

 

180. dienai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pierādītas vai iespējamas

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%,

0,4589

ISI attīstība līdz 100. dienai

 

 

1,3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pierādītas vai iespējamas

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%,

0,0813

ISI attīstība pētījuma zāļu

 

 

0,2%)

 

 

lietošanas laikā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Attiecību atšķirība, 95% TI un p vērtības, kas iegūtas pēc pielāgošanas randomizācijai.

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījušās ISI rādītājs līdz 180. dienai un primārais pētījuma gala rādītājs, kas ir panākumus 180. dienā pacientiem ar AML un attiecīgi mieloablatīvas terapijas shēmām, ir uzskaitīti tabulā.

AML

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols

Itrakonazols

Attiecību atšķirība un 95%

 

(N=98)

(N=109)

ticamības intervāls (TI)

 

 

 

 

Pēc zāļu ievadīšanas

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

attīstījusies ISI – 180. diena

 

 

 

Panākums 180. dienā*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

***Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Mieloablatīvās terapijas shēmas

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols

Itrakonazols

Attiecību atšķirība un 95%

 

(N=125)

(N=143)

ticamības intervāls (TI)

 

 

 

 

Pēc zāļu ievadīšanas

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

attīstījusies ISI – 180. diena

 

 

 

Panākums 180. dienā*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

***Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Sekundārā ISI profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI

Vorikonazols kā sekundārās profilakses līdzeklis ir izpētīts atklātā, nesalīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem alogēna HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI. Primārais gala rādītājs bija pierādītas vai iespējamas ISI sastopamības biežums pirmā gada laikā pēc HSCT. MITT grupā iekļāva 40 pacientus ar iepriekšēju ISI, no kuriem 31 – ar aspergillozi, 5 – ar kandidozi un 4 – ar citām ISI. MITT grupā vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 95,5 dienas.

Pirmā gada laikā pēc HSCT pierādīta vai iespējama ISI attīstījās 7,5% (3/40) pacientu, ieskaitot vienu kandidēmijas, vienu scedosporiozes (abas kā iepriekšējās ISI recidīvs) un vienu zigomikozes gadījumu. Izdzīvojušo pacientu rādītājs 180. dienā bija 80,0% (32/40) un gadā laikā – 70,0% (28/40).

Terapijas ilgums

Klīniskos pētījumos 705 pacienti saņēma vorikonazola terapiju ilgāk par 12 nedēļām, bet 164 no viņiem – ilgāk par 6 mēnešiem.

Pediatriskā populācija

Piecdesmit trīs pediatriskie pacienti vecumā no 2 līdz <18 gadiem saņēma vorikonazolu divos prospektīvos, atklātos, nesalīdzinošos daudzcentru klīniskajos pētījumos. Vienā pētījumā piedalījās 31 pacients ar iespējamu, pierādītu vai varbūtēju invazīvo aspergilozi (IA), kur 14 no šiem pacientiem bija pierādīta vai varbūtēja IA, un šie pacienti tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Otrajā pētījumā piedalījās 22 pacienti ar invazīvu kandidozi, tostarp kandidēmiju (ICC) un barības vada kandidozi (EC), kam bija nepieciešama primārā vai glābjošā terapija, un 17 no šiem pacientiem tika ietverti

MITT efektivitātes analīzē. Pacientiem ar IA Kopējā efekta vispārīgie rādītāji 6. nedēļā bija 64,3% (9/14), kopējā efekta rādītājs pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 40% (2/5), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 77,8% (7/9). Pacientiem ar ICC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 85,7% (6/7), bet pacientiem ar EC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 70% (7/10). Efekta vispārīgie rādītāji (ICC un EC kopā) pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 88,9% (8/9), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 62,5% (5/8).

Klīniskie pētījumi QTc intervāla novērtēšanai

Placebo kontrolēts, randomizēts, atsevišķu devu krustots pētījums nolūkā noskaidrot ietekmi uz QTc intervālu veseliem brīvprātīgiem veikts ar trim vorikonazola devām un vienu ketokonazola devu per os. Pret placebo attiecinātais maksimālais QTc pagarinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli pēc 800 mg vorikonazola bija 5,1 ms, pēc 1200 mg – 4,8 ms un pēc 1600 mg – 8,2 ms, bet pēc 800 mg ketokonazola – 7,0 ms. Nevienam subjektam nevienā no grupām netika konstatēts QTc pagarinājums par – 60 ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Nevienam no subjektiem netika sasniegts potenciālais klīniskais slieksnis, proti, 500 ms.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Vispārējais farmakokinētiskais raksturojums

Vorikonazola farmakokinētika pētīta veseliem cilvēkiem, atsevišķās populācijās un slimniekiem. Pacientiem ar aspergillozes risku (tie galvenokārt bija pacienti ar limfatisko vai hemopoētisko audu ļaundabīgām neoplazmām), 14 dienas lietojot 200 mg vai 300 mg divas reizes dienā per os, novērotie farmakokinētiskie raksturlielumi, proti, straujas un pastāvīgas absorbcijas, akumulācijas un nelineārās farmakokinētikas rādītāji saskanēja ar veseliem cilvēkiem konstatētiem lielumiem.

Vorikonazola farmakokinētika ir nelineāra tā metabolisma piesātināšanās dēļ. Devu paaugstinot, iedarbības pieaugums pārsniedz proporcionāla pieauguma lielumu. Noskaidrots, ka, perorālo devu paaugstinot no 200 mg divas reizes dienā līdz 300 mg divas reizes dienā, iedarbība (AUC τ) pieaug

2,5 reizes. 200 mg perorālā uzturošā deva (vai 100 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 3 mg/kg. 300 mg perorālā uzturošā deva (vai

150 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 4 mg/kg. Izmantojot ieteicamo intravenozo vai perorālo piesātinājuma devu režīmu, līdzsvara koncentrācijai tuva koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 stundu laikā. Ja neizmanto piesātinājuma devu, bet divas reizes dienā ievada multiplas devas, akumulācija un vorikonazola līdzsvara koncentrācija plazmā lielākai daļai pacientu tiek sasniegts 6. dienā.

Uzsūkšanās

Vorikonazols, ievadīts per os, strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) sasniedzot 1-2 stundas pēc devas uzņemšanas. Perorāli ievadītā vorikonazola absolūtā biopieejamība ir 96%. Ja multiplas vorikonazola devas tiek uzņemtas kopā ar treknu uzturu, tad Cmax samazinās par 34% un AUC τ - par 24%. Kuņģa pH maiņa neietekmē vorikonazola uzsūkšanos.

Izkliede

Līdzsvara koncentrācijā vorikonazola izkliedes tilpums ir 4,6 l/kg, kas norāda uz ekstensīvu izplatīšanos audos. 58 % saistās ar plazmas olbaltumvielām. Paralēli veiktas programmas ietvaros astoņiem pacientiem tika paņemti cerebrospinālā šķidruma paraugi, un tajos visiem šiem pacientiem bija nosakāms vorikonazola saturs.

Biotransformācija

In vitro pētījumi liecina, ka vorikonazolu metabolizē aknu citohroma P450 izoenzīmi CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4.

Vorikonazola farmakokinētikai piemīt izteiktas individuālas atšķirības.

In vivo pētījumi liecina, ka CYP2C19 ir ievērojama loma vorikonazola metabolismā. Šim enzīmam piemīt ģenētisks polimorfisms. Tā, 15-20% Āzijas tautību cilvēkiem sagaidāma vāja metabolizēšanās. No baltai vai melnai rasei piederīgiem vāji metabolizētāji varētu būt 3-5%. Pētījumos ar veseliem baltās rases un dzeltenās rases pārstāvjiem konstatēts, ka cilvēki ar vāju spēju metabolizēt vorikonazolu pakļauti caurmērā četras reizes lielākai iedarbībai (AUC τ) nekā viņu tautieši homozigoti, kuri metabolizē intensīvi. Cilvēkiem, kuriem ir heterozigoti pārmantots ekstensīvs metabolisms, vorikonazola iedarbība vidēji ir 2 reizes lielāka nekā viņu homozigotiem ekstensīvi metabolizējošiem līdziniekiem.

Vorikonazola galvenais metabolīts ir N-oksīds, kas veido 72% no radioaktīvi iezīmētiem, plazmā cirkulējošiem metabolītiem. Tam piemīt niecīga antimikotiska aktivitāte, kam vorikonazola iedarbībā nav nozīmes.

Eliminācija

Vorikonazols tiek eliminēts ar aknu metabolisma starpniecību, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 2%.

Ja izmanto radioaktīvi iezīmētu vorikonazolu, pēc atkārtotām intravenozām devām urīnā konstatē ap 80% radioaktivitātes un pēc atkārtotām perorālām devām – ap 83%. Lielākā daļa kopējās radioaktivitātes (>94%) kā pēc perorālām, tā intravenozām devām tiek izvadīta pirmo 96 stundu laikā.

Vorikonazola terminālais eliminācijas pusperiods ir atkarīgs no devas, 200 mg devai (per os) tas ir aptuveni 6 stundas. Nelineārās farmakokinētikas dēļ terminālās eliminācijas pusperiodu nevar izmantot, lai prognozētu vorikonazola akumulāciju vai elimināciju.

Farmakokinētika atsevišķām pacientu grupām Dzimums

Pēc multiplu perorālu devu pētījuma datiem, jaunām veselām sievietēm Cmax bija par 83% un AUC τ – par 113% lielāks nekā veseliem jauniem vīriešiem (18–45 gadu vecumā). Tajā pašā pētījumā,

salīdzinot veselus gados vecākus vīriešus un sievietes (≥ 65 gadi), netika novērotas nozīmīgas Cmax un AUC τ atšķirības.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem novērots līdzīgs lietošanas drošuma profils un koncentrācijas plazmā. Tādēļ devu pielāgošana dzimumam nav nepieciešama.

Gados vecāki cilvēki

Multiplu perorālu devu pētījumā Cmax un AUC τ veseliem gados vecākiem (≥ 65 gadi) vīriešiem bija attiecīgi par 61% un 86% lielāks nekā jauniem (18–45 gadus veciem) veseliem vīriešiem. Nozīmīgas Cmax un AUC τ atšķirības starp veselām gados vecākām (≥ 65 gadi) sievietēm un jaunām (18–45 gadus vecām) veselām sievietēm netika novērotas.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Novērota sakarība starp koncentrācijām plazmā un vecumu. Jauniem un gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs vorikonazola drošuma profils, tādēļ gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ieteicamās devas bērniem un pusaudžiem ir balstītas uz populācijas farmakokinētisko datu analīzi, kas apkopota no 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un

26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem. 3 pediatriskos farmakokinētikas pētījumos tika izvērtēta atkārtotu intravenozu devu ievadīšana pa 3, 4, 6, 7 un 8 mg/kg divas reizes dienā un atkārtotu iekšķīgu devu (izmantojot pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai) lietošana pa 4 mg/kg, 6 mg/kg un 200 mg divas reizes dienā. Vienā farmakokinētikas pētījumā pusaudžiem tika

izvērtēta intravenozas piesātinājuma devas lietošana pa 6 mg/kg divas reizes dienā 1. dienā, kam sekoja intravenoza 4 mg/kg devas ievadīšana divas reizes dienā un perorāla tablešu lietošana pa 300 mg divas reizes dienā. Lielākas atšķirības grupas ietvaros tika novērotas pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem.

Farmakokinētisko datu salīdzinājums pediatriskā un pieaugušo populācijā liecina, ka prognozētā kopējā iedarbība (AUCτ) bērniem pēc intravenozas piesātinājuma devas 9 mg/kg ievadīšanas bija līdzīga kā intravenozas piesātinājuma devas 6 mg/kg ievadīšanas pieaugušajiem. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc intravenozas balstdevas ievadīšanas pa 4 un 8 mg/kg divas reizes dienā bija līdzīga kā pēc intravenozas zāļu ievadīšanas pieaugušiem attiecīgi pa 3 un 4 mg/kg divas reizes dienā. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc iekšķīgas balstdevas lietošanas pa 9 mg/kg (maksimāli 350 mg) divas reizes dienā bija līdzīga kā pieaugušajiem pēc 200 mg iekšķīgas devas lietošanas divas reizes dienā. Intravenozi ievadīta deva 8 mg/kg nodrošinās aptuveni 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota

9 mg/kg deva.

Augstāka intravenozā balstdeva pediatriskiem pacientiem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, atspoguļo augstāku eliminācijas kapacitāti pediatriskiem pacientiem, kas ir saistīta ar lielāku aknu masas un ķermeņa masas attiecību. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem tomēr var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Vorikonazola iedarbība vairumam pacientu pusaudžu vecumā bija salīdzināma ar iedarbību tiem pieaugušajiem, kuri saņēma tādas pašas devas. Tomēr vājāka vorikonazola iedarbība tika novērota dažiem gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru, salīdzinot ar pieaugušajiem. Iespējams, ka šiem pacientiem vorikonazols metabolizējas līdzīgāk bērniem nekā pusaudžiem/pieaugušajiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, 12 līdz 14 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa svaru līdz 50 kg, jālieto bērnu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar mērenas vai smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna līmenis serumā

>2,5 mg/dl) intravenozi ievadot, notiek palīgvielas SBECD akumulācija (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienas atsevišķas devas (200 mg) per os pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh) AUC τ bija par 233% lielāks nekā pacientiem ar normālām aknu funkcijām. Aknu mazspēja neietekmēja vorikonazola saistīšanos ar proteīniem. Multiplu perorālu devu pētījumā mēreni izteiktas aknu cirozes (B klase pēc Child-Pugh) pacientiem,

kuriem balstdeva bija 100 mg divas reizes dienā, AUC τ bija tāds pats kā pacientiem ar normālām aknu funkcijām, kas balstdevā saņēma 200 mg divas reizes dienā. Par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav datu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vorikonazola atkārtotu devu toksicitātes pētījumos konstatēts, ka mērķorgāns ir aknas. Hepatotoksiskā ietekme radās pie tādas pašas iedarbības plazmā kāda tiek panākta ar terapeitiskām devām cilvēkam, kas ir ar citiem antimikotiskiem līdzekļiem kopīga īpatnība. Žurkām, pelēm un suņiem vorikonazols izraisīja arī minimālas pārmaiņas virsnierēs. Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reprodukcijas pētījumos konstatēts, ka vorikonazols ir teratogēns žurkām un embriotoksisks trušiem sistēmiskas iedarbības apstākļos, kas atbilst iedarbībai cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām vorikonazols pie iedarbības, kas bija mazāka par terapeitisko devu radīto iedarbību cilvēkam, pagarināja gestācijas laiku, paildzināja dzemdības, izraisīja distociju ar mātīšu nobeigšanos un samazināja perinatāli izdzīvojušo mazuļu skaitu. Iespējams, ka vorikonazola efekti

uz dzemdību norisi saistīti ar sugai specifiskiem mehānismiem, kas ietver estradiola līmeņa kritumu, un tie neatšķiras no efektiem, kas novērojami citiem azolu grupas antimikotiskajiem līdzekļiem. Vorikonazola lietošana neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu auglību pie iedarbības, kas līdzīga, lietojot to cilvēkiem terapeitiskās devās.

Ievadot intravenozi palīgvielu SBECD, preklīniskā izpētē atkārtotu devu toksiskuma pētījumos novēroti divi galvenie toksiskie efekti – urīnceļu epitēlija vakuolizācija un makrofāgu aktivācija aknās un plaušās. Tā kā JCMT (jūras cūciņu maksimizācijas tests) bija pozitīvs, parakstot vorikonazola intravenozo formu, jāņem vērā, ka tai piemīt hipersensibilizācijas potenciāls. Genotoksiskuma un reprodukcijas standartpētījumos ar palīgvielu SBECD īpašs risks cilvēkam netika atklāts. Kancerogenitātes pētījumi ar SBECD nav veikti. Konstatēts, ka SBECD esošais piemaisījums ir alkilējošs mutagēns aģents, kam pierādīts kancerogēns efekts grauzējiem. Piemaisījums jāuzskata par vielu ar kancerogēnu potenciālu cilvēkam. Ņemot vērā šos datus, ārstēšanās ar vorikonazola intravenozo formu nedrīkst ilgt vairāk par

6 mēnešiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Sulfobutilētera bēta-ciklodekstrīna nātrija sāls (SBECD).

6.2.Nesaderība

Voriconazole Hikma nedrīkst ievadīt vienā infūzijā vai pa vienu kanulu ar citām intravenozām zālēm. Kad Voriconazole Hikma infūzija ir pabeigta, sistēmu var izmantot citu intravenozo produktu ievadīšanai.

Asins preparāti un koncentrēti elektrolītu šķīdumi īslaicīgām infūzijām:

Tādi elektrolītu traucējumi, kā hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija jākoriģē pirms vorikonazola terapijas uzsākšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus). Voriconazole Hikma nedrīkst ievadīt vienlaikus ar asins preparātiem vai koncentrētu elektrolītu šķīdumu īslaicīgām infūzijām, pat ja infūzijām tiek izmantotas atsevišķas sistēmas.

Parenterālās barošanas šķīdumi (PBŠ):

Parenterālās barošanas šķīdumu ievadīšana nav jāpārtrauc pēc Voriconazole Hikma parakstīšanas, tikai to ievadīšanai jāizmanto cita sistēma. Ja infūzija tiek veikta pa daudzlūmenu katetru, PBŠ ievadīšanai jāizmanto cita ievades vieta nekā Voriconazole Hikma. Voriconazole Hikma nedrīkst atšķaidīt ar 4,2% nātrija hidrogēnkarbonāta šķīdumu. Nesaderība ar citām koncentrācijām nav zināma.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Pēc pagatavošanas:

Pagatavotam infūziju šķīdumam ir pierādīta 36 stundu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 2 - 8 °C temperatūrā.

Pēc atšķaidīšanas:

Atšķaidītam infūziju šķīdumam ir pierādīta 36 stundu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 2 - 8 °C temperatūrā, pēc kā seko 3 stundas istabas temperatūrā.

3 mg/kg devai 4 mg/kg devai 6 mg/kg devai 8 mg/kg devai 9 mg/kg devai (flakonu skaits) (flakonu skaits) (flakonu skaits) (flakonu skaits) (flakonu skaits)

No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties pēc pagatavošanas. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Parasti uzglabāšanas laikam nevajadzētu būt ilgākam kā 24 stundas 2–8 °C temperatūrā (ledusskapī), ja vien atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

30 ml caurspīdīgs I klases stikla flakons, kas ir aizvākots ar hlorbutilgumijas aizbāzni un aizzīmogots ar atlokāmu alumīnija vāciņu ar sarkanu matētas plastmasas pogu virspusē. Iepakojumā ir 1 vai 5 flakoni.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Lai pagatavotu dzidru koncentrātu ar vorikonazola koncentrāciju 10 mg/ml un ekstraģējamo tilpumu 20 ml, pulveri jāizšķīdina 19 ml ūdens injekcijām vai 19 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma

infūzijām. Lai nodrošinātu precīzu (19,0 ml) ūdens injekcijām vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma pievienošanu, ir ieteicams lietot standarta 20 ml (neautomātisko) šļirci,

Pēc izšķīdināšanas 19,0 mililitros ūdens injekcijām vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma, iegūst dzidru šķīdumu.

Šīs zāles ir paredzētas vienreizējai lietošanai un neizlietotās zāles ir jāiznīcina, un drīkst lietot tikai šķīdumus, kas nesatur daļiņas.

Lai veiktu ievadīšanu, nepieciešamo pagatavotā koncentrāta tilpumu pievieno ieteiktajam saderīgajam infūziju šķīdumam (kā norādīts zemāk), iegūstot vorikonazola šķīdumu ar gala koncentrāciju 0,5-5 mg/ml.

Nepieciešamais Voriconazole Hikma koncentrāta 10 mg/ml daudzums

Ķermeņa Voriconazole Hikma koncentrāta (10 mg/ml) tilpums, kas nepieciešams: masa

(kg)

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

 

 

 

 

 

 

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

 

 

 

 

 

 

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

 

 

 

 

 

 

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

 

 

 

 

 

 

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

 

 

 

 

 

 

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

 

 

 

 

 

 

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

 

 

 

 

 

 

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

Pagatavoto šķīdumu var atšķaidīt ar:

-nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām,

-kombinēto nātrija laktāta šķīdumu intravenozām infūzijām,

-5 % glikozes un ringera-laktāta šķīdumu intravenozām infūzijām,

-5 % glikozes un 0,45 % nātrija hlorīda šķīdumu intravenozām infūzijām,

-5 % glikozes šķīdumu intravenozām infūzijām,

-5 % glikozes šķīdumu 20 mEq kālija hlorīda šķīdumā intravenozām infūzijām,

-0,45 % nātrija hlorīda šķīdumu intravenozām infūzijām,

-5 % glikozes un 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu intravenozām infūzijām.

Vorikonazola saderība ar šķīdinātājiem, kas nav uzskaitīti augstākminētajā sarakstā vai 6.2. apakšpunktā, nav zināma.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT

Portugāle

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/15/1004/001 (1 flakona iepakojums)

EU/1/15/1004/002 (5 flakonu iepakojumi)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 27. var

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas