Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Xaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories) (6-mercaptopurine monohydrate) – Zāļu apraksts - L01BB02

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories)
ATĶ kodsL01BB02
Viela6-mercaptopurine monohydrate
RažotājsNova Laboratories Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Xaluprine 20 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml suspensijas satur 20 mg merkaptopurīna (mercaptopurine) monohidrāta veidā.

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Viens ml suspensijas satur 3 mg aspartāma, 1 mg metilhidroksibenzoāta (kā nātrija sāli), 0,5 mg etilhidroksibenzoāta (kā nātrija sāli) un saharozi (niecīgos daudzumos).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3.ZĀĻU FORMA

Suspensija iekšķīgai lietošanai.

Suspensijas krāsa ir rozā līdz brūna.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Xaluprine ir paredzēta akūtas limfoleikozes (ALL) ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Xaluprine jāuzrauga ārstam vai citiem veselības aprūpes speciālistiem, kuriem ir pieredze ALL pacientu ārstēšanā.

Devas

Devu regulē, rūpīgi kontrolējot hematotoksicitāti, un deva uzmanīgi jāpielāgo, lai tā atbilstu konkrētajam pacientam saskaņā ar izmantoto ārstēšanas protokolu. Atkarībā no ārstēšanas posma, sākuma vai mērķa devas parasti ir robežās no 25 līdz 75 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) dienā, taču tām jābūt mazākām pacientiem, kuriem ir pazemināta tiopurīna metiltransferāzes (TPMT) enzīmu aktivitāte vai tādas nav vispār (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

25 mg/m2

 

 

50 mg/m2

 

 

75 mg/m2

 

ĶVL (m2)

 

Deva

Tilpums

ĶVL (m2)

 

Deva

Tilpums

ĶVL (m2)

 

Deva

Tilpums

 

 

(mg)

(ml)

 

 

(mg)

(ml)

 

 

(mg)

(ml)

0,20 - 0,29

 

0,3

0,20 - 0,23

 

0,5

0,20 - 0,23

 

0,8

0,30 - 0,36

 

0,4

0,24 - 0,26

 

0,6

0,24 - 0,26

 

1,0

0,37 - 0,43

 

0,5

0,27 - 0,29

 

0,7

0,27 - 0,34

 

1,2

0,44 - 0,51

 

0,6

0,30 - 0,33

 

0,8

0,35 - 0,39

 

1,4

0,52 - 0,60

 

0,7

0,34 - 0,37

 

0,9

0,40 - 0,43

 

1,6

0,61 - 0,68

 

0,8

0,40 - 0,44

 

1,0

0,44 - 0,49

 

1,8

0,69 - 0,75

 

0,9

0,45 - 0,50

 

1,2

0,50 - 0,55

 

2,0

0,76 - 0,84

 

1,0

0,51 - 0,58

 

1,4

0,56 - 0,60

 

2,2

0,85 - 0,99

 

1,2

0,59 - 0,66

 

1,6

0,61 - 0,65

 

2,4

1,0 - 1,16

 

1,4

0,67 - 0,74

 

1,8

0,66 - 0,70

 

2,6

1,17 - 1,33

 

1,6

0,75 - 0,82

 

2,0

0,71 - 0,75

 

2,8

1,34 - 1,49

 

1,8

0,83 - 0,90

 

2,2

0,76 - 0,81

 

3,0

1,50 - 1,64

 

2,0

0,91 - 0,98

 

2,4

0,82 - 0,86

 

3,2

1,65 - 1,73

 

2,2

0,99 - 1,06

 

2,6

0,87 - 0,92

 

3,4

 

 

 

 

1,07 - 1,13

 

2,8

0,93 - 0,97

 

3,6

 

 

 

 

1,14 - 1,22

 

3,0

0,98 - 1,03

 

3,8

 

 

 

 

1,23 - 1,31

 

3,2

1,04 - 1,08

 

4,0

 

 

 

 

1,32 - 1,38

 

3,4

1,09 - 1,13

 

4,2

 

 

 

 

1,39 - 1,46

 

3,6

1,14 - 1,18

 

4,4

 

 

 

 

1,47 - 1,55

 

3,8

1,19 - 1,24

 

4,6

 

 

 

 

1,56 - 1,63

 

4,0

1,25 - 1,29

 

4,8

 

 

 

 

1,64 - 1,70

 

4,2

1,30 - 1,35

 

5,0

 

 

 

 

1,71 - 1,73

 

4,4

1,36 - 1,40

 

5,2

 

 

 

 

 

 

 

 

1,41 - 1,46

 

5,4

 

 

 

 

 

 

 

 

1,47 - 1,51

 

5,6

 

 

 

 

 

 

 

 

1,52 - 1,57

 

5,8

 

 

 

 

 

 

 

 

1,58 - 1,62

 

6,0

 

 

 

 

 

 

 

 

1,63 - 1,67

 

6,2

 

 

 

 

 

 

 

 

1,68 - 1,73

 

6,4

6-merkaptopurīnu metabolizē polimorfiskais TPMT enzīms. Pacientiem, kuriem ir zema iedzimtā TPMT aktivitāte vai tās nav vispār, pastāv paaugstināts nopietnas toksicitātes risks, ko izraisa merkaptopurīna standarta devas, un parasti nepieciešama ievērojama devas samazināšana. Lai noteiktu pacientus ar pazeminātu TPMT aktivitāti vai bez TPMT aktivitātes, var izmantot TPMT genotipa vai fenotipa noteikšanu. TPMT testēšana nevar aizvietot hematoloģisko kontroli pacientiem, kas saņem

Xaluprine. Optimālā sākuma deva pacientiem ar homozigotu deficītu nav noteikta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Īpaši pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti. Taču šiem pacientiem ieteicams kontrolēt nieru un aknu darbību, un, ja ir kādi darbības traucējumi, jāapsver Xaluprine devas samazināšana.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā 6-merkaptopurīna farmakokinētika nav oficiāli pētīta nieru darbības traucējumu gadījumā, nav iespējams sniegt konkrētus ieteikumus par devu. Tā kā nieru darbības traucējumi var izraisīt lēnāku merkaptopurīna un tā metabolītu izdalīšanos un līdz ar to lielāku kumulatīvo iedarbību, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver sākuma devas samazināšana. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās ar devu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā 6-merkaptopurīna farmakokinētika nav oficiāli pētīta aknu darbības traucējumu gadījumā, nav iespējams sniegt konkrētus ieteikumus par devu. Tā kā pastāv samazinātas merkaptopurīna izdalīšanās iespēja, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāapsver sākuma devas samazināšana. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās ar devu saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pāreja no tabletēm uz suspensiju iekšķīgai lietošanai un otrādi

6-merkaptopurīns ir pieejams arī tablešu veidā. 6-merkaptopurīna suspensija iekšķīgai lietošanai un tablete nav bioekvivalentas attiecībā uz maksimālo koncentrāciju plazmā, un tāpēc, mainot zāļu formu, ieteicama intensīvāka pacienta hematoloģiskā kontrole (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Kombinācija ar ksantīna oksidāzes inhibitoriem

Allopurinols un citi ksantīna oksidāzes inhibitori pazemina 6-merkaptopurīna katabolismu. Ja vienlaicīgi lieto allopurinolu un 6-merkaptopurīnu, ir svarīgi, lai tiktu lietota tikai viena ceturtā daļa no parastās 6-merkaptopurīna devas. No citu ksantīna oksidāzes inhibitoru lietošanas ir jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar NUDT15 variantu

Pacientiem ar iedzimtu NUDT15 gēna mutāciju ir palielināts smagas 6-merkaptopurīna toksicitātes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šiem pacientiem parasti nepieciešama devas samazināšana, it īpaši pacientiem ar homozigotu NUDT15 variantu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms 6-merkaptopurīna terapijas uzsākšanas var apsvērt NUDT15 variantu genotipēšanu. Jebkurā gadījumā nepieciešams rūpīgi monitorēt asinsainu.

Lietošanas veids

Xaluprine ir paredzētas iekšķīgai lietošanai, un pirms lietošanas tās atkārtoti jāsamaisa (spēcīgi kratot vismaz 30 sekundes).

Precīzai nozīmētās iekšķīgi lietojamās suspensijas devas noteikšanai ir pievienotas divas dozēšanas šļirces (purpurkrāsas ar 1 ml iedaļām un balta ar 5 ml iedaļām). Ieteicams, lai veselības aprūpes speciālists norādītu pacientam vai aprūpētājam, kuru šļirci izmantot, lai nodrošinātu, ka tiek lietots pareizais tilpums.

Xaluprine var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā, taču pacientiem jāievēro viens lietošanas veids. Devu nedrīkst lietot ar pienu vai piena produktiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Xaluprine jālieto vismaz

1 stundu pirms vai 2 stundas pēc piena vai piena produktu lietošanas.

6-merkaptopurīna farmakokinētika un efektivitāte diennakts laikā svārstās. Lietošana vakarā var pazemināt recidīva risku salīdzinājumā ar lietošanu no rīta. Tāpēc Xaluprine dienas deva jālieto vakarā.

Lai veicinātu precīzu un pastāvīgu devas nonākšanu kuņģī, pēc katras Xaluprine devas jāiedzer ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīga lietošana ar dzeltenā drudža vakcīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Citotoksicitāte un hematoloģiskā kontrole

Ārstēšana ar 6-merkaptopurīnu izraisa kaulu smadzeņu nomākumu, kas izraisa leikopēniju un trombocitopēniju, retāk anēmiju. Terapijas laikā rūpīgi jākontrolē hematoloģiskie rādītāji. Leikocītu un trombocītu skaits turpina samazināties pēc ārstēšanas pārtraukšanas, tāpēc ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc, parādoties pirmajām patoloģiski liela skaita samazināšanās pazīmēm. Kaulu smadzeņu nomākums ir atgriezenisks, ja pietiekami ātri tiek pārtraukta 6-merkaptopurīna lietošana.

Ir cilvēki ar iedzimtu TPMT enzīmu aktivitātes deficītu, kuriem ir nosliece uz ātrāku kaulu smadzeņu nomākuma rašanos pēc ārstēšanas ar 6-merkaptopurīnu uzsākšanas. Šo problēmu var saasināt vienlaicīga lietošana kopā ar aktīvajām vielām, kas nomāc TPMT, piemēram, olsalazīnu, mesalazīnu vai sulfasalazīnu. Dažas laboratorijas piedāvā veikt TPMT deficīta analīzes, lai gan nav pierādīts, ka šīs analīzes var atklāt visus pacientus, kuriem pastāv smagas toksicitātes risks. Tāpēc nepieciešama rūpīga asinsainas kontrole. Parasti homozigotiem pacientiem ar TPMT deficītu nepieciešama būtiska devas samazināšana, lai izvairītos no dzīvībai bīstama kaulu smadzeņu nomākuma rašanās.

Pacientiem, kuri saņem 6-merkaptopurīnu kombinācijā ar citām citotoksiskām zālēm, ir ziņots par iespējamu saistību starp pazeminātu TPMT aktivitāti un sekundāro leikozi un mielodisplāziju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Imūnsupresija

Imunizācija ar dzīva mikroorganisma vakcīnu var izraisīt infekciju personām ar imūnās sistēmas traucējumiem. Tāpēc imunizācija ar dzīva mikroorganisma vakcīnu nav ieteicama.

Hepatotoksicitāte

Xaluprine ir hepatotoksiskas, un ārstēšanas laikā katru nedēļu jākontrolē aknu darbības rādītāji. Biežāka kontrole var būt ieteicama pacientiem ar iepriekšēju aknu slimību vai pacientiem, kuri saņem citu potenciāli hepatotoksisku terapiju. Pacientiem jānorāda, ka Xaluprine lietošana nekavējoties jāpārtrauc, ja parādās dzelte (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru toksicitāte

Remisijas indukcijas laikā, kad notiek strauja šūnu līze, jākontrolē urīnskābes līmenis asinīs un urīnā, jo var izveidoties hiperurikēmija un/vai hiperurikozūrija ar urīnskābes nefropātijas risku. Hidratācija un urīna sārmināšana var mazināt iespējamās nieru komplikācijas.

Pankreatīts, lietojot neapstiprinātu indikāciju gadījumā, pacientu ar hronisku iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanai

Ārstējot pacientus ar neapstiprinātu indikāciju – iekaisīgu zarnu slimību, par pankreatītu ir ziņots no ≥ 1/100 līdz < 1/10 (bieži sastopams) pacientiem.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, tajā skaitā merkaptopurīnu, ir paaugstināts limfoproliferatīvo traucējumu un citu ļaundabīgo slimību, īpaši ādas vēža (melanomas un nemelanomas), sarkomas (Kapoši sarkomas un citu sarkomu) un dzemdes kakla vēža in situ, rašanās risks. Riska paaugstināšanās ir saistīta ar imūnās sistēmas nomākuma pakāpi un ilgumu. Ir ziņots, ka imūnsupresantu lietošanas pārtraukšana var daļēji novērst limfoproliferatīvos traucējumus.

Tādēļ terapijas shēmas, kas satur vairākus imūnsupresantus (tajā skaitā tiopurīnu), ir jālieto piesardzīgi, jo var rasties limfoproliferatīvi traucējumi, daži ar letālu iznākumu. Vienlaicīga vairāku imūnsupresantu lietošana paaugstina Epšteina-Barra vīrusa (EBV) izraisītu limfoproliferatīvo traucējumu risku.

Hromosomu aberāciju biežuma palielināšanos novēroja leikozes pacientu perifērajos limfocītos, vienam nieru šūnu karcinomas pacientam, kurš saņēma nenoskaidrotu 6-merkaptopurīna devu, un pacientiem ar hronisku nieru slimību, kuri saņēma devas 0,4 - 1,0 mg/kg/dienā.

Ņemot vērā 6-merkaptopurīna iedarbību uz šūnu dezoksiribonukleīnskābi (DNS), tas ir potenciāli kancerogēns, un jāapsver ar šo ārstēšanu saistītais teorētiskais kancerogenitātes risks.

Pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību*, kas ārstēta ar azatioprīnu (6-merkaptopurīna prekursors) vai 6-merkaptopurīnu, ar vai bez vienlaicīgas ārstēšanas ar antivielām pret TNF alfa, ir ziņots par hepatosplēnisku T šūnu limfomu. Šim retajam T šūnu limfomas veidam ir agresīva slimības gaita, un tas parasti ir letāls (skatīt 4.8. apakšpunktu).

*iekaisīga zarnu slimība (IZS) ir neapstiprināta indikācija.

Makrofāgu aktivācijas sindroms

Makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) ir pazīstama, dzīvībai bīstama patoloģija, kas var attīstīties pacientiem ar autoimūniem traucējumiem, īpaši pacientiem ar iekaisīgām zarnu slimībām (neapstiprināta indikācija), un pēc merkaptopurīna lietošanas var palielināties nosliece uz šī sindroma attīstību. Ja ir radies MAS vai ir aizdomas par to, pēc iespējas drīzāk ir jāsāk pacienta izmeklēšana un ārstēšana, kā arī jāpārtrauc merkaptopurīna lietošana. Ārstiem jāpievērš īpaša uzmanība infekciju, piemēram, EBV un citomegalovīrusa (CMV) izraisītajiem simptomiem, jo šie vīrusi ir zināmi kā MAS ierosinātāji.

Infekcijas

Pierādīts, ka pacientiem, kuri lieto 6-merkaptopurīnu vienu pašu vai kombinācijā ar citiem imūnsistēmu nomācošiem līdzekļiem, tostarp kortikosteroīdiem, ir palielināta uzņēmība pret vīrusu, sēnīšu un bakteriālām infekcijām, tostarp smagām vai atipiskām infekcijām, un vīrusu reaktivāciju. Šādiem pacientiem infekcijas slimības un to komplikācijas var būt smagākas nekā pacientiem, kuri nesaņem šādu terapiju.

Pirms ārstēšanas sākuma jāņem vērā iepriekšēja saskare ar varicella zoster vīrusu vai tā infekcija. Var ņemt vērā vietējās vadlīnijas, ietverot profilaktisku terapiju, ja tas nepieciešams. Pirms ārstēšanas sākuma jāapsver iespēja veikt B hepatīta seroloģisku testēšanu. Var ņemt vērā vietējās vadlīnijas, ietverot profilaktisku terapiju gadījumā, ja seroloģiskajā testēšanā konstatēts pozitīvs statuss. Ziņots par gadījumiem, kad pacientiem, kuri lietojuši 6-merkaptopurīnu ALL ārstēšanai, bijusi neitropēniska sepse.

Pacienti ar NUDT15 variantu

Pacientiem ar iedzimtu NUDT15 gēna mutāciju ir palielināts smagas 6-merkaptopurīna toksicitātes , piemēram, agrīnas leikopēnijas un alopēcijas, risks, lietojot parastās tiopurīnu terapijas devas. Viņiem parasti nepieciešama devas samazināšana, it īpaši tad, ja ir homozigots NUDT15 variants (skatīt

4.2. apakšpunktu). NUDT15 c.415C>T biežuma ziņā pastāv etniskas variācijas: tas ir aptuveni 10 % Austrumāzijas iedzīvotāju, 4 % spāņu rases pārstāvju, 0,2 % eiropiešu un 0 % āfrikāņu. Jebkurā gadījumā rūpīgi jākontolē asinsaina.

Pediatriskā populācija

Simptomātiskas hipoglikēmijas gadījumi ir ziņoti bērniem ar akūtu limfoleikozi (ALL), kuri saņēma 6-merkaptopurīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums ziņoto gadījumu bija bērniem, kuri jaunāki par sešiem gadiem vai kuriem ir zems ķermeņa masas indekss.

Mijiedarbības

Ja vienlaicīgi ar 6-merkaptopurīnu tiek lietoti iekšķīgi lietojami antikoagulanti, ieteicama pastiprināta INR (Starptautiskā standartizētā koeficienta) kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Šīs zāles satur aspartāmu (E951), kas ir fenilalanīna avots. Tas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Tās satur arī nātrija metilparahidroksibenzoātu un nātrija etilparahidroksibenzoātu, kas var izraisīt alerģisku reakciju (iespējams, novēlotu).

Tā kā šo zāļu sastāvā ir saharoze, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharozes-izomaltāzes nepietiekamību. Ilgstoša lietošana paaugstina zobu kariesa risku, un ir svarīgi ievērot atbilstošu zobu higiēnu.

Droša rīkošanās ar suspensiju

Vecākiem un aprūpētājiem jāizvairās no Xaluprine saskares ar ādu vai gļotādu. Ja suspensija nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, tā nekavējoties un rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni (skatīt

6.6. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

6-merkaptopurīna lietošana kopā ar pārtiku var nedaudz mazināt sistēmisko iedarbību, taču tas nav klīniski nozīmīgi. Tāpēc Xaluprine var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā, taču pacientiem jāievēro viens lietošanas veids. Devu nedrīkst lietot ar pienu vai piena produktiem, jo tie satur ksantīna oksidāzi, enzīmu, kas metabolizē 6-merkaptopurīnu, tāpēc tas var izraisīt samazinātu merkaptopurīna koncentrāciju plazmā.

Merkaptopurīna iedarbība uz citām zālēm

Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar dzeltenā drudža vakcīnu, jo pacientiem ar imūnās sistēmas darbības traucējumiem pastāv letālas slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Pacientiem ar imūnās sistēmas darbības traucējumiem nav ieteicama vakcinācija ar citu dzīvu mikroorganismu vakcīnām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir ziņots par varfarīna antikoagulējošās iedarbības inhibīciju, lietojot to kopā ar 6-merkaptopurīnu. Nozīmējot vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem, ieteicams kontrolēt INR (Starptautiskā standartizētā koeficienta) rādītāju.

Citotoksiskie līdzekļi var samazināt fenitoīna uzsūkšanos zarnās. Ieteicama rūpīga fenitoīna līmeņa serumā kontrole. Iespējams, ka var mainīties arī citu pretepilepsijas zāļu līmeņi. Ārstēšanas ar Xaluprine laikā rūpīgi jākontrolē pretepilepsijas līdzekļu līmenis serumā, nepieciešamības gadījumā pielāgojot devu.

Citu zāļu iedarbība uz merkaptopurīnu

Ja vienlaicīgi lieto allopurinolu un Xaluprine, ir svarīgi, lai tiktu lietota tikai viena ceturtā daļa parastās Xaluprine devas, jo allopurinols samazina 6-merkaptopurīna metabolismu ar ksantīna oksidāzes palīdzību. Merkaptopurīna metabolismu var samazināt arī citi ksantīna oksidāzes inhibitori, piemēram, febuksostats, un, tā kā nav pieejami pietiekami dati, lai noteiktu atbilstošu devas samazinājumu, vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Tā kā pastāv in vitro pierādījumi, ka aminosalicilāta atvasinājumi (piemēram, olsalazīns, mesalazīns vai sulfasalazīns) inhibē TPMT enzīmu, kas metabolizē 6-merkaptopurīnu, pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu Xaluprine terapiju, tie jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Pierādījumi par 6-merkaptopurīna teratogenitāti cilvēkiem ir apšaubāmi. Ārstēšanas laikā un vismaz trīs mēnešus pēc pēdējās devas saņemšanas gan seksuāli aktīviem vīriešiem, gan sievietēm jālieto

efektīva kontracepcijas metode. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par embriotoksisku un embrioletālu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Rūpīgi neizvērtējot riska un ieguvumu attiecību, Xaluprine nedrīkst lietot pacientēm grūtniecības laikā, vai ja grūtniecība ir iespējama.

Ir ziņots par priekšlaicīgām dzemdībām un zemu dzimšanas svaru pēc 6-merkaptopurīna lietošanas grūtniecības laikā. Ir ziņots arī par iedzimtām anomālijām un spontāniem abortiem pēc tam, kad māte vai tēvs ir lietojuši šīs zāles. Ir ziņots par multiplām iedzimtām anomālijām pēc tam, kad māte saņēmusi ārstēšanu ar 6-merkaptopurīnu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.

Jaunākais epidemioloģiskais ziņojums liecina, ka sievietēm, kuras grūtniecības laikā lietojušas merkaptopurīnu, nepastāv paaugstināts priekšlaicīgu dzemdību, zema dzimšanas svara vai iedzimtu anomāliju risks.

Ieteicama to jaundzimušo uzraudzība, kuri dzimuši mātēm, kas saņēmušas merkaptopurīnu grūtniecības laikā, lai konstatētu iespējamus hematoloģiskus un imūnās sistēmas traucējumus.

Barošana ar krūti

6-merkaptopurīns ir konstatēts sieviešu, kuras saņem azatioprīna terapiju, pirmpienā un pienā, tāpēc sievietes, kuras saņem Xaluprine, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

6-merkaptopurīna terapijas iedarbība uz cilvēku fertilitāti nav zināma, taču ir ziņojumi par sekmīgu kļūšanu par māti/tēvu pēc ārstēšanās bērnībā vai pusaudža gados. Ir ziņots par pārejošu pilnīgu oligospermiju pēc 6-merkaptopurīna lietošanas kombinācijā ar kortikosteroīdiem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Pamatojoties uz aktīvās vielas farmakoloģiju, nav iespējams paredzēt negatīvu ietekmi uz šīm darbībām.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Galvenā ārstēšanas ar 6-merkaptopurīnu nevēlamā blakusparādība ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izraisa leikopēniju un trombocitopēniju.

Trūkst mūsdienīgas klīniskās dokumentācijas par merkaptopurīnu, kas varētu kalpot kā pierādījums, lai precīzi noteiktu nevēlamo blakusparādību biežumu.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Tālāk uzskaitītās parādības ir apzinātas kā nevēlamās blakusparādības. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas pēc orgānu sistēmas klasifikācijas un biežuma: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz

< 1/10), retāk (≥1/1000 līdz < 1/100), reti (≥1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas to nopietnības samazināšanās secībā.

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

 

 

Bakteriālas un vīrusu

Infekcijas un infestācijas

Retāk

infekcijas, ar neitropēniju

 

 

saistītas infekcijas

 

 

Ļaundabīgi audzēji, tajā

 

 

skaitā limfoproliferatīvi

 

 

traucējumi, ādas vēzis

 

 

(melanomas un

 

Reti

nemelanomas), sarkomas

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

(Kapoši sarkoma un citas

 

sarkomas), dzemdes kakla

neprecizēti audzēji (ieskaitot

 

vēzis in situ (skatīt

cistas un polipus)

 

4.4. apakšpunktu).

 

Ļoti reti

Sekundāra leikoze un

 

mielodisplāzija

 

 

 

 

 

 

 

Hepatosplēniska T šūnu

 

Nav zināmi

limfoma* (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu)

 

Ļoti bieži

Kaulu smadzeņu nomākums;

Asins un limfātiskās sistēmas

leikopēnija un

traucējumi

 

trombocitopēnija

Bieži

Anēmija

 

 

 

 

 

Retāk

Artralģija, ādas nieze, zāļu

Imūnās sistēmas traucējumi

izraisīts drudzis

 

Reti

Sejas tūska

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Anoreksija

 

 

traucējumi

Nav zināmi

Hipoglikēmija

 

Bieži

Stomatīts, caureja, vemšana,

Kuņģa-zarnu trakta

slikta dūša

 

 

Pankreatīts, mutes dobuma

traucējumi

Retāk

čūlas

 

 

 

Ļoti reti

Zarnu čūlas

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Žults stāze, hepatoksicitāte

sistēmas traucējumi

Retāk

Aknu nekroze

Ādas un zemādas audu

Reti

Alopēcija

bojājumi

Nav zināmi

Fotosensivitātes reakcija

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Reti

Pārejoša oligospermija

traucējumi un krūts slimības

 

 

*Pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību (IZS), neapstiprināta indikācija.

† Pediatriskajā populācijā.

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

6-merkaptopurīns ir hepatotoksisks dzīvniekiem un cilvēkiem. Histoloģiskajos izmeklējumos cilvēkiem ir uzrādīta aknu nekroze un žults stāze.

Hepatotoksicitātes sastopamība ir ļoti atšķirīga un var attīstīties, lietojot jebkuru devu, taču biežāk gadījumos, kad pārsniegta ieteicamā deva.

Aknu funkcijas rādītāju kontrole var ļaut agri konstatēt hepatotoksicitāti. Parasti tā ir atgriezeniska, ja 6-merkaptopurīna terapija tiek pārtraukta pietiekami ātri, tomēr ir bijuši arī letāli aknu bojājumi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Iedarbība uz kuņģa-zarnu traktu, tajā skaitā slikta dūša, vemšana un caureja, kā arī anoreksija var būt agrīni simptomi, kas liecina, ka notikusi pārdozēšana. Galvenā toksiskā iedarbība ir uz kaulu smadzenēm, kā rezultātā veidojas mielosupresija. Hematoloģiskā toksicitāte visticamāk būs izteiktāka hroniskas, nevis vienreizējas Xaluprine pārdozēšanas gadījumā. Var rasties arī aknu darbības traucējumi un gastroenterīts.

Pārdozēšanas risks ir paaugstināts arī tad, ja vienlaicīgi ar 6-merkaptopurīnu tiek lietoti ksantīna oksidāzes inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ārstēšana

Tā kā nav zināma antidota, rūpīgi jākontrolē asinsaina un jāveic vispārēji atbalstoši pasākumi kopā ar piemērotu asins transfūziju, ko uzsāk nepieciešamības gadījumā. Aktīvi pasākumi (piemēram, aktivētās ogles lietošana vai kuņģa skalošana) 6-merkaptopurīna pārdozēšanas gadījumā var nebūt efektīvi, ja šo procedūru nevar uzsākt 60 minūšu laikā pēc norīšanas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, purīna analogi, ATĶ kods: L01BB02

Darbības mehānisms

6-merkaptopurīns ir neaktīvas priekšzāles, kas darbojas kā purīna antagonists, bet kuru citotoksiskai iedarbībai vispirms nepieciešama uzsūkšanās šūnās un intracelulārais anabolisms, lai pārvērstos par tioguanīna nukleotīdiem, iegūstot citotoksisku iedarbību. 6-merkaptopurīna metabolīti kavē de novo purīna sintēzi un purīna nukleotīdu interkonversijas. Tioguanīna nukleotīdi tiek iekļauti nukleīnskābēs, un tas pastiprina aktīvās vielas citotoksisko iedarbību.

Parasti starp 6-merkaptopurīnu un 6-tioguanīnu pastāv krusteniskā rezistence.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Iekšķīgi lietojamā 6-merkaptopurīna biopieejamībai ir ievērojama mainība pacientu starpā, ko, iespējams, izraisa tā pirmā loka metabolisms. Lietojot iekšķīgi devu 75 mg/m2 7 pediatriskiem pacientiem, vidējā biopieejamība bija 16 % ievadītās devas, robežās no 5 līdz 37 %.

Salīdzinošā biopieejamības pētījumā, kurā piedalījās veseli pieaugušie brīvprātīgie (n=60), tika pierādīts, ka 50 mg Xaluprine suspensija iekšķīgai lietošanai ir bioekvivalenta atsauces 50 mg tabletei

attiecībā uz AUC, bet ne Cmax. Vidējā (90 % TI) Cmax suspensijai iekšķīgai lietošanai bija par 39 % (22 % - 58 %) augstāka nekā tabletei, lai gan mainība starp cilvēkiem (% C.V) bija mazāka, lietojot

suspensiju iekšķīgai lietošanai (46 %) nevis tableti (69 %).

Biotransformācija

6-merkaptopurīna intracelulāro anabolismu katalizē vairāki enzīmi, kas eventuāli veido 6-tioguanīna nukleotīdus (TGNs), bet virkne dažādu TGN veidojas en route līdz TGN. Pirmo posmu katalizē hipoksantīna-guanīna fosforibosila transferāze, kas izveido tioinozīna monofosfātu (TIMP). 6-merkaptopurīns ir pakļauts arī S-metilācijai ar enzīmu tiopurīnu S-metiltransferāzi (TPMT), kā rezultātā veidojas metilmerkaptopurīns, kas ir neaktīvs. Taču TPMT katalizē arī galvenā nukleotīda metabolīta TIMP S-metilāciju, veidojot metiltioinozīna monofosfātu (mTIMP). Gan TIMP, gan mTIMP ir fosforibosila pirofosfāta amidotransferāzes, kas ir enzīms, kurš ir svarīgs de novo purīna sintēzē, inhibitori. Ksantīna oksidāze ir galvenais kataboliskais enzīms, un tā pārveido 6-merkaptopurīnu par neaktīvu metabolītu, 6-tiourīnskābi. Tas izdalās urīnā. Aptuveni 7 % iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti kā neizmainīts 6-merkaptopurīns 12 stundu laikā pēc lietošanas.

Eliminācija

6-merkaptopurīna eliminācijas pusperiods ir 90 ± 30 minūtes, bet aktīvo metabolītu eliminācijas pusperiods ir ilgāks (aptuveni 5 stundas) nekā pamatsavienojumam. Šķietamais klīrenss no organisma ir 4832 ± 2562 ml/min/m2. 6-merkaptopurīna iekļūšana cerebrospinālajā šķīdumā ir neliela.

Galvenais 6-merkaptopurīna eliminācijas veids ir metabolisma ceļā.

5.3.Preklīniskie dati par drošību

Genotoksicitāte

6-merkaptopurīns, bieži kopā ar citiem antimetabolītiem, ir mutagēns un izraisa hromosomu aberācijas in vitro un in vivo pelēm un žurkām.

Kancerogenitāte

Ņemot vērā 6-merkaptopurīna genotoksisko potenciālu, tas ir potenciāli kancerogēns.

Teratogenitāte

6-merkaptopurīns izraisa embrioletalitāti un smagu teratogēnu iedarbību pelēm, žurkām, kāmjiem un trušiem devās, kas nav toksiskas mātītei. Visām sugām embriotoksicitātes pakāpe un anomāliju veids ir atkarīgs no devas un gestācijas zāļu lietošanas laikā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ksantāna sveķi

Aspartāms (E951)

Koncentrēta aveņu sula

Saharoze

Nātrija metilhidroksibenzoāts (E219)

Nātrija etilhidroksibenzoāts (E215)

Kālija sorbāts (E202)

Nātrija hidroksīds

Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

1 gads

Pēc pirmās atvēršanas: 56 dienas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC.

Uzglabāt cieši noslēgtā flakonā (skatīt apakšpunktā 6.6).

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Dzintara krāsas III tipa stikla flakons ar bērniem neatveramu vāciņu (ABPE ar pārklājošu polietilēna ieliktni), kas satur 100 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai.

Katrs iepakojums satur vienu flakonu, ABPE flakona adapteri un 2 polietilēna dozēšanas šļirces (purpurkrāsas šļirci ar 1 ml iedaļām un baltu šļirci ar 5 ml iedaļām).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Droša rīkošanās

Visiem, kas rīkojas ar Xaluprine, pirms un pēc devas došanas jāmazgā rokas. Lai mazinātu iedarbības risku, vecākiem un aprūpētājiem, rīkojoties ar Xaluprine, jāvalkā vienreizējas lietošanas cimdi.

Jāizvairās no Xaluprine saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Xaluprine saskaras ar ādu vai gļotādu, tā nekavējoties un rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Izlijušās zāles nekavējoties jāsaslauka.

Grūtnieces, sievietes, kuras plāno grūtniecību vai baro bērnu ar krūti, nedrīkst rīkoties ar Xaluprine.

Vecākiem/aprūpētājiem un pacientiem jāsniedz norādījums glabāt Xaluprine bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vēlams slēdzamā skapītī. Nejauša norīšana bērniem var būt letāla.

Uzglabāt flakonu cieši noslēgtu, lai aizsargātu zāles un samazinātu nejaušas izliešanas risku.

Lai nodrošinātu, ka suspensija iekšķīgai lietošanai ir labi sajaukusies, flakons spēcīgi jāsakrata vismaz 30 sekundes.

Iznīcināšana

Xaluprine ir citotoksisks. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Nova Laboratories Limited

Martin House

Gloucester Crescent

Wigston, Leicester

LE18 4YL

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/11/727/001

9.REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 09. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. novembris

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas