Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vpriv (velaglucerase alfa) – Zāļu apraksts - A16AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsVpriv
ATĶ kodsA16AB10
Vielavelaglucerase alfa
RažotājsShire Pharmaceuticals Ireland Ltd  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

VPRIV 400 vienību pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 400 vienības* alfa velaglicerāzes (velaglucerase alfa)**. Pēc izšķīdināšanas viens mililitrs šķīduma satur 100 vienības alfa velaglicerāzes.

*Enzīma vienību definē kā nepieciešamo enzīma daudzumu, lai vienu mikromolu p-nitrofenil-β-D- glikopiranozīda vienas minūtes laikā 37 ºC temperatūrā pārveidotu par p-nitrofenolu.

** Iegūst HT–1080 cilvēka fibroblastu šūnu līnijā, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Viens flakons satur 12,15 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.

Balts līdz bālgans pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

VPRIV ir indicēts ilgstošai enzīmu aizstājterapijai (EAT) pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ar VPRIV jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze, aprūpējot pacientus ar Gošē slimību.

Devas

Ieteicamā deva ir 60 vienības/kg, ko lieto katru otro nedēļu.

Atkarībā no terapeitisko mērķu sasniegšanas un saglabāšanas, var veikt individuālu devas pielāgošanu. Klīniskajos pētījumos ir novērtētas devas amplitūdā no 15 līdz 60 vienībām/kg katru otro nedēļu. Pētījumi, lietojot devas virs 60 vienībām/kg, nav veikti.

Pacienti, kuriem 1. tipa Gošē slimība pašreiz tiek ārstēta ar imiglicerāzes enzīmu aizstājterapiju, var pāriet uz VPRIV terapiju, lietojot zāles tādās pašās devās un tikpat bieži.

Īpašas pacientu grupas

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Pamatojoties uz pašreizējām zināšanām par alfa velaglicerāzes farmakokinētiku un farmakodinamiku, devas koriģēšana pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Skatīt 5.2. apakšpunktu.

Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci)

Gados vecākus pacientus var ārstēt ar tādām pašām devām (15 līdz 60 vienības/kg) kā citus pieaugušos pacientus. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Pediatriskā populācija

Divdesmit no 94 pacientiem (21 %), kas saņēma alfa velaglicerāzi klīnisko pētījumu laikā, bija bērni vai pusaudži (4 līdz 17 gadi). Drošības un efektivitātes raksturlielumi pediatriskajā populācijā un pieaugušajiem pacientiem bija līdzīgi. Vairāk informācijas skatīt 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Tikai intravenozai lietošanai.

Jāievada 60 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Jālieto caur 0,22 µm filtru.

Zāļu lietošanu mājās veselības aprūpes speciālista uzraudzībā var apsvērt tikai tiem pacientiem, kuri ir saņēmuši vismaz trīs infūzijas un labi tās panes. Atbilstīgam medicīniskam atbalstam, kas nozīmē arī neatliekamās palīdzības sniegšanā adekvāti izglītotus speciālistus, jābūt nekavējoties pieejamam, kad tiek ievadīta alfa velaglicerāze. Ja attīstās anafilaktiska vai cita akūta reakcija, infūzija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk piemērota ārstēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Smaga alerģiska reakcija pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, starp tām ir arī simptomi, kas atbilst anafilaksei. Vairākums paaugstinātas jutības reakciju parasti attīstās ne vēlāk kā 12 stundas pēc infūzijas. Paaugstinātas jutības simptomi, par kuriem ziņots visbiežāk, ir slikta dūša, izsitumi, aizdusa, sāpes mugurā, diskomforts krūškurvī (arī spiedoša sajūta krūškurvī), nātrene, artralģija un galvassāpes.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Ar infūziju saistīta reakcija tiek definēta kā jebkura blakusparādība uz zālēm, kas attīstās 24 stundās pēc alfa velaglicerāzes infūzijas sākšanas. Klīniskajos pētījumos ar infūziju saistītās reakcijas (infusion-related reactions IRR) bija visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ārstētajiem pacientiem. IRR bieži izpaužas kā paaugstinātas jutības reakcija. Paaugstinātas jutības simptomi, par kuriem ziņots visbiežāk, ir slikta dūša, izsitumi, aizdusa, sāpes mugurā, diskomforts krūškurvī (arī spiedoša sajūta krūškurvī), nātrene, artralģija un galvassāpes. Par simptomiem, kas atbilst anafilaksei, ziņots pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā. Līdzās simptomiem, kas tiek saistīti ar paaugstinātas jutības reakciju, IRR var izpausties kā nogurums, reibonis, drudzis, asinsspiediena paaugstināšanās vai nieze. Iepriekš neārstētiem pacientiem ar infūziju saistītās reakcijas lielākoties radās pirmo 6 terapijas mēnešu laikā.

Ar infūziju saistītu reakciju profilakse un pārvaldība, ieskaitot paaugstinātas jutības reakcijas Aprūpējot pacientus, kuriem radušās ar infūzijām saistītas reakcijas, jāvadās no reakciju smaguma pakāpes, un aprūpei jāietver infūzijas ātruma samazināšana, terapija ar tādām zālēm kā antihistamīni, pretdrudža līdzekļi un/vai kortikosteroīdi, un/vai ārstēšanas pārtraukšana un atsākšana ar pagarinātu infūzijas laiku.

Paaugstinātas jutības reakciju (arī anafilakses) attīstības riska dēļ atbilstīgam medicīniskam atbalstam, kas nozīmē arī neatliekamās palīdzības sniegšanā adekvāti izglītotus speciālistus, jābūt nekavējoties pieejamam, kad tiek ievadīta alfa velaglicerāze. Ja ārstniecības iestādē vai mājas apstākļos attīstās anafilaktiska vai citas akūtas reakcijas, infūzija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk piemērota ārstēšana. Pacientiem, kam anafilakse attīstās mājas apstākļos, jāapsver ārstēšanas turpināšana ārstniecības iestādē.

Piesardzība jāievēro to pacientu ārstēšanā, kam pret alfa velaglicerāzi vai citu enzīmu aizstājterapiju izpaudušies paaugstinātas jutības simptomi.

Gadījumos, kad bijusi nepieciešama simptomātiska ārstēšana, turpmākas reakcijas iespējams novērst, veicot premedikāciju ar antihistamīniem un/vai kortikosteroīdiem.

Imunitātes veidošanās

Lietojot alfa velaglicerāzi, antivielas var ietekmēt ar ārstēšanu saistītās reakcijas. Lai turpmāk izvērtētu antivielu ietekmi smagās ar infūziju saistītās reakcijās un gadījumos, kad zālēm nav iedarbības uz pacientu vai tā ir zudusi, jāpārbauda antivielu klātbūtne un par rezultātiem jāziņo kompānijai.

Klīniskajos pētījumos vienam no 94 pacientiem (1%) izveidojās IgG grupas antivielas pret alfa velaglicerāzi. Šajā vienā gadījumā antivielu neitralizēšanas spēju noteica ar in vitro testa starpniecību. Ar infūziju saistītas reakcijas šim pacientam netika konstatētas. IgE antivielas pret alfa velaglicerāzi neizveidojās nevienam pacientam.

Nātrijs

Flakons satur 12,15 mg nātrija. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Pacientēm ar Gošē slimību, kurām iestājas grūtniecība, grūtniecības un dzemdību laikā iespējama palielināta slimības aktivitāte. Grūtniecības gadījumā nepieciešams riska un ieguvuma novērtējums sievietēm ar Gošē slimību, kuras plāno grūtniecību.

Grūtniecība

Dati par alfa velaglicerāzes lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda. Lai individualizētu terapiju, nepieciešama grūtniecības un Gošē slimības klīnisko izpausmju rūpīga novērošana. Lietojot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav datu no pētījumiem, kuros būtu piedalījušās sievietes barošanas ar krūti periodā. Nav zināms, vai alfa velaglicerāze izdalās mātes pienā cilvēkiem. Parakstot šīs zāles sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, jāievēro piesardzība.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par auglības traucējumiem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

VPRIV neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tālāk minētie dati raksturo iedarbību 94 pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, kuri saņēma alfa velaglicerāzi devā no 15 līdz 60 vienībām/kg katru otro nedēļu 5 klīniskajos pētījumos. Piecdesmit četriem pacientiem EAT iepriekš nebija veikta, bet 40 pacientiem tika veikta pāreja no imiglicerāzes

uz VPRIV. Pirmoreiz saņemot ārstēšanu ar VPRIV, pacientu vecums bija robežās no 4 līdz 71 gadam, un viņu vidū bija 46 vīrieši un 48 sievietes.

Nopietnākās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos pacientiem bija paaugstinātas jutības reakcijas.

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija ar infūziju saistītas reakcijas. Visbiežāk novērotie ar infūzijām saistīto reakciju simptomi bija šādi: galvassāpes, reibonis, hipotensija, hipertensija, slikta dūša, nogurums/astēnija, kā arī drudzis/paaugstināta ķermeņa temperatūra (vairāk informācijas skatīt 4.4. apakšpunktā). Vienīgā nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana, bija ar infūziju saistīta reakcija.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, ir uzskaitītas 1. tabulā. Informācija atbilstoši MedDRA konvencijai sakārtota pēc sistēmas orgānu klasēm un

biežuma. Biežums definēts kā “Ļoti bieži” ( 1/10) un “Bieži” ( 1/100 līdz <1/10). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības minētas to nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamās zāļu lietošanas blakusparādības, kas noteiktas pēcreģistrācijas periodā, nevis intervences klīniskajos pētījumos, drukātas kursīvā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par ko ziņots, lietojot VPRIV, un kas novērotas pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību. Teksts kursīvā norāda pēcreģistrācijas periodā noteiktu notikumu.

Orgānu sistēmu

 

 

klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstinātas jutības reakcijas (starp

traucējumi

 

tām ir alerģiskais dermatīts un

 

 

anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas)

Nervu sistēmas

Galvassāpes, reibonis

 

traucējumi

 

 

Sirds funkcijas

 

Tahikardija

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Aizdusa

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

un videnes slimības

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipertensija, hipotensija, pietvīkums

traucējumi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Vēdersāpes/sāpes vēdera

Slikta dūša

traucējumi

augšējā daļā

 

Ādas un zemādas audu

 

Izsitumi, nātrene, nieze

bojājumi

 

 

Skeleta-muskuļu un

Kaulu sāpes, artralģija,

 

saistaudu sistēmas

muguras sāpes

 

bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ar infūziju saistīta reakcija,

Diskomforts krūškurvī

reakcijas ievadīšanas

astēnija/nogurums,

 

vietā

pireksija/paaugstināta ķermeņa

 

 

temperatūra

 

Izmeklējumi

 

Paildzināts aktivētais parciālais

 

 

tromboplastīna laiks, pozitīvs

 

 

neitralizējošo antivielu titrs

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās bērni un pusaudži no 4 līdz 17 gadu vecumam, VPRIV drošuma profils bija līdzīgs kā pieaugušajiem novērotais.

Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci)

Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti no 65 gadu vecuma, VPRIV drošuma profils bija līdzīgs kā citiem pieaugušajiem pacientiem novērotais.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieredzes ar alfa velaglicerāzes pārdozēšanu. Alfa velaglicerāzes maksimālā deva klīniskajos pētījumos bija 60 vienības/kg. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi kuņģa-zarnu trakta un vielmaiņas produkti – enzīmi, ATĶ kods: A16AB10.

Gošē slimība ir autosomāla recesīva slimība, ko izraisa mutācija GBA gēnā, kuras rezultāts ir lizosomālā enzīma bēta glikocerebrozidāzes deficīts. Šī enzīma deficīts izraisa glikocerebrozīda uzkrāšanos, galvenokārt makrofāgos, kuri pārvēršas putu šūnās jeb “Gošē šūnās”. Šī lizosomālās glabāšanas traucējuma (LGT) gadījumā klīnisko izpausmju pamatā ir Gošē šūnu izplatība aknu, liesas, kaulu smadzeņu, skeleta un plaušu šūnās. Glikocerebrozīda uzkrāšanās aknās un liesā noved pie organomegālijas. Slimībai skarot kaulus, izveidojas skeleta novirzes un deformācija, kā arī kaulu sāpju krīzes. Uzkrāšanās kaulu smadzenēs un liesas sekvestrācija izraisa klīniski nozīmīgu anēmiju un trombocitopēniju.

VPRIV aktīvā viela ir alfa velaglicerāze, ko iegūst ar gēnu aktivācijas tehnoloģijas palīdzību, izmantojot cilvēka šūnu līniju. Alfa velaglicerāze ir glikoproteīns. Monomēra lielums ir aptuveni 63 kDa, to veido 497 aminoskābes, un aminoskābju secība ir tāda pati kā dabiskajā cilvēka enzīmā glikocerebrozidāzē. Molekulai ir 5 iespējamās N-glikolizācijas vietas, no kurām četras ir aizņemtas. Alfa velaglicerāzi iegūst tādā veidā, lai tā saturētu galvenokārt augstākos mannozes tipa glikānus,

veicinot enzīma internalizāciju fagocītiskajās mērķa šūnās, tam iedarbojoties uz mannozes receptoru.

Alfa velaglicerāze papildina vai aizstāj bēta glikocerebrozidāzi – enzīmu, kurš lizosomā katalizē glikocerebrozīda hidrolīzi līdz glikozei un keramīdam, samazinot uzkrātā glikocerebrozīda daudzumu un koriģējot Gošē slimības patofizioloģiju. Alfa velaglicerāze pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību paaugstina hemoglobīna koncentrāciju un palielina trombocītu skaitu, kā arī samazina aknu un liesas apjomu.

Pētījumos 025EXT un 034 pacientiem piedāvāja saņemt terapiju mājas apstākļos. Pētījumā 025EXT 7 no 10 pacientiem vismaz vienu reizi 60 mēnešu laikā saņēma terapiju mājas apstākļos. Pētījumā 034 25 no 40 pacientiem vismaz vienu reizi 12 mēnešu pētījuma laikā saņēma terapiju mājas apstākļos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pētījumi, kuros piedalījušies iepriekš neārstēti pacienti

Pētījums 025 bija 9 mēnešus ilgs nemaskēts pētījums, kurā piedalījās 12 pieauguši pacienti (vecums ≥18 gadi), kam iepriekš nebija veikta EAT (to definēja kā neveiktu EAT vismaz 12 mēnešus pirms iestāšanās pētījumā). Pirmajiem 3 pacientiem alfa velaglicerāzi sākotnēji lietoja, kāpinot devu (15, 30, 60 vienības/kg), bet pārējiem 9 pacientiem ārstēšanu sāka ar 60 vienībām/kg.

Pēc alfa velaglicerāzes terapijas uzsākšanas, salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, klīniski nozīmīgu hemoglobīna koncentrācijas un trombocītu skaita rādītāju uzlabojumu novēroja jau pēc 3 mēnešiem, bet aknu un liesas apjoma rādītāju uzlabojumu – gan pēc 6, gan 9 mēnešiem.

Desmit pacienti, kuri pabeidza dalību pētījumā 025, iesaistījās nemaskētā pētījuma pagarinājumā (025EXT); 8 no šiem pacientiem pētījumu pabeidza. Pēc vismaz 12 mēnešus ilgas nepārtrauktas ārstēšanas ar alfa velaglicerāzi visiem pacientiem bija iespējama alfa velaglicerāzes devas pakāpeniska samazināšana no 60 uz 30 vienībām/kg, kad bija sasniegti vismaz 2 no 4 “1. gada” EAT mērķiem EAT 1. tipa Gošē slimības gadījumā. Pacienti saņēma VPRIV devā no 30 līdz

60 vienībām/kg (vidējā deva 35 vienības/kg) katru otro nedēļu līdz 84 mēnešus (7 gadus). Ārstēšanas laikā tika demonstrēta ilgstoša klīniskā aktivitāte, kas izpaudās kā hemoglobīna koncentrācijas un trombocītu skaita rādītāju uzlabojums un aknu un liesas apjoma samazinājums.

Sasniedzot 57. mēnesi 8 no 8 pacientiem mugurkaula jostas daļas kaula smadzeņu slodzes indekss (Bone Marrow Burden – BMB) saskaņā ar MRI rezultātiem bija samazinājies par vismaz 2. punktiem. Pozitīvas mugurkaula jostas daļas un augšstilba kaula kakliņa vidējā kaula minerālā blīvuma (Bone Mineral Density – BMD) standartvērtību izmaiņas, salīdzinot ar izejas datiem, tika konstatētas attiecīgi 24. mēnesī (0,4; 95% TI 0,1 - 0,7) un 33. mēnesī (0,4; 95% TI 0,2 - 0,6). Pēc septiņiem ārstēšanas gadiem standartvērtības, salīdzinot ar izejas datiem, bija pieaugušas vidēji par 0,7 (95% TI 0,4 - 1,0) mugurkaula jostas daļai un 0,5 (95% TI 0,2 - 0,7) augšstilba kaula kakliņam. Saskaņā ar PVO kaulu blīvuma klasifikāciju, stāvokļa pasliktināšanās, salīdzinot ar izejas datiem, netika konstatēta nevienam pacientam.

Pētījums 032 bija 12 mēnešus ilgs nejaušināts, dubultmaskēts paralēlo grupu efektivitātes pētījums, kurā piedalījās 25 pacienti vecumā no 2 gadiem, kam iepriekš nebija veikta EAT (to definēja kā neveiktu EAT vismaz 30 mēnešus pirms iestāšanās pētījumā). Pacientiem bija jābūt ar Gošē slimību saistītai anēmijai un trombocitopēnijai vai organomegālijai. Pacientus nejaušināja, lai viņi katru otro nedēļu saņemtu alfa velaglicerāzi vai nu devā 45 vienības/kg (N=13), vai 60 vienības/kg (N=12).

Alfa velaglicerāze devā 60 vienības/kg, lietota intravenozi katru otro nedēļu, salīdzinājumā ar sākotnējiem datiem uzrādīja klīniski nozīmīgu vidējās hemoglobīna koncentrācijas pieaugumu (+2,4 g/dl) un trombocītu skaita palielināšanos (+50,9 x 109/l); aknu apjoms samazinājās no

1,46 reizes pārsniegtas normas līdz 1,22 reizes pārsniegtai normai (vidējais samazinājums 17 %), un liesas apjoms samazinājās no 14,0 reizes pārsniegtas normas līdz 5,75 reizes pārsniegtai normai (vidējais samazinājums 50 %). 45 vienību/kg grupā novēroja nozīmīgu hemoglobīna koncentrācijas un trombocītu skaita pieaugumu (attiecīgi +2,4 g/dl un +40.9 x 109/l); aknu apjoms samazinājās no 1,40 reizes pārsniegtas normas līdz 1,24 reizes pārsniegtai normai (vidējais samazinājums 6 %), savukārt liesas apjoms no 14,5 reizes pārsniegtas normas samazinājās līdz 9,50 reizes pārsniegtai normai (vidējais samazinājums 40 %).

Pētījums 039 bija 9 mēnešus ilgs nejaušināts, dubultmaskēts vismaz vienlīdzīgas iedarbības pētījums, ietverot aktīvu salīdzinošo preparātu (imiglicerāzi), kurā piedalījās 34 pacienti vecumā no 2 gadiem, kam iepriekš nebija veikta EAT (to definēja kā neveiktu EAT vismaz 12 mēnešus pirms iestāšanās pētījumā). Pacientiem bija jābūt ar Gošē slimību saistītai anēmijai un trombocitopēnijai vai organomegālijai. Pacienti katru otro nedēļu saņēma vai nu 60 vienības/kg alfa velaglicerāzes (N=17), vai 60 vienības/kg imiglicerāzes (N=17).

Vidējais absolūtais hemoglobīna koncentrācijas pieaugums pēc 9 mēnešus ilgas ārstēšanas ar alfa velaglicerāzi salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem bija 1,624 g/dl (±0,223 SN). Tika pierādīts, ka

šāds hemoglobīna koncentrācijas pieaugums klīniski un statistiski bija vismaz līdzvērtīgs tam, ko novēroja ar imiglicerāzi (vidējā izmaiņu atšķirība starp abiem terapijas veidiem no pētījuma sākuma līdz 9 mēnešu perioda beigām [alfa velaglicerāze – imiglicerāze]: (0,135 g/dl). Attiecībā uz trombocītu skaita un aknu un liesas izmēra izmaiņām, kā arī uz laiku līdz pirmajai hemoglobīna vērtības atbildreakcijai (ko definēja kā koncentrācijas pieaugumu par 1 g/dl, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem) pēc 9 mēnešus ilgas ārstēšanas ar alfa velaglicerāzi statistiski nozīmīgas atšķirības starp alfa velaglicerāzi un imiglicerāzi nenovēroja.

Pētījums, kurā piedalījās pacienti, kam tika veikta pāreja no imiglicerāzes terapijas uz VPRIV

Pētījums 034 bija 12 mēnešus ilgs nemaskēts drošuma pētījums, kurā piedalījās 40 pacienti vecumā no 2 gadiem, kas iepriekš vismaz 30 mēnešus pēc kārtas bija saņēmuši ārstēšanu ar imiglicerāzi devās no 15 līdz 60 vienībām/kg. Pacientiem vismaz 6 mēnešus pirms iesaistīšanas pētījumā bija jābūt lietojušiem nemainīgu imiglicerāzes devu. Veicot ārstēšanu ar alfa velaglicerāzi, tika izmantots tāds pats vienību skaits un ārstēšanas shēma kā imiglicerāzes terapijas gadījumā. Hemoglobīna koncentrāciju un trombocītu skaitu novērtēja kā izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, ko definēja kā rādītājus, kurus noteica, noslēdzot pacientu ārstēšanu ar imiglicerāzi.

Pacientiem, kuriem tika veikta pāreja no imiglicerāzes uz alfa velaglicerāzi, hemoglobīna koncentrācija un trombocītu skaits 12 mēnešus ilgās ārstēšanas gaitā saglabājās terapeitiskajās robežās.

Pētījums 058 bija atklāts klīnisks drošuma pētījums 211 pacientiem, tostarp 205 pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar imiglicerāzi, 6 iepriekš neārstētiem pacientiem un 57 pacientiem, kuru vecums ir 65 gadi un vairāk (56 no 57 bija pārgājuši no imiglicerāzes uz alfa velaglicerāzi). Pacienti, kuriem nomainīja terapiju no imiglicerāzes, saņēma alfa velaglicerāzes infūzijas reizi divās nedēļās ar tādu pašu vienību skaitu, kāds atbilst imiglicerāzes devai 15 – 60 vienības/kg. Pacienti, kas iepriekš lietojuši < 15 vienības/kg devu, saņēma alfa velaglicerāzes devu 15 vienības/kg.

Ar imiglicerāzi iepriekš ārstēti pacienti saņēma vidēji 8 alfa velaglicerāzes infūzijas, un vidējais ārstēšanas ilgums bija 15,1 nedēļa. Drošuma īpašības šiem pacientiem bija līdzīgas tām, kādas novērotas citos klīniskos pētījumos. Tikai 1 no 163 pacientiem pētījuma laikā radās antivielas pret alfa velaglicerāzi.

Turklāt pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar imiglicerāzi, vidējā hemoglobīna koncentrācija un trombocītu skaits saglabājās visu pētījuma laiku un bija normas robežās.

Pētījuma pagarinājums 044

Atklātā pētījuma pagarinājumā iesaistījās kopā 95 pacienti (73 pieaugušie un 22 pediatrijas pacienti), kas bija piedalījušies pētījumā 032, 034 un 039, un šie pacienti tika ārstēti ar alfa velaglicerāzi.

57 pacienti iepriekš nebija ārstēti. Visiem pacientiem vismaz 2 gadus veica EAT, un pacientus novēroja vidēji 4,5 gadus (min. 2,3 gadi, maks. 5,8 gadi).

Šajā pētījumā pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti, pēc 24 ārstēšanas mēnešiem tika novērtēta hemoglobīna koncentrācija, trombocītu skaits, aknu apjoms un liesas apjoms. Rezultāti sniegti 2. tabulā.

2. tabula. Rezultāti 24. mēnesī – Izmaiņas, salīdzinot ar izejas datiem – Pētījuma 044 ITT populācija

Klīniskie parametri

Kopējā alfa

Pacienti, kuri

Pacienti, kuri

 

velaglicerāzes grupa

9 mēnešus tika

pārtrauca ilgstošu

 

(N=39)

ārstēti ar

imiglicerāzes terapiju

 

 

imiglicerāzi un

un sāka lietot alfa

 

 

pēc tam

velaglicerāzi (N=38)

 

-

15 mēnešus ar

-

 

Vidējās izmaiņas,

alfa

Vidējās izmaiņas,

 

salīdzinot ar izejas

velaglicerāzi

salīdzinot ar izejas

 

datiem (95% TI)

(N=16)

datiem (95% TI)

 

 

-

 

 

 

Vidējās

 

 

 

izmaiņas,

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

izejas datiem

 

 

 

(95% TI)

 

Hemoglobīna

2,75

2,00

-0,05

koncentrācija (g/dl)

(2,28, 3,22)

(1,25, 2,75)

(-0,34, 0,25)

Trombocītu skaits (x 109/l)

87,85

160,94

9,03

 

(72,69, 103,00)

(117,22, 204,66)

(-2,60, 20,66)

Normalizēts aknas

-1,21

-1,69

-0,03

apjoms*

(-1,50, -0,91 )

(-2,16, -1,21)

(-0,10, 0,05)

(% no ķermeņa masas)

 

 

 

Normalizēts liesas

-2,66

-3,63

-0,11

apjoms*

(-3,50, -1,82)

(-7,25, - 0,02)

(-0,19, -0,03)

(% no ķermeņa masas)§

 

 

 

§ Nav iekļauti pacienti, kuriem ir splenektomija. N=30, 6 un 34 trīs norādītajām grupām.

*Aknas un liesas apjoms ir normalizēts kā procentuālā daļa no ķermeņa masas. Normāla liesa tiek noteikta kā 0,2% no ķermeņa masas; normāla akna kā 2,5% no ķermeņa masas

Piezīme. Attiecībā uz nepastāvīgi trūkstošiem datiem tika izmantota aprēķināšana.

Šajā pētījumā tika novērtēts BMD, izmantojot mugurkaula jostas daļas un augšstilba kaula kakliņa duālās enerģijas rentgenstaru absorbciometriju. 31 iepriekš neārstēta, pieauguša pacienta grupā, kas ārstēta ar alfa velaglicerāzi, mugurkaula jostas daļas BMD vidējās standartvērtības izejas datos bija - 1,820 (95% TI: -2,21, -1,43) un 24 mēnešus pēc ārstēšanas ar alfa velaglicerāzi, pieauga par 0,62 (95% TI: 0,39, 0,84), salīdzinot ar izejas datiem. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem, kas iepriekš nebija ārstēti un 9 mēnešus lietoja imiglicerāzi, un pēc tam 15 mēnešus lietoja alfa velaglicerāzi. Pacientiem, kuri pārtrauca ilgstošu imiglicerāzes terapiju un sāka lietot alfa velaglicerāzi, mugurkaula jostas daļas BMD tika uzturēts 24 mēnešus. Turpretī netika konstatētas būtiskas augšstilba kaula kakliņa BMD izmaiņas.

Pediatriskajā populācijā (pētīti vecumā no 4 līdz 17 gadiem) kopējā iepriekš neārstētu pacientu populācijā vidējais auguma garuma standartvērtību pieaugums tika novērots 60 terapijas mēnešus, norādot, ka alfa velaglicerāzes terapija iedarbojas labvēlīgi attiecībā uz lineāro augšanu. Līdzīga terapijas iedarbība 48 mēnešus tika novērota pediatrijas populācijai, kura 9 mēnešus lietoja imiglicerāzi un pēc tam lietoja alfa velaglicerāzi. Pediatrijas populācijai, kura pārtrauca ilgstošu imiglicerāzes terapiju un sāka lietot alfa velaglicerāzi, pētījumā 034 sākotnēji bija lielākas vidējās auguma garuma standartvērtības, un šīs vidējās auguma garuma standartvērtības laika gaitā bija stabilas.

Šī terapijas iedarbība uz hemoglobīnu, trombocītu skaitu, orgānu apjomu, kaulu minerālo blīvumu un auguma garumu saglabājās līdz pētījuma beigām.

Pediatriskā populācija

Zāļu lietošanu vecuma grupā no 4 līdz 17 gadiem atbalsta kontrolēti pētījumi, kuros piedalījušies pieauguši pacienti un bērni [20 no 94 pacientiem (21 %)]. Drošuma un efektivitātes raksturlielumi pediatriskajā populācijā un pieaugušajiem pacientiem bija līdzīgi. Pētījumos atļāva iekļaut bērnus, kuru vecums ir 2 gadi un vairāk, un ir paredzams, ka drošuma un efektivitātes raksturlielumi bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem, būs līdzīgi. Taču nav pieejami dati par bērniem, kas jaunāki par 4 gadiem. Iedarbība uz auguma garumu tika novērtēta pētījumā 044 (skatīt 5.1. apakšpunktu Pētījuma pagarinājums 044).

Lai izpētītu alfa velaglicerāzes EAT efektivitāti un drošumu iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem ar 3. tipa Gošē slimību, tika veikts I/II fāzes pētījums HGT-GCB-068. Tas bija daudzcentru, atvērta plānojuma pētījums, kur 6 pacientiem (kas iekļaušanas brīdī bija 2 –17 gadus veci) ar apstiprinātu 3. tipa Gošē slimības diagnozi 12 mēnešus katru otro nedēļu (every other week EOW) intravenozas infūzijas veidā ievadīja 60 vienības/kg alfa velaglicerāzes.

Šajā nelielajā pētnieciskajā izpētē intravenozi ievadītas alfa velaglicerāzes neneiroloģiskas efektivitātes atrades un drošuma profils 3. tipa Gošē slimības pacientiem atbilda 1. tipa Gošē slimības pacientiem novērotajām atradēm. Šajā pētījumā nekonstatēja norādījumus par 3. tipa Gošē slimības neneiroloģisko izpausmju nozīmīgiem uzlabojumiem, izņemot vienam pacientam.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par VPRIV lietošanu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar 2. tipa Gošē slimību.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētiskas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm ar 1. tipa Gošē slimību nekonstatēja. Farmakokinētikas pētījumos antivielas pret alfa velaglicerāzi farmakokinētikas vērtēšanas dienās nevienam pacientam nekonstatēja. Tādēļ nebija iespējams novērtēt antivielu atbildes reakcijas ietekmi uz alfa velaglicerāzes farmakokinētiskām īpašībām.

Uzsūkšanās

Pirmajās 20 minūtēs no 60 minūšu infūzijas strauji pieauga alfa velaglicerāzes koncentrācija serumā, pēc tam stabilizējoties, un Cmax parasti tika sasniegta 40–60 minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Pēc infūzijas alfa velaglicerāzes koncentrācija serumā strauji vienā vai divās fāzēs pazeminājās, un vidējais t1/2 15, 30, 45 un 60 vienības/kg devām bija robežās no 5 līdz 12 minūtēm.

Izkliede

Alfa velaglicerāzes farmakokinētisko raksturlielumu izmaiņas bija aptuveni lineāras (tas ir, pirmā loka), un devu intervālā no 15 līdz 60 vienībām/kg Cmax un zemlīknes laukuma (AUC) pieaugums bija aptuveni proporcionāls devai. Izkliedes tilpums līdzsvara fāzē bija aptuveni 10 % no ķermeņa masas. Izteiktais alfa velaglicerāzes seruma klīrenss (vidēji 6,7–7,6 ml/min/kg) ir saistīts ar alfa velaglicerāzes straujo saistīšanos makrofāgos ar mannozes receptoru starpniecību.

Eliminācija

Alfa velaglicerāzes klīrenss pediatriskajā populācijā (N=7, vecums no 4 līdz 17 gadiem) atbilda klīrensa vērtībām pieaugušajiem pacientiem (N=15, vecums no 19 līdz 62 gadiem).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Nātrija citrāta dihidrāts (E331)

Citronskābes monohidrāts (E330)

Polisorbāts 20

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Izšķīdināts un atšķaidīts infūziju šķīdums:

Ir pierādīta šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 24 stundu laikā uzglabājot to temperatūrā 2°C - 8° C un sargājot no gaismas.

No mikrobioloģijas viedokļa preparāts jāizlieto nekavējoties. Ja preparātu neizlieto nekavējoties, par glabāšanas ilgumu un nosacījumiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt

24 stundas temperatūrā 2°C -8 °C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C –8 C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

20 ml flakonā (I tipa stikls) ar aizbāzni (butila gumija ar fluora kaučuka pārklājumu), viendaļīga izolācija un noplēšams vāciņš.

Iepakojumā ir 1, 5 un 25 flakoni. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

VPRIV ir jāizšķīdina un jāatšķaida, un tas paredzēts tikai intravenozajām infūzijām. VPRIV paredzēts vienreizējai lietošanai, un tas jāievada caur 0,22 µm filtru.

Jāizmanto aseptiskas metodes.

Sagatavojiet VPRIV šādi.

1.Izšķīdināšanai nepieciešamo flakonu skaitu nosaka, pamatojoties uz konkrētā pacienta ķermeņa masu un viņam parakstīto devu.

2.Vajadzīgais skaits flakonu jāizņem no ledusskapja. Katra 400 vienību flakona saturu izšķīdina 4,3 ml sterila ūdens injekcijām.

3.Veicot izšķīdināšanu, flakoni uzmanīgi jāsaskalina Flakonus nedrīkst sakratīt. No katra flakona paņemamais tilpums ir 4,0 ml (100 vienības/ml).

4.Pirms tālākas atšķaidīšanas flakonos esošais šķīdums vizuāli jāpārbauda; tam jābūt dzidram līdz viegli lāsumainam un bezkrāsainam; ja šķīdums ir mainījis krāsu vai tajā ir redzami svešķermeņi, šķīdumu nedrīkst lietot.

5.Aprēķinātais zāļu daudzums jāpaņem no attiecīgā skaita flakonu un kopējais nepieciešamais tilpums jāatšķaida ar 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma infūzijām. Uzmanīgi samaisiet šķīdumu. Flakonus nedrīkst sakratīt. Infūzija jāsāk 24 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 5 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Īrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/646/002

EU/1/10/646/005

EU/1/10/646/006

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 26. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 19. jūnijs 2015

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas