Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xagrid (anagrelide) – Zāļu apraksts - L01XX35

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXagrid
ATĶ kodsL01XX35
Vielaanagrelide
RažotājsShire Pharmaceutical Contracts Limited

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Xagrid 0,5 mg cietās kapsulas.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 0,5 mg anagrelīda (anagrelide) (anagrelīda hidrohlorīda veidā).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur laktozes monohidrātu (53,7 mg) un bezūdens laktozi (65,8 mg).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Necaurspīdīgas, baltas cietās kapsulas ar iespiestu uzrakstu S 063.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Xagrid ir paredzēts palielināta trombocītu skaita samazināšanai pacientiem ar potenciālu esenciālas trombocitēmijas (essential thrombocythaemia - ET) risku, kuri nepanes citu ārstēšanu vai kuriem lietotā terapija nepalīdz samazināt palielināto trombocītu skaitu līdz pieņemamam līmenim.

Potenciālā riska pacients

Esenciālas trombocitēmijas potenciālā riska pacientu raksturo viena vai vairākas iezīmes:

> 60 gadu vecums vai

trombocītu skaits > 1000 x 109/l vai

bijušas trombohemorāģijas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Xagrid jāuzsāk praktizējošam ārstam, kam ir pieredze esenciālas trombocitēmijas ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākotnējā anagrelīda deva ir 1 mg dienā, lietojot iekšķīgi divās sadalītās devās (0,5 mg/deva).

Sākotnējā deva jālieto vismaz vienu nedēļu. Pēc vienas nedēļas devu var titrēt individuāli, lai sasniegtu nepieciešamo zemāko efektīvo devu, kas samazina un/vai uztur trombocītu skaitu zemāk par

600 x 109/l un ideālajā gadījumā robežās no 150 x 109/l līdz 400 x 109/l. Devas palielinājums nedrīkst pārsniegt vairāk nekā 0,5 mg dienā nedēļas laikā, un ieteicamā viena maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 2,5 mg (skatīt 4.9. apakšpunktu). Klīnisko pētījumu laikā lietotās devas bija 10 mg dienā.

Regulāri jākontrolē, kāda ir anagrelīda terapijas iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja sākotnējā deva ir > 1 mg dienā, trombocītu skaita analīzes jāveic katru otro dienu ārstēšanas pirmajā nedēļā un vismaz reizi nedēļā pēc tam, līdz tiek sasniegta stabila uzturošā deva. Parasti trombocītu skaita samazināšanos novēro 14 līdz 21 dienas laikā no ārstēšanas sākuma, un vairumam pacientu tiek novērota un uzturēta adekvāta terapeitiskā atbildes reakcija, ja deva ir 1 līdz 3 mg dienā (vairāk informācijas par klīnisko iedarbību skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Lai gan zāļu farmakokinētika vecāku ET pacientu organismā atšķiras no farmakokinētikas jaunāku pacientu organismā (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr šo atšķirību dēļ nav jāizmanto citas sākumdevas vai citi devu titrēšanas paņēmieni, lai sasniegtu katram pacientam piemērotāko anagrelīda režīmu.

Klīnisko pētījumu gaitā apmēram 50% pacientu, kuru ārstēšanā izmantoja anagrelīdu, bija vecāki par 60 gadiem, un šiem pacientiem nebija vajadzīgas īpašas devas izmaiņas. Taču, kā jau bija gaidāms, šīs vecuma grupas pacientiem bija divreiz vairāk nopietnu blakusparādību (lielākoties kardioloģisku).

Nieru funkciju traucējumi

Farmakokinētikas dati par šo pacientu grupu ir ierobežoti. Pirms ārstēšanas sākšanas pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem jānovērtē iespējamie anagrelīda terapijas riski un ieguvumi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu funkciju traucējumi

Farmakokinētikas dati par šo pacientu grupu ir ierobežoti. Tomēr metabolisms aknās ir galvenais anagrelīda izvadīšanas ceļš, un tāpēc sagaidāms, ka aknu funkcija varētu ietekmēt šo procesu. Tāpēc pacientus ar vidēji smagiem vai smagiem aknu funkciju traucējumiem nav ieteicams ārstēt ar anagrelīdu. Pacientiem ar vieglas pakāpes aknu funkciju traucējumiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jānovērtē anagrelīda terapijas iespējamie riski un ieguvumi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Anagrelīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, nav pierādīta. Pieredze lietošanai bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota; ārstējot šīs grupas pacientus, anagrelīds ir jāizmanto piesardzīgi. Tā kā nav īpašu vadlīniju lietošanai pediatriskajā populācijā, Pasaules Veselības organizācijas

ET diagnostiskie kritēriji pieaugušiem pacientiem ir attiecināmi arī uz pediatrisko populāciju. Rūpīgi jāievēro norādījumi esenciālas trombocitēmijas diagnostikas vadlīnijās un šaubu gadījumā periodiski jāpārvērtē diagnoze, īpašus centienus veltot iedzimtas trombocitozes atšķiršanai no sekundāras trombocitozes un, ja nepieciešams, šajā nolūkā veicot ģenētisko analīzi un kaulu smadzeņu biopsiju.

Citoreduktīvo terapiju parasti apsver augstas riska pakāpes pediatriskajiem pacientiem.

Ārstēšana ar anagrelīdu jāsāk tikai, ja pacientam parādās pazīmes, kas liecina par slimības progresu, vai pacients cieš no trombozes. Ja ārstēšana sākta, regulāri jākontrolē anagrelīda lietošanas ieguvumi un riski un periodiski jāpārvērtē vajadzība turpināt terapiju.

Trombocītu skaita mērķa rādītāju nosaka ārstējošais ārsts katram pacientam individuāli.

Terapijas pārtraukšana apsverama pediatriskajiem pacientiem, kam pēc apmēram 3 mēnešiem neparādās apmierinoša atbildreakcija.

Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Saturu nedrīkst ne smalcināt, ne šķīdināt šķidrumā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret anagrelīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu funkciju traucējumiem.

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem nieru funkciju traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu funkciju traucējumi

Pirms ārstēšanas sākuma pacientiem ar viegliem aknu funkcijas traucējumiem jānovērtē anagrelīda terapijas iespējamie riski un ieguvumi. Nav ieteicams izmantot pacientiem ar paaugstinātu transamināžu līmeni (> 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Nieru funkciju traucējumi

Pirms ārstēšanas sākuma pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem jānovērtē anagrelīda terapijas iespējamie riski un ieguvumi (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Veselības stāvokļa kontrole

Ārstēšanas laikā ir nepieciešama pacienta rūpīga klīniskā uzraudzība, kas ietver pilnas asinsainas (hemoglobīna, leikocītu un trombocītu skaita), aknu funkciju (ALT un AST), nieru funkciju (seruma kreatinīna un urīnvielas) un elektrolītu (kālija, magnija un kalcija) novērtēšanu.

Trombocīti

Trombocītu skaits palielinās 4 dienu laikā pēc tam, kad ir pārtraukta ārstēšana ar anagrelīdu, un 10 līdz 14 dienu laikā atgriežas tādā līmenī, kāds ir bijis pirms ārstēšanas, iespējams, atgriežoties virs sākotnējām vērtībām. Tāpēc bieži jākontrolē trombocītu skaits.

Sirds un asinsvadu slimības

Ir ziņots par smagiem nevēlamiem kardiovaskulāriem notikumiem, tostarp par torsade de pointes, kambaru tahikardiju, kardiomiopātiju, kardiomegāliju un sastrēguma sirds mazspēju (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Jāuzmanās gadījumos, kad anagrelīdu lieto pacienti, kam ir tādi zināmi QT intervāla pagarināšanās riska faktori kā iedzimts pagarināta QT intervāla sindroms, anamnēzē fiksēta iegūta QTc pagarināšanās, zāles, kas var pagarināt QTc intervālu, un hipokaliēmija.

Tāpat jāuzmanās pacientu grupām, kam var būt pastiprināta anagrelīda vai tā aktīvā metabolīta 3-hidroksianagrelīda maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax), t. i., aknu funkciju traucējumi, kā arī CYP1A2 inhibitoru lietotājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vēlams stingri kontrolēt iedarbību uz QTc intervālu.

Visiem pacientiem pirms ārstēšanas kursa ar anagrelīdu ieteicama sirds un asinsvadu sistēmas izmeklēšana, tostarp pamata elektrokardiogrāfijas (EKG) un ehokardiogrāfijas izmeklējums. Ārstēšanas laikā visi pacienti regulāri jānovēro (piem., ar EKG vai ehokardiogrāfijas izmeklējumu), vai neparādās pazīmes, kas liecina par ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, un tādā gadījumā var būt nepieciešama sirds un asinsvadu sistēmas papildu pārbaude un izmeklēšana. Kā hipokaliēmija, tā hipomagnēmija jānoregulē pirms anagrelīda lietošanas un periodiski jākontrolē ārstēšanas laikā.

Anagrelīds ir cikliskās AMF fosfodiesterāzes III inhibitors, un sakarā ar tā pozitīvo inotropisko un hronotropisko iedarbību anagrelīds piesardzīgi jālieto visu vecuma grupu pacientiem, kam ir kāda sirds slimība vai ir aizdomas par to. Turklāt nopietnas nevēlamas kardiovaskulāras blakusparādības pieredzējuši arī pacienti, kam nav aizdomu par sirds slimībām un kam sirds–asinsvadu sistēmas izmeklējumi pirms ārstēšanas atbilduši normai.

Anagrelīds jālieto vienīgi tad, ja potenciālie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par potenciālajiem riskiem.

Plaušu hipertensija

Saņemti ziņojumi par plaušu hipertensijas gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar anagrelīdu. Pirms terapijas sākšanas ar anagrelīdu un tās laikā pacienti jānovērtē, vai viņiem nav kardiopulmonālas pamatslimības pazīmes vai simptomi.

Pediatriskā populācija

Dati par anagrelīda lietošanu, ārstējot pediatrijas pacientus, ir ļoti nepilnīgi, un, ārstējot šīs grupas pacientus, anagrelīds jāizmanto piesardzīgi (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Tāpat kā pieaugušo populācijas pacientiem pirms ārstēšanas un regulāri terapijas gaitā jāanalizē pilna asinsaina un jāizvērtē sirds, aknu un nieru funkciju darbība. Slimība var progresēt līdz mielofibrozei vai akūtai mieloīdai leikozei. Lai gan šādas attīstības biežums nav zināms, bērniem slimības gaita ir ilgāka, tāpēc viņiem var būt palielināts pieaugušajiem raksturīgu ļaundabīgu pārveidojumu risks. Slimības attīstība bērniem regulāri jākontrolē ar tādiem standarta prakses paņēmieniem kā fiziska izmeklēšana, svarīgāko slimības marķieru izvērtējums un kaulu smadzeņu biopsija.

Visi patoloģiskie rādītāji jānovērtē nekavējoties un jāizvēlas piemēroti pasākumi, piemēram, devas samazināšana, zāļu lietošanas pārtraukšana vai neturpināšana.

Klīniskā mijiedarbība

Anagrelīds ir cikliskās AMF fosfodiesterāzes III (PDE III) inhibitors. Nav ieteicams anagrelīdu lietot vienlaicīgi ar citiem PDE III inhibitoriem, piemēram, ar milrinonu, amrinonu, enoksimonu, olprinonu un cilostazolu.

Anagrelīda un acetilsalicilskābes vienlaikus lietošana tikusi saistīta ar masīvas asiņošanas gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Xagrid satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ir veikts neliels skaits farmakokinētisko un/vai farmakodinamisko pētījumu, lai noskaidrotu anagrelīda un citu zāļu iespējamo mijiedarbību.

Citu aktīvo vielu iedarbība uz anagrelīdu

In vivo mijiedarbības pētījumos cilvēkiem tika konstatēts, ka digoksīns un varfarīns neietekmē

anagrelīda farmakokinētiskās īpašības.

CYP1A2 inhibitori

Anagrelīdu galvenokārt metabolizē CYP1A2. Ir zināms, ka CYP1A2 inhibē vairākas zāles, tai skaitā fluvoksamīns un enoksacīns, un šīs zāles teorētiski varētu negatīvi ietekmēt anagrelīda

klīrensu.

CYP1A2 induktori

CYP1A2 induktori (piemēram, omeprazols) varētu samazināt anagrelīda iedarbību, palielinot tā galveno aktīvo metabolītu. Ietekme uz anagrelīda drošuma un efektivitātes profilu nav pierādīta. Tāpēc pacientiem, kas vienlaicīgi lieto CYP1A2 induktorus, ieteicama klīniskā un bioloģiskā kontrole. Ja nepieciešams, var pielāgot anagrelīda devu.

Anagrelīda iedarbība uz citām aktīvajām vielām

Anagrelīds demonstrē vāju CYP1A2 inhibīciju, kas var būt teorētisks potenciāls mijiedarbībai ar citām vienlaicīgi lietojamām zālēm, kuras arī metabolizē CYP1A2, piem., teofilīns.

Anagrelīds ir PDE III inhibitors. Anagrelīds var pastiprināt tādu zāļu iedarbību, kurām ir līdzīgas īpašības, piemēram, inotropā milrinona, enoksimona, amrinona, olprinona un cilostazola iedarbību.

In vivo mijiedarbības pētījumos ar cilvēkiem ir konstatēts, ka anagrelīds neietekmē digoksīna vai varfarīna farmakokinētiskās īpašības.

Esenciālās trombocitēmijas ārstēšanai ieteikto devu lietošanas gadījumā anagrelīds var pastiprināt citu tādu zāļu iedarbību, kas kavē vai pārveido trombocītu funkcijas, piem., acetilsalicilskābes.

Ir veikts klīnisks mijiedarbības pētījums, kurā, pārbaudot veselus indivīdus, tika konstatēts, ka, vienreiz dienā atkārtoti lietojot 1 mg anagrelīda un 75 mg acetilsalicilskābes, var pastiprināties abu aktīvo vielu spēja mazināt trombocītu agregāciju, salīdzinot ar acetilsalicilskābes vienas pašas lietošanu. Dažiem ET pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja acetilsalicilskābi un anagrelīdu, novēroja lielu asiņošanu. Līdz ar to pirms ārstēšanas sākuma jānovērtē anagrelīda vienlaicīgas lietošanas ar acetilsalicilskābi potenciālie riski, īpaši pacientiem ar lielu asiņošanas risku.

Dažiem pacientiem anagrelīds var radīt gremošanas traucējumus un traucēt perorāli lietojamo hormonālo pretapaugļošanās līdzekļu absorbciju.

Mijiedarbība ar pārtiku

Pārtika palēnina anagrelīda absorbciju, tomēr būtiski nemaina sistēmisko ietekmi.

Pārtikas ietekmi uz bioloģisko pieejamību neuzskata par klīniski nozīmīgu anagrelīda lietošanā.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ar anagrelīdu jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Nav datu par anagrelīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Tādēļ Xagrid grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.

Ja anagrelīdu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai anagrelīds/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati dzīvniekiem liecina par anagrelīda/metabolītu izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar anagrelīdu barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par anagrelīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Žurku tēviņiem anagrelīds neietekmēja fertilitāti un reproduktīvo funkciju. Žurku mātītēm, kas saņēma par terapeitisko diapazonu lielākas devas, anagrelīds pārtrauca implantāciju (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Klīniskās izstrādes laikā bieži tika ziņots par reiboni. Pacientiem ieteicams nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja ir novērots reibonis anagrelīda lietošanas laikā.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Anagrelīda drošums ir pārbaudīts 4 atklātos klīniskajos pētījumos. Trijos pētījumos 942 pacientiem, kas saņēma anagrelīdu vidēji apmēram 2 mg dienā, tika noteikts zāļu drošums. Šajos pētījumos 22 pacienti lietoja anagrelīdu 4 gadus.

Pēdējā pētījumā 3660 pacientiem, kas saņēma anagrelīdu vidēji apmēram 2 mg dienā, tika noteikts zāļu drošums. Šajā pētījumā 34 pacienti lietoja anagrelīdu 5 gadus.

Visbiežāk minētās ar anagrelīda lietošanu saistītās blakusparādības bija galvassāpes, ko novēroja aptuveni 14%, pārsitienus novēroja apmēram 9%, šķidruma aizturi un sliktu dūšu novēroja aptuveni 6% un caureju – 5%. Šīs zāļu lietošanas blakusparādības ir sagaidāmas sakarā ar anagrelīda farmakoloģiju (PDE III nomākšana). Pakāpeniska devas titrēšana var palīdzēt mazināt šo ietekmi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

Blakusparādības, kas radās klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas drošuma pētījumos un spontānos ziņojumos, attēlotas turpmākajā tabulā. Atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai tās sakārtotas šādās

grupās: ļoti bieži ( 1/10); bieži ( 1/100 līdz < 1/10); retāk ( 1/1 000 līdz < 1/100); reti ( 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA

 

 

Blakusparādību biežums

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija

Pancitopēnija

 

 

limfātiskās

 

 

Trombocitopēnija

 

 

sistēmas

 

 

Asiņošana

 

 

traucējumi

 

 

Ekhimoze

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas

 

Šķidruma

Tūska

Ķermeņa masas

 

un uztures

 

aizture

Ķermeņa masas

pieaugums

 

traucējumi

 

 

zudums

 

 

Nervu

Galvassāpes

Reibonis

Depresija

Migrēna

 

sistēmas

 

 

Amnēzija

Runas

 

traucējumi

 

 

Apjukums

traucējumi

 

 

 

 

Bezmiegs

Miegainība

 

 

 

 

Parestēzija

Koordinācijas

 

 

 

 

Hipestēzija

traucējumi

 

 

 

 

Nervozitāte

 

 

 

 

 

Mutes sausums

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu

 

 

 

Redzes

 

bojājumi

 

 

 

dubultošanās

 

 

 

 

 

Redzes

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un

 

 

 

Troksnis ausīs

 

labirinta

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds

 

Tahikardija

Ventrikulārā

Miokarda

Torsade de pointes

funkcijas

 

Pārsitienia

tahikardija

infarkts

 

traucējumi

 

 

Sastrēguma sirds

Kardiomiopātija

 

 

 

 

mazspēja

Kardiomegālija

 

 

 

 

Priekškambaru

Izsvīdums

 

 

 

 

fibrilācija

perikardā

 

 

 

 

Supraventrikulāra

Stenokardija

 

 

 

 

tahikardija

Posturāla

 

 

 

 

Aritmija

hipotensija

 

 

 

 

Hipertensija

Vazodilatācija

 

 

 

 

Sinkope

 

 

MedDRA

 

 

Blakusparādību biežums

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

Plaušu

Plaušu infiltrāti

Intersticiāla plaušu

sistēmas

 

 

hipertensija

 

slimība, ieskaitot

traucējumi,

 

 

Pneimonija

 

pneimonītu un

krūšu kurvja

 

 

Pleirāls izsvīdums

 

alerģisku alveolītu

un videnes

 

 

Aizdusa

 

 

slimības

 

 

Deguna asiņošana

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-

 

Caureja

Kuņģa un zarnu

Kolīts

 

zarnu trakta

 

Vemšana

trakta asiņošana

Gastrīts

 

traucējumi

 

Sāpes

Pankreatīts

Smaganu

 

 

 

vēderā

Anoreksija

asiņošana

 

 

 

Slikta dūša

Dispepsija

 

 

 

 

Meteorisms

Aizcietējums

 

 

 

 

 

Kuņģa un zarnu

 

 

 

 

 

trakta darbības

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

Aknu un/vai

 

 

Paaugstināts aknu

 

Hepatīts

žults izvades

 

 

enzīmu līmenis

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

Izsitumi

Alopēcija

Ādas sausums

 

zemādas

 

 

Nieze

 

 

audu

 

 

Ādas krāsas

 

 

bojājumi

 

 

izmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-

 

 

Artralģija

 

 

muskuļu un

 

 

Mialģija

 

 

saistaudu

 

 

Muguras sāpes

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

Impotence

Nieru mazspēja

Tubulointersticiāls

urīnizvades

 

 

 

Niktūrija

nefrīts

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Nogurums

Sāpes krūtīs

Gripai līdzīgs

 

traucējumi

 

 

Drebuļi

sindroms

 

un reakcijas

 

 

Drudzis

Sāpes

 

ievadīšanas

 

 

Savārgums

Astēnija

 

vietā

 

 

Vājums

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

kreatinīna

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

Pediatriskā populācija

Anagrelīdu vai nu klīniskajos pētījumos, vai arī slimības reģistram paredzētu datu ieguvei ne ilgāk kā 6,5 gadus ir lietojuši 48 pacienti (19 bērni un 29 pusaudži) vecumā no 6 līdz 17 gadiem (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Lielākā daļa novēroto nevēlamo blakusparādību atbilda zāļu aprakstā uzskaitītajām. Tomēr dati par drošumu ir ierobežoti un nedod pamatu pieaugušo un pediatrisko pacientu jēgpilnam salīdzinājumam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par tīšas anagrelīda pārdozēšanas gadījumiem. Ziņots par tādiem simptomiem kā sinusa tahikardija un vemšana. Simptomi izzuda pēc konservatīvas ārstēšanas.

Anagrelīda lietošana lielākās devās, nekā ieteikts, izraisa asinsspiediena pazemināšanos ar atsevišķiem hipotensijas gadījumiem. Vienreizēja 5 mg anagrelīda deva var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos, kas parasti ir saistīta ar reiboni.

Nav noteikts specifisks anagrelīda antidots. Pārdozēšanas gadījumā ir nepieciešama pacienta rūpīga klīniska uzraudzība; tas ietver trombocītu skaita kontroli, lai konstatētu trombocitopēniju. Deva jāsamazina vai zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz trombocītu skaits atgriežas normās normas robežās.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX35.

Darbības mehānisms

Precīzs mehānisms, kā anagrelīds samazina trombocītu skaitu asinīs, nav zināms. Šūnu kultūru pētījumos anagrelīds nomāca megakariocitopoēzei nepieciešamo transkripcijas faktoru, tostarp GATA-1 un FOG-1, ekspresiju, visbeidzot izraisot trombocītu veidošanās samazināšanos.

Cilvēka megakariocitopoēzes in vitro pētījumos ir konstatēts, ka anagrelīda inhibējošā iedarbība uz trombocītu veidošanos cilvēkiem tiek sekmēta kavējot megakariocītu nobriešanu un samazinot to izmēru un ploiditāti. Līdzīgas in vivo iedarbības pierādījums tika novērots ārstēto pacientu kaulu smadzeņu biopsijas paraugos.

Anagrelīds ir cikliskās AMF fosfodiesterāzes III inhibitors.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Anagrelīda kā trombocītu skaita samazināšanas līdzekļa drošums un efektivitāte tika novērtēta četros atklātos, nekontrolētos klīniskos pētījumos (pētījuma numuri 700-012, 700-014, 700-999 un 13970-301), kuros piedalījās vairāk nekā 4000 mieloproliferatīvo neoplazmu (MPN) pacientu. Idiopātiskās trombocitēmijas pacientiem pilnīga atbildes reakcija tika definēta kā trombocītu skaita

samazināšanās līdz 600 x 109/l jeb 50% samazināšanās no sākotnējā līmeņa un pazemināto rādītāju saglabāšanās vismaz 4 nedēļas. Pētījumos 700-012, 700-014, 700-999 un pētījumā 13970-301 laiks līdz pilnīgai atbildes reakcijai svārstījās no 4 līdz 12 nedēļām. Klīniskais ieguvums trombohemorāģijas gadījumu aspektā netika pārliecinoši demonstrēts.

Iedarbība uz sirdsdarbības ātrumu un QTc intervālu

Divu anagrelīda devu līmeņu (0,5 mg un 2,5 mg atsevišķas devas) iedarbība uz sirdsdarbības ātrumu un QTc intervālu tika novērtēta dubultmaskētā randomizētā, ar placebo un aktīvi kontrolētā, krustotā pētījumā veseliem vīriešiem un sievietēm.

Pirmajās 12 stundās tika novērots no devas atkarīgs sirdsdarbības paātrinājums, maksimālais pieaugums apmēram sakrita ar maksimālās koncentrācijas laiku. Maksimālās izmaiņas vidējā sirdsdarbības ritmā notika 2 stundas pēc zāļu lietošanas un bija +7,8 sitieni minūtē 0,5 mg devas saņēmējiem un +29,1 sitiens minūtē 2,5 mg devas saņēmējiem.

Pārejošs pieaugums vidējā QTc tika novērots abu devu saņēmējiem sirdsdarbības paātrināšanās un vidējā QTcF (Fridericia korekcija) maksimālo izmaiņu periodos un bija +5,0 milisekundes pēc

2 stundām 0,5 mg devas saņēmējiem un +10,0 milisekundes pēc 1 stundas 2,5 mg devas saņēmējiem.

Pediatriskā populācija

Atklātā klīniskā pētījumā par 8 bērniem un 10 pusaudžiem (šajā skaitā ir pacienti, kas anagrelīdu nebija lietojuši, un pacienti, kas to saņēmuši ne ilgāk kā 5 gadus pirms pētījuma) pēc 12 nedēļu ārstēšanas mediānais trombocītu skaits tika samazināts līdz kontrolētam līmenim. Vidējā dienas deva pusaudžiem parasti bija lielāka.

Pediatriskā reģistra pētījumā vidējais trombocītu skaits anagrelīda lietošanas laikā tika samazināts kopš diagnozes noteikšanas un 18 mēnešus uzturēts 14 pediatriskiem ET pacientiem (4 bērniem, 10 pusaudžiem). Agrākos atklātos pētījumos vidējā trombocītu skaita samazinājums tika novērots 7 bērniem un 9 pusaudžiem, kuru ārstēšana ilga no 3 mēnešiem līdz 6,5 gadiem.

Visos pētījumos vidējā kopējā anagrelīda dienas deva pediatriskajiem ET pacientiem bija ļoti atšķirīga, tomēr kopumā dati liecina, ka pusaudžu sākuma devas un uzturošās devas varētu līdzināties pieaugušo devām un ka mazākā sākuma deva 0,5 mg/dienā varētu būt piemērotākā bērniem pēc 6 gadu vecuma (skatīt 4.2., 4.4., 4.8., 5.2. apakšpunktu). Visiem pediatriskajiem pacientiem dienas deva rūpīgi jātitrē atbilstīgi konkrētam pacientam.

Šīs zāles ir reģistrētas „izņēmuma kārtā”.

Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc anagrelīda iekšķīgas lietošanas cilvēkam vismaz 70% tiek absorbēti kuņģa un zarnu traktā. Lietojot tukšā dūšā, augstākā koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram 1 stundu pēc lietošanas. Farmakokinētikas dati veseliem cilvēkiem liecināja, ka uzturs samazina anagrelīda Cmax par 14%, bet palielina AUC par 20%. Uzturs arī samazināja aktīvā metabolīta 3-hidroksianagrelīda Cmax par 29%, bet AUC neietekmēja.

Biotransformācija

Anagrelīdu galvenokārt metabolizē CYP1A2, veidojot 3-hidroksianagrelīdu, kas tālāk caur CYP1A2 tiek metabolizēts par neaktīvo metabolītu 2-amino-5,6-dihlor-3,4-dihidrohinazolīnu.

Eliminācija

Anagrelīda izvadīšanas no plazmas pusperiods ir īss, aptuveni 1,3 stundas, un, kā sagaidāms no anagrelīda eliminācijas pusperioda, nav pierādījumu par tā uzkrāšanos plazmā. Mazāk nekā 1% reģenerējas urīnā anagrelīda veidā. Vidējā 2-amino-5,6-dihlor-3,4-dihidrohinazolīna reģenerācija urīnā ir apmēram 18–35% no lietotās devas.

Turklāt šie rezultāti neliecina par anagrelīda klīrensa autoindukciju.

Linearitāte

Devas proporcionalitāte konstatēta devas diapazonā no 0,5 mg līdz 2 mg.

Pediatriskā populācija

Zāles saņēmušo bērnu un pusaudžu (vecumā no 7 līdz 16 gadiem) ar esenciālu trombocitēmiju farmakokinētiskie dati tukšā dūšā norāda, ka bērniem un pusaudžiem anagrelīda devas standartizētā iedarbība, Cmax un AUC parasti bija augstāka nekā pieaugušajiem. Bija novērota arī lielākas aktīvā metabolīta devas ietekmes standartizēšanās tendence.

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētiskie dati, kas iegūti, apsekojot vecākus esenciālas trombocitēmijas pacientus (vecumā no 65 līdz 75 gadiem) tukšā dūšā, un salīdzināti ar pieaugušu pacientu (vecumā no 22 līdz 50 gadiem) tukšā dūšā fiksētajiem datiem, parāda, ka anagrelīda Cmax un AUC vecākiem pacientiem bija attiecīgi par 36% un 61% lielāks, bet aktīvā metabolīta 3-hidroksianagrelīda Cmax un AUC vecākiem pacientiem bija attiecīgi par 42% un 37% mazāks. Šīs atšķirības vecākiem cilvēkiem, visticamāk, izraisīja raksturīgais mazākais presistēmiskais anagrelīda metabolisms par 3-hidroksianagrelīdu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitāte

Pēc anagrelīda atkārtotas iekšķīgas lietošanas suņu tēviņiem un mātītēm, kas saņēma 1 mg/kg/dienā vai lielākas devas, novēroja subendokardiālu asiņošanu un fokālu miokarda nekrozi, tēviņi bija jutīgāki. Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (no observed effect level – NOEL), suņu tēviņiem (0,3 mg/kg/dienā) atbilst attiecīgi 0,1, 0,1 un 1,6 reizes lielākai par AUC cilvēkiem, ja anagrelīdu lieto 2 mg/dienā, un metabolītiem BCH24426 un RL603.

Toksiska ietekme uz reproduktivitāti

Fertilitāte

Žurku tēviņiem, kas iekšķīgi saņēma anagrelīdu devās līdz 240 mg/kg/dienā (> 1000 reizes lielāku par devu 2 mg/dienā atbilstīgi ķermeņa virsmas laukumam), nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti un reproduktīvo funkciju. Žurku mātītēm, kas saņēma 30 mg/kg/dienā, novēroja biežāku augļu bojāeju pirms un pēc implantācijas un mazāku dzīvu embriju vidējo skaitu. NOEL (10 mg/kg/dienā) šajā gadījumā bija attiecīgi 143, 12 un 11 reizes lielāka par AUC cilvēkiem, kas anagrelīdu lietoja

2 mg/dienā, un metabolītiem BCH24426 un RL603.

Embrija/augļa attīstības pētījumi

Mātītēm toksiskas anagrelīda devas žurkām un trušiem bija saistītas ar lielāku embrija resorbciju un augļa bojāeju.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā žurku mātītēm, kas iekšķīgi saņēma anagrelīda devas ≥ 10 mg/kg, paildzinājās grūsnība, kam nebija nelabvēlīga ietekme. Saņemot NOEL devu

(3 mg/kg/dienā), anagrelīda un metabolītu BCH24426 un RL603 AUC bija 14,2 un 2 reizes lielāks nekā AUC cilvēkiem, kas anagrelīdu lietoja iekšķīgi 2 mg/dienā.

Anagrelīda devas ≥ 60 mg/kg pagarināja atnešanās laiku mātītei un paaugstināja augļu mirstības rādītāju. Saņemot NOEL devu (30 mg/kg/dienā), anagrelīda un metabolītu BCH24426 un RL603 AUC bija attiecīgi 425, 31 un 13 reizes lielāks nekā AUC cilvēkiem, kas anagrelīdu lietoja iekšķīgi

2 mg/dienā.

Iespējamā mutaģenēze un kancerogenitāte

Pētījumos par iespējamo anagrelīda genotoksicitāti nekonstatēja nekādu mutagēnisku un klastogēnisku iedarbību.

Divu gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, tika novēroti audzēji un ar audzējiem nesaistīta atrade, kas bija saistīta ar vai attiecināma uz pastiprinātu farmakoloģisku iedarbību. To skaitā virsnieru feohromocitomu sastopamība, salīdzinot ar kontroles grupu, palielinājās tēviņiem visās devu grupās

( 3 mg/kg/dienā) un mātītēm, kuras saņēma 10 mg/kg/dienā un lielākas devas. Mazāka deva tēviņiem (3 mg/kg/dienā) 37 reizes pārsniedz AUC ietekmi cilvēkam pēc 1 mg devas divreiz dienā. Epiģenētiskas izcelsmes dzemdes adenokarcinomu gadījumi var būt saistīti ar CYP1 saimes enzīmu indukciju. Tos novēroja mātītēm, kuras saņēma 30 mg/kg/dienā, kas 572 reizes pārsniedz AUC ietekmi cilvēkam pēc 1 mg devas divreiz dienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Povidons (E1201)

Laktoze, bezūdens

Laktozes monohidrāts

Celuloze, mikrokristāliskā (E460)

Krospovidons

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Iespiedkrāsa

Šellaka

Koncentrēts amonija šķīdums Kālija hidroksīds (E525) Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītēs, kurām ir desikants un bērniem neatverama aizdare, ir 100 kapsulas.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd

Hampshire International Business Park

Chineham

Basingstoke

Hampshire RG24 8EP

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/04/295/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 16. novembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums:

2014. gada 16. novembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2017

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas