Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Zāļu apraksts - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsWakix
ATĶ kodsN07XX11
Vielapitolisant
RažotājsBioprojet Pharma

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Wakix 4,5 mg apvalkotās tabletes

Wakix 18 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Wakix 4,5 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 5 mg pitolizanta hidrohlorīda, kas atbilst 4,45 mg pitolizanta (Pitolisant).

Wakix 18 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 20 mg pitolizanta hidrohlorīda, kas atbilst 17,8 mg pitolizanta (Pitolisant).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Wakix 4,5 mg apvalkotās tabletes

Baltas, apaļas, abpusēji izliektas 3,7 mm diametra apvalkotās tabletes ar marķējumu “5” vienā pusē.

Wakix 18 mg apvalkotās tabletes

Baltas, apaļas, abpusēji izliektas 7,5 mm diametra apvalkotās tabletes ar marķējumu “20” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Wakix ir indicētas narkolepsijas ar katapleksiju vai bez tās ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt

5.1.apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu drīkst uzsākt ārsts, kam ir pieredze miega traucējumu ārstēšanā.

Devas

Atkarībā no konkrētā pacienta atbildes reakcijas un individuālās panesamības jālieto mazākā efektīvā Wakix deva saskaņā ar devas paaugstināšanas shēmu, nepārsniedzot devu 36 mg/dienā:

-1. nedēļa: sākotnējā viena 9 mg deva dienā (divas 4,5 mg tabletes);

-2. nedēļa: devu var paaugstināt līdz 18 mg dienā (viena 18 mg tablete) vai samazināt līdz 4,5 mg dienā (viena 4,5 mg tablete);

-3. nedēļa: devu var paaugstināt līdz 36 mg dienā (divas 18 mg tabletes).

Devu jebkurā laikā var samazināt (līdz 4,5 mg/dienā) vai paaugstināt (līdz 36 mg/dienā) pēc ārsta ieskatiem un atkarībā no pacienta atbildes reakcijas.

Kopējā dienas deva jālieto kā atsevišķa deva no rīta brokastu laikā.

Efektivitātes nodrošināšana

Ilgstošas terapijas efektivitātes dati ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu), tādēļ ārstēšanas nepārtrauktā efektivitāte ir regulāri jānovērtē ārstam.

Īpašas populācijas

Gados vecāki pacienti

Par gados vecākiem pacientiem ir pieejams maz informācijas. Tādēļ deva ir jāpielāgo individuāli, ņemot vērā pacienta nieru un aknu stāvokli.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem maksimālajai dienas devai jābūt 18 mg.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) divas nedēļas pēc terapijas uzsākšanas dienas devu var paaugstināt, nepārsniedzot maksimālo devu 18 mg (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pitolizants ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child- Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Pitolizanta drošums un efektivitāte, lietojot 0–18 gadus veciem bērniem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

Smagi aknu darbības traucējumi (C grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Psihiskie traucējumi

Lietojot pitolizantu pacientiem ar psihiskiem traucējumiem, piemēram, smagas pakāpes trauksmi vai depresiju, ko pavada pašnāvības tieksmes risks, jāievēro piesardzība.

Aknu vai nieru darbības traucējumi

Lietojot pitolizantu pacientiem ar vai nu nieru darbības traucējumiem, vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas), jāievēro piesardzība, kā arī dozēšanas režīms jāpielāgo atbilstoši informācijai 4.2. apakšpunktā.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Saistībā ar pitolizanta lietošanu ir saņemti ziņojumi par kuņģa-zarnu trakta traucējumu reakcijām, tāpēc jāievēro piesardzība, lietojot to pacientiem ar kuņģa skābes līmeni saistītiem kuņģa-zarnu trakta

traucējumiem vai lietojot kopā ar tādiem līdzekļiem, kas izraisa kuņģa kairinājumu, piemēram, kortikosteroīdi vai NSAID (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Uztures traucējumi

Lietojot pitolizantu pacientiem ar smagu aptaukošanos vai anoreksiju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja tiek konstatētas būtiskas ķermeņa masas izmaiņas, ārstam terapija jāpārvērtē.

Sirds funkcijas traucējumi

Divos īpašos QT intervāla pētījumos supraterapeitisku pitolizanta devu (3–6 reizes augstāka par terapeitisko devu, kas ir 108–216 mg) lietošana izraisīja tikai nelielu vai vidēju QTc intervāla pagarināšanos (10–13 ms). Klīniskajos pētījumos, lietojot terapeitiskas pitolizanta devas, netika konstatētas īpašas sirds funkcijas drošuma riska pazīmes. Tomēr pacienti ar sirds slimību, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, palielina ar repolarizāciju saistītu slimību risku vai ievērojami paaugstina pitolizanta Cmax un AUC attiecību (skatīt 4.5. apakšpunktu), vai pacienti ar smagiem nieru vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Epilepsija

Krampji tika konstatēti, lietojot lielas devas dzīvnieku modeļiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos par vienu epilepsijas pasliktināšanās gadījumu tika ziņots vienam pacientam ar epilepsiju. Piesardzība jāievēro pacientiem ar smagu epilepsiju.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vismaz 21 dienu pēc ārstēšanas pārtraukšanas (ņemot vērā pitolizanta/metabolītu pusperiodu) ir jālieto iedarbīgs kontracepcijas līdzeklis. Pitolizants var pasliktināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Tādēļ sievietēm, kuras lieto hormonālu kontracepcijas līdzekli, ir jālieto papildu iedarbīga kontracepcijas metode (skatīt 4.5. un

4.6. apakšpunktu).

Zāļu mijiedarbība

Pitolizantu nav ieteicams lietot kopā ar CYP3A4 substrātiem, ja pastāv šaurs terapeitiskās darbības platums (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Atgriezeniska iedarbība

Klīniskajos pētījumos netika ziņots par atgriezenisku iedarbību. Tomēr, pārtraucot terapiju, ir jāveic pacienta novērošana.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Antidepresanti

Tricikliskie vai tetracikliskie antidepresanti (piemēram, imipramīns, klomipramīns, mirtazapīns) var ietekmēt pitolizanta iedarbību, jo tie uzrāda histamīna H1 receptora antagonistu aktivitāti un, iespējams, atceļ terapijas atbrīvotā endogēnā histamīna iedarbību smadzenēs.

Antihistamīni

Antihistamīni (H1 receptora antagonisti), kas šķērso hematoencefālisko barjeru (piemēram, feniramīna maleāts, hlorfeniramīns, difenhidramīns, prometazīns, mepiramīns), var ietekmēt pitolizanta iedarbību.

Vielas, kas pagarina QT intervālu vai palielina ar repolarizāciju saistītu slimību risku

Ja pitolizants tiek lietots vienlaicīgi ar citām zālēm, pacients ir uzmanīgi jāuzrauga (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Zāles, kas ietekmē pitolizanta metabolismu

-Enzīmu inducētāji

Vairākkārtīgas pitolizanta devas lietošana kopā ar rifampicīnu nozīmīgi samazina pitolizanta vidējo Cmax un AUC attiecību attiecīgi aptuveni par 39 % un 50 %. Tāpēc, lietojot pitolizantu kopā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, fenitoīnu), jāievēro piesardzība. Lietojot pitolizantu vienlaicīgi ar asinszāli (Hypericum Perforatum), kurai piemīt spēcīga CYP3A4 inducējoša iedarbība, jāievēro piesardzība. Abu aktīvo vielu kombinēšanas gadījumā jānodrošina klīniska novērošana un arī devas pielāgošana vienlaicīgas lietošanas laikā, kā arī vienu nedēļu pēc induktoru terapijas.

-CYP2D6 inhibitori

Vienlaicīga pitolizanta un paroksetīnu lietošana nozīmīgi paaugstina pitolizanta vidējo Cmax un AUC0– 72h attiecību attiecīgi apmēram par 47 % un 105 %. Ņemot vērā pitolizanta iedarbības divkāršo paaugstināšanos, ko izraisa tā vienlaicīga lietošana ar CYP2D6 inhibitoriem (piemēram, paroksetīnu, fluoksetīnu, venlafaksīnu, duloksetīnu, bupropionu, hinidīnu, terbinafīnu, cinakalcetu), jāievēro piesardzība. Vienlaicīgas lietošanas laikā var apsvērt iespēju pielāgot devu.

Zāles, kuru metabolismu var ietekmēt pitolizants

-CYP3A4 un CYP2B6 substrāti

Balstoties uz in vitro iegūtiem datiem, pitolizants un tā galvenie metabolīti var inducēt CYP3A4 un CYP2B6 terapeitiskās koncentrācijās un ekstrapolācijas ceļā — CYP2C, UGT un P-gp. Klīniskie dati par šīs mijiedarbības palielināšanos nav pieejami. Tādēļ, ja pastāv šaurs terapeitiskās darbības platums, jāizvairās no vienlaicīgas pitolizantu un CYP3A4 substrātu (piemēram, imūnsupresantu, docetakselu, kināzes inhibitoru, cisaprīdu, pimozīdu, halofantrīnu) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot kopā ar citiem CYP3A4, CYP2B6 (piemēram, efavirenzs, bupropions), CYP2C (piemēram, repaglinīds, fenitoīns, varfarīns), P-gp (piemēram, dabigatrāns, digoksīns) un UGT (piemēram, morfīns, paracetamols, irinotekāns) substrātiem, jāievēro piesardzība un klīniski jānovēro to iedarbība.

Perorālos kontracepcijas līdzekļus nedrīkst lietot vienlaicīgi ar pitolizantu, tādēļ jāizvēlas cita droša kontracepcijas metode.

-OCT1 substrāti

Pitolizants uzrāda OCT1 (organisko katjonu 1. transportiera) nomākšanu vairāk par 50 % ar 1,33 µM, kur pitolizanta ekstrapolēts IC50 ir 0,795 µM.

Arī tad, ja šīs iedarbības klīniskais nozīmīgums nav pierādīts, lietojot pitolizantu kopā ar OCT1 substrātu (piemēram, metformīnu (biguanīdiem)), jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vismaz 21 dienu pēc ārstēšanas pārtraukšanas (ņemot vērā pitolizanta/metabolītu pusperiodu) ir jālieto iedarbīgs kontracepcijas līdzeklis. Pitolizants/metabolīti var pasliktināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Tādēļ sievietēm,

kuras lieto hormonālu kontracepcijas līdzekli, ir jālieto cita efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Dati par pitolizanta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami, vai tie ir pieejami nepietiekamā apjomā. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju, tostarp teratogēna ietekme. Pētījumos ar žurkām konstatēja, ka pitolizants/metabolīts šķērso placentu (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Pitolizantu nav ieteicams lietot grūtniecēm, ja vien sagaidāmā labvēlīgā iedarbība mātei nav lielāka par iespējamo risku bērnam.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta pitolizanta/metabolīta izdalīšanās mātes pienā. Tādēļ, ja paciente tiek ārstēta ar pitolizantu, barošana ar krūti ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta spermas parametru ietekme, kas vīriešiem būtiski neietekmēja reproduktīvās spējas un sievietēm nesamazināja dzīvu augļu skaita procentuālo vērtību (skatīt

5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pitolizants maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacienti ar patoloģisku miegainības līmeni, kas lieto pitolizantu, jābrīdina, ka viņu nomoda stāvoklis var neatgriezties normālā līmenī. Pacientiem ar pārmērīgu miegainību dienas laikā, tostarp pacientiem, kas lieto pitolizantu, bieži jāatkārto viņu miegainības līmeņa novērtēšana, un attiecīgajā gadījumā viņiem jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļa vadīšanas vai iesaistīšanās jebkādās citās potenciāli bīstamās aktivitātēs.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Nevēlamās blakusparādības, par kurām saistībā ar pitolizanta lietošanu ziņots visbiežāk, ir šādas: bezmiegs (8,4 %), galvassāpes (7,7 %), slikta dūša (4,8 %), trauksme (2,1 %), uzbudināmība (1,8 %), reibonis (1,4 %), depresija (1,3 %), trīce (1,2 %), miega traucējumi (1,1 %), nogurums (1,1 %), vemšana (1,0 %), vestibulārs reibonis (vertigo) (1,0 %), dispepsija (1,0 %), ķermeņa masas samazināšanās (0,9 %), sāpes vēdera augšdaļā (0,9 %). Visnopietnākās nevēlamās blakusparādības ir anormāla ķermeņa masas samazināšanās (0,09 %) un spontānais aborts (0,09 %).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības, kas konstatētas saistībā ar pitolizanta lietošanu klīniskajos pētījumos, kuros bija iesaistīti vairāk nekā 1094 pacienti ar narkolepsijas un citām indikācijām, minētas tālāk saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc sistēmas orgānu grupas un sastopamības biežuma pēc šādas klasifikācijas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000); katrā biežuma grupā blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā.

 

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un infestācijas

 

Svīšana

 

Vielmaiņas un uztures

 

Samazināta ēstgriba

Anoreksija

traucējumi

 

Palielināta ēstgriba

Hiperfāgija

 

 

Šķidruma aizture

Ēstgribas traucējumi

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Uzbudinājums

Neierasta uzvedība

 

Trauksme

Halucinācijas

Apjukuma stāvoklis

 

Uzbudināmība

Redzes un dzirdes

Nomākts noskaņojums

 

Depresija

halucinācijas

Uzbudinājums

 

Miega traucējumi

Nestabilitāte

Uzmācīgas domas

 

 

Neparasti sapņi

Disforija

 

 

Disomnija

Hipnopompiskas

 

 

Bezmiegs nakts vidū

halucinācijas

 

 

Sākotnējs bezmiegs

Depresijas simptomi

 

 

Bezmiegs terminālā

Hipnagoģiskas

 

 

stadijā

halucinācijas

 

 

Nervozitāte

Nieru darbības

 

 

spriedze;

traucējumi

 

 

Apātija

 

 

 

Nakts murgi

 

 

 

Nemiers

 

 

 

Panikas lēkmes

 

 

 

Samazināts libido

 

 

 

Palielināts libido

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Diskinēzija

Apziņas zudums

 

Reibonis

Līdzsvara traucējumi

Tenzijas (saspringuma)

 

Trīce

Katapleksija

tipa galvassāpes

 

 

Uzmanības traucējumi

Atmiņas traucējumi

 

 

Distonija

Slikta miega kvalitāte

 

 

Ieslēgšanās-izslēgšanās

 

 

 

(“on-off”) fenomens

 

 

 

Pastiprināta miegainība

 

 

 

Migrēna

 

 

 

Psihomotorā aktivitāte

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

sindroms

 

 

 

Miegainība

 

 

 

epilepsija;

 

 

 

Bradikinēzija

 

 

 

Parestēzija

 

Redzes traucējumi

 

Pazemināts redzes

 

 

 

asums

 

 

 

Blefarospazma

 

Ausu un labirinta bojājumi

Vestibulārais reibonis

Troksnis ausīs

 

 

(vertigo)

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Ekstrasistoles

 

 

 

Bradikardija

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipertensija

 

traucējumi

 

Hipotensija

 

 

 

Karstuma viļņi

 

Elpošanas sistēmas

 

Žāvas

 

traucējumi, krūšu kurvja un

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Nelabums

Mutes sausums

Vēdera pūšanās

traucējumi

Vemšana

Vēdera sāpes

Disfāgija

 

Dispepsija

Caureja

Gāzu uzkrāšanās

 

 

 

Odinofāgija

 

 

 

Diskomforta sajūta

Enterokolīts

 

 

 

vēderā

 

 

 

 

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

 

Konstipācija

 

 

 

 

Gastroezofagālā atviļņa

 

 

 

 

slimība

 

 

 

 

Gastrīts

 

 

 

 

Sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

 

traktā

 

 

 

 

Pārmērīga skābes

 

 

 

 

ražošana

 

 

 

 

Parestēzija mutes

 

 

 

 

apvidū

 

 

 

 

Nepatīkama sajūta

 

 

 

 

kuņģī

 

Ādas un zemādas audu

 

 

Eritēma

Toksiski ādas izsitumi

bojājumi

 

 

Nieze

Fotosensitivitāte

 

 

 

Apsārtums

 

 

 

 

Hiperhidroze

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

 

Artralģija

Sāpes kakla daļā

saistaudu sistēmas

 

 

Sāpes mugurā

Sāpes krūškurvja

traucējumi

 

 

Muskuļu stīvums

skeleta-muskuļu

 

 

 

Muskuļu vājums

sistēmā

 

 

 

Skeleta-muskuļu sāpes

 

 

 

 

Miaļģija

 

 

 

 

Sāpes ekstremitātēs

 

Nieru un urīnceļu

 

 

Polakiūrija

 

traucējumi

 

 

 

 

Ietekme uz grūtniecības,

 

 

 

Spontānais aborts

pēcdzemdību un

 

 

 

 

perinatālajiem procesiem

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas un

 

 

Metrorāģija

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

 

Nogurums

Astēnija

Sāpes

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Sāpes krūtīs

Svīšana miegā

 

 

 

Slikta pašsajūta

Nomākts garastāvoklis

 

 

 

Savārgums

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

 

Perifēra tūska

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

Ķermeņa masas

Paaugstināts kreatīna

 

 

 

palielināšanās

fosfokināzes līmenis

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

 

Paaugstināts aknu

 

 

 

 

enzīmu līmenis

 

 

 

 

Pagarināts QT intervāls

Novirzes vispārējā

 

 

 

elektrokardiogrammā

veselības stāvoklī

 

 

 

Paātrināta sirdsdarbība

Izmaiņas

 

 

 

Paaugstināts gamma

elektrokardiogrammas

 

 

 

glutamiltransferāzes

repolarizācijā

 

 

 

līmenis

Elektrokardiogrammas

 

 

 

 

T zoba inversija

Minēto blakusparādību apraksts

 

 

 

Galvassāpes un bezmiegs

Klīniskajos pētījumos ir konstatētas galvassāpju un bezmiega epizodes (no 7,7 % līdz 8,4 %). Vairums šo blakusparādību ir bijušas vieglas vai vidēji smagas. Ja simptomi saglabājas, jāapsver dienas devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Kuņģa darbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos 3,5 % pacientu, kas lietoja pitolizantu, tika konstatēti pārmērīga skābes līmeņa izraisīti kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Šīs reakcijas vairumā gadījumu bija vieglas vai vidēji smagas. Ja tās saglabājas, var uzsākt korektīvu terapiju ar protonu sūkņa inhibitoriem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Wakix pārdozēšanas simptomi var būt, piemēram, galvassāpes, bezmiegs, uzbudināmība, nelabums un vēdera sāpes.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā ieteicama hospitalizēšana un dzīvībai svarīgo funkciju novērošana. Antidots nav noteikts.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citas nervu sistēmas zāles, ATĶ kods: N07XX11.

Darbības mehānisms

Pitolizants ir spēcīgs, iekšķīgi lietojams aktīvs histamīna H3 receptora antagonists/apgrieztais agonists, kas, bloķējot histamīna autoreceptorus, pastiprina histamīnerģisko neironu, galvenās miega un nomoda sistēmas ar plašu aktivitāti visās smadzenēs, darbību. Pitolizants izmaina arī dažādu neiromediatoru sistēmu darbību, paaugstinot acetilholīna, noradrenalīna un dopamīna atbrīvošanu smadzenēs. Tomēr nav pierādīts, ka pitolizants rada dopamīna atbrīvošanu striatālajā kompleksā, tostarp smadzeņu baudas centrā (nucleus accumbens).

Farmakodinamiskā iedarbība

Narkolepsijas pacientiem ar katapleksiju vai bez tās pitolizants uzlabo nomoda un mundruma līmeni un ilgumu dienas laikā, ko novērtē pēc spējas palikt nomodā objektīviem mērījumiem (piemēram, nomoda testa veikšana (Maintenance of Wakefulness Test MWT) un ilgstošas uzmanības noturēšana atbilžu sniegšanas uzdevumā (Sustained Attention to Response Task SART)).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Narkolepsija (ar un bez katapleksijas) ir hronisks veselības stāvoklis. Pitolizanta 36 mg devas narkolepsijas ar katapleksiju vai bez tās ārstēšanai vienu reizi dienā lietošanas drošums tika pierādīts

divos, 8 nedēļas ilgos daudzcentru randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos paralēlo grupu pamatpētījumos (Harmony I un Harmony CTP). Pētījumā ar līdzīgu plānojumu Harmony I bis deva tika ierobežota līdz 18 mg vienreiz dienā. Pašlaik nav pieejami pietiekami dati no atklāta pētījuma par Wakix ilgstošu iedarbību.

Dubultmaskēts, randomizēts, ar placebo un modafinilu (400 mg/dienā) kontrolēts paralēlo grupu pamatpētījums (Harmony 1) ar elastīgu devas pielāgošanu iekļāva 94 pacientus (31 pacients tika ārstēts ar pitolizantu, 30 — ar placebo un 33 — ar modafinilu). Sākotnējā deva bija 9 mg vienu reizi dienā, kas atbilstoši ar iedarbību saistītajai atbildes reakcijai un panesamībai tika paaugstināta līdz 18 mg vai 36 mg vienu reizi dienā ar vienas (1) nedēļas intervālu. Vairumam pacientu (60 %) deva tika paaugstināta līdz 36 mg vienu reizi dienā. Lai novērtētu pitolizanta iedarbību uz paaugstinātu miegainību dienā (Excessive Daytime Sleepiness — EDS), kā primārais efektivitātes kritērijs tika izmantots Epvorta miegainības skalas (Epworth Sleepiness Scale — ESS) rādītājs. Pitolizanta rādītāji bija būtiski labāki par placebo grupas rādītājiem (vidējā atšķirība: -3,33; TI 95 % (-5,83 līdz -0,83); p < 0,05), taču īpaši neatšķīrās no rādītājiem, kas tika iegūti modafinila grupā (vidējā atšķirība: 0,12; 95 %CI [-2,5 līdz 2,7]). Tika konstatēts, ka divu aktīvo vielu iedarbībai uz nomoda stāvokli ir līdzīgi rādītāji (1. attēls).

1. attēls. Epvorta miegainības skalas (ESS) rādītāju izmaiņas (vidējā vērtība ± SEM) no sākumstadijas līdz 8. nedēļai pētījumā Harmony 1

Ietekme uz Epvorta miegainības skalas rādītājiem tika pārbaudīta, veicot divus nozīmīgus modrības un uzmanības laboratorijas testus (nomoda testa veikšana (Maintenance of Wakefulness Test MWT) (p=0,044) un ilgstošas uzmanības noturēšana atbilžu sniegšanas uzdevumā (Sustained Attention to Response Task SART)) (p=0,053, gandrīz, bet ne nozīmīga)).

Lietojot pitolizantu, katapleksijas lēkmju biežums pacientiem, kam tika novēroti šie simptomi, ievērojami samazinājās (p=0,034; – 65 %), salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja placebo (– 10 %). Katapleksijas lēkmju skaits dienā (ģeometriski vidējais skaits) pacientiem, kuri lietoja pitolizantu, sākumstadijā bija 0,52 savukārt pēdējā vizītē —0,18, un pacientiem, kuri lietoja placebo, sākumstadijā — 0,43 un pēdējā vizītē — 0,39, bet biežuma attiecība bija rR=0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

Otrajā pamatpētījumā (Harmony I bis) piedalījās 165 pacienti (67 tika ārstēti ar pitolizantu, 33 — ar placebo, un 65 — ar modafinilu). Pētījuma plānojums bija līdzīgs pētījumam Harmony I, izņemot to, ka pitolizanta maksimālā deva, ko sasniedza 75 % pacientu, bija 18 mg vienreiz dienā (pētījumā

Harmony I — 36 mg). Nozīmīga disbalansa dēļ tika salīdzināti rezultāti ar klasteru grupēšanu vietās un bez tās; izmantojot viskonservatīvāko pieeju, tika konstatēts nenozīmīgs ESS rādītāja samazinājums pitolizanta salīdzinājumā ar placebo (pitolizants–placebo=–1,94 ar p=0,065). Katapleksijas lēkmju skaita rezultāts, lietojot 18 mg reizi dienā, neatbilda pirmā pamatpētījuma rezultātiem (36 mg vienreiz dienā).

Divu objektīvo nomoda un uzmanības testu (MWT un SART) rezultātu uzlabojums ar pitolizantu salīdzinājumā ar placebo bija nozīmīgs (attiecīgi p=0,009 un p=0,002) un salīdzinājumā ar modafinilu bija nenozīmīgs (attiecīgi p=0,713 un p=0,294).

Dubultmaskēts, randomizēts pitolizanta un placebo paralēlo grupu papildpētījums Harmony CTP tika veikts, lai pierādītu pitolizanta iedarbību narkolepsijas pacientiem ar biežu katapleksijas epizožu skaitu. Primārais efektivitātes kritērijs bija vidējais katapleksijas lēkmju skaits nedēļā, pētījuma beigās salīdzinot 2 sākumstadijas nedēļas un nemainīgas terapijas 4 nedēļu periodu. Pētījumā tika iekļauti 105 narkolepsijas pacienti ar augstu katapleksijas lēkmju skaitu nedēļā sākumstadijā (54 pacienti tika ārstēti ar pitolizantu un 51 ar placebo). Sākotnējā deva bija 4,5 mg vienu reizi dienā, kas atbilstoši ar iedarbību saistītajai atbildes reakcijai un panesībai tika paaugstināta līdz 9 mg, 18 mg vai 36 mg vienu reizi dienā ar vienas (1) nedēļas intervālu. Vairumam pacientu (65 %) deva tika paaugstināta līdz

36 mg vienu reizi dienā.

Novērtējot primāro efektivitātes kritēriju, katapleksijas epizožu skaita nedēļā (Weekly Rate of Cataplexy WRC) rādītāji pitolizanta grupā bija būtiski labāki par placebo grupas rādītājiem (p < 0,0001), kur progresīvās samazināšanās rādītājs no sākumstadijas līdz terapijas beigām bija 64 % (2. attēls). Sākumstadijā ģeometriski vidējā WRC vērtība bija 7,31 (mediāna=6,5 [4,5; 12]) un 9,15 (mediāna=8,5 [5,5; 15,5]) attiecīgi placebo un pitolizanta grupā. Stabilajā periodā (līdz ārstēšanas beigām) ģeometriski vidējā WRC vērtība samazinājās līdz 6,79 (mediāna=6 [3; 15]) un 3,28 (mediāna=3 [1,3; 6]) attiecīgi placebo un pitolizanta grupā pacientiem, kam ir bijusi vismaz viena katapleksijas lēkme. Novērotā WRC vērtība pitolizanta grupā bija aptuveni puse no placebo grupā novērotās WRC vērtības: pitolizanta iedarbība salīdzinājumā ar placebo tika apkopota, izsakot kā

biežuma attiecību rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 %CI [0,435 līdz 0,603]; p < 0,0001). Pitolizanta iedarbība salīdzinājumā ar placebo, ņemot vērā WRC modeli un BOCF ar centru kā fiksētu iedarbību, bija 0,581, 95 %CI [0,493 līdz 0,686]; p<0,0001.

2. attēls. Katapleksijas epizožu skaita nedēļā izmaiņas (ģeometriski vidējais skaits) no sākumstadijas līdz 7. nedēļai pētījumā Harmony CTP

*p<0,0001, salīdzinot ar placebo

Pitolizanta iedarbība uz EDS šajā populācijā tika novērtēta, izmantojot arī ESS rādītāju. Pitolizanta grupā ESS rādītājs no sākumstadijas līdz terapijas beigām būtiski samazinājās, salīdzinot ar placebo

grupu, iegūstot izmaiņu vidējo rādītāju -1,9 ± 4,3 un -5,4 ± 4,3 (vidējais ± SD) attiecīgi placebo grupā un pitolizanta grupā (p<0,0001) (3. attēls). Šo ietekmi uz EDS apstiprināja, izmantojot nomoda testa veikšanas (Maintenance of Wakefulness Test MWT) rādītājus. Attiecību ģeometriski vidējā vērtība

(MWTBeigu/MWTSākumposma) bija 1,8 (95 %CI 1,19; 2,71, p=0,005). MWT vērtība pitolizanta grupā bija par 80 % lielāka nekā placebo grupā.

3. attēls. Epvorta miegainības skalas (ESS) rādītāju izmaiņas (vidējā vērtība ± SEM) no sākumstadijas līdz 7. nedēļai pētījumā Harmony CTP

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Wakix vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās, kas slimo ar narkolepsiju ar vai bez katapleksijas (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pitolizanta iedarbība veseliem brīvprātīgajiem tika novērtēta pētījumos, kuros iesaistījās vairāk nekā 200 pētāmās personas, kas saņēma pitolizanta vienreizēju devu līdz 216 mg līdz 28 dienu periodā.

Uzsūkšanās

Pitolizants labi un ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot aptuveni trīs stundas pēc lietošanas.

Izkliede

Pitolizantam piemīt spēcīga saistīšanās ar plazmas olbaltumiem (>90 %), un tas demonstrē aptuveni līdzīgu izkliedi starp eritrocītiem un plazmu.

Biotransformācija

Pitolizanta metabolisms cilvēkiem nav pietiekoši aprakstīts. Saskaņā ar pieejamajiem datiem galvenie nesaistītie metabolīti ir hidroksilēti atvasinājumi vairākās pozīcijās. Galvenais 1. fāzes neaktīvs metabolīts ir 5-amino-baldriānskābe, ko konstatē urīnā un serumā. To rada CYP3A4 un CYP2D6 darbības mehānisms. Tika konstatēti vairāki konjugēti metabolīti, no kuriem galvenais (neaktīvais) bija O-dealkilēta nepiesātināta pitolizanta skābes metabolīta glicīna konjugāts un nepiesātināta monohidroksi-pitolizanta ketona metobolīta glikuronīds.

Aknu mikrosomās pitolizants būtiski nenomāc aktivitāti, kas raksturīga citohromām CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 vai CYP3A4 un uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes izoformām UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 un UGT2B7 ar koncentrāciju līdz 13,3 µM, kas ir daudz augstāks līmenis nekā tika sasniegts, lietojot terapeitisku devu. Pitolizants ir CYP2D6 inhibitors ar vidēji spēcīgu iedarbību (IC50 = 2,6 µM).

Pitolizants in vitro inducē CYP3A4, CYP1A2 un CYP2B6. Klīniski nozīmīga mijiedarbība tiek paredzēta ar substrātu CYP3A4 un CYP2B6 un ekstrapolācijas ceļā, kā arī ar substrātu UGT, CYP2C un P-gp (skatīt 4.5. apakšpunktu).

In vitro pētījumi liecina, ka pitolizants nav ne cilvēka P-glikoproteīna un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, ne to inhibitors. Pitolizants nav OATP1B1 un OATP1B3 substrāts. Pitolizants pārbaudītajās koncentrācijās nav nozīmīgs OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 vai MATE2K inhibitors. Pitolizants uzrāda OCT1 (organisko katjonu 1. transportiera) nomākšanu vairāk par 50 % ar 1,33 µM, kur pitolizanta ekstrapolēts IC50 ir 0,795 µM (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Pitolizanta eliminācijas pusperiods plazmā ir 10–12 stundas. Pēc vairākkārtīgas lietošanas līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 5–6 dienas pēc lietošanas, izraisot aptuveni 100 % koncentrācijas paaugstināšanos serumā. Tā kā individuālo atšķirību līmenis ir pietiekami augsts, dažiem brīvprātīgajiem tika konstatēts paaugstināts izņēmuma rādītāju profils (bez panesamības problēmām).

Eliminācija galvenokārt notiek ar urīnu (aptuveni 63 %) neaktīva nesaistīta metabolīta (BP2.951) un ar glicīnu konjugēta metabolīta veidā. 25 % devas izdalās ar izelpoto gaisu un neliela daļa (<3 %) tiek konstatēta izkārnījumos, kur pitolizanta vai BP2.951 daudzums ir nenozīmīgs.

Linearitāte/nelinearitāte

Paaugstinot pitolizanta devu no 27 līdz 54 mg, AUC0-∞ paaugstinājās aptuveni 2,3 reizes.

Īpašas populācijas

Gados vecāki pacienti

Pitolizanta farmakokinētiskās īpašības vecākiem pacientiem (68–80 gadi) neatšķīrās no jaunākiem pacientiem (18–45 gadi) konstatētajām. Pacientiem no 80 gadu vecuma novēroja nelielas farmakokinētisko īpašību izmaiņas, kas nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām. Par gados vecākiem pacientiem ir pieejams maz informācijas. Tādēļ deva ir jāpielāgo individuāli, ņemot vērā pacienta nieru un aknu veselības stāvokli (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (2.–4 stadija saskaņā ar starptautisko hroniskas nieru slimības klasifikāciju, t. i., kreatinīna klīrenss 15–89 ml/min.) tika novērota tendence uz Cmax un AUC paaugstināšanos 2,5 reizes, kas nekādi neietekmēja pusperioda ilgumu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) netika konstatētas nozīmīgas farmakokinētisko īpašību izmaiņas, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika konstatēta AUC paaugstināšanās 2,4 reizes, bet pusperioda ilgums dubultojās (skatīt

4.2. apakšpunktu). Pitolizanta farmakokinētiskās īpašības, atkārtoti lietojot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, vēl nav novērtētas.

Rase

Rases ietekme uz pitolizanta metabolismu nav novērtēta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Nenovērotas nelabvēlīgas ietekmes līmenis (no adverse effect level NOAEL) pēc 1 mēneša iekšķīgas lietošanas pelēm, pēc 6 mēnešiem — žurkām un pēc 9 mēnešiem — pērtiķiem — attiecīgi bija 75, 30 un 12 mg/kg/dienā, ievērojot drošuma robežu attiecīgi 9, 1 un 0,4, salīdzinot zāļu terapeitiskās devas iedarbību cilvēkiem. Žurkām pārejošas, atgriezeniskas krampju epizodes ar Tmax , kas var būt izskaidrojams ar šai sugai, bet ne cilvēkiem, raksturīgo augsto metabolīta līmeni. Lietojot lielas devas pērtiķiem, tika konstatētas pārejošas ar CNS saistītas klīniskās pazīmes, tostarp vemšana, trīce un krampji. Lietojot lielas devas, pērtiķiem netika konstatētas nekādas histopatoloģiskas izmaiņas, bet žurkām tika konstatētas nelielas histopatoloģiskas izmaiņas dažos orgānos (aknās, divpadsmit pirkstu zarnā, aizkrūts dziedzerī, virsnieru dziedzerī un plaušās).

Pitolizants neuzrādīja iespējamu genotoksicitāti vai kancerogenitāti.

Pitolizanta teratogēnā ietekme tika novērota, ja to lietoja mātei toksiskā devā (teratogenitātes drošuma robeža < 1 žurkām un trušiem). Lietojot lielas pitolizanta devas žurku tēviņiem, tika novērotas spermas morfoloģijas pataloģijas un kustīguma samazināšanās bez jebkādām pazīmēm par nozīmīgu ietekmi uz fertilitāti, samazinājās dzīvu apaugļotu olšūnu skaita procentuālā vērtība un palielinājās pēcimplantācijas bojāeju skaits (drošuma robeža bija 1). Tika izraisīta aizkavēta postnatālā attīstība (drošuma robeža bija 1).

Dzīvniekiem pitolizants/metabolīti šķērsoja placentāro barjeru.

Juvenīlas toksicitātes pētījumos ar žurkām konstatēts, ka lielu pitolizanta devu lietošana rada ar devu saistītu mirstību un krampju epizodes, kas var būt izskaidrojams ar žurkām, bet ne cilvēkiem, raksturīgo augsto metabolīta līmeni.

Pitolizants bloķēja hERG kanālu, jo suņiem IC50 pārsniedza terapeitiskās koncentrācijas un nedaudz pagarināja QTc intervālu.

Preklīniskie un narkotisko vielu atkarības pētījumi tika veikti pelēm, pērtiķiem un žurkām. Tomēr nevar veikt noteiktus secinājumus saistībā ar panesamības, atkarības un vienādas lietošanas pētījumiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze

A tipa krospovidons

Talks

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Apvalks

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Wakix 4,5 mg tabletes 30 mēneši

Wakix 18 mg tabletes 3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna uzskrūvējamu vāciņu, kas satur mitruma absorbētāju (silīcija dioksīda gēlu).

Pudele ar 30 apvalkotām tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Francija

tel: +33 (0)1 47 03 66 33 fakss: +33 (0)1 47 03 66 30 e-pasts: contact@bioprojet.com

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas