Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xalkori (crizotinib) – Zāļu apraksts - L01XE16

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXalkori
ATĶ kodsL01XE16
Vielacrizotinib
RažotājsPfizer Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

XALKORI 200 mg cietās kapsulas

XALKORI 250 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

XALKORI 200 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 200 mg krizotiniba (crizotinib).

XALKORI 250 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 250 mg krizotiniba (crizotinib).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

XALKORI 200 mg cietās kapsulas

Balta, necaurspīdīga un rozā, necaurspīdīga cietā kapsula ar uzrakstu „Pfizer” uz kapsulas vāciņa un „CRZ 200” uz kapsulas pamata.

XALKORI 250 mg cietās kapsulas

Rozā, necaurspīdīga cietā kapsula ar uzrakstu „Pfizer” uz kapsulas vāciņa un „CRZ 250” uz kapsulas pamata.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

XALKORI monoterapijā ir paredzēts lietot

kā pirmās izvēles līdzekli anaplastiskās limfomas kināzes (ALK)-pozitīva, progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem;

iepriekš ārstēta, anaplastiskās limfomas kināzes (ALK)-pozitīva, progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem;

ROS1 pozitīva progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar XALKORI jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.

1. tabula.

ALK un ROS1 testēšana

Lai atlasītu pacientus ārstēšanai ar XALKORI, ir nepieciešama precīza un apstiprināta ALK vai ROS1 noteikšanas metode (par pētījumos izmantotajām testu metodēm skatīt 5.1. apakšpunktu).

ALK pozitīvais vai ROS1 pozitīvais NSŠPV statuss jānosaka pirms krizotiniba terapijas uzsākšanas. Noteikšana jāveic laboratorijās, kurām ir pieredze attiecīgo tehnoloģiju izmantošanā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Devas

XALKORI ieteicamā deva ir 250 mg divas reizes dienā (500 mg dienā), lietojot pastāvīgi.

Ja deva tiek izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients atceras, ja vien līdz nākamai devai nav palicis mazāk par 6 stundām – tādā gadījumā izlaisto devu nevajag lietot. Pacients nedrīkst lietot uzreiz 2 devas, lai aizstātu izlaisto devu.

Devu pielāgošana

Individuālā drošuma un panesamības apsvērumu dēļ var būt jāpārtrauc ārstēšana un/vai jāsamazina deva. Klīnisko pētījumu ietvaros 1722 pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV, kuri tika ārstēti ar krizotinibu, visbiežāk konstatētās nevēlamās blakusparādības (≥ 3%), kas saistītas ar nepieciešamību pārtraukt lietošanu, bija neitropēnija, paaugstināts transamināžu līmenis, vemšana un slikta dūša. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 3%), kas saistītas ar nepieciešamību samazināt devu, bija paaugstināts transamināžu līmenis un neitropēnija. Ja XALKORI deva ir jāsamazina, tad tā jāsamazina līdz 200 mg divas reizes dienā. Ja nepieciešama turpmāka devas samazināšana, tad deva jāmaina uz 250 mg vienu reizi dienā, vadoties pēc individuālā drošuma un panesamības. Vadlīnijas par devu samazināšanu hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes gadījumos skatīt 1. un 2. tabulā.

XALKORI devas pielāgošana – hematoloģiskā toksicitāte a,b

CTCAE c pakāpe

Ārstēšana ar XALKORI

3. pakāpe

Pārtrauc ārstēšanu, kamēr atveseļojas līdz 2. pakāpei, tad

atsāk ar to pašu devas shēmu

 

4. pakāpe

Pārtrauc ārstēšanu, kamēr atveseļojas līdz 2. pakāpei, tad

atsāk ar devu 200 mg divas reizes dienād

a. Izņemot limfopēniju (ja vien nav saistīta ar klīniskiem gadījumiem, piemēram, oportūnistiskām infekcijām).

b Pacientiem, kuriem attīstās neitropēnija un leikopēnija, skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu.

c.Nacionālā Vēža institūta (NCI – National Cancer Institute) vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji (CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events).

d.Ja atkārtojas, zāļu lietošana jāpārtrauc, kamēr atveseļojas līdz 2. pakāpei, pēc tam zāļu lietošana jāatsāk ar devu 250 mg vienu reizi dienā. Ja atkārtoti rodas 4. pakāpe, ārstēšana ar XALKORI jāpārtrauc pilnībā.

2. tabula.

XALKORI devas pielāgošana – nehematoloģiskā toksicitāte

CTCAE a pakāpe

Ārstēšana ar XALKORI

3. vai 4. pakāpes alanīnaminotransferāzes

Pārtrauc ārstēšanu, kamēr atveseļojas līdz

(ALAT) vai aspartātaminotransferāzes

1. pakāpei vai sākuma stāvokļa rādītājiem,

(ASAT) paaugstināšanās ar 1. pakāpes

tad atsāk ārstēšanu ar devu 250 mg vienu reizi

kopējā bilirubīna paaugstināšanos

dienā un palielina līdz 200 mg divas reizes

 

 

dienā, ja klīniski to panes.b

2., 3. vai 4. pakāpes ALAT vai ASAT

Ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

paaugstināšanās ar vienlaicīgu

 

paaugstināšanos līdz 2., 3. vai 4. pakāpes

 

kopējā bilirubīna paaugstināšanos (bez

 

holestāzes un hemolīzes)

 

Jebkuras pakāpes intersticiāla plaušu

Pārtrauc ārstēšanu, ja ir aizdomas par

slimība (IPS)/pneimonīts

IPS/pneimonītu, un pārtrauc pilnībā, ja

CTCAE a pakāpe

Ārstēšana ar XALKORI

 

diagnosticē ar terapiju saistītu IPS/pneimonītu.c

3. pakāpes QTc pagarināšanās

Pārtrauc ārstēšanu, kamēr atveseļojas līdz

 

1. pakāpei, pārbauda un, ja nepieciešams,

 

koriģē elektrolītus, tad atsāk ārstēšanu ar devu

 

200 mg divas reizes dienā.b

4. pakāpes QTc pagarināšanās

Ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

2., 3. pakāpes bradikardijac,d

Pārtrauc ārstēšanu, kamēr atveseļojas līdz

Simptomātiska, var būt smaga un klīniski

1. pakāpei vai līdz sirdsdarbības frekvencei

60 sitieni minūtē un vairāk.

nozīmīga, indicēta medicīniskā palīdzība

Izvērtēt vienlaicīgi lietotās zāles, kas var izraisīt

 

 

bradikardiju, kā arī zāles hipertensijas

 

ārstēšanai.

 

Ja ietekmējošās vienlacīgi lietotās zāles ir

 

identificētas un pārtraukta to lietošana, vai to

 

deva ir pielāgota, pēc atveseļošanās līdz

 

≤ 1. pakāpei vai sirdsdarbības frekvencei

 

60 sitieni minūtē vai vairāk, atsākt lietošanu ar

 

iepriekšējo devu.

 

Ja nav konstatēta vienlaicīgi lietoto zāļu

 

ietekme vai to lietošana netiek pārtraukta, vai

 

nav veikta devas pielāgošana pēc atveseļošanās

 

līdz ≤ 1. pakāpei vai sirdsdarbības frekvencei

 

60 sitieni minūtē vai vairāk, atsākt ar

 

samazinātu devu.

4. pakāpes bradikardijac,d,e

Pārtraukt pilnībā, ja nav konstatēta vienlaicīgi

Dzīvībai bīstamas sekas, indicēta

lietoto zāļu ietekme.

 

neatliekama iejaukšanās

Ja vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme ir identificēta

 

un pārtraukta to lietošana vai veikta devas

 

pielāgošana, atsākt ar 250 mg devu reizi dienā

 

pēc atveseļošanās līdz ≤ 1. pakāpei vai

 

sirdsdarbības frekvencei 60 sitieni minūtē vai

 

vairāk ar biežu kontroli.

4. pakāpes acu bojājumi (redzes zudums)

Pārtraukt lietošanu smaga redzes zuduma

 

gadījuma izvērtēšanas laikā

aNCI vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji (CTCAE).

bJa atkārtoti rodas ≥ 3. pakāpe, ārstēšana ar XALKORI jāpārtrauc pilnībā. Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu.

cSkatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu.

dSirdsdarbības frekvence mazāk kā 60 sitieni minūtē (beats per minute - bpm)

eĀrstēšana jāpārtrauc pilnībā pēc atkārtošanās.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem krizotinibs nav pētīts. Līdz šim veiktajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem ASAT vai ALAT > 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (NAR) vai pastāvošās ļaundabīgās slimības dēļ > 5,0 reizes pārsniedza NAR, vai kopējais bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedza NAR. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem krizotinibs jālieto piesardzīgi. Krizotinibu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss [KLkr] no 60 ≤ līdz < 90 ml/min) vai vidēji smagiem (KLkr no 30 ≤ līdz < 60 ml/min) nieru darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav

nepieciešama, jo populācijas farmakokinētikas analīze neuzrādīja klīniski nozīmīgas krizotiniba iedarbības izmaiņas līdzsvara koncentrācijā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (KLkr < 30 ml/min) krizotiniba koncentrācija plazmā var būt paaugstināta. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze, krizotiniba sākuma deva jāpielāgo līdz 250 mg perorāli vienu reizi dienā. Pamatojoties uz individuālo drošumu un panesamību, devu var palielināt līdz 200 mg divas reizes dienā ne ātrāk kā pēc 4 ārstēšanas nedēļām (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Krizotiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Kapsulas jānorij veselas, vēlams, uzdzerot ūdeni. Tās nedrīkst sasmalcināt, šķīdināt vai atvērt. Tās var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā. Jāatsakās no greipfrūtiem vai greipfrūtu sulas, jo tā var palielināt krizotiniba koncentrāciju plazmā. Nedrīkst lietot asinszāles preparātus, jo tie var pazemināt krizotiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret krizotinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Smagas pakāpes aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

ALK un ROS1 statusa novērtējums.

Novērtējot pacienta ALK vai ROS1 statusu, ir svarīgi izvēlēties apstiprinātu un precīzu metodoloģiju, lai novērstu kļūdaini negatīvu vai kļūdaini pozitīvu rezultātu iegūšanu.

Hepatotoksicitāte

Klīniskajos pētījumos ziņots par zāļu izraisītas aknu hepatotoksicitātes gadījumiem (tajā skaitā arī ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Krizotinibu nedrīkst lietot pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem (tajā skaitā pacientiem, kuriem kopējais bilirubīna līmenis > 3 reizes pārsniedz NAR neatkarīgi no ALAT/ASAT) (skatīt 4.2., 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi, ieskaitot ALAT, ASAT un kopējā bilirubīna līmeni, pirmajos divos ārstēšanas mēnešos jāpārbauda ik nedēļu, pēc tam vienu reizi mēnesī, kā arī attiecīgu klīnisko indikāciju gadījumos, bet biežāk, ja konstatē aknu rādītāju 2., 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos. Par dozēšanu pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis, skatīt

4.2. apakšpunktu.

Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar krizotinibu, var rasties smaga, dzīvībai bīstama vai letāla intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts. Pacienti, kuriem parādās plaušu simptomi, kas liecina par IPS/pneimonītu, ir jāuzrauga. Ja rodas aizdomas par IPS/pneimonītu, krizotiniba lietošana uz laiku jāpārtrauc. Pacientiem ar IPS līdzīgu simptomātiku jāapsver zāļu radītas IPS/pneimonīta diferenciāldiagnostika, piemēram, pneimonīts, starojuma pneimonīts, paaugstinātas jutības pneimonīts, intersticiāla pneimonija, plaušu fibroze, akūts respirators distresa sindroms (ARDS), alveolīts, plaušu infiltrācija, pneimonija, plaušu tūska, hroniska obstruktīva plaušu slimība, pleiras izsvīdums, aspirācijas pneimonija, bronhīts, obliterējošs bronhiolīts un bronhektāzes. Jāizslēdz citi iespējamie IPS/pneimonīta cēloņi, un, ja pacientam diagnosticēts ar ārstēšanu saistīts IPS/pneimonīts, krizotiniba lietošana jāpārtrauc pilnībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanā

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar krizotinibu (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu), tika novērota QTc intervāla pagarināšanās, kas var izraisīt paaugstinātu ventrikulāras tahiaritmijas (piemēram, torsade de pointes) un pēkšņas nāves risku. Pirms terapijas uzsākšanas pacientiem ar bradikardiju, kuriem anamnēzē ir nosliece uz QTc intervāla pagarināšanos, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, kas pagarina QTc intervālu un pacientiem ar nozīmīgu, jau iepriekš esošu sirds slimību un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, jāizvērtē krizotiniba ieguvuma un potenciālā riska attiecība. Šiem pacientiem krizotinibs jālieto piesardzīgi un ir nepieciešama periodiska elektrokardiogrammas, elektrolītu un nieru darbības kontrole. Lietojot krizotinibu, EKG un elektrolītiem (piemēram, kalcijam, magnijam, kālijam) pirms pirmās devas jābūt pēc iespējas tuvāk normai un ir ieteicams periodiski kontrolēt elektrokardiogrammu (EKG) un elektrolītu līmeni, it īpaši ārstēšanas sākumā, ja ir vemšana, caureja, dehidratācija vai nieru darbības traucējumi. Ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu līmenis. Ja QTc ir 60 msek no sākotnējā līmeņa vai pagarinās vēl vairāk, bet QTc ir < 500 msek vai pagarinās vēl vairāk, krizotiniba terapija jāpārtrauc un nepieciešams konsultēties ar kardiologu. Ja QTc ir 500 msek vai pagarinās vēl vairāk, nekavējoties konsultējieties ar kardiologu. Par lietošanu pacientiem, kuriem pagarinās QTc intervāls, skatīt 4.2., 4.8. un 5.2.apakšpunktā.

Bradikardija

Klīniskajos pētījumos 13% pacientu, kuri tika ārstēti ar krizotinibu, tika ziņots par bradikardiju dažādu iemeslu dēļ. Simptomātiska bradikardija (piemēram, ģībonis, reibonis, hipotensija) var rasties pacientiem, kas saņem krizotinibu. Krizotiniba pilnīga ietekme uz sirdsdarbības frekvences samazināšanos var neattīstīties pat vairākas nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja vien iespējams, izvairieties lietot krizotinibu kombinācijā ar citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, bēta blokatoriem, ne-dihidropiridīna kalcija kanālu blokatoriem, piemēram, verapamilu un diltiazemu, klonidīnu, digoksīnu) simptomātiskas bradikardijas paaugstinātā riska dēļ. Regulāri kontrolējiet sirdsdarbību un asinsspiedienu. Asimptomātiskas bradikardijas gadījumos nav nepieciešama devas pielāgošana. Par pacientu, kuriem rodas simptomātiska bradikardija, ārstēšanu skatīt „Devas pielāgošana” un „Nevēlamās blakusparādības” (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Krizotibina klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības periodā tika ziņots par smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu blakusparādību - sirds mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar iepriekš esošiem sirdsdarbības traucējumiem vai bez tiem, kuri saņem krizotinibu, jānovēro, vai nerodas sirds mazspējas pazīmes vai simptomi (aizdusa, tūska, ātra pieņemšanās svarā, ko izraisījusi šķidruma aizture organismā). Ja tiek novēroti šādi simptomi, jāapsver devas lietošanas pārtraukšana, devas samazināšana vai atcelšana.

Neitropēnija un leikopēnija

Krizotiniba klīniskajos pētījumos pacientiem ar ALK vai ROS1 pozitīvu NSŠPV, ļoti bieži (12%) tika ziņots par 3. vai 4. pakāpes neitropēniju. Par 3. vai 4. pakāpes leikopēniju tika ziņots bieži (3%) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Krizotiniba klīniskajos pētījumos mazāk nekā 0,5% pacientu radās febrilā neitropēnija. Klīnisko indikāciju gadījumā jānosaka pilna asins aina, ieskaitot leikocītu formulu; analīzes jāatkārto biežāk, ja novēro 3. vai 4. pakāpes patoloģiju vai, ja ir drudzis vai infekcija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Krizotiniba klīniskajos pētījumos ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem. Pēc krizotiniba lietošanas pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Krizotinibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta perforācijas risku (piemēram, pacientiem ar divertikulītu anamnēzē vai metastāzēm kuņģa-zarnu traktā, kā arī pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, par kurām zināms, ka tās rada kuņģa-zarnu trakta perforācijas risku).

Krizotiniba lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija. Pacienti jāinformē par pirmajām kuņģa-zarnu trakta perforācijas pazīmēm, un jāiesaka nekavējoties konsultēties ar ārstu, ja tādas rodas.

Ietekme uz nieru darbību

Krizotiniba klīniskajos pētījumos pacientiem tika novērots paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs un samazināts kreatinīna klīrenss. Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par nieru mazspēju un akūtu nieru mazspēju pacientiem, kurus ārstēja ar krizotinibu. Tika novēroti gadījumi ar letālu iznākumu, gadījumi, kad bija nepieciešama hemodialīze, un gadījumi ar 4. pakāpes hiperkalēmiju. Uzsākot terapiju un krizotiniba terapijas laikā ieteicama pacientu nieru darbības novērošana, īpašu uzmanību pievēršot pacientiem ar riska faktoriem vai nieru darbības traucējumiem anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ja pacientiem ir smagi nieru darbības traucējumi un nav nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze, krizotiniba deva ir jāpielāgo (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ietekme uz redzi

Krizotiniba klīniskajos pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV (N=1722) par 4. pakāpes redzes lauka defektiem ar redzes zudumu tika ziņots 4 (0,2%) pacientiem. Ziņojumā kā iespējamie redzes zuduma iemesli tika minēti redzes nerva atrofija un redzes nerva bojājums.

Pacientiem, kuriem smags redzes zudums rodas pirmo reizi (labākais koriģētais redzes asums vienā vai abās acīs mazāks nekā 6/60 jeb 0,1), krizotiniba lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pirmreizēja smaga redzes zuduma gadījumā jāveic piemērota oftalmoloģiska izmeklēšana, iekļaujot labākā koriģētā redzes asuma noteikšanu, tīklenes attēlu un redzes lauka novērtēšanu, optiskās koherences tomogrāfiju (OCT — optical coherence tomography) un citus izmeklējumus. Informācija, kas raksturo krizotiniba lietošanas atsākšanas risku pacientiem ar smagu redzes zudumu, nav pietiekama. Pieņemot lēmumu par krizotiniba lietošanas atsākšanu, jāņem vērā iespējamais ieguvums pacientam.

Ja redzes traucējumi saglabājas vai kļūst izteiktāki, ieteicama oftalmoloģiska izmeklēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Zāļu mijiedarbība

Jāizvairās no vienlaicīgas krizotiniba lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai spēcīgiem un mēreniem CYP3A4 inducētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas krizotiniba lietošanas ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Izvairieties no vienlaicīgas krizotiniba lietošanas ar citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem, zālēm, kas pagarina QT intervālu, un/vai antiaritmiskiem līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu „QT intervāla pagarināšanās”, „Bradikardija” un 4.5. apakšpunktu).

Neadenokarcinomas histoloģija

Pieejamā informācija par pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV ar neadenokarcinomas histoloģiju (tajā skaitā ar plakanšūnu vēža histoloģiju) ir ierobežota. (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Zāles, kas var paaugstināt krizotiniba koncentrāciju plazmā

Krizotiniba vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem var paaugstināt krizotiniba koncentrāciju plazmā. Vienreizējas 150 mg lielas krizotiniba devas lietošana vienlaicīgi ar ketokonazolu (200 mg divas reizes dienā), spēcīgu CYP3A inhibitoru, palielināja krizotiniba sistēmisko iedarbību, izraisot krizotiniba laukuma zem plazmas koncentrācijas un laika līknes laika no nulles līdz bezgalībai (AUCinf) attiecības un maksimālās novērotās plazmas koncentrācijas (Cmax) vērtību paaugstināšanos attiecīgi aptuveni 3,2 reizes un 1,4 reizes, salīdzinot ar krizotiniba viena paša lietošanu.

Šī iemesla dēļ jāizvairās no krizotiniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (tādiem proteāžu inhibitoriem kā atazanavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs, sahvinavīrs un tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā itrakonazols, ketokonazols un vorikonazols, kā arī noteiktām makrolīdu grupas antibiotikām – klaritromicīnu, telitromicīnu un troleandomicīnu). Jāizvairās no greipfrūtu un greipfrūtu sulas lietošanas, jo tā var paaugstināt krizotiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). CYP3A inhibitoru ietekme uz krizotiniba līdzsvara stāvokļa koncentrāciju nav noteikta.

Zāles, kas var pazemināt krizotiniba koncentrāciju plazmā

Atkārtotas krizotiniba devas (250 mg divas reizes dienā) lietošana vienlaicīgi ar atkārtotām rifampicīna devām (600 mg vienu reizi dienā), kas ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs, samazināja krizotiniba AUCinf un Cmax līdzsvara stāvoklī attiecīgi par 84% un 79%, salīdzinot ar krizotiniba viena paša lietošanu. Jāizvairās no krizotiniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A inducētājiem, tajā skaitā, bet neaprobežojoties ar karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu, kā arī asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vidēji spēcīgu inducētāju, tajā skaitā efavirenza, iedarbība nav skaidri noteikta, tādēļ jāizvairās no to lietošanas kombinācijā ar krizotinibu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas paaugstina kuņģa pH līmeni

Krizotiniba šķīdība ūdenī ir atkarīga no pH līmeņa – zema pH līmeņa (skāba vide) gadījumā šķīdība ir labāka. Vienreizējas krizotiniba 250 mg devas lietošana pēc 5 dienas ilgas ārstēšanas ar esomeprazolu 40 mg vienu reizi dienā izraisīja krizotiniba kopējās iedarbības (AUCinf) samazināšanos par aptuveni 10%, bet izraisīja maksimālās iedarbības (Cmax) izmaiņas. Kopējās iedarbības izmaiņu apmērs nebija klīniski nozīmīgs. Tādēļ, lietojot krizotinibu vienlaicīgi ar zālēm, kas paaugstina kuņģa pH līmeni (piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 blokatori vai antacīdi), sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama.

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā krizotinibs var mainīt

Pēc 28 dienas ilgas 250 mg krizotiniba devas lietošanas divas reizes dienā vēža pacientiem perorālā midazolāma AUC bija 3,7 reizes lielāks nekā tad, ja midazolāms tika lietots viens pats, kas liecina, ka krizotinibs ir vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors. Šī iemesla dēļ jāizvairās no krizotiniba vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A substrātiem, kuriem ir šaurs terapeitiskais indekss, piemēram, alfentanilu, cisaprīdu, ciklosporīnu, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumiem, fentanilu, pimozīdu, hinidīnu, sirolimu un takrolimu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešams lietot šo kombināciju, tad nepieciešama rūpīga klīniskā novērošana.

In vitro pētījumi liecina, ka krizotinibs ir CYP2B6 inhibitors. Tāpēc krizotinibs, iespējams, var paaugstināt vienlaicīgi lietoto CYP2B6 metabolizēto zāļu (piemēram, bupropiona vai efavirenza) koncentrāciju plazmā.

In vitro pētījumi ar cilvēka hepatocītiem liecina, ka krizotinibs var inducēt enzīmus, kurus regulē pregnāna X receptors (PXR) un konstitutīvais androstāna receptors (CAR) (piemēram, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Tomēr, lietojot krizotinibu vienlaicīgi ar CYP3A4

midazolāma substrātu, netika novērota indukcija in vivo. Lietojot krizotinibu kombinācijā ar zālēm, kuras galvenokārt metabolizē šie enzīmi, ir jāievēro piesardzība. Jāņem vērā, ka krizotinibs var samazināt vienlaicīgi lietoto perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti.

In vitro pētījumi liecina, ka krizotinibs ir vājš uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT)1A1 un UGT2B7 inhibitors. Tādēļ krizotinibs varētu palielināt tādu vienlaicīgi lietotu zāļu koncentrāciju plazmā, kuras galvenokārt metabolizē UGT1A1 (piemēram, reltegravīrs, irinotekāns) vai UGT2B7 (morfīns, naloksons).

Pamatojoties uz in vitro pētījuma datiem, paredzams, ka krizotinibs inhibēs zarnu P-gp. Tādēļ krizotiniba lietošana kopā ar zālēm, kuras ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, dabigatrāns, kolhicīns, pravastatīns), var pastiprināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Ja krizotinibu lieto vienlaicīgi ar šīm zālēm, ieteicama rūpīga klīniskā novērošana.

Krizotinibs ir OCT1 un OCT2 inhibitors in vitro. Tāpēc krizotinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir OCT1 vai OCT2 substrāti (piemēram, metformīns, prokaīnamīds), koncentrāciju plazmā.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Klīniskajos pētījumos krizotiniba lietošanas laikā novērota QT intervāla pagarināšanās. Šī iemesla dēļ rūpīgi jāapsver krizotiniba vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, vai zālēm, kas spēj inducēt Torsades de pointes (piemēram, IA klases [hinidīns, dizopiramīds] vai III klases antiaritmiskie līdzekļi [piemēram, amiodarons, sotalols, dofetilīds, ibutilīds], metadons, cisaprīds, moksifloksacīns, antipsihotiskie līdzekļi u.c.). Kombinējot šādas zāles, jākontrolē QT intervāls (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos ziņots par bradikardijas gadījumiem. Tādēļ pārmērīgas bradikardijas riska dēļ krizotinibs jālieto piesardzīgi, ja to kombinē ar citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, tādiem nedihidropiridīna kalcija kanālu blokatoriem kā verapamils un diltiazems, bēta adrenoblokatoriem, klonidīnu, guanfacīnu, digoksīnu, mefloksīnu, antiholīnesterāzēm, pilokarpīnu) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija sievietēm un vīriešiem

Sievietēm reproduktīvā vecumā XALKORI lietošanas laikā jāiesaka izvairīties no grūtniecības.

Ārstēšanās laikā un vismaz 90 dienas pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

XALKORI lietošana grūtniecības laikā var kaitēt auglim. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Datu par XALKORI lietošanu grūtniecēm nav. Šīs zāles nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana. Grūtnieces vai sievietes, kurām iestājas grūtniecība krizotiniba lietošanas laikā, vai ārstētie vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai krizotinibs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar potenciālo risku bērnam jāiesaka mātei XALKORI lietošanas laikā nebarot bērnu ar krūti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pamatojoties uz neklīniskajiem drošības novērojumiem, ārstēšanās ar XALKORI var negatīvi ietekmēt vīrieša un sievietes fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kā vīriešiem, tā sievietēm pirms ārstēšanās jākonsultējas par fertilitātes saglabāšanas iespējām.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība, jo XALKORI lietošanas laikā pacientam var rasties simptomātiska bradikardija (piemēram, ģībonis, reibonis, hipotensija), redzes traucējumi vai nespēks (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tālāk minētie dati atspoguļo XALKORI iedarbību 1669 pacientiem ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri piedalījās 2 randomizētos 3. fāzes pētījumos (pētījumi 1007 un 1014) un 2 vienas grupas klīniskajos pētījumos (pētījumi 1001 un 1005), un 53 pacientiem ar ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri piedalījās vienas grupas pētījumā 1001, kopumā 1722 pacientiem (skatīt

5.1. apakšpunktu). Šie pacienti saņēma sākuma devu 250 mg divas reizes dienā ilgstošai lietošanai. Pētījumā 1014 mediānais terapijas ilgums pacientiem krizotiniba grupā bija 47 nedēļas (n = 171); pacientiem, kuri no ķīmijterapijas grupas pārgāja uz krizotiniba grupu (n = 109), mediānais terapijas ilgums bija 23 nedēļas. Pētījumā 1007 mediānais terapijas ilgums pacientiem krizotiniba grupā bija 48 nedēļas (n = 172). Pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV pētījumos 1001 (n = 154) un 1005 (n = 1063) mediānais terapijas ilgums bija attiecīgi 57 un 45 nedēļas. Pacientiem ar ROS1 pozitīvu NSŠPV pētījumā 1001 (n = 53) mediānais terapijas ilgums bija 101 nedēļa.

Visnopietnākā nevēlamā blakusparādība 1722 pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV bija hepatotoksicitāte, IPS/pneimonīts, neitropēnija un QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības (≥ 25%) pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV bija redzes traucējumi, slikta dūša, caureja, vemšana, tūska, aizcietējumi, paaugstināts transamināžu līmenis, nogurums, samazināta ēstgriba, reibonis un neiropātija.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

3. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 1722 pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri saņēma krizotinibu 2 randomizētu 3. fāzes pētījumu (1007 un 1014) ietvaros un 2 vienas grupas klīnisko pētījumu ietvaros (1001 un 1005) (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības (≥ 3%, sastopamības biežums jebkura cēloņa dēļ), kas saistītas ar nepieciešamību pārtraukt lietošanu, bija neitropēnija (11%), paaugstināts transamināžu līmenis (7%), vemšana (5%) un slikta dūša (4%). Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības (≥ 3%, sastopamības biežums jebkura cēloņa dēļ), kas saistītas ar nepieciešamību samazināt devu, bija paaugstināts transamināžu līmenis (4%) un neitropēnija (3%). Jebkura cēloņa dēļ izraisītas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar nepieciešamību pārtraukt terapiju pilnībā, tika novērotas 302 (18%) pacientiem; no tām visbiežāk (≥ 1%) novērota intersticiāla plaušu slimība (1%) un paaugstināts transamināžu līmenis (1%).

3. tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc orgānu sistēmu klases un sastopamības biežuma, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk

(≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula.

Krizotiniba klīniskajos pētījumos ziņotās nevēlamās blakusparādības (n = 1722)

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži ≥ 1/100 līdz

Retāk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neitropēnijaa

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

(22%)

 

 

 

Anēmijab

 

 

 

traucējumi

 

(15%)

 

 

 

 

 

Leikopēnijac

 

 

 

 

 

(15%)

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta

Hipofosfatēmija

 

 

 

 

ēstgriba (30%)

(6%)

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Neiropātijad

 

 

 

 

 

(25%)

 

 

 

 

 

Garšas sajūtas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

(21%)

 

 

 

Acu bojājumi

 

Redzes

 

 

 

 

 

traucējumie

 

 

 

 

 

(63%)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Reibonisf

Sirds mazspējah (1%)

 

 

 

 

(26%)

Pagarināts QT

 

 

 

 

Bradikardijag

elektrokardiogrammā

 

 

 

 

(13%)

(4%)

 

 

 

 

 

Sinkope (3%)

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Intersticiāla plaušu

 

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

slimībai (3%)

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana

Ezofagītsk (2%)

Kuņģa-

 

 

 

(51%)

Dispepsija (8%)

zarnu

 

 

 

Caureja (54%)

 

trakta

 

 

 

Slikta dūša

 

perforācijal

 

 

 

(57%)

 

(< 1%)

 

 

 

Aizcietējumi

 

 

 

 

 

(43%)

 

 

 

 

 

Sāpes vēderā j

 

 

 

 

 

(21%)

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Paaugstināts

Paaugstināts

Aknu

 

traucējumi

 

transamināžu

sārmainās fosfatāzes

mazspēja

 

 

 

līmenism

līmenis (7%)

(< 1%)

 

 

 

(32%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

 

 

 

 

 

(13%)

 

 

 

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži ≥ 1/100 līdz

Retāk

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

Nieru cistan (3%)

Akūta

traucējumi

 

Paaugstināts

nieru

 

 

kreatinīna līmenis

mazspēja

 

 

asinīso (8%)

(< 1%)

 

 

 

Nieru

 

 

 

mazspēja

 

 

 

(< 1%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Tūskap (47%)

 

 

ievadīšanas vietā

Nogurums

 

 

 

(30%)

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Pazemināts

 

 

 

testosterona līmenis

 

 

 

asinīsq (2%)

 

 

 

 

 

Notikumu termini, kas apzīmē to pašu medicīnisko jēdzienu vai stāvokli, ir sagrupēti kopā un 3. tabulā ziņoti kā viena nevēlama blakusparādība. Termini, par kuriem ziņots pētījumā līdz datu ievākšanas beigu datumam un attiecas uz atbilstošo nevēlamo blakusparādību, ir norādīti iekavās, kā uzskaitīts zemāk.

aNeitropēnija (febrila neitropēnija, neitropēnija, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās).

bAnēmija (anēmija, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, hipohroma anēmija).

cLeikopēnija (leikopēnija, balto asins šūnu skaita samazināšanās).

dNeiropātija (dedzinoša sajūta, dizestēzija, tirpšana, gaitas traucējumi, hiperestēzija, hipoestēzija, hipotonija, motorā disfunkcija, muskuļu atrofija, muskuļu vājums, neiralģija, neirīts, perifēra neiropātija, neirotoksicitāte, parestēzija, perifēriska motora neiropātija, perifēriska sensomotora neiropātija, perifēriska sensora neiropātija, mazā lielakaula nerva paralīze, polineiropātija, jušanas traucējumi, dedzinoša sajūta uz ādas).

eRedzes traucējumi (diplopija, gaismas oreolu veidošanās ap objektiem (halo redze), fotofobija, fotopsija, neskaidra redze, redzes asuma samazināšanās, redzes spilgtuma izmaiņas, redzes pasliktināšanās, palinopsija, stiklveida ķermeņa apduļķojumi).

fReibonis (līdzsvara traucējumi, reibonis, posturāls reibonis, presinkope).

gBradikardija (bradikardija, palēnināta sirdsdarbība, sinusa bradikardija).

hSirds mazspēja (sirds mazspēja, sastrēguma sirds mazspēja, samazināta izsviedes frakcija, kreisā kambara mazspēja, plaušu tūska). Klīniskajos pētījumos (n = 1722) 19 (1,1%) pacientiem, kuri saņēma krizotiniba terapiju, radās dažādas smaguma pakāpes sirds mazspēja, 8 (0,5%) pacientiem bija 3. vai 4. pakāpes sirds mazspēja un 3 (0,2%) pacientiem bija letāls iznākums.

iIntersticiāla plaušu slimība (akūts respiratorā distresa sindroms, alveolīts, intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts).

jSāpes vēderā (diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēderā, sāpes vēdera lejasdaļā, sāpes vēdera augšdaļā, vēdera jutīgums).

kEzofagīts (ezofagīts, barības vada čūla)

lKuņģa-zarnu trakta perforācija (kuņģa-zarnu trakta perforācija, zarnu perforācija, resnās zarnas perforācija).

mPaaugstināts transamināžu līmenis (alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, gamma glutamiltransferāzes līmeņa paaugstināšanās, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu darbības traucējumi, patoloģiski izmainīti aknu funkcionālie testi, transamināžu līmeņa paaugstināšanās).

nNieru cista (nieru abscess, nieru cista, nieru cistas asiņošana, nieru cistas infekcija).

oPaaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, samazināts nieru kreatinīna klīrenss).

pTūska (sejas tūska, ģeneralizēta tūska, lokāls pietūkums, lokalizēta tūska, tūska, perifēra tūska, periorbitāla tūska).

qPazemināts testosterona līmenis asinīs (pazemināts testosterona līmenis asinīs, hipogonādisms, sekundārs hipogonādisms).

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hepatotoksicitāte

Zāļu izraisīta aknu hepatotoksicitāte ar letālu iznākumu radās mazāk nekā 0,1% no 1722 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos tika ārstēti ar krizotinibu. ALAT un/vai ASAT paaugstināšanās (≥ 3 reizes virs NAR) vienlaicīgi ar kopējā bilirubīna paaugstināšanos ≥ 2 reizes virs NAR, būtiski nepaaugstinoties (≤ 2 reizes pārsniegta NAR) sārmainās fosfatāzes līmenim, novērota mazāk nekā 1% pacientu, kuri saņēma krizotinibu.

ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās līdz 3. vai 4. pakāpei novērota attiecīgi 187 (11%) un

95 (6%) pacientiem. Septiņpadsmit (1%) pacientiem bija nepieciešama pilnīga terapijas pārtraukšana saistībā ar paaugstinātu transamināžu līmeni, kas liecina par to, ka šie notikumi kopumā ir kontrolējami, ievērojot 2. tabulā norādīto devas pielāgošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Randomizētā 3. fāzes pētījumā 1014 ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās līdz 3. vai 4. pakāpei tika novērota attiecīgi 15% un 8% pacientu, kuri saņēma krizotinibu, salīdzinot ar 2% un 1% pacientu, kuri saņēma ķīmijterapiju. Randomizētā 3. fāzes pētījumā 1007 ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās līdz

3. vai 4. pakāpei tika novērota attiecīgi 18% un 9% pacientu, kuri saņēma krizotinibu, salīdzinot ar 5% un < 1% pacientu, kuri saņēma ķīmijterapiju.

Transamināžu līmenis parasti paaugstinājās ārstēšanās pirmajos 2 mēnešos. Krizotiniba pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV mediānais laiks līdz 1. vai 2. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanās sākumam bija 23 dienas. Mediānais laiks līdz 3. vai 4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanās sākumam bija 43 dienas.

Parasti 3. un 4. pakāpes transamināžu paaugstināšanās bija atgriezeniska pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Krizotiniba pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV (n = 1722) transamināžu līmeņa paaugstināšanās dēļ devu samazināja 76 (4%) pacientiem. Septiņpadsmit (1%) pacientiem bija nepieciešama pilnīga terapijas pārtraukšana.

Krizotinibu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jākontrolē, vai nerodas hepatotoksicitāte un jārīkojas atbilstoši ieteikumiem 4.2. un 4.4. apakšpunktā.

Ietekme uz kuņģa un zarnu traktu

Slikta dūša (57%), caureja (54%), vemšana (51%) un aizcietējumi (43%) bija visbiežāk ziņotās jebkura cēloņa izraisītas kuņģa un zarnu trakta blakusparādības. Vairumā gadījumu tie bija viegli vai vidēji smagi. Mediānais laiks, līdz parādījās sliktas dūšas un vemšanas simptomi, bija 3 dienas, un to biežums samazinājās 3 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Balstterapijai jāietver pretvemšanas zāļu lietošana. Mediānais laiks, līdz parādījās caureja un aizcietējums, bija attiecīgi 13 un 17 dienas. Caurejas un aizcietējuma balstterapijā jāiekļauj attiecīgi standarta pretcaurejas vai caurejas zāļu lietošana.

Krizotiniba klīniskajos pētījumos ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem. Pēc krizotiniba lietošanas pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās

Pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV QTcF (koriģēts QT pēc Fridericia metodes) ≥500 ms tika novērots 34 (2,1%) no 1619 pacientiem ar vismaz 1 EKG novērtējumu pēc sākotnējā stāvokļa, un maksimālais pieaugums no sākotnējā QTcF ≥60 ms tika novērots 79 (5,0%) no 1585 pacientiem ar sākotnējo EKG novērtējumu un vismaz 1 novērtējumu pēc sākotnējā stāvokļa. Par jebkāda cēloņa izraisītu 3. vai 4. pakāpes pagarinātu QT intervālu elektrokardiogrammā ziņoja

27 (1,6%) no 1722 pacientiem (skatīt 4.2, 4.4, 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Vienas grupas EKG apakšpētījumā (skatīt 5.2. apakšpunktu), kurā tika izmantoti maskēti manuālie EKG mērījumi, 11 (21 %) pacientiem bija QTcF vērtības palielināšanās no ≥ 30 līdz < 60 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, un 1 (2 %) pacientam bija QTcF vērtības palielināšanās ≥ 60 ms,

salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Maksimālais QTcF ≥ 480 ms nebija nevienam pacientam. Centrālās tendences analīze liecināja, ka lielākās vidējās QTcF izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija 12,3 ms (95% TI 5,1-19,5 ms, vidējā vērtība pēc mazāko kvadrātu metodes [LS – least square] varianču (dispersijas) analīzē [ANOVA]), un tās novērotas 6 stundas pēc devas 2. cikla 1. dienā. QTcF izmaiņu no sākotnējā stāvokļa vidējo vērtību pēc mazāko kvadrātu metodes 90% ticamības intervālu visas augšējās robežas visos 2. cikla 1. dienas laika punktos bija < 20 ms.

Pagarināts QT intervāls var izraisīt aritmijas, turklāt tas ir pēkšņas nāves riska faktors. Pagarināts QT intervāls klīniski var izpausties kā bradikardija, reibonis un ģībonis. Izmaiņas elektrolītos, dehidratācija un bradikardija var paaugstināt ar pagarinātu QTc saistīto risku un tādēļ pacientiem ar kuņģa un zarnu trakta toksicitāti ir ieteicama periodiska EKG un elektrolītu līmeņu kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bradikardija

Krizotiniba pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV jebkāda cēloņa izraisīta bradikardija attīstījās 219 (13%) no 1722 pacientiem, kuri saņēma krizotinibu. Vairākumā gadījumu bradikardija bija vieglas pakāpes. Kopā 259 (16%) no 1666 pacientiem ar vismaz 1 dzīvībai svarīgu funkciju novērtējumu pēc sākotnējā stāvokļa sirdsdarbības frekvence bija < 50 sitieni minūtē.

Rūpīgi jāizvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, kas rada bradikardiju. Pacienti, kuriem rodas simptomātiska bradikardija, jāārstē saskaņā ar ieteikumiem sadaļā „Devas pielāgošana” un „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā” (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts

Pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu, var rasties smaga, dzīvībai bīstama vai letāla intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts. Pētījumos pacientiem, kuriem ir ALK pozitīvs vai ROS1 pozitīvs NSŠPV (n = 1722), jebkuras pakāpes un izcelsmes IPS bija 50 (3%) pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu, tostarp 18 (1%) pacientiem bija 3. vai 4. pakāpes IPS un 8 (< 1%) pacientiem - letāls iznākums. Atbilstoši neatkarīgās revīzijas komitejas (NRK) novērtējumam, kas tika veikts pacientiem ar

ALK pozitīvu NSŠPV (n = 1669), 20 (1,2%) pacientiem bija IPS/pneimonīts, tajā skaitā bija 10 (<1%) pacienti ar letālu iznākumu. Šie gadījumi parasti notika 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Pacienti, kuriem ir plaušu simptomi, kas var liecināt par IPS/pneimonītu, ir jākontrolē. Jāizslēdz citi iespējamie IPS/pneimonīta cēloņi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz redzi

Krizotiniba klīniskajos pētījumos par 4. pakāpes redzes lauka defektiem ar redzes zudumu ziņoja

4 (0,2%) pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV (n = 1722). Ziņojumā kā iespējamie redzes zuduma iemesli tika minēti redzes nerva atrofija un redzes nerva bojājumi.

Jebkāda cēloņa izraisīti redzes bojājumi, visbiežāk — redzes traucējumi, fotopsijas, redzes miglošanās un stiklveida ķermeņa apduļķojumi, tika novēroti 1084 (63%) no 1722 pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu. No 1084 pacientiem, kuriem bija redzes traucējumi, 95% pacientu šīs blakusparādības bija vieglas pakāpes. Septiņiem (0,4%) pacientiem uz laiku tika pārtraukta terapija, un diviem (0,1%) pacientiem redzes traucējumu dēļ tika samazināta deva. Nevienam no 1722 ar krizotinibu ārstētiem pacientiem nebija nepieciešama pilnīga terapijas pārtraukšana redzes traucējumu dēļ.

Pamatojoties uz Redzes simptomu novērtējuma anketu (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK), pacienti, kuri pētījumos 1007 un 1014 ārstēti ar krizotinibu, ziņoja par lielāku redzes traucējumu sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti ar ķīmijterapiju. Redzes traucējumi parasti sākās pirmajā zāļu lietošanas nedēļā. Lielākā daļa pacientu krizotiniba grupā randomizētos

3. fāzes pētījumos 1007 un 1014 (> 50%) ziņoja par redzes traucējumiem, kuru rašanās biežums bija 4 - 7 dienas nedēļā, ilga līdz 1 minūtei, bija viegli izteikti vai neietekmēja (skalā no 0 līdz 3 no maksimālā 10 punktu skaita) ikdienas aktivitātes, kas minētas VSAQ-ALK aptaujā.

54 pacientiem ar NSŠPV, kuri lietoja 250 mg krizotiniba divas reizes dienā, tika veikts oftalmoloģisks apakšpētījums, kurā noteiktos laika periodos veica specifisku oftalmoloģisko izmeklēšanu. Trīsdesmit

astoņiem (70,4 %) no 54 pacientiem radās ar ārstēšanu saistītas visu iemeslu nevēlamas blakusparādības, kas atbilst acu bojājumiem pēc orgānu sistēmu klasifikācijas, un 30 no šiem pacientiem tika veikta oftalmoloģiskā izmeklēšana. 14 (36,8 %) no 30 pacientiem ziņoja par jebkāda veida acu patoloģiju, bet 16 (42,1 %) pacientu oftalmoloģiska atrade netika konstatēta. Visbiežāk atrades tika konstatētas spraugas lampas izmeklējumā (21,1 %), fundoskopijā (15,8 %) un redzes asuma pārbaudē (13,2 %). Daudziem pacientiem konstatēja blakus slimības vai iepriekš diagnosticētas acu patoloģijas, kas varētu radīt novirzes oftalmoloģiskajā izmeklēšanā, un netika atklāta pārliecinoša cēloņsakarība ar krizotiniba lietošanu. Šūnu skaita izmaiņas intraokulārajā šķidrumā vai priekšējās kameras intraokulārā šķidruma apduļķošanās netika konstatēta. Ar krizotinibu saistītie redzes traucējumi nebija saistīti ar izmaiņām labākajā koriģētajā redzes asumā, stiklveida ķermenī, tīklenē vai redzes nervā.

Pacientiem, kuriem 4. pakāpes redzes zudums rodas pirmo reizi, krizotiniba lietošana jāpārtrauc un jāveic oftalmoloģiska izmeklēšana. Ja redzes traucējumi saglabājas vai kļūst izteiktāki, ieteicama oftalmoloģiska izmeklēšana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz nervu sistēmu

Jebkāda cēloņa neiropātiju, kas norādīta 3. tabulā, novēroja 435 (25%) no 1722 pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu. Disgeizija, galvenokārt 1. smaguma pakāpes, arī bija ļoti bieži ziņota blakusparādība šajos pētījumos.

Nieru cista

Jebkādu cēloņu izraisītas komplicētas nieru cistas bija 52 (3%) no 1722 pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu. Dažiem pacientiem tika novērota lokālas cistas invāzija ārpus nierēm. Pacientiem, kuriem attīstās nieru cistas, jāapsver periodiska kontrole ar attēldiagnostiku un urīna analīžu kontrole.

Neitropēnija un leikopēnija

Pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV (n = 1722) 3. vai

4. pakāpes neitropēniju novēroja 212 (12%) pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu. Mediānais laiks līdz jebkuras pakāpes neitropēnijas sākumam bija 89 dienas. Neitropēnijas dēļ devas samazināšana vai pilnīga terapijas pārtraukšana bija nepieciešama attiecīgi 3% un < 1 % pacientu. Krizotiniba klīniskajos pētījumos mazāk nekā 0,5% pacientu radās febrila neitropēnija.

Pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV (n = 1722) 3. vai 4. pakāpes leikopēniju novēroja 48 (3%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar krizotinibu. Mediānais laiks līdz jebkuras pakāpes leikopēnijas sākumam bija 85 dienas.

Devas samazināšana leikopēnijas dēļ bija nepieciešama < 0,5% pacientu, un nevienam pacientam leikopēnijas dēļ nebija nepieciešama pilnīga terapijas pārtraukšana.

Krizotiniba pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV 3. vai 4. pakāpes leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos novēroja attiecīgi 4% un 13% pacientu.

Vadoties pēc klīniskām indikācijām, jākontrolē pilna asins aina, tajā skaitā leikocītu formula; atkārtotas analīzes biežāk jāveic, ja tiek novērotas 3. vai 4. pakāpes novirzes vai pacientam rodas drudzis, vai attīstās infekcija. Par dozēšanu pacientiem, kuriem rodas novirzes hematoloģiskajos laboratoriskajos rādītājos, skatīt 4.2. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Zāļu pārdozēšanas gadījumā terapija sastāv no vispārīgiem uzturošiem pasākumiem. XALKORI nav antidota.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE16.

Darbības mehānisms

Krizotinibs ir selektīvs, mazmolekulārs ALK receptora tirozīnkināzes (RTK) un tās onkogēno variantu (t.i., ALK fūzijas un noteiktas ALK mutācijas) inhibitors. Krizotinibs inhibē arī hepatocītu augšanas faktora receptoru (HGFR, c-MET) RTK, ROS1 (c-ros) un Recepteur d’Origine Nantais (RON) RTK. Bioķīmiskos testos krizotinibam novērota no koncentrācijas atkarīga ALK, ROS1 kināzes aktivitātes un c-Met inhibīcija, un šūnu pētījumos tas inhibēja fosforilēšanos un modulēja no kināzes atkarīgos fenotipus. Krizotinibs spēcīgi un selektīvi inhibē augšanas aktivitāti un inducē apoptozi audzēja šūnu līnijās, kurās konstatē ALK fūziju (ieskaitot ar adatādaiņu mikrocaurulītēm saistīto proteīnu 4[EML4]- ALK un nukleofosmīnu [NPM]-ALK), ROS1 fūzijas gadījumus vai ALK vai MET gēna lokusa apmlifikācijas. Krizotinibam pierādīta potenciāla pretaudzēju efektivitāte, tajā skaitā ievērojama citoreduktīva pretaudzēju aktivitāte pelēm ar transplantētu audzēju, kurš eksprimē ALK fūzijas proteīnus. Krizotiniba pretaudzēju efektivitāte bija atkarīga no devas, un tā korelēja ar ALK fūzijas proteīnu (tajā skaitā EML4-ALK un NPM-ALK) fosforilēšanas farmakodinamisko inhibīciju audzējos in vivo. Krizotinibam noteikta arī pretaudzēju iedarbība ksenograftu pētījumos pelēm, kur audzēji tika ģenerēti, izmantojot NIH-3T3 šūnu rindu paneli, lai izteiktu galvenās ROS1 fūzijas, kas tika atklātas cilvēka audzējos. Krizotiniba pretaudzēju efektivitāte bija atkarīga no devas, un tika novērota korelācija ar ROS1 fosforilācijas inhibīciju in vivo.

Klīniskie pētījumi

Iepriekš neārstēts ALK pozitīvs progresējošs NSŠPV — randomizēts 3. fāzes pētījums 1014

Efektivitāte un drošums, lietojot krizotinibu pacientiem ar metastātisku, ALK-pozitīvu NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši sistēmisku terapiju progresējošas slimības ārstēšanai, tika pētīts globālā, randomizētā, atklātā pētījumā 1014.

Kopējās analīzes populācijā tika iekļauti 343 pacienti ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV, kas noteikts, izmantojot fluorescentās in situ hibridizācijas (FISH) metodi pirms randomizācijas. 172 pacienti tika randomizēti krizotiniba grupā un 171 pacients — ķīmijterapijas (pemetrekseds + karboplatīns vai cisplatīns; līdz 6 terapijas cikliem) grupā. Demogrāfiskais un slimības raksturojums kopējā pētījuma populācijā bija šāds: 62% bija sievietes ar vidējo vecumu 53 gadi, sākotnējais Austrumu sadarbības onkoloģiskās grupas (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG)

statuss — 0 vai 1 (95%), 51% baltās rases un 46% aziātu rases pārstāvji, 4% — aktīvie smēķētāji, 32% iepriekš smēķējuši, 64% nekad nav smēķējuši. Slimības raksturojums kopējā pētījuma populācijā bija šāds: 98% pacientu bija metastātisks audzējs, 92% pacientu audzēja histoloģiskais veids bija adenokarcinoma, un 27% pacientu bija metastāzes galvas smadzenēs.

Pēc pētnieka ieskatiem pacients varēja turpināt ārstēšanu ar krizotinibu ilgāk par noteikto slimības progresēšanu pēc atbildes reakcijas izvērtēšanas kritērijiem norobežotu audzēju gadījumā (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours RECIST), ja pacientam joprojām bija klīnisks ieguvums. Sešdesmit pieci no 89 pacientiem (73%), kuri ārstēti ar krizotinibu, un 11 no 132 (8,3%) pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju, turpināja ārstēšanos vēl vismaz 3 nedēļas pēc objektīvi noteiktas slimības progresēšanas. Ja neatkarīgu radiologu komisija (Independent radiology review, IRR) apstiprināja slimības progresēšanu pēc RECIST kritērijiem, pacienti, kuri tika randomizēti ķīmijterapijas grupā,

varēja pāriet uz krizotiniba grupu. Simt divdesmit (70%) pacientu ķīmijterapijas grupā turpināja ārstēšanos ar krizotinibu.

Pēc IRR vērtējuma terapija ar krizotinibu, salīdzinot ar ķīmijterapiju, ievērojami pagarināja dzīvildzi bez slimības progresēšanas (progression free survival, PFS), kas bija šī pētījuma primārais mērķis. Krizotiniba terapijas PFS ieguvums bija konsekvents pacientu sākotnējo parametru, piemēram, vecuma, dzimuma, rases, smēķēšanas, laika kopš diagnozes noteikšanas, ECOG statusa un smadzeņu metastāžu esamības, apakšgrupās. Randomizētā 3. fāzes pētījuma 1014 efektivitātes dati ir apkopoti 4. tabulā, un PFS Kaplana–Meijera līkne, kā arī dati par kopējo dzīvildzi (Overall Survival, OS) ir norādīti attiecīgi 1. un 2. attēlā. Laikā, kad tika veikta PFS analīze, kopējās dzīvildzes datu analīze vēl nebija pabeigta.

4. tabula.

Randomizēta 3. fāzes pētījuma 1014 efektivitātes rezultāti (pilnas analīzes

 

populācija) pacientiem ar iepriekš neārstētu ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV

Atbildes reakcijas rādītāji

Krizotinibs

 

Ķīmijterapija

 

 

n = 172

 

n = 171

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

(pamatojoties uz IRR)

 

 

 

Notikumu skaits, n (%)

100 (58%)

 

137 (80%)

Mediānā PFS, mēneši (95% TI)

10,9 (8,3; 13,9)

 

7,0a (6,8; 8,2)

HR (95% TI)b

 

0,45 (0,35; 0,60)

p-vērtībac

 

 

< 0,0001

Kopējā dzīvildzed

 

 

 

Nāves gadījumu skaits, n (%)

44 (26%)

 

46 (27%)

Mediānā OS, mēneši (95% TI)

NS

 

NS

HR (95% TI)b

 

0,82 (0,54; 1,26)

p-vērtībac

 

 

0,1804

12 mēnešu dzīvildzes varbūtībad % (95% TI)

83,5 (76,7; 88,5)

 

78,6 (71,3; 84,2)

18 mēnešu dzīvildzes varbūtībad % (95% TI)

68,6 (59,5; 76,1)

 

67,3 (58,1; 74,9)

Objektīvā atbildes reakcija (pamatojoties uz

 

 

 

IRR)

 

 

 

 

 

 

 

 

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs % (95% TI)

74% (67, 81)

 

45%e (37, 53)

p-vērtībaf

 

 

<0,0001

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

Mēnešig (95% TI)

11,3 (8,1; 13,8)

 

5,3 (4,1; 5,8)

Saīsinājumi: HR (hazard ratio) = riska attiecība, IRR (Independent Radiology Review) = neatkarīgu radiologu komisija, N/n = pacientu skaits, NS = nav sasniegts, OS (overall survival) = kopējā dzīvildze, PFS (progression-free survival) = dzīvildze bez slimības progresēšanas, TI = ticamības intervāls.

a.Mediānā PFS bija 6,9 mēneši (95 % TI: 6,6; 8,3) ar pemetreksedu/cisplatīnu (riska attiecība = 0,49, p-vērtība < 0,0001, salīdzinot krizotinibu ar pemetreksedu/cisplatīnu) un 7,0 mēneši (95 % TI: 5,9; 8,3) ar pemetreksedu/karboplatīnu (riska attiecība = 0,45; p-vērtība < 0,0001, salīdzinot krizotinibu ar pemetreksedu/karboplatīnu).

b.Pamatojoties uz Cox proporcionālā riska stratificētu analīzi.

c.Pamatojoties uz stratificētu log-rank testu (vienpusējs).

d.OS analīze netika koriģēta pēc iespējamiem jaucējfaktoriem, ko varēja radīt pacientu pāreja uz otru terapijas grupu.

e.ORR bija 47% (95% TI: 37, 58), ar pemetreksedu/cisplatīnu (p-vērtība < 0,0001, salīdzinot ar krizotinibu) un 44% (95% TI: 32, 55) ar pemetreksedu/karboplatīnu (p-vērtība < 0,0001, salīdzinot ar krizotinibu).

f.Pamatojoties uz stratificētu Cochran-Mantel-Haenszel testu (divpusējs).

g.Aprēķināts, izmantojot Kaplana-Meijera metodi

1. attēls.

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (pamatojoties uz neatkarīgu radiologu

 

komisiju) Kaplana–Meijera līknes katrai terapijas grupai randomizētā 3. fāzes

 

pētījumā 1014 (pilnas analīzes populācijas) pacientiem ar iepriekš neārstētu

 

ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV

2. attēls.

Kopējās dzīvildzes Kaplana–Meijera līknes katrai terapijas grupai

 

randomizētā 3. fāzes pētījumā 1014 (pilnas analīzes populācija) pacientiem ar

 

iepriekš neārstētu ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV

Pacientiem ar iepriekš ārstētām sākotnēji esošām metastāzēm galvas smadzenēs mediānais intrakraniālais laiks līdz progresēšanai (Intracranial time to progression, IC-TTP) bija 15,7 mēneši krizotiniba grupā (n = 39) un 12,5 mēneši ķīmijterapijas grupā (n = 40) (riska attiecība = 0,45 [95% TI: 0,19; 1,07]; vienpusējā p-vērtība = 0,0315). Pacientiem bez sākotnēji esošām metastāzēm

galvas smadzenēs mediānais IC-TTP netika sasniegts ne krizotiniba grupā (n = 132), ne ķīmijterapijas grupā (n = 131) (riska attiecība = 0,69 [95% TI: 0,33; 1,45]; vienpusējā p-vērtība = 0,1617).

Pacientu ziņojumi par simptomiem un kopējās dzīves kvalitātes novērtējums (Quality of life, QOL) tika iegūti, izmantojot EORTC QLQ-C30 aptaujas anketu un tās modifikāciju plaušu vēža pacientiem (EORTC QLQ-LC13). Kopā 166 pacienti krizotiniba grupā un 163 pacienti ķīmijterapijas grupā aizpildīja EORTC QLQ-C30 un LC13 aptaujas anketas sākotnējās vizītes laikā un vismaz vienā vizītē pēc tam. Krizotiniba grupā, salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu, tika novērota nozīmīga kopējās dzīves

kvalitātes uzlabošanās (izmaiņu no sākotnējā stāvokļa kopējā atšķirība — 13,8 punkti; p- vērtība < 0,0001).

Laiks līdz stāvokļa pasliktināšanās brīdim (Time to deterioration, TTD) tika noteikts kā pirmreizēja ≥ 10 punktu palielināšanās no sākotnējā stāvokļa attiecībā uz tādiem simptomiem kā sāpes krūtīs, klepus vai aizdusa, kas novērtēti, izmantojot EORTC QLQ-LC13 aptaujas anketu.

Krizotinibs, salīdzinot ar ķīmijterapiju, samazināja simptomu attīstību, ievērojami pagarinot TTD (mediāna — 2,1 mēneši salīdzinājumā ar 0,5 mēnesi; riska attiecība = 0,59; 95% TI: 0,45; 0,77; Hochberg koriģētā log-rank divpusējā p-vērtība = 0,0005).

Iepriekš ārstēts ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV — randomizēts 3. fāzes pētījums 1007

Efektivitāte un drošums, lietojot krizotinibu pacientiem ar metastātisku, ALK-pozitīvu NSŠPV un kuri iepriekš saņēmuši sistēmisku terapiju progresējošas slimības ārstēšanai, tika pētīts globālā, randomizētā, atklātā pētījumā 1007.

Pilnas analīzes populācijā tika iekļauti 347 pacienti ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV, kas noteikts, izmantojot fluorescentās in situ hibridizācijas (FISH) metodi pirms randomizācijas. Viens simts septiņdesmit trīs (173) pacienti tika randomizēti krizotiniba grupā un 174 pacienti — ķīmijterapijas (pemetrekseds vai docetaksels) grupā. Demogrāfiskais un slimības raksturojums kopējā pētījuma populācijā bija šāds: 56% bija sievietes ar mediāno vecumu 50 gadu, sākotnējais ECOG statuss — 0 (39%) vai 1 (52%), 52% baltās rases un 45% aziātu rases pārstāvji, 4% — aktīvie smēķētāji, 33% iepriekš smēķējuši un 63% nekad nav smēķējuši, 93% pacientu bija metastātisks audzējs, 93% pacientu audzēja histoloģiskais veids bija adenokarcinoma.

Pēc pētnieka ieskatiem pacients varēja turpināt ārstēšanu ar krizotinibu ilgāk par noteikto slimības progresēšanu pēc RECIST kritērijiem, ja pacientam joprojām bija klīnisks ieguvums. Piecdesmit astoņi no 84 (69 %) pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu, un 17 no 119 (14 %) pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju, turpināja ārstēšanos vēl vismaz 3 nedēļas pēc objektīvi noteiktas slimības progresēšanas. Ja IRR apstiprināja slimības progresēšanu pēc RECIST kritērijiem, pacienti, kuri tika randomizēti ķīmijterapijas grupā, varēja pāriet uz krizotiniba grupu.

Pēc IRR vērtējuma terapija ar krizotinibu, salīdzinot ar ķīmijterapiju, ievērojami pagarināja PFS, kas bija šī pētījuma primārais mērķis. Krizotiniba terapijas PFS ieguvums bija konsekvents pacientu sākotnējo parametru, piemēram, vecuma, dzimuma, rases, smēķēšanas, laika kopš diagnozes noteikšanas, ECOG statusa, smadzeņu metastāžu esamības un iepriekšējas EGFR TKI terapijas apakšgrupās.

Pētījuma 1007 efektivitātes dati ir apkopoti 5. tabulā, un PFS, kā arī kopējās dzīvildzes Kaplana– Meijera līknes ir norādītas attiecīgi 3. un 4. attēlā.

5. tabula.

Randomizēta 3. fāzes pētījuma 1007 efektivitātes rezultāti (pilnas analīzes

 

populācija) pacientiem ar iepriekš ārstētu ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV*

Atbildes reakcijas rādītāji

Krizotinibs

 

Ķīmijterapija

 

 

N=173

 

N=174

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

(pamatojoties uz IRR)

 

 

 

 

 

 

Notikumu skaits, n (%)

100 (58%)

 

127 (73%)

Notikumu veids, n (%)

 

 

 

Progresējoša slimība

84 (49%)

 

119 (68%)

 

 

 

 

Nāve bez objektīvas progresēšanas

16 (9%)

 

8 (5%)

 

 

 

 

Vidējais Mediānā PFS, mēneši (95% TI)

7,7 (6,0; 8,8)

 

3,0a (2,6; 4,3)

HR (95% TI)b

 

0,49 (0,37; 0,64)

p-vērtībasc

 

 

<0,0001

Kopējā dzīvildzed

 

 

 

Nāves gadījumu skaits, n (%)

116 (67%)

 

126 (72%)

Vidējais Mediānā OS, mēneši (95% TI)

21,7 (18,9; 30,5)

 

21,9 (16,8; 26,0)

HR (95% TI)b

 

0,85 (0,66; 1,10)

p-vērtības c

 

 

0,1145

6 mēnešu dzīvildzes varbūtībae % (95% TI)

86,6 (80,5; 90,9)

 

83,8 (77,4; 88,5)

1 gada dzīvildzes varbūtībae % (95% TI)

70,4 (62,9; 76,7)

 

66,7 (59,1; 73,2)

Objektīva atbildes reakcija (pamatojoties uz

 

 

 

IRR)

 

 

 

 

 

 

 

 

Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs % (95% TI)

65% (58; 72)

 

20%f (14; 26)

p- vērtība g

 

 

<0,0001

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

Vidējais Mediānae, mēneši (95% TI)

7,4 (6,1; 9,7)

 

5,6 (3,4; 8,3)

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls, HR (hazard ratio) = riska attiecība, IRR (Independent Radiology Review) = neatkarīgu radiologu komisija, N/n = pacientu skaits; OS (overall survival) = kopējā dzīvildze, PFS (progression-free survival) = dzīvildze bez slimības progresēšanas.

* PFS, objektīvā atbildes reakcija un atbildes reakcijas ilgums ir saskaņā ar datiem līdz 2012. gada 30. martam. OS ir saskaņā ar datiem līdz 2015. gada 31. augustam.

a.Mediānā PFS bija 4,2 mēneši (95 % TI 2,8; 5,7), ar pemetreksedu (riska attiecība = 0,59, p-vērtība = 0,0004, salīdzinot krizotinibu ar pemetreksedu) un 2,6 mēneši (95 % TI: 1,6; 4,0), ar docetakselu (riska attiecība = 0,30; p-vērtība < 0,0001, salīdzinot krizotinibu ar docetakselu).

b.Pamatojoties uz Cox proporcionālā riska stratificētu analīzi.

c.Pamatojoties uz stratificētu log-rank testu (vienpusējs).

d.Atjaunināta saskaņā ar galīgo OS analīzi. Galīgā OS analīze netika koriģēta pēc iespējamiem jaucējfaktoriem, ko varēja radīt pacientu krustmija (crossover) uz otru terapijas grupu (154 [89%] pacienti saņēma turpmāku ārstēšanu ar krizotinibu).

e.Aprēķinātais, izmantojot Kaplana-Meijera metodi.

f.ORR bija 29% (95 % TI: 21, 39), ar pemetreksedu (p-vērtība < 0,0001, salīdzinot ar krizotinibu) un 7% (95 % TI: 2, 16), ar docetakselu (p-vērtība < 0,0001, salīdzinot ar krizotinibu).

g.Pamatojoties uz stratificētu Cochran-Mantel-Haenszel testu (divpusējs).

3. attēls.

4. attēls.

Dzīvildzes varbūtība (%)

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (pamatojoties uz IRR) Kaplana–Meijera līknes randomizētā 3. fāzes pētījumā 1007 (pilnas analīzes populācija) pacientiem ar iepriekš ārstētu ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV

Kopējās dzīvildzes Kaplana–Meijera līknes katrā terapijas grupā randomizētā 3. fāzes pētījumā 1007 (pilnas analīzes populācija) pacientiem ar iepriekš ārstētu ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV

XALKORI (N=173)

Mediāna 21,7 mēneši

Ķīmijterapija(N=174) Mediāna 21,9 mēneši

Riskaattiecība = 0,85% 95% TI(0,65; 1,10) p=0.1145

Riskam pakļauts skaits

Laiks (mēnešos)

XALKORI Ķīmijterapija

Randomizētā 3. fāzes pētījumā 1007 tika iekļauti 52 pacienti, kuri saņēma krizotinibu, un 57 pacienti, kuri saņēma ķīmijterapiju, ar iepriekš ārstētām vai neārstētām metastāzēm galvas smadzenēs. Intrakraniālais slimības kontroles rādītājs (Intracranial Disease Control Rate, IC-DCR) 12 nedēļā bija 65% ar krizotinibu ārstēto pacientu, un 46% ar ķīmijterapiju ārstēto pacientu.

Pacientu ziņojumi par simptomiem un kopējās dzīves kvalitātes novērtējums tika iegūti, izmantojot EORTC QLQ-C30 aptaujas anketu un tās modifikāciju plaušu vēža pacientiem (EORTC QLQ-LC13)

sākuma stāvoklī (1. cikla 1. dienā) un katra nākamā terapijas cikla 1. dienā. Kopumā 162 pacienti krizotiniba grupā un 151 pacients ķīmijterapijas grupā aizpildīja EORTC QLQ-C30 un LC-13 aptaujas anketas pētījuma sākumā un vismaz 1 vizītē pēc tam.

Krizotinibs, salīdzinot ar ķīmijterapiju, samazināja tādus pacientu ziņotus simptomus kā sāpes krūtīs, elpas trūkums vai klepus, nozīmīgi palielinot laiku līdz stāvokļa pasliktināšanās brīdim (mediāna

4,5 mēneši, salīdzinot ar 1,4 mēnešiem) (riska attiecība 0,50; 95 % TI: 0,37; 0,66; Hochberg koriģētā log-rank divpusējā p-vērtība < 0,0001).

Krizotinibs uzrādīja ievērojami lielāku uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa, nekā ķīmijterapija tādu simptomu gadījumā kā alopēcija (2. līdz 15. cikls, p-vērtība < 0,05), klepus (2. līdz 20. cikls, p-vērtība

<0,0001), aizdusa (2. līdz 20. cikls, p-vērtība <0,0001), asins atklepošana (2. līdz 20. cikls, p-vērtība <0,05), sāpes rokā vai plecā (2 līdz 20 cikls, p-vērtība < 0,0001), sāpes krūtīs (2 līdz 20 cikls, p-vērtība

<0,0001) un sāpes citās vietās (2. līdz 20. cikls, p-vērtība <0,05). Krizotinibs ievērojami samazināja sākotnējās perifēriskās neiropātijas (6. līdz 20. cikls, p-vērtība < 0,05), disfāgijas (5. līdz 11. cikls, p- vērtība < 0,05) un iekaisuma mutes dobumā (2. līdz 20. cikls, p-vērtība < 0,05) pasliktināšanos, salīdzinot ar ķīmijterapiju.

Kopumā krizotinibs uzrādīja dzīves kvalitātes ieguvumus ar ievērojami lielāku uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa, nekā ķīmijterapijas grupā (2. līdz 20. cikls, p-vērtība < 0,05).

ALK-pozitīva progresējoša NSŠPV vienas grupas pētījums

Krizotiniba monoterapijas lietošana ALK-pozitīva, progresējoša NSŠPV ārstēšanai pētīta

2 multinacionālos, vienas grupas pētījumos (pētījumi 1001 un 1005). No visiem pacientiem, kuri tika iekļauti šajos pētījumos, zemāk aprakstītie pacienti iepriekš bija saņēmuši lokāli progresējošas vai metastātiskas slimības sistēmisku terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija objektīvā atbildes reakcija (Objective Response Rate — ORR), saskaņā ar RECIST.

Pētījumā 1001 līdz datu ievākšanas beigām PFS un ORR analīzei kopumā tika iekļauti 149 ALK- pozitīva progresējoša NSŠPV pacienti, tajā skaitā 125 pacienti ar iepriekš ārstētu, ALK-pozitīvu, progresējošu NSŠPV. Demogrāfiskais un slimības raksturojums pētījuma populācijā bija šāds: 50% sievietes ar mediāno vecumu 51 gads, sākotnējais ECOG statuss — 0 (32%) vai 1 (55%), 61% baltās rases un 30% aziātu rases pārstāvji, mazāk nekā 1% — aktīvi smēķētāji, 27% iepriekš smēķējuši, 72% nekad nav smēķējuši, 94% bija metastātisks audzējs un 98% gadījumu audzējs histoloģiski klasificēts kā adenokarcinoma. Mediānais ārstēšanās ilgums bija 42 nedēļas.

Pētījumā 1005 līdz datu ievākšanas beigām PFS un ORR analīzei kopumā tika iekļauti 934 ALK- pozitīva progresējoša NSŠPV pacienti, kuri saņēma krizotiniba terapiju. Demogrāfiskais un slimības raksturojums pētījuma populācijā bija šāds: 57% bija sievietes ar mediāno vecumu 53 gadi, sākotnējais ECOG veiktspējas statuss 0/1 (82 %) vai 2/3 (18 %), 52 % baltās rases un 44 % āziātu rases pārstāvji, 4 % aktīvie smēķētāji, 30 % iepriekš smēķējuši, 66% nekad nav smēķējuši 92 % metastātisks audzējs un, 94 % no audzējiem histoloģiski tika klasificēti kā adenokarcinoma. Mediānais ārstēšanas ilgums šiem pacientiem bija 23 nedēļas. Pēc pētnieka ieskatiem pacienti varēja turpināt ārstēšanu arī pēc slimības progresēšanas, kas noteikta pēc RECIST kritērijiem. Septiņdesmit septiņi no 106 pacientiem (73 %) turpināja krizotiniba terapiju vismaz 3 nedēļas pēc objektīvas slimības progresēšanas.

Pētījuma 1001 un 1005 efektivitātes dati apkopoti 6. tabulā.

6. tabula. ALK-pozitīva, progresējoša NSŠPV ārstēšanas efektivitātes rezultāti pētījumā 1001 un 1005

Efektivitātes rādītājs

Pētījums 1001

Pētījums 1005

 

 

 

 

N = 125a

N = 765a

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājsb

60 (51; 69)

48 (44; 51)

[%(95% TI)]

 

 

Laiks līdz audzēja atbildes reakcijai

7,9 (2,1; 39,6

6,1 (3; 49)

[mediāna (robežas)] nedēļas

 

 

Atbildes reakcijas ilgumsc

48,1 (35,7; 64,1)

47,3 (36; 54)

[mediāna (95% TI)] nedēļas

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanasc

9,2 (7,3; 12,7)

7,8 (6,9; 9,5)d

[mediāna (95% TI)] mēneši

 

 

 

N = 154e

N = 905e

Nāves gadījumu skaits, n (%)

83 (54%)

504 (56%)

Kopējā dzīvildzec [mediāna (95% TI)] mēneši

28,9 (21,1; 40,1)

21,5 (19,3; 23,6)

Saīsinājumi:TI = ticamības intervāls; N/n = pacientu skaits.

a Atbilstoši datu ievākšanas beigu datumiem 2011. gada 1. jūnijā (pētījums 1001) un 2012. gada 15. februārī (pētījums 1005).

bAtbildes reakcija nebija novērtējama 3 pacientiem pētījumā 1001 un 42 pacientiem pētījumā 1005.

cAprēķināts, izmantojot Kaplana–Meijera metodi.

dPētījumā 1005 PFS datos tika iekļauti drošuma analīzes populācijas 807 pacienti, kuri tika identificēti ar FISH testu (datu ievākšanas beigu termiņš — 2012. gada 15. februāris).

eAtbilstoši datu ievākšanas beigu datumam 2013. gada 30. novembrī.

ROS1 pozitīvs progresējošs NSŠPV

Krizotiniba lietošana ROS1 pozitīva progresējoša NSŠPV ārstēšanai tika pētīta daudzcentru, multinacionālā, vienas grupas pētījumā 1001. Pētījumā līdz datu ievākšanas brīdim tika iekļauti 53 pacienti ar ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV, tostarp 46 pacienti ar iepriekš ārstētu ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV un ierobežots skaits pacientu (n = 7), kuri iepriekš nebija saņēmuši

sistēmisku terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija ORR, vadoties pēc RECIST. Sekundārie mērķa kritēriji bija TTR, DR, PFS un OS. Pacienti lietoja krizotinibu perorāli pa 250 mg divas reizes dienā.

Demogrāfiskais raksturojums bija šāds: 57% sievietes; mediānais vecums 55 gadi; sākotnējais ECOG statuss — 0 vai 1 (98%), vai 2 (2%), 57% baltās rases un 40% aziātu rases pārstāvji; 25% iepriekš smēķējuši un 75% nekad nav smēķējuši. Slimības raksturojums bija šāds: 91% metastātisks audzējs, 96% adenokarcinomas histoloģija un 13% iepriekš nebija nodrošināta nekāda sistēmiska metastātiska audzēja ārstēšana.

Pētījumā 1001 pacientiem pirms piedalīšanās klīniskajā pētījumā bija jābūt ROS1 pozitīvam progresējošam NSŠPV. Lielākajai daļai pacientu ROS1 pozitīvs NSŠPV tika noteikts, izmantojot FISH testu. Mediānais ārstēšanas ilgums bija 101 nedēļa. Tika novērotas 5 pilnīgas un 32 daļējas atbildes reakcijas uz 70% ORR (95% TI: 56%, 82%). Mediānais DR līmenis netika sasniegts (95% TI: 15,2 mēneši, NS). 51% no objektīvām audzēja atbildes reakcijām tika sasniegts pirmo 8 ārstēšanas nedēļu laikā. Mediānais PFS datu ievākšanas brīdī bija 19,3 mēneši (95% TI: 14,8; NS). Datu ievākšanas brīdī kopējās dzīvildzes datu analīze vēl nebija pabeigta.

Pētījumā 1001 iegūtie efektivitātes dati par pacientiem ar ROS1 pozitīvu NSŠPV apkopoti 7. tabulā.

7. tabula. Pētījumā 1001 iegūtie efektivitātes dati par pacientiem ar ROS1 pozitīvu NSŠPV

Efektivitātes kritērijs

Pētījums 1001

N = 53a

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs [% (95% TI)]

(56; 82)

Laiks līdz audzēja atbildes reakcijai [vidēji (robežas)]

(4; 32)

nedēļas

 

 

Atbildes reakcijas ilgumsb [vidēji (95% TI)] nedēļas

NS (15,2; NS)

Dzīvildze bez slimības progresēšanasb [vidēji (95%

19,3 (14,8; NS)

TI)] mēneši

 

 

Saīsinājumi:TI = ticamības intervāls; N/n = pacientu skaits; NS = nav sasniegts.

a.Atbilstoši datu ievākšanas brīža datumam 2014. gada 30. novembrī.

b.Aprēķināts, izmantojot Kaplana–Meijera metodi.

Neadenokarcinomas histoloģija

Randomizētos 3. fāzes pētījumos 1014 un 1007 tika iekļauts attiecīgi 21 pacients ar iepriekš neārstētu un 12 pacienti ar iepriekš ārstētu progresējošu ALK-pozitīvu neadenokarcinomas histoloģijas NSŠPV. Šo pētījumu apakšgrupas bija pārāk mazas, lai izdarītu pamatotus secinājumus. Jāatzīmē, ka

pētījumā 1007 neviens pacients ar plakanšūnu vēža histoloģiju netika randomizēts krizotiniba grupā un neviens pacients ar plakanšūnu vēža histoloģiju netika iekļauts pētījumā 1014, jo salīdzināšanai tika lietota pemetreksedu saturoša ārstēšanas shēma.

Pētījumā 1005 ir pieejama informācija par 45 pacientiem ar iepriekš ārstētu NSŠPV ar neadenokarcinomas histoloģiju (tajā skaitā 22 pacienti ar plakanšūnu vēzi), kuriem vērtēta atbildes reakcija. Daļēja atbildes reakcija tika novērota 20 no 45 pacientiem ar ne-adenokarcinomas NSŠPV (ar ORR 44%) un 9 no 22 pacientiem ar plakanšūnu vēža histoloģijas NSŠPV (ar ORR 41%); abos gadījumos ORR bija zemāks nekā visiem pacientiem pētījumā 1005 (54%).

Atkārtota ārstēšana ar krizotinibu

Dati par krizotiniba lietošanas drošumu un efektivitāti atkārtotai ārstēšanai pacientiem, kuri saņēmuši krizotinibu iepriekšējaas izvēles terapijā, nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

No 171 pacienta ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri saņēma krizotinibu randomizētā 3. fāzes pētījumā 1014, 22 (13%) bija 65 gadus veci vai vecāki, un no 109 pacientiem ar ALK pozitīvu

NSŠPV, kuri pārgāja no ķīmijterapijas grupas, lai saņemtu krizotinibu, 26 (24%) bija 65 gadus veci vai vecāki. No 172 pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri saņēma krizotiniba terapiju randomizētā 3. fāzes pētījumā 1007, 27 (16%) bija 65 gadus veci vai vecāki. No 154 un 1063 pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri piedalījās vienas grupas pētījumos 1001 un 1005, attiecīgi 22 (14%) un

173 (16%) bija 65 gadus veci vai vecāki. Pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV nevēlamo blakusparādību biežums kopumā bija līdzīgs, salīdzinot < 65 gadus vecus pacientus ar 65 gadus veciem pacientiem, izņemot tādas blakusparādības kā tūska un aizcietējumi, par ko biežāk (starpība — ≥ 15%) ziņoja pētījumā 1014 iekļautie pacienti, kuri saņēma krizotinibu un kuru vecums bija

65 gadi. Randomizētos 3. fāzes pētījumos 1007 un 1014, kā arī vienas grupas pētījumā 1005 nebija > 85 gadus vecu pacientu. Vienas grupas pētījumā 1001 viena pacienta ar ALK pozitīvu NSŠPV no 154 vecums bija > 85 gadi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). No 53 pacientiem ar ROS1 pozitīvu NSŠPV vienas grupas pētījumā 1001 15 pacienti (28%) bija 65 gadus veci vai vecāki. Pētījumā 1001 nebija neviena > 85 gadus veca pacienta ar ROS1 pozitīvu NSŠPV.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar XALKORI visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar NSŠPV (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienas devas lietošanas tukšā dūšā krizotinibs uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju pēc vidēji 4 - 6 stundām. Lietojot divas reizes dienā, līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts 15 dienu laikā. Krizotiniba absolūtā biopieejamība pēc vienas 250 mg devas lietošanas ir 43%.

Trekna maltīte veseliem brīvprātīgajiem, kuri lietoja vienu 250 mg devu, samazināja krizotiniba AUCinf un Cmax par aptuveni 14%. Krizotinibu var lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Krizotiniba ģeometriskais vidējais izkliedes tilpums (VSS) pēc 50 mg devas ievadīšanas vēnā bija 1772 l, kas liecina par intensīvu izplatīšanos audos.

In vitro 91% krizotiniba saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām neatkarīgi no zāļu koncentrācijas. In vitro pētījumi liecina, ka krizotinibs ir P glikoproteīna (P-gp) substrāts.

Biotransformācija

In vitro pētījumi liecina, ka CYP3A4/5 ir galvenais enzīms, kas iesaistīts krizotiniba metaboliskā klīrensā. Galvenie metabolisma ceļi cilvēkam ir piperidīna gredzena oksidācija līdz krizotiniba laktāmam un O-dealkilācija ar sekojošu O-dealkilēto metabolītu konjugāciju 2. fāzē.

In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka krizotinibs ir no laika atkarīgs CYP2B6 un CYP3A inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). In vitro pētījumu dati liecina, ka nevarētu rasties klīniska zāļu mijiedarbība krizotiniba izraisītas metabolisma inhibīcijas dēļ zālēm, kuras ir CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C10 vai CYP2D6 substrāti.

In vitro pētījumi norādīja, ka krizotinibs ir vājš UGT1A1 un UGT2B7 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tomēr in vitro pētījumu dati liecināja, ka nevarētu rasties klīniska zāļu mijiedarbība krizotiniba izraisītas metabolisma inhibīcijas dēļ zālēm, kuras ir UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 vai UGT2B7 substrāti.

In vitro pētījumos ar cilvēka hepatocītiem iegūtie dati liecina, ka nevarētu rasties klīniska zāļu mijiedarbība krizotiniba izraisītas indukcijas dēļ zālēm, kuras ir CYP1A2 substrāti.

Eliminācija

Pacientiem pēc vienas atsevišķas krizotiniba devas lietošanas šķietamais plazmas terminālais eliminācijas pusperiods bija 42 stundas.

Veseliem brīvprātīgajiem pēc vienas, 250 mg radioaktīvi iezīmētas krizotiniba devas lietošanas 63% ievadītās devas konstatēta izkārnījumos, bet 22% – urīnā. Neizmainīts krizotinibs no ievadītās devas izkārnījumos bija aptuveni 53% un urīnā – 2,3%.

Vienlaicīga lietošana kopā ar zālēm – transportieru substrātiem

In vitro krizotinibs ir P glikoproteīna (P-gp) inhibitors. Šī iemesla dēļ krizotinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto zāļu, kuras ir P-gp substrāti, koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Krizotinibs ir OCT1 un OCT2 inhibitors in vitro. Tāpēc krizotinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir OCT1 vai OCT2 substrāti, koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

In vitro krizotinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē aknu piesaistes transporta proteīnu organiskos anjonus transportējošo polipeptīdu (OATP)1B1 vai OATP1B3 vai nieru piesaistes transporta proteīnu organisko anjonu transportētājvielu (OAT)1 vai OAT3. Tādēļ klīniska zāļu mijiedarbība nevarētu rasties sakarā ar to, ka krizotinibs aknās vai nierēs kavētu saistīšanos ar zālēm, kuras ir šo transporta proteīnu substrāti.

Ietekme uz citu transporta proteīnu darbību

In vitro krizotinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav BSEP inhibitors.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Aknu mazspēja

Tā kā krizotinibs tiek plaši metabolizēts aknās, aknu darbības traucējumi visticamāk paaugstina krizotiniba koncentrāciju plazmā. Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem krizotinibs nav pētīts. Veiktajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem ASAT vai ALAT > 2,5 reizes pārsniedza NAR vai pastāvošās ļaundabīgās slimības dēļ > 5,0 reizes pārsniedza NAR, vai kopējais bilirubīns > 1,5 reizes pārsniedza NAR (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šo pētījumu populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka kopējais bilirubīna vai ASAT līmenis klīniski nozīmīgi neietekmēja krizotiniba farmakokinētiskās īpašības.

Nieru mazspēja

Pacienti ar viegliem (kreatinīna klīrenss [KLkr] no 60≤ līdz < 90 ml/min) vai vidēji smagiem (KLkr no 30≤ līdz < 60 ml/min) nieru darbības traucējumiem tika iesaistīti vienas grupas pētījumos 1001

un 1005. Pētījumos tika novērtēta nieru darbība, ko noteica pēc sākotnējā KLkr, ietekme uz krizotiniba līdzsvara stāvokļa koncentrāciju (Ctrough, ss). Pētījumā 1001 koriģētais plazmas Ctrough, ss ģeometriski vidējais rādītājs pacientiem ar viegliem (N=35) un vidēji smagiem (N=8) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 5,1% un 11% augstāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pētījumā 1005 koriģētais plazmas krizotiniba Ctrough, ss ģeometriski vidējais rādītājs pacientiem ar viegliem (N=191) un vidēji smagiem (N=65) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 9,1% un 15% augstāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pētījumu 1001, 1005 un 1007 populācijā noteikto datu farmakokinētiskā analīze arī neuzrādīja klīniski nozīmīgu KLkr ietekmi uz krizotiniba farmakokinētiku. Tā kā krizotiniba iedarbības paaugstināšanās bija neliela (5%–15%), pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav ieteicama.

Pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (KLkr < 30 ml/min), kuriem nav nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze, krizotiniba AUC un Cmax pēc vienas 250 mg devas lietošanas palielinājās attiecīgi par 79% un 34%, salīdzinot ar tiem, kuriem nieru darbība bija normāla. Krizotiniba devas pielāgošana ieteicama gadījumos, ja krizotinibs nozīmēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un nav nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Vecums

Pētījumu 1001, 1005 un 1007 populācijas farmakokinētiskā analīze liecināja, ka pacientu vecums neietekmē krizotiniba farmakokinētiku (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ķermeņa masa un dzimums

Pētījumu 1001, 1005 un 1007 populācijas farmakokinētiskā analīze liecināja, ka ķermeņa masa un dzimums klīniski nozīmīgi neietekmē krizotiniba farmakokinētiku.

Etniskā piederība

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi pētījumos 1001, 1005 un 1007, prognozētais līdzsvara stāvokļa AUC (95 % TI) bija par 23%-37% lielāks aziātu izcelsmes pacientiem (n = 523) nekā pacientiem ar citu etnisko piederību (n = 691).

Pētījumos pacientiem ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV (n = 1669) šādas nevēlamās blakusparādības tika ziņotas biežāk (ar absolūto starpību ≥ 10%) aziātu rases pacientiem (n = 753),

salīdzinot ar citu rasu pārstāvjiem (n = 916): paaugstināts transamināžu līmenis, samazināta ēstgriba, neitropēnija un leikopēnija. Netika ziņots par nevēlamām blakusparādībām ar biežuma absolūto starpību ≥ 15%.

Geriatriskā populācija

Dati par šo pacientu apakšgrupu ir ierobežoti (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Pētījumu 1001, 1005 un 1007 populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vecums neietekmē krizotiniba farmakokinētiku.

Sirds elektrofizioloģija

Krizotiniba QT intervāla pagarināšanās potenciāls tika izvērtēts visiem pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV, kuri saņēma 250 mg krizotiniba divas reizes dienā. Lai novērtētu krizotiniba ietekmi uz QT intervālu, pēc vienas devas lietošanas un līdzsvara stāvoklī tika reģistrēta no trim pierakstiem sastāvoša EKG sērija. Pēc automatizētā EKG lasījuma novērtējuma 34 no

1619 (2,1%) pacientiem ar vismaz 1 EKG novērtējumu pēc sākotnējā stāvokļa tika konstatēts QTcF500 ms, un 79 no 1585 (5,0%) pacientiem ar sākotnēju EKG novērtējumu un vismaz 1 novērtējumu pēc sākotnējā stāvokļa tika novērota QTcF 60 ms palielināšanās, salīdzinot ar sākuma stāvokli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izmantojot maskētus manuālos EKG mērījumus, tika veikts EKG apakšpētījums 52 pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri saņēma 250 mg krizotiniba divas reizes dienā. Vienpadsmit (21 %) pacientiem bija QTcF vērtības palielināšanās no ≥ 30 līdz < 60 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, un 1 (2 %) pacientam bija QTcF vērtības palielināšanās ≥ 60 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Maksimālais QTcF ≥ 480 ms nebija nevienam pacientam. Centrālās tendences analīze liecināja, ka QTcF izmaiņu no sākotnējā stāvokļa vidējo vērtību pēc mazāko kvadrātu metodes 90% ticamības intervālu visas augšējās robežas visos 2. cikla 1. dienas laika punktos bija < 20 ms. Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā analīze liecināja, ka pastāv saistība starp krizotiniba koncentrāciju plazmā un QTc. Turklāt konstatētā sirds ritma palēnināšanās var būt saistīta ar krizotiniba koncentrācijas paaugstināšanos plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu) ar maksimālo vidējo palēnināšanos 17,8 sitieni minūtē (bpm) pēc 8 stundām 2. cikla 1. dienā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Žurkām un suņiem līdz 3 mēnešus ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novērotā iedarbība uz primāriem mērķa orgāniem bija saistīta ar kuņģa un zarnu traktu (vemšana, izmainītas fēces, aizcietējums), asinsrades (kaulu smadzeņu hipocelularitāte), sirds un asinsvadu (jaukto jonu kanālu blokāde, samazināta sirds darbības frekvence un pazemināts asinsspiediens, paaugstināts kreisā kambara diastoles beigu spiediens [LVEDP], QRS kompleksa paplašināšanās un pagarināts PR intervāls, samazināta miokarda kontraktilitāte) vai reproduktīvo sistēmu (pahitēno spermatozoīdu deģenerācija sēkliniekos, atsevišķu šūnu nekrozes olnīcu folikulos). Šo devu līmenis, kas neizraisa nevēlamās blakusparādības (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) bija subterapeitisks vai līdz 2,6 reizēm pārsniedza klīnisko iedarbību cilvēkam, pamatojoties uz zemlīknes laukumu (AUC). Citi rezultāti ietvēra ietekmi uz aknām (aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās) un tīklenes funkciju, kā arī potenciālu daudzu orgānu fosfolipidozi bez korelējošas toksicitātes.

Krizotinibs nebija mutagēns in vitro baktēriju reversās mutācijas (Eimsa) testā. In vitro mikrokodoliņu testā Ķīnas kāmju olšūnās un in vitro hromosomu aberācijas testā cilvēka limfocītos netika konstatēta krizotiniba genotoksicitāte. Citotoksisku koncentrāciju apstākļos cilvēka limfocītos novērots neliels hromosomu strukturālo aberāciju skaita pieaugums. Genotoksicitātes NOAEL bija aptuveni 1,8 reizes lielāks nekā klīniskā iedarbība cilvēkam, pamatojoties uz AUC.

Krizotiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

Lai novērtētu krizotiniba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti specifiski pētījumi ar dzīvniekiem. Tomēr pamatojoties uz datiem, kas iegūti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, tiek uzskatīts, ka krizotinibs var negatīvi ietekmēt reproduktīvo funkciju un fertilitāti cilvēkam. Žurku tēviņiem, kas 28

dienas pēc kārtas saņēma 50 mg/kg krizotiniba dienā (rēķinot pēc AUC, aptuveni 1,1 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkam), novērotas pārmaiņas reproduktīvajā sistēmā, tajā skaitā pahitēno spermatozoīdu deģenerācija sēkliniekos. Žurku mātītēm, 3 dienas pēc kārtas ievadot 500 mg/kg krizotiniba dienā, reproduktīvajā sistēmā, tajā skaitā olnīcu folikulos, konstatēja atsevišķu šūnu nekrozes.

Krizotinibs nebija teratogēns, ievadot grūsnām žurku vai trušu mātītēm. Žurku mātītēm augļa zudums pēc implantācijas palielinājās, lietojot devas 500 mg/kg/dienā (pēc AUC, aptuveni 0,4 reizes pārsniedzot cilvēkam ieteicamo devu), un par nevēlamu blakusparādību tika uzskatīta augļu ķermeņa svara samazināšanās žurkām un trušiem, kuri saņēma attiecīgi 200 un 60 mg/kg/dienā (pēc AUC, aptuveni 1,2 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkam).

Palēnināta kaulaudu formēšanās augošos garajos kaulos novērota nenobriedušām žurkām, kuras 28 dienas pēc kārtas bija saņēmušas 150 mg/kg vienu reizi dienā (pamatojoties uz AUC, aptuveni 3,3 reizes vairāk par klīnisko iedarbību cilvēkam). Cita veida toksicitāte, kas var būt bīstama pediatriskiem pacientiem, nenobriedušiem dzīvniekiem netika izvērtēta.

Vienā fototoksicitātes in vitro pētījumā iegūtie dati liecina, ka krizotinibs var būt fototoksisks.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas sastāvs

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Mikrokristāliskā celuloze

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte Šellaka Propilēnglikols Kālija hidroksīds

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

XALKORI 200 mg cietās kapsulas

ABPE pudelē ar polipropilēna vāciņu ir 60 cietās kapsulas.

PVH/folijas blisteri. Katrs blisteris satur 10 cietās kapsulas.

Katrā kastītē ir 60 cietās kapsulas.

XALKORI 250 mg cietās kapsulas

ABPE pudelē ar polipropilēna vāciņu ir 60 cietās kapsulas.

PVH/folijas blisteri. Katrs blisteris satur 10 cietās kapsulas.

Katrā kastītē ir 60 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich,

Kent CT13 9NJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

XALKORI 200 mg cietās kapsulas

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg cietās kapsulas

EU/1/12/793/003

EU/1/12/793/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 23. oktobris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 29. jūlijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas