Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Votrient (pazopanib) – Zāļu apraksts - L01XE11

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVotrient
ATĶ kodsL01XE11
Vielapazopanib
RažotājsNovartis Europharm Limited  

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba (Pazopanibum) (hidrohlorīda veidā).

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg pazopaniba (Pazopanibum) (hidrohlorīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

Kapsulas formas sārta apvalkota tablete ar iespiedumu GS JT vienā pusē.

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

Kapsulas formas balta apvalkota tablete ar iespiedumu GS UHL vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Nieru šūnu karcinoma (RCC)

Votrient ir indicēts progresējošas nieru šūnu karcinomas (renal cell carcinoma; RCC) pirmās izvēles terapijai pieaugušajiem un pacientiem, kas progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš saņēmuši citokīnu terapiju.

Mīksto audu sarkoma (STS)

Votrient indicēts noteiktu progresējošas mīksto audu sarkomas (soft tissue sarcoma; STS) apakštipu ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai vai kuriem slimība progresējusi 12 mēnešu laikā pēc (neo)adjuvantas terapijas.

Efektivitāte un drošums pierādīts tikai noteiktu STS histoloģisko audzēja apakštipu gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Votrient drīkst sākt vienīgi ārsts, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā pazopaniba deva RCC vai STS ārstēšanai ir 800 mg vienreiz dienā.

Devas pielāgošana

Deva jāpielāgo, to pakāpeniski palielinot pa 200 mg, ņemot vērā zāļu panesamību konkrētam pacientam, lai novērstu blakusparādības. Pazopaniba deva nedrīkst pārsniegt 800 mg.

Pediatriskā populācija

Pazopanibu nedrīkst lietot bērniem jaunākiem par 2 gadiem drošuma apsvērumu, kas saistīti ar orgānu augšanu un nobriešanu, dēļ (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Pazopaniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Informācija par pazopaniba lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota. Kopumā RCC pētījumos klīniski nozīmīgas pazopaniba drošuma īpašību atšķirības vismaz 65 gadus veciem un jaunākiem pacientiem nenovēroja. Klīniskā pieredze neliecina, ka būtu kādas atbildes reakcijas atšķirības gados vecākiem un jaunākiem pacientiem, bet nevar izslēgt dažu gados vecāku cilvēku lielāku jutību.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumiem nav raksturīga klīniski nozīmīga ietekme uz pazopaniba farmakokinētiku, jo pazopanibs un tā metabolīti caur nierēm izdalās nelielā daudzumā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pārsniedz 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min, ieteicams ievērot piesardzību, jo nav pieredzes par pazopaniba lietošanu šīs grupas pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Dozēšanas ieteikumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pamatojas uz pazopaniba farmakokinētikas pētījumiem, kas veikti pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirms pazopaniba terapijas uzsākšanas un tās laikā visiem pacientiem jānosaka aknu funkcionālie rādītāji, lai noteiktu, vai viņiem nav aknu darbības traucējumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pazopanibs jālieto piesardzīgi un rūpīgi kontrolējot panesamību. Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu rezultātos (definētas kā normāls bilirubīna līmenis un alanīnaminotransferāzes (AlAT) jebkādas pakāpes paaugstināšanās vai arī bilirubīna paaugstināšanās (> 35% tiešais), līdz pat 1,5 x pārsniedzot augšējo normas robežu (ANR), neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba vienreiz dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 x līdz 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicams lietot mazāku pazopaniba devu - 200 mg vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā kopējā bilirubīna paaugstināšanās > 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības).

Informāciju par aknu darbības uzraudzīšanu un devas pielāgošanu pacientiem ar zāļu izraisītu hepatotoksicitāti skatīt 4.4. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Pazopanibu nedrīkst lietot kopā ar uzturu, tas jālieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc maltītes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Votrient apvalkotās tabletes jālieto veselas, uzdzerot ūdeni, tās nedrīkst salauzt vai sasmalcināt (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz aknām

Lietojot pazopanibu, ziņots par aknu mazspējas gadījumiem (arī ar letālu iznākumu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pazopanibs jālieto piesardzīgi un veicot stingru uzraudzību. Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu rezultātos (normāls bilirubīna līmenis un AlAT jebkādas pakāpes paaugstināšanās, vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās līdz 1,5 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba vienreiz dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 līdz 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicams lietot mazāku pazopaniba devu - 200 mg vienreiz dienā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem, lietojot 200 mg devu, iedarbība ir ievērojami samazināta, kaut arī ļoti mainīga; iedarbības rādītāji nav pietiekami, lai panāktu klīniski būtisku iedarbību.

Pazopaniba klīniskos pētījumos novērota seruma transamināžu (AlAT, aspartāta aminotransferāzes [AsAT]) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu ziņots par izolētu AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanos, bez vienlaicīgas sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. Pacientiem vecumā pēc 60 gadiem var būt lielāks vieglas (>3 reizes pārsniedz ANR) līdz smagas (>8 reizes pārsniedz ANR) AlAT līmeņa paaugstināšanās risks. Pacientiem ar HLA-B*57:01 alēli arī ir palielināts ar pazopanibu saistīts AlAT līmeņa paaugstināšanās risks. Visiem pacientiem, kuri saņem pazopanibu, neatkarīgi no genotipa vai vecuma, jākontrolē aknu funkcionālie rādītāji (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Seruma aknu funkcionālo radītāju analīzes jāveic pirms ārstēšanas sākšanas ar pazopanibu un 3., 5., 7. un 9. nedēļā. Pēc tam jākontrolē 3. un 4. mēnesī, kā arī atbilstoši klīniskām indikācijām. Pēc 4. mēneša jāturpina periodiska kontrole.

Informāciju par devas pielāgošanu pacientiem, kuriem sākotnējās kopējā bilirubīna vērtības

1,5 reizes pārsniedza ANR un AsAT un AlAT vērtības 2 reizes pārsniedza ANR, skatīt 1. tabulā.

1. tabula: Devas pielāgošana zāļu izraisītas hepatotoksicitātes gadījumā

Aknu funkcionālo rādītāju

Devas pielāgošana

vērtības

 

Transamināžu līmenis 3–

Turpiniet pazopaniba lietošanu, vienu reizi nedēļā nosakot aknu

8 reizes pārsniedz ANR

darbības rādītājus, līdz transamināžu vērtības sasniedz 1. pakāpi vai

 

atjaunojas sākotnējā līmenī.

 

 

Transamināžu līmenis >8 reizes

Pārtrauciet pazopaniba lietošanu līdz brīdim, kad transamināžu

pārsniedz ANR

vērtības sasniedz 1. pakāpi vai atjaunojas sākotnējā līmenī.

 

Ja uzskata, ka potenciālais ieguvums no pazopaniba terapijas

 

atsākšanas pārsniedz hepatotoksicitātes risku, pazopaniba lietošana

 

jāatsāk ar samazinātu - 400 mg- dienas devu un 8 nedēļas vienu

 

reizi nedēļā jānosaka aknu funkcionālie rādītāji serumā. Ja pēc tam,

 

kad atsākta pazopaniba lietošana, transamināžu līmenis atkal

 

paaugstinās līdz vērtībai, kas >3 reizes pārsniedz ANR, pazopaniba

 

lietošana jāizbeidz pilnīgi.

 

 

Transamināžu līmenis >3 reizes

Pilnīgi izbeidziet pazopaniba lietošanu.

pārsniedz ANR un vienlaikus

Pacienti jānovēro, līdz tiek sasniegts 1. pakāpei atbilstošs stāvoklis

bilirubīna līmenis >2 reizes

vai sākotnējie rādītāji. Pazopanibs ir UGT1A1 inhibitors.

pārsniedz ANR

Pacientiem ar Žilbēra sindromu var rasties viegla netieša

 

(nekonjugēta) hiperbilirubinēmija. Pacienti, kuriem ir tikai viegla

 

netieša hiperbilirubinēmija un kuriem ir apstiprināta Žilbēra

 

sindroma diagnoze vai ir aizdomas par to, un kuriem AlAT vērtība

 

>3 reizes pārsniedz ANR, jāārstē saskaņā ar ieteikumiem, kas

 

sniegti par AlAT vērtības izolētu paaugstināšanos.

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīga lietošana palielina AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 4.5. apakšpunktu), un tās gadījumā jāievēro piesardzība un jānodrošina rūpīga uzraudzība.

Hipertensija

Pazopaniba klīniskajos pētījumos ir novēroti hipertensijas gadījumi, ieskaitot pirmreizēji diagnosticētas paaugstināta asinsspiediena simptomātiskas epizodes (hipertensīvu krīzi). Pirms ārstēšanas sākšanas ar pazopanibu asinsspiedienam ir jābūt labi kontrolētam. Lai nodrošinātu asinsspiediena kontroli, uzreiz pēc ārstēšanas uzsākšanas (ne vēlāk kā vienu nedēļu pēc pazopaniba lietošanas sākšanas) un arī pēc tam bieži jāpārbauda, vai pacientam nav hipertensijas. Asinsspiediena paaugstināšanās (sistoliskais asinsspiediens ≥ 150 vai diastoliskais asinsspiediens ≥ 100 mm Hg) radās agrīni terapijas gaitā (aptuveni 40% gadījumu radās līdz devītajai ārstēšanas dienai un aptuveni 90% gadījumu radās pirmo 18 nedēļu laikā). Asinsspiediens jākontrolē un nekavējoties jāpazemina, izmantojot antihipertensīvos līdzekļus apvienojumā ar pazopaniba devas korekciju (lietošanas pārtraukšana un atsākšana mazākā devā, pamatojoties uz klīnisko vērtējumu) (skatīt 4.2 un

4.8. apakšpunktu).

Terapija ar pazopanibu ir jāpārtrauc, ja ir pierādījumi par hipertensīvo krīzi vai ja hipertensija ir smaga un saglabājas, neraugoties uz antihipertensīvo terapiju un pazopaniba devas samazināšanu.

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms/atgriezenisks mugurējas leikoencefalopātijas sindroms

Saistībā ar pazopaniba lietošanu ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindromu

(posterior reversible encephalopathy syndrome; PRES)/atgriezenisku mugurējas leikoencefalopātijas sindromu (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome; RPLS). PRES/RPLS var izpausties ar galvassāpēm, hipertensiju, krampju lēkmēm, letarģiju, apjukumu, aklumu un citiem redzes un neiroloģiskiem traucējumiem, kā arī izraisīt nāvi. Pacientiem, kuriem rodas PRES/RPLS, pilnīgi jāpārtrauc ārstēšana ar pazopanibu.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts

Saistībā ar pazopanibu ir ziņots par IPS, kas var būt letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāvēro, vai pacientiem nerodas pulmonoloģiski simptomi, kas varētu liecināt par IPS/pneimonītu, un jāpārtrauc pazopaniba lietošana pacientiem, kuriem attīstās IPS vai pneimonīts.

Sirdsdarbības traucējumi/sirds mazspēja

Pacientiem, kuriem jau ir sirdsdarbības traucējumi, pirms terapijas uzsākšanas jānovērtē pazopaniba lietošanas risks un guvumi. Pazopaniba drošums un farmakokinētika pacientiem ar vidēji smagu vai smagu sirds mazspēju, kā arī tiem, kuriem KKIF ir zem normas, nav pētīta.

Pazopaniba klīniskajos pētījumos bijuši tādi sirdsdarbības traucējumu gadījumi kā sastrēguma sirds mazspēja un samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Randomizētā pētījumā, kurā salīdzināja pazopanibu un sunitinibu, ārstējot RCC (VEG108844), pētāmajām personām noteica KKIF pētījuma sākumā un apsekošanas laikā. Miokarda disfunkcija radās 13 % pētāmo personu pazopaniba grupā (47/362), salīdzinot ar 11 % pētāmo personu sunitiniba grupā (42/369). III fāzes STS pētījumā VEG110727 par sastrēguma sirds mazspēju ziņoja 3 no

240 pētāmajām personām (1 %). KKIF samazināšanos pētāmajām personām, kurām KKIF tika noteikta pēc pētījuma sākuma un apsekošanas laikā, atklāja 11 % (15/140) pazopaniba grupā, salīdzinot ar 3 % (1/39) placebo grupā.

Riska faktori: trīspadsmit no 15 pētāmajām personām III fāzes STS pētījuma pazopaniba grupā vienlaikus bija hipertensija, kas varēja pastiprināt sirdsdarbības traucējumus riskam pakļautiem pacientiem, palielinot sirds pēcslodzi. 99 % pacientu (243/246), kas tika iekļauti III fāzes STS pētījumā, to vidū 15 pētāmās personas, saņēma antraciklīnu. Iepriekšēja ārstēšana ar antraciklīnu var būt sirdsdarbības traucējumu riska faktors.

Iznākums: četras no 15 pētāmajām personām pilnībā izveseļojās (5 % apmērā no sākotnējā stāvokļa) un piecas personas izveseļojās daļēji (normas robežās, bet > 5 % zem sākotnējā līmeņa). Viena pētāmā persona neizveseļojās, un par pārējām piecām pētāmajām personām novērošanas dati nebija pieejami.

Ārstēšana: pacientiem ar nozīmīgi samazinātu KKIF pazopaniba lietošanas pārtraukšana un/vai devas samazināšana jāapvieno ar hipertensijas ārstēšanu (ja tāda ir, skatīt brīdinājumu par hipertensiju iepriekšējā sadaļā) atbilstoši klīniskām indikācijām.

Uzmanīgi jākontrolē, vai pacientiem nerodas sastrēguma sirds mazspējas klīniskie simptomi. Pacientiem, kuriem ir sirdsdarbības traucējumu risks, ieteicams sākotnēji un vēlāk periodiski noteikt

KKIF.

QT pagarināšanās un Torsade de Pointes

Pazopaniba klīniskajos pētījumos novēroti QT pagarināšanās un Torsade de Pointes gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kas var pagarināt QT intervālu, un tiem, kuriem ir attiecīga sirds slimība. Lietojot pazopanibu, ieteicams pierakstīt elektrokardiogrammu ārstēšanas sākumā un periodiski pēc tam, kā arī uzturēt elektrolītu (piemēram, kalcija, magnija, kālija) līmeni normas robežās.

Arteriālas trombozes gadījumi

Pazopaniba klīniskos pētījumos novērots miokarda infarkts, išēmisks insults un pārejošas išēmijas lēkmes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Novēroti gadījumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir paaugstināts trombozes risks vai kuriem anamnēzē ir trombozes gadījumi. Pazopanibs nav pētīts pacientiem, kuriem bijis šāds gadījums iepriekšējo 6 mēnešu laikā. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem, pamatojoties uz ieguvuma/riska vērtējumu konkrētam pacientam.

Venozas trombembolijas gadījumi

Pazopaniba klīniskajos pētījumos bijuši venozas trombembolijas gadījumi, arī vēnu tromboze un plaušu embolija ar letālu iznākumu. Traucējumi atklāti gan RCC, gan STS pētījumos, taču sastopamība STS populācijā (5 %) bija lielāka nekā RCC populācijā (2 %).

Trombotiska mikroangiopātija

Klīniskos pazopaniba monoterapijas, kombinācijas ar bevacizumabu un kombinācijas ar topotekānu pētījumos ziņots par trombotisku mikroangiopātiju (TMA) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas TMA, pilnīgi jāpārtrauc ārstēšana ar pazopanibu. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas novērota TMA izzušana. Pazopanibs nav indicēts lietošanai kombinācijā ar citiem līdzekļiem.

Hemorāģiski traucējumi

Pazopaniba klīniskos pētījumos novēroti hemorāģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir radušies hemorāģiski traucējumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs nav pētīts pacientiem, kuriem anamnēzē pēdējo 6 mēnešu laikā ir asins spļaušana, galvas smadzeņu vai klīniski nozīmīga kuņģa-zarnu trakta asiņošana. Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar nozīmīgu asiņošanas risku.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistula

Pazopaniba klīniskajos pētījumos novēroti kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumi un fistulas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir radušies perforācijas gadījumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas rašanās risks.

Brūču dzīšana

Oficiāli pētījumi par pazopaniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Asinsvadu endotēlija augšanas faktora (Vascular Endothelial Growth Factor; VEGF) inhibitori var kavēt brūču dzīšanu, tādēļ ārstēšana ar pazopanibu jāpārtrauc vismaz 7 dienas pirms plānveida operācijas. Lēmums atsākt pazopaniba lietošanu pēc operācijas jāpieņem, klīniski novērtējot, vai brūce ir pietiekami labi sadzijusi. Pazopaniba lietošana jāpārtrauc pacientiem ar pēcoperācijas brūces atvēršanos.

Hipotireoze

Pazopaniba klīniskos pētījumos novēroti hipotireozes gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms pazopaniba terapijas uzsākšanas ieteicams veikt vairogdziedzera darbības analīzes, un pacienti ar hipotireozi jāārstē atbilstoši standarta medicīniskai praksei. Visi pacienti rūpīgi jānovēro, vai ārstēšanas laikā ar pazopanibu nerodas vairogdziedzera darbības traucējumu pazīmes un simptomi. Periodiski jāveic vairogdziedzera darbības laboratoriskas pārbaudes un jārīkojas atbilstoši standarta medicīniskai praksei.

Proteinūrija

Pazopaniba klīniskajos pētījumos ziņots par proteinūrijas gadījumiem. Ieteicams veikt urīna analīzi pirms terapijas sākšanas un periodiski ārstēšanas laikā. Pacienti jānovēro, lai konstatētu iespējamu proteinūrijas pastiprināšanos. Pazopaniba lietošana jāpārtrauc, ja pacientam rodas nefrotiskais sindroms.

Pneimotorakss

Pazopaniba klīniskajos pētījumos progresējošas mīksto audu sarkomas gadījumā bijuši pneimotoraksa gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuri tiek ārstēti ar pazopanibu, rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu, vai nerodas pneimotoraksa pazīmes un simptomi.

Pediatriskā populācija

Pazopaniba darbības mehānisma dēļ grauzējiem var būt stipri traucēta orgānu augšana un nobriešana agrīnā postnatālās attīstības stadijā (skatīt 5.3. apakšpunktu), tāpēc pazopanibu nevajadzētu lietot pediatriskiem pacientiem jaunākiem par 2 gadiem.

Infekcijas

Ir ziņots par smagu infekciju gadījumiem (ar vai bez neitropēnijas), dažos gadījumos ar letālu iznākumu.

Kombinācija ar citiem sistēmiskajiem pretvēža līdzekļiem

Klīniskie pētījumi, kuros pazopanibu lietoja kombinācijā ar pemetreksedu (nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) gadījumā) vai lapatinibu (dzemdes kakla vēža gadījumā), tika priekšlaikus pārtraukti, jo bija bažas par palielinātu toksicitāti un/vai mirstību; šīm shēmām nav noteiktas drošas un efektīvas kombinētās devas.

Grūtniecība

Preklīniskos pētījumos dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pazopanibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar pazopanibu, viņai jāizskaidro risks, kādam var būt pakļauts auglis. Reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības ārstēšanas laikā ar pazopanibu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4, P-glikoproteīna (P-gp) vai krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein; BCRP) inhibitoriem, jo pastāv pastiprinātas pazopaniba iedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāapsver alternatīvi vienlaikus lietojamie līdzekļi, kas nenomāc vai minimāli nomāc CYP3A4, P-gp vai BCRP.

Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar CYP3A4 induktoriem, jo pastāv samazinātas pazopaniba iedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīgi ārstējot ar ketokonazolu, novēroti hiperglikēmijas gadījumi.

Pazopanibs vienlaikus ar uridīna difosfātglikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) substrātiem (piemēram, irinotekānu) jālieto piesardzīgi, jo pazopanibs ir UGT1A1 inhibitors (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā ar pazopanibu jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz pazopanibu

In vitro pētījumi liecināja, ka pazopaniba oksidatīvo metabolismu cilvēka aknu mikrosomās īsteno galvenokārt CYP3A4, nedaudz piedaloties CYP1A2 un CYP2C8. Tādēļ CYP3A4 inhibitori un induktori var izmainīt pazopaniba metabolismu.

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibitori

Pazopanibs ir CYP3A4, P-gp un BCRP substrāts.

Lietojot pazopanibu (400 mg reizi dienā) vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 un P gp inhibitoru – ketokonazolu (400 mg reizi dienā) – 5 dienas pēc kārtas, vidējais pazopaniba AUC(0-24) un Cmax palielinājās par attiecīgi 66 % un 45 %, salīdzinot ar tikai pazopaniba lietošanu (400 mg reizi dienā 7 dienas). Pazopaniba Cmax (vidēji robežās no 27,5 līdz 58,1 µg/ml) un AUC(0-24) (vidēji robežās no 48,7 līdz 1040 µg*h/ml) farmakokinētikas parametru salīdzinājums pēc tikai pazopaniba 800 mg lietošanas un pēc pazopaniba 400 mg plus ketokonazola 400 mg lietošanas (vidējais Cmax 59,2 µg/ml, vidējais AUC(0-24)1300 µg*h/ml) parādīja, ka spēcīga CYP3A4 un P-gp inhibitora klātbūtnē devas

samazināšana līdz 400 mg pazopaniba reizi dienā vairumam pacientu nodrošinās tādu pašu sistēmisko iedarbību kā pēc tikai 800 mg pazopaniba lietošanas reizi dienā. Tomēr dažiem pacientiem varētu būt lielāka pazopaniba sistēmiskā iedarbība nekā tā, kas novērota pēc tikai 800 mg pazopaniba lietošanas.

Lietojot pazopanibu vienlaikus ar citiem spēcīgiem CYP3A4 grupas inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, klaritromicīnu, atazanavīru, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu, vorikonazolu), var palielināties pazopaniba koncentrācija. Greipfrūtu sula satur CYP3A4 inhibitoru un arī var palielināt pazopaniba koncentrāciju plazmā.

Lietojot 1500 mg lapatiniba (CYP3A4 un P-gp substrāts un vājš inhibitors, kā arī spēcīgs BCRP inhibitors) vienlaikus ar 800 mg pazopaniba, vidējais pazopaniba AUC(0-24) un Cmax palielinājās aptuveni par 50 - 60%, salīdzinot ar gadījumiem, kad lietoti tikai 800 mg pazopaniba. Iespējams, lapatiniba izraisītais P-gp un/vai BCRP nomākums veicināja pazopaniba iedarbības pastiprināšanos.

Lietojot pazopanibu vienlaikus ar CYP3A4, P-gp un BCRP inhibitoru, piemēram, lapatinibu, palielināsies pazopaniba koncentrācija plazmā. Lietojot vienlaikus ar spēcīgiem P-gp vai

BCRP inhibitoriem, iespējamas pazopaniba iedarbības un izkliedes pārmaiņas, tai skaitā izkliedes pārmaiņas centrālajā nervu sistēmā (CNS).

Jāizvairās no pazopaniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt

4.4. apakšpunktu). Ja nav pieejama medicīniski atbilstoša spēcīga CYP3A4 inhibitora alternatīva, vienlaicīgas lietošanas laikā pazopaniba deva jāsamazina līdz 400 mg dienā. Šādos gadījumos jāpievērš īpaša uzmanība blakusparādībām, un, ja novērotas iespējamas zāļu blakusparādības, var apsvērt turpmāku devas samazināšanu.

Jāizvairās no lietošanas kombinācijā ar spēcīgiem P-gp vai BCRP inhibitoriem vai ieteicams izvēlēties alternatīvu vienlaikus lietojamo līdzekli, kas neinhibē vai minimāli inhibē P-gp vai BCRP.

CYP3A4, P-gp, BCRP induktori

CYP3A4 induktori, piemēram, rifampīns, var pazemināt pazopaniba koncentrāciju plazmā. Lietojot pazopanibu vienlaikus ar spēcīgiem P-gp vai BCRP induktoriem, var mainīties pazopaniba iedarbība un izkliede, tai skaitā izkliede CNS. Ieteicams izvēlēties alternatīvu vienlaikus lietojamo līdzekli, kas neinducē vai minimāli inducē enzīmu vai transportvielu.

Pazopaniba ietekme uz citām zālēm

In vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām konstatēts, ka pazopanibs nomāc CYP enzīmus 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 un 2E1. In vitro cilvēka PXR testā pierādīta spēja inducēt cilvēka CYP3A4. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot 800 mg pazopaniba vienreiz dienā, pierādīts, ka pazopanibam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz kofeīna (CYP1A2 testsubstrāta), varfarīna (CYP2C9 testsubstrāta) vai omeprazola (CYP2C19 testsubstrāta) farmakokinētiku vēža slimniekiem. Pazopanibs izraisīja midazolāma (CYP3A4 testsubstrāta) vidējā AUC un Cmax palielināšanos par aptuveni 30% un dekstrometorfāna un dekstrofāna attiecības urīnā palielināšanos par 33 – 64% pēc dekstrometorfāna (CYP2D6 testsubstrāta) perorālas lietošanas. Lietojot vienlaikus 800 mg pazopaniba vienreiz dienā un 80 mg/m2 paklitaksela (CYP3A4 un CYP2C8 substrāts) vienreiz nedēļā, paklitaksela AUC un Cmax palielinājās vidēji par attiecīgi 25% un 31%.

Ņemot vērā in vitro noteiktās IC50 un in vivo noteiktās plazmas Cmax vērtības, pazopaniba metabolīti GSK1268992 un GSK1268997 var veicināt kopējo pazopaniba nomācošo iedarbību pret BCRP. Turklāt nevar izslēgt iespēju, ka pazopanibs kuņģa-zarnu traktā inhibē BCRP un P-gp. Pazopanibs vienlaikus ar citiem perorāli lietojamiem BCRP un P-gp substrātiem jālieto piesardzīgi.

In vitro pazopanibs nomāca cilvēka organisko anjonu transporta polipeptīdu (organic anion transporting polypeptide; OATP1B1). Iespējams, ka pazopanibs ietekmēs OATP1B1 substrātu, piemēram, statīnu, farmakokinētiku (skatīt „Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas radītā ietekme” zemāk).

Pazopanibs in vitro ir enzīma uridīna difosfoglikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) inhibitors. Irinotekāna aktīvais metabolīts SN-38 ir OATP1B1 un UGT1A1 substrāts. Vienlaicīga 400 mg pazopaniba lietošana reizi dienā kopā ar 250 mg/m2 cetuksimaba un 150 mg/m2 irinotekāna izraisīja SN-38 kopējās sistēmiskās iedarbības palielināšanos par aptuveni 20 %. Pazopanibam var būt lielāka ietekme uz SN-38 sadalījumu indivīdiem, kuriem ir UGT1A1*28 polimorfisms, nekā indivīdiem ar savvaļas tipa alēli. Tomēr UGT1A1 genotips ne vienmēr noteica pazopaniba ietekmi uz SN-38 sadalījumu. Lietojot pazopanibu kopā ar UGT1A1 substrātiem, jāievēro piesardzība.

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas radītā ietekme

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīga lietošana palielina paaugstināta AlAT līmeņa sastopamību. Pazopaniba klīnisko pētījumu metaanalīzes apvienotie dati liecina, ka AlAT vērtību > 3x ANR (augšējā normas robeža) novēroja 126 no 895 pacientiem (14%), kuri nelietoja statīnus, un 11 no 41 pacienta (27%), kuri vienlaikus lietoja simvastatīnu (p = 0,038). Ja pacientam, kurš vienlaikus saņem simvastatīnu, paaugstinās AlAT līmenis, sekojiet vadlīnijām par pazopaniba devām un pārtrauciet simvastatīna lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt pazopanibs un citi statīni vienlaicīgi jālieto ievērojot piesardzību, jo nav pieejams pietiekami daudz datu, lai novērtētu to ietekmi uz AlAT līmeni. Nevar izslēgt, ka pazopanibs ietekmēs citu statīnu (piem., atorvastatīna, fluvastatīna, pravastatīna, rosuvastatīna) farmakokinētiku.

Uztura ietekme uz pazopanibu

Lietojot pazopanibu treknas maltītes vai maltītes ar pazeminātu tauku saturu laikā, AUC un Cmax palielinās aptuveni 2 reizes. Tādēļ pazopanibs jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc maltītes.

Zāles, kas paaugstina kuņģa pH

Pazopaniba un esomeprazola vienlaicīga lietošana aptuveni par 40 % samazina pazopaniba biopieejamību (AUC un Cmax); jāizvairās no pazopaniba lietošanas vienlaikus ar zālēm, kas paaugstina kuņģa pH. Ja medicīnisku apsvērumu dēļ vienlaikus jālieto protonu sūkņa inhibitors (PSI), pazopaniba devu ieteicams lietot atsevišķi no ēdiena uzņemšanas vienreiz dienā vakarā, kopā ar PSI. Ja medicīnisku apsvērumu dēļ vienlaikus ir jālieto H2 receptoru antagonists, pazopanibs jālieto atsevišķi no ēdiena uzņemšanas vismaz 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc H2 receptoru antagonista devas lietošanas. Pazopanibs jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc īsas darbības antacīdu lietošanas. Ieteikumi par gadījumiem, kad vienlaikus tiek lietoti PSI vai H2 receptoru antagonisti, ir balstīti uz fizioloģiskiem apsvērumiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par pazopaniba lietošanu grūtniecēm. Pētījumos dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Pazopanibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad sievietei klīniskā stāvokļa dēļ nepieciešama ārstēšana ar pazopanibu. Ja pazopanibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar pazopanibu, viņai jāizskaidro risks, kādam var būt pakļauts auglis.

Reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka lietot piemērotu kontracepcijas līdzekli ārstēšanās laikā un vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanās beigām un izvairīties no grūtniecības ārstēšanas laikā ar pazopanibu.

Vīriešu dzimuma pacientiem (arī pēc vazektomijas) pazopaniba lietošanas laikā un vismaz 2 nedēļas pēc pēdējās pazopaniba devas lietošanas dzimumattiecību laikā jāizmanto prezervatīvi, lai izvairītos no iespējamās zāļu ietekmes dzimumpartnerēm, kuras ir grūtnieces un dzimumpartnerēm, kuras ir sievietes reproduktīvā vecumā.

Barošana ar krūti

Pazopaniba lietošanas drošums barošanas ar krūti laikā nav noteikts. Nav zināms, vai pazopanibs izdalās mātes pienā cilvēkiem. Datu par pazopaniba izdalīšanos ar mātes pienu dzīvniekiem nav. Nevar izslēgt risku zīdainim. Ārstēšanas laikā ar pazopanibu bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka ārstēšana ar pazopanibu var ietekmēt vīrieša un sievietes auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vērtējot pazopaniba farmakoloģiju, nelabvēlīga ietekme uz šīm darbībām nav paredzama. Vērtējot pacienta spēju veikt uzdevumus, kuriem nepieciešamas spriešanas spējas, motoriskas vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un pazopaniba blakusparādību spektrs. Pacientiem jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, ja viņi jūt reiboni, vājumu vai ir noguruši.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Apvienotie RCC pivotālā pētījuma (VEG105192, n = 290), pētījuma pagarinājuma (VEG107769,

n = 71), atbalstoša II fāzes pētījuma (VEG102616, n = 225) un randomizēta, atklāta, paralēlu grupu III fāzes līdzvērtīguma pētījuma (VEG108844, n = 557) dati tika vērtēti, veicot vispārējo pazopaniba drošuma un panesamības novērtējumu (kopā n = 1149) pacientiem ar RCC (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Apvienotie STS pivotālā pētījuma (VEG110727, n = 369) un atbalstoša II fāzes pētījuma (VEG20002, n=142) dati tika vērtēti, veicot vispārējo pazopaniba drošuma un panesamības novērtējumu (kopējā drošuma populācija n = 382) pētāmajām personām ar STS (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nozīmīgākās nopietnās RCC vai STS pētījumos atklātās blakusparādības bija pārejoša išēmijas lēkme, išēmisks insults, miokarda išēmija, miokarda un galvas smadzeņu infarkts, sirds funkcijas traucējumi, kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistula, QT pagarināšanās un plaušu, kuņģa-zarnu trakta un galvas smadzeņu asiņošana; par visām šīm blakusparādībām ziņots < 1% ārstēto pacientu. Citas nozīmīgas smagas blakusparādības, kas atklātas STS pētījumos, bija venoza trombembolija, kreisā kambara funkcijas traucējumi un pneimotorakss.

Letāli gadījumi, kurus uzskatīja par iespējami saistītiem ar pazopaniba lietošanu, ietvēra kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, plaušu asiņošanu/asins spļaušanu, aknu funkciju traucējumus, zarnu perforāciju un išēmisku insultu.

Biežākās jebkādas smaguma pakāpes blakusparādības (radušās vismaz 10% pacientu) RCC un STS pētījumos: caureja, matu krāsas pārmaiņas, ādas hipopigmentācija, eksfoliatīvi izsitumi, hipertensija, slikta dūša, galvassāpes, nespēks, anoreksija, vemšana, garšas sajūtas pārmaiņas, stomatīts, ķermeņa masas samazināšanās, sāpes, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis un paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis.

Tālāk atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai, sastopamības biežumam un smaguma pakāpei norādītas visas jebkādas pakāpes ar ārstēšanu saistītās blakusparādības, par kurām ziņots RCC un STS pētāmajām personām vai pēcreģistrācijas periodā. Biežuma klasifikācijai izmantota šāda pieeja:

ļoti bieži

1/10;

bieži

1/100 līdz < 1/10;

retāk

1/1000 līdz < 1/100;

reti

1/10 000 līdz < 1/1000;

ļoti reti

< 1/10 000;

nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Iedalīšana grupās veikta atbilstoši absolūtai sastopamībai, kas novērota klīniskos pētījumos. Tika novērtēti arī drošuma un panesamības pēcreģistrācijas dati no visiem pazopaniba klīniskajiem pētījumiem un spontānajiem ziņojumiem. Katrā orgānu sistēmu grupā blakusparādības ar vienādu sastopamības biežumu norādītas nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulu veidā

2. tabula: Ar ārstēšanu saistītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots RCC pētījumos (n = 1149) vai pēcreģistrācijas periodā

 

Biežums

Nevēlamās

Visas

3. pakāpe

4. pakāpe

Orgānu sistēma

(visas

blakusparādības

pakāpes

n (%)

n (%)

 

pakāpes)

 

n (%)

 

 

 

Retāk

Infekcijas (ar

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

Infekcijas un

 

neitropēniju vai bez

 

 

 

 

 

tās)†

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

Retāk

Smaganu infekcija

1 (< 1 %)

 

 

Retāk

Infekciozs peritonīts

1 (< 1 %)

Labdabīgi,

Retāk

Audzēja izraisītas

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

ļaundabīgi un

 

sāpes

 

 

 

 

neprecizēti audzēji

 

 

 

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Trombocitopēnija

(7 %)

10 (< 1 %)

5 (< 1 %)

 

Bieži

Neitropēnija

(7 %)

20 (2 %)

4 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Leikopēnija

(5 %)

5 (< 1 %)

Asins un

Retāk

Policitēmija

6 (0,03 %)

 

 

 

 

 

 

limfātiskās sistēmas

Reti

Trombotiska

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

traucējumi

 

mikroangiopātija (arī

 

 

 

 

 

 

trombotiska

 

 

 

 

 

 

trombocitopēniska

 

 

 

 

 

 

purpura un hemolītiski

 

 

 

 

 

 

urēmiskais sindroms)†

 

 

 

 

Endokrīnās

Bieži

Hipotireoze

(7 %)

1 (< 1 %)

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Samazināta ēstgribae

317 (28 %)

14 (1 %)

Vielmaiņas un

Bieži

Hipofosfatēmija

(2 %)

7 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

Bieži

Dehidratācija

(1 %)

5 (< 1 %)

uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Hipomagnēmija

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

Bieži

Bezmiegs

(3 %)

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Disgeizijac

 

254 (22 %)

(< 1 %)

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

122 (11 %)

11 (< 1 %)

 

Bieži

Reibonis

 

55 (5 %)

(< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Bieži

Letarģija

 

30 (3 %)

(< 1 %)

 

Bieži

Parestēzijas

 

20 (2 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Perifērā sensorā

17 (1 %)

 

 

 

neiropātija

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Hipoestēzija

 

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Īslaicīga išēmijas

(< 1 %)

(< 1 %)

Nervu sistēmas

 

lēkme

 

 

 

 

 

 

Retāk

Miegainība

 

(< 1 %)

(< 1 %)

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Cerebrovaskulāri

(< 1 %)

(< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Išēmisks insults

(< 1 %)

 

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti

Mugurēja

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

 

 

atgriezeniska

 

 

 

 

 

 

 

 

encefalopātija /

 

 

 

 

 

 

 

atgriezenisks

 

 

 

 

 

 

 

 

mugurējas

 

 

 

 

 

 

 

 

leikoencefalopātijas

 

 

 

 

 

 

 

sindroms†

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Redzes miglošanās

19 (2 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Tīklenes atslāņošanās†

(<1%)

(<1%)

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Tīklenes plīsums†

(<1%)

(<1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Skropstu krāsas

(< 1 %)

 

 

 

pārmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Bradikardija

 

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

Retāk

Miokarda infarkts

(< 1 %)

(< 1 %)

4 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Sirds funkcijas

(< 1 %)

(< 1 %)

traucējumi

 

traucējumif

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Miokarda išēmija

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Hipertensija

 

473 (41 %)

115 (10 %)

1 (< 1 %)

 

Bieži

Karstuma viļņi

16 (1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Venoza

 

13 (1 %)

(< 1 %)

7 (< 1 %)

 

trombembolija

g

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Pietvīkums

 

12 (1 %)

 

 

 

 

 

Retāk

Hipertensīvā krīze

(< 1 %)

 

2 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Asiņošana

 

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Deguna asiņošana

50 (4 %)

(< 1 %)

 

Bieži

Disfonija

 

48 (4 %)

 

Elpošanas sistēmas

Bieži

Aizdusa

 

42 (4 %)

(< 1 %)

1 (< 1 %)

Bieži

Hemoptīze

 

15 (1 %)

(< 1 %)

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Rinoreja

 

(< 1 %)

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Plaušu asiņošana

(< 1 %)

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Pneimotorakss

 

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti

Intersticiāla plaušu

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

 

 

slimība/pneimonīts†

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Caureja

614 (53 %_)

65 (6 %)

2 (< 1 %)

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

386 (34 %)

14 (1%)

 

Ļoti bieži

Vemšana

225 (20 %)

18 (2 %)

1 (< 1 %)

 

Ļoti bieži

Sāpes vēderāa

139 (12 %)

15 (1 %)

 

Bieži

Stomatīts

96 (8 %)

4 (< 1 %)

 

Bieži

Dispepsija

83 (7 %)

2 (< 1 %)

 

Bieži

Meteorisms

43 (4 %)

 

Bieži

Vēdera apjoma

36 (3 %)

2 (< 1 %)

 

 

palielināšanās

 

 

 

 

Bieži

Čūlas mutes dobumā

28 (2 %)

3 (< 1 %)

 

Bieži

Sausa mute

27 (2 %)

 

Retāk

Pankreatīts

8 (< 1 %)

4 (< 1 %)

 

Retāk

Asiņošana no taisnās

8 (< 1 %)

2 (< 1 %)

 

 

zarnas

 

 

 

 

Retāk

Hematohēzija

6 (< 1 %)

 

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta

4 (< 1 %)

2 (< 1 %)

 

 

asiņošana

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Retāk

Melēna

4 (< 1 %)

1(< 1 %)

trakta traucējumi

Retāk

Bieža vēdera izeja

3 (< 1 %)

 

Retāk

Asiņošana no anālās

2 (< 1 %)

 

 

atveres

 

 

 

 

Retāk

Resnās zarnas

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

perforācija

 

 

 

 

Retāk

Mutes asiņošana

2 (< 1 %)

 

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

augšējās daļas

 

 

 

 

 

asiņošana

 

 

 

 

Retāk

Enterokutāna fistula

1 (< 1 %)

 

Retāk

Asins vemšana

1 (< 1 %)

 

Retāk

Hemoroīdu asiņošana

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Līkumainās zarnas

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

perforācija

 

 

 

 

Retāk

Barības vada

1 (< 1 %)

 

 

asiņošana

 

 

 

 

Retāk

Retroperitoneāla

1 (< 1 %)

 

 

asiņošana

 

 

 

 

Bieži

Hiperbilirubinēmija

38 (3 %)

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Aknu darbības

29 (3 %)

13 (1 %)

2 (< 1 %)

Aknu un/vai žults

 

traucējumi

 

 

 

Bieži

Hepatotoksicitāte

18 (2 %)

11(< 1 %)

2 (< 1 %)

izvades sistēmas

 

 

 

 

 

Retāk

Dzelte

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

traucējumi

 

 

 

 

 

Retāk

Zāļu izraisīts aknu

2 (< 1 %)

2 (< 1 %)

 

 

 

bojājums

 

 

 

 

Retāk

Aknu mazspēja

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Matu krāsas pārmaiņas

404 (35 %)

1 (< 1 %)

 

Ļoti bieži

Palmāras-plantāras

206 (18 %)

39 (3 %)

 

 

eritrodizestēzijas

 

 

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Alopēcija

130 (11 %)

 

Ļoti bieži

Izsitumi

129 (11 %)

7 (< 1 %)

 

Bieži

Ādas hipopigmentācija

(5 %)

 

Bieži

Sausa āda

(4 %)

 

Bieži

Nieze

(3 %)

 

Bieži

Eritēma

(2 %)

 

Bieži

Ādas depigmentācija

(2 %)

Ādas un zemādas

Bieži

Hiperhidroze

(1 %)

Retāk

Nagu bojājumi

(< 1 %)

audu bojājumi

Retāk

Ādas lobīšanās

(< 1 %)

 

 

Retāk

Fotosensitivitātes

7 (< 1 %)

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

Retāk

Eritematozi izsitumi

6 (< 1 %)

 

Retāk

Ādas bojājumi

5 (< 1 %)

 

Retāk

Makulāri izsitumi

4 (< 1 %)

 

Retāk

Niezoši izsitumi

3 (< 1 %)

 

Retāk

Vezikulāri izsitumi

3 (< 1 %)

 

Retāk

Ģeneralizēta nieze

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Retāk

Ģeneralizēti izsitumi

2 (< 1 %)

 

Retāk

Papulāri izsitumi

2 (< 1 %)

 

Retāk

Plantāra eritēma

1 (< 1 %)

Skeleta-muskuļu un

Bieži

Artralģija

(4 %)

8 (< 1 %)

Bieži

Mialģija

(3 %)

2 (< 1 %)

saistaudu sistēmas

Bieži

Muskuļu spazmas

(2 %)

bojājumi

Retāk

Skeleta muskuļu sāpes

9 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Nieru un

Ļoti bieži

Proteinūrija

135 (12 %)

32 (3 %)

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

Retāk

Urīnceļu asiņošana

1 (< 1 %)

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

Retāk

Menorāģija

3 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

Retāk

Asiņošana no maksts

3 (< 1 %)

un krūts slimības

 

 

 

 

 

Retāk

Asiņošana no dzemdes

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

415 (36 %)

65 (6 %)

1 (< 1 %)

 

Bieži

Gļotādas iekaisums

(7 %)

5 (< 1 %)

Vispārēji

Bieži

Astēnija

(7 %)

20 (2 %)

1 (< 1 %)

traucējumi un

Bieži

Tūskab

(6 %)

1 (< 1 %)

reakcijas

 

 

 

 

 

 

Bieži

Sāpes krūtīs

(2 %)

2 (< 1 %)

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

Retāk

Drebuļi

4 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Gļotādu bojājums

1 (< 1 %)

 

Ļoti bieži

Paaugstināts alanīna

246 (21 %)

84 (7 %)

14 (1 %)

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts aspartāta

211 (18 %)

51 (4 %)

10 (< 1 %)

 

aminotransferāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Bieži

Ķermeņa masas

(8 %)

7 (< 1 %)

 

 

samazināšanās

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts bilirubīna

(5 %)

6 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts kreatinīna

(5 %)

3 (< 1 %)

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts lipāzes

(4 %)

21 (2 %)

7 (< 1 %)

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Bieži

Samazināts leikocītu

(4 %)

3 (< 1 %)

 

 

skaitsd

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts

(3 %)

 

 

vairogdziedzeri

 

 

 

 

 

 

stimulējošā hormona

 

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts amilāzes

(3 %)

7 (< 1 %)

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts gamma

(3 %)

9 (< 1 %)

4 (< 1 %)

 

 

glutamiltransferāzes

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts

(1 %)

2 (< 1 %)

 

 

asinsspiediens

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts urīnvielas

(1 %)

1 (< 1 %)

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Bieži

Patoloģisks aknu

(1 %)

6 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

funkcionālo testu

 

 

 

 

 

 

rezultāts

 

 

 

 

 

Retāk

Paaugstināts aknu

(< 1 %)

4 (< 1 %)

3 (< 1 %)

 

 

enzīmu līmenis

 

 

 

 

 

Retāk

Pazemināts glikozes

7 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Retāk

Elektrokardiogrammā

7 (< 1 %)

2 (< 1 %)

 

 

pagarināts QT

 

 

 

 

 

 

intervāls

 

 

 

 

 

Retāk

Paaugstināts

7 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

transamināžu līmenis

 

 

 

 

 

Retāk

Patoloģisks

3 (< 1 %)

 

 

vairogdziedzera

 

 

 

 

 

 

funkcionālā testa

 

 

 

 

 

 

rezultāts

 

 

 

 

 

Retāk

Paaugstināts

2 (< 1 %)

 

 

diastoliskais

 

 

 

 

 

 

asinsspiediens

 

 

 

 

 

Retāk

Paaugstināts

1 (< 1 %)

 

 

sistoliskais

 

 

 

 

 

 

asinsspiediens

 

 

 

 

†Ar ārstēšanu saistīta nevēlamā blakusparādība, par kuru ziņots pēcreģistrācijas periodā (spontāni ziņojumi un nopietni nevēlami notikumi no visiem pazopaniba klīniskiem pētījumiem).

Apvienoti šādi termini:

asāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā un sāpes vēdera lejasdaļā;

btūska, perifēra tūska, acu tūska, lokalizēta tūska un sejas tūska;

cdisgeizija, ageizija un hipogeizija;

dsamazināts leikocītu skaits, samazināts neitrofilo leikocītu skaits un samazināts leikocītu skaits;

esamazināta ēstgriba un anoreksija;

fsirdsdarbības traucējumi, kreisā kambara disfunkcija, sirds mazspēja un restriktīva kardiomiopātija;

gvenoza trombembolija, dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija un tromboze.

Neitropēniju, trombocitopēniju un palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindromu biežāk novēroja Austrumāzijas izcelsmes pacientiem.

3. tabula: Ar ārstēšanu saistītas blakusparādības, par kurām ziņots STS pētījumos (n = 382)

 

Biežums

Blakusparādības

Visas

3.

 

4.

 

Orgānu sistēma

(visas

 

smaguma

smaguma

smaguma

smaguma

 

pakāpes

pakāpe

pakāpe

 

 

 

pakāpes)

 

n (%)

n (%)

n (%)

Infekcijas un

Bieži

Smaganu infekcija

(1 %)

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

Ļoti bieži

Audzēja izraisītas sāpes

121 (32 %)

32 (8 %)

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ieskaitot cistas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un polipus)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Leikopēnija

106 (44 %)

(1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

Ļoti bieži

Trombocitopēnija

(36 %)

(3 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Neitropēnija

(33 %)

10 (4 %)

 

limfātiskās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Trombotiska mikroangiopātija (arī

(< 1 %)

(< 1 %)

 

sistēmas

 

 

trombotiska trombocitopēniska

 

 

 

 

 

 

 

f

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

purpura un hemolītiski urēmiskais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sindroms)

 

 

 

 

 

 

 

Endokrīnās

Bieži

Hipotireoze

(5 %)

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

108 (28 %)

12 (3 %)

 

Ļoti bieži

Hipoalbuminēmijaf

(34 %)

(< 1 %)

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Dehidratācija

(1 %)

(1 %)

 

traucējumi

 

Retāk

Hipomagnēmija

(< 1 %)

 

 

 

 

 

Psihiskie

Bieži

Bezmiegs

(1 %)

(< 1 %)

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Disgeizijac

(21 %)

 

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

(14 %)

(< 1 %)

 

Nervu sistēmas

Bieži

Perifērā sensorā neiropātija

(8 %)

(< 1 %)

 

Bieži

Reibonis

(4 %)

 

 

traucējumi

 

 

Retāk

Miegainība

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Parestēzija

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Galvas smadzeņu infarkts

(< 1 %)

 

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

Bieži

Redzes miglošanās

(4 %)

 

 

 

Bieži

Sirds funkcijas traucējumig

(5 %)

(< 1 %)

(< 1 %)

Sirds funkcijas

Bieži

Kreisā kambara funkcijas

(3 %)

(< 1 %)

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Bradikardija

(1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Miokarda infarkts

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Hipertensija

152 (40 %)

26 (7 %)

 

Asinsvadu

Bieži

Venoza trombembolijad

(3 %)

(1 %)

(1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Karstuma viļņi

(3 %)

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

Bieži

Pietvīkums

(1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Asiņošana

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Deguna asiņošana

(6 %)

 

 

 

Bieži

Disfonija

(5 %)

 

 

 

Bieži

Aizdusa

(4 %)

(< 1 %)

 

 

Bieži

Klepus

(3 %)

 

 

Elpošanas

Bieži

Pneimotorakss

(2 %)

(< 1 %)

(< 1 %)

Bieži

Žagas

(1 %)

 

 

sistēmas

 

 

Bieži

Plaušu asiņošana

(1 %)

(< 1 %)

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un

Retāk

Orofaringeālas sāpes

(< 1 %)

 

 

videnes slimības

Retāk

Bronhu asiņošana

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Rinoreja

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Hemoptīze

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti

Intersticiāla plaušu

nav zināmi

nav

nav

 

 

slimība/pneimonīts†

 

 

 

zināmi

zināmi

 

Ļoti bieži

Caureja

174 (46 %)

17 (4 %)

 

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

167 (44 %)

(2 %)

 

 

Ļoti bieži

Vemšana

(25 %)

(2 %)

 

 

Ļoti bieži

Sāpes vēderāa

(14 %)

(1 %)

 

 

Ļoti bieži

Stomatīts

(11 %)

(< 1 %)

 

 

Bieži

Vēdera apjoma palielināšanās

(4 %)

(1 %)

 

 

Bieži

Sausa mute

(4 %)

 

 

 

Bieži

Dispepsija

(3 %)

 

 

 

Bieži

Mutes asiņošana

(1 %)

 

 

Kuņģa-zarnu

Bieži

Meteorisms

(1 %)

 

 

Bieži

Asiņošana no anālās atveres

(1 %)

 

 

trakta

 

 

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

(< 1 %)

 

 

traucējumi

 

 

Retāk

Asiņošana no taisnās zarnas

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

Retāk

Enterokutāna fistula

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

Retāk

Kuņģa asiņošana

(< 1 %)

 

 

 

Retāk

Melēna

(< 1 %)

 

 

 

Retāk

Barības vada asiņošana

(< 1 %)

 

(< 1 %)

 

Retāk

Peritonīts

(< 1 %)

 

 

 

Retāk

Retroperitoneāla asiņošana

(< 1 %)

 

 

 

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

 

asiņošana

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Līkumainās zarnas perforācija

(< 1 %)

 

(< 1 %)

Aknu un/vai

Retāk

Aknu darbības traucējumi

(< 1 %)

 

(< 1 %)

žults izvades

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Matu krāsas pārmaiņas

(24 %)

 

 

Ļoti bieži

Ādas hipopigmentācija

(21 %)

 

 

Ļoti bieži

Eksfoliatīvi izsitumi

(14 %)

(< 1 %)

 

Bieži

Alopēcija

(8 %)

 

 

Bieži

Ādas bojājumic

(7 %)

(1 %)

 

Bieži

Sausa āda

(5 %)

 

Ādas un

Bieži

Hiperhidroze

(5 %)

 

Bieži

Nagu bojājumi

(3 %)

 

zemādas audu

 

Bieži

Nieze

(3 %)

 

bojājumi

 

Bieži

Eritēma

(1 %)

 

 

 

 

Retāk

Ādas čūlas

(< 1 %)

(< 1 %)

 

Retāk

Izsitumi

(< 1 %)

 

 

Retāk

Papulozi izsitumi

(< 1 %)

 

 

Retāk

Fotosensitivitātes reakcijas

(< 1 %)

 

 

Retāk

Palmāras-plantāras

(<1 %)

 

 

 

eritrodizestēzijas sindroms

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Bieži

Skeleta-muskuļu sāpes

(9 %)

(< 1 %)

un saistaudu

Bieži

Mialģija

(7 %)

(< 1 %)

sistēmas

Bieži

Muskuļu spazmas

(2 %)

 

bojājumi

Retāk

Artralģija

(< 1 %)

 

Nieru un

Retāk

Proteinūrija

(<1 %)

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

Retāk

Asiņošana no maksts

(< 1 %)

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Menorāģija

(< 1 %)

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

178 (47 %)

34 (9 %)

1 (< 1 %)

Vispārēji

Bieži

Tūskab

(5 %)

(< 1 %)

traucējumi un

Bieži

Sāpes krūtīs

(3 %)

(1 %)

reakcijas

Bieži

Drebuļi

(3 %)

 

ievadīšanas vietā

Retāk

Gļotādas iekaisumse

(<1 %)

 

 

Retāk

Astēnija

(< 1 %)

 

 

Ļoti bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

(23 %)

(1 %)

 

Bieži

Ausu, deguna un rīkles

(8 %)

(1 %)

 

 

izmeklējumu rezultātu novirzese

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts alanīna

(2 %)

(1 %)

2 (< 1 %)

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Holesterīna līmeņa asinīs novirzes

(2 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts aspartāta

(1 %)

(< 1 %)

2 (< 1 %)

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumih

Bieži

Paaugstināts gamma

(1 %)

 

3 (< 1 %)

 

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Paaugstināts bilirubīna līmenis

(<1 %)

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Aspartāta aminotransferāzes

(< 1 %)

 

2 (< 1 %)

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Alanīna aminotransferāzes

(< 1 %)

 

1 (< 1 %)

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Samazināts trombocītu skaits

(< 1 %)

 

1 (< 1 %)

 

Retāk

Pagarināts QT intervāls

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

elektrokardiogrammā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

†Ar ārstēšanu saistīta nevēlamā blakusparādība, par kuru ziņots pēcreģistrācijas periodā (spontāni ziņojumi un nopietni nevēlami notikumi no visiem pazopaniba klīniskiem pētījumiem).

Apvienoti šādi termini:

asāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā un gastrointestinālas sāpes;

btūska, perifēra tūska un plakstiņu tūska;

cvairums šo gadījumu bija palmāras-plantāras eritrodizestēzijas sindroms;

dvenoza trombembolija – ietver terminus „dziļo vēnu tromboze”, „plaušu embolija” un „tromboze”;

evairums šo gadījumu apraksta mukozītu.

fsastopamības biežums pamatots ar VEG110727 pētījuma (N = 240) laboratorisko rādītāju tabulām. Par tām kā blakusparādībām pētnieki ziņoja retāk nekā redzams laboratorisko rādītāju tabulās.

gsirds funkcijas traucējumi – ietver kreisā kambara funkcijas traucējumus, sirds mazspēju un restriktīvu kardiomiopātiju.

hsastopamības biežums pamatots ar pētnieku ziņotajām blakusparādībām. Par laboratorisko rādītāju novirzēm kā blakusparādībām pētnieki ziņoja retāk nekā redzams laboratorisko rādītāju tabulās.

Neitropēniju, trombocitopēniju un palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindromu biežāk novēroja Austrumāzijas izcelsmes pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos novērtētas līdz 2000 mg lielas pazopaniba devas. 3. pakāpes nogurumu (devu ierobežojoša toksicitāte) un 3. pakāpes hipertensiju katru novēroja 1 no 3 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 2000 mg un 1000 mg dienas devu.

Pazopaniba pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav un pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto vispārēji uzturoši pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE11

Darbības mehānisms

Pazopanibs ir perorāli lietojams, spēcīgs vairāku mērķu tirozīnkināzes inhibitors (TKI), kas iedarbojas uz asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoriem (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors; VEGFR)-1, -2 un -3, trombocītu augšanas faktoru (platelet-derived growth factor; PDGFR) α un β un cilmes šūnu faktora receptoriem (c-KIT) ar IC50 vērtībām attiecīgi 10, 30, 47, 71, 84 un 74 nM. Preklīniskos eksperimentos pazopanibs no devas atkarīgā veidā nomāca ligandu inducētu VEGFR-2, c-Kit un PDGFR- receptoru autofosforilēšanos šūnās. In vivo pazopanibs inhibēja VEGF ierosinātu VEGFR-2 fosforilēšanos peļu plaušās, angioģenēzi dažādos dzīvnieku modeļos un vairāku cilvēka audzēju ksenotransplantātu augšanu pelēm.

Farmakogenomika

Farmakoģenēzes metaanalīzē no datiem par 31 klīniskā pētījuma par pazopanibu, to nozīmējot vai nu monoterapijas veidā vai kombinācijā ar citām vielām, AlAT > 5 x ANR (NCI CTC 3. pakāpe) radās 19% no HLA-B*57:01 alēles nēsātājiem un 10%, kam šīs alēles nav. Šajā datu kopā 133/2235 (6%) pacienti bija HLA-B*57:01 alēles nēsātāji (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskie pētījumi

Nieru šūnu karcinoma (RCC)

Pazopaniba drošumu un efektivitāti RCC gadījumā vērtēja randomizētā, dubultmaskētā placebo kontrolētā daudzcentru pētījumā. Pacienti (N = 435) ar lokāli progresējošu un/vai metastātisku RCC tika nejaušināti, lai saņemtu 800 mg pazopaniba vienreiz dienā vai placebo. Pētījuma primārais mērķis bija novērtēt un salīdzināt dzīvildzi bez slimības progresēšanas (progression-free survival; PFS) abās terapijas grupās, un galvenais sekundārais vērtētais raksturlielums bija kopējā dzīvildze (overall survival; OS). Citi mērķi bija novērtēt kopējo atbildes reakcijas rādītāju un atbildes reakcijas ilgumu.

No kopumā 435 pacientiem, kas piedalījās šajā pētījuma, 233 pacienti nebija iepriekš ārstēti un

202 pacienti saņēma otrās izvēles terapiju - viņi iepriekš bija saņēmuši vienu IL-2 vai INF saturošu terapijas kursu. Veiktspējas statuss (ECOG) pazopaniba un placebo grupās bija līdzīgs (ECOG 0: 42% salīdzinājumā ar 41%, ECOG 1: 58% salīdzinājumā ar 59%). Lielākajai daļai pacientu MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer prognostiskie faktori bija labvēlīgi (39%) vai mēreni labvēlīgi (54%). Visiem pacientiem bija gaišo šūnu histoloģiskā aina vai galvenokārt gaišo šūnu histoloģiskā aina. Aptuveni pusei pacientu slimība bija skārusi 3 vai vairāk orgānus, un lielākajai daļai pacientu pētījuma sākumā bija metastāzes plaušās (74%) un/vai limfmezglos (54%).

Iepriekš neārstēto un ar citokīniem iepriekš ārstēto pacientu daļa abās grupās bija līdzīga (53% un 47% pazopaniba grupā, 54% un 46% placebo grupā). Ar citokīniem iepriekš ārstētajā apakšgrupā lielākā daļa pacientu (75%) bija saņēmuši interferonu saturošu terapiju.

Līdzīgam daudzumam pacientu abās grupās iepriekš bija veikta nefrektomija (89% un 88% attiecīgi pazopaniba un placebo grupā) un/vai staru terapija (22% un 15% attiecīgi pazopaniba un placebo grupā).

Primārā vērtētā raksturlieluma PFS primārā analīze pamatojas uz neatkarīgu radioloģisku slimības novērtējumu visā pētījuma populācijā (iepriekš neārstētiem un iepriekš ar citokīniem ārstētiem pacientiem).

4. tabula: Kopējie efektivitātes rezultāti RCC gadījumā pēc neatkarīga vērtējuma

(VEG105192)

Vērtētais raksturlielums/pētījuma

 

 

 

P vērtība

populācija

Pazopanibs

Placebo

RA (95% TI)

(vienpusēja)

PFS

 

 

 

 

Kopējā* ITT populācija

N = 290

N = 145

 

 

Vidēji (mēneši)

9,2

4,2

0,46 (0,34, 0,62)

< 0,0000001

Atbildes reakcijas rādītājs

N = 290

N = 145

 

 

% (95% TI)

30 (25,1,35,6)

3 (0,5, 6,4)

< 0,001

RA = riska attiecība; ITT = ārstēt paredzētie pacienti; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; * - iepriekš neārstēti un iepriekš ar citokīniem ārstēti pacienti.

1. attēls: Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas pēc neatkarīga vērtējuma kopējai populācijai (iepriekš neārstētiem un ar citokīniem iepriekš ārstētiem pacientiem) (VEG105192)

x ass: mēneši; y ass: dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija, Pazopanibs —―— (N = 290) vidēji 9,2 mēneši; placebo ------ (N = 145) vidēji 4,2 mēneši; riska attiecība = 0,46; 95 % CI (0,34, 0,62),

P < 0,0000001

2. attēls: Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas pēc neatkarīga vērtējuma iepriekš neārstētai populācijai (VEG105192)

x ass: mēneši; y ass: dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija, Pazopanibs —―— (N = 155) vidēji 11,1 mēnesis; placebo ------- (N = 78) vidēji 2,8 mēneši; riska attiecība = 0,40; 95 % CI (0,27, 0,60),

P < 0,0000001

3. attēls: Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas pēc neatkarīga vērtējuma ar citokīniem iepriekš ārstētai populācijai (VEG105192)

x ass: mēneši; y ass: dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija, Pazopanibs —―— (N = 135) vidēji 7,4 mēneši; placebo ------- (N = 67) vidēji 4,2 mēneši; riska attiecība = 0,54; 95 % CI (0,35, 0,84), P < 0,001

Pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu, saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu vidējais laiks līdz reakcijai bija 11,9 nedēļas, un vidējais reakcijas ilgums bija 58,7 nedēļas (VEG105192).

Kopējās dzīvildzes (OS) mediānas vērtības pacientiem, kuri bija nejaušināti attiecīgi pazopaniba un placebo grupā, protokolā noteiktajā galīgajā dzīvildzes analīzē bija 22,9 mēneši un 20,5 mēneši [RA = 0,91 (95% TI: 0,71; 1,16; p = 0,224)]. OS rezultātiem iespējama sistemātiskā kļūda, jo 54% placebo grupas pacientu šī pētījuma pagarinājumā saņēma pazopanibu pēc slimības progresēšanas. Sešdesmit seši procenti placebo grupas pacientu saņēma terapiju pēc pētījuma; salīdzinājumam, pazopaniba grupā šis rādītājs bija 30%.

Novērtēšanai izmantojot EORTC QLQ-C30 un EuroQoL EQ-5D, statistiskas vispārējās dzīves kvalitātes atšķirības terapijas grupās nekonstatēja.

Otrās fāzes pētījumā 225 pacientiem ar lokāli recidivējošu vai metastātisku gaišo šūnu nieru karcinomu saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu objektīvās atbildes reakcijas rādītājs bija 35%, un vidējais atbildes reakcijas ilgums bija 68 nedēļas. Vidējā PFS bija 11,9 mēneši.

Pazopaniba drošumu, efektivitāti un nodrošināto dzīves kvalitāti salīdzinājumā ar sunitinibu vērtēja randomizētā, atklātā, paralēlu grupu III fāzes līdzvērtīguma pētījumā (VEG108844).

VEG108844 pētījumā pacientus (N = 1110) ar lokāli progresējošu un/vai metastātisku RCC, kuri iepriekš nebija saņēmuši sistēmisku terapiju, randomizēja vai nu nepārtrauktai ārstēšanai, lietojot

800 mg pazopaniba vienreiz dienā, vai ārstēšanai ar sunitinibu, lietojot 50 mg sunitiniba vienreiz dienā sešu nedēļu ilgu ciklu veidā (četras nedēļas zāles lieto, pēc tam divas nedēļas zāles nelieto).

Šī pētījuma primārais mērķis bija novērtēt un salīdzināt PFS ar pazopanibu un ar sunitinibu ārstētiem pacientiem. Ārstēšanas grupu demogrāfiskais raksturojums bija līdzīgs. Slimības raksturojumu diagnozes noteikšanas un atlases brīdi starp ārstēšanas grupām līdzsvaroja tā, lai lielākā daļa pacientu būtu ar gaišo šūnu audzēju pēc histoloģiskiem datiem un ar IV stadijas slimību.

VEG108844 sasniedza primāro mērķi attiecībā uz PFS un pierādīja, ka pazopanibs ir līdzvērtīgs sunitinibam, jo riska attiecības 95 % TI augšējā robeža bija mazāka nekā protokolā noteiktā līdzvērtīguma robeža 1,25. Kopējie efektivitātes rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula: Kopējie efektivitātes rezultāti (VEG108844)

 

Pazopanibs

Sunitinibs

RA

Mērķa kritērijs

N = 557

N = 553

(95 % TI)

PFS

 

 

 

Kopumā

 

 

 

Mediāna (mēneši)

8,4

9,5

1,047

(95 % TI)

(8,3, 10,9)

(8,3, 11,0)

(0,898, 1,220)

Kopējā dzīvildze

 

 

 

Mediāna (mēneši)

28,3

29,1

0,915a

(95 % TI)

(26,0, 35,5)

(25,4, 33,1)

(0,786 1,065)

RA = riska attiecība; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanasa; P vērtība = 0,245 (divpusēja)

4. attēls: Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas pēc neatkarīga vērtējuma visai populācijai (VEG108844)

PFS apakšgrupu analīzi veica 20 demogrāfiskiem un prognostiskiem faktoriem. 95 % ticamības intervāls visām apakšgrupām ietver riska attiecību 1. Trīs mazākajās no šīm 20 apakšgrupām, t.i., pētāmām personām, kurām iepriekš nebija veikta nefrektomija (n = 186, RA = 1,403, 95 % TI (0,955, 2,061)), sākotnējais LDH līmenis > 1,5 x ANR (n = 68, RA = 1,72, 95 % TI (0,943, 3,139) un MSKCC: nelabvēlīgs riska profils (n = 119, RA = 1,472, 95 % TI (0,937, 2,313)), aprēķinātā riska attiecība pārsniedza 1,25.

Mīksto audu sarkoma (STS)

Pazopaniba efektivitāti un drošumu STS gadījumā vērtēja pivotālā, III fāzes, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru pētījumā (VEG110727). Kopumā 369 pacienti ar progresējošu STS tika randomizēti, lai saņemtu 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā vai placebo. Svarīgi, ka pētījumā drīkstēja piedalīties vienīgi pacienti ar noteiktiem histoloģiskiem STS apakštipiem, tādēļ var uzskatīt, ka pazopaniba efektivitāte un drošums ir pierādīts tikai šīm STS apakšgrupām un ārstēšanu ar pazopanibu drīkst veikt tikai šo STS apakštipu gadījumā.

Vērtēšanai piemēroti bija šādi audzēja veidi:

fibroblastiska (pieaugušo fibrosarkoma, miksofibrosarkoma, sklerozējoša epitelioīda fibrosarkoma, ļaundabīgi solitāri fibrozi audzēji), tā dēvētā fibrohistiocītiskā (pleomorfa ļaundabīgā fibrozā histiocitoma [malignant fibrous histiocytoma - MFH], gigantisko šūnu MFH, iekaisuma MFH), leiomiosarkoma, ļaundabīgie glomus audzēji, skeleta muskuļu (pleomorfā un alveolārā rabdomiosarkoma), vaskulārā (epitelioīdā hemangioendotelioma, angiosarkoma), neskaidras diferenciācijas (sinoviālā, epitelioīdā, alveolārā mīkstās daļas, gaišo šūnu, desmoplastiskā mazo apaļo šūnu, ārpusnieru rabdoīda, ļaundabīgā mezenhimoma, perivaskulāro epiteloīdo šūnu sarkoma (PEComa), intīmas sarkoma), ļaundabīgi perifēro nervu apvalku audzēji, nediferencētas mīksto audu sarkomas, neprecizētas (NOS), un citi sarkomas tipi (neuzskaitīti kā neatbilstoši).

Vērtēšanai nepiemēroti bija šādi audzēja veidi:

tuklo šūnu sarkoma (visi apakštipi), visas rabdomiosarkomas, kas nebija alveolāras vai pleomorfas, hondrosarkoma, osteosarkoma, Jūinga audzēji/primitīvi neiroektodermāli audzēji (PNET), gastrointestinālie stromas audzēji (GIST), paugurainā dermatofibrosarkoma, iekaisīga miofibroblastiska sarkoma, ļaundabīga mezotelioma un jaukti mezodermāli dzemdes audzēji.

Jāņem vērā, ka no pivotāla III fāzes pētījuma izslēdza pacientus ar tuklo šūnu sarkomu, jo sākotnējā II fāzes pētījumā (VEG20002) novērotā pazopaniba aktivitāte (PFS 12. nedēļā) tuklo šūnu sarkomas gadījumā nesasniedza iepriekš noteikto rādītāju, kas ļautu turpināt klīniskās pārbaudes.

Citi nozīmīgi piemērotības kritēriji VEG110727 pētījumā bija histoloģiski pierādījumi par augstas vai vidējas diferenciācijas pakāpes ļaundabīgu STS un slimības progresēšana 6 mēnešu laikā pēc metastātiskas slimības ārstēšanas uzsākšanas, vai recidīvs 12 mēnešu laikā pēc (neo)/adjuvantas terapijas.

Deviņdesmit astoņi procenti (98 %) pētāmo personu pirms iekļaušanas pētījumā iepriekš bija saņēmušas doksorubicīnu, 70 % - ifosfamīdu un 65 % - vismaz trīs vai vairāk ķīmijterapijas līdzekļus.

Pacientus stratificēja pēc PVO funkcionālās veiktspējas statusa (WHO PS) (0 vai 1) pētījuma sākumā un pēc progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš veikto sistēmiskās terapijas veidu skaita (0 vai 1 salīdzinājumā ar 2+). Katrā terapijas grupā procentuāli nedaudz vairāk pētāmo personu atbilda 2+ vērtējumam attiecībā uz progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš veikto sistēmisko terapiju (58 % un 55 % attiecīgi placebo un pazopaniba terapijas grupās), salīdzinot ar 0 vai 1 iepriekš veiktu sistēmisku terapiju (42 % un 45 % attiecīgi placebo un pazopaniba terapijas grupās). Mediānais pētāmo personu novērošanas ilgums (definēts kā laiks no randomizācijas datuma līdz pēdējā kontakta vai nāves datumam) abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs (9,36 mēneši placebo grupā [robežās no 0,69 līdz

23,0 mēnešiem] un 10,04 mēneši pazopaniba grupā [robežās no 0,2 līdz 24,3 mēnešiem].

Primārais pētījuma mērķis bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) pēc neatkarīga radioloģiska vērtējuma; sekundārie galaiznākumi bija kopējā dzīvildze (OS), kopējais atbildes reakcijas rādītājs un atbildes reakcijas ilgums.

6. tabula: Kopējie efektivitātes rezultāti STS gadījumā pēc neatkarīga vērtējuma

(VEG110727)

Galaiznākumi/pētījuma

Pazopanibs

Placebo

RA (95 % TI)

P vērtība

populācija

 

 

 

(divpusēja)

PFS

 

 

 

 

Kopējā ITT

N = 246

N = 123

 

 

Mediāna (nedēļas)

20,0

7,0

0,35 (0,26, 0,48)

< 0,001

Leiomiosarkoma

N = 109

N = 49

 

 

Mediāna (nedēļas)

20,1

8,1

0,37 (0,23, 0,60)

< 0,001

Sinoviālās sarkomas

N = 25

N = 13

 

 

apakšgrupas

 

 

 

 

Mediāna (nedēļas)

17,9

4,1

0,43 (0,19, 0,98)

0,005

“Citas STS” apakšgrupas

N = 112

N = 61

 

 

Mediāna (nedēļas)

20,1

4,3

0,39 (0,25, 0,60)

< 0,001

 

 

 

 

 

OS

 

 

 

 

Kopējā ITT

N = 246

N = 123

 

 

Mediāna (mēneši)

12,6

10,7

0,87 (0,67,1,12)

0,256

Leiomiosarkoma*

N = 109

N = 49

 

 

Mediāna (mēneši)

16,7

14,1

0,84 (0,56, 1,26

0,363

Sinoviālās sarkomas

N = 25

N = 13

 

 

apakšgrupas *

8,7

21,6

1,62 (0,79, 3,33)

0,115

Mediāna (mēneši)

 

 

 

 

 

N = 112

N = 61

 

 

”Citas STS” apakšgrupas *

10,3

9,5

0,84 (0,59, 1,21)

0,325

Mediāna (mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs

 

 

 

 

(CR+PR)

 

 

 

 

% (95 % TI)

4 (2,3, 7,9)

0 (0,0, 3,0)

 

 

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

 

Mediāna (nedēļas) (95 % TI)

38,9 (16,7, 40,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

RA = riska attiecība ; ITT = ārstēt paredzēto pacientu grupa; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; CR = pilnīga atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; OS = kopējā dzīvildze

* Kopējā dzīvildze attiecīgajās STS histoloģiskajās apakšgrupās (leiomiosarkoma, sinoviāla sarkoma un “Citas” STS) jāinterpretē uzmanīgi mazā pētāmo personu skaita un plašo ticamības intervālu dēļ

Līdzīga PFS uzlabošanās, kas pamatojas uz pētnieku vērtējumu, tika novērota pazopaniba grupā, salīdzinot ar placebo grupu (kopējā ITT populācijā RA: 0,39; 95 % TI, 0,30 – 0,52, p < 0,001).

5. attēls: Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas STS gadījumā pēc neatkarīga vērtējuma kopējā populācijā (VEG110727)

Veicot galīgo OS analīzi pēc tam, kad radušies 76 % (280/369) gadījumu, nozīmīgu OS atšķirību starp abām terapijas grupām nekonstatēja (RA 0,87, 95 % TI 0,67, 1,12 p = 0,256).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Votrient pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nieru un nieru bļodiņas karcinomas (izņemot nefroblastomu, nefroblastomatozi, gaišo šūnu sarkomu, mezoblastisko nefromu, nieru serdes karcinomu un rabdoīdo nieru audzēju) ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Votrient pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās rabdomiosarkomas, nerabdomiosarkomas, mīksto audu sarkomas un Jūinga sarkomas audzēju grupas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas 800 mg devas perorālas lietošanas pacientiem ar norobežotiem audzējiem maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) aptuveni 19 ± 13 µg/ml tika sasniegta vidēji pēc 3,5 stundām (diapazons no 1,0 līdz 11,9 stundām), un sasniegtā AUC0-∞ bija aptuveni 650 ± 500 µg.h/ml. Lietojot katru dienu, AUC0-T palielinās 1,23 – 4 reizes.

Lietojot pazopaniba devas, kas lielākas par 800 mg dienā, atbilstošu AUC vai Cmax pieaugumu nenovēroja.

Lietojot vienlaikus ar uzturu, pazopaniba sistēmiskā iedarbība palielinās. Lietojot pazopanibu treknas maltītes vai maltītes ar pazeminātu tauku saturu laikā, AUC un Cmax palielinās aptuveni 2 reizes. Tādēļ pazopanibs jālieto vismaz divas stundas pēc ēšanas vai vismaz vienu stundu pirms ēšanas (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Lietojot pazopaniba 400 mg tableti sasmalcinātā veidā, AUC(0-72) palielinājās par 46%, Cmax palielinājās aptuveni divas reizes un tmax samazinājās par aptuveni 2 stundām, salīdzinot ar veselas tabletes lietošanu. Šie rezultāti liecina, ka pēc sasmalcinātas tabletes lietošanas, salīdzinot ar veselas tabletes lietošanu, biopieejamība un pazopaniba perorālās uzsūkšanās ātrums palielinās (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Pazopaniba saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vivo pārsniedza 99% un 10 – 100 g/ml diapazonā nebija atkarīga no koncentrācijas. In vitro pētījumi liecina, ka pazopanibs ir P-gp un BCRP substrāts.

Biotransformācija

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka pazopaniba metabolismu īsteno galvenokārt CYP3A4, nedaudz piedaloties CYP1A2 un CYP2C8. Četri galvenie pazopaniba metabolīti veido tikai 6% no plazmā konstatētās iedarbības. Viens no šiem metabolītiem nomāc VEGF stimulēto cilvēka nabas saites vēnas endotēlija šūnu proliferāciju tikpat spēcīgi kā pazopanibs, pārējo aktivitāte ir 10 – 20 reižu vājāka. Tādēļ pazopaniba aktivitāte ir atkarīga galvenokārt no pazopaniba pamatformas iedarbības.

Eliminācija

Pazopanibs tiek eliminēts lēnām, ar vidējo pusperiodu 30,9 stundas pēc ieteicamās 800 mg devas lietošanas. Eliminācija notiek galvenokārt ar izkārnījumiem, caur nierēm izdalās < 4% lietotās devas.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Rezultāti liecina, ka mazāk nekā 4% iekšķīgi lietotās pazopaniba devas izdalās ar urīnu pazopaniba un metabolītu veidā. Populācijas farmakokinētikas modelēšanas rezultāti (dati pacientiem ar sākotnējām CLCR vērtībām diapazonā no 30,8 ml/min līdz 150 ml/min) liecina, ka nieru darbības traucējumi pazopaniba farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apjomā neietekmē. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pārsniedz 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Piesardzību ieteicams ievērot pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min, jo nav pieredzes par pazopaniba lietošanu šīs grupas pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Viegli

pacientiem ar vieglām novirzēm aknu rādītāju rezultātos (definētas kā normāls bilirubīna līmenis un alanīnaminotransferāzes (AlAT) jebkādas pakāpes paaugstināšanās vai arī bilirubīna paaugstināšanās, līdz 1,5 x pārsniedzot augšējo normas robežu (ANR), neatkarīgi no AlAT vērtības) pēc 800 mg pazopaniba lietošanas vienreiz dienā pazopaniba vidējā statiskā Cmax un AUC(0-24) ir vienāda ar vidējo vērtību pacientiem ar normālu aknu funkciju (skatīt 7. tabulu). Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu rezultātos serumā ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba vienreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vidēji smagi

Maksimālā panesamā pazopaniba deva (MTD) pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 x līdz 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) bija 200 mg vienreiz dienā. Vidējās Cmax un AUC(0-24) vērtības pēc 200 mg pazopaniba lietošanas vienreiz dienā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni

44 % un 39 % attiecībā pret atbilstošām vidējām vērtībām pēc 800 mg devas lietošanas vienreiz dienā pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 7. tabulu).

Ņemot vērā drošuma un panesamības datus, pazopaniba deva pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāsamazina līdz 200 mg vienreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Smagi

Vidējās Cmax un AUC(0-24) vērtības pēc 200 mg pazopaniba lietošanas vienreiz dienā pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni 18 % un 15 % attiecībā pret atbilstošām vidējām vērtībām pēc 800 mg devas lietošanas vienreiz dienā pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība. Pamatojoties uz samazināto devu un ierobežotajām aknu rezervēm, pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā kopējā bilirubīna paaugstināšanās > 3 X ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

7. tabula: Pazopaniba līdzsvara stāvokļa vidējie farmakokinētikas rādītāji pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Grupa

Pētītā deva

Cmax (µg/ml)

AUC (0-24)

Ieteicamā deva

 

 

 

(µg x hr/ml)

 

Normāla aknu

800 mg VD

52,0

888,2

800 mg VD

darbība

 

(17,1-85,7)

(345,5-1482)

 

Viegli darbības

800 mg VD

33,5

774,2

800 mg VD

traucējumi

 

(11,3-104,2)

(214,7-2034,4)

 

Vidēji smagi

200 mg VD

22,2

256,8

200 mg VD

traucējumi

 

(4,2-32,9)

(65,7-487,7)

 

Smagi darbības

200 mg VD

9,4

130,6

Nav ieteicams

traucējumi

 

(2,4-24,3)

(46,9-473,2)

 

VD – vienreiz dienā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pazopaniba preklīniskās drošuma īpašības vērtēja pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem. Atkārtotu devu pētījumos grauzējiem ietekme uz dažādiem audiem (kauliem, zobiem, nagu gultnēm, vairošanās orgāniem, hematoloģiskiem audiem, nierēm un aizkuņģa dziedzeri) ir saistīta ar VEGFR inhibīcijas farmakoloģiju un/vai VEGF signālceļu izjaukšanu, un lielākā ietekme vērojama, kad iedarbības līmenis plazmā ir zem klīnikā novērotā līmeņa. Cita veida novērotā ietekme ietver ķermeņa masas samazināšanos, caureju un/vai slimības, kas radās sekundāri vai nu vietējai ietekmei kuņģa-zarnu traktā, ko izraisa izteikta lokāla zāļu iedarbība uz gļotādu (pērtiķiem), vai farmakoloģiskai iedarbībai (grauzējiem). Pie iedarbības līmeņa, kas 2,5 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, vērtējot pēc AUC, peļu mātītēm novēroja proliferatīvus aknu bojājumus (eozinofīliskus perēkļus un adenomu).

Toksicitātes pētījumos jauniem dzīvniekiem, kad žurkām pirms zīdīšanas pārtraukšanas deva zāles no 9. dienas pēc dzimšanas līdz 14. dienai pēc dzimšanas, pazopanibs izraisīja bojāeju un patoloģisku orgānu augšanu/nobriešanu (nieres, plaušas, aknas un sirds) devā, kas bija aptuveni 1/10 no klīniski iedarbīgās devas, pamatojoties uz AUC pieaugušiem cilvēkiem. Kad zāles žurkām pēc zīdīšanas pārtraukšanas deva no 21. dzīves dienas līdz 62. dzīves dienai, toksikoloģiskās atrades bija līdzīgas

atradēm pieaugušajām žurkām, ja iedarbība bija salīdzināma. Pediatriskiem pacientiem ir paaugstināts nevēlamas iedarbības risks uz kauliem un zobiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, jo šīs pārmaiņas, tai skaitā augšanas nomākums (īsāki locekļi), trausli kauli un kropli zobi, bija vērojamas jaunām žurkām, ja deva bija ≥ 10 mg/kg/dienā (atbilst aptuveni 1/10 – 1/5 klīniski iedarbīgās devas, pamatojoties uz AUC pieaugušiem cilvēkiem) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz reproduktīvo funkciju un auglību, teratogēna iedarbība

Pierādīts, ka, lietojot žurkām un trušiem pie iedarbības līmeņa, kas ir vairāk nekā 300 reižu zemāks par iedarbības līmeni cilvēkam (vērtējot pēc AUC), pazopanibs ir embriotoksisks un teratogēns. Ietekme izpaudās kā mātīšu auglības traucējumi, palielināts pirms- un pēcimplantācijas abortu skaits, agrīna uzsūkšanās, embrija bojāeja, samazināta augļa ķermeņa masa un kardiovaskulāras anomālijas. Grauzējiem novērota arī dzeltenā ķermeņa samazināšanās, cistu palielināšanās un olnīcu atrofija. Žurku tēviņu auglības pētījumā ietekmi uz pārošanos vai auglību nekonstatēja, bet novēroja samazinātu sēklinieku un to piedēkļu masu ar samazinātu spermas veidošanās ātrumu, spermatozoīdu kustīgumu un spermatozoīdu koncentrāciju sēklinieku piedēkļos un sēkliniekos pie iedarbības līmeņa, kas atbilst 0,3 reizēm no iedarbības cilvēkam, vērtējot pēc AUC.

Genotoksicitāte

Veicot genotoksicitātes pārbaudes (Eimsa testu, cilvēka perifēro limfocītu hromosomu aberāciju testu un kodoliņu testu in vivo žurkām), pazopanibs neizraisīja ģenētisku bojājumu. Sintētiskais starpprodukts, kas rodas pazopaniba ražošanas procesā un nelielā daudzumā ir arī gatavās zāļu vielas sastāvā, nebija mutagēns Eimsa testā, bet bija genotoksisks limfomas testā pelēm un in vivo kodoliņu testā pelēm.

Kancerogenitāte

Divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos ar pazopanibu konstatēja palielinātu aknu adenomu skaitu pelēm un palielinātu divpadsmitpirkstu zarnas adenokarcinomu skaitu žurkām. Pamatojoties uz grauzējiem specifisku šo atražu patoģenēzi un mehānismu, neuzskata, ka tās rada palielinātu kancerogenitātes risku pacientiem, kuri lieto pazopanibu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons (K30)

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 400

Polisorbāts 80

Titāna dioksīds (E171)

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons (K30)

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols 400

Polisorbāts 80

Titāna dioksīds (E171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

ABPE pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem pa 30 vai 90 tabletēm.

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

ABPE pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem pa 30 vai 60 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

EU/1/10/628/001

EU/1/10/628/002

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

EU/1/10/628/003

EU/1/10/628/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 14. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 18. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas