Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Votubia (everolimus) – Zāļu apraksts - L01XE10

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVotubia
ATĶ kodsL01XE10
Vielaeverolimus
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Votubia 2,5 mg tabletes

Votubia 5 mg tabletes

Votubia 10 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Votubia 2,5 mg tabletes

Katra tablete satur 2,5 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 74 mg laktozes.

Votubia 5 mg tabletes

Katra tablete satur 5 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 149 mg laktozes.

Votubia 10 mg tabletes

Katra tablete satur 10 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 297 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Votubia 2,5 mg tabletes

Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “LCL”, bet otrā – “NVR”.

Votubia 5 mg tabletes

Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “5”, bet otrā – “NVR”.

Votubia 5 mg tabletes

Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “UHE”, bet otrā – “NVR”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ar tuberozās sklerozes kompleksu (TSK) saistīta nieru angiomiolipoma

Votubia ir indicēta pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir diagnosticēta ar tuberozās sklerozes kompleksu saistīta nieru angiomiolipoma un kuriem ir komplikāciju risks (pamatojoties uz šādiem faktoriem: audzēja lielums vai aneirismas esamība, vai multiplu, vai bilaterālu audzēju esamība), bet kuriem nav nepieciešama tūlītēja operācija.

Pierādījumi pamatojas uz kopējā angiomiolipomas apjoma izmaiņu analīzi.

Ar tuberozās sklerozes kompleksu saistīta subependimāla milzšūnu astrocitoma (subependymal giant cell astrocytoma - SEGA)

Votubia ir indicēta pacientu ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, kas saistīta ar neoperējamu tuberozās sklerozes kompleksu, un kuras gadījumā nepieciešama terapeitiska iejaukšanās, ārstēšanai.

Pierādījumi pamatojas uz subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņu analīzi. Tālāks klīniskais ieguvums, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanās, nav pierādīts.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Votubia drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze pacientu ar tuberozās sklerozes kompleksu ārstēšanā un zāļu terapeitiskās iedarbības kontrolēšanā.

Devas

Ar TSK saistīta nieru angiomiolipoma

Ieteicamā deva ir 10 mg everolima vienu reizi dienā. Terapija jāturpina, kamēr tā sniedz klīnisku ieguvumu, vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto parastā ordinētā nākamā deva.

Ar TSK saistītā subependimālā milzšūnu astrocitoma

Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama rūpīga devas titrēšana. Devas panesamība un efektivitāte pacientu vidū atšķiras. Vienlaicīga pretepilepsijas terapija var ietekmēt everolima metabolismu un var pastiprināt šīs atšķirības (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Deva tiek noteikta individuāli, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) un izmantojot Dibuā

formulu, kurā svars (S) ir kilogramos, un auguma garums (G) ir centimetros: ĶVL = (S0,425 x G0,725) x 0,007184

Ieteicamā Votubia sākumdeva pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu ir 4,5 mg/m2. Ņemot vērā farmakokinētikas simulācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu), augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam. Nepieciešamās devas iegūšanai var kombinēt dažāda stipruma Votubia tabletes.

Vismaz 1 nedēļu pēc uzsāktās ārstēšanas jāveic asins analīzes everolima atlikušās koncentrācijas noteikšanai. Deva jātitrē, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml. Šo devu var palielināt, lai iegūtu lielāku atlikušo koncentrāciju mērķa diapazonā un panāktu optimālu efektivitāti, kas saistīta ar panesamību.

Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama individuālas devas titrēšana mērķa atlikušās devas koncentrācijas sasniegšanai, palielinot devu par 2,5 mg. Plānojot devas titrēšanu, ir jāņem vērā efektivitāte, drošums, vienlaicīga citu zāļu lietošana un pašreizējā atlikusī koncentrācija. Individuālas devas titrēšanu veic, pamatojoties uz vienkāršu formulu:

Jaunā everolima lietošanas deva=pašreizējā deva x (mērķa koncentrācija/pašreizējā koncentrācija)

Piemēram, pacienta pašreizējā deva, pamatojoties uz BSA, ir 2,5 mg ar līdzsvara koncentrāciju 4 ng/ml. Lai sasniegtu mērķa koncentrāciju lielāku par Cmin zemāko līmeni (5 ng/ml), piemēram, 8 ng/ml, jaunā everolima deva būtu 5 mg (pašreizējās dienas devas palielināšana par 2,5 mg). Gadījumā, ja jaunā deva nedalās ar 2,5 mg, tā jānoapaļo līdz nākamam pieejamajam tablešu stiprumam.

Bērniem ar SEGA ieteicamās devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar SEGA. Izņēmums ir pacienti, kuru vecums ir no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam, un tie, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt tālāk, “Aknu darbības traucējumi”, un 5.2. apakšpunktu).

Apmēram 3 mēnešus pēc Votubia terapijas uzsākšanas ir jāveic subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma novērtēšana un turpmāka devas koriģēšana, ņemot vērā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas, atbilstošos minimālās koncentrācijas rādītājus un panesamību.

Kad ir sasniegta stabila deva, visā terapijas laikā pacientiem ar mainīgu ķermeņa virsmas laukumu minimālā koncentrācija jākontrolē ik pēc 3–6 mēnešiem, bet pacientiem ar stabilu ķermeņa virsmas laukumu – ik pēc 6–12 mēnešiem.

Terapija jāturpina, kamēr tā sniedz klīnisku ieguvumu, vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto parastā ordinētā nākamā deva.

Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā

Smagu vai nepanesamu sagaidāmo blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga Votubia devas samazināšana un/vai terapijas pārtraukšana. 1. pakāpes blakusparādību gadījumā devas pielāgošana parasti nav nepieciešama. Ja ir nepieciešama devas samazināšana, tad ieteicamā deva ir apmēram par 50% zemāka nekā iepriekš nozīmētā dienas deva. Samazinot devu zem mazākā pieejamā zāļu stipruma, jāapsver iespēja mainīt dienas devu.

1. tabulā apkopoti ieteikumi devas pielāgošanai atsevišķu blakusparādību gadījumos (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Ieteikumi par Votubia devas pielāgošanu

Blakusparādība

Smaguma

Votubia devas pielāgošana

 

pakāpe1

 

Neinfekciozs

2. pakāpe

Apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad

pneimonīts

 

simptomi samazinās līdz 1. pakāpei.

 

 

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

 

 

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

 

 

Pārtraukt ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nenotiek

 

 

atveseļošanās.

 

3. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu ar Votubia līdz brīdim, kad simptomi

 

 

samazinās līdz ≤1. pakāpei.

 

 

Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50%

 

 

mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja

 

 

atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas

 

 

pārtraukšanu.

 

4. pakāpe

Pārtraukt Votubia lietošanu.

Stomatīts

2. pakāpe

Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

 

mazināšanās līdz 1. pakāpei.

 

 

Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā devā.

 

 

Ja 2. pakāpes stomatīts atkārtojas, pārtraukt ārstēšanu, līdz

 

 

vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt

 

 

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā

 

 

pirms tam lietotā dienas deva.

 

3. pakāpe

Īslaicīga devas lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama

 

 

simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei.

 

 

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

 

 

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

 

4. pakāpe

Pārtraukt Votubia lietošanu.

Citas

2. pakāpe

Ja toksicitāte ir panesama, tad devas pielāgošana nav

nehematoloģiskas

 

nepieciešama.

toksiskas parādības

 

Ja toksicitāte kļūst nepanesama, īslaicīgi pārtraukt

(izņemot ar

 

lietošanu, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz

 

1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā

vielmaiņu saistītās

 

blakusparādības)

 

devā.

 

 

Ja toksicitāte atkārtojas ar 2. smaguma pakāpi, tad īslaicīgi

 

 

pārtraukt Votubia lietošanu līdz vērojama simptomu

 

 

samazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia

 

 

lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam

 

 

lietotā dienas deva.

 

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

 

mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei.

 

 

Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50%

 

 

mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja

 

 

atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas

 

 

pārtraukšanu.

 

4. pakāpe

Pārtraukt Votubia lietošanu.

Ar vielmaiņu

2. pakāpe

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

saistītas

 

 

blakusparādības

 

 

(piemēram,

 

 

hiperglikēmija,

 

 

dislipidēmija)

 

 

 

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana.

 

 

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

 

 

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

 

4. pakāpe

Pārtraukt Votubia lietošanu.

Trombocitopēnija

2. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

(<75, ≥50x109/l)

mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

 

 

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

 

3. un 4. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

(<50x109/l)

mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

 

 

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā

 

 

pirms tam lietotā dienas deva.

Neitropēnija

2. pakāpe

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

(≥1x109/l)

 

 

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

(<1, ≥0,5x109/l)

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

 

 

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

 

4. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

(<0,5x109/l)

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

 

 

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā

 

 

pirms tam lietotā dienas deva.

Febrila

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

neitropēnija

 

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1,25x109/l) un

 

 

nav drudža.

 

 

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

 

 

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

 

4. pakāpe

Pārtraukt Votubia lietošanu.

1Pakāpes noteiktas pamatojoties uz Nacionālā Vēža institūta (National Cancer Institute - NCI) Vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) v3.0.

Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole

Zāļu terapeitisko iedarbību ir nepieciešams kontrolēt, izmantojot apstiprinātas analīzes, lai noteiktu everolima koncentrāciju asinīs. Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc devas lietošanas uzsākšanas, pēc jebkurām veiktajām devas vai zāļu formas izmaiņām, pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 inhibitoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), vai pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt zemāk „Aknu darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktu). Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē 2 līdz 4 nedēļas pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 induktoru lietošana (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu), jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks.

Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole, izmantojot apstiprinātas analīzes, ir viena no iespējām, ko var apsvērt ārstējot pacientus ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītu nieru angiomiolipomu (skatīt 5.1. apakšpunktu) pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 induktoru vai inhibitoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), vai jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt zemāk „Aknu darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktu).

Visā terapijas laikā terapeitiskai aktīvās vielas koncentrācijas uzraudzībai pēc iespējas jāizmanto viena un tā pati metode un laboratorija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ar TSK saistītās nieru angiomiolipomas pacienti:

viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): ieteicamā dienas deva ir 7,5 mg;

vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): ieteicamā dienas deva ir 5 mg;

smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): Votubia ieteicams lietot vienīgi tad, ja vēlamais ieguvums atsver risku. Tādā gadījumā nav ieteicams pārsniegt devu 2,5 mg dienā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja ārstēšanas laikā izmainās pacienta aknu darbības traucējumu pakāpe (pēc Child-Pugh klasifikācijas), tad deva ir jāpielāgo.

Ar TSK saistītās subependimālās milzšūnas astrocitomas pacienti

Pacienti līdz 18 gadu vecumam:

Votubia lietošana nav ieteicama pacientiem vecumā līdz 18 gadiem ar SEGA un aknu darbības traucējumiem.

Pacienti vecumā no ≥18 gadiem:

viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 75% no ieteicamās sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);

vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 50% no ieteicamās sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);

smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): Votubia ieteicama tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25% no

ieteicamās devas, kas aprēķināta, pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam). Everolima kopējā koncentrācija asinīs jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pediatriskā populācija

Votubia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, kuriem diagnosticēta ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītā nieru angiomiolipoma, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Votubia drošums, efektivitāte un farmakokinētiskais profils lietojot bērniem vecumā līdz 1 gadam, kuriem diagnosticēta ar TSK saistītā subependimālā milzšūnas astrocitoma, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu rezultāti neliecināja par Votubia ietekmi uz augšanu un pubertāti/attīstību.

Lietošanas veids

Votubia jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā noteiktā laikā katru dienu konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu). Votubia tabletes jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Pacientiem ar TSK saistītu subependimālu milzšūnu astrocitomu, kuri nevar tabletes norīt, Votubia tablete(-s) tieši pirms izdzeršanas, rūpīgi samaisot, līdz tablete(-s) ir pilnībā sadalījušās (aptuveni 7 minūtes), var izšķīdināt apmēram 30 ml ūdens. Pēc dispersijas norīšanas atlikums vēlreiz jāiejauc tādā pašā ūdens daudzumā un jānorij (skatīt apakšpunktu 5.2).

Zāļu formas maiņa

Votubia ir pieejamas divās zāļu formās – tabletes un disperģējamās tabletes. Votubia tabletes un Votubia disperģējamās tabletes nav savstarpēji aizvietojamas. Abas šīs zāļu formas nedrīkst kombinēt, lai panāktu nepieciešamo devu. Pastāvīgi jālieto viena un tā pati zāļu forma atbilstoši indikācijai, kuras ārstēšanai lieto zāles.

Vienas zāļu formas vietā sākot lietot otru, deva jāpielāgo līdz tuvākajam jaunās zāļu formas miligramu skaitam, un vismaz 1 nedēļu jānosaka everolima atlikusī koncentrācija (skatīt iepriekš “Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole”).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neinfekciozs pneimonīts

Neinfekciozs pneimonīts ir visu rapamicīna atvasinājumu zāļu klases, tostarp everolima, blakusparādība. Ļoti bieži tiek ziņots par neinfekcioza pneimonīta (tostarp intersticiālas plaušu slimības) gadījumiem pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuri lieto everolimu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži gadījumi bijuši smagi, un retos gadījumos bijis letāls iznākums. Neinfekcioza pneimonīta diagnoze jāapsver pacientiem, kuriem ir nespecifiskas elpošanas sistēmas traucējumu pazīmes un simptomi, piemēram, hipoksija, izsvīdums pleiras dobumā, klepus vai elpas trūkums, un ar atbilstošu izmeklējumu palīdzību izslēgta infekcijas, audzēja un citu nemedicīnisku cēloņu diagnoze. Neinfekcioza pneimonīta diferenciāldiagnostikā jaizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt zemāk „Infekcijas”). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par visiem elpošanas simptomiem, kas ir radušies no jauna vai pasliktinājušies.

Pacientiem, kuriem radušās radioloģiskas izmaiņas, kas liecina par neinfekciozu pneimonītu, un ir daži simptomi vai to vispār nav, Votubia terapiju var turpināt bez devas pielāgošanas. Ja simptomi ir vidēji smagi, jāapsver iespēja pārtraukt terapiju, līdz simptomi uzlabojas. Var būt indicēta kortikosteroīdu lietošana. Votubia lietošanu var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva.

Gadījumos, kad neinfekcioza pneimonīta simptomi ir smagi, Votubia terapija jāpārtrauc, bet kortikosteroīdu lietošana var būt indicēta līdz klīnisko simptomu izzušanai. Votubia terapiju var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva, ņemot vērā individuālos klīniskos apstākļus.

Pacientiem, kuriem neinfekcioza pneimonīta ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.

Infekcijas

Everolimam piemīt imūno sistēmu nomācošas īpašības, un tā lietošana pacientiem var radīt noslieci uz bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju, tai skaitā oportūnistisku patogēnu infekciju, rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto everolimu, novērotas vietējas un vispārējas infekcijas, tai skaitā pneimonija, citas baktēriju infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un vīrusu infekcijas, tai skaitā B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažos gadījumos šīs infekcijas bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi [tajā skaitā septisku šoku], elpošanas un aknu mazspēju) un atsevišķos gadījumos pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietojot Votubia, ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstinātais infekciju risks. Pirms uzsākt terapiju ar Votubia, iepriekš diagnosticētu infekciju gadījumā jāveic atbilstoša terapija, un infekcijas pilnībā jāizārstē. Votubia lietošanas laikā jāievēro piesardzība attiecībā uz infekcijas simptomiem un pazīmēm: ja diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija un jāapsver iespēja pārtraukt vai atcelt ārstēšanu ar Votubia.

Ja noteikta invazīvas vispārējas sēnīšu infekcijas diagnoze, ārstēšana ar Votubia nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc un pacientiem jāsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.

Pacientiem, kuri lietojuši everolimu, ir ziņots par Pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažiem ar letālu iznākumu. PJP/PCP var būt saistīta ar vienlaikus kortikosteroīdu vai citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanu. Kortikosteroīdu vai imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā vajadzētu apsvērt PJP/PCP profilaksi.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Everolima lietošanas laikā novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ko pavadīja simptomi tostarp, bet ne tikai, anafilakse, aizdusa, pietvīkums, sāpes krūtīs vai angioedēma (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (piemēram, elpceļu vai mēles tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Čūlu veidošanās mutes dobumā

Ar Votubia ārstētiem pacientiem novērotas čūlas mutes dobumā, stomatīts un mutes dobuma mukozīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādos gadījumos ieteicama vietēja ārstēšana, taču jāizvairās no šķīdumiem mutes dobuma skalošanai, kas satur spirtu, ūdeņraža peroksīdu, joda un timiāna atvasinājumus, jo tie var pastiprināt šīs blakusparādības. Pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav ieteicama, ja vien nav noteikta sēnīšu infekcijas diagnoze (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Asiņošana

Ziņots par smagiem asiņošanas gadījumiem onkoloģiskajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu. Dažos gadījumos iznākums bija letāls. TSK grupā netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.

Pacientiem, kuri lieto Votubia, it īpaši vienlaicīgi ar aktīvām vielām, kuras ietekmē trombocītu funkciju vai kuras var paaugstināt asiņošanas risku, kā arī pacientiem ar asiņošanu anamnēzē, ieteicams ievērot piesardzību. Ārstēšanas laikā veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem jākontrolē, vai neattīstās asiņošanas saistītas pazīmes un simptomi, it īpaši, ja pastāv kombinēti asiņošanas riska faktori.

Nieru mazspējas gadījumi

Ziņots par nieru mazspējas (tai skaitā akūtas nieru mazspējas) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos iznākums bija letāls. Tādēļ jākontrolē pacientu nieru funkcija, it īpaši, ja pacientiem ir papildus riska faktori, kas var veicināt nieru darbības traucējumus.

Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība

Nieru darbība

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par parasti vieglu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un proteīnūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama nieru darbības kontrole, arī atlieku slāpekļa daudzuma noteikšana asinīs, olbaltumvielu noteikšana urīnā vai kreatinīna līmeņa noteikšana serumā.

Glikozes līmenis asinīs

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt

4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama glikozes līmeņa kontrole serumā tukšā dūšā. Lietojot Votubia kopā ar zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka kontrole. Ja iespējams, pirms Votubia lietošanas uzsākšanas pacientam jāpanāk optimāla glikēmijas kontrole.

Lipīdu līmenis asinīs

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par dislipidēmijas (tajā skaitā hiperholesterinēmijas un hipertrigliceridēmijas) gadījumiem. Pirms ārstēšanas ar Votubia uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama arī holesterīna un triglicerīdu līmeņa kontrole asinīs, kā arī ārstēšana ar piemērotu medikamentozu terapiju.

Hematoloģiskie rādītāji

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par pazemināta hemoglobīna līmeņa, kā arī samazināta limfocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama pilnas asins ainas kontrole.

Mijiedarbība

Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar CYP3A4 un/vai vairāku zāļu izvadīšanas sūkņa P-glikoproteīna (PgP) inhibitoriem un induktoriem. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un/vai PgP inhibitoriem vai induktoriem, var būt nepieciešama Votubia devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ievērojami palielina everolima koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šobrīd nav pietiekamu datu, lai dotu ieteikumus par devām šajā situācijā. Tādēļ Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.

Ja Votubia lieto kopā ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, jāievēro piesardzība zāļu mijiedarbību riska dēļ. Ja Votubia lieto kopā ar

CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, hinidīns, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi vai karbamazepīns), pacientiem jānovēro, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, kuras ir aprakstītas perorāli lietojamo CYP3A4 substrātu zāļu aprakstos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Votubia nav ieteicams lietot pacientiem:

vecumā no ≥18 gadiem, kuriem ir vienlaicīgi pastāvoši smagi aknu darbības traucējumi

(C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), ja vien sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku (skatīt

4.2. un 5.2. apakšpunktu )

vecumā no <18 gadiem, kuriem ir subependimālu milzšūnu astrocitoma un vienlaicīgi pastāvoši aknu darbības traucējumi (A, B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu ).

Vakcinēšana

Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Bērnu vecuma pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, kam nav vajadzīga tūlītēja terapija, ir vēlams pirms terapijas sākšanas pabeigt ieteicamo vakcinācijas sēriju ar dzīvajām vakcīnām saskaņā ar vietējām terapeitiskajām vadlīnijām.

Brūču dzīšanas komplikācijas

Brūču dzīšanas traucējumi ir rapamicīna atvasinājumu klases, tai skaitā Votubia, blakusparādība. Lietojot Votubia peri-operatīvajā periodā, jāievēro piesardzība.

Laktoze

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Everolims ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un mērens inhibitors. Tādēļ everolima uzsūkšanos un sekojošo elimināciju var ietekmēt zāles, kas ietekmē CYP3A4 un/vai PgP. In vitro everolims ir konkurējošs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors.

Zināmā un teorētiski iespējamā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem uzskaitīta zemāk 2. tabulā.

CYP3A4 un PgP inhibitori paaugstina everolima koncentrāciju

Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var samazināt everolima metabolismu vai izplūšanu no zarnu šūnām, tādējādi paaugstinot everolima koncentrāciju asinīs.

CYP3A4 un PgP induktori samazina everolima koncentrāciju

Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var samazināt everolima koncentrāciju asinīs, pastiprinot tā metabolismu vai veicinot everolima izplūšanu no zarnu šūnām.

2. tabula. Citu aktīvo vielu iedarbība uz everolimu

Aktīvo vielu

Mijiedarbība –

Ieteikumi par zāļu vienlaicīgu lietošanu

iedalījums pēc

everolima AUC/Cmax

 

mijiedarbības pakāpes

izmaiņas

 

 

Ģeometriskā vidējā

 

 

attiecība (novērotais

 

 

diapazons)

 

 

 

 

Spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

 

Ketokonazols

AUC ↑15,3-reizes

Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem

 

(diapazons 11,2-22,5)

nav ieteicama.

 

Cmax ↑4,1-reizes

 

 

(diapazons 2,6-7,0)

 

Itrakonazols,

Nav pētīta. Sagaidāma

 

posakonazols,

izteikta everolima

 

vorikonazols

koncentrācijas

 

Telitromicīns,

paaugstināšanās.

 

klaritromicīns

 

 

Nefazodons

 

 

Ritonavīrs,

 

 

atazanavīrs,

 

 

sakvinavīrs,

 

 

darunavīrs, indinavīrs,

 

 

nelfinavīrs

 

 

 

 

 

Vidēji spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Eritromicīns

AUC ↑4,4-reizes

Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas

 

(diapazons 2,0-12,6)

lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 vai

 

Cmax ↑2,0-reizes

PgP inhibitoriem, jāievēro piesardzība.

 

(diapazons 0,9-3,5)

 

Imatinibs

AUC 3,7- reizes

Ar TSK saistītās nieru angiomiolipomas

 

Cmax 2,2- reizes

pacientiem:

Verapamils

AUC ↑3,5-reizes

ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu

 

(diapazons 2,2-6,3)

vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP

 

Cmax ↑2,3-reizes

inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt devu līdz

 

(diapazons 1,3-3,8)

5 mg vai 2,5 mg dienā. Tomēr nav klīnisko datu

Ciklosporīns iekšķīgai

AUC ↑2,7-reizes

par šo devas pielāgošanu. Saistībā ar pacientu

lietošanai

(diapazons 1,5-4,7)

individuālajām īpašībām ieteicamā devas

 

Cmax ↑1,8-reizes

pielāgošana var nebūt optimāla visiem

 

(diapazons 1,3-2,6)

pacientiem, tāpēc ieteicama rūpīga

 

 

blakusparādību kontrole. Ja pārtrauc ārstēšanu ar

 

 

vidēji spēcīgu inhibitoru, pirms sākotnējās

 

 

Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms

 

 

vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams

 

 

ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma

 

 

2-3 dienas (vidējais eliminācijas laiks visbiežāk

 

 

lietotajiem vidēji spēcīgajiem inhibitoriem)

 

 

(skatīt arī „Zāļu terapeitiskās iedarbības

 

 

kontrole” 4.2. apakšpunktā).

 

 

Ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītās

 

 

subependimāla milzšūnu astrocitomas

 

 

pacientiem:

 

 

ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu

 

 

vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai

 

 

PgP inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt dienas

 

 

devu apmēram par 50%. Var būt nepieciešama

 

 

turpmāka devas samazināšana, lai kontrolētu

 

 

blakusparādību simptomus (skatīt 4.2. vai

 

 

4.4. apakšpunktu). Everolima atlikušās

 

 

koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz

 

 

1 nedēļu pēc vienlaicīgi uzsāktas vidēji spēcīgu

 

 

CYP3A4 vai PgP inhibitoru lietošanas. Ja

 

 

pārtrauc ārstēšanu ar vidēji spēcīgu inhibitoru,

 

 

pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko

 

 

izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas

 

 

uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas

 

 

periodu no organisma 2-3 dienas (vidējais

 

 

eliminācijas laiks visbiežāk lietotajiem vidēji

 

 

spēcīgajiem inhibitoriem). Everolima atlikušās

 

 

koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz

 

 

1 nedēļu vēlāk (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Flukonazols

Nav veikti pētījumi.

 

Diltiazēms

Sagaidāma everolima

 

 

iedarbības

 

 

pastiprināšanās.

 

Dronedarons

Nav veikti pētījumi.

 

 

Sagaidāma everolima

 

 

iedarbības

 

 

pastiprināšanās.

 

Amprenavirs,

Nav veikti pētījumi.

 

fosamprenavirs

Sagaidāma everolima

 

 

iedarbības

 

 

pastiprināšanās.

 

Greipfrūtu sula vai citi

Nav veikti pētījumi.

Jāizvairās no šādas kombinācijas lietošanas.

pārtikas produkti, kas

Sagaidāma everolima

 

ietekmē CYP3A4/PgP

iedarbības

 

 

pastiprināšanās

 

 

(iedarbības veidi var

 

 

variēt).

 

Spēcīgi un vidēji spēcīgi CYP3A4 induktori

Rifampicīns

AUC ↓63%

 

(diapazons 0–

 

80%)

 

Cmax ↓58%

 

(diapazons

 

10-70%)

Deksametazons

Nav veikti

 

pētījumi.

 

Sagaidāma

 

iedarbības

 

pavājināšanās.

Pretepilepsijas līdzekļi

Nav veikti

(piemēram, karbamazepīns,

pētījumi.

fenobarbitāls, fenitoīns)

Sagaidāma

 

iedarbības

 

pavājināšanās.

Efavirenzs, nevirapīns

Nav veikti

 

pētījumi.

 

Sagaidāma

 

iedarbības

 

pavājināšanās.

 

 

Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem.

Ar TSK saistītās nieru angiomiolipomas pacientiem:

ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A4 induktoru, jāapsver iespēja palielināt Votubia devu no 10 mg/dienā līdz 20 mg/dienā ar 5 mg vai mazāku intervālu 4. un 8. dienā pēc induktora

lietošanas uzsākšanas. Paredzams, ka šī Votubia deva nodrošinās tādu AUC, kāds tiktu sasniegts bez lietošanas vienlaicīgi ar induktoru. Tomēr nav pieejami klīniskie dati par šīs devas pielāgošanu. Ja ārstēšana ar spēcīgo induktoru tiek pārtraukta, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma vismaz

3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski samazinātu enzīmu indukciju) (skatīt arī „Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole”

4.2. apakšpunktā).

Ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītās subependimāla milzšūnu astrocitomas pacientiem:

pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus, var būt nepieciešama Votubia devas palielināšana, lai panāktu iedarbību, kas ir līdzvērtīga pacientu, kuri nelieto spēcīgus induktorus, iedarbībai. Ir jāveic devas titrēšana, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml. Ja koncentrācijas rādītāji ir zemāki par 5 ng/ml, dienas devu var palielināt par 2,5 mg ik pēc

2 nedēļām, pirms devas palielināšanas pārbaudot atlikušās koncentrācijas rādītājus un novērtējot panesamību.

Pēc cita spēcīga CYP3A4 induktora papildu pievienošanas var nebūt nepieciešama papildus devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc papildu induktora lietošanas uzsākšanas. Pielāgojiet devu pa 2,5 mg pēc nepieciešamības, lai sasniegtu paredzēto atlikušo koncentrāciju.

Pārtraucot lietot vienu no vairākiem spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, var nebūt nepieciešama devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc viena no vairāku spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas

 

 

pārtraukšanas. Pārtraucot visu spēcīgu induktoru

 

 

terapiju, pirms sākotnējās Votubia devas

 

 

piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās

 

 

lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu

 

 

izvadīšanas periodu no organisma vismaz

 

 

3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski

 

 

samazinātu enzīmu indukciju). Everolima

 

 

atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē

 

 

aptuveni 2 līdz 4 nedēļas vēlāk, jo jāņem vērā

 

 

inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks

 

 

(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Asinszāles preparāti

Nav veikti

Ārstēšanas laikā ar everolimu nedrīkst lietot

(Hypericum perforatum)

pētījumi.

asinszāles preparātus.

 

Sagaidāma

 

 

izteikta

 

 

iedarbības

 

 

pavājināšanās.

 

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt everolims

Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas sasniegta pēc 10 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju. Tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīcijas iespējamību zarnu traktā. Mijiedarbības pētījuma rezultāti veseliem indivīdiem liecināja, ka vienlaicīgi lietojot perorālu midazolāma (jūtīgs CYP3A substrāts)

devu un everolimu, midazolāma Cmax palielinājās par 25% un midazolāma AUC(0-inf) - par 30%. Šī iedarbība varētu būt saistīta ar everolima izraisītu zarnu CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ everolima

lietošana vienlaicīgi ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem var ietekmēt to biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz sistēmiski lietotu CYP3A4 substrātu iedarbību nav sagaidāma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

EXIST-3 pētījumā (pētījums CRAD001M2304) everolims palielināja pretepilepsijas zāļu, piemēram, karbamazepīna, klobazāma un klobazāma metabolīta N-desmetilklobazāma iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju par aptuveni 10%. Šis pretepilepsijas zāļu iepriekšējās devas atlikušās koncentrācijas pieaugums var nebūt klīniski nozīmīgs, bet var apsvērt devas korekciju pretepilepsijas zālēm ar šauru terapeitisko indeksu, piem., karbamazepīnam. Tomēr everolimam nebija klīniski nozīmīga ietekme uz iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju tām pretepilepsijas zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti (klonazepāms, diazepāms, felbamāts un zonisamīds).

Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vakcinācija

Votubia terapija var ietekmēt organisma imūno atbildes reakciju pēc vakcinācijas, tādēļ terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva. Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas. Dzīvas vakcīnas ir, piemēram, intranazālā gripas, masalu, cūciņu, masaliņu, perorāla poliovīrusa, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dzeltenā drudža, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīnas.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā everolima lietošanas laikā un 8 nedēļas pēc terapijas beigām jāizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metode (piemēram, perorālā, injekciju vai estrogēnus nesaturošu implantu hormonālā kontracepcijas metode, progesteronu saturoši kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu nosiešana, pilnīga atturēšanās, barjeras metodes, intrauterīna spirāle [IUS] un/vai sievietes/vīrieša sterilizācija).

Vīriešu dzimuma pacientiem nav jāaizliedz mēģinājumi radīt bērnus.

Grūtniecība

Dati par everolima lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumos ar dzīvniekiem ir atklāta reproduktīvā toksicitāte, tajā skaitā embriotoksicitāte un fetotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Everolima lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai everolims izdalās mātes pienā. Taču žurkām everolims un/vai tā metabolīti viegli izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ sievietēm, kuras lieto everolimu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Everolima spēja izraisīt vīriešu un sieviešu neauglību nav zināma, tomēr sievietēm novērota sekundāra amenoreja un luteinizējošā hormona (LH)/folikulstimulējošā hormona (FSH) līdzsvara izmaiņas (preklīniskos datus par ietekmi uz vīriešu un sieviešu reproduktīvo sistēmu skatīt arī 5.3. apakšpunktā). Pamatojoties uz neklīnisko pētījumu rezultātiem, ārstēšana ar everolimu var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Pacienti jāinformē, ka, ja Votubia terapijas laikā viņiem rodas nogurums, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Trīs nejaušināti, dubultakli, placebo kontrolēti pivotāli III fāzes pētījumi, ieskaitot dubultaklu un atklātu ārstēšanas periodu, un nerandomizēts, atvērta tipa, vienas grupas II fāzes pētījums papildina Votubia drošuma profilu (n=612, ieskaitot 409 pacientus, kuri jaunāki par 18 gadiem; iedarbības ilguma mediāna 27,4 mēneši [robežās no 0,5 līdz 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes pētījums, kur tika salīdzināta papildus terapija ar mazu un lielu everolima devu (zemas atlikušās koncentrācijas [ZAK] robežas no 3-7 ng/ml [n=117] un augstas atlikušās koncentrācijas [AAK] robežas no 9-15 ng/ml [n=130]) ar placebo (n=119) pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem parciāliem krampjiem, kuri saņēma 1 līdz 3 pretepilepsijas zāles. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (361 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 20,8 mēneši (robežās no 0,5 līdz 37,9).

EXIST-2 (CRAD001M2302): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=79) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un nieru angiomiolipomu (n=113) vai sporādisku limfangioleijomiomatozi (LAM) un nieru angiomiolipomu (n=5).

Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 48,1 nedēļa (robežās no 2 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 45,0 nedēļas (robežās no 9 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (112 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 46,9 mēneši (robežās no 0,5 līdz 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=78) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un subependimālu milzšūnu astrocitomu, neatkarīgi no vecuma. Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 52,2 nedēļas (robežās no 24 līdz 89) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 46,6 nedēļas (robežās no 14 līdz 88) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (111 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 47,1 mēnesis (robežās no 1,9 līdz 58,3).

CRAD001C2485: šis bija prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes everolima klīniskais pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (n=28). Ekspozīcijas ilguma mediāna bija 67,8 mēneši (robežās no 4,7 līdz 83,2).

Zemāk aprakstīti nevēlamie notikumi, kuri uzskatāmi par saistītiem ar Votubia lietošanu (blakusparādības), pamatojoties uz pārskatu un medicīnisko novērtējumu visām ziņotajām blakusparādībām augstāk minētos pētījumos.

Apkopotajos drošuma datos visbiežāk novērotās blakusparādības (sastopamība ≥1/10) ir (dilstošā secībā): stomatīts, nazofaringīts, drudzis, caureja, augšējo elpošanas ceļu infekcija, vemšana, klepus, galvassāpes, izsitumi, amenoreja, akne, neregulāras menstruācijas, pneimonija, sinusīts, urīnceļu infekcija, faringīts, samazināta ēstgriba, nogurums un hiperholesterinēmija

Visbiežāk novērotās 3. - 4. smaguma pakāpes blakusparādības (sastopamība ≥1%) bija pneimonija, stomatīts, amenoreja, neitropēnija, drudzis, neregulāras menstruācijas, celulīts un hipofosfatēmija.

Smaguma pakāpes atbilst CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0 un 4.03 versijai.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Blakusparādību sastopamība ir aprakstīta 3. tabulā, pamatojoties uz pacientu, kuri saņēma everolimu, apkopotajiem datiem no trim TSK pētījumiem (ieskaitot gan dubultaklo, gan atklāto paplašinājuma fāzi, ja piemērojams). Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, lietojot šādu shēmu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās zāļu blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula. TSK pētījumos novērotās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nazofaringīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, pneimonija a, sinusīts, urīnceļu

 

infekcija, faringīts

Bieži

Vidusauss iekaisums, celulīts, streptokoku izraisīts faringīts, vīrusu gastroenterīts,

 

gingivīts

Retāk

Herpes zoster, sepse, vīrusu izraisīts bronhīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, limfopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba, hiperholesterinēmija

Bieži

Hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija, hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

 

Bezmiegs, agresija, aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Retāk

 

Garšas sajūtas izmaiņas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

 

Hipertensija, limfedēma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus

Bieži

 

Deguna asiņošana, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Stomatīts b, caureja, vemšana

Bieži

 

Aizcietējums, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, sāpes mutes dobumā,

 

 

gastrīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi c, akne

Bieži

 

,Sausa āda, aknei līdzīgais dermatīts, nieze, matu izkrišana

Retāk

 

Angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

 

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

 

Proteīnūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži

Amenoreja d, neregulāras menstruācijas d

Bieži

 

Menorāģija, olnīcu cistas, vagināla asiņošana

Retāk

 

Aizkavējušās menstruācijas d

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis, nogurums

Izmeklējumi

 

Bieži

 

Paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, luteinizējošā hormona līmeņa

 

 

paaugstināšanās, samazināts svars

Retāk

 

Folikulstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās

a

Ietver Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimoniju (PJP, PCP).

 

b

Ietver (ļoti bieži) stomatītu, mutes gļotādas čūlas, aftozas čūlas; (bieži) mēles čūlas, lūpu

 

 

gļotādas čūlas un (retāk) smaganu sāpes, glosītu.

c

Ietver (ļoti bieži) izsitumus; (bieži) eritematozus izsitumus un (retāk) ģeneralizētus izsitumus,

 

 

eritēmu, makulopapulārus izsitumus, makulārus izsitumus.

d

Biežums pamatots ar sieviešu, kuras saņem ārstēšanu, vecumā no 10 līdz 55 gadiem skaitu

 

 

apkopotajos datos.

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

Klīniskajos pētījumos everolima lietošana saistīta ar smagu B hepatīta vīrusa reaktivāciju, tajā skaitā ar letālu iznākumu. Imūnsupresijas periodā infekcijas reaktivācija ir paredzama blakusparādība.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar nieru mazspējas (tai skaitā ar letālu iznākumu), proteīnūrijas gadījumiem un paaugstinātu seruma kreatinīna līmeni. Ieteicams kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos everolima lietošana tika saistīta ar asiņošanas gadījumiem. Onkoloģiskajiem pacientiem retos gadījumos novēroja letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). TSK pacientiem netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos un spontānos pēcreģistrācijas ziņojumos everolims ir saistīts ar Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, daži ar letālu iznākumu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Papildus onkoloģiskajos klīniskajos pētījumos novērotās un spontānajos pēcreģistrācijas ziņojumos ziņotās nozīmīgās nevēlamās blakusparādības bija sirds mazspēja, plaušu embolija, dziļo vēnu tromboze, traucēta brūču dzīšana un hiperglikēmija.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos tika saņemti ziņojumi par angioedēmu ar vai bez vienlaicīgas AKE inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pivotālā II fāzes pētījumā 22 no 28 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem, un pivotālā III fāzes pētījumā 101 no 117 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāks par 18 gadiem. Pivotālā III fāzes pētījumā pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem 299 no 366 pētāmiem pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem. Kopumā bērniem un pusaudžiem novēroto nevēlamo blakusparādību veidi, sastopamība un smaguma pakāpe kopumā atbilda tai, kas novērota pieaugušajiem. Izņēmums ir biežāk aprakstītās un smagākās infekcijas bērniem līdz 6 gadu vecumam. Kopumā 46 no 137 pacientiem (34%) vecumā <6 gadiem bija 3./4. pakāpes infekcijas, salīdzinot ar 49 no 272 pacientiem (18%) vecumā no 6 līdz <18 gadiem un 24 no 203 pacientiem (12%) vecumā ≥18 gadiem. Ziņoja par diviem letāliem gadījumiem infekcijas dēļ 409 pacientiem vecumā

<18 gadiem, kuri saņēma everolimu.

Gados vecāki cilvēki

Onkoloģisko drošuma datu apkopojumā 37% ar everolimu ārstēto pacientu bija vecāki par

≥65 gadiem. Onkoloģisko pacientu skaits, kuriem attīstījās nevēlamas blakusparādības, kas lika pārtraukt ārstēšanu, bija lielāks pacientu grupā vecākiem par 65 gadiem (20% salīdzinot ar 13%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija pneimonīts (tai skaitā intersticiāla plaušu slimība), nogurums, aizdusa un stomatīts.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotā pieredze pārdozēšanas gadījumā cilvēkiem ir ierobežota. Ievadītas atsevišķas devas līdz 70 mg, un akūtā panesamība pieaugušo populācijā bijusi pieņemama.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, ir svarīgi novērtēt everolima līmeni asinīs. Visos pārdozēšanas gadījumos jāuzsāk vispārēja uzturoša terapija. Everolims netiek uzskatīts par dializējamu (6 stundās ar dialīzi no organisma tika izvadīts mazāk nekā 10% everolima).

Pediatriskā populācija

Ierobežots skaits pediatrisko pacientu tika pakļauti par 10 mg/m2 dienā lielākas devas iedarbībai. Šajā gadījumā nav saņemti ziņojumi par akūtas toksicitātes pazīmēm.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE10

Darbības mehānisms

Everolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem) inhibitors. mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāti vairumā cilvēka vēža gadījumu nepieciešams regulēt. Everolims saistās ar intracelulāro proteīnu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas savukārt inhibē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. mTORC1 signālu pārvades inhibīcija kavē proteīnu translāciju un sintēzi, samazinot S6 ribosomālās proteīnkināzes (S6K1) aktivitāti un eikariotiskā prolongācijas faktora 4E-saistīšanās proteīna (4EBP-1), kas regulē šūnas ciklā iesaistīto proteīnu darbību, angioģenēzi un glikolīzi. Everolims var pazemināt asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF - vascular endothelial growth factor) līmeni. Pacientiem ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšana ar everolimu paaugstina VEGF-A līmeni un pazemina VEGF-D līmeni. Everolims ir spēcīgs audzēja šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un ar asinsvadiem saistītu gludo muskuļu šūnu augšanas un dalīšanās inhibitors un pierādīts, ka in vitro un in vivo everolims inhibē glikolīzi norobežotos audzējos.

Divi primārie mTORC1 signālu pārvades regulētāji ir 1. un 2. tuberozās sklerozes kompleksa (TSC1, TSC2 – tuberin-sclerosis complexes 1 & 2) onkogēna supresori. TSC1 vai TSC2 zaudēšana var paaugstināt rheb-GTF līmeni, ras klases GTF-āzi, kas mijiedarbojas ar mTORC1 kompleksu un izraisa tā aktivizēšanu. mTORC1 aktivizācija izraisa kināzes signāla pārvades kaskādes metabolismu, tostarp S6 kināžu aktivizēšanu. Tuberozās sklerozes kompleksa sindroma gadījumā TSC1 vai TSC2 gēna mutācijas inaktivēšana izraisa hamartomu veidošanos visā organismā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ar TSK saistītā nieru angiomiolipoma

EXIST-2 (pētījums CRAD001M2302) nejaušināts, kontrolēts III fāzes pētījums tika veikts, lai izvērtētu Votubia efektivitāti un drošumu pacientiem ar TSK un nieru angiomiolipomu. Lai tiktu iekļauts pētījumā, pacientam bija jābūt vismaz vienai angiomiolipomai ≥3 cm garākajā diametra izmērā, izmantojot datortomogrāfiju/magnētisko rezonansi (pamatojoties uz vietējo radioloģisko novērtējumu).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītājs, balstoties uz neatkarīgu, centralizētu radioloģisko attēlu pārskatīšanu. Analīze tika stratificēta pēc enzīmu inducējošo pretepilepsijas zāļu lietošanas randomizācijas laikā (jā/nē).

Galvenie sekundārie mērķa kritēriji ietvēra laiku līdz angiomiolipomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāju.

Kopumā tika nejaušināti 118 pacienti, 79 pacienti - Votubia 10 mg dienā, bet 39 pacienti placebo grupā. Vidējais vecums bija 31 gads (vecuma diapazons bija no 18 līdz 61 gadam; 46,6 % pacientu bija <30 gadus veci, uzsākot pētījumu), 33,9% bija vīrieši, un 89,0% bija baltās rases pārstāvji. No pētījumā iesaistītajiem pacientiem, 83,1% bija angiomiolipomas ≥4 cm izmērā (28,8% ≥8 cm), 78,0% bija bilaterālas angiomiolipomas un 39,0% bija bijušas iepriekšējas nieru embolizācijas/nefrektomijas; 96,6% pacientu pētījuma sākumā bija ādas bojājumi un 44,1% bija mērķa subependimālas milzšūnu astrocitomas (SEGA) (vismaz viena SEGA ≥1 cm garākajā diametra izmērā).

Rezultāti liecināja, ka primārais mērķis, kas saistīts ar labāko vispārējo angiomiolipomas atbildes reakciju tika sasniegts ar labākajiem kopējiem atbildes reakcija rādītajiem 41,8% (95% TI: 30,8,

53,4) Votubia grupā, salīdzinot ar 0% (95% TI: 0,0, 9,0) placebo grupā (p<0,0001) (4. tabula).

Pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti placebo grupā, tika atļauts pāriet uz everolima grupu angiomiolipomas progresēšanas brīdī un gadījumos, kad tika konstatēts, ka ārstēšana ar everolimu ir pārāka par ārstēšanu ar placebo. Everolima iedarbības ilguma mediāna gala analīzes brīdī (4 gadus pēc pēdējā pacienta nejaušināšanas) bija 204,1 nedēļas (diapazons no 2 līdz 278). Angiomiolipomas labākais kopējais atbildes rādītājs paaugstinājās līdz 58,0% (95% TI: 48,3, 67,3), ar kopējo stabilas slimības rādītāju 30,4% (4. tabula).

No pacientiem, kurus pētījuma laikā ārstēja ar everolimu, nebija ziņots par nefrektomiju, kas saistīta ar angiomiolipomu, un bija ziņots tikai par vienu nieru embolijas gadījumu.

4. tabula. EXIST-2 – Angiomiolipomas atbildes reakcija

 

Primārās analīzes rezultāti3

Gala analīzes

 

 

 

 

rezultāti4

 

Votubia

Placebo

P vērtība

Votubia

 

n=79

n=39

 

n=112

Primārā analīze

 

 

 

 

Angiomiolipomas atbildes reakcija 1,2

41,8

<0,0001

58,0

– %

 

 

 

 

95% TI

30,8, 53,4

0,0, 9,0

 

48,3, 67,3

Labākā angiomiolipomas atbildes reakcija – %

 

 

 

Atbildes reakcija

41,8

 

58,0

Stabila slimība

40,5

79,5

 

30,4

Progresēšana

1,3

5,1

 

0,9

Neizvērtējama

16,5

15,4

 

10,7

1Saskaņā ar neatkarīgu, centralizētu radioloģisku pārskatu.

2Angiomiolipomas atbildes reakcijas uz terapiju tika apstiprinātas atkārtotos skenēšanas izmeklējumos. Atbildes reakcija uz terapiju tika definēta kā: angiomiolipomas apjoma samazināšanās ≥50% attiecībā pret sākotnējo apjomu, kā arī jaunas angiomiolipomas ≥1,0 cm garākajā diametra izmērā trūkums un nieru tilpuma nepalielināšanās >20% no zemākā rādītāja, un ar ≥2 pakāpes angiomiolipomu saistītas asiņošanas neesamība.

3Primārās analīzes rezultāti dubultaklā pētījuma laikā.

4Gala analīzes rezultāti, tajā skaitā pacienti, kuri pārgāja no placebo grupas; mediānais iedarbības ilgums everolima grupā ir 204,1 nedēļa.

Visās izvērtētajās apakšgrupās (t.i., pretepilepsijas zāļu lietošana, salīdzinot ar nelietošanu, dzimums, vecums un rase) primārās efektivitātes analīzē novēroja konsekventu ārstēšanas ietekmi uz angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītājiem.

Gala analīzē angiomiolipomas tilpuma apjoma samazināšanās uzlabojās, Votubia lietojot ilgāku laiku. ≥30% tilpuma samazināšanos 12., 96. un 192. nedēļā novēroja attiecīgi 75,0 %, 80,6 % un 85,2 % ārstēto pacientu. Līdzīgi, tajos pašos laika posmos, ≥50% tilpuma samazināšanos novēroja attiecīgi 44,2 %, 63,3 % un 68,9 % ārstēto pacientu.

Mediānais laiks līdz angiomiolipomas progresēšanai bija 11,4 mēneši placebo grupā un netika sasniegts everolima grupā (RA 0,08; 95% TI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresēšanu novēroja 3,8% pacientu everolima grupā, salīdzinot ar 20,5% pacientu placebo grupā. Pēc 6 mēnešiem aprēķinātie rādītāji bez slimības progresēšanas bija 98,4% everolima grupā un 83,4% placebo grupā. Gala analīzē angiomiolipomas progresēšanas laika mediāna netika sasniegta. Angiomiolipomas progresēšanu novēroja 14,3 % pacientu. Noteiktais laiks bez angiomiolipomas progresēšanas

24 mēnešos un 48 mēnešos bija attiecīgi 91,6 % un 83,1 %.

Novērotie ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji primārajā analīzē bija 26,0% (95% TI: 16,6, 37,2) Votubia grupā un 0% (95% TI: 0,0, 9,5) placebo grupā (p=0,0002). Gala analīzē ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji palielinājās līdz 68,2 % (95 % TI: 58,5, 76,9), no kuriem viens pacients ziņoja par apstiprinātu pilnīgu klīnisku ādas bojājumu atbildes reakciju, un progresējoša slimība kā labākā atbildes reakcija nebija nevienam pacientam.

Pētnieciskajā analīzē pacientiem ar TSK un angiomiolipomu, kuriem bija arī SEGA, SEGA atbildes reakcijas rādītājs (pacientu proporcija ar ≥50 % mērķa bojājuma tilpuma samazināšanos, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bez slimības progresēšanas) bija 10,3% everolima grupā primārās analīzes laikā (salīdzinot ar nevienu ziņojumu 13 pacientiem, kuri nejaušināti placebo grupā ar sākotnēju SEGA bojājumu) un tas palielinājās līdz 48,0 % gala analīzē.

Post-hoc EXIST-2 (pētījums CRAD001M2302) apakšgrupu analīze, ko veica primārās analīzes laikā, liecināja, ka angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītāji samazinās zem 5 ng/ml sliekšņa

(5. tabula).

5. tabula. EXIST-2 - Angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītāji pēc laika-vidējās Cmin kategorijām primārajā anlīzē

Laika-vidējās Cmin

Pacientu skaits

Atbildes reakcijas

95% ticamības intervāls

kategorija

 

rādītājs

 

≤5 ng/ml

0,300

0,099, 0,501

>5 ng/ml

0,524

0,373, 0,675

Starpība1

 

-0,224

-0,475, 0,027

1 Starpība ir “≤5 ng/ml” mīnus “>5 ng/ml”

Ar TSK saistītā subependimentālā milzšūnu astrocitoma

III fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA)

III fāzes nejaušināts, dubultakls, daudzcentru pētījums EXIST-1 (CRAD001M2301) tika veikts visa vecuma pacientiem ar SEGA, lai salīdzinātu Votubia un placebo. Pacienti tika nejaušināti

attiecībā 2:1 Votubia vai atbilstoša placebo saņemšanai. Lai pacienti tiktu iekļauti pētījumā, viņiem bija jābūt vismaz vienam ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) ar MRI izmeklēšanas metodi atklātam subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisītam bojājumam (pamatojoties uz lokālu radioloģisku vērtējumu). Turklāt iekļaušanai pētījumā bija nepieciešami radioloģiski sērijveida pierādījumi par subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanu, jauns ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) liels subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīts bojājums vai pirmreizēja vai progresējoša hidrocefālija.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz centrālā radioloģiskā pārskata rezultātiem. Analīzes rezultāti tika stratificēt i pēc enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu lietošanas nejaušināšanas laikā (jā/nē).

Galvenie sekundāri mērķa kritēriji analīžu rezultātu nozīmīguma secībā bija kopējā krampju lēkmju biežuma absolūtās pārmaiņas (nosakot ar EEG palīdzību) no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs.

Pavisam tika nejaušināti 117 pacienti – 78 Votubia grupā un 39 placebo grupā. Kopumā abas terapijas grupas bija ļoti līdzīgas pēc demogrāfiskajiem parametriem, slimības īpašībām pētījuma sākumā un subependimālās milzšūnu astrocitomas ārstēšanas līdzekļu lietošanas anamnēzes. Kopējā pacientu grupā 57,3% pacientu bija vīrieši un 93,2% bija baltās rases pārstāvji. Vidējais vecums kopējā pacientu grupā bija 9,5 gadi (robežas Votubia grupā: no 1,0 līdz 23,9; robežas placebo grupā: no 0,8 līdz 26,6). Iekļaušanas brīdī 69,2% pacientu bija no 3 līdz <18 gadus veci, un 17,1% pacientu bija jaunāki par 3 gadiem.

79,5% iekļauto pacientu bija abpusēja subependimāla milzšūnu astrocitoma, 42,7% bija vismaz divi subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīti mērķa bojājumi, 25,6% bija ieaugšana smadzeņu struktūrās, 9,4% bija diagnosticēta dziļa invāzija parenhīmā, 6,8% bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija un 6,8% jau bija izdarīta ar subependimālu milzšūnu astrocitomu saistīta ķirurģiska operācija. 94,0% pacientu pētījuma sākumā bija ādas bojājumi, un 37,6% bija nieru angiomiolipomu bojājumi (vismaz viena pēc garākā diametra ≥1 cm liela angiomiolipoma).

Vidējais pētījuma aklās ārstēšanas perioda ilgums bija 9,6 mēneši (5,5–18,1) pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 8,3 mēneši (3,2–18,3) pacientiem, kuri saņēma placebo.

Rezultāti liecināja, ka Votubia attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – vislabāko kopējo subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakciju, bija pārāks par placebo (p<0,0001). Atbildes reakcijas rādītāji bija 34,6% (95% TI 24,2–46,2) Votubia grupā, salīdzinot ar 0% (95% TI 0,0–9,0) placebo grupā (6. tabula). Turklāt visiem astoņiem Votubia grupas pacientiem, kuriem pētījuma sākuma bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija, samazinājās ventrikula tilpums.

Pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti placebo grupā, tika atļauts pāriet uz everolima grupu SEGA progresēšanas laikā un gadījumos, kad tika konstatēts, ka ārstēšana ar everolimu ir pārāka par ārstēšanu ar placebo. Visi pacienti, kuri saņēma, vismaz, vienu everolima devu, tika uzraudzīti līdz zāļu lietošanas pārtraukšanai vai pētījuma beigām. Pētījuma gala analīzes rezultātu vidējais ekspozīcijas ilgums starp visiem šiem pacientiem bija 204,9 nedēļas (robežās no 8,1 līdz 253,7). Gala analīzes rezultātu vislabākais kopējās SEGA atbildes reakcijas rādītājs bija palielinājies līdz

57,7% (95% TI: 47,9 – 67,0).

Visa SEGA pētījuma laikā nevienam no pacientiem nebija vajadzīga ķirurģiska iejaukšanās.

6. tabula Pētījums EXIST-1 – subependimālās milzšūnu astrocitomas (SEGA) atbildes reakcija

 

Primārās analīzes

 

Gala analīzes

 

rezultāti3

 

rezultāti4

 

Votubia

Placebo p-vērtība

Votubia

 

n=78

n=39

 

n=111

SEGA atbildes reakcijas rādītājs % 1, 2

34,6

<0,0001

57,7

95% TI

24,2 –

0,0 – 9,0

 

47,9 – 67,0

 

46,2

 

 

 

Vislabākā kopējā SEGA atbildes reakcija (%)

 

 

 

 

Atbildes reakcija

34,6

 

57,7

Slimības stabilizācija

62,8

92,3

 

39,6

Progresēšana

7,7

 

Nebija novērtējama

2,6

 

2,7

Saskaņā ar neatkarīgo centrālo radioloģisko pārskatu.

 

SEGA atbildes reakcija tika apstiprināta ar atkārtotu skenēšanu. Atbildes reakcija bija definēta kā

 

 

subependimālās milzšūnu astrocitomas radīto kopējo bojājumu samazināšanās par ≥50%

 

salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli kopā ar nepārprotamu subependimālās milzšūnu astrocitomas

 

radīto nemērķa bojājumu nepastiprināšanos, jaunu pēc garākā diametra ≥1 cm lielu SEGA perēkļu

 

trūkums un pirmreizējas hidrocefālijas trūkums vai jau esošas hidrocefālijas nepastiprināšanās.

Primārās analīzes rezultāti dubultaklā pētījuma laikā

 

Gala analīzes rezultāti, tajā skaitā pacienti, kuri pārgāja no placebo grupas; vidējais ekspozīcijas

 

 

ilgums everolima grupā ir 204,9 nedēļas

Pētījuma primārā analīzē tika novērota konsekventa terapijas ietekme visās vērtētajās apakšgrupās (t. i., pretepilepsijas zāļu lietotājiem un nelietotājiem, kā arī pēc dzimuma vai vecuma definētajās grupās).

Dubultaklā pētījuma laikā subependimālās milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās bija novērojama terapijas pirmajās 12 nedēļās: 29,7% (22/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥50% un 73,0% (54/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥30%.Samazināšanās tika novērota arī 24. nedēļā, 41,9% (31/74) pacientiem SEGA apjoms bija samazinājies par ≥50% un 78,4% (58/74) pacientiem par ≥30%.

Pētījuma populācijā, ko ārstēja ar everolimu (n=111), tajā skaitā pacientiem, kuri pārgāja no placebo grupas uz everolima grupu, audzēja atbildes reakcija, sākot no 12 nēdēļām kopš everolima lietošanas uzsākšanas, bija apstiprināta arī vēlākos laika punktos. Pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 50% bija 45,9% (45/98) un 62,1% (41/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas. Līdzīgi, pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 30% bija 71,4% (70/98) un 77,3% (51/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas.

Analizējot pirmo galveno sekundāro vērtēšanas kritēriju jeb krampju biežuma izmaiņas, tika iegūti nepārliecinoši rezultāti. Tādēļ nav iespējams formāli apgalvot, ka tie ir statistiski nozīmīgi, lai gan pozitīvi rezultāti tika iegūti abiem nākamajiem sekundārajiem vērtēšanas kritērijiem (laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs).

Pamatojoties uz centrālo radioloģisko pārskatu, nevienā terapijas grupā netika sasniegts vidējais laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai. Progresēšanu novēroja tikai placebo grupā (15,4%, p=0,0002). Aprēķinātie sešu mēnešu dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāji Votubia un placebo grupās bija attiecīgi 100% un 85,7%. Ilgtermiņa pacientu, kuri tika randomatizēti everolima grupā un pacientu, kuri tika randomatizēti placebo grupā, bet vēlāk pārgāja uz everolima grupu, novērošana uzrādīja ilgstošu atbildes reakciju.

Pētījuma primārās analīzes laikā Votubia konstatēja klīniski nozīmīgu ādas bojājumu atbildes reakcijas uzlabošanos (p=0,0004), un atbildes reakcijas rādītāji bija 41,7% (95% TI 30,2–53,9) Votubia grupā un 10,5% (95% TI 2,9-24,8) placebo grupā. Pētījuma gala analīzē ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji palielinājās līdz 58,1% (95% TI: 48,1 - 67,7).

II fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA)

Lai novērtētu Votubia drošumu un efektivitāti pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, tika veikts prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes klīniskais pētījums (CRAD001C2485 pētījums). Pacientu iekļaušanai klīniskajā pētījumā bija nepieciešams ar radioloģisku izmeklējumu apstiprināt sērijveida subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanas aktivitāti.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija neatkarīgā centrālā radioloģiska izmeklējuma pārskatā novērtētās subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas 6 mēnešu pamatterapijas fāzē. Pēc pamatterapijas fāzes pacientus varēja iekļaut pētījuma paplašinātajā fāzē, kurā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms tika novērtēts ik pēc 6 mēnešiem.

Kopumā ar Votubia tika ārstēti 28 pacienti, kuru vidējais vecums bija 11 gadi (diapazonā no 3 līdz 34 gadiem), 62% – vīrieši, 86% – baltās rases pārstāvji. Trīspadsmit pacientiem (46%) tika konstatētas atkārtotas mazākas subependimālas milzšūnu astrocitomas, tostarp 12 gadījumi kontralaterālos ventrikulos.

Pēc 6 mēnešu ārstēšanas primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās (p<0,001 [skatīt 7. tabulu]). Nevienam pacientam netika konstatēti jauni bojājumi, hidrocefālijas pasliktināšanās vai intrakraniālā spiediena paaugstināšanās, kā arī neradās ķirurģiskas rezekcijas vai cita veida terapijas nepieciešamība subependimālas milzšūnu astrocitomas ārstēšanai.

7. tabula. Primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas ārstēšanas laikā

SEGA apjoms Neatkarīgā centrālā pārskata rezultāti

(cm3)

 

Sākumā

6. mēnesis

12. mēnesis 24. mēnesis 36. mēnesis 48. mēnesis 60. mēnesis

 

n=28

n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

Primārā audzēja apjoms

 

 

 

 

 

 

Vidējais

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

(standartnovirze)

(2,813)

(1,497)

(1,526)

(1,042)

(1,298)

(0,961)

(0,959)

Mediāna

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Diapazons

0,49–

0,31–7,98

0,29–8,18

0,20–4,63

0,22–6,52

0,18 – 4,19

0,21 – 4,39

 

14,23

 

 

 

 

 

 

Samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

 

 

 

 

Vidējais

 

1,19

1,07

1,25

1,41

1,43

1,44

(standartnovirze)

 

(1,433)

(1,276)

(1,994)

(1,814)

(2,267)

(2,230)

Mediāna

 

0,83

0,85

0,71

0,71

0,83

0,50

Diapazons

 

0,06–6,25

0,02–6,05

–0,55–9,60

0,15–7,71

0,00–10,96

-0,74

 

 

 

 

 

 

 

9,84

Procentuālā samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, n (%)

≥50%

9 (33,3)

9 (34,6)

(50,0)

10 (43,5)

(58,3)

(52,2)

≥30%

21 (77,8)

20 (76,9)

(79,2)

18 (78,3)

(79,2)

(60,9)

>0%

 

 

 

 

(100,0)

(100,0)

(95,8)

(100,0)

(95,8)

(91,3)

Nemainījās

 

(4,2)

 

Palielinājā

(4,2)

 

(8,7)

s

Primārās analīzes robustumu un konsekventumu pamato šādi kritēriji:

primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaņas pēc vietējā pētnieka novērtējuma (p<0,001), 75,0% un 39,3% pacientu attiecīgi konstatējot audzēja apjoma samazināšanos par ≥30% un ≥50%;

subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma kopējās izmaiņas pēc neatkarīgā centrālā pārskata datiem (p<0,001) vai pēc vietējā pētnieka novērtējuma (p<0,001).

Vienam no pacientiem, kurš atbilda iepriekš noteiktiem veiksmīgas terapijas kritērijiem (subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās par >75% ), terapija klīniskā pētījuma ietvaros īslaicīgi tika pārtraukta. Taču nākošajā novērtējumā pēc 4,5 mēnešiem tika konstatēta atkārtota subependimālas milzšūnu astrocitomas augšana un terapija tika atsākta.

Ilgstošos, vidēji 67,8 (4,7–83,2) mēnešus ilgos novērojumos ir pierādīta ilgstoša efektivitāte.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Votubia visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar angiomiolipomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Votubia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar refraktāru epilepsiju, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem maksimālā everolima koncentrācija (Cmax) tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā pēc 5 un 10 mg everolima lietošanas vienu reizi dienā tukšā dūšā vai kopā ar vieglu, taukus nesaturošu pārtiku. Cmax ir proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg. Everolims ir PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors.

Pārtikas ietekme

Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja Votubia 10 mg tablešu sistēmisko iedarbību (kā noteikts ar AUC) par 22% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 54%. Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 32%, bet Cmax – par 42%.

Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja AUC par 11,7% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 59,8%, lietojot vienreizēju suspendētu Votubia disperģējamo tablešu 9 mg devu (3 x 3 mg). Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 29,5% un Cmax par 50,2%.

Taču 24 stundas pēc jebkuras zāļu formas devas pārtikai nebija būtiskas ietekmes uz pēc-absorbcijas fāzes koncentrācijas-laika līkni.

Relatīvā biopieejamība un bioekvivalence

Relatīvās biopieejamības pētījumā pēc piecu ūdenī suspendētu everolima 1 mg tablešu lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un piecas suspensijas veidā lietotas everolima 1 mg tabletes izraisīja Cmax, kas atbilst 72% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.

Bioekvivalences pētījumā pēc ūdenī suspendētas 5 mg disperģējamās tabletes lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un vienas 5 mg disperģējamās tabletes suspensija izraisīja Cmax, kas atbilst 64% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.

Izkliede

Everolima asins-plazmas attiecība, kas intervālā no 5 līdz 5 000 ng/ml ir atkarīga no koncentrācijas, ir no 17% līdz 73%. Vēža pacientiem, kuri lietoja Votubia 10 mg/dienā, aptuveni 20% no everolima koncentrācijas asinīs ir saistīta ar koncentrāciju plazmā. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aptuveni 74% gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem Vd acīmredzamas centrālas telpas gadījumā bija 191 l, bet acīmredzamas perifēras telpas gadījumā – 517 l.

Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīts, ka:

everolims strauji tiek uzņemts galvas smadzenēs, kam seko lēna izvadīšana;

[3H]everolima radioaktīvie metabolīti nešķērso hematoencefālisko barjeru nozīmīgā apmērā;

no devas atkarīga everolima penetrācija galvas smadzenēs, kas atbilst hipotēzei par izvadīšanas sūkņa, kas atrodas galvas smadzeņu kapilāru endotēlija šūnās, piesātinājumu;

vienlaicīga lietošana ar PgP inhibitoru ciklosporīnu pastiprina everolima iedarbību galvas smadzeņu garozā, kas atbilst PgP inhibīcijai hematoencefāliskajā barjerā.

Klīniskie dati par everolima izkliedi cilvēka galvas smadzenēs nav. Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīta izkliede galvas smadzenēs gan pēc intravenozas, gan pēc iekšķīgas zāļu lietošanas.

Biotransformācija

Everolims ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas everolims ir galvenā

asinīs cirkulējošā zāļu sastāvdaļa. Cilvēka asinīs atklāti seši galvenie everolima metabolīti, tajā skaitā trīs monohidroksilēti metabolisma produkti, divi savienojumi ar hidrolītiski šķeltu gredzenu un everolima konjugāts ar fosfatidilholīnu. Šie metabolisma produkti atklāti arī toksicitātes pētījumos izmantoto sugu dzīvniekiem, un bija aptuveni 100 reižu mazāk aktīvi nekā pats everolims. Tādēļ uzskata, ka everolims nodrošina lielāko daļu kopējās farmakoloģiskās aktivitātes.

Eliminācija

Vidējais everolima KL/F pēc 10 mg dienas devas pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem bija 24,5 l/h. Vidējais everolima eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas.

Specifiski zāļu izdalīšanās pētījumi, kuros piedalītos vēža pacienti, nav veikti; taču pieejami dati no pētījumiem, kuros piedalījušies transplantāta recipienti. Pēc vienas radioaktīvi iezīmēta everol ima devas lietošanas kopā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti izkārnījumos, bet 5% tika izvadīti ar urīnu. Urīnā vai izkārnījumos netika atklāta aktīvā viela.

Līdzsvara stāvokļa farmakokinētika

Pēc everolima lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju līdzsvara stāvokļa AUC0-τ bija proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg dienā. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts divu nedēļu laikā. Intervālā no 5 līdz 10 mg Cmax ir proporcionāla devai. tmax tiek sasniegts1-2 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara stāvoklī novēroja nozīmīgu AUC0-τ korelāciju ar zemāko koncentrāciju asinīs pirms devas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Votubia lietošanas drošums, panesamība un farmakokinētika izvērtēta divos vienas iekšķīgi lietotas Votubia tablešu devas pētījumā, kuros piedalījās 8 un 34 indivīdi ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību.

Pirmajā pētījumā, 8 pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem vidējais everolima AUC bija divas reizes lielāks nekā 8 pacientiem ar normālu aknu funkciju.

Otrajā pētījumā, 34 pacientiem ar dažāda smaguma aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība (t.i., AUC0-inf) palielinājās attiecīgi 1,6, 3,3 un 3,6 reizes.

Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas apstiprina devu ieteikumus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz Child-Pugh statusu.

Pamatojoties uz abu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju netika konstatēta nozīmīga kreatinīna klīrensa (25-178 ml/min) ietekme uz everolima KL/F. Nieru darbības traucējumi pēc transplantācijas (kreatinīna klīrensa intervāls 11-107 ml/min) neietekmēja everolima farmakokinētiku pacientiem, kuriem veikta transplantācija.

Pediatriskā populācija

Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu 1,35–14,4 mg/m2 lielu devu diapazonā everolima Cmin bija aptuveni proporcionāla devas lielumam.

Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu ģeometriski vidējās Cmin vērtības, kas standartizētas pēc mg/m2, <10 gadus veciem un 10–18 gadus veciem pacientiem bija par attiecīgi 54% un 40% mazākas par tām, kas novērotas pieaugušajiem (pēc 18 gadu vecuma). Tas norāda, ka gados jaunākiem pacientiem ir lielāks everolima klīrensa ātrums. Ierobežoti dati par pacientiem vecumā līdz <3 gadiem (n=13) liecina, ka ĶVL normalizētais klīrenss ir aptuveni divas reizes augstāks pacientiem ar zemu ĶVL (ĶVL no 0,556 m2), salīdzinot ar pieaugušajiem. Tādēļ uzskata, ka līdzsvara stāvoklis pacientiem vecumā līdz <3 gadiem var tikt sasniegts ātrāk (skatīt ieteikumus par devām 4.2. apakšpunktā).

Everolima farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kuri jaunāki par 1 gada vecumu. Tomēr ir ziņots, ka CYP3A4 aktivitāte piedzimstot ir samazināta, un tā palielinās pirmā dzīves gada laikā, kas varētu ietekmēt klīrensu šajā pacientu populācijā.

Populācijas farmakokinētikas analīze, kas iekļāva 111 pacientus ar SEGA vecumā no 1,0 līdz

27,4 gadiem (tostarp 18 pacientus vecumā no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam ar ĶVL 0,42 m2 līdz 0,74 m2), uzrādīja, ka ĶVL normalizētais klīrenss kopumā ir augstāks jaunākiem pacientiem. Populācijas farmakokinētikas simulācijas uzrādīja, ka sākumdeva 7 mg/m2 būtu nepieciešama pacientiem, kuri jaunāki par 3 gadiem, lai sasniegtu Cmin 5 līdz 15 ng/ml robežās. Tādēļ augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem ar SEGA no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Populācijas farmakokinētikas vērtēšanā vēža slimniekiem netika atklāta nozīmīga vecuma (27-85 gadi) ietekme uz everolima klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas.

Etniskā piederība

Japāņu un eiropeīdās rases vēža slimniekiem, kuriem ir līdzīga aknu darbība, ir līdzīgs arī klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F). Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, melnādainiem pacientiem, kuriem veikta transplantācija, vidējais klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F) ir par 20% lielāks.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Everolima neklīniskās drošuma īpašības vērtētas pelēm, žurkām, pundurcūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni vairāku sugu dzīvniekiem bija vīrišķā un sievišķā dzimumsistēma (sēklinieku kanāliņu deģenerācija, samazināts spermatozoīdu skaits sēklinieka piedēklī un dzemdes atrofija); žurkām un pelēm – plaušas (palielināts alveolāro makrofāgu skaits), pērtiķiem un pundurcūkām – aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolizācija, un tikai pērtiķiem – “saliņu” šūnu deģenerācija), bet tikai žurkām – acis (lēcas priekšējās šuves līnijas necaurspīdība). Nelielas nieru darbības pārmaiņas radās žurkām (ar vecumu saistīta lipofuscīna paspilgtināšanās kanāliņu epitēlijā, hidronefrozes biežuma palielināšanās) un pelēm (fona bojājumu paspilgtināšanās). Pētījumos ar pērtiķiem vai jūrascūciņām nebija norādījumu par toksisku ietekmi uz nierēm.

Everolims spontāni pastiprināja dzīvniekiem iepriekš esošas slimības (hronisku miokardītu žurkām, Koksaki vīrusa infekciju plazmā un sirdī pērtiķiem; kuņģa-zarnu trakta infestāciju ar kokcīdijām pundurcūkām, ādas bojājumus pelēm un pērtiķiem). Šīs atrades parasti tikai atklātas, ja zāļu kopējā iedarbība bija terapeitiskās iedarbības līmenī vai lielāka, izņemot atrades žurkām, kas radās, ja kopējā iedarbība lielas audu izkliedes dēļ bija mazāka par terapeitisko iedarbību.

Žurku tēviņu auglības pētījumā ietekme uz sēklinieku morfoloģiju radās, ja deva bija 0,5 mg/kg un lielāka, bet spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu galviņu skaits un testosterona koncentrācija plazmā samazinājās, ja deva bija 5 mg/kg, kas ir terapeitiskas kopējās iedarbības intervālā, un tas izraisīja tēviņu auglības samazināšanos. Tika iegūti pierādījumi par šīs iedarbības atgriezeniskumu.

Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz mātīšu auglību. Tomēr žurku mātītēm, ievadot iekšķīgi everolima devas ≥0,1 mg/kg (aptuveni 4% no AUC0-24h pacientiem, kuri saņem 10 mg dienas devu), palielinājās pirms implantācijas zaudējuma biežums.

Everolims šķērsoja placentu un bija toksisks auglim. Žurkām everolims izraisīja embrio- /fetotoksicitāti, ja tā sistēmiskā kopējā iedarbība bija mazāka par terapeitisko līmeni. Tas izpaudās ar mirstību un samazinātu augļa masu. Skeleta mainības un malformāciju (piemēram, krūšu kaula šķeltnes) sastopamība palielinājās, ja deva bija 0,3 un 0,9 mg/kg. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās ar biežāku vēlīnu augļa resorbciju.

Juvenilu žurku toksicitātes pētījumos sistēmiskas toksicitātes datos tika iekļauti ķermeņa svara pieauguma, ja tas ir bijis samazināts, un pārtikas patēriņa rādītāji, kā arī dažu attīstības kritēriju kavēta sasniegšana, ņemot vērā pilnīgu vai daļēju atlabšanu pēc devas lietošanas pārtraukšanas. Ar iespējamiem izņēmumiem. kas saistās ar atradnēm attiecībā uz žurku lēcām (dzīvnieku mazuļiem esot uzņēmīgākiem), šķiet, ka juvenilu dzīvnieku jutīgums būtiski atšķiras attiecībā uz everolima izraisītajām blakusparādībām salīdzinājumā ar pieaugušiem dzīvniekiem. Toksicitātes pētījumos ar juveniliem pērtiķiem nav konstatēta atbilstoša toksicitāte.

Genotoksicitātes pētījumos, kuros vērtēti atbilstošie genotoksicitātes galarezultāti, netika gūti pierādījumi par klastogēnu vai mutagēnu aktivitāti. Everolima ievadīšana pelēm un žurkām līdz

2 gadus ilgi neliecināja par onkogēnu īpašību iespēju pat lielāku devu gadījumā, kas bija atbilstoši 4,3 un 0,2 reizes lielākas par aplēsto klīnisko savienojuma kopējo iedarbību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Butilēts hidroksitoluols (E321)

Magnija stearāts

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

Krospovidons (A tips)

Bezūdens laktoze

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/poliamīda/alumīnija/PVH blisters, kas satur 10 tabletes.

Votubia 2,5 mg tabletes

Iepakojumā ir 10, 30 vai 100 tabletes.

Votubia 5 mg tabletes

Iepakojumā ir 30 vai 100 tabletes.

Votubia 10 mg tabletes

Iepakojumā ir 10, 30 vai 100 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Absorbētā everolima daudzums pēc lokālas lietošanas nav zināms. Tādēļ aprūpētājiem ieteicams izvairīties no saskares ar suspensiju. Pirms un pēc suspensijas gatavošanas rūpīgi jānomazgā rokas.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Votubia 2,5 mg tabletes

EU/1/11/710/001-003

Votubia 5 mg tabletes

EU/1/11/710/004-005

Votubia 10 mg tabletes

EU/1/11/710/006-008

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 2. septembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 28. jūlijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Votubia 2 mg disperģējamās tabletes

Votubia 3 mg disperģējamās tabletes

Votubia 5 mg disperģējamās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Votubia 2 mg disperģējamās tabletes

Katra disperģējamā tablete satur 2 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra disperģējamā tablete satur 1,96 mg laktozes.

Votubia 3 mg disperģējamās tabletes

Katra disperģējamā tablete satur 3 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra disperģējamā tablete satur 2,94 mg laktozes.

Votubia 5 mg disperģējamās tabletes

Katra disperģējamā tablete satur 5 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra disperģējamā tablete satur 4,90 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Disperģējamā tablete.

Votubia 2 mg disperģējamās tabletes

Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D2”, bet otrā – “NVR”.

Votubia 3 mg disperģējamās tabletes

Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D3”, bet otrā – “NVR”.

Votubia 5 mg disperģējamās tabletes

Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D5”, bet otrā – “NVR”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Refraktāri krampji, kas saistīti ar tuberozās sklerozes kompleksu (TSK)

Votubia ir indicēta kā papildterapija 2 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuriem refraktāri parciāli krampji, ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, ir saistīti ar tuberozās sklerozes kompleksu

(TSK).

Subependimāla milzšūnu astrocitoma (SEGA - Subependymal giant cell astrocytoma), kas saistīta ar neoperējamu tuberozās sklerozes kompleksu (TSK)

Votubia ir indicēta pacientu ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA), kas saistīta ar neoperējamu tuberozās sklerozes kompleksu, un kuras gadījumā nepieciešama terapeitiska iejaukšanās, ārstēšanai.

Pierādījumi pamatojas uz SEGA apjoma izmaiņu analīzi. Tālāks klīniskais ieguvums, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanās, nav pierādīts.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Votubia drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze pacientu ar tuberozās sklerozes kompleksu ārstēšanā un zāļu terapeitiskās iedarbības kontrolēšanā.

Devas

Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama rūpīga devas titrēšana. Devas panesamība un efektivitāte pacientu vidū atšķiras. Vienlaicīga pretepilepsijas terapija var ietekmēt everolima metabolismu un var pastiprināt šīs atšķirības (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Deva tiek noteikta individuāli, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) un izmantojot Dibuā

formulu, kurā svars (S) ir kilogramos, un auguma garums (G) ir centimetros: ĶVL = (S0,425 x G0,725) x 0,007184

Sākumdeva un mērķa atlikusī koncentrācija pacientiem ar SEGA, kas saistīta ar TSK

Ieteicamā Votubia sākumdeva pacientiem ar SEGA ir 4,5 mg/m2. Ņemot vērā farmakokinētikas simulācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu), augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam. Nepieciešamās devas iegūšanai var kombinēt dažāda stipruma Votubia disperģējamās tabletes.

Bērniem ar SEGA ieteicamās devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar SEGA. Izņēmums ir pacienti, kuru vecums ir no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam, un tie, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt tālāk, “Aknu darbības traucējumi”, un 5.2. apakšpunktu).

Sākumdeva un mērķa atlikusī koncentrācija pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem

Ieteicamā Votubia sākumdeva, ārstējot pacientus ar krampjiem, ir parādīta 1. tabulā. Nepieciešamās devas sasniegšanai var kombinēt dažāda stipruma Votubia disperģējamās tabletes.

1. tabula Votubia sākumdeva pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem

Vecums

Sākumdeva bez vienlaicīgas

Sākumdeva ar vienlaicīgu

 

CYP3A4/PgP induktoru

CYP3A4/PgP induktoru

 

lietošanas

lietošanu

<6 gadi

6 mg/m2

9 mg/m2

≥6 gadi

5 mg/m2

8 mg/m2

Ieteicamās lietošanas devas bērniem ar krampjiem ir līdzīgas pieaugušo populācijai, izņemot pacientus vecumā no 2 līdz 6 gadiem, kā arī pacientus, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt zemāk "Aknu darbības traucējumi" un 5.2. apakšpunktu).

Devas kontrole

Vismaz 1 nedēļu pēc uzsāktās ārstēšanas jāveic asins analīzes everolima minimālās koncentrācijas noteikšanai. Deva jātitrē, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml. Šo devu var palielināt, lai sasniegtu lielāku atlikušo koncentrāciju mērķa diapazonā un panāktu optimālu efektivitāti, kas saistīta ar panesamību.

Titrēšana

Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama individuālas devas titrēšana mērķa atlikušās devas koncentrācijas sasniegšanai, palielinot devu par 1 līdz 4 mg. Plānojot devas titrēšanu, ir jāņem vērā efektivitāte, drošums, vienlaicīga citu zāļu lietošana un pašreizējā atlikusī koncentrācija. Individuālas devas titrēšanu veic, pamatojoties uz vienkāršu formulu:

Jaunā everolima lietošanas deva=pašreizējā deva x (mērķa koncentrācija/pašreizējā koncentrācija)

Piemēram, pacienta pašreizējā deva, pamatojoties uz BSA, ir 4 mg ar līdzsvara koncentrāciju

4 ng/ml. Lai sasniegtu mērķa koncentrāciju lielāku par Cmin zemāko līmeni (5 ng/ml), piemēram, 8 ng/ml, jaunā everolima deva būtu 8 mg (pašreizējās dienas devas palielināšana par 4 mg).

Ilgtermiņa novērošana

Pacientiem ar TSK, kuriem ir SEGA, apmēram 3 mēnešus pēc Votubia terapijas uzsākšanas ir jāveic SEGA apjoma novērtēšana un turpmāka devas koriģēšana, ņemot vērā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas, atbilstošos atlikušās koncentrācijas rādītājus un panesamību.

Pacientiem ar TSK, kuriem ir SEGA, un pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem pēc stabilas devas saniegšanas, visā terapijas laikā pacientiem ar mainīgu ķermeņa virsmas laukumu atlikusī koncentrācija jākontrolē ik pēc 3–6 mēnešiem, bet pacientiem ar stabilu ķermeņa virsmas laukumu – ik pēc 6–12 mēnešiem.

Terapija jāturpina, kamēr tā sniedz klīnisku ieguvumu, vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto parastā ordinētā nākamā deva.

Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā

Smagu vai nepanesamu sagaidāmo blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga Votubia devas samazināšana un/vai terapijas pārtraukšana. 1. pakāpes blakusparādību gadījumā devas pielāgošana parasti nav nepieciešama. Ja ir nepieciešama devas samazināšana, tad ieteicamā deva ir apmēram par 50% zemāka nekā iepriekš nozīmētā dienas deva. Samazinot devu zem mazākā pieejamā zāļu stipruma, jāapsver iespēja mainīt dienas devu.

2. tabulā apkopoti ieteikumi devas pielāgošanai atsevišķu blakusparādību gadījumos (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

2. tabula. Ieteikumi par Votubia devas pielāgošanu

Blakusparādība

Smaguma

Votubia devas pielāgošana

 

pakāpe1

 

Neinfekciozs

2. pakāpe

Apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad

pneimonīts

 

simptomi samazinās līdz 1. pakāpei.

 

 

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

 

 

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

 

 

Pārtraukt ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nenotiek

 

 

atveseļošanās.

 

3. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu ar Votubia līdz brīdim, kad simptomi

 

 

samazinās līdz ≤1. pakāpei.

 

 

Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50%

 

 

mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja

 

 

atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas

 

 

pārtraukšanu.

 

4. pakāpe

Pārtraukt Votubia lietošanu.

 

 

Stomatīts

2. pakāpe

Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

 

mazināšanās līdz 1. pakāpei.

 

 

Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā devā.

 

 

Ja 2. pakāpes stomatīts atkārtojas, pārtraukt ārstēšanu, līdz

 

 

vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt

 

 

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā

 

 

pirms tam lietotā dienas deva.

 

3. pakāpe

Īslaicīga devas lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama

 

 

simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei.

 

 

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

 

 

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

 

4. pakāpe

Pārtraukt Votubia lietošanu.

Citas

2. pakāpe

Ja toksicitāte ir panesama, tad devas pielāgošana nav

nehematoloģiskas

 

nepieciešama.

toksiskas parādības

 

Ja toksicitāte kļūst nepanesama, īslaicīgi pārtraukt

(izņemot ar

 

lietošanu, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz

 

1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā

vielmaiņu saistītās

 

blakusparādības)

 

devā.

 

 

Ja toksicitāte atkārtojas ar 2. smaguma pakāpi, tad īslaicīgi

 

 

pārtraukt Votubia lietošanu līdz vērojama simptomu

 

 

samazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia

 

 

lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam

 

 

lietotā dienas deva.

 

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

 

mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei.

 

 

Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50%

 

 

mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja

 

 

atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas

 

 

pārtraukšanu.

 

4. pakāpe

Pārtraukt Votubia lietošanu.

Ar vielmaiņu

2. pakāpe

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

saistītas

 

 

blakusparādības

 

 

(piemēram,

 

 

hiperglikēmija,

 

 

dislipidēmija)

 

 

 

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana.

 

 

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

 

 

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

 

4. pakāpe

Pārtraukt Votubia lietošanu.

Trombocitopēnija

2. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

(<75, ≥50x109/l)

mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

 

 

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

 

3. un 4. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

(<50x109/l)

mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

 

 

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā

 

 

pirms tam lietotā dienas deva.

Neitropēnija

2. pakāpe

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

(≥1x109/l)

 

 

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

(<1, ≥0,5x109/l)

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

 

 

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

 

4. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

(<0,5x109/l)

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

 

 

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā

 

 

pirms tam lietotā dienas deva.

Febrila

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

neitropēnija

 

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1,25x109/l) un

 

 

nav drudža.

 

 

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

 

 

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

 

4. pakāpe

Pārtraukt Votubia lietošanu.

1Pakāpes noteiktas pamatojoties uz Nacionālā Vēža institūta (National Cancer Institute - NCI) Vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) v3.0.

Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole

Zāļu terapeitisko iedarbību ir nepieciešams kontrolēt, izmantojot apstiprinātas analīzes, lai noteiktu everolima koncentrāciju asinīs. Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc devas lietošanas uzsākšanas, pēc jebkurām veiktajām devas vai zāļu formas izmaiņām, pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 inhibitoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), vai pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt zemāk „Aknu darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktu). Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē 2 līdz 4 nedēļas pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 induktoru lietošana (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu), jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks. Visā terapijas laikā terapeitiskai aktīvās vielas koncentrācijas uzraudzībai pēc iespējas jāizmanto viena un tā pati metode un laboratorija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacienti līdz 18 gadu vecumam:

Votubia lietošana nav ieteicama pacientiem vecumā līdz 18 gadiem ar SEGA vai refraktāriem krampjiem un aknu darbības traucējumiem.

Pacienti vecumā no ≥18 gadiem:

viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 75% no ieteicamās sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);

vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 50% no ieteicamās sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);

smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): Votubia ieteicama tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25% no

ieteicamās devas, kas aprēķināta, pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam). Everolima kopējā atlikusī koncentrācija asinīs jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pediatriskā populācija

Votubia drošums, efektivitāte un farmakokinētiskais profils lietojot bērniem vecumā līdz 1 gadam, kuriem diagnosticēta ar TSK saistītā subependimālā milzšūnas astrocitoma, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Votubia drošums, efektivitāte un farmakokinētiskais profils, lietojot bērniem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu rezultāti neliecināja par Votubia ietekmi uz augšanu un pubertāti/attīstību.

Lietošanas veids

Votubia jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā noteiktā laikā katru dienu, konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Votubia disperģējamās tabletes jālieto tikai suspensijas veidā, un tās nedrīkst norīt veselas, sakošļāt vai sasmalcināt. Suspensiju var sagatavot perorālajā šļircē vai mazā glāzītē. Jāgādā, lai tiktu lietota visa deva.

Suspensija jāizdzer tūlīt pēc pagatavošanas. Ja suspensija 60 minūšu laikā pēc pagatavošanas nav izdzerta, tā jāiznīcina. Šķīdināšanai drīkst izmantot tikai ūdeni.

Sīkāku informāciju par rīkošanos skatīt 6.6. apakšpunktā.

Zāļu formas maiņa

Votubia ir pieejamas divās zāļu formās – tabletes un disperģējamās tabletes. Votubia tabletes un Votubia disperģējamās tabletes nav savstarpēji aizvietojamas. Abas šīs zāļu formas nedrīkst kombinēt, lai panāktu nepieciešamo devu. Pastāvīgi jālieto viena un tā pati zāļu forma atbilstoši indikācijai, kuras ārstēšanai lieto zāles.

Vienas zāļu formas vietā sākot lietot otru, deva jāpielāgo līdz tuvākajam jaunās zāļu formas miligramu skaitam, un vismaz 1 nedēļu jānosaka everolima atlikusī koncentrācija (skatīt iepriekš “Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole”).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neinfekciozs pneimonīts

Neinfekciozs pneimonīts ir visu rapamicīna atvasinājumu zāļu klases, tostarp everolima, blakusparādība. Ļoti bieži tiek ziņots par neinfekcioza pneimonīta (tostarp intersticiālas plaušu slimības) gadījumiem pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuri lieto everolimu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži gadījumi bijuši smagi, un retos gadījumos bijis letāls iznākums. Neinfekcioza pneimonīta diagnoze jāapsver pacientiem, kuriem ir nespecifiskas elpošanas sistēmas traucējumu pazīmes un simptomi, piemēram, hipoksija, izsvīdums pleiras dobumā, klepus vai elpas trūkums, un ar atbilstošu izmeklējumu palīdzību izslēgta infekcijas, audzēja un citu nemedicīnisku cēloņu diagnoze. Neinfekcioza pneimonīta diferenciāldiagnostikā jaizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt zemāk „Infekcijas”). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par visiem elpošanas simptomiem, kas ir radušies no jauna vai pasliktinājušies.

Pacientiem, kuriem radušās radioloģiskas izmaiņas, kas liecina par neinfekciozu pneimonītu, un ir daži simptomi vai to vispār nav, Votubia terapiju var turpināt bez devas pielāgošanas. Ja simptomi ir vidēji smagi, jāapsver iespēja pārtraukt terapiju, līdz simptomi uzlabojas. Var būt indicēta kortikosteroīdu lietošana. Votubia lietošanu var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva.

Gadījumos, kad neinfekcioza pneimonīta simptomi ir smagi, Votubia terapija jāpārtrauc, bet kortikosteroīdu lietošana var būt indicēta līdz klīnisko simptomu izzušanai. Votubia terapiju var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva, ņemot vērā individuālos klīniskos apstākļus.

Pacientiem, kuriem neinfekcioza pneimonīta ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.

Infekcijas

Everolimam piemīt imūno sistēmu nomācošas īpašības, un tā lietošana pacientiem var radīt noslieci uz bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju, tai skaitā oportūnistisku patogēnu infekciju, rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto everolimu, novērotas vietējas un vispārējas infekcijas, tai skaitā pneimonija, citas baktēriju infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un vīrusu infekcijas, tai skaitā B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažos gadījumos šīs infekcijas bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi [tajā skaitā septisku šoku], elpošanas un aknu mazspēju) un atsevišķos gadījumos pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietojot Votubia, ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstinātais infekciju risks. Pirms uzsākt terapiju ar Votubia, iepriekš diagnosticētu infekciju gadījumā jāveic atbilstoša terapija, un infekcijas pilnībā jāizārstē. Votubia lietošanas laikā jāievēro piesardzība attiecībā uz infekcijas simptomiem un pazīmēm: ja diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija un jāapsver iespēja pārtraukt vai atcelt ārstēšanu ar Votubia.

Ja noteikta invazīvas vispārējas sēnīšu infekcijas diagnoze, ārstēšana ar Votubia nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc un pacientiem jāsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.

Pacientiem, kuri lietojuši everolimu, ir ziņots par Pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažiem ar letālu iznākumu. PJP/PCP var būt saistīta ar vienlaikus kortikosteroīdu vai citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanu. Kortikosteroīdu vai imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā vajadzētu apsvērt PJP/PCP profilaksi.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Everolima lietošanas laikā novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ko pavadīja simptomi tostarp, bet ne tikai, anafilakse, aizdusa, pietvīkums, sāpes krūtīs vai angioedēma (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (piemēram, elpceļu vai mēles tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Čūlu veidošanās mutes dobumā

Ar Votubia ārstētiem pacientiem novērotas čūlas mutes dobumā, stomatīts un mutes dobuma mukozīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādos gadījumos ieteicama vietēja ārstēšana, taču jāizvairās no šķīdumiem mutes dobuma skalošanai, kas satur spirtu, ūdeņraža peroksīdu, joda un timiāna atvasinājumus, jo tie var pastiprināt šīs blakusparādības. Pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav ieteicama, ja vien nav noteikta sēnīšu infekcijas diagnoze (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Asiņošana

Ziņots par smagiem asiņošanas gadījumiem onkoloģiskajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu. Dažos gadījumos iznākums bija letāls. TSK grupā netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.

Pacientiem, kuri lieto Votubia, it īpaši vienlaicīgi ar aktīvām vielām, kuras ietekmē trombocītu funkciju vai kuras var paaugstināt asiņošanas risku, kā arī pacientiem ar asiņošanu anamnēzē, ieteicams ievērot piesardzību. Ārstēšanas laikā veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem jākontrolē, vai neattīstās asiņošanas saistītas pazīmes un simptomi, it īpaši, ja pastāv kombinēti asiņošanas riska faktori.

Nieru mazspējas gadījumi

Ziņots par nieru mazspējas (tai skaitā akūtas nieru mazspējas) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos iznākums bija letāls. Tādēļ jākontrolē pacientu nieru funkcija, it īpaši, ja pacientiem ir papildus riska faktori, kas var veicināt nieru darbības traucējumus.

Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība

Nieru darbība

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par parasti vieglu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un proteīnūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama nieru darbības kontrole, arī atlieku slāpekļa daudzuma noteikšana asinīs, olbaltumvielu noteikšana urīnā vai kreatinīna līmeņa noteikšana serumā.

Glikozes līmenis asinīs

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt

4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama glikozes līmeņa kontrole serumā tukšā dūšā. Lietojot Votubia kopā ar zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka kontrole. Ja iespējams, pirms Votubia lietošanas uzsākšanas pacientam jāpanāk optimāla glikēmijas kontrole.

Lipīdu līmenis asinīs

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par dislipidēmijas (tajā skaitā hiperholesterinēmijas un hipertrigliceridēmijas) gadījumiem. Pirms ārstēšanas ar Votubia uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama arī holesterīna un triglicerīdu līmeņa kontrole asinīs, kā arī ārstēšana ar piemērotu medikamentozu terapiju.

Hematoloģiskie rādītāji

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par pazemināta hemoglobīna līmeņa, kā arī samazināta limfocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama pilnas asins ainas kontrole.

Mijiedarbība

Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar CYP3A4 un/vai vairāku zāļu izvadīšanas sūkņa P- glikoproteīna (PgP) inhibitoriem un induktoriem. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un/vai PgP inhibitoriem vai induktoriem, var būt nepieciešama Votubia devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ievērojami palielina everolima koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šobrīd nav pietiekamu datu, lai dotu ieteikumus par devām šajā situācijā. Tādēļ Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.

Ja Votubia lieto kopā ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, jāievēro piesardzība zāļu mijiedarbību riska dēļ. Ja Votubia lieto kopā ar

CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, hinidīns, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi vai karbamazepīns), pacientiem jānovēro, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, kuras ir aprakstītas perorāli lietojamo CYP3A4 substrātu zāļu aprakstos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Votubia nav ieteicams lietot pacientiem:

vecumā no ≥18 gadiem, kuriem ir SEGA vai refraktāri krampji un vienlaicīgi pastāvoši smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), ja vien sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)

vecumā no <18 gadiem, kuriem ir SEGA vai refraktāri krampji un vienlaicīgi pastāvoši aknu darbības traucējumi (A, B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu).

Vakcinēšana

Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Bērnu vecuma pacientiem, kam nav vajadzīga tūlītēja terapija, ir vēlams pirms terapijas sākšanas pabeigt ieteicamo vakcinācijas sēriju ar dzīvajām vakcīnām saskaņā ar vietējām terapeitiskajām vadlīnijām.

Brūču dzīšanas komplikācijas

Brūču dzīšanas traucējumi ir rapamicīna atvasinājumu klases, tai skaitā Votubia, blakusparādība. Lietojot Votubia peri-operatīvajā periodā, jāievēro piesardzība.

Laktoze

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Everolims ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un mērens inhibitors. Tādēļ everolima uzsūkšanos un sekojošo elimināciju var ietekmēt zāles, kas ietekmē CYP3A4 un/vai PgP. In vitro everolims ir konkurējošs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors.

Zināmā un teorētiski iespējamā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem uzskaitīta zemāk 3. tabulā.

CYP3A4 un PgP inhibitori paaugstina everolima koncentrāciju

Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var samazināt everolima metabolismu vai izplūšanu no zarnu šūnām, tādējādi paaugstinot everolima koncentrāciju asinīs.

CYP3A4 un PgP induktori samazina everolima koncentrāciju

Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var samazināt everolima koncentrāciju asinīs, pastiprinot tā metabolismu vai veicinot everolima izplūšanu no zarnu šūnām.

3. tabula. Citu aktīvo vielu iedarbība uz everolimu

Aktīvo vielu

Mijiedarbība –

Ieteikumi par zāļu vienlaicīgu lietošanu

iedalījums pēc

everolima AUC/Cmax

 

mijiedarbības

izmaiņas

 

pakāpes

Ģeometriskā vidējā

 

 

attiecība (novērotais

 

 

diapazons)

 

 

 

 

Spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

 

Ketokonazols

AUC ↑15,3-reizes

Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem

 

(diapazons 11,2-22,5)

nav ieteicama.

 

Cmax ↑4,1-reizes

 

 

(diapazons 2,6-7,0)

 

Itrakonazols,

Nav pētīta. Sagaidāma

 

posakonazols,

izteikta everolima

 

vorikonazols

koncentrācijas

 

Telitromicīns,

paaugstināšanās.

 

klaritromicīns

 

 

Nefazodons

 

 

Ritonavīrs,

 

 

atazanavīrs,

 

 

sakvinavīrs,

 

 

darunavīrs,

 

 

indinavīrs, nelfinavīrs

 

 

 

 

Vidēji spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

 

Eritromicīns

AUC ↑4,4-reizes

Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas

 

(diapazons 2,0-12,6)

lietošanas ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 vai

 

Cmax ↑2,0-reizes

PgP inhibitoriem, jāievēro piesardzība.

 

(diapazons 0,9-3,5)

 

Imatinibs

AUC 3,7- reizes

Ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu

 

Cmax 2,2- reizes

vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai

Verapamils

AUC ↑3,5-reizes

PgP inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt dienas

 

(diapazons 2,2-6,3)

devu apmēram par 50%. Var būt nepieciešama

 

Cmax ↑2,3-reizes

turpmāka devas samazināšana, lai kontrolētu

 

(diapazons 1,3-3,8)

blakusparādību simptomus (skatīt 4.2. vai

Ciklosporīns iekšķīgai

AUC ↑2,7-reizes

4.4. apakšpunktu). Everolima atlikušās

lietošanai

(diapazons 1,5-4,7)

koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz

 

Cmax ↑1,8-reizes

1 nedēļu pēc vienlaicīgi uzsāktas vidēji spēcīgu

 

(diapazons 1,3-2,6)

CYP3A4 vai PgP inhibitoru lietošanas. Ja

 

 

pārtrauc ārstēšanu ar vidēji spēcīgu inhibitoru,

 

 

pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko

 

 

izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas

 

 

uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas

 

 

periodu no organisma 2-3 dienas (vidējais

 

 

eliminācijas laiks visbiežāk lietotajiem vidēji

 

 

spēcīgajiem inhibitoriem). Everolima atlikušās

 

 

koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz

 

 

1 nedēļu vēlāk (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols

Nav veikti pētījumi.

 

Diltiazēms

Sagaidāma everolima

 

 

iedarbības

 

 

pastiprināšanās.

 

Dronedarons

Nav veikti pētījumi.

 

 

Sagaidāma everolima

 

 

iedarbības

 

 

pastiprināšanās.

 

Amprenavirs,

Nav veikti pētījumi.

 

fosamprenavirs

Sagaidāma everolima

 

 

iedarbības

 

 

pastiprināšanās.

 

Greipfrūtu sula vai

Nav veikti pētījumi.

Jāizvairās no šādas kombinācijas lietošanas.

citi pārtikas produkti,

Sagaidāma everolima

 

kas ietekmē

iedarbības

 

CYP3A4/PgP

pastiprināšanās

 

 

(iedarbības veidi var

 

 

variēt).

 

 

 

 

Spēcīgi un vidēji spēcīgi CYP3A4 induktori

 

Rifampicīns

 

AUC ↓63%

Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar

 

 

(diapazons 0–

spēcīgiem CYP3A4 induktoriem.

 

 

80%)

 

 

 

Cmax ↓58%

Pacientiem ar SEGA, kuri vienlaicīgi lieto

 

 

(diapazons

spēcīgus CYP3A4 induktorus, var būt

 

 

10-70%)

nepieciešama Votubia devas palielināšana, lai

Deksametazons

 

Nav veikti

panāktu iedarbību, kas ir līdzvērtīga pacientu,

 

 

pētījumi.

kuri nelieto spēcīgus induktorus, iedarbībai. Ir

 

 

Sagaidāma

jāveic devas titrēšana, lai iegūtu atlikušās

 

 

iedarbības

koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz

 

 

pavājināšanās.

15 ng/ml kā aprakstīts zemāk.

 

 

 

Pacientiem ar krampjiem, kuri vienlaicīgi lieto

 

 

 

spēcīgus CYP3A4 induktorus (t.i. enzīmu

 

 

 

inducējošas pretepilepsijas zāles karbamazepīnu,

fenobarbitālu un fenitoīnu), everolima terapijas sākumā nepieciešama lielāka sākumdeva, lai sasniegtu atlikušo koncentrāciju 5 līdz 15 ng/ml (skatīt 1. tabulu).

Pacientiem, kuri everolima terapijas sākumā vienlaikus nelieto spēcīgus induktorus, var būt nepieciešama lielāka Votubia deva. Ja koncentrācija ir zemāka par 5 ng/ml, dienas devu var palielināt pa 1 līdz 4 mg, pārbaudot atlikušās koncentrācijas rādītājus un novērtējot panesamību pirms devas palielināšanas.

Pēc cita spēcīga CYP3A4 induktora papildu pievienošanas var nebūt nepieciešama papildus devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc papildu induktora lietošanas uzsākšanas. Pielāgojiet devu pa 1 līdz 4 mg pēc nepieciešamības, lai sasniegtu paredzēto atlikušo koncentrāciju.

Pārtraucot lietot vienu no vairākiem spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, var nebūt nepieciešama devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc viena no vairāku spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot visu spēcīgo induktoru terapiju, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma vismaz

3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski samazinātu enzīmu indukciju). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītāji jānovērtē aptuveni 2 līdz 4 nedēļas vēlāk, jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pretepilepsijas zāles

Nav veikti

 

(piemēram, karbamazepīns,

pētījumi.

 

fenobarbitāls, fenitoīns)

Sagaidāma

 

 

iedarbības

 

 

pavājināšanās.

 

Efavirenzs, nevirapīns

Nav veikti

 

 

pētījumi.

 

 

Sagaidāma

 

 

iedarbības

 

 

pavājināšanās.

 

Asinszāles preparāti

Nav veikti

Ārstēšanas laikā ar everolimu nedrīkst lietot

(Hypericum perforatum)

pētījumi.

asinszāles preparātus.

 

Sagaidāma

 

 

izteikta

 

 

iedarbības

 

 

pavājināšanās.

 

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt everolims

Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas sasniegta pēc 10 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju. Tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīcijas iespējamību zarnu traktā. Mijiedarbības pētījuma rezultāti veseliem indivīdiem liecināja, ka vienlaicīgi lietojot perorālu midazolāma (jūtīgs CYP3A substrāts)

devu un everolimu, midazolāma Cmax palielinājās par 25% un midazolāma AUC(0-inf) - par 30%. Šī iedarbība varētu būt saistīta ar everolima izraisītu zarnu CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ everolima

lietošana vienlaicīgi ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem var ietekmēt to biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz sistēmiski lietotu CYP3A4 substrātu iedarbību nav sagaidāma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

EXIST-3 pētījumā (pētījums CRAD001M2304) everolims palielināja pretepilepsijas zāļu, piemēram, karbamazepīna, klobazāma un klobazāma metabolīta N-desmetilklobazāma iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju par aptuveni 10%. Šis pretepilepsijas zāļu iepriekšējās devas atlikušās koncentrācijas pieaugums var nebūt klīniski nozīmīgs, bet var apsvērt devas korekciju pretepilepsijas zālēm ar šauru terapeitisko indeksu, piem., karbamazepīnam. Tomēr everolimam nebija klīniski nozīmīga ietekme uz iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju tām pretepilepsijas zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti (klonazepāms, diazepāms, felbamāts un zonisamīds).

Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga ketogēnas diētas ievērošana

Ketogēnas diētas ietekme var izpausties inhibējot mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem). Trūkstot klīniskajiem datiem, vienlaicīgi lietojot everolimu ar ketogēnu diētu, nevar izslēgt iespējamu papildus ietekmi uz nevēlamām blakusparādībām.

Vakcinācija

Votubia terapija var ietekmēt organisma imūno atbildes reakciju pēc vakcinācijas, tādēļ terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva. Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas. Dzīvas vakcīnas ir, piemēram, intranazālā gripas, masalu, cūciņu, masaliņu, perorāla poliovīrusa, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dzeltenā drudža, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīnas.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā everolima lietošanas laikā un 8 nedēļas pēc terapijas beigām jāizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metode (piemēram, perorālā, injekciju vai estrogēnus nesaturošu implantu hormonālā kontracepcijas metode, progesteronu saturoši kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu nosiešana, pilnīga atturēšanās, barjeras metodes, intrauterīna spirāle [IUS] un/vai sievietes/vīrieša sterilizācija).

Vīriešu dzimuma pacientiem nav jāaizliedz mēģinājumi radīt bērnus.

Grūtniecība

Dati par everolima lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumos ar dzīvniekiem ir atklāta reproduktīvā toksicitāte, tajā skaitā embriotoksicitāte un fetotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Everolima lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai everolims izdalās mātes pienā. Taču žurkām everolims un/vai tā metabolīti viegli izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ sievietēm, kuras lieto everolimu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Everolima spēja izraisīt vīriešu un sieviešu neauglību nav zināma, tomēr sievietēm novērota sekundāra amenoreja un luteinizējošā hormona (LH)/folikulstimulējošā hormona (FSH) līdzsvara izmaiņas (preklīniskos datus par ietekmi uz vīriešu un sieviešu reproduktīvo sistēmu skatīt arī 5.3. apakšpunktā). Pamatojoties uz neklīnisko pētījumu rezultātiem, ārstēšana ar everolimu var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Pacienti jāinformē, ka, ja Votubia terapijas laikā viņiem rodas nogurums, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Trīs nejaušināti, dubultakli, placebo kontrolēti pivotāli III fāzes pētījumi, ieskaitot dubultaklu un atklātu ārstēšanas periodu, un nerandomizēts, atvērta tipa, vienas grupas II fāzes pētījums papildina Votubia drošuma profilu (n=612, ieskaitot 409 pacientus, kuri jaunāki par 18 gadiem; iedarbības ilguma mediāna 27,4 mēneši [robežās no 0,5 līdz 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes pētījums, kur tika salīdzināta papildus terapija ar mazu un lielu everolima devu (zemas atlikušās koncentrācijas [ZAK] robežas no 3-7 ng/ml [n=117] un augstas atlikušās koncentrācijas [AAK] robežas no 9-15 ng/ml [n=130]) ar placebo (n=119) pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem parciāliem krampjiem, kuri saņēma 1 līdz 3 pretepilepsijas zāles. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (361 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 20,8 mēneši (robežās no 0,5 līdz 37,9).

EXIST-2 (CRAD001M2302): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=79) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un nieru angiomiolipomu (n=113) vai sporādisku limfangioleijomiomatozi (LAM) un nieru angiomiolipomu (n=5).

Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 48,1 nedēļa (robežās no 2 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 45,0 nedēļas (robežās no 9 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (112 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 46,9 mēneši (robežās no 0,5 līdz 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=78) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un subependimālu milzšūnu astrocitomu, neatkarīgi no vecuma. Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 52,2 nedēļas (robežās no 24 līdz 89) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 46,6 nedēļas (robežās no 14 līdz 88) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (111 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 47,1 mēnesis (robežās no 1,9 līdz 58,3).

CRAD001C2485: šis bija prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes everolima klīniskais pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (n=28). Ekspozīcijas ilguma mediāna bija 67,8 mēneši (robežās no 4,7 līdz 83,2).

Zemāk aprakstīti nevēlamie notikumi, kuri uzskatāmi par saistītiem ar Votubia lietošanu (blakusparādības), pamatojoties uz pārskatu un medicīnisko novērtējumu visām ziņotajām blakusparādībām augstāk minētos pētījumos.

Apkopotajos drošuma datos visbiežāk novērotās blakusparādības (sastopamība ≥1/10) ir (dilstošā secībā): stomatīts, nazofaringīts, drudzis, caureja, augšējo elpošanas ceļu infekcija, vemšana, klepus, galvassāpes, izsitumi, amenoreja, akne, neregulāras menstruācijas, pneimonija, sinusīts, urīnceļu infekcija, faringīts, samazināta ēstgriba, nogurums un hiperholesterinēmija.

Visbiežāk novērotās 3. - 4. smaguma pakāpes blakusparādības (sastopamība ≥1%) bija pneimonija, stomatīts, amenoreja, neitropēnija, drudzis, neregulāras menstruācijas, celulīts un hipofosfatēmija.

Smaguma pakāpes atbilst CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0 un 4.03 versijai.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Blakusparādību sastopamība ir aprakstīta 4. tabulā, pamatojoties uz pacientu, kuri saņēma everolimu, apkopotajiem datiem no trim TSK pētījumiem (ieskaitot gan dubultaklo, gan atklāto paplašinājuma fāzi, ja piemērojams). Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, lietojot šādu shēmu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās zāļu blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. TSK pētījumos novērotās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nazofaringīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, pneimonija a, sinusīts, urīnceļu

 

infekcija, faringīts

Bieži

Vidusauss iekaisums, celulīts, streptokoku izraisīts faringīts, vīrusu gastroenterīts,

 

gingivīts

Retāk

Herpes zoster, sepse, vīrusu izraisīts bronhīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, limfopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba, hiperholesterinēmija

Bieži

 

Hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija, hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

 

Bezmiegs, agresija, aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Retāk

 

Garšas sajūtas izmaiņas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

 

Hipertensija, limfedēma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus

Bieži

 

Deguna asiņošana, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Stomatīts b, caureja, vemšana

Bieži

 

Aizcietējums, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, sāpes mutes dobumā,

 

 

gastrīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi c, akne

Bieži

 

,Sausa āda, aknei līdzīgais dermatīts, nieze, matu izkrišana

Retāk

 

Angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

 

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

 

Proteīnūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži

Amenoreja d, neregulāras menstruācijas d

Bieži

 

Menorāģija, olnīcu cistas, vagināla asiņošana

Retāk

 

Aizkavējušās menstruācijas d

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis, nogurums

Izmeklējumi

 

Bieži

 

Paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, luteinizējošā hormona līmeņa

 

 

paaugstināšanās, samazināts svars

Retāk

 

Folikulstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās

a

Ietver Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimoniju (PJP, PCP).

 

b

Ietver (ļoti bieži) stomatītu, mutes gļotādas čūlas, aftozas čūlas; (bieži) mēles čūlas, lūpu

 

 

gļotādas čūlas un (retāk) smaganu sāpes, glosītu.

c

Ietver (ļoti bieži) izsitumus; (bieži) eritematozus izsitumus un (retāk) ģeneralizētus izsitumus,

 

 

eritēmu, makulopapulārus izsitumus, makulārus izsitumus.

d

Biežums pamatots ar sieviešu, kuras saņem ārstēšanu, vecumā no 10 līdz 55 gadiem skaitu

 

 

apkopotajos datos.

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

Klīniskajos pētījumos everolima lietošana saistīta ar smagu B hepatīta vīrusa reaktivāciju, tajā skaitā ar letālu iznākumu. Imūnsupresijas periodā infekcijas reaktivācija ir paredzama blakusparādība.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar nieru mazspējas (tai skaitā ar letālu iznākumu), proteīnūrijas gadījumiem un paaugstinātu seruma kreatinīna līmeni. Ieteicams kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos everolima lietošana tika saistīta ar asiņošanas gadījumiem. Onkoloģiskajiem pacientiem retos gadījumos novēroja letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). TSK pacientiem netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos un spontānos pēcreģistrācijas ziņojumos everolims ir saistīts ar Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, daži ar letālu iznākumu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Papildus onkoloģiskajos klīniskajos pētījumos novērotās un spontānajos pēcreģistrācijas ziņojumos ziņotās nozīmīgās nevēlamās blakusparādības bija sirds mazspēja, plaušu embolija, dziļo vēnu tromboze, traucēta brūču dzīšana un hiperglikēmija.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos tika saņemti ziņojumi par angioedēmu ar vai bez vienlaicīgas AKE inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pivotālā II fāzes pētījumā 22 no 28 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem, un pivotālā III fāzes pētījumā 101 no 117 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāks par 18 gadiem. Pivotālā III fāzes pētījumā pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem 299 no 366 pētāmiem pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem. Kopumā bērniem un pusaudžiem novēroto nevēlamo blakusparādību veidi, sastopamībaun smaguma pakāpe kopumā atbilda tai, kas novērota pieaugušajiem. Izņēmums ir biežāk aprakstītās un smagākās infekcijas bērniem līdz 6 gadu vecumam. Kopumā 46 no 137 pacientiem (34%) vecumā <6 gadiem bija 3./4. pakāpes infekcijas, salīdzinot ar

49 no 272 pacientiem (18%) vecumā no 6 līdz <18 gadiem un 24 no 203 pacientiem (12%) vecumā ≥18 gadiem. Ziņoja par diviem letāliem gadījumiem infekcijas dēļ 409 pacientiem vecumā

<18 gadiem, kuri saņēma everolimu.

Gados vecāki cilvēki

Onkoloģisko drošuma datu apkopojumā 37% ar everolimu ārstēto pacientu bija vecāki par

≥65 gadiem. Onkoloģisko pacientu skaits, kuriem attīstījās nevēlamas blakusparādības, kas lika pārtraukt ārstēšanu, bija lielāks pacientu grupā vecākiem par 65 gadiem (20% salīdzinot ar 13%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija pneimonīts (tai skaitā intersticiāla plaušu slimība), nogurums, aizdusa un stomatīts.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotā pieredze pārdozēšanas gadījumā cilvēkiem ir ierobežota. Ievadītas atsevišķas devas līdz 70 mg, un akūtā panesamība pieaugušo populācijā bijusi pieņemama.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, ir svarīgi novērtēt everolima līmeni asinīs. Visos pārdozēšanas gadījumos jāuzsāk vispārēja uzturoša terapija. Everolims netiek uzskatīts par dializējamu (6 stundās ar dialīzi no organisma tika izvadīts mazāk nekā 10% everolima).

Pediatriskā populācija

Ierobežots skaits pediatrisko pacientu tika pakļauti par 10 mg/m2 dienā lielākas devas iedarbībai. Šajā gadījumā nav saņemti ziņojumi par akūtas toksicitātes pazīmēm.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE10

Darbības mehānisms

Everolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem) inhibitors. mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāti vairumā cilvēka vēža gadījumu nepieciešams regulēt. Everolims saistās ar intracelulāro proteīnu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas savukārt inhibē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. mTORC1 signālu pārvades inhibīcija kavē proteīnu translāciju un sintēzi, samazinot S6 ribosomālās proteīnkināzes (S6K1) aktivitāti un eikariotiskā prolongācijas faktora 4E-saistīšanās proteīna (4EBP-1), kas regulē šūnas ciklā iesaistīto proteīnu darbību, angioģenēzi un glikolīzi. Everolims var pazemināt asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF - vascular endothelial growth factor) līmeni. Pacientiem ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšana ar everolimu paaugstina VEGF-A līmeni un pazemina VEGF-D līmeni. Everolims ir spēcīgs audzēja šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un ar asinsvadiem saistītu gludo muskuļu šūnu augšanas un dalīšanās inhibitors un pierādīts, ka in vitro un in vivo everolims inhibē glikolīzi norobežotos audzējos.

Divi primārie mTORC1 signālu pārvades regulētāji ir 1. un 2. tuberozās sklerozes kompleksa (TSC1, TSC2 – tuberin-sclerosis complexes 1 & 2) onkogēna supresori. TSC1 vai TSC2 zaudēšana var paaugstināt rheb-GTF līmeni, ras klases GTF-āzi, kas mijiedarbojas ar mTORC1 kompleksu un izraisa tā aktivizēšanu. mTORC1 aktivizācija izraisa kināzes signāla pārvades kaskādes metabolismu, tostarp S6 kināžu aktivizēšanu. Tuberozās sklerozes kompleksa sindroma gadījumā TSC1 vai TSC2 gēna mutācijas inaktivēšana izraisa hamartomu veidošanos visā organismā. Bez patoloģiskām izmaiņām smadzeņu audos (piemēram, veidojumi smadzeņu garozā), kas var izraisīt krampjus, TSK epilepsijas patoģenēzē ir iesaistīts arī mTOR mehānisms. mTOR regulē olbaltumvielu sintēzi un vairākas sekojošas šūnu funkcijas, kas var ietekmēt neironu uzbudināmību un epilepsijas attīstību (epileptoģenēze). Pārmērīgas mTOR aktivizēšanās rezultāti ir neironu displāzija, patoloģiska aksonoģenēze un dendrītu veidošanās, palielināta kairinājuma sinaptiskā pārvade, samazināta mielīna veidošanās, un garozas laminārās struktūras traucējumi, kas rada novirzes neironu attīstībā un darbībā. Preklīniskie pētījumi mTOR disregulācijas modeļos smadzenēs pierāda, ka ārstēšana ar mTOR inhibitoru, piemēram, everolimu, varētu pagarināt dzīvildzi, aizkavēt krampjus, novērst jaunu krampju attīstību un novērst priekšlaicīgu nāvi. Kopumā everolims ļoti aktīvi darbojas šajā TSK neironu modelī, un tā labvēlīgā ietekme visdrīzāk saistāma ar mTORC1 nomākumu. Tomēr pilnīgs darbības mehānisms krampju, kas saistīti ar TSC, samazināšanā nav zināms.

Klīniskā efektivitāte un drošums

III fāzes pētījums pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem

Nejaušināts, dubultakls, daudzcentru, trīs paralēlo grupu III fāzes pētījums EXIST-3 (Pētījums CRAD001M2304), kas salīdzina Votubia un placebo kā papildu terapiju TSK pacientiem ar refraktāriem parciāliem krampjiem. Pētījumā parciāli krampji bija definēti kā elektroencefalogrammā (EEG) apstiprināti sensori krampji vai motori krampji, kuru ģeneralizācija iepriekš veiktajās EEG nav demonstrēta. Pirms iekļaušanas pētījumā, pacienti vienlaicīgi saņēma stabilas 1 līdz 3 pretepilepsijas zāļu devas. Pētījumam bija trīs posmi: 8 nedēļas sākotnējā novērošanas fāze; 18 nedēļas dubultakla, placebo kontrolēta pamata ārstēšanas fāze (to veido titrēšanas un uzturēšanas periodi) un ≥48 nedēļu pagarinājuma posms, kurā visi pacienti saņēma

Votubia.

Pētījumā neatkarīgi pārbaudīja divus dažādus primāros mērķa kritērijus: 1) atbildes reakcijas biežums, kas definēts kā parciālu krampju paradīšanās biežuma samazinājums vismaz par 50%pamata ārstēšanas fāzes uzturēšanas periodā, salīdzinot ar sākumstāvokli; un 2) parciālu krampju parādīšanās biežuma procentuālais samazinājumspamata ārstēšanas fāzes uzturēšanas periodā, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Sekundārie mērķa kritēriji bija krampju neesamība, pacientu skaits, kuriem krampju biežums samazinājās >25%, salīdzinot ar pamata ārstēšanas fāzi, sākotnējo krampju biežuma samazinājuma sadalījums (≤-25%, >-25% līdz <25%, ≥25% līdz <50%; ≥50% līdz <75%, ≥75% līdz <100%, 100%), ilgtermiņa novērtējums lēkmju biežumam un vispārējai dzīves kvalitātei.

Kopumā nejaušināti 366 pacienti attiecībā 1:1,09:1, kas atbilst Votubia (n=117) zemam atlikušās koncentrācijas (ZAK) līmenim (3-7 ng/ml), Votubia (n=130) augstas atlikušās koncentrācijas (AAK) līmenim (9 līdz 15 ng/ml) un placebo (n=119). Populācijas vecuma mediāna bija 10,1 gadi (robežās: 2,2-56,3; 28,4% <6 gadi, 30,9% 6 līdz <12 gadiem, 22,4% no 12 līdz <18 gadiem un 18,3%

>18 gadi). Ārstēšanas ilguma mediāna pamata fāzē visām trim grupām bija 18 nedēļas un 90 nedēļas (21 mēnesis), ņemot vērā gan pamata, gan pagarinājuma fāzi.

Pētījuma sākumā 19,4% pacientu bija fokālie krampji ar saglabātu apziņu (saglabāta jušana iepriekš apstiprināta ar EEG vai saglabāta motorā atbilde), 45,1% bija fokālie krampji ar traucētu apziņu (pārsvarā ne-motorie), 69,1% bija fokālie motorie krampji (t.i., fokāli motorie krampji ar traucētu apziņu un/vai sekundāri ģeneralizētiem krampjiem), un 1,6% parādījās ģeneralizēti krampji (iepriekš apstiprināti ar EEG). Sākotnējā krampju biežuma mediāna visām ārstēšanas grupām bija 35, 38, un 42 krampju lēkmes 28 dienu laikā attiecīgi Votubia ZAK, Votubia AAK un placebo grupās. Lielākā daļa pacientu (67%) pirms pētījuma lietoja 5 vai vairāk pretepilepsijas zāles, kas bija neefektīvas, un 41,0% un 47,8% pacientu lietoja attiecīgi 2 un ≥3 pretepilepsijas zāļu pētījuma laikā. Sākotnējie dati norādīja uz vieglu vai vidēji smagu garīgo atpalicību pacientiem no 6-18 gadu vecumam (skalas rādītāji bija 60-70, mērot ar komplekso uzvedības un komunikācijas adaptācijas, ikdienas dzīves prasmes un socializācijas rādītāju skalām [Adaptive Behavior Composite and Communication, Daily Living Skills, and Socialization Domain Scores]).

Primārā mērķa kritērija efektivitātes rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula EXIST-3 – Krampju atbildes reakcijas radītājs (primārais mērķa kritērijs)

 

Votubia

Placebo

 

ZAK mērķis no

AAK mērķis

 

 

3-7 ng/ml

no 9-15 ng/ml

 

Statistika

N=117

N=130

N=119

 

 

 

 

Atbildes reakcija – n (%)

33 (28,2)

52 (40,0)

18 (15,1)

Atbildes reakcijas rādītājs 95% TI a

20,3; 37,3

31,5; 49,0

9,2; 22,8

Krusteniskā attiecība (pret placebo) b

2,21

3,93

 

95% TI

1,16; 4,20

2,10; 7,32

 

p- vērtība (pret placebo) c

0,008

<0,001

 

Statistiski ticama pēc Bonferroni-Holm

 

procedūras d

 

 

 

Nav atbildes reakcijas – n (%)

84 (71,8)

78 (60,0)

101 (84,9)

aPrecīzi 95% TI iegūti, izmantojot Clopper-Pearson metodi.

bKrusteniskā attiecība un 95% TI iegūti, izmantojot loģistisku regresijas metodi, sadalot pēc vecuma apakšgrupām. Krusteniskā attiecība >1 nozīmē, ka priekšroka ir everolima grupai.

cp- vērtību aprēķina pēc Cochran-Mantel-Haenszel metodes, sadalot pēc vecuma apakšgrupām

dĢimenes kļūdas rādītājs ir 2,5%, vienpusīga.

Procentuālā samazinājuma mediānas, salīdzinot ar sākotnējo lēkmju biežumu (cits primārais mērķa kritērijs), papildu analīzē konstatēja atbilstošus rezultātus : 29,3% (95% TI: 18,8; 41,9), Votubia ZAK grupā, 39,6% (95% TI: 35,0; 48,7) Votubia AAK grupā un 14,9% (95% TI: 0,1; 21,7) placebo grupā. P-vērtību pārākums salīdzinājumā ar placebo bija 0,003 (ZAK) un 0,001 (AAK).

Bez krampju lēkmju rādītājs (pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem pētījuma pamata fāzes uzturošajā periodā vairs neradās krampji) bija 5,1% (95% TI: 1,9; 10,8) un 3,8% (95% TI: 1,3; 8,7), attiecīgi Votubia ZAK un AAK grupās, salīdzinot ar 0,8% (95% TI: 0,0; 4,6) pacientiem placebo grupā.

Augstākais atbildes reakcijas īpatsvars bija ticams visiem Votubia ZAK un AAK grupu atbildes reakciju kategorijās, salīdzinot ar placebo (1. attēls). Turklāt gandrīz divas reizes vairāk pacientiem placebo grupā bija krampju lēkmju paasinājums, salīdzinot ar Votubia ZAK un AAK grupām.

1. attēls

EXIST-3 – sadalījums pēc sākotnējo lēkmju biežuma samazinājuma

 

 

 

 

 

 

 

 

Votubia 3-7 ng/ml

 

 

 

 

 

 

 

Votubia 9-15 ng/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

41,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

35,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars

 

 

30,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

23,9

22,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20,2

 

20,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18,5

 

17,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,8 11,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6,0

5,0

5,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paasinājums

Bez izmaiņām

25% resp.

50% resp.

75% resp.

Bez krampjiem

Trūkst datu

 

 

≤-25

>-25 to <25

25 to <50

50 to <75

75 to <100

 

 

 

 

 

Sākotnējo lēkmju biežuma samazinājums (%)

 

 

 

 

Viendabīga un noturīga everolima efektivitāte bija vērojama visās apakšgrupās, izvērtējot primāro efektivitātes mērķa kritēriju pēc: vecuma grupām (6. tabula), dzimuma, rases un etniskās piederības, lēkmju veidiem, lēkmju biežuma pētījuma sākumā, vienlaicīgi lietojamo pretepilepsijas zāļu skaita un nosaukuma, un TSK etioloģijas (angiomiolipoma, SEGA, smadzeņu garozas veidojums). Everolima ietekme uz infantilām/epileptiskām spazmām vai krampjiem, kas saistīti ar Lenoksa-Gasto (Lennox-Gastaut) sindromu, nav pētīta un nav noteikta ģeneralizētu krampju gadījumā un subjektiem bez smadzeņu garozas veidojumiem.

6. tabula EXIST-3 – Krampju atbildes reakcijas biežuma līmenis atkarībā no vecuma

 

Votubia

Placebo

 

ZAK mērķis

AAK mērķis

 

 

3-7 ng/ml

9-15 ng/ml

 

Vecuma grupa

N=117

N=130

N=119

<6 gadi

n=33

n=37

n=34

Atbildes reakcijas līmenis (95%

30,3 (15,6; 48,7)

59,5 (42,1; 75,2)

17,6 (6,8; 34,5)

TI) a

 

 

 

No 6 līdz <12 gadiem

n=37

n=39

n=37

Atbildes reakcijas līmenis (95%

29,7 (15,9; 47,0)

28,2 (15,0; 44,9)

10,8 (3,0; 25,4)

TI) a

 

 

 

No 12 līdz <18 gadiem

n=26

n=31

n=25

Atbildes reakcijas līmenis (95%

23,1 (9,0; 43,6)

32,3 (16,7; 51,4)

16,0 (4,5; 36,1)

TI) a

 

 

 

≥18 gadiem b

n=21

n=23

n=23

Atbildes reakcijas līmenis (95%

28,6 (11,3; 52,2)

39,1 (19,7; 61,5)

17,4 (5,0; 38,8)

TI) a

 

 

 

aPrecīzs 95% TI iegūts, izmantojot Clopper-Pearson metodi.

bDati par efektivitāti vecākiem pacientiem nav pieejami.

Pētījuma pamata posma beigās katrā Votubia terapijas grupā, kā arī placebo grupā tika noteikta vispārējā dzīves kvalitāte pacientiem vecumā no 2 līdz <11 gadiem (atbilstoši vidējām izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, izmantojot kopējo bērnības epilepsijas dzīves kvalitātes anketu [QOLCE].

Krampju biežuma smazināšanās saglabājās visā aptuveni 2 gadu ilgā izvērtēšanas periodā. Pamatojoties uz jutības analīzēm un ņemot vērā pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca everolima lietošanu atbildes trūkuma dēļ, novērotie atbildes reakcijas rādītāji 54. nedēļā un 102. nedēļā bija attiecīgi 38,8% (95% TI: 33,7; 44,1) un 41,0% (95% TI: 34,6; 47,7).

III fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA)

III fāzes nejaušināts, dubultakls, daudzcentru pētījums EXIST-1 (CRAD001M2301) tika veikts visa vecuma pacientiem ar SEGA, lai salīdzinātu Votubia un placebo. Pacienti tika nejaušināti

attiecībā 2:1 Votubia vai atbilstoša placebo saņemšanai. Lai pacienti tiktu iekļauti pētījumā, viņiem bija jābūt vismaz vienam ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) ar MRI izmeklēšanas metodi atklātam subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisītam bojājumam (pamatojoties uz lokālu radioloģisku vērtējumu). Turklāt iekļaušanai pētījumā bija nepieciešami radioloģiski sērijveida pierādījumi par subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanu, jauns ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) liels subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīts bojājums vai pirmreizēja vai progresējoša hidrocefālija.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz centrālā radioloģiskā pārskata rezultātiem. Analīzes rezultāti tika stratificēti pēc enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu lietošanas nejaušināšanas laikā (jā/nē).

Galvenie sekundāri mērķa kritēriji analīžu rezultātu nozīmīguma secībā bija kopējā krampju lēkmju biežuma absolūtās pārmaiņas (nosakot ar EEG palīdzību) no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs.

Pavisam tika nejaušināti 117 pacienti – 78 Votubia grupā un 39 placebo grupā. Kopumā abas terapijas grupas bija ļoti līdzīgas pēc demogrāfiskajiem parametriem, slimības īpašībām pētījuma sākumā un subependimālās milzšūnu astrocitomas ārstēšanas līdzekļu lietošanas anamnēzes. Kopējā pacientu grupā 57,3% pacientu bija vīrieši un 93,2% bija baltās rases pārstāvji. Vidējais vecums kopējā pacientu grupā bija 9,5 gadi (robežas Votubia grupā: no 1,0 līdz 23,9; robežas placebo grupā: no 0,8 līdz 26,6). Iekļaušanas brīdī 69,2% pacientu bija no 3 līdz <18 gadus veci, un 17,1% pacientu bija jaunāki par 3 gadiem.

79,5% iekļauto pacientu bija abpusēja subependimāla milzšūnu astrocitoma, 42,7% bija vismaz divi subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīti mērķa bojājumi, 25,6% bija ieaugšana smadzeņu struktūrās, 9,4% bija diagnosticēta dziļa invāzija parenhīmā, 6,8% bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija un 6,8% jau bija izdarīta ar subependimālu milzšūnu astrocitomu saistīta ķirurģiska operācija. 94,0% pacientu pētījuma sākumā bija ādas bojājumi, un 37,6% bija nieru angiomiolipomu bojājumi (vismaz viena pēc garākā diametra ≥1 cm liela angiomiolipoma).

Vidējais pētījuma aklās ārstēšanas perioda ilgums bija 9,6 mēneši (5,5–18,1) pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 8,3 mēneši (3,2–18,3) pacientiem, kuri saņēma placebo.

Rezultāti liecināja, ka Votubia attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – vislabāko kopējo subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakciju, bija pārāks par placebo (p<0,0001). Atbildes reakcijas rādītāji bija 34,6% (95% TI 24,2–46,2) Votubia grupā, salīdzinot ar 0% (95% TI 0,0–9,0) placebo grupā (7. tabula). Turklāt visiem astoņiem Votubia grupas pacientiem, kuriem pētījuma sākuma bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija, samazinājās ventrikula tilpums.

Pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti placebo grupā, tika atļauts pāriet uz everolima grupu SEGA progresēšanas laikā un gadījumos, kad tika konstatēts, ka ārstēšana ar everolimu ir pārāka par ārstēšanu ar placebo. Visi pacienti, kuri saņēma, vismaz, vienu everolima devu, tika uzraudzīti līdz zāļu lietošanas pārtraukšanai vai pētījuma beigām. Pētījuma gala analīzes rezultātu vidējais ekspozīcijas ilgums starp visiem šiem pacientiem bija 204,9 nedēļas (robežās no 8,1 līdz 253,7). Gala analīzes rezultātu vislabākais kopējās SEGA atbildes reakcijas rādītājs bija palielinājies līdz

57,7% (95% TI: 47,9 – 67,0).

Visa SEGA pētījuma laikā nevienam no pacientiem nebija vajadzīga ķirurģiska iejaukšanās.

7. tabula Pētījums EXIST-1 – subependimālās milzšūnu astrocitomas (SEGA) atbildes reakcija

 

Primārās analīzes

 

Gala

 

rezultāti3

 

analīzes

 

 

 

 

rezultāti4

 

Votubia

Placebo

p-vērtība

Votubia

 

n=78

n=39

 

n=111

SEGA atbildes reakcijas rādītājs % 1, 2

34,6

<0,0001

57,7

95% TI

24,2 – 46,2

0,0 – 9,0

 

47,9 – 67,0

Vislabākā kopējā SEGA atbildes reakcija (%)

 

 

 

 

Atbildes reakcija

34,6

 

57,7

Slimības stabilizācija

62,8

92,3

 

39,6

Progresēšana

7,7

 

Nebija novērtējama

2,6

 

2,7

Saskaņā ar neatkarīgo centrālo radioloģisko pārskatu.

 

SEGA atbildes reakcija tika apstiprināta ar atkārtotu skenēšanu. Atbildes reakcija bija definēta kā

 

 

subependimālās milzšūnu astrocitomas radīto kopējo bojājumu samazināšanās par ≥50%

 

salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli kopā ar nepārprotamu subependimālās milzšūnu astrocitomas

 

radīto nemērķa bojājumu nepastiprināšanos, jaunu pēc garākā diametra ≥1 cm lielu SEGA perēkļu

 

trūkums un pirmreizējas hidrocefālijas trūkums vai jau esošas hidrocefālijas nepastiprināšanās.

Primārās analīzes rezultāti dubultaklā pētījuma laikā

 

Gala analīzes rezultāti, tajā skaitā pacienti, kuri pārgāja no placebo grupas; mediānais iedarbības

 

 

ilgums everolima grupā ir 204,9 nedēļas

Pētījuma primārā analīzē tika novērota konsekventa terapijas ietekme visās vērtētajās apakšgrupās (t. i., enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu lietotājiem un enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu nelietotājiem, kā arī pēc dzimuma vai vecuma definētajās grupās).

Dubultaklā pētījuma laikā subependimālās milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās bija novērojama terapijas pirmajās 12 nedēļās: 29,7% (22/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥50% un 73,0% (54/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥30%. Samazināšanās tika novērota arī 24. nedēļā, 41,9% (31/74) pacientiem SEGA apjoms bija samazinājies par ≥50% un

78,4% (58/74) pacientiem par ≥30%.

Pētījuma populācijā, ko ārstēja ar everolimu (n=111), tajā skaitā pacientiem, kuri pārgāja no placebo grupas uz everolima grupu, audzēja atbildes reakcija, sākot no 12 nedēļām kopš everolima lietošanas uzsākšanas, bija apstiprināta arī vēlākos laika punktos. Pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 50% bija 45,9% (45/98) un 62,1% (41/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas. Līdzīgi, pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 30% bija 71,4% (70/98) un 77,3% (51/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas.

Analizējot pirmo galveno sekundāro vērtēšanas kritēriju jeb krampju biežuma izmaiņas, tika iegūti nepārliecinoši rezultāti. Tādēļ nav iespējams formāli apgalvot, ka tie ir statistiski nozīmīgi, lai gan pozitīvi rezultāti tika iegūti abiem nākamajiem sekundārajiem vērtēšanas kritērijiem (laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs).

Pamatojoties uz centrālo radioloģisko pārskatu, nevienā terapijas grupā netika sasniegts vidējais laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai. Progresēšanu novēroja tikai placebo grupā (15,4%, p=0,0002). Aprēķinātie sešu mēnešu dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāji Votubia un placebo grupās bija attiecīgi 100% un 85,7%. Ilgtermiņa pacientu, kuri tika randomizēti everolima grupā un pacientu, kuri tika randomizēti placebo grupā, bet vēlāk pārgāja uz everolima grupu, novērošana uzrādīja ilgstošu atbildes reakciju.

Pētījuma primārās analīzes laikā Votubia konstatēja klīniski nozīmīgu ādas bojājumu atbildes reakcijas uzlabošanos (p=0,0004), un atbildes reakcijas rādītāji bija 41,7% (95% TI 30,2–53,9) Votubia grupā un 10,5% (95% TI 2,9-24,8) placebo grupā. Pētījuma gala analīzē ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji palielinājās līdz 58,1% (95% TI: 48,1 - 67,7).

II fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA)

Lai novērtētu Votubia drošumu un efektivitāti pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, tika veikts prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes klīniskais pētījums (CRAD001C2485 pētījums). Pacientu iekļaušanai klīniskajā pētījumā bija nepieciešams ar radioloģisku izmeklējumu apstiprināt sērijveida subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanas aktivitāti.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija neatkarīgā centrālā radioloģiska izmeklējuma pārskatā novērtētās subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas 6 mēnešu pamatterapijas fāzē. Pēc pamatterapijas fāzes pacientus varēja iekļaut pētījuma paplašinātajā fāzē, kurā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms tika novērtēts ik pēc 6 mēnešiem.

Kopumā ar Votubia tika ārstēti 28 pacienti, kuru vidējais vecums bija 11 gadi (diapazonā no 3 līdz 34 gadiem), 62% – vīrieši, 86% – baltās rases pārstāvji. Trīspadsmit pacientiem (46%) tika konstatētas atkārtotas mazākas subependimālas milzšūnu astrocitomas, tostarp 12 gadījumi kontralaterālos ventrikulos.

Pēc 6 mēnešu ārstēšanas primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās (p<0,001 [skatīt 8. tabulu]). Nevienam pacientam netika konstatēti jauni bojājumi, hidrocefālijas pasliktināšanās vai intrakraniālā spiediena paaugstināšanās, kā arī neradās ķirurģiskas rezekcijas vai cita veida terapijas nepieciešamība subependimālas milzšūnu astrocitomas ārstēšanai.

8. tabula. Primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas ārstēšanas laikā

SEGA apjoms Neatkarīgā centrālā pārskata rezultāti

(cm3)

 

Sākumā

6. mēnesis

12. mēnesis 24. mēnesis 36. mēnesis 48. mēnesis 60. mēnesis

 

n=28

n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

Primārā audzēja apjoms

 

 

 

 

 

 

Vidējais

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

(standartnovirze)

(2,813)

(1,497)

(1,526)

(1,042)

(1,298)

(0,961)

(0,959)

Mediāna

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Diapazons

0,49–

0,31–7,98

0,29–8,18

0,20–4,63

0,22–6,52

0,18 – 4,19

0,21 – 4,39

 

14,23

 

 

 

 

 

 

Samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

 

 

 

 

Vidējais

 

1,19

1,07

1,25

1,41

1,43

1,44

(standartnovirze)

 

(1,433)

(1,276)

(1,994)

(1,814)

(2,267)

(2,230)

Mediāna

 

0,83

0,85

0,71

0,71

0,83

0,50

Diapazons

 

0,06–6,25

0,02–6,05

–0,55–9,60

0,15–7,71

0,00–10,96

-0,74

 

 

 

 

 

 

 

9,84

Procentuālā samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, n (%)

≥50%

9 (33,3)

9 (34,6)

(50,0)

10 (43,5)

(58,3)

(52,2)

≥30%

21 (77,8)

20 (76,9)

(79,2)

18 (78,3)

(79,2)

(60,9)

>0%

 

 

 

 

(100,0)

(100,0)

(95,8)

(100,0)

(95,8)

(91,3)

Nemainījās

 

(4,2)

 

Palielinājā

(4,2)

 

(8,7)

s

Primārās analīzes robustumu un konsekventumu pamato šādi kritēriji:

primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaņas pēc vietējā pētnieka novērtējuma (p<0,001), 75,0% un 39,3% pacientu attiecīgi konstatējot audzēja apjoma samazināšanos par ≥30% un ≥50%;

subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma kopējās izmaiņas pēc neatkarīgā centrālā pārskata datiem (p<0,001) vai pēc vietējā pētnieka novērtējuma (p<0,001).

Vienam no pacientiem, kurš atbilda iepriekš noteiktiem veiksmīgas terapijas kritērijiem (subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās par >75% ), terapija klīniskā pētījuma ietvaros īslaicīgi tika pārtraukta. Taču nākošajā novērtējumā pēc 4,5 mēnešiem tika konstatēta atkārtota subependimālas milzšūnu astrocitomas augšana un terapija tika atsākta.

Ilgstošos, vidēji 67,8 (4,7–83,2) mēnešus ilgos novērojumos ir pierādīta ilgstoša efektivitāte.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Votubia visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar angiomiolipomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Votubia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar refraktāru epilepsiju, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem maksimālā everolima koncentrācija (Cmax) tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā pēc 5 un 10 mg everolima lietošanas vienu reizi dienā tukšā dūšā vai kopā ar vieglu, taukus nesaturošu pārtiku. Cmax ir proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg. Everolims ir PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors.

Pārtikas ietekme

Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja Votubia 10 mg tablešu sistēmisko iedarbību (kā noteikts ar AUC) par 22% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 54%. Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 32%, bet Cmax – par 42%.

Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja AUC par 11,7% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 59,8%, lietojot vienreizēju suspendētu Votubia disperģējamo tablešu 9 mg devu (3 x 3 mg). Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 29,5% un Cmax par 50,2%.

Taču 24 stundas pēc jebkuras zāļu formas devas pārtikai nebija būtiskas ietekmes uz pēc-absorbcijas fāzes koncentrācijas-laika līkni.

Relatīvā biopieejamība un bioekvivalence

Relatīvās biopieejamības pētījumā pēc piecu ūdenī suspendētu everolima 1 mg tablešu lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un piecas suspensijas veidā lietotas everolima 1 mg tabletes izraisīja Cmax, kas atbilst 72% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.

Bioekvivalences pētījumā pēc ūdenī suspendētas 5 mg disperģējamās tabletes lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un vienas 5 mg disperģējamās tabletes suspensija izraisīja Cmax, kas atbilst 64% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.

Izkliede

Everolima asins-plazmas attiecība, kas intervālā no 5 līdz 5 000 ng/ml ir atkarīga no koncentrācijas, ir no 17% līdz 73%. Vēža pacientiem, kuri lietoja Votubia 10 mg/dienā, aptuveni 20% no everolima koncentrācijas asinīs ir saistīta ar koncentrāciju plazmā. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aptuveni 74% gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem Vd acīmredzamas centrālas telpas gadījumā bija 191 l, bet acīmredzamas perifēras telpas gadījumā – 517 l.

Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīts, ka:

everolims strauji tiek uzņemts galvas smadzenēs, kam seko lēna izvadīšana;

[3H]everolima radioaktīvie metabolīti nešķērso hematoencefālisko barjeru nozīmīgā apmērā;

no devas atkarīga everolima penetrācija galvas smadzenēs, kas atbilst hipotēzei par izvadīšanas sūkņa, kas atrodas galvas smadzeņu kapilāru endotēlija šūnās, piesātinājumu;

vienlaicīga lietošana ar PgP inhibitoru ciklosporīnu pastiprina everolima iedarbību galvas smadzeņu garozā, kas atbilst PgP inhibīcijai hematoencefāliskajā barjerā.

Klīniskie dati par everolima izkliedi cilvēka galvas smadzenēs nav. Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīta izkliede galvas smadzenēs gan pēc intravenozas, gan pēc iekšķīgas zāļu lietošanas.

Biotransformācija

Everolims ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas everolims ir galvenā

asinīs cirkulējošā zāļu sastāvdaļa. Cilvēka asinīs atklāti seši galvenie everolima metabolīti, tajā skaitā trīs monohidroksilēti metabolisma produkti, divi savienojumi ar hidrolītiski šķeltu gredzenu un everolima konjugāts ar fosfatidilholīnu. Šie metabolisma produkti atklāti arī toksicitātes pētījumos izmantoto sugu dzīvniekiem, un bija aptuveni 100 reižu mazāk aktīvi nekā pats everolims. Tādēļ uzskata, ka everolims nodrošina lielāko daļu kopējās farmakoloģiskās aktivitātes.

Eliminācija

Vidējais everolima KL/F pēc 10 mg dienas devas pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem bija 24,5 l/h. Vidējais everolima eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas.

Specifiski zāļu izdalīšanās pētījumi, kuros piedalītos vēža pacienti, nav veikti; taču pieejami dati no pētījumiem, kuros piedalījušies transplantāta recipienti. Pēc vienas radioaktīvi iezīmēta everol ima devas lietošanas kopā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti izkārnījumos, bet 5% tika izvadīti ar urīnu. Urīnā vai izkārnījumos netika atklāta aktīvā viela.

Līdzsvara stāvokļa farmakokinētika

Pēc everolima lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju līdzsvara stāvokļa AUC0-τ bija proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg dienā. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts divu nedēļu laikā. Intervālā no 5 līdz 10 mg Cmax ir proporcionāla devai. tmax tiek sasniegts1-2 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara stāvoklī novēroja nozīmīgu AUC0-τ korelāciju ar zemāko koncentrāciju asinīs pirms devas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Votubia lietošanas drošums, panesamība un farmakokinētika izvērtēta divos vienas iekšķīgi lietotas Votubia tablešu devas pētījumā, kuros piedalījās 8 un 34 indivīdi ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību.

Pirmajā pētījumā, 8 pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem vidējais everolima AUC bija divas reizes lielāks nekā 8 pacientiem ar normālu aknu funkciju.

Otrajā pētījumā, 34 pacientiem ar dažāda smaguma aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība (t.i., AUC0-inf) palielinājās attiecīgi 1,6, 3,3 un 3,6 reizes.

Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas apstiprina devu ieteikumus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz Child-Pugh statusu.

Pamatojoties uz abu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju netika konstatēta nozīmīga kreatinīna klīrensa (25-178 ml/min) ietekme uz everolima KL/F. Nieru darbības traucējumi pēc transplantācijas (kreatinīna klīrensa intervāls 11-107 ml/min) neietekmēja everolima farmakokinētiku pacientiem, kuriem veikta transplantācija.

Pediatriskā populācija

Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu 1,35–14,4 mg/m2 lielu devu diapazonā everolima Cmin bija aptuveni proporcionāla devas lielumam.

Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu ģeometriski vidējās Cmin vērtības, kas standartizētas pēc mg/m2, <10 gadus veciem un 10–18 gadus veciem pacientiem bija par attiecīgi 54% un 40% mazākas par tām, kas novērotas pieaugušajiem (pēc 18 gadu vecuma). Tas norāda, ka gados jaunākiem pacientiem ir lielāks everolima klīrensa ātrums. Ierobežoti dati par pacientiem vecumā līdz <3 gadiem (n=13) liecina, ka ĶVL normalizētais klīrenss ir aptuveni divas reizes augstāks pacientiem ar zemu ĶVL (ĶVL no 0,556 m2), salīdzinot ar pieaugušajiem. Tādēļ uzskata, ka līdzsvara stāvoklis pacientiem vecumā līdz <3 gadiem var tikt sasniegts ātrāk (skatīt ieteikumus par devām 4.2. apakšpunktā).

Everolima farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kuri jaunāki par 1 gada vecumu. Tomēr ir ziņots, ka CYP3A4 aktivitāte piedzimstot ir samazināta, un tā palielinās pirmā dzīves gada laikā, kas varētu ietekmēt klīrensu šajā pacientu populācijā.

Populācijas farmakokinētikas analīze, kas iekļāva 111 pacientus ar SEGA vecumā no 1,0 līdz

27,4 gadiem (tostarp 18 pacientus vecumā no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam ar ĶVL 0,42 m2 līdz 0,74 m2), uzrādīja, ka ĶVL normalizētais klīrenss kopumā ir augstāks jaunākiem pacientiem. Populācijas farmakokinētikas simulācijas uzrādīja, ka sākumdeva 7 mg/m2 būtu nepieciešama pacientiem, kuri jaunāki par 3 gadiem, lai sasniegtu Cmin 5 līdz 15 ng/ml robežās. Tādēļ augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem ar SEGA no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam (skatīt

4.2. apakšpunktu).

No pacientiem, kuri ar TSK un refraktāriem krampjiem saņēma Votubia disperģējamās tabletes, gados jaunākiem pacientiem tika novērota zemākas Cmin vērtības tendence, kas standartizēta atbilstoši devai (mg/m2). Cmin mediāna, kas standartizēta atbilstoši devai mg/m2, bija zemāka jaunākām vecuma grupām, norādot, ka everolima klīrenss (standartizēts atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam) bija lielāks gados jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki pacienti

Populācijas farmakokinētikas vērtēšanā vēža slimniekiem netika atklāta nozīmīga vecuma (27-85 gadi) ietekme uz everolima klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas.

Etniskā piederība

Japāņu un eiropeīdās rases vēža slimniekiem, kuriem ir līdzīga aknu darbība, ir līdzīgs arī klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F). Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, melnādainiem pacientiem, kuriem veikta transplantācija, vidējais klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F) ir par 20% lielāks.

Farmakokinētikas/farmakodinamikas attiecība/-s

Pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem, nosacītas loģistikas regresijas analīze, pamatojoties uz pētījuma CRAD001M2304 pamata fāzi, lai noteiktu krampju atbildes reakcijas varbūtību attiecībā pret normalizēto laiku (NL) –Cmin, sadalot apakšgrupas pēc vecuma, uzrādīja, ka 2 reizes lielāks TN-Cmin bija saistīts ar 2,172-reizēju krampju atbildes reakcijas varbūtības palielinājumu pār novēroto NL-Cmin diapazonu no 0,97 ng/ml līdz 16,40 ng/ml (95% TI: 1,339; 3,524). Sākotnējo krampju biežums bija nozīmīgs krampju atbildes reakcijas faktors (ar iespējamības attiecību 0,978 [95% TI: 0,959; 0,998]). Šī atrade bija atbilstoša lineāras regresijas modeļa rezultātiem, kuri prognozēja absolūtu lēkmju biežuma iespējamību pamata fāzes uzturēšanas periodā, kas parādīja, ka NL-Cmin 2-kārtīgam palielinājumam bija statistiski nozīmīgs 28% absolūtā lēkmju biežuma samazinājums (95% TI: 12%, 42%). Gan sākotnējais krampju biežums, gan NL-Cmin bija nozīmīgi faktori (α=0,05) absolūtā lēkmju biežuma prognozēšanā, atbilstoši lineāras regresijas modelim.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Everolima neklīniskās drošuma īpašības vērtētas pelēm, žurkām, pundurcūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni vairāku sugu dzīvniekiem bija vīrišķā un sievišķā dzimumsistēma (sēklinieku kanāliņu deģenerācija, samazināts spermatozoīdu skaits sēklinieka piedēklī un dzemdes atrofija); žurkām un pelēm – plaušas (palielināts alveolāro makrofāgu skaits), pērtiķiem un pundurcūkām – aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolizācija, un tikai pērtiķiem – “saliņu” šūnu deģenerācija), bet tikai žurkām – acis (lēcas priekšējās šuves līnijas necaurspīdība). Nelielas nieru darbības pārmaiņas radās žurkām (ar vecumu saistīta lipofuscīna paspilgtināšanās kanāliņu epitēlijā, hidronefrozes biežuma palielināšanās) un pelēm (fona bojājumu paspilgtināšanās). Pētījumos ar pērtiķiem vai jūrascūciņām nebija norādījumu par toksisku ietekmi uz nierēm.

Everolims spontāni pastiprināja dzīvniekiem iepriekš esošas slimības (hronisku miokardītu žurkām, Koksaki vīrusa infekciju plazmā un sirdī pērtiķiem; kuņģa-zarnu trakta infestāciju ar kokcīdijām pundurcūkām, ādas bojājumus pelēm un pērtiķiem). Šīs atrades parasti tikai atklātas, ja zāļu kopējā iedarbība bija terapeitiskās iedarbības līmenī vai lielāka, izņemot atrades žurkām, kas radās, ja kopējā iedarbība lielas audu izkliedes dēļ bija mazāka par terapeitisko iedarbību.

Žurku tēviņu auglības pētījumā ietekme uz sēklinieku morfoloģiju radās, ja deva bija 0,5 mg/kg un lielāka, bet spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu galviņu skaits un testosterona koncentrācija plazmā samazinājās, ja deva bija 5 mg/kg, kas ir terapeitiskas kopējās iedarbības intervālā, un tas izraisīja tēviņu auglības samazināšanos. Tika iegūti pierādījumi par šīs iedarbības atgriezeniskumu.

Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz mātīšu auglību. Tomēr žurku mātītēm, ievadot iekšķīgi everolima devas ≥0,1 mg/kg (aptuveni 4% no AUC0-24h pacientiem, kuri saņem 10 mg dienas devu), palielinājās pirms implantācijas zaudējuma biežums.

Everolims šķērsoja placentu un bija toksisks auglim. Žurkām everolims izraisīja embrio- /fetotoksicitāti, ja tā sistēmiskā kopējā iedarbība bija mazāka par terapeitisko līmeni. Tas izpaudās ar mirstību un samazinātu augļa masu. Skeleta mainības un malformāciju (piemēram, krūšu kaula šķeltnes) sastopamība palielinājās, ja deva bija 0,3 un 0,9 mg/kg. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās ar biežāku vēlīnu augļa resorbciju.

Juvenilu žurku toksicitātes pētījumos sistēmiskas toksicitātes datos tika iekļauti ķermeņa svara pieauguma, ja tas ir bijis samazināts, un pārtikas patēriņa rādītāji, kā arī dažu attīstības kritēriju kavēta sasniegšana, ņemot vērā pilnīgu vai daļēju atlabšanu pēc devas lietošanas pārtraukšanas. Ar iespējamiem izņēmumiem. kas saistās ar atradnēm attiecībā uz žurku lēcām (dzīvnieku mazuļiem esot uzņēmīgākiem), šķiet, ka juvenilu dzīvnieku jutīgums būtiski atšķiras attiecībā uz everolima izraisītajām blakusparādībām salīdzinājumā ar pieaugušiem dzīvniekiem. Toksicitātes pētījumos ar juveniliem pērtiķiem nav konstatēta atbilstoša toksicitāte.

Genotoksicitātes pētījumos, kuros vērtēti atbilstošie genotoksicitātes galarezultāti, netika gūti pierādījumi par klastogēnu vai mutagēnu aktivitāti. Everolima ievadīšana pelēm un žurkām līdz

2 gadus ilgi neliecināja par onkogēnu īpašību iespēju pat lielāku devu gadījumā, kas bija atbilstoši 4,3 un 0,2 reizes lielākas par aplēsto klīnisko savienojuma kopējo iedarbību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Butilēts hidroksitoluols (E321)

Magnija stearāts

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

Krospovidons (A tips)

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/poliamīda/alumīnija/PVH blisteris, kas satur 10 disperģējamās tabletes.

Votubia 2 mg disperģējamās tabletes

Iepakojumā ir 10, 30 vai 100 disperģējamās tabletes.

Votubia 3 mg disperģējamās tabletes

Iepakojumā ir 30 vai 100 disperģējamās tabletes.

Votubia 5 mg disperģējamās tabletes

Iepakojumā ir 30 vai 100 disperģējamās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par lietošanu un rīkošanos

Izmantojot perorālo šļirci

Nozīmētā Votubia disperģējamo tablešu deva jāieliek 10 ml perorālajā mēršļircē ar 1 ml iedaļām. Nedrīkst pārsniegt kopējo devu 10 mg Votubia disperģējamo tablešu vienā šļircē. Ja nepieciešama lielāka deva, suspensija jāgatavo vēl vienā šļircē. Disperģējamās tabletes nedrīkst sasmalcināt un saspiest. Šļircē jāievelk aptuveni 5 ml ūdens un 4 ml gaisa. Piepildīto šļirci ar galu uz augšu uz trim minūtēm jāieliek glāzē, kamēr Votubia disperģējamās tabletes pāriet suspensijā. Tieši pirms suspensijas lietošanas piecas reizes uzmanīgi jāapvērš šļirce otrādi. Pēc sagatavotās suspensijas lietošanas tajā pašā šļircē jāievelk aptuveni 5 ml ūdens un 4 ml gaisa un ar apļveida kustību jāsaskalo saturs, lai suspendētu atlikušās daļiņas. Jāizdzer viss šļirces saturs.

Izmantojot mazu glāzīti

Nozīmētā Votubia disperģējamo tablešu deva jāieliek mazā glāzītē (ne lielākā par 100 ml) ar aptuveni 25 ml ūdens. Nedrīkst pārsniegt kopējo devu 10 mg Votubia disperģējamo tablešu vienā glāzē. Ja nepieciešama lielāka deva, suspensija jāgatavo vēl vienā glāzē. Disperģējamās tabletes nedrīkst sasmalcināt un saspiest. Jāpagaida trīs minūtes, līdz izveidojas suspensija. Tieši pirms glāzītes satura izdzeršanas tas uzmanīgi jāsamaisa ar karotīti. Pēc pagatavotās suspensijas izdzeršanas jāielej glāzītē 25 ml ūdens un jāsamaisa ar to pašu karotīti, lai suspendētu atlikušās daļiņas. Jāizdzer viss glāzītes saturs.

Pilnīgi un ilustrēti norādījumi par lietošanu ir lietošanas instrukcijas beigās (“Norādījumi par lietošanu”).

Svarīga informācija aprūpētājiem

Absorbētā everolima daudzums pēc lokālas lietošanas nav zināms. Tādēļ aprūpētājiem ieteicams izvairīties no saskares ar suspensiju. Pirms un pēc suspensijas gatavošanas rūpīgi jānomazgā rokas.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Votubia 2 mg disperģējamās tabletes

EU/1/11/710/009-011

Votubia 3 mg disperģējamās tabletes

EU/1/11/710/012-013

Votubia 5 mg disperģējamās tabletes

EU/1/11/710/014-015

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 2. septembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 28. jūlijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas