Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xarelto (rivaroxaban) – Zāļu apraksts - B01AF01

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXarelto
ATĶ kodsB01AF01
Vielarivaroxaban
RažotājsBayer Pharma AG

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Xarelto 2,5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg rivaroksabana (rivaroxabanum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 33,92 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „2,5” un trīsstūri otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Xarelto kombinācijā ar acetilsalicilskābes (ASS) monoterapiju vai ASS plus klopidogrelu vai tiklopidīnu ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem aterotrombotisku notikumu profilaksei pēc akūta koronārā sindroma (AKS) ar diagnosticētu paaugstinātu sirds biomarķieru koncentrāciju (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir 2,5 mg divas reizes dienā.

Pacientiem jālieto arī 75 – 100 mg ASS dienā vai 75 -100 mg ASS dienā papildus 75 mg klopidogrela dienas devai vai standarta tiklopidīna dienas devai.

Terapija ir regulāri jāizvērtē katram pacientam individuāli, nosakot išēmisku notikumu risku pret asiņošanas risku. Tā kā pieredze par lietošanu ilgāk nekā 24 mēnešus ir ierobežota, terapijas turpināšanu ilgāk nekā 12 mēnešus nosaka pacientam individuāli.

Ārstēšana ar Xarelto jāuzsāk pēc iespējas ātrāk pēc AKS notikuma stabilizācijas (tai skaitā revaskularizācijas procedūras); ātrākais 24 stundas pēc iestāšanās stacionārā un laikā, kad parasti tiek pārtraukta parenterāla antikoagulantu ievadīšana.

Ja tiek izlaista deva, pacientam jāturpina lietot parastā deva nākamajā ieplānotajā laikā. Devu nedrīkst dubultot, lai aizstātu izlaisto devu.

K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar Xarelto

Pacientiem, nomainot KVA terapiju ar Xarelto, pēc Xarelto lietošanas starptautiskā standartizētā koeficienta (INR International Normalized Ratio) vērtības būs kļūdaini paaugstinātas. INR nav piemērots Xarelto antikoagulācijas aktivitātes noteikšanai, un tāpēc to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Xarelto nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA)

Nomainot Xarelto terapiju ar KVA, pastāv nepietiekamas antikoagulācijas iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta pietiekoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka Xarelto var veicināt INR paaugstināšanos.

Pacientiem, kuriem Xarelto terapija tiek nomainīta ar KVA, KVA jālieto vienlaicīgi, līdz INR ir ≥ 2,0. Pirmajās divās terapijas nomainīšanas dienās jāizmanto standarta sākotnējā KVA deva, un pēc tam jāizmanto KVA deva atbilstoši INR analīzēm. Laika periodā, kad pacienti saņem gan Xarelto, gan KVA, INR nevajadzētu noteikt ātrāk nekā 24 stundas pēc iepriekšējās Xarelto devas, bet tas jānosaka pirms nākamās Xarelto devas lietošanas. Tiklīdz Xarelto lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar Xarelto

Pacientiem, kuri lieto parenterālu antikoagulantu, tā lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk Xarelto terapija 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jāveic nākamā ieplānotā parenterālo zāļu (piemēram, zemas molekulmasas heparīna) ievadīšana vai nepārtraukti lietoto parenterālo zāļu (piemēram, intravenoza nefrakcionētā heparīna) lietošanas pārtraukšanas brīdī.

Xarelto nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem

Ievadiet pirmo parenterālā antikoagulanta devu laikā, kad būtu jālieto nākamā Xarelto deva.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagi izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta. Tāpēc Xarelto šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Nav ieteicama lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) vai mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt

4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ķermeņa svars

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc Xarelto nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Xarelto var lietot kopā ar pārtiku vai tukšā dūšā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Xarelto tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi.

Sasmalcinātu Xarelto tableti var ievadīt arī caur kuņģa zondi, iepriekš pārliecinoties, ka zonde kuņģī novietota pareizi. Sasmalcinātā tablete jāievada caur kuņģa zondi kopā ar nelielu ūdens daudzumu, bet zonde pēc tam jāizskalo ar ūdeni (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.

Brūce vai stāvoklis, ja tie uzskatāmi par paaugstinātu masīvas asiņošanas risku. Tie var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.

Vienlaicīga terapija ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), zemas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu, u.tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuks u.tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatranu eteksilātu, apiksabanu u.tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt

4.5. apakšpunktu).

AKS ārstēšana vienlaikus ar trombolītiskiem līdzekļiem pacientiem ar insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi (PIL) anamnēzē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Xarelto drošums un efektivitāte ir pētīta vienlaikus to lietojot ar antitrombotiskiem līdzekļiem aspirīnu un klopidogrelu/tiklopidīnu. Ārstēšana vienlaikus ar citiem antitrombotiskiem līdzekļiem, piemēram, prasugrelu un tikagreloru, nav pētīta un tā netiek rekomendēta.

Ārstēšanas laikā ieteicama klīniska uzraudzība saskaņā ar antikoagulantu lietošanas praksi.

Asiņošanas risks

Tāpat kā ar citiem antikoagulantiem, pacienti, kuri lieto Xarelto, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas pazīmes. Ieteicams lietot īpaši uzmanīgi gadījumos, kad pastāv paaugstināts asiņošanas risks. Xarelto lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana.

Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitāla) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, kas lietota papildus viena vai divu antiagregantu terapijai. Tādejādi tiek atzīts, ka lietderīgi papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var palīdzēt noteikt slēptu asiņošanu.

Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Tādēļ, nozīmējot Xarelto kombinācijā ar divu antiagregantu terapiju pacientiem ar zināmu asiņošanas risku, jāizvērtē ieguvums no aterotrombotisko notikumu profilakses un asiņošanas risks. Turklāt šie pacienti ir

rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā nepieciešams noteikt asiņošanas vietu.

Lai gan rivaroksabana terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra iedarbības novērošana, izņēmuma gadījumos var būt noderīga rivaroksabana līmeņa mērīšana ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var palīdzēt klīnisku lēmumu pieņemšanā, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem(kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. Zāļu lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu).

Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min), kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Xarelto lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (tādiem, kā, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un pozakonazols) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji

2,6 reizes), kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābi vai trombocītu agregācijas inhibitoriem. Pacientiem, kuriem ir čūlu veidošanās risks kuņģa-zarnu traktā, jāapsver atbilstoša profilaktiska ārstēšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja pacientiem pēc akūta koronārā sindroma diagnosticēšanas ārstēšanā tiek nozīmēts Xarelto un ASS vai Xarelto un ASS plus klopidogrels/tiklopidīns, papildu terapiju ar NSPL drīkst nozīmēt tikai tad, ja ārstēšanas ieguvums pārsniedz asiņošanas risku.

Citi asiņošanas riska faktori

Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans jālieto ar piesardzību pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kuriem ir:

iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi,

nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija,

cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlas, kas potenciāli varētu izraisīt ar asiņošanu saistītas komplikācijas (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastroezofageāla atviļņa slimība),

vaskulāra retinopātija,

bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.

Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar AKS:

okuri ir > 75 gadus veci un vienlaicīgi lieto ASS monoterapiju vai ASS plus klopidogrelu vai tiklopidīnu,

okuriem ir mazs ķermeņa svars (< 60 kg) un kuri vienlaicīgi lieto ASS monoterapiju vai ASS plus klopidogrelu vai tiklopidīnu.

Pacienti ar insultu vai PIL anamnēzē

Xarelto 2,5 mg ir kontrindicēts AKS ārstēšanai pacientiem ar insultu vai PIL anamnēzē (skatīt

4.3. apakšpunktu). Pētīti daži AKS pacienti ar insultu vai PIL anamnēzē, bet ierobežotie dati par efektivitāti liecina, ka šiem pacientiem nenovēro ieguvumu no terapijas.

Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija

Pacientiem, kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku komplikāciju profilaksei un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija, ir risks izveidoties epidurālai vai spinālai hematomai, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto pastāvīgus epidurālos katetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži jānovēro, vai nav manāmas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāts neiroloģisks bojājums, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamo ieguvuma un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombotisku notikumu profilaksei. Šādos gadījumos nav klīniskās pieredzes par 2,5 mg devas lietošanu ar ASS monoterapijā vai ASS plus klopidogrels vai tiklopidīns.

Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku, pacientiem, kuri saņem rivaroksabanu un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (epidurāla/spināla) vai spināla punkcija, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskie rādītāji. Epidurāla katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālu punkciju ir labāk veikt zema rivaroksabana antikoagulatīvā efekta laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr precīzs laiks, kad katram pacientam ir pietiekami zems antikoagulatīvais efekts, nav zināms.

Antitrombotisko līdzekļu lietošana ir jāpārtrauc, kā norādīts ražotāja sniegtajā informācijā.

Devas ieteikumi pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskām manipulācijām

Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiska manipulācija, Xarelto 2,5 mg lietošana, ja iespējams, jāpārtrauc vismaz 12 stundas pirms manipulācijas un, pamatojoties uz ārsta slēdzienu. Ja pacientam plānota operācija un nav vēlama trombocītu agregācijas inhibīcija, trombocītu agregācijas inhibitoru lietošana jāpārtrauc, ņemot vērā ražotāja norādījumus. Ja procedūru nevar atlikt, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks salīdzinājumā ar manipulācijas neatliekamību.

Xarelto lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās manipulācijas, ar noteikumu, ka to ļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta pietiekoša homeostāze, atbilstoši ārstējošā ārsta novērtējumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Palielinoties vecumam var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dermatoloģiskas reakcijas

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā saistībā ar rivaroksabana lietošanu tika ziņots par nopietnām ādas reakcijām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisko epidermālo nekrolīzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Augstāks šo reakciju rašanās risks pacientiem ir terapijas kursa sākumā: reakcijas sākšanās lielākajā daļā gadījumu novērota pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Rivaroksabana lietošana jāpārtrauc tiklīdz parādās pirmie nopietnie izsitumi uz ādas (piemēram, izsitumi kļūst lielāki, intensīvāki un/vai veidojās pūslīši), vai parādās kāda cita paaugstinātas jutības reakcija saistībā ar gļotādas bojājumu.

Informācija par palīgvielām

Xarelto satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

CYP3A4 un P-gp inhibitori

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) vai ritonaviru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu par 2,6 / 2,5 reizēm un rivaroksabana vidējās Cmax pieaugumu par 1,7 / 1,6 reizēm ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ Xarelto lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēņu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem - CYP3A4 vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielinās mazākā pakāpē.

Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un Cmax pieaugumu 1,4 reizes. Tiek uzskatīts, ka šis pieaugums nav klīniski nozīmīgs. (Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības un Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Tiek uzskatīts, ka šis pieaugums nav klīniski nozīmīgs. Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Pacientiem ar mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Eritromicīna efekts ir papildus faktors nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols (400 mg vienu reizi dienā), ko uzskata par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, izraisa rivaroksabana vidējā AUC pieaugumu 1,4 reizes un vidējā Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Šis pieaugums netiek uzskatīts par klīniski būtisku. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā ir ierobežota klīnisko datu pieejamība, vajadzēt izvairīties no rivaroksabana vienlaicīgas lietošanas ar dronedaronu.

Antikoagulanti

Pēc enoksaparīna (40 mg viena deva) un rivaroksabana (10 mg viena deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība uz Xa anti-faktora aktivitāti, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiskās īpašības.

Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori

Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbilde var būt vairāk izteikta. Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība.

Klopidogrels (300 mg sākuma deva un vēlāk 75 mg uzturošā deva) neuzrādīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeņiem. Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Varfarīns

Nomainot pacientiem K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapiju ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapiju ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0), var novērot vairāk nekā summējošu protrombīna laika/INR (neoplastīns) vērtības pieaugumu (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtības līdz 12), turpretim ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēno trombīna potenciālu ir summējoša.

Ja terapijas nomainīšanas laikā vēlaties noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību, var izmantot anti-Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus neietekmē varfarīna iedarbība. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību.

Ja terapijas nomainīšanas laikā vēlaties noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību, var izmantot INR

noteikšanu rivaroksabana Cthrough laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu.

Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.

CYP3A4 inducētāji

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50 % un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tāpēc jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacientam netiek rūpīgi uzraudzītas pazīmes un simptomi, kas varētu norādīt uz trombozi.

Citas vienlaicīgi lietotas zāles

Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P-gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P-gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņa inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans arī neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas kā CYP3A4.

Netika novērota klīniski nozīmīga mijiedarbība ar pārtiku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Laboratorijas rādītāji

Kā jau bija gaidāms, rivaroksabana darbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Xarelto drošums un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xarelto ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo reproduktīvo toksicitāti, būtisku asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās.

Barošana ar krūti

Xarelto drošums un efektivitāte sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav noteikta. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc Xarelto ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas.

Fertilitāte

Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm netika novērota nekāda ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xarelto maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Bieži ziņots par nevēlamām blakusparādībām – ģīboni (biežums: retāk) un reiboni (biežums: bieži) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem novērotas šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Rivaroksabana drošums tika izvērtēts vienpadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 32 625 pacients, kuri lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, maksimālā dienas deva un ārstēšanas ilgums

Indikācija

Pacientu

 

Maksimālā dienas

Maksimālais

 

skaits*

 

deva

ārstēšanas ilgums

 

 

 

 

 

Venozās trombembolijas (VTE)

6 097

 

10 mg

39 dienas

profilakse pieaugušiem pacientiem,

 

 

 

 

kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai

 

 

 

 

ceļa locītavas endoprotezēšanas

 

 

 

 

operācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Venozās trombembolijas profilakse

3 997

 

10 mg

39 dienas

medikamentozi ārstētiem pacientiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DVT, PE ārstēšana un recidīvu

4 556

 

1. – 21. diena: 30 mg

21 mēnesis

profilakse

 

 

22. diena un turpmāk:

 

 

 

 

 

 

 

 

20 mg

 

 

 

 

 

 

Insulta un sistēmiskas embolijas

7 750

 

20 mg

41 mēnesis

profilakse pacientiem ar nevalvulāru

 

 

 

 

atriālu fibrilāciju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulāras nāves un MI

10 225

 

5 mg vai 10 mg

31 mēnesis

profilakse pacientiem pēc AKS

 

 

attiecīgi, papildus

 

 

 

 

ASS vai ASS plus

 

 

 

 

klopidogrela vai

 

 

 

 

tiklopidīna terapijai

 

 

 

 

 

 

*Pacienti, kuri saņēma vismaz vienu rivaroksabana devu

 

 

 

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība saistībā ar rivaroksabana lietošanu bija asiņošana (skatīt

4.4. apakšpunktu un „Noteiktu blakusparādību apraksts” tālāk). Biežākie ziņotie asiņošanas veidi (≥4 %) bija deguna asiņošana (5,9 %) un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (4,2 %).

Kopumā apmēram 67 % pacientu, kuri bija saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu, ārstēšanas laikā tika ziņots par nevēlamām blakusparādībām. Apmēram 22 % pacientu nevēlamās blakusparādības pētnieki novērtēja kā saistītas ar ārstēšanu. No pacientiem, kuri lietoja 10 mg Xarelto un kuriem tika veikta gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija un hospitalizētiem pacientiem, asiņošanu novēroja attiecīgi apmēram 6,8 % un 12,6% pacientu un anēmiju attiecīgi apmēram 5,9 % un 2,1% pacientu. No pacientiem, kuri lietoja vai nu 15 mg Xarelto divas reizes dienā un pēc tam 20 mg vienu reizi dienā DVT ārstēšanai, vai 20 mg vienu reizi dienā recidivējošas DVT un PE ārstēšanai, asiņošanu novēroja apmēram 27,8 % pacientu un anēmiju – apmēram 2,2 % pacientu. Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, par dažāda veida vai smaguma asiņošanu ziņoja 28 pacientiem uz 100 pacientu gadiem un anēmiju – 2,5 pacientiem uz 100 pacientu gadiem. Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu aterotrombotiska gadījuma profilaksei pēc akūta koronāra sindroma (AKS), dažāda veida un smaguma asiņošana tika novērota 22 pacientiem uz 100 pacientu gadiem. Anēmiju novēroja 1,4 pacientiem uz 100 pacientu gadiem.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Xarelto lietošanas laikā ziņoto nelabvēlīgo reakciju sastopamības biežums ir apkopots 2. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi ir definēti kā ļoti bieži (≥ 1/10)

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) ļoti reti (< 1/10 000)

nav zināmi: (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

2. tabula: visas ar ārstēšanu saistītās nelabvēlīgās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem III fāzes pētījumos

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

 

 

Anēmija (tai skaitā

Trombocitēmija (tai

 

 

attiecīgi

skaitā paaugstināts

 

 

laboratorijas

trombocītu skaits)A

 

 

rādītāji)

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Alerģiska reakcija,

 

 

 

alerģisks dermatīts

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Reibonis,

Cerebrāls un

 

 

galvassāpes,

intrakraniāls

 

 

 

asinsizplūdums,

 

 

 

ģībonis

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Asinsizplūdums acī

 

 

 

(tai skaitā

 

 

 

asinsizplūdums

 

 

 

konjunktīvā)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Tahikardija

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

Hipotensija,

 

 

 

hematoma

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Deguna asiņošana,

 

 

 

asins atklepošana

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Sausums mutē

 

 

asiņošana (tai

 

 

 

skaitā smaganu

 

 

 

asiņošana un

 

 

 

asiņošana no

 

 

 

taisnās zarnas),

 

 

 

sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

traktā un sāpes

 

 

 

vēderā, dispepsija,

 

 

 

slikta dūša,

 

 

 

aizcietējumiA,

 

 

 

caureja, vemšanaA

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

Aknu funkcijas

Dzelte

 

 

traucējumi

 

 

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Nieze (tai skaitā

Nātrene

 

 

retāki

 

 

 

ģeneralizētas

 

 

 

niezes gadījumi),

 

 

 

izsitumi,

 

 

 

ekhimozes,

 

 

 

asinsizplūdums

 

 

 

ādā un zemādā

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Sāpes ekstremitātēA

Hemartroze

Asinsizplūdums muskulī

Sekundārs ilgstošas

 

 

 

saspiešanas

 

 

 

(compartment)

 

 

 

sindroms pēc asiņošanas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Asiņošana

 

 

Sekundāra nieru

uroģenitālā

 

 

mazspēja/akūta nieru

sistēmā (tai skaitā

 

 

mazspēja pēc

hematūrija un

 

 

asiņošanas, kas var

menorāģijaB),

 

 

izraisīt hipoperfūziju

nieru darbības

 

 

 

traucējumi (tai

 

 

 

skaitā palielināta

 

 

 

kreatinīna

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

asinīs, palielināta

 

 

 

urīnvielas

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

asinīs)A

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

DrudzisA, perifēra

Slikta pašsajūta (tai

Lokalizēta tūskaA

 

tūska, vispārējs

skaitā savārgums)

 

 

spēka un enerģijas

 

 

 

trūkums (tai skaitā

 

 

 

vājums un astēnija)

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Paaugstināta

Paaugstināta

Paaugstināta konjugētā

 

transamināžu

bilirubīna

bilirubīna koncentrācija (ar

 

koncentrācija

koncentrācija,

vai bez vienlaicīgas AlAT

 

 

paaugstināta

koncentrācijas

 

 

sārmainās

paaugstināšanās)

 

 

fosfatāzes

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

asinīsA,

 

 

 

paaugstināta LDH

 

 

 

koncentrācijaA,

 

 

 

paaugstināta lipāzes

 

 

 

koncentrācijaA,

 

 

 

paaugstināta

 

 

 

amilāzes

 

 

 

koncentrācijaA,

 

 

 

paaugstināta GGT

 

 

 

koncentrācijaA

 

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

 

Asiņošana pēc

 

Vaskulāra pseidoanerismaC

 

procedūras (tai

 

 

 

skaitā pēcoperācijas

 

 

 

anēmija un

 

 

 

asiņošana no

 

 

 

brūces), sasitums,

 

 

 

izdalījumi no

 

 

 

brūcesA

 

 

 

A:novērots venozās trombembolijas (VTE) profilakses gadījumos pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

B:novērots ļoti bieži DVT, PE ārstēšanas vai recidīvu profilakses gadījumos sievietēm vecumā < 55 gadi

C:novērots retāk kardiovaskulāras nāves profilakses gadījumos un MI pacientiem pēc AKS (pēc perkutānas intervences)

Noteiktu blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskās darbības dēļ Xarelto lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu „Rīcības taktika asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos pētījumos asiņošana no gļotādām (t.i., deguna, smaganu asiņošana, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas asiņošana) un anēmija biežāk novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas gadījumā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tādējādi papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai varētu būt lietderīgi pēc nepieciešamības veikt laboratorisku hemoglobīna/hematokrīta noteikšanu, lai atklātu slēptu asiņošanu. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ārstēšanu, kas ietekmē hemostāzi (skatīt 4.4. apakšpunktu, asiņošanas risks). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos novēro anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomus, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardiju.

Xarelto lietošanas laikā ziņots par labi zināmu smagas asiņošanas radītu komplikāciju, piemēram, ilgstošas saspiešanas sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Pēcreģistrācijas novērojumi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par sekojošām blakusparādībām saistībā ar īslaicīgu Xarelto lietošanu. Šo blakusparādību biežumu pēcreģistrācijas pieredzē nevar noteikt.Imūnās sistēmas traucējumi:

angioneirotiskā tūska un alerģiska tūska(Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija retāk sastopamas (≥ 1/1000 līdz < 1/100)).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi: holestāze, hepatīts (tai skaitā aknu šūnu bojājums) (Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija reti sastopamas (≥1/10000 līdz <1/1000)). Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi: trombocitopēnija (Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija retāk sastopamas (≥1/1000 līdz <1/100)).

Ādas un zemādas audu bojājumi: Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze (apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības tika novērtētas kā ļoti retas (˂1/10 000)).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām ar devām līdz 600 mg. Lietojot īpaši lielas terapeitiskas rivaroksabana devas – 50 mg vai lielākas devas, ierobežotās absorbcijas dēļ ir paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās plazmas iedarbības pieaugumu.

Nav pieejams specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu absorbciju.

Rīcības taktika asiņošanas gadījumā

Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas ievadīšana jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir aptuveni 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rīcības taktikai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piemēram, smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidruma aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju.

Ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar iepriekš minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulācijas atcelšanas līdzekļa, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r-FVIIa) lietošana. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem ne-klīniskiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa atkārtota ordinēšana un jātitrē atkarībā no asiņošanas uzlabošanās. Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības, ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālistu konsultācijas iespējamību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nav sagaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulanta aktivitāti. Ir ierobežoti dati par traneksamīnskābes lietošanu, un nav pieredzes par aminokapronskābes un aprotinīna lietošanu cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes ar desmopresīnu izmantošanai cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem rivaroksabanu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF01

Darbības mehānisms

Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešais Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, bloķējot gan trombīna veidošanos, gan trombu attīstību. Rivaroksabana trombīna (aktivētais II faktors) inhibīcija un ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT-prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja pārbaudei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR (starptautiskais standartizētais koeficients) ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams.

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti - 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazināšanos, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogenā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT – activated partial thromboplastin time) un HepTest arī pagarinās atkarībā no devas; tomēr nav ieteicams tos izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana ārstēšanas laikā nav nepieciešama koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rivaroksabana klīnisko pētījumu programma tika izveidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti kardiovaskulāras (KV) nāves, MI vai insulta profilaksē pacientiem ar nesenu KVN (miokarda infarktu ar ST pacēlumu [STPMI], miokarda infarktu bez ST pacēluma [BSTPMI] vai nestabilo stenokardiju [NS]. Pivotālā, dubultaklā ATLAS ACS TIMI 51 pētījumā, ievērojot nejaušības principu un attiecību 1:1:1,

15 526 pacienti tika iekļauti vienā no trīs ārstēšanas grupām: Xarelto 2,5 mg iekšķīgi divas reizes dienā,

5 mg iekšķīgi divas reizes dienā vai placebo divas reizes dienā. Vidējais ārstēšanas laiks bija 13 mēneši un kopējais ārstēšanas laiks ilga līdz gandrīz 3 gadiem. 93,2 % pacientu kā papildu terapiju saņēma ASA plus tienopiridīnu un 6,8 % pacientu saņēma tikai ASA. No pacientiem, kuri saņēma divu antiagregantu terapiju, 98,8 % saņēma klopidogrelu, 0,9 % saņēma tiklopidīnu un 0,3 % saņēma prasugrelu. Pirmo Xarelto devu pacienti saņēma ne ātrāk kā 24 stundas pēc iestāšanās stacionārā un līdz 7 dienām (vidēji pēc 4,7 dienām) pēc iestāšanās stacionārā, bet pēc iespējas ātrāk pēc AKS notikuma, tai skaitā revaskularizācijas procedūras, stabilizācijas un laikā, kad parasti tiek pārtraukta parenterāla antikoagulantu ievadīšana.

KV notikumu turpmāko sastopamību efektīvi samazināja gan 2,5 mg rivaroksabana lietošana divas reizes dienā, gan 5 mg rivaroksabana lietošana divas reizes dienā, ko lietoja papildus standarta antiagregantu terapijai. 2,5 mg dienas deva samazināja mirstību, un ir iegūti pierādījumi, ka zemāka deva samazina asiņošanas risku, tādēļ kardiovaskulāras nāves un MI profilaksei pieaugušiem pacientiem pēc AKS ar palielinātu sirds biomarķieru koncentrāciju ieteicams lietot 2,5 mg rivaroksabana kombinācijā ar acetilsalicilskābes (ASA) monoterapiju vai ASA plus klopidogrelu vai tiklopidīnu.

Salīdzinājumā ar placebo Xarelto būtiski samazināja primārā saliktā mērķa kritērija – KV nāves, MI vai insulta, sastopamību. Ieguvums tika panākts ar KV nāves un MI biežuma samazināšanos un parādījās jau ar nemainīgu ārstēšanas efektu visā terapijas laikā (skatīt 3.tabulu un 1.attēlu). Būtiski samazinājās arī pirmā sekundārā mērķa kritērija (jebkādas etioloģijas nāve, MI vai insults) sastopamība. Papildu analīzē konstatēja nomināli ticamu stenta trombozes sastopamības samazināšanos salīdzinājumā ar placebo grupu (skatīt

3. tabulu). Galvenā drošuma iznākuma (ne-KAŠ TIMI masīvas asiņošanas) sastopamības biežums bija lielāks pacientiem Xarelto grupā salīdzinājumā ar pacientiem placebo grupā (skatīt 5. tabulu). Tomēr Xarelto un placebo grupā līdzvērtīgi bieži konstatēja letālus asiņošanas gadījumus, hipotensiju, kuras ārstēšanai nepieciešama intravenoza inotropu līdzekļu ievadīšana, un ķirurģisku iejaukšanos asiņošanas novēršanai.

4.tabulā ir parādīti efektivitātes rezultāti pacientiem, kas saņēma perkutāno koronāro intervenci (PCI). Drošuma rezultāti šajā subgrupā pacientiem, kuri saņēma PCI, tika salīdzināti ar vispārējiem drošuma rezultātiem.

80 % pacientu, kuri piedalījās pētījumā, bija paaugstināts biomarķieru (troponinins vai CK-MB) līmenis un iepriekš nebija insults vai pārejoša išēmiska lēkme.

3. tabula: Efektivitātes rādītāji III fāzes pētījumā ATLAS ACS2 TIMI 51

Pētījuma populācija

Pacienti ar nesen diagnosticētu akūtu koronāro

 

sindromu a)

 

 

 

 

Ārstēšanas deva

Xarelto 2,5 mg divas reizes dienā,

Placebo

 

N=5 114

 

N=5 113

 

n(%)

 

n(%)

 

Riska attiecība (95 % TI) p-vērtība b)

 

 

Kardiovaskulāra nāve, MI vai insults

313 (6,1 %)

376 (7,4 %)

 

 

0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

 

 

 

 

Jebkādas etioloģijas nāve, MI vai

320 (6,3 %)

386 (7,5 %)

insults

0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulāra nāve

94 (1,8 %)

143 (2,8 %)

 

 

0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

 

 

 

 

Jebkādas etioloģijas nāve

103 (2,0 %)

153 (3,0 %)

 

 

0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

 

 

 

 

MI

205 (4,0 %)

229 (4,5 %)

 

 

0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270

 

 

 

 

Insults

46 (0,9 %)

41 (0,8 %)

 

 

1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562

 

 

 

 

Stenta tromboze

61 (1,2 %)

87 (1,7 %)

 

 

0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**

 

 

 

 

a)modificēta ārstēt plānoto pacientu populācija

b)salīdzinājumā ar placebo; Log-Rank p-vērtība * statistiski pārāks

** nomināli ticams

4.tabula: Efektivitātes rādītāji III fāzes pētījumā ATLAS ACS 2 TIMI 51 pacientiem, kuri saņem PCI

Pētījuma populācija

Pacienti ar nesen diagnosticētu akūtu koronāro

 

sindromu a), kuri saņēm PCI

 

Ārstēšanas deva

Xarelto 2,5 mg, divas reizes dienā,

Placebo

 

N=3114

N=3096

 

n (%)

n (%)

 

Riska attiecība (95 % TI) p-vērtība b)

 

Kardiovaskulāra nāve, MI vai insults

153 (4,9 %)

165 (5,3 %)

 

 

0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572

 

 

 

 

Kardiovaskulāra nāve

24 (0,8 %)

45 (1,5 %)

 

 

0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**

 

 

 

 

Jebkādas etioloģijas nāve

31 (1,0 %)

49 (1,6 %)

 

 

0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053

 

 

 

 

MI

115 (3,7 %)

113 (3,6 %)

 

 

1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

 

 

 

 

Insults

27 (0,9 %)

21 (0,7 %)

 

 

1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

 

 

 

 

Stenta tromboze

47 (1,5 %)

71 (2,3 %)

 

 

0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**

 

 

 

 

a)modificēta ārstēt plānoto pacientu populācija (intent to treat total analysis set for stent thrombosis)

b)salīdzinājumā ar placebo; Log-Rank p-vērtība

**nomināli ticams

5.tabula: Drošuma rezultāti III fāzes pētījumā ATLAS ACS 2 TIMI 51

Pētījuma populācija

Pacienti ar nesen diagnosticētu akūtu koronāro

 

 

sindromu a)

 

Ārstēšanas deva

Xarelto 2,5 mg divas reizes dienā, N=5 115

Placebo

 

 

n(%)

N=5 125

 

 

Riska attiecība (95 % TI) p-vērtība b)

n(%)

Ne-KAŠ TIMI masīva asiņošana*

65 (1,3 %)

19 (0,4 %)

 

 

 

 

3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001

 

 

 

 

Letāla asiņošana

6 (0,1 %)

9 (0,2 %)

 

 

 

 

0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

 

 

 

 

Simptomātiska intrakraniāla hemorāģija

14 (0,3 %)

5 (0,1 %)

 

 

 

 

2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

 

 

 

 

Hipotensija, kuras ārstēšanai nepieciešama intravenoza

3 (0,1 %)

3 (0,1 %)

inotropo līdzekļu ievadīšana

 

 

 

 

 

Ķirurģiska iejaukšanās asiņošanas novēršanai

7 (0,1 %)

9 (0,2 %)

 

 

 

 

 

4 vai vairāk asins vienību pārliešana 48 stundu laikā

19 (0,4 %)

6 (0,1 %)

 

 

 

 

 

 

a)

drošuma populācija, saņem ārstēšanu

 

 

b)

salīdzinājumā ar placebo; Log-Rank p-vērtība

 

 

*

statistiski ticams

 

 

1.attēls: Laiks līdz primārā efektivitātes mērķa kritērija gadījumam (KV nāve, MI vai insults)

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Xarelto vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas epizožu ārstēšanai. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Xarelto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas epizožu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Absorbcija

Rivaroksabans absorbējas ātri, un maksimālā koncentrācija (Cmax) ir 2 – 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes perorālā absorbcija ir gandrīz pilnīga un perorālā biopieejamība ir augsta (80 % - 100 %) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/kopā ar pārtiku. 2,5 mg un 10 mg devas lietošana kopā ar pārtiku neietekmē rivaroksabana AUC vai Cmax. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes var lietot kopā ar pārtiku vai arī tukšā dūšā.

Rivaroksabana farmakokinētiskā iedarbība ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg dienā. Augstāku rivaroksabana devu gadījumā novērojama ierobežota absorbcija ar samazinātu biopieejamību un absorbcijas ātrumu. Izteiktāk tas tiek novērots tukšā dūšā, nevis pēc ēšanas. Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena ar variabilitātes atšķirībām dažādiem cilvēkiem (CV %) no 30 % līdz 40 %. Rivaroksabana uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu uzsūkšanās vietas kuņģa -zarnu traktā. Lietojot rivaroksabanu granulās, kas uzsūcas tievās zarnas proksimālajā daļā, tika novērota AUC vērtības samazināšanās par 29% un Cmax samazināšanās par 56% salīdzinājumā ar tablešu lietošanu. Ja uzsūkšanās vieta ir tievās zarnas distālā daļa vai augšupejošā zarna, rivaroksabana ekspozīcija vēl vairāk samazinās. Šī iemesla dēļ jāizvairās no rivaroksabāna ievades distāli no kuņģa, jo tas var izraisīt samazinātu zāļu uzsūkšanos un arī samazinātu iedarbību.

Zāļu biopieejamība (AUC un Cmax) bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai arī sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī vai izšķīdināja ūdenī, lai ievadītu caur kuņģa zondi,

kam sekoja šķidrs ēdiens. Ņemot vērā paredzamo rivaroksabāna farmakokinētisko profilu, kas ir proporcionāli atkarīgs no devas, biopieejamības dati no šī pētījuma ir visticamāk attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.

Izkliede

Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta un veido apmēram 92 % līdz 95 %, un piesaistīšanās galvenokārt notiek seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, Vss ir apmēram 50 litri.

Biotransformācija un eliminācija

Apmēram 2/3 no rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 no devas tiek izdalīta tiešās nieru ekskrēcijas ceļā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvas renālas sekrēcijas ceļā.

Rivaroksabans metabolizējas no CYP3A4, CYP2J2 un CYP-neatkarīgos ceļos. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir substrāts transportētājproteīniem P-gp (P-glikoproteīns) un Bcrp (krūts vēža rezistences proteīns). Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākā sastāvdaļa cilvēka plazmā bez svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu klātbūtnes. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram 10 l/h, to var pieskaitīt pie vielām ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas absorbcijas ātrums ierobežo elimināciju. Rivaroksabana plazmas terminālais eliminācijas pusperiods ir no 5 līdz 9 stundām jauniem cilvēkiem un terminālais eliminācijas pusperiods ir no 11 līdz 13 stundām gados vecākiem cilvēkiem.

Īpašas populācijas

Dzimums

Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā nekā jaunākiem pacientiem ar apmēram 1,5 reizes lielākām vidējām AUC vērtībām, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Nav nepieciešama devas piemērošana.

Dažāda ķermeņa svara kategorijas

Ķermeņa svara svarstību kategorijas (< 50 kg vai > 120 kg) bija neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrāciju plazmā (mazāk nekā 25 %). Devas piemērošana nav nepieciešama.

Etniskās atšķirības

Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu rases pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar cirozi un viegli izteiktiem aknu darbības traucējumiem(klasificēta kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (vidēji rivaroksabana AUC pieaugums par 1,2 reizēm), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh B) rivaroksabana vidējā AUC vērtība ievērojami pieauga 2,3 reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā AUC palielinājās 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi kā pacientiem ar mērenu nieru bojājumu.

Informācijas par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiemnav.

Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga 2,6 reizes pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT pagarināšanās līdzīgi pieauga 2,1 reizi. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tā rezultātā PK/PD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka.

Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski izteiktu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tika novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru funkcijas samazināšanos, noteiktu pēc kreatinīna klīrensa mērījumiem. Pacientiem ar vieglu (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min), mērenu (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) un smagu (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem, rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājās attiecīgi 1,4, 1,5 un 1,6 reizes. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar vieglu, mērenu un smagu nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga atbilstoši 1,5, 1,9 un 2,0 reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pieauga 1,3, 2,2 un 2,4 reizes. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min.

Pateicoties stiprai saistīšanās spējai ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans varētu izdalīties dialīzes ceļā.

Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētikas dati pacientiem

Pacientiem, kuri rivaroksabanu lieto kardiovaskulāro notikumu profilaksei pēc AKS 2,5 mg divas reizes dienā, vidējā ģeometriskā koncentrācija (90 % no paredzētā intervāla) 2 – 4 stundas un apmēram 12 stundas pēc devas lietošanas (kas aptuveni atbilst maksimālajai un minimālajai koncentrācijai devas intervāla laikā) ir attiecīgi 47 (13 – 123) un 9,2 (4,4 – 18) μg/l.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (PK/PD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem PD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) ir izvērtēta, lietojot dažādas devas (5 – 30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti ir vislabāk redzama, izmantojot Emax modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineārās intercepcijas modelis. Slīpne būtiski atšķīrās atkarībā no PT reaģentiem. Izmantojot neoplastīna PT, pamats PT bija aptuveni 13 s un slīpne starp 3 līdz 4 s/(100 µg/l). PK/PD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar rezultātiem veseliem subjektiem.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti un juvenīlu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīgiem iedarbības līmeņiem žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā.

Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piem., asiņošanas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja embrija-augļa toksicitāti (pēcimplantācijas zaudēšana, aizkavēta/progresējoša osifikācija, multipli gaiši aknu plankumi), bieži sastopamo malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Pre- un postnatālajā pētījumā, kurā tika izmantotas žurkas, tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts

Apvalks:

Makrogols 3350

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PP/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 vai 196 apvalkotām tabletēm vai perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā kastītēs ar 10 x 1 vai 100 x 1 vai vairāku kastīšu iepakojumā ar 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 30. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 22. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

DD/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Xarelto 10 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rivaroksabana (rivaroxaban).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 26,51 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Gaiši sarkanas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „10” un trīsstūri otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem paredzēta plānota gūžas vai ceļa protezēšanas operācija.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir 10 mg rivaroksabana, kas ir lietojams iekšķīgi vienu reizi dienā. Sākuma deva jālieto 6 līdz 10 stundas pēc operācijas, ja ir nodrošināta hemostāze.

Ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no pacienta individuālā venozās trombembolijas riska, ko nosaka ortopēdiskās operācijas veids.

Pacientiem, kuriem veikta nozīmīga gūžas locītavas operācija, ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 5 nedēļas.

Pacientiem, kuriem veikta nozīmīga ceļa locītavas operācija, ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 2 nedēļas.

Ja deva ir izlaista, pacientam nekavējoties jālieto Xarelto un tad jāturpina to lietot reizi dienā, sākot ar nākamo dienu, kā iepriekš.

K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar Xarelto

Pacientiem, nomainot KVA terapiju ar Xarelto, pēc Xarelto lietošanas INR (INR-International Normalized Ratio) vērtības būs kļūdaini paaugstinātas. INR nav piemērots Xarelto antikoagulācijas aktivitātes noteikšanai, un tāpēc to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Xarelto nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA)

Nomainot Xarelto terapiju ar KVA, pastāv nepietiekamas antikoagulācijas iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta pietiekoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka Xarelto var veicināt INR paaugstināšanos.

Pacientiem, kuriem Xarelto terapija tiek nomainīta ar KVA, KVA jālieto vienlaicīgi, līdz INR ir ≥ 2,0. Pirmajās divās terapijas nomainīšanas dienās jāizmanto standarta sākotnējā KVA deva, un pēc tam jāizmanto KVA deva atbilstoši INR analīzēm. Laika periodā, kad pacienti saņem gan Xarelto, gan KVA, INR nevajadzētu noteikt ātrāk nekā 24 stundas pēc iepriekšējās Xarelto devas, bet tas jānosaka pirms nākamās Xarelto devas lietošanas. Tiklīdz Xarelto lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar Xarelto

Pacientiem, kuri lieto parenterālu antikoagulantu, tā lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk Xarelto terapija 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jāveic nākamā ieplānotā parenterālo zāļu (piemēram, zemas molekulārās masas heparīnu) ievadīšana vai nepārtraukti lietoto parenterālo zāļu (piemēram, intravenoza nefrakcionētā heparīna) lietošanas pārtraukšanas brīdī.

Xarelto nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem

Ievadiet pirmo parenterālā antikoagulanta devu laikā, kad būtu jālieto nākamā Xarelto deva.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagi izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta. Tādēļ Xarelto šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Nav ieteicama lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) vai mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt

4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ķermeņa svars

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc Xarelto nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Xarelto var lietot kopā ar pārtiku vai tukšā dūšā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Xarelto tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi.

Sasmalcinātu Xarelto tableti var ievadīt arī caur kuņģa zondi, iepriekš pārliecinoties, ka zonde kuņģī novietota pareizi.Sasmalcinātā tablete jāievada caur kuņģa zondi kopā ar nelielu ūdens daudzumu, bet zonde pēc tam jāizskalo ar ūdeni (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.

Brūce vai stāvoklis, ja tie uzskatāmi par paaugstinātu masīvas asiņošanas risku. Tie var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas veidojumi, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.

Vienlaicīga terapija ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu, u.tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuks u.tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatranu eteksilātu, apiksabanu u.tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Asiņošanas risks

Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). To var panākt, veicot pacientu regulāru fizikālo izmeklēšanu, kā arī rūpīgu operācijas brūču drenēšanās novērošanu un periodisku hemoglobīna līmeņa analīzi.

Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā nepieciešams noteikt asiņošanas vietu.

Lai gan rivaroksabana terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra iedarbības novērošana, izņēmuma gadījumos var būt noderīga rivaroksabana līmeņa mērīšana ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var palīdzēt klīnisku lēmumu pieņemšanā, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. Zāļu lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu).

Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min), kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Xarelto lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (tādiem, kā, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un pozakonazols) vai HIV

proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji

2,6 reizes), kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābe (ASS) un trombocītu agregācijas inhibitoriem. Pacientiem, kuriem ir čūlu veidošanās risks kuņģa-zarnu traktā, jāapsver atbilstoša profilaktiska ārstēšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi asiņošanas riska faktori

Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans jālieto ar piesardzību pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kuriem ir:

iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi,

nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija,

cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlas, kas potenciāli varētu izraisīt ar asiņošanu saistītas komplikācijas (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastroezofageāla atviļņa slimība),

vaskulāra retinopātija,

bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.

Gūžas kaula lūzuma operācija

Nav bijuši intervences klīniskie pētījumi par rivaroksabana drošību un efektivitāti pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas kaula lūzuma operācija.

Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija

Pacientiem, kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku komplikāciju profilaksei un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija, ir risks izveidoties epidurālai vai spinālai hematomai, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto iekšējos epidurālos katetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži jānovēro, vai nav manāmas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāts neiroloģisks bojājums, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamo priekšrocību un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombotisku notikumu profilaksei. Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku pacientiem, kuri saņem rivaroksabanu un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (epidurāla/spināla) vai spināla punkcija, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskie

rādītāji. Epidurāla katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālu punkciju ir labāk veikt zema rivaroksabana antikoagulatīvā efekta laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pēc pēdējās rivaroksabana lietošanas reizes ir jāpaiet vismaz 18 stundām, lai izņemtu epidurālo katetru. Pēc katetra izņemšanas ir jāpaiet vismaz 6 stundām, lai varētu lietot nākošo rivaroksabana devu.

Traumatiskas punkcijas gadījumā rivaroksabana lietošana jāatliek uz 24 stundām.

Devas ieteikumi pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskām manipulācijām (neattiecas uz plānotām gūžas vai ceļa protezēšanas operācijām)

Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiska manipulācija, Xarelto 10 mg lietošana, ja iespējams, jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms manipulācijas un, pamatojoties uz ārsta klīnisko slēdzienu.

Ja procedūru nevar atlikt, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks salīdzinājumā ar manipulācijas neatliekamību.

Xarelto lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās manipulācijas, ar noteikumu, ka to ļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta pietiekoša homeostāze, atbilstoši ārstējošā ārsta novērtējumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Palielinoties vecumam var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dermatoloģiskas reakcijas

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā saistībā ar rivaroksabana lietošanu tika ziņots par nopietnām ādas reakcijām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisko epidermālo nekrolīzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Augstāks šo reakciju rašanās risks pacientiem ir terapijas kursa sākumā: reakcijas sākšanās lielākajā daļā gadījumu novērota pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Rivaroksabana lietošana jāpārtrauc tiklīdz parādās pirmie nopietnie izsitumi uz ādas (piemēram, izsitumi kļūst lielāki, intensīvāki un/vai veidojās pūslīši), vai parādās kāda cita paaugstinātas jutības reakcija saistībā ar gļotādas bojājumu.

Informācija par palīgvielām

Xarelto satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

CYP3A4 un P-gp inhibitori

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) vai ritonaviru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu par 2,6/2,5 reizēm un rivaroksabana vidējās Cmax pieaugumu par 1,7/1,6 reizēm ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ Xarelto lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēņu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem - CYP3A4 vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielinās mazākā pakāpē.

Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un Cmax pieaugumu 1,4 reizes. Tiek uzskatīts, ka šis pieaugums nav klīniski nozīmīgs. (Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības un Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Tiek uzskatīts, ka šis pieaugums nav klīniski nozīmīgs. Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Pacientiem ar mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Eritromicīna efekts ir papildus faktors nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols (400 mg vienu reizi dienā), ko uzskata par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, izraisa rivaroksabana vidējā AUC pieaugumu 1,4 reizes un vidējā Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Šis pieaugums netiek uzskatīts par klīniski būtisku. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā ir ierobežota klīnisko datu pieejamība, vajadzēt izvairīties no rivaroksabana vienlaicīgas lietošanas ar dronedaronu.

Antikoagulanti

Pēc enoksaparīna (40 mg viena deva) un rivaroksabana (10 mg viena deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība uz Xa anti-faktora aktivitāti, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiskās īpašības.

Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori

Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbilde var būt vairāk izteikta.

Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība.

Klopidogrels (300 mg sākuma deva un vēlāk 75 mg uzturošā deva) neuzrādīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeņiem. Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Varfarīns

Nomainot pacientiem K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapiju ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapiju ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0), var novērot vairāk nekā summējošu protrombīna laika/INR (neoplastīns) vērtības pieaugumu (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtības līdz 12), turpretim ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēno trombīna potenciālu ir summējoša.

Ja terapijas nomainīšanas laikā vēlaties noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību, var izmantot anti-Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus neietekmē varfarīna iedarbība. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību.

Ja terapijas nomainīšanas laikā vēlaties noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību, var izmantot INR

noteikšanu rivaroksabana Cthrough laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu.

Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.

CYP3A4 inducētāji

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50 % un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tāpēcjāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacientam netiek rūpīgi uzraudzītas pazīmes un simptomi, kas varētu norādīt uz trombozi.

Citas vienlaicīgi lietotas zāles

Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P-gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P-gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņa inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans arī neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas kā CYP3A4.

Netika novērota klīniski nozīmīga mijiedarbība ar pārtiku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Laboratorijas rādītāji

Kā jau bija gaidāms, rivaroksabana darbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Xarelto drošums un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xarelto ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo reproduktīvo toksicitāti, būtisku asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās.

Barošana ar krūti

Xarelto drošums un efektivitāte sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav noteikta. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc Xarelto ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā

(skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas.

Fertilitāte

Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm netika novērota nekāda ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xarelto maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Bieži ziņots par nevēlamām blakusparādībām – ģīboni (biežums: retāk) un reiboni (biežums: bieži) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem novērotas šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Rivaroksabana drošums tika izvērtēts vienpadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 32 625 pacienti, kas lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, maksimālā dienas deva un ārstēšanas ilgums

Indikācija

Pacientu

Maksimālā dienas

Maksimālais

 

skaits*

deva

ārstēšanas ilgums

Venozas trombembolijas (VTE)

6 097

10 mg

39 dienas

profilakse pieaugušiem pacientiem,

 

 

 

kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai

 

 

 

ceļa locītavas endoprotezēšanas

 

 

 

operācija

 

 

 

Venozās trombembolijas profilakse

3 997

10 mg

39 dienas

medikamentozi ārstētiem pacientiem

 

 

 

DVT, PE ārstēšana un recidīvu

4 556

1. – 21. diena: 30 mg

21 mēnesis

profilakse

 

22. diena un turpmāk:

 

 

 

20 mg

 

Insulta un sistēmiskas embolijas

7 750

20 mg

41 mēnesis

profilakse pacientiem ar nevalvulāru

 

 

 

atriālu fibrilāciju

 

 

 

Aterotrombotisko notikumu profilakse

10 225

5 mg vai 10 mg

31 mēnesis

pacientiem pēc AKS

 

attiecīgi, papildus

 

 

 

ASS vai ASS plus

 

 

 

klopidogrela vai

 

 

 

tiklopidīna terapijai

 

*Pacienti, kuri saņēma vismaz vienu rivaroksabana devu

 

 

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība saistībā ar rivaroksabana lietošanu bija asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu un „Noteiktu blakusparādību apraksts” tālāk). Biežākie ziņotie asiņošanas veidi (≥4 %) bija deguna asiņošana (5,9 %) un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (4,2 %).

Kopumā apmēram 67% pacientu, kuri bija saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu, ārstēšanas laikā tika ziņots par nevēlamām blakusparādībām. Apmēram 22% pacientu nevēlamās blakusparādības pētnieki novērtēja kā saistītas ar ārstēšanu. No pacientiem, kuri lietoja 10 mg Xarelto un kuriem tika veikta gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija un hospitalizētiem pacientiem, asiņošanu novēroja attiecīgi apmēram 6,8% un 12,6 % pacientu un anēmiju – attiecīgi apmēram 5,9% un 2,1 % pacientu. No pacientiem, kuri lietoja vai nu 15 mg Xarelto divas reizes dienā un pēc tam 20 mg vienu reizi dienā DVT vai PE ārstēšanai, vai 20 mg vienu reizi dienā recidivējošas DVT un PE ārstēšanai, asiņošanu novēroja apmēram 27,8 % pacientu un anēmiju – apmēram 2,2 % pacientu. No pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, par jebkāda veida vai smaguma asiņošanu ziņoja 28 pacientiem uz

100 pacientu gadiem un anēmiju – 2,5 pacientiem uz 100 pacientu gadiem. Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu aterotrombotiska gadījuma profilaksei pēc akūta koronāra sindroma (AKS), dažāda veida un smaguma asiņošana tika novērota 22 pacientiem uz 100 pacientu gadiem. Anēmiju novēroja 1,4 pacientiem uz 100 pacientu gadiem.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Xarelto lietošanas laikā ziņoto nelabvēlīgo reakciju sastopamības biežums ir apkopots 2. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi ir definēti kā ļoti bieži (≥1/10);

bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000);

nav zināmi: (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula: visas ar ārstēšanu saistītās nelabvēlīgās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem III fāzes pētījumos

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

 

 

Anēmija (tai skaitā

Trombocitēmija (tai

 

 

attiecīgi

skaitā paaugstināts

 

 

laboratorijas

trombocītu skaits)A

 

 

rādītāji)

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Alerģiska reakcija,

 

 

 

alerģisks dermatīts

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Reibonis,

Cerebrāls un

 

 

galvassāpes

intrakraniāls

 

 

 

asinsizplūdums,

 

 

 

ģībonis

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Asinsizplūdums acī

 

 

 

(tai skaitā

 

 

 

asinsizplūdums

 

 

 

konjunktīvā)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Tahikardija

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

Hipotensija,

 

 

 

hematoma

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Deguna asiņošana,

 

 

 

asins atklepošana

 

 

 

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

 

 

Smaganu

Sausums mutē

 

 

asiņošana, kuņģa-

 

 

 

zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (tai

 

 

 

skaitā asiņošana no

 

 

 

taisnās zarnas),

 

 

 

sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

traktā un sāpes

 

 

 

vēderā, dispepsija,

 

 

 

slikta dūša,

 

 

 

aizcietējumiA,

 

 

 

caureja, vemšanaA

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

Aknu funkcijas

Dzelte

 

 

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Nieze (tai skaitā

Nātrene,

 

 

retāki

 

 

 

ģeneralizētas

 

 

 

niezes gadījumi),

 

 

 

izsitumi,

 

 

 

ekhimozes,

 

 

 

asinsizplūdums

 

 

 

ādā un zemādā

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Sāpes ekstremitātēA

Hemartroze

Asinsizplūdums muskulī

Sekundārs ilgstošas

 

 

 

saspiešanas

 

 

 

(compartment) sindroms

 

 

 

pēc asiņošanas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Asiņošana

 

 

Sekundāra nieru

uroģenitālā

 

 

mazspēja/akūta nieru

sistēmā (tai skaitā

 

 

mazspēja pēc

hematūrija un

 

 

asiņošanas, kas var

menorāģijaB),

 

 

izraisīt hipoperfūziju

nieru darbības

 

 

 

traucējumi (tai

 

 

 

skaitā palielināta

 

 

 

kreatinīna

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

asinīs, palielināta

 

 

 

urīnvielas

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

asinīs)A

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

DrudzisA, perifēra

Slikta pašsajūta (tai

Lokalizēta tūskaA

 

tūska, vispārējs

skaitā savārgums)

 

 

spēka un enerģijas

 

 

 

trūkums (tai skaitā

 

 

 

vājums un astēnija)

 

 

 

 

 

 

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

Paaugstināta

Paaugstināta

Paaugstināta konjugētā

 

transamināžu

bilirubīna

bilirubīna koncentrācija (ar

 

koncentrācija

koncentrācija,

vai bez vienlaicīgas AlAT

 

 

paaugstināta

koncentrācijas

 

 

sārmainās

paaugstināšanās)

 

 

fosfatāzes

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

asinīsA,

 

 

 

paaugstināta LDH

 

 

 

koncentrācijaA,

 

 

 

paaugstināta lipāzes

 

 

 

koncentrācijaA,

 

 

 

paaugstināta

 

 

 

amilāzes

 

 

 

koncentrācijaA,

 

 

 

paaugstināta GGT

 

 

 

koncentrācijaA

 

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Asiņošana pēc

 

Vaskulārā

 

procedūras (tai

 

pseidoaneirismaC

 

skaitā pēcoperācijas

 

 

 

anēmija un

 

 

 

asiņošana no

 

 

 

brūces), sasitums,

 

 

 

izdalījumi no

 

 

 

brūcesA

 

 

 

A:novērots venozās trombembolijas (VTE) profilakses gadījumos pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

B:novērots ļoti bieži DVT, PE ārstēšanas vai recidīvu profilakses gadījumos sievietēm vecumā < 55 gadi

C:novērots retāk kardiovaskulāras nāves profilakses gadījumos un MI pacientiem pēc AKS (pēc perkutānas intervences)

Noteiktu blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskās darbības dēļ Xarelto lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu Rīcības taktika asiņošanas gadījumā). Klīniskajos pētījumos asiņošana no gļotādām (t.i., deguna, smaganu asiņošana, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas asiņošana) un anēmija biežāk novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas gadījumā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tādējādi papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai varētu būt lietderīgi pēc nepieciešamības veikt laboratorisku hemoglobīna/hematokrīta noteikšanu, lai atklātu slēptu asiņošanu. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ārstēšanu, kas ietekmē hemostāzi (skatīt 4.4. apakšpunktu, asiņošanas risks). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos novēro anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomus, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardiju.

Xarelto lietošanas laikā ziņots par labi zināmu smagas asiņošanas radītu komplikāciju, piemēram, ilgstošas saspiešanas sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Pēcreģistrācijas novērojumi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par sekojošām blakusparādībām saistībā ar īslaicīgu Xarelto lietošanu. Šo blakusparādību biežumu pēcreģistrācijas pieredzē nevar noteikt. Imūnās sistēmas traucējumi: angioneirotiskā tūska un alerģiska tūska(Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija retāk sastopamas (≥ 1/1000 līdz < 1/100)).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi: holestāze, hepatīts (tai skaitā aknu šūnu bojājums) (Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija reti sastopamas (≥1/10000 līdz <1/1000)). Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi: trombocitopēnija (Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija retāk sastopamas (≥1/1000 līdz <1/100)).

Ādas un zemādas audu bojājumi: Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze (apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības tika novērtētas kā ļoti retas (˂1/10 000)).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām ar devām līdz 600 mg. Lietojot īpaši lielas terapeitiskas rivaroksabana devas – 50 mg vai lielākas devas, ierobežotās absorbcijas dēļ ir paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās plazmas iedarbības pieaugumu.

Nav pieejams specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu absorbciju.

Rīcības taktika asiņošanas gadījumā

Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas ievadīšana jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir aptuveni 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2 apakšpunktu). Rīcības taktikai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piemēram, smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidruma aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju.

Ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar iepriekš minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulācijas atcelšanas līdzekļa, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r-FVIIa) lietošana. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem ne-klīniskiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa atkārtota ordinēšana un jātitrē atkarībā no asiņošanas uzlabošanās. Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības, ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālistu konsultācijas iespējamību (skatīt 5.1.apakšpunktu).

Nav sagaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulanta aktivitāti. Ir ierobežota pieredze par traneksamīnskābes lietošanu, un nav pieredzes par aminokapronskābes un aprotinīna lietošanu cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes izmantošanai ar desmopresīnu cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem rivaroksabanu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Tiešais Xa faktora inhibitors, ATĶ kods: B01AF01.

Darbības mehānisms

Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešais Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, bloķējot gan trombīna veidošanos, gan trombu attīstību. Rivaroksabana trombīnu (aktivētais II faktors) inhibīcija un ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT-prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja pārbaudei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR (Starptautiskais standartizētais koeficients) ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams. Pacientiem pēc nozīmīgas ortopēdiskas operācijas PT 5/95 percentīlēs (Neoplastin) 2-4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā) svārstījās no 13 līdz 25 sek. (pirms operācijas rādītājs bija 12-15 sek.).

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti - 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazināšanos, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogenā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9.apakšpunktu).

Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT-activated partial thromboplastin time) un HepTest ir rādītāji, kas ilglaicīgi atkarīgi no devas; tomēr nav ieteicams tos izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana ārstēšanas laikā nav nepieciešama klīniskā koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rivaroksabana klīnisko pētījumu programma tika izveidota tā, lai demonstrētu rivaroksabana efektivitāti VTE profilaksē, t.i., proksimālas un distālas dziļo vēnu trombozes (DVT- deep vein thrombosis) un plaušu embolijas (PE) profilaksē pacientiem, kuriem veikta nozīmīga ortopēdiska apakšējo ekstremitāšu operācija. Vairāk nekā 9500 pacienti (7050 pēc totālas gūžas locītavas aizvietošanas operācijas un 2531 pacienti pēc totālas ceļa locītavas aizvietošanas operācijas) piedalījās kontrolētos, randomizētos, dubultaklos III fāzes klīniskajos pētījumos, RECORD pētījuma programmā.

Rivaroksabana 10 mg lietošana reizi dienā (od), kas sākta ne agrāk kā 6 stundas pēc operācijas, tika salīdzināta ar enoksaparīna 40 mg lietošanu reizi dienā 12 stundas pēc operācijas.

Visos trīs III fāzes pētījumos (skatīt 3. tabulu) rivaroksabans ievērojami samazināja kopējo VTE (jebkura venogrāfiski konstatēta vai simptomātiska DVT, neletāla PE un nāve) biežumu un nozīmīgu VTE (proksimāla DVT, nefatāla PE un VTE-saistīta nāve) biežumu, kas ir pirms tam noteiktie primārās un sekundārās efektivitātes beigu punkti. Visos trīs pētījumos simptomātiskas VTE (simptomātiska DVT, nefatāla PE, VTE-saistīta nāve) biežums bija zemāks pacientiem, kuri saņēma rivaroksabanu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma enoksaparīnu.

Galvenais drošuma mērķa kritērijs, nozīmīga asiņošana, bija salīdzināms rādītājs pacientiem, kuri saņēma 10 mg rivaroksabana, un tiem, kuri saņēma 40 mg enoksaparīna.

3. tabula:

Efektivitātes un drošuma rezultāti pēc III fāzes klīniskajiem pētījumiem

 

 

RECORD 1

 

 

 

 

RECORD 2

 

 

 

RECORD 3

 

 

Pētījuma

541 pacienti pēc totālas gūžas locītavas

509 pacienti pēc totālas gūžas

 

531 pacienti pēc totālas ceļa locītavas

populācija

aizvietošanas operācijas

 

locītavas aizvietošanas operācijas

 

aizvietošanas operācijas

 

Ārstēšanas

Rivaroksabans

Enoksaparīns

p

Rivaroksabans

Enoksaparīns

p

Rivaroksabans

Enoksaparīn

p

devas un

10 mg od

 

40 mg od

 

10 mg od

40 mg od

 

10 mg od

s

 

lietošanas

35 ± 4 dienas

± 4 dienas

 

35 ± 4 dienas

± 2 dienas

 

12 ± 2 dienas

40 mg od

 

ilgums pēc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12 ± 2 dienas

 

operācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais

18 (1,1%)

 

(3,7%)

<0,001

17 (2,0%)

(9,3%)

<0,001

79 (9,6%)

166 (18,9%)

<0,001

VTE skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nozīmīga

(0,2%)

 

(2,0%)

<0,001

(0,6%)

(5,1%)

<0,001

(1,0%)

24 (2,6%)

0,01

VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Simptomātisk

(0,4%)

 

(0,7%)

 

(0,4%)

(1,7 %)

 

(1,0%)

24 (2,7%)

 

a VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nozīmīgas

(0,3 %)

 

2 (0,1%)

 

(0,1%)

1 (0,1%)

 

(0,6%)

6 (0,5%)

 

asiņošanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III fāzes pētījumu kopējo rezultātu analīze apstiprina datus, kas iegūti individuālos pētījumos par kopējās VTE, nozīmīgas VTE un simptomātiskas VTE biežumu, lietojot 10 mg rivaroksabana reizi dienā un salīdzinot ar enoksaparīnu 40 mg reizi dienā.

Papildus III fāzes RECORD pētījuma programmai 17 413 pacientiem, kuriem tika veikta plaša ortopēdiska gūžas vai ceļa operācija, tika veikts pēcreģistrācijas, neintervences, atklāta tipa kohortas pētījums (XAMOS), kurā salīdzināja rivaroksabanu ar citiem farmakoloģiskajiem tromboprofilakses līdzekļiem (standarta aprūpi) reālā dzīves situācijā. Simptomātisku VTE novēroja 57 (0,6%) pacientiem rivaroksabana grupā (n=8778) un 88 (1,0%) pacientiem standarta aprūpes grupā (n=8635, riska attiecība 0,63; TI 95%, 0,43 – 0,91); droša populācija). Spēcīgu asiņošanu novēroja 35 (0,4%) un 29 (0,3%) pacientiem attiecīgi rivaroksabana un standarta aprūpes grupā (riska attiecība 1,10; TI 95%, 0,67-1,80). Tādējādi rezultāti bija atbilstoši pivotālos, randomizētos pētījumos iegūtiem rezultātiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Xarelto vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas epizožu ārstēšanai. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Xarelto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas epizožu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Absorbcija

Rivaroksabans absorbējas ātri, un maksimālā koncentrācija (Cmax) ir 2 – 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes perorālā absorbcija ir gandrīz pilnīga un perorālā biopieejamība ir augsta (80% - 100%) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/kopā ar pārtiku. 2,5 mg un 10 mg devas lietošana kopā ar pārtiku neietekmē rivaroksabana AUC vai Cmax,. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes var lietot kopā ar pārtiku vai arī tukšā dūšā. Rivaroksabana farmakokinētiskā iedarbība ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg dienā. Pie Augstāku rivaroksabana devu gadījumā novērojama ierobežota absorbcija ar samazinātu biopieejamību un absorbcijas ātrumu. Izteiktāk tas tiek novērots tukšā dūšā, nevis pēc ēšanas. Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena ar variabilitātes atšķirībām dažādiem cilvēkiem (CV %) no 30 % līdz 40 %, izņemot operācijas dienu, kā arī dienu pēc tās, kad ekspozīcijas variabilitāte ir augsta (70%).

Rivaroksabana uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu uzsūkšanās vietas kuņģa- zarnu traktā. Lietojot rivaroksabanu granulās, kas uzsūcas tievās zarnas proksimālajā daļā, tika novērota AUC vērtības samazināšanās par 29% un Cmax samazināšanās par 56% salīdzinājumā ar tablešu lietošanu. Ja uzsūkšanās vieta ir tievās zarnas distālā daļa vai augšupejošā zarna, rivaroksabana ekspozīcija vēl vairāk samazinās. Šī iemesla dēļ jāizvairās

no rivaroksabāna ievades distāli no kuņģa, jo tas var izraisīt samazinātu zāļu uzsūkšanos un arī samazinātu iedarbību.

Zāļu biopieejamība (AUC un Cmax) bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai arī sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī vai izšķīdināja ūdenī, lai ievadītu caur kuņģa zondi, kam sekoja šķidrs ēdiens. Ņemot vērā paredzamo rivaroksabāna farmakokinētisko profilu, kas ir proporcionāli atkarīgs no devas, biopieejamības dati no šī pētījuma ir visticamāk attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.

Izkliede

Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta un veido apmēram 92% līdz 95 %, un piesaistīšanās galvenokārt notiek seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, Vss ir apmēram 50 litri.

Biotransformācija un eliminācija

Apmēram 2/3 no rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 no devas tiek izdalīta tiešās nieru ekskrēcijas ceļā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvas renālas sekrēcijas ceļā.

Rivaroksabans metabolizējas no CYP3A4, CYP2J2 un CYP-neatkarīgos ceļos. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir substrāts transportētājproteīniem P-gp (P-glikoproteīns) un Bcrp (krūts vēža rezistences proteīns). Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākā sastāvdaļa cilvēka plazmā bez svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu klātbūtnes. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram 10 l/h, to var pieskaitīt pie vielām ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas absorbcijas ātrums ierobežo elimināciju. Rivaroksabana plazmas terminālais eliminācijas pusperiods ir no 5 līdz 9 stundām jauniem cilvēkiem un terminālais eliminācijas pusperiods ir no 11 līdz 13 stundām gados vecākiem cilvēkiem.

Īpašas populācijas

Dzimums

Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā nekā jaunākiem pacientiem ar apmēram 1,5 reizes lielākām vidējām AUC vērtībām, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Nav nepieciešama devas piemērošana.

Dažāda ķermeņa svara kategorijas

Ķermeņa svara svārstību kategorijām (< 50 kg vai > 120 kg) bija neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrāciju plazmā (mazāk nekā 25 %). Devas piemērošana nav nepieciešama.

Etniskās atšķirības

Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu rases pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar cirozi un viegli izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (vidēji rivaroksabana AUC pieaugums par 1,2 reizēm), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh B) rivaroksabana vidējā AUC vērtība ievērojami pieauga par 2,3 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā AUC palielinājās 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi kā pacientiem ar mērenu nieru bojājumu.

Informācijas par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav.

Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga par 2,6 reizēm pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT pagarināšanās līdzīgi pieauga par 2,1 reizēm.

Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tā rezultātā PK/PD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka.

Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski izteiktu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tika novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru funkcijas samazināšanos, noteiktu pēc kreatinīna klīrensa mērījumiem. Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min), mēreniem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem, rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājās atbilstoši par 1,4, 1,5 un

1,6 reizēm. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga atbilstoši par 1,5, 1,9 un 2,0 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pieauga par 1,3, 2,2 un 2,4 reizēm. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min.

Pateicoties stiprai saistīšanās spējai ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans varētu izdalīties dialīzes ceļā.

Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Farmakokinētikas dati pacientiem

Pacientiem, kuri rivaroksabanu lieto VTE profilaksei 10 mg vienu reizi dienā, vidējā ģeometriskā koncentrācija (90% no paredzētā intervāla) 2 – 4 stundas un apmēram 24 stundas pēc devas lietošanas (kas aptuveni atbilst maksimālajai un minimālajai koncentrācijai devas intervāla laikā) ir attiecīgi 101 (7 – 273) un 14 (4 – 51) μg/l.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (PK/PD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem PD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) ir izvērtēta, lietojot dažādas devas (5 – 30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti ir vislabāk redzama, izmantojot Emax modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineārās intercepcijas modelis. Slīpne būtiski atšķīrās atkarībā no PT reaģentiem. Izmantojot neoplastīna PT, pamata PT bija aptuveni 13 s un slīpne starp 3 līdz 4 s/(100 µg/l). PK/PD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar rezultātiem veseliem subjektiem. Pacientiem bāzlīnijas Xa faktoru un PT ietekmēja operācija, tādējādi izraisot koncentrācijas atšķirību - PT slīpnē starp pacientiem operācijas nākamajā dienā un plato fāzi.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīgiem iedarbības līmeņiem žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā.

Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piem., asiņošanas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja embrija-augļa toksicitāti (pēcimplantācijas zaudēšana, aizkavēta/progresējoša osifikācija, multipli gaiši aknu plankumi), bieži sastopamo malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Pre- un postnatālajā pētījumā, kurā tika izmantotas žurkas, tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts

Apvalks:

Makrogols 3350

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PP/alumīnija folijas blisterivai PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 5, 10 vai 30 apvalkotām tabletēm, vai perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā kartona kastītēs ar 10 x 1 vai 100 x 1 apvalkotām tabletēm.

PP/alumīnija folijas perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā vairāku kastīšu iepakojumā ar 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022.

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 30. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 22. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rivaroksabana (rivaroxabanum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 24,13 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Sarkanas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „15” un trīsstūri otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju un vienu vai vairākiem riska faktoriem, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, hipertensiju, vecumu ≥ 75 gadi, cukura diabētu, insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi anamnēzē.

Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (skatīt 4.4. apakšpunktā par hemodinamiski nestabiliem PE pacientiem).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse

Ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā, kas ir arī ieteicamā maksimālā deva.

Xarelto terapija jāturpina ilgstoši, ar noteikumu, ka insulta un sistēmiskas embolijas profilakses ieguvums pārsniedz asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu ).

Ja devas lietošana tiek aizmirsta, pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina zāļu lietošana vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.

DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse

Ieteicamā akūtas DVT vai PE sākotnējās terapijas deva ir 15 mg divas reizes dienā pirmās trīs nedēļas, pēc tam ilgstoši turpinot lietot 20 mg vienu reizi dienā recidivējošas DVT un PE ārstēšanai un profilaksei, kā norādīts turpmākajā tabulā.

 

Dozēšanas shēma

Maksimālā dienas deva

1. - 21. diena

15 mg divas reizes dienā

30 mg

22. diena un turpmāk

20 mg vienu reizi dienā

20 mg

Lai atbalstītu devas pāreju no 15 mg uz 20 mg pēc 21. lietošanas dienas, DVT/PE ārstēšanai ir pieejams Xarelto terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām (skatīt 6.5. apakšpunktu).

Terapijas ilgums jāizvēlas individuāli pēc rūpīgas ārstēšanas ieguvuma un asiņošanas riska izvērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Īslaicīgu terapiju (vismaz 3 mēneši) piemēro pārejošu riska faktoru gadījumā (piemēram, nesena ķirurģiska operācija, trauma, imobilizācija) un ilgstošāku terapiju piemēro pastāvīgu riska faktoru vai idiopātiskas DVT vai PE gadījumā.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā jālieto 15 mg divas reizes dienā (1. - 21. diena), pacientam Xarelto jālieto nekavējoties, lai nodrošinātu 30 mg Xarelto lietošanu dienā. Šajā gadījumā var lietot divas 15 mg tabletes vienlaicīgi. Nākamajā dienā pacientam jāturpina lietot parastā deva 15 mg divas reizes dienā atbilstoši tās dienas ieteikumiem.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā zāles jālieto vienu reizi dienā (22. dienā un turpmāk), pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.

K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar Xarelto

Pacientiem, kuri saņem insulta un sistēmiskas embolijas profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, kad INR (INR- International Normalized Ratio) ir ≤ 3,0.

Pacientiem, kuri saņem DVT, PE terapiju un recidīvu profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, tiklīdz INR ir ≤ 2,5.

Pacientiem nomainot KVA terapiju ar Xarelto, pēc Xarelto lietošanas INR vērtības būs kļūdaini augstas. INR nav piemērots Xarelto antikoagulanta aktivitātes noteikšanai un tādēļ to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Xarelto nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA)

Nomainot Xarelto terapiju ar KVA, pastāv neatbilstošas antikoagulācijas iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta atbilstoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka Xarelto var palielināt INR.

Ja pacientiem Xarelto terapija tiek nomainīta ar KVA, KVA jālieto vienlaicīgi, līdz INR ir ≥ 2,0. Terapijas nomainīšanas perioda pirmajās divās dienās jāizmanto standarta sākotnējā KVA deva, un pēc tam jāizmanto VKA deva atbilstoši INR analīzei. Laika periodā, kurā pacienti saņem gan Xarelto, gan KVA, INR nevajadzētu noteikt ātrāk nekā 24 stundas pēc iepriekšējās devas, bet tas jānosaka pirms nākamās Xarelto devas lietošanas. Tiklīdz Xarelto lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.5. un 5.2.apakšpunktus).

Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar Xarelto

Pacientiem, kuri lieto parenterālu antikoagulantu, tā lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk Xarelto lietošana 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jāveic nākamā ieplānotā parenterālo zāļu (piemēram, zemas molekulārās masas heparīnu) ievadīšana vai nepārtraukti lietoto parenterālo zāļu (piem., intravenoza nefrakcionēta heparīna) lietošanas pārtraukšanas brīdī.

Xarelto nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem

Ievadiet pirmo parenterālā antikoagulanta devu laikā, ka būtu jālieto nākamā Xarelto deva.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta.Tādēļ Xarelto

šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Nav ieteicama lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2 apakšpunktus).

Pacientiem ar vidēji izteiktiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem jāievēro šādas devu rekomendācijas:

-insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju ieteicamā deva ir 15 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu);

-DVTārstēšanai, PE ārstēšanai un recidivējošas DVT un PE profilaksei: pirmās 3 nedēļas pacientiem jālieto 15 mg divas reizes dienā. Pēc tam ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā. Jāapsver devas samazināšana no 20 mg uz 15 mg vienu reizi dienā, ja novērtētais asiņošanas risks pacientam pārsniedz recidivējošas DVT un PE risku. Ieteikums lietot 15 mg devu balstīts uz FK modelēšanu un nav pētīts šajā klīniskajā izpētē (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2 .apakšpunktā).

Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktus).

Gados vecāki pacienti

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ķermeņa svars

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Dzimums

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc Xarelto nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija

Pacientiem, kuriem nepieciešama kardioversija, drīkst uzsākt Xarelto terapiju vai turpināt tā lietošanu. Pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši antikoagulantu terapiju, transezofageālās ehokardiogrammas vadītai kardioversijai Xarelto terapija jāuzsāk vismaz 4 stundas pirms kardioversijas, lai nodrošinātu adekvātu antikoagulāciju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Visiem pacientiem pirms kardioversijas jālūdz sniegt apstiprinājumu, ka Xarelto ir ticis lietots atbilstoši rekomendācijām. Pieņemot lēmumu uzsākt terpaiju un nosakot tās ilgumu, jāņem vērā vispāratzītas vadlīnijas par antikoagulantu lietošanas rekomendācijām pacientiem, kuri saņem kardioversiju.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Tabletes jālieto ēdienreizes laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Xarelto tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko ēdienam.

Sasmalcinātu Xarelto tableti var ievadīt arī caur kuņģa zondi, iepriekš pārliecinoties, ka zonde kuņģī novietota pareizi. Sasmalcinātā tablete jāievada caur kuņģa zondi kopā ar nelielu ūdens daudzumu, bet zonde pēc tam jāizskalo ar ūdeni. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko enterālajai barošanai (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.

Brūce vai stāvoklis, ja tie uzskatāmi par paaugstinātu masīvas asiņošanas risku. Tie var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.

Vienlaicīga terapija ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu, u.tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuks u.tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatranu eteksilātu, apiksabanu u.tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar aknu cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 5.2.apakšpunktu ).

Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt 4.6.apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšanas laikā ieteicama klīniska uzraudzība saskaņā ar antikoagulantu lietošanas praksi.

Asiņošanas risks

Tāpat kā ar citiem antikoagulantiem, pacienti, kuri lieto Xarelto, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas pazīmes. Ieteicams lietot īpaši uzmanīgi gadījumos, kad pastāv paaugstināts asiņošanas risks. Xarelto lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana.

Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālo) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi tiek atzīts, ka lietderīgi papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var palīdzēt noteikt slēptu asiņošanu.

Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8.apakšpunktu).

Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā nepieciešams noteikt asiņošanas vietu.

Lai gan rivaroksabana terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra iedarbības novērošana, izņēmuma gadījumos var būt noderīga rivaroksabana līmeņa mērīšana ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var palīdzēt klīnisku lēmumu pieņemšanā, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2.apakšpunktus ).

Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Xarelto lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (tādiem, kā, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un pozakonazols) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji

2,6 reizes), kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.5.apakšpunktu).

Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābi un trombocītu agregācijas inhibitoriem. Pacientiem, kuriem ir čūlu veidošanās risks kuņģa-zarnu traktā, jāapsver atbilstoša profilaktiska ārstēšana (skatīt 4.5.apakšpunktu).

Citi asiņošanas riska faktori

Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans nav ieteicams pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kuriem ir:

iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi,

nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija,

cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlas, kas potenciāli varētu izraisīt ar asiņošanu saistītas komplikācijas (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastroezofageāla atviļņa slimība),

vaskulāra retinopātija,

bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.

Pacienti ar vārstuļu protēzēm

Xarelto drošība un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm, tādēļ nav datu, kas apstiprinātu, ka Xarelto 20 mg (15 mg pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem) nodrošina pietiekošu antikoagulāciju pacientiem šajā populācijā. Šiem pacientiem nav ieteicama ārstēšana ar Xarelto.

Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija

Xarelto nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kuri ir hemodinamiski nestabili vai kuriem nepieciešana trombolīze vai plaušu embolektomija, jo Xarelto drošība un efektivitāte šajās klīniskajās situācijās nav pētīta.

Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija

Pacientiem, kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku komplikāciju profilaksei un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija, ir risks izveidoties epidurālai vai spinālai hematomai, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto pastāvīgus epidurālos katetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži jānovēro, vai nav manāmas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāts neiroloģisks bojājums, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamo ieguvuma un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombotisku notikumu profilaksei. Nav klīniskās pieredzes par rivaroksabana 15 mg lietošanu šādos gadījumos.

Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku pacientiem, kuri saņem rivaroksabanu un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (epidurāla/spināla) vai spināla punkcija, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskie rādītāji. Epidurāla katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālu punkciju ir labāk veikt zema rivaroksabana antikoagulatīvā efekta laikā. Tomēr precīzs laiks, kurā ir pietiekami zems antikoagulatīvais efekts, katram pacientam nav zināms.

Pamatojoties uz vispārīgajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem, kur pusizvades laiks ir vismaz 2 reizes ilgāks, pēc pēdējās rivaroksabana lietošanas reizes ir jāpaiet vismaz 18 stundām gados jaunākiem pacientiem un 26 stundām gados vecākiem pacientiem, lai izņemtu epidurālo katetru (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pēc katetra izņemšanas ir jāpaiet vismaz 6 stundām, lai varētu lietot nākošo rivaroksabana devu. Traumatiskas punkcijas gadījumā rivaroksabana lietošana jāatliek uz 24 stundām.

Devas ieteikumi pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskām manipulācijām

Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiska manipulācija, Xarelto 15 mg lietošana, ja iespējams, jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms manipulācijas un, pamatojoties uz ārsta klīnisko slēdzienu.

Ja procedūru nevar atlikt, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks salīdzinājumā ar manipulācijas neatliekamību.

Xarelto lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās manipulācijas, ar noteikumu, ka to ļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta pietiekoša homeostāze, atbilstoši ārstējošā ārsta novērtējumam (skatīt 5.2.apakšpunktu ).

Gados vecāki pacienti

Palielinoties vecumam var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dermatoloģiskas reakcijas

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā saistībā ar rivaroksabana lietošanu tika ziņots par nopietnām ādas reakcijām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisko epidermālo nekrolīzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Augstāks šo reakciju rašanās risks pacientiem ir terapijas kursa sākumā: reakcijas sākšanās lielākajā daļā gadījumu novērota pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Rivaroksabana lietošana jāpārtrauc tiklīdz parādās pirmie nopietnie izsitumi uz ādas (piemēram, izsitumi kļūst lielāki, intensīvāki un/vai veidojās pūslīši), vai parādās kāda cita paaugstinātas jutības reakcija saistībā ar gļotādas bojājumu.

Informācija par palīgvielām

Xarelto satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

CYP3A4 un P-gp inhibitori

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) vai ritonaviru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu par 2,6/2,5 reizēm un rivaroksabana vidējās Cmax pieaugumu par 1,7/1,6 reizēm ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ Xarelto lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēņu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem - CYP3A4 vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielinās mazākā pakāpē.

Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un Cmax pieaugumu 1,4 reizes. Tiek uzskatīts, ka šis pieaugums nav klīniski nozīmīgs. (Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības un Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Tiek uzskatīts, ka šis pieaugums nav klīniski nozīmīgs. Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Pacientiem ar mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Eritromicīna efekts ir papildus faktors nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols (400 mg vienu reizi dienā) tiek uzskatīts par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, kas izraisa rivaroksabana vidējā AUC pieaugumu par 1,4 reizēm un vidējā Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Šis pieaugums netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīnisko datu ierobežotas pieejamības dēļ jāizvairās no dronedarona lietošanas vienlaicīgi ar rivaroksabanu.

Antikoagulanti

Pēc enoksaparīna (40 mg viena deva) un rivaroksabana (10 mg viena deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība uz Xa anti-faktora aktivitāti, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiskās īpašības.

Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4.apakšpunktus).

NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori

Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbilde var būt vairāk izteikta. Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība.

Klopidogrels (300 mg sākuma deva un vēlāk 75 mg uzturošā deva) neuzrādīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeņiem. Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Varfarīns

Nomainot K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapiju ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapiju ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0), var novērot vairāk nekā summējošu protrombīna laika/INR (neoplastīns) vērtības pieaugumu (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtības līdz 12), bet ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēno trombīna potenciālu ir summējoša.

Ja vēlaties noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot anti-Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus varfarīns neietekmē. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību.

Ja vēlaties noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot INR noteikšanu rivaroksabana Ctrough laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu.

Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.

CYP3A4 inducētāji

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50% un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tāpēc jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacientam netiek rūpīgi uzraudzītas pazīmes un simptomi, kas varētu norādīt uz trombozi.

Citas vienlaicīgi lietotas zāles

Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P-gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P-gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņa inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans arī neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas kā CYP3A4.

Laboratorijas rādītāji

Kā jau bija gaidāms, rivaroksabana darbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1.apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Xarelto drošība un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3.apakšpunktu ). Xarelto ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo reproduktīvo toksicitāti, būtisku asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3.apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās.

Barošana ar krūti

Xarelto drošums un efektivitāte nav noteikta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc Xarelto ir kontrindicēts krūts barošanas periodā (skatīt 4.3.apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas.

Fertilitāte

Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm ietekme netika novērota (skatīt 5.3.apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xarelto ir neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ziņots par tādām blakusparādībām kā sinkope (biežums: retāk) un reibonis (biežums: bieži) (skatīt 4.8.apakšpunktu). Pacienti, kuriem novērotas šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Rivaroksabana drošums tika izvērtēts vienpadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 32625 pacienti, kas lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, maksimālā dienas deva un ārstēšanas ilgums

Indikācija

Pacientu

Maksimālā dienas

Maksimālais

 

skaits*

deva

ārstēšanas ilgums

 

 

 

 

Venozās trombembolijas (VTE)

6 097

10 mg

39 dienas

profilakse pieaugušiem pacientiem,

 

 

 

kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai

 

 

 

ceļa locītavas endoprotezēšanas

 

 

 

operācija

 

 

 

 

 

 

 

Venozās trombembolijas profilakse

3 997

10 mg

39 dienas

medikamentozi ārstētiem pacientiem

 

 

 

 

 

 

 

DVT, PE ārstēšana un recidīvu

4 556

1. – 21. Diena: 30 mg

21 mēnesis

profilakse

 

22. diena un turpmāk:

 

 

 

 

 

 

20 mg

 

 

 

 

 

Insulta un sistēmiskas embolijas

7 750

20 mg

41 mēnesis

profilakse pacientiem ar nevalvulāru

 

 

 

atriālu fibrilāciju

 

 

 

 

 

 

 

Aterotrombotisko notikumu profilakse

10 225

5 mg vai 10 mg

31 mēnesis

pacientiem pēc AKS

 

attiecīgi, lietojot

 

 

 

vienlaicīgi ar ASS vai

 

 

 

ASS plus

 

 

 

klopidogrela vai

 

 

 

tiklopidīna terapiju

 

 

 

 

 

*Pacienti saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu

 

 

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība saistībā ar rivaroksabana lietošanu bija asiņošana (skatīt

4.4. apakšpunktu un „Noteiktu blakusparādību apraksts” tālāk). Biežākie ziņotie asiņošanas veidi (≥4 %) bija deguna asiņošana (5,9 %) un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (4,2 %).

Kopumā apmēram 67% pacientu, kuri bija saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu, ārstēšanas laikā novēroja nevēlamas blakusparādības. Apmēram 22% pacientu nevēlamās blakusparādības pētnieki novērtēja kā saistītas ar ārstēšanu. No pacientiem, kuri lietoja 10 mg Xarelto un kuriem tika veikta gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija un hospitalizētiem medikamentozi ārstētiem pacientiem, asiņošanu novēroja attiecīgi apmēram 6,8% un 12,6% pacientu un anēmiju– attiecīgi apmēram 5,9% un 2,1% pacientu. No pacientiem, kuri lietoja vai nu 15 mg Xarelto divas reizes dienā un pēc tam 20 mg vienu reizi dienā DVT vai PE ārstēšanai, vai 20 mg vienu reizi dienā DVT un PE profilaksei, asiņošanu novēroja apmēram 27,8% pacientu un anēmiju – apmēram 2,2% pacientu. No pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, par jebkāda veida vai smaguma asiņošanu ziņoja 28 pacientiem uz 100 pacientu gadiem un anēmiju – 2,5 pacientiem uz 100 pacientu gadiem. Pacientiem kardiovaskulāras nāves un miokarda infarkta profilaksei pēc akūta koronāra sindroma (AKS) par jebkāda veida un smaguma asiņošanu ziņoja 22 pacientiem uz 100 pacientu gadiem. Par anēmiju ziņoja 1,4 pacientiem uz 100 pacientu gadiem.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Xarelto terapijas laikā novēroto nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir apkopots 2. tabulā turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi ir definēti kā ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000);

nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

2. tabula: visas ar terapiju saistītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem III fāzes pētījumos

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

 

 

Anēmija (iesk.

Trombocitēmija (iesk.

 

 

attiecīgus

paaugstinātu trombocītu

 

 

laboratorijas

skaitu)A

 

 

rādītājus)

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Alerģiska reakcija,

 

 

 

alerģisks dermatīts

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Reibonis,

Cerebrāls un intrakraniāls

 

 

galvassāpes

asinsizplūdums, ģībonis

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Asinsizplūdums acī

 

 

 

(iesk.

 

 

 

asinsizplūdumu

 

 

 

konjunktīvā)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Tahikardija

 

 

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

 

 

Hipotensija,

 

 

 

hematoma

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Deguna asiņošana,

 

 

 

asins atklepošana

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Smaganu

Sausums mutē

 

 

asiņošana,

 

 

 

kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (iesk.

 

 

 

asiņošanu no

 

 

 

taisnās zarnas),

 

 

 

sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

traktā un vēderā,

 

 

 

dispepsija, slikta

 

 

 

dūša,

 

 

 

aizcietējumiA,

 

 

 

caureja, vemšanaA

 

 

 

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Aknu funkcijas

Dzelte

 

 

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Nieze (iesk. retāki

Nātrene

 

 

ģeneralizētas

 

 

 

niezes gadījumi),

 

 

 

izsitumi,

 

 

 

ekhimozes,

 

 

 

asinsizplūdumi ādā

 

 

 

un zemādā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Sāpes

Hemartroze

Asinsizplūdums

Sekundārs ilgstošas

ekstremitātēsA

 

muskulī

saspiešanas

 

 

 

(compartment)

 

 

 

sindroms pēc asiņošanas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

Asiņošana

 

 

Sekundāra nieru

uroģenitālajā traktā

 

 

mazspēja/akūta nieru

(iesk. hematūriju

 

 

mazspēja pēc

un menorāģijuB),

 

 

asiņošanas, izraisītās

nieru mazspēja (tai

 

 

hipoperfūzijas dēļ

skaitā kreatinīna

 

 

 

līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

asinīs, paaugstināts

 

 

 

urīnvielas

 

 

 

līmenis)A

 

 

 

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas vietā

 

DrudzisA, perifēra

Slikta pašsajūta (iesk.

Lokalizēta tūskaA

 

tūska, vispārējs

savārgumu)

 

 

spēka un enerģijas

 

 

 

trūkums (iesk.

 

 

 

vājumu un

 

 

 

astēniju)

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts bilirubīna

Paaugstināts saistītā

 

transamināžu

līmenis, paaugstināts

bilirubīna līmenis (ar

 

līmenis

sārmainās fosfatāzes

vai bez vienlaicīgas

 

 

līmenisA, paaugstināts

ALAT

 

 

LDH līmenisA,

paaugstināšanās)

 

 

paaugstināts lipāzes

 

 

 

līmenisA, paaugstināts

 

 

 

amilāzes līmenisA,

 

 

 

paaugstināts GGT

 

 

 

līmenisA

 

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

 

Asiņošana pēc

 

Vaskulāra

 

procedūras (iesk.

 

pseidoanerismaC

 

postoperatīvu

 

 

 

anēmiju un

 

 

 

asiņošanu no

 

 

 

brūces), sasitums,

 

 

 

izdalījumi no

 

 

 

brūcesA

 

 

 

A:novērots venozās trombembolijas (VTE) profilakses gadījumos pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

B:novērots ļoti bieži DVT, PE ārstēšanas vai recidīvu profilakses gadījumos sievietēm vecumā < 55 gadi

C:novērots retāk aterotrombotisko notikumu profilakses gadījumos un MI pacientiem pēc AKS (pēc perkutānas koronāras intervences)

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskās darbības dēļ Xarelto lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes,

simptomi un smagums (iespējams arī letāls iznākums) var mainīties atkarībā no asiņošanas vietas, apjoma un asiņošanas un/vai anēmijas pakāpes (skatīt 4.9. apakšpunktu Rīcības taktika asiņošanas gadījumā). Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi tiek atzīts, ka lietderīgi papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var palīdzēt noteikt slēptu asiņošanu. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai vienlaicīgu ārstēšanu ar hemostāzi ietekmējošām zālēm (skatīt 4.4.apakšpunktu , asiņošanas risks). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos ir novēroti anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomi, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardija.

Lietojot Xarelto, ziņots par zināmām smagas asiņošanas radītām komplikācijām, piemēram, ilgstošas saspiešanas sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Pēcreģistrācijas novērojumi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par sekojošām blakusparādībām saistībā ar īslaicīgu Xarelto lietošanu. Šo blakusparādību biežumu pēcreģistrācijas pieredzē nevar noteikt.

Imūnās sistēmas traucējumi: angioneirotiskā tūska un alerģiska tūska

(Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija retāk sastopamas (≥ 1/1000 līdz < 1/100)). Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi: holestāze, hepatīts (tai skaitā aknu šūnu bojājums) (Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija reti sastopamas (≥1/10000 līdz <1/1000)). Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi: trombocitopēnija (Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija retāk sastopamas (≥1/1000 līdz <1/100)).

Ādas un zemādas audu bojājumi: Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze (apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības tika novērtētas kā ļoti retas (˂1/10 000)).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām ar devām līdz 600 mg. Lietojot īpaši lielas terapeitiskas rivaroksabana devas – 50 mg vai augstākas devas, ierobežotās absorbcijas dēļ ir paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās plazmas ekspozīciju.

Specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamiskos efektus, nav pieejams. Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu absorbciju.

Rīcības taktika asiņošanas gadījumā

Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas ievade jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir apmēram 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2.apakšpunktu). Rīcības taktikai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piem., smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidrumu aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas, atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju.

Ja asiņošanu nevar kontrolēt ar augstāk minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulācijas atcelšanas līdzekļa, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r-FVIIa), lietošana. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem ne-klīniskiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa atkārtota ordinēšana un jātitrē

atkarībā no asiņošanas uzlabošanās. Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības, ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālistu konsultācijas iespējamību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nav gaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulanta efektivitāti. Ir ierobežota pieredze par traneksamīnskābes lietošanu un nav pieredzes par aminokapronskābes un aprotinīna lietošanu cilvēkiem, kuras saņem rivaroksabanu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes ar desmopresīnu izmantošanai cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem rivaroksabanu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Tiešais Xa faktora inhibitors, ATĶ kods: B01AF01.

Darbības mehānisms

Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešais Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, bloķējot gan trombīna veidošanos, gan trombu attīstību. Rivaroksabana trombīnu (aktivētais II faktors) inhibīcija un ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT-prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja pārbaudei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR (Starptautiskais standartizētais koeficients) ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams.

Pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu DVT un PE ārstēšanai un recidīvu profilaksei, PT 5/95 procentīlēs (Neoplastin) 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā, svārstījās no 17 līdz 32 sek. un, lietojot 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, no 15 līdz 30 sek.. Koncentrācijai krītoties (8 – 16 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 procentīlēs, lietojot 15 mg divas reizes dienā, svārstījās no 14 līdz 24 sek. un ,lietojot 20 mg vienu reizi dienā (18 – 30 stundas pēc tabletes lietošanas), no 13 līdz 20 sek.. Pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju, kuri lietoja rivaroksabanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, PT 5/95 procentīlēs (Neoplastin) 1 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 14 līdz 40 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 10 līdz 50 sek.. Koncentrācijai krītoties (16 – 36 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 percentīlēs, pacientiem lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 12 līdz 26 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 12 līdz 26 sek..

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti - 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazināšanos, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogenā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9.apakšpunktu).

Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT-activated partial thromboplastin time) un HepTest ir rādītāji, kas ilglaicīgi atkarīgi no devas; tomēr nav ieteicams tos izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana ārstēšanas laikā nav nepieciešama klīniskā koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošība

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju

Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju.

Pivotālā, dubultaklā ROCKET AF pētījumā 14 264 pacienti tika iekļauti vai nu grupā, kas lietoja 20 mg Xarelto vienu reizi dienā (15 mg vienu reizi dienā pacientiem ar kreatinīna klīrensu 30 - 49 ml/min), vai arī grupā, kas lietoja varfarīnu, ko titrēja līdz mērķa INR 2,5 (terapeitiskais diapazons no 2,0 līdz 3,0). Vidējais terapijas laiks bija 19 mēneši un kopējais terapijas ilgums bija līdz 41 mēnesim.

34,9% pacientu ārstēšanā saņēma acetilsalicilskābi un 11,4% – III grupas antiaritmiskos līdzekļus, tai skaitā amiodaronu.

Xarelto bija līdzvērtīgs varfarīnam pēc primārā saliktā mērķa kritērija insulta un ne-CNS sistēmiskas embolijas gadījumos. Protokolā noteiktai populācijai, kas saņēma terapiju, insults vai sistēmiskā embolija notika 188 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (1,71% gadā) un 241 pacientam, kas lietoja varfarīnu (2,16% gadā) (riska attiecība (HR) 0,79; TI 95%, 0,66-0,96; p<0,001 līdzvērtīgumam). Drošības populācijai, kas saņēma terapiju, primārie notikumi notika 189 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (1,70% gadā) un 243 pacientiem, kas lietoja varfarīnu (2,15% gadā) (riska attiecība 0,79; TI 95%, 0,65 – 0,95; p=0,015 pārākumam). Starp visiem randomizētajiem pacientiem, kurus analizēja balstoties uz intention-to-treat (ITT) analīzi, primārie notikumi notika 269 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (2,12% gadā) un 306 pacientiem, kas lietoja varfarīnu (2,24% gadā) (riska attiecība 0,88; TI 95%, 0,74 – 1,03; p<0,001 līdzvērtīgumam, p=0,117 pārākumam). Rezultāti pēc sekundārajiem mērķa kritērijiem saskaņā ar hierarhiju ITT analīzē atspoguļoti 3. tabulā.

Starp varfarīna grupas pacientiem INR bija terapeitiskā diapazona robežās (no 2,0 līdz 3,0) ar vidēji 55% no laika (vidējais 58%; starpkvartiļu diapazons no 43 līdz 71). Rivaroksabana efekts neatšķīrās centra TTR līmenī (Time in Target INR diapazons bija 2,0 – 3,0) vienāda lieluma kvartīlēs (p=0,74 mijiedarbībai). Augstākajā kvartīlē balstoties uz centru, riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,74 (PI 95%, 0,49 līdz 1,12).

Galvenā drošības iznākuma (masīvas un klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas) sastopamība abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (skatīt 4. tabulu).

3. tabula: efektivitātes rezultāti III fāzes ROCKET AF pētījumā

Pētījuma populācija

ITT efektivitātes analīze pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju

 

Xarelto

Varfarīns

Riska attiecība

 

20 mg vienu reizi dienā

titrēts līdz mērķa INR

(95% TI)

 

(15 mg vienu reizi dienā

2,5 (terapeitiskais

p-vērtība,

Ārstēšanas deva

pacientiem ar vidēji

diapazons no 2,0 līdz

pārbaude uz

smagiem nieru darbības

3,0)

pārākumu

 

traucējumiem)

 

 

 

Notikumu biežums (uz

Notikumu biežums (uz

 

 

100 pacientu gadiem)

100 pacientu gadiem)

 

 

 

 

 

Insults un ne-CNS

0,88 (0,74 - 1,03)

sistēmiska embolija

(2,12)

(2,42)

0,117

 

 

 

 

Insults, ne-CNS

0,94 (0,84 - 1,05)

sistēmiska embolija un

(4,51)

(4,81)

0,265

vaskulāra nāve

 

 

 

 

 

 

 

Insults, ne-CNS

0,93 (0,83 - 1,03)

sistēmiska embolija,

(5,24)

(5,65)

0,158

vaskulāra nāve un

 

 

 

miokarda infarkts

 

 

 

 

 

 

 

Insults

0,90 (0,76 - 1,07)

 

(1,99)

(2,22)

0,221

 

 

 

 

Ne-CNS sistēmiska

0,74 (0,42 - 1,32)

embolija

(0,16)

(0,21)

0,308

 

 

 

 

Miokarda infarkts

0,91 (0,72 - 1,16)

 

(1,02)

(1,11)

0,464

 

 

 

 

4. tabula: drošības rezultāti III fāzes ROCKET AF pētījumā

Pētījuma populācija

Pacienti ar nevalvulāru atriālu fibrilācijua)

 

 

 

 

Xarelto

Varfarīns

Riska attiecība

 

 

20 mg vienu reizi dienā

titrēts līdz mērķa INR

(95% TI)

 

 

(15 mg vienu reizi dienā

2,5 (terapeitiskais

p-vērtība

Ārstēšanas deva

pacientiem ar vidēji

diapazons no 2,0 līdz

 

 

smagiem nieru darbības

3,0)

 

 

 

 

traucējumiem)

 

 

 

 

 

Notikumu biežums (uz

Notikumu biežums (uz

 

 

 

 

100 pacientu gadiem)

100 pacientu gadiem)

 

 

 

 

 

 

 

Masīva un klīniski būtiska

1 475

1 449

1,03

(0,96 - 1,11)

ne-masīva asiņošana

(14,91)

(14,52)

0,442

 

 

 

 

 

Masīva asiņošana

1,04

(0,90 - 1,20)

 

 

(3,60)

(3,45)

0,576

 

 

 

 

 

 

 

Nāve asiņošanas dēļ*

0,50

(0,31 - 0,79)

 

 

(0,24)

(0,48)

0,003

 

 

 

 

 

 

 

Kritisku orgānu

0,69

(0,53 - 0,91)

 

asiņošana*

(0,82)

(1,18)

0,007

 

 

 

 

 

 

 

Intrakraniāla

0,67

(0,47 - 0,93)

 

asiņošana*

(0,49)

(0,74)

0,019

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobīna

1,22

(1,03 - 1,44)

samazināšanās*

(2,77)

(2,26)

0,019

 

 

 

 

 

 

 

2 vai vairāk vienību

1,25

(1,01 - 1,55)

 

eritrocītu masas

(1,65)

(1,32)

0,044

 

vai pilnasiņu

 

 

 

 

 

transfūzija*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klīniski būtiska

1 185

1 151

1,04

(0,96 - 1,13)

ne-masīva asiņošana

(11,80)

(11,37)

0,345

 

 

 

 

 

Jebkādas etioloģijas

0,85

(0,70-1,02)

mirstība

(1,87)

(2,21)

0,073

 

 

 

 

 

 

a)

drošības populācija,

saņem ārstēšanu

 

 

 

*nomināli ticams

Papildus III fāzes ROCKET AF pētījumam tika veikts prospektīvs, vienas grupas, pēcreģistrācijas, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XANTUS) ar centrālu rezultātu izvērtējumu, tai skaitā trombembolijas gadījumu un masīvas asiņošanas izvērtējumu. 6785 pacienti ar ne valvulāru ātriju fibrilāciju tika iesaistīti insulta un ne - centrālās nervu sistēmas (CNS) sistēmiska embolisma profilaksē reālas dzīves apstākļos. XANTUS pētījumā CHADS2 un HAS-BLED vidējie rādītāji abi bija 2,0, salīdzinot ar ROCKET AF pētījumu, kurā CHADS2 un HAS-BLED bija attiecīgi 3,5 un 2,8. Masīva asiņošana tika novērota 2,1 uz 100 pacientu gadiem. Par letālu asiņošanu tika ziņots 0,2 uz 100 pacientu gadiem un par intrakraniālu asiņošanu 0,4 uz 100 pacientu gadiem. Par insultu vai ne-CNS sistēmisku emboliju tika ziņots 0,8 uz 100 pacientu gadiem.

Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.

Pacienti, kuri saņem kardioversiju

Prospektīvā, randomizētā, atklātā, multicentru, pētnieciskā pētījumā ar maskētu rezultāta novērtējumu (X- VERT), tika iesaistīti 1504 pacienti (iepriekš ārstēti un iepriekš neārstēti ar perorāliem antikoagulantiem) ar nevalvulāru priekškambaru fibrilāciju, kuriem tika paredzēta kardioversija, kardiovaskulāru notikumu profilaksei salīdzināja rivaroksabanu un pielāgotas devas KVA (randomizācijas attiecība 2:1). Tika izmantota transezofageālās ehokardiogrammas vadītas kardioversijas (1-5 dienas pirms terapijas) vai tradicionālās kardioversijas (vismaz trīs nedēļas pirms terapijas) stratēģija. Primāro efektivitātes rezultātu (visa veida insulti, tranzistora išēmiska lēkme, ne-CNS sistēmisks embolisms, MI un kardiovaskulāra nāve) novēroja 5 pacientiem (0,5%) rivaroksabana grupā (n=978 pacienti) un 5 pacientiem (0,5%) KVA grupā (n=492, RA 0,50; TI 95%0,15-1,73; modificēta ITT (intention-to-treat) populācija). Būtisku drošuma rezultātu (masīva asiņošana) novēroja 6 (0,6%) un 4 (0,8%) pacientiem attiecīgi rivaroksabana grupā (n=988) un KVA grupā (n=499) (RA 0,76; TI 95% 0,21-2,67; drošuma populācija). Šis pētnieciskais pētījums parādīja salīdzināmu efektivitāti un drošumu rivaroksabana un KVA grupā kardioversijas gadījumā.

DVT, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse

Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti sākotnējas un ilgstošas akūtas DVT un PE ārstēšanā un recidīvu profilaksē.

Trijos randomizētos, kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos (Einstein DVT, Einstein PE un Einstein Extension) tika iekļauti vairāk nekā 9 400 pacienti un papildus tika veikta Einstein DVT un Einstein PE pētījumu iepriekš definēta apvienotā analīze. Kopējais kombinētās terapijas ilgums visos pētījumos bija līdz 21 mēnesim.

Einstein DVT pētījumā 3 449 pacientiem ar akūtu DVT tika pētīta DVT ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse (pacienti, kuriem novēroja simptomātisku PE, tika izslēgti no šī pētījuma). Ārstēšanas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena.

Akūtas DVT sākotnējā, 3 nedēļu ārstēšanā lietoja 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā. Pēc tam lietoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.

Einstein PE pētījumā tika pētīti 4 832 pacienti ar akūtu PE, kuri saņema PE terapiju un recidivējošas DVT un PE profilaksi. Terapijas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena.

Akūtas PE sākotnējai terapijai trīs nedēļas tika lietots 15 mg rivaroksabana 2 reizes dienā. Tam sekoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.

Gan Einstein DVT, gan Einstein PE pētījumā salīdzinošās terapijas shēma sastāvēja no enoksaparīna, ko lietoja vismaz 5 dienas, un K vitamīna antagonista kombinācijas, ko lietoja, līdz PT/INR rādītāji sasniedza terapeitisko diapazonu (≥ 2,0). Ārstēšanu turpināja ar K vitamīna antagonista devu, kas pielāgoja, lai uzturētu PT/INR vērtības terapeitiskajā diapazonā no 2,0 līdz 3,0.

Einstein Extension pētījumā 1 197 pacientiem ar DVT vai PE tika pētīta recidivējošas DVT un PE profilakse. Ārstēšanas ilgums bija vēl papildus 6 vai 12 mēneši pacientiem, kas bija beiguši 6 līdz 12 mēnešus venozās trombembolijas terapiju atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. 20 mg Xarelto vienu reizi dienā salīdzināja ar placebo.

Visos III fāzes pētījumos izmantoja vienādus iepriekš definētus primāros un sekundāros efektivitātes iznākumus. Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs. Sekundārais efektivitātes iznākums bija definēts kā recidivējošas DVT, ne-letālas PE un jebkādas etioloģijas mirstības saliktais kritērijs.

Einstein DVT pētījumā (skatīt5. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p < 0,0001 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākuma tests)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīva asiņošana) bija augstāks rivaroksabana grupā, riska attiecība 0,67 ((95% TI: 0,47-0,95, nominālā p vērtība p = 0,027). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 60,3% laika vidējam 189 dienu terapijas ilgumam un 55,4%, 60,1% un 62,8% laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp

vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,932). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,69 (PI 95%: 0,35 - 1,35).

Primārā drošības iznākuma (masīva vai klīniski būtiska ne-masīva asiņošana), kā arī sekundārā drošības iznākuma (masīva asiņošana) sastopamības biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.

5. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes pētījumā Einstein DVT

Pētījuma populācija

3 449 pacienti ar simptomātisku akūtu dziļo vēnu trombozi

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

 

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

 

N = 1 731

N = 1 718

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(2,1%)

(3,0%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(1,2%)

(1,0%)

Simptomātiska recidivējoša DVT

 

(0,8%)

(1,6%)

Simptomātiska PE un DVT

 

(0,1%)

 

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,2%)

(0,3%)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(8,1%)

(8,1%)

Masīva asiņošana

 

(0,8%)

(1,2%)

a)Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b)Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākums)

Einstein PE pētījumā (skatīt 6. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p = 0,0026 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 1,123 (0,749 - 1,684)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīva asiņošana) tika ziņots ar riska attiecību 0,849 ((95% TI: 0,633-1,139), nominālā

p vērtība p = 0,275). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 63% laika vidējam 215 dienu terapijas ilgumam un 57%, 62% un 65% laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,082). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,642 (PI 95%: 0,277 - 1,484).

Primārā drošības iznākuma (masīva vai klīniski būtiska ne-masīva asiņošana) sastopamības biežums bija nedaudz zemāks rivaroksabana terapijas grupā (10,3% (249/2412) nekā enoksaparīna/VKA terapijas grupā (11,4% (274/2405)). Sekundārā drošības iznākuma (masīva asiņošana) sastopamības biežums bija zemāks rivaroksabana grupā (1,1% (26/2412)) nekā enoksaparīna/VKA grupā (2,2% (52/2405) ar riska attiecību 0,493 (PI 95%: 0,308-0,789).

6. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes pētījumā Einstein PE

Pētījuma populācija

4 832 pacienti ar simptomātisku akūtu PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

 

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

 

N = 2 419

N = 2 413

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(2,1%)

(1,8%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(1,0%)

(0,8%)

Simptomātiska recidivējoša DVT

 

(0,7%)

(0,7%)

Simptomātiska PE un DVT

 

 

(<0,1%)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,5%)

(0,3%)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(10,3%)

(11,4%)

Masīva asiņošana

 

(1,1%)

(2,2%)

a)Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b)Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0026 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 1,123 (0,749 - 1,684)

Tika veikta Einstein DVT un PE pētījumu iznākumu iepriekš definēta apkopotā analīze (skatīt 7.tabulā).

7. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes pētījumu Einstein DTV un Einstein PE apkopojuma analīze

Pētījuma populācija

8 281 pacienti ar simptomātisku akūtu DVT un PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

 

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

 

N = 4 150

N = 4 131

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(2,1%)

(2,3%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(1,0%)

(0,9%)

Simptomātiska recidivējoša DVT

 

(0,8%)

(1,1%)

Simptomātiska PE un DVT

 

(<0,1%)

(<0,1%)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,4%)

(0,3%)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(9,4%)

(10.0%)

Masīva asiņošana

 

(1,0%)

(1,7%)

a)Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b)Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 1,75); riska attiecība: 0,886 (0,661 - 1,186)

Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīva asiņošana) apkopotajā analīzē tika ziņots ar riska attiecību 0,771 ((95% TI: 0,614-0,967), nominālā p vērtība

p = 0,0244).

Einstein Extension pētījumā (skatīt 8. tabulu) rivaroksabans bija pārāks par placebo attiecībā uz primāro un sekundāro efektivitātes iznākumu. Primāro drošības iznākumu (masīva asiņošana) nebūtiski skaitliski biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Sekundāro drošības iznākumu (masīva vai klīniski būtiska ne-masīva asiņošana) biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo.

8. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes Einstein Extension pētījumā

Pētījuma populācija

1 197 pacienti turpināja recidivējošas venozas trombembolijas

 

ārstēšanu un profilaksi

 

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Placebo

 

6 vai 12 mēneši

6 vai 12 mēneši

 

N = 602

N = 594

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(1,3%)

(7,1%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(0,3%)

(2,2%)

Simptomātiska recidivējoša

DVT

(0,8%)

(5,2%)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,2%)

(0,2%)

Masīva asiņošana

 

(0,7%)

(0,0%)

Klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(5,4%)

(1,2%)

a)Rivaroksabans 20 mg vienu reizi dienā

*p < 0,0001 (pārākums), riska attiecība: 0,185 (0,087 - 0,393)

Papildus III fāzes EINSTEIN programmai tika veikts prospektīvs, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XALIA) ar rezultātu centrālu izvērtējumu, tai skaitā atkārtotu VTE, masīvu asiņošanu un nāvi. Pētījumā tika iesaistīti 5142 pacienti ar akūtu DVT, lai izpētītu rivaroksabana ilgtermiņa drošumu salīdzinot ar standarta antikoagulantu terapiju reālās dzīves apstākļos. Rivaroksabana grupā masīvas asiņošanas, atkārtotas VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumu biežums bija attiecīgi 0,7 %, 1,4 % un 0,5 %. Bija atšķirīgi pacientu sākumstāvokļa rādītāji, tai skaitā vecums, vēža diagnoze un nieru darbības traucējumi. Lai noteiktu sākumstāvokļa atšķirības, tika izmantota rezultātu atbilstības tendences analīze, bet nenoskaidrotie dati tomēr varēja ietekmēt rezultātu. Pielāgotās riska attiecības masīvai asiņošanai, atkārtotai VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumiem, salīdzinot rivaroksabana un standarta terapiju, bija attiecīgi 0,77 (95 % TI 0,40 - 1,50), 0,91 (95 % TI 0,54 - 1,54) un 0,51 (95% TI 0,24 - 1,07).

Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt trombembolijas notikumu terapijas pētījumu rezultātus Xarelto vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījuma rezultātus Xarelto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas notikumu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Absorbcija

Rivaroksabans absorbējas ātri, un maksimālā koncentrācija (Cmax) ir 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes perorālā absorbcija ir gandrīz pilnīga un perorālā biopieejamība ir augsta (80% - 100%) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/pēc ēdienreizes. 2,5 mg un 10 mg devas lietošana kopā ar pārtiku neietekmē rivaroksabana AUC vai Cmax.

Lietojot tukšā dūšā 20 mg tableti, samazinātas absorbcijas dēļ tika konstatēta perorālā biopieejamība 66%. Lietojot 20 mg Xarelto tabletes kopā ar pārtiku, vidējais AUC palielinās par 39% salīdzinājumā ar tabletes

lietošanu tukšā dūšā, liecinot par gandrīz pilnīgu absorbciju un augstu perorālo biopieejamību. 15 mg un 20 mg Xarelto jālieto kopā ar pārtiku (skatīt apakšpunktu 4.2).

Rivaroksabana farmakokinētiskā iedarbība ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg dienā tukšā dūšā. Lietojot 10 mg, 15 mg un 20 mg Xarelto tabletes pēc ēdienreizes tika konstatēta farmakokinētikas proporcionalitāte devai. Augstāku rivaroksabana devu gadījumā novērojama ierobežota absorbcija ar samazinātu biopieejamību un absorbcijas ātrumu.

Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena ar variabilitātes atšķirībām dažādiem cilvēkiem (CV%) no 30% līdz 40%.

Rivaroksabana uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu uzsūkšanās vietas kuņģa- zarnu traktā. Lietojot rivaroksabanu granulās, kas uzsūcas tievās zarnas proksimālajā daļā, tika novērota AUC vērtības samazināšanās par 29% un Cmax samazināšanās par 56% salīdzinājumā ar tablešu lietošanu. Ja uzsūkšanās vieta ir tievās zarnas distālā daļa vai augšupejošā zarna, rivaroksabana ekspozīcija vēl vairāk samazinās. Šī iemesla dēļ jāizvairās no rivaroksabāna ievades distāli no kuņģa, jo tas var izraisīt samazinātu zāļu uzsūkšanos un arī samazinātu iedarbību.

Zāļu biopieejamība (AUC un Cmax) bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai arī sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī vai izšķīdināja ūdenī, lai ievadītu caur kuņģa zondi, kam sekoja šķidrs ēdiens. Ņemot vērā paredzamo rivaroksabāna farmakokinētisko profilu, kas ir proporcionāli atkarīgs no devas, biopieejamības dati no šī pētījuma ir visticamāk attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.

Izkliede

Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta un veido apmēram 92% līdz 95%, un piesaistīšanās galvenokārt notiek seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, Vss ir apmēram 50 litri.

Biotransformācija un eliminācija

Apmēram 2/3 no rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 no devas tiek izdalīta tiešās nieru ekskrēcijas ceļā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvas renālas sekrēcijas ceļā.

Rivaroksabans metabolizējas no CYP3A4, CYP2J2 un CYP-neatkarīgos ceļos. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir substrāts transportētājproteīniem P-gp (P-glikoproteīns) un Bcrp (krūts vēža rezistences proteīns). Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākā sastāvdaļa cilvēka plazmā bez svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu klātbūtnes. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram 10 l/h, to var pieskaitīt pie vielām ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas absorbcijas ātrums ierobežo elimināciju. Rivaroksabana plazmas terminālais eliminācijas pusperiods ir 5 līdz 9 stundas jauniem cilvēkiem un terminālais eliminācijas pusperiods ir 11 līdz 13 stundas gados vecākiem cilvēkiem.

Īpašas populācijas

Dzimums

Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā nekā jaunākiem pacientiem ar apmēram 1,5 reizes lielākām vidējām AUC vērtībām, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Nav nepieciešama devas piemērošana.

Dažāda ķermeņa svara kategorijas

Ķermeņa svara svārstību kategorijām (< 50 kg vai > 120 kg) bija neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrāciju plazmā (mazāk nekā 25%). Devas piemērošana nav nepieciešama.

Etniskās atšķirības

Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu rases pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar cirozi un viegli izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (vidēji rivaroksabana AUC pieaugums par 1,2 reizēm), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh B) rivaroksabana vidējā AUC vērtība ievērojami pieauga par 2,3 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā AUC palielinājās 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi kā pacientiem ar mērenu nieru bojājumu.

Informācijas par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav.

Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga par 2,6 reizēm pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT pagarināšanās līdzīgi pieauga par 2,1 reizēm. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tā rezultātā PK/PD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka.

Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski izteiktu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3.apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumiem

Tika novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru funkcijas samazināšanos, noteiktu pēc kreatinīna klīrensa mērījumiem. Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min), mēreniem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem, rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājās atbilstoši par 1,4, 1,5 un

1,6 reizēm. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga atbilstoši par 1,5, 1,9 un 2,0 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pieauga par 1,3, 2,2 un 2,4 reizēm. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min.

Pateicoties stiprai saistīšanās spējai ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans varētu izdalīties dialīzes ceļā.

Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Farmakokinētikas dati pacientiem

Pacientiem, kas saņēma rivaroksabanu akūtas dziļo vēnu trombozes (DVT) ārstēšanai pa 20 mg vienu reizi dienā, ģeometriskā vidējā koncentrācija (90% prognozētais intervāls) 2 – 4 stundas un aptuveni 24 stundas pēc devas (aptuveni parādot maksimālo un minimālo koncentrāciju devas starplaikā) bija attiecīgi 215 (22 – 535) un 32 (6 – 239) μg/l.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (PK/PD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem PD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) ir izvērtēta, lietojot dažādas devas (5 - 30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti ir vislabāk redzama, izmantojot Emax modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineārās intercepcijas modelis. Slīpne būtiski atšķīrās atkarībā no PT reaģentiem. Izmantojot neoplastīna PT, pamata PT bija aptuveni 13 s un slīpne starp 3 līdz 4 s/(100 µg/l). PK/PD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar rezultātiem veseliem subjektiem.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošību

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atsevišķu devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīgiem iedarbības līmeņiem žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā.

Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piem., asiņošanas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja embrija-augļa toksicitāti (pēcimplantācijas zaudēšana, aizkavēta/progresējoša osifikācija, multipli gaiši aknu plankumi), bieži sastopamo malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Pre- un postnatālajā pētījumā, kurā tika izmantotas žurkas, tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts

Apvalks:

Makrogols 3350

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PP/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 10, 14, 28, 42 vai 98 apvalkotām tabletēm vai perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā kastītēs ar 10 x 1, 100 x 1 vai vairāku kastīšu iepakojumā pa 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotajām tabletēm.

ABPE pudeles ar uzskrūvējamu vāciņu ar 100 apvalkotajām tabletēm.

PP/alumīnija folijas blisteris futrālī satur 42 apvalkotās tabletes Xarelto 15 mg un 7 apvalkotās tabletes Xarelto 20 mg (terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038 EU/1/08/472/040.

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 30.septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 22. maijs

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rivaroksabana (rivaroxabanum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 21,76 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Sarkanbrūnas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „20” un trīsstūri otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju un vienu vai vairākiem riska faktoriem, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, hipertensiju, vecumu ≥ 75 gadi, cukura diabētu, insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi anamnēzē.

Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse

Ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā, kas ir arī ieteicamā maksimālā deva.

Xarelto terapija jāturpina ilgstoši, ar noteikumu, ka insulta un sistēmiskas embolijas profilakses ieguvums pārsniedz asiņošanas risku (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Ja devas lietošana tiek aizmirsta, pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina zāļu lietošana vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.

DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse

Ieteicamā akūtas DVT vai PE sākotnējās terapijas deva ir 15 mg divas reizes dienā pirmās trīs nedēļas, pēc tam ilgstoši turpinot lietot 20 mg vienu reizi dienā recidivējošas DVT un PE ārstēšanai un profilaksei, kā norādīts turpmākajā tabulā.

 

Dozēšanas shēma

Maksimālā dienas deva

1. - 21. diena

15 mg divas reizes dienā

30 mg

22. diena un turpmāk

20 mg vienu reizi dienā

20 mg

Lai atbalstītu devas pāreju no 15 mg uz 20 mg pēc 21. lietošanas dienas, DVT/PE ārstēšanai ir pieejams Xarelto terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām (skatīt 6.5. apakšpunktu).

Terapijas ilgums jāizvēlas individuāli pēc rūpīgas ārstēšanas ieguvuma un asiņošanas riska izvērtēšanas (skatīt 4.4.apakšpunktu). Īslaicīgu terapiju (vismaz 3 mēneši) piemēro pārejošu riska faktoru gadījumā (piemēram, nesena ķirurģiska operācija, trauma, imobilizācija) un ilgstošāku terapiju piemēro pastāvīgu riska faktoru vai idiopātiskas DVT vai PE gadījumā.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā jālieto 15 mg divas reizes dienā (1. - 21. diena), pacientam Xarelto jālieto nekavējoties, lai nodrošinātu 30 mg Xarelto lietošanu dienā. Šajā gadījumā var lietot divas 15 mg tabletes vienlaicīgi. Nākamajā dienā pacientam jāturpina lietot parastā deva 15 mg divas reizes dienā atbilstoši tās dienas ieteikumiem.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā zāles jālieto vienu reizi dienā (22. dienā un turpmāk), pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.

K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar Xarelto

Pacientiem, kuri saņem insulta un sistēmiskas embolijas profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, kad INR (INR – International Normalized Ratio) ir ≤ 3,0.

Pacientiem, kuri saņem DVT, PE terapiju un recidīvu profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, tiklīdz INR ir ≤ 2,5.

Pacientiem nomainot KVA terapiju ar Xarelto, pēc Xarelto lietošanas INR vērtības būs kļūdaini augstas. INR nav piemērots Xarelto antikoagulanta aktivitātes noteikšanai un tādēļ to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5.apakšpunktu).

Xarelto nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA)

Nomainot Xarelto terapiju ar KVA, pastāv neatbilstošas antikoagulācijas iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta atbilstoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka Xarelto var palielināt INR.

Ja pacientiem Xarelto terapija tiek nomainīta ar KVA, KVA jālieto vienlaicīgi, līdz INR ir ≥ 2,0. Terapijas nomainīšanas perioda pirmajās divās dienās jāizmanto standarta sākotnējā KVA deva, un pēc tam jāizmanto VKA deva atbilstoši INR analīzei. Laika periodā, kurā pacienti saņem gan Xarelto, gan KVA, INR nevajadzētu noteikt ātrāk nekā 24 stundas pēc iepriekšējās devas, bet tas jānosaka pirms nākamās Xarelto devas lietošanas. Tiklīdz Xarelto lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.5. un 5.2.apakšpunktus).

Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar Xarelto

Pacientiem, kuri lieto parenterālu antikoagulantu, tā lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk Xarelto terapija 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jāveic nākamā ieplānotā parenterālo zāļu (piemēram, zemas molekulārās masas heparīnu) ievadīšana vai nepārtraukti lietoto parenterālo zāļu (piem., intravenoza nefrakcionēta heparīna) lietošanas pārtraukšanas brīdī.

Xarelto nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem

Ievadiet pirmo parenterālā antikoagulanta devu laikā, ka būtu jālieto nākamā Xarelto deva.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagi izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta. Tādēļ Xarelto šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Nav ieteicama lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2.apakšpunktus).

Pacientiem ar vidēji izteiktiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem jāievēro šādas devu rekomendācijas:

-insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju ieteicamā deva ir 15 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2.apakšpunktu);

-DVT ārstēšanai, PE ārstēšanai un recidivējošas DVT un PE profilaksei: pirmās 3 nedēļas pacientiem jālieto 15 mg divas reizes dienā. Pēc tam ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā. Jāapsver devas samazināšana no 20 mg uz 15 mg vienu reizi dienā, ja novērtētais asiņošanas risks pacientam pārsniedz recidivējošas DVT un PE risku. Ieteikums lietot 15 mg devu balstīts uz FK modelēšanu un nav pētīts šajā klīniskajā izpētē (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktā).

Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. un 5.2.apakšpunktus).

Gados vecāki pacienti

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Ķermeņa svars

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Dzimums

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc Xarelto nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija

Pacientiem,kuriem nepieciešama kardioversija, drīkst uzsākt Xarelto terapiju vai turpināt tā lietošanu. Pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši antikoagulantu terapiju, transezofageālās ehokardiogrammas vadītai kardioversijai Xarelto terapija jāuzsāk vismaz 4 stundas pirms kardioversijas, lai nodrošinātu adekvātu antikoagulāciju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Visiem pacientiem pirms kardioversijas jālūdz sniegt apstiprinājumu, ka Xarelto ir ticis lietots atbilstoši rekomendācijām. Pieņemot lēmumu uzsākt terpaiju un nosakot tās ilgumu, jāņem vērā vispāratzītas vadlīnijas par antikoagulantu lietošanas rekomendācijām pacientiem, kuri saņem kardioversiju.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Tabletes jālieto ēdienreizes laikā (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Xarelto tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko ēdienam.

Sasmalcinātu Xarelto tableti var ievadīt arī caur kuņģa zondi, pirms tam pārliecinoties, ka zonde kuņģī novietota pareizi. Sasmalcinātā tablete jāievada caur kuņģa zondi kopā ar nelielu ūdens daudzumu, bet zonde pēc tam jāizskalo ar ūdeni. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko enterālajai barošanai (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.

Brūce vai stāvoklis, ja tie uzskatāmi par paaugstinātu masīvas asiņošanas risku. Tie var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.

Vienlaicīga terapija ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu, u.tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuks u.tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatranu eteksilātu, apiksabanu u.tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2 apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt

4.5 apakšpunktu).

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar aknu cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 5.2.apakšpunktu ).

Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt 4.6.apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšanas laikā ieteicama klīniska uzraudzība saskaņā ar antikoagulantu lietošanas praksi.

Asiņošanas risks

Tāpat kā ar citiem antikoagulantiem, pacienti, kuri lieto Xarelto, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas pazīmes. Ieteicams lietot īpaši uzmanīgi gadījumos, kad pastāv paaugstināts asiņošanas risks. Xarelto lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana.

Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitāla) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi, ja tiek atzīti par piemērotiem, papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var palīdzēt noteikt slēptu asiņošanu.

Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8.apakšpunktu).

Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā nepieciešams noteikt asiņošanas vietu.

Lai gan rivaroksabana terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra iedarbības novērošana, izņēmuma gadījumos var būt noderīga rivaroksabana līmeņa mērīšana ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var palīdzēt klīnisku lēmumu pieņemšanā, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktus ).

Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Xarelto lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (tādiem, kā, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un pozakonazols) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji

2,6 reizes), kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.5.apakšpunktu).

Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābi un trombocītu agregācijas inhibitoriem. Pacientiem, kuriem ir čūlu veidošanās risks kuņģa-zarnu traktā, jāapsver atbilstoša profilaktiska ārstēšana (skatīt 4.5.apakšpunktu).

Citi asiņošanas riska faktori

Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans nav ieteicams pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kuriem ir:

iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi,

nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija,

cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlas, kas potenciāli varētu izraisīt ar asiņošanu saistītas komplikācijas (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastroezofageāla atviļņa slimība),

vaskulāra retinopātija,

bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.

Pacienti ar vārstuļu protēzēm

Xarelto drošība un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm, tādēļ nav datu, kas apstiprinātu, ka Xarelto 20 mg (15 mg pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem) nodrošina pietiekošu antikoagulāciju pacientiem šajā populācijā. Šiem pacientiem nav ieteicama ārstēšana ar Xarelto.

Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija

Xarelto nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kuri ir hemodinamiski nestabili vai kuriem nepieciešana trombolīze vai plaušu embolektomija, jo Xarelto drošība un efektivitāte šajās klīniskajās situācijās nav pētīta.

Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija

Pacientiem, kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku komplikāciju profilaksei un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija, ir risks izveidoties epidurālai vai spinālai hematomai, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto pastavīgus epidurālos katetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži jānovēro, vai nav manāmas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāts neiroloģisks bojājums, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamo ieguvuma un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombotisku notikumu profilaksei. Nav klīniskas pieredzes rivaroksabana 20 mg lietošanai šādos gadījumos.

Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku pacientiem, kuri saņem rivaroksabanu un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (epidurāla/spināla) vai spināla punkcija, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskie rādītāji. Epidurāla katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālu punkciju ir labāk veikt zema rivaroksabana antikoagulatīvā efekta laikā. Tomēr precīzs laiks, kurā ir pietiekami zems antikoagulatīvais efekts, katram pacientam nav zināms.

Pamatojoties uz vispārīgajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem, kur pusizvades laiks ir vismaz 2 reizes ilgāks, pēc pēdējās rivaroksabana lietošanas reizes ir jāpaiet vismaz 18 stundām gados jaunākiem pacientiem un 26 stundām gados vecākiem pacientiem, lai izņemtu epidurālo katetru (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pēc katetra izņemšanas ir jāpaiet vismaz 6 stundām, lai varētu lietot nākošo rivaroksabana devu.

Traumatiskas punkcijas gadījumā rivaroksabana lietošana jāatliek uz 24 stundām.

Devas ieteikumi pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskām manipulācijām

Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiska manipulācija, Xarelto 20 mg lietošana, ja iespējams, jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms manipulācijas un, pamatojoties uz ārsta klīnisko slēdzienu.

Ja procedūru nevar atlikt, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks salīdzinājumā ar manipulācijas neatliekamību.

Xarelto lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās manipulācijas, ar noteikumu, ka to ļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta pietiekoša homeostāze, atbilstoši ārstējošā ārsta novērtējumam (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Palielinoties vecumam var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dermatoloģiskas reakcijas

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā saistībā ar rivaroksabana lietošanu tika ziņots par nopietnām ādas reakcijām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisko epidermālo nekrolīzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Augstāks šo reakciju rašanās risks pacientiem ir terapijas kursa sākumā: reakcijas sākšanās lielākajā daļā gadījumu novērota pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Rivaroksabana lietošana jāpārtrauc tiklīdz parādās pirmie nopietnie izsitumi uz ādas (piemēram, izsitumi kļūst lielāki, intensīvāki un/vai veidojās pūslīši), vai parādās kāda cita paaugstinātas jutības reakcija saistībā ar gļotādas bojājumu.

Informācija par palīgvielām

Xarelto satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

CYP3A4 un P-gp inhibitori

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) vai ritonaviru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu par 2,6/2,5 reizēm un rivaroksabana vidējās Cmax pieaugumu par 1,7/1,6 reizēm ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ Xarelto lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēņu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem - CYP3A4 vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielinās mazākā pakāpē.

Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un Cmax pieaugumu 1,4 reizes. Tiek uzskatīts, ka šis pieaugums nav klīniski nozīmīgs. (Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības un Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Tiek uzskatīts, ka šis pieaugums nav klīniski nozīmīgs. Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Pacientiem ar mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Eritromicīna efekts ir papildus faktors nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols (400 mg vienu reizi dienā) tiek uzskatīts par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, kas izraisa rivaroksabana vidējā AUC pieaugumu 1,4 reizes un vidējā Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Šis pieaugums netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīnisko datu ierobežotas pieejamības dēļ jāizvairās no dronedarona lietošanas līdztekus rivaroksabanam.

Antikoagulanti

Pēc enoksaparīna (40 mg viena deva) un rivaroksabana (10 mg viena deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība uz Xa anti-faktora aktivitāti, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiskās īpašības.

Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4.apakšpunktu.).

NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori

Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbilde var būt vairāk izteikta. Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība.

Klopidogrels (300 mg sākuma deva un vēlāk 75 mg uzturošā deva) neuzrādīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeņiem. Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Varfarīns

Nomainot K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapiju ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapiju ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0), var novērot vairāk nekā summējošu protrombīna laika/INR (neoplastīns) vērtības pieaugumu (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtības līdz 12), bet ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēno trombīna potenciālu ir summējoša.

Ja vēlaties noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot anti-Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus varfarīns neietekmē. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību.

Ja vēlaties noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot INR noteikšanu rivaroksabana Ctrough laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu.

Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.

CYP3A4 inducētāji

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50% un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tāpēc jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacientam netiek rūpīgi uzraudzītas pazīmes un simptomi, kas varētu norādīt uz trombozi.

Citas vienlaicīgi lietotas zāles

Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P-gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P-gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņa inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans arī neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas kā CYP3A4.

Laboratorijas rādītāji

Kā jau bija gaidāms, rivaroksabana darbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1. apakšpunktu ).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Xarelto drošums un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3.apakšpunktu ). Xarelto ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo reproduktīvo toksicitāti, būtisku asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3. apakšpunktu ).

Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās.

Barošana ar krūti

Xarelto drošums un efektivitāte nav noteikta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc Xarelto ir kontrindicēts krūts barošanas periodā (skatīt apakšpunktu 4.3). Jāpieņem lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas.

Fertilitāte

Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xarelto ir neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ziņots par tādām blakusparādībām kā sinkope (biežums: retāk) un reibonis (biežums: bieži) (skatīt 4.8.apakšpunktu). Pacienti, kuriem novērotas šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Rivaroksabana drošums tika izvērtēts vienpadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 32625 pacienti, kas lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, maksimālā dienas deva un ārstēšanas ilgums

Indikācija

Pacientu

Maksimālā dienas

Maksimālais

 

skaits*

deva

ārstēšanas ilgums

 

 

 

 

Venozās trombembolijas (VTE)

6 097

10 mg

39 dienas

profilakse pieaugušiem pacientiem,

 

 

 

kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai

 

 

 

ceļa locītavas endoprotezēšanas

 

 

 

operācija

 

 

 

 

 

 

 

Venozās trombembolijas profilakse

3 997

10 mg

39 dienas

medikamentozi ārstētiem pacientiem

 

 

 

 

 

 

 

DVT, PE ārstēšana un recidīvu

4 556

1. – 21. Diena: 30 mg

21 mēnesis

profilakse

 

22. diena un turpmāk:

 

 

 

 

 

 

20 mg

 

 

 

 

 

Insulta un sistēmiskas embolijas

7 750

20 mg

41 mēnesis

profilakse pacientiem ar nevalvulāru

 

 

 

atriālu fibrilāciju

 

 

 

 

 

 

 

Aterotrombotisko notikumu profilakse

10 225

5 mg vai 10 mg

31 mēnesis

pacientiem pēc AKS

 

attiecīgi, lietojot

 

 

 

vienlaicīgi ar ASS vai

 

 

 

ASS plus

 

 

 

klopidogrela vai

 

 

 

tiklodipīna terapiju

 

 

 

 

 

*Pacienti saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu

 

 

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība saistībā ar rivaroksabana lietošanu bija asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu un „Noteiktu blakusparādību apraksts” tālāk). Biežākie ziņotie asiņošanas veidi (≥4 %) bija deguna asiņošana (5,9 %) un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (4,2 %).

Kopumā apmēram 67% pacientu, kuri bija saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu, ārstēšanas laikā novēroja nevēlamas blakusparādības. Apmēram 22% pacientu nevēlamās blakusparādības pētnieki novērtēja kā saistītas ar ārstēšanu. No pacientiem, kuri lietoja 10 mg Xarelto un kuriem tika veikta gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija un hospitalizētiem medikamentozi ārstētiem pacientiem, asiņošanu novēroja attiecīgi apmēram 6,8% un 12,6% pacientu un anēmiju – attiecīgi apmēram 5,9% un 2,1% pacientu. No pacientiem, kuri lietoja vai nu 15 mg Xarelto divas reizes dienā un pēc tam 20 mg vienu reizi dienā DVT vai PE ārstēšanai, vai 20 mg vienu reizi dienā DVT un PE profilaksei, asiņošanu novēroja apmēram 27,8% pacientu un anēmiju – apmēram 2,2% pacientu. No pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, par jebkāda veida vai smaguma asiņošanu ziņoja 28 pacientiem uz 100 pacientu gadiem un anēmiju – 2,5 pacientiem uz 100 pacientu gadiem. Pacientiem kardiovaskulāras nāves un miokarda infarkta profilaksei pēc akūta koronāra sindroma (AKS) par jebkāda veida un smaguma asiņošanu ziņoja 22 pacientiem uz 100 pacientu gadiem. Par anēmiju ziņoja 1,4 pacientiem uz 100 pacientu gadiem.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Xarelto terapijas laikā novēroto nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir apkopots 2. tabulā turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi ir definēti kā ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (1/10 000);

nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

2. tabula: visas ar terapiju saistītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem III fāzes pētījumos

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

 

 

Anēmija (iesk.

Trombocitēmija (iesk.

 

 

attiecīgus

paaugstinātu trombocītu

 

 

laboratorijas

skaitu)A

 

 

rādītājus)

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Alerģiska reakcija,

 

 

 

alerģisks dermatīts

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Reibonis,

Cerebrāls un intrakraniāls

 

 

galvassāpes

asinsizplūdums, ģībonis

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Asinsizplūdums acī

 

 

 

(iesk.

 

 

 

asinsizplūdumu

 

 

 

konjunktīvā)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Tahikardija

 

 

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

 

 

Hipotensija,

 

 

 

hematoma

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Deguna asiņošana,

 

 

 

asins atklepošana

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Smaganu

Sausums mutē

 

 

asiņošana,

 

 

 

kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (iesk.

 

 

 

asiņošanu no

 

 

 

taisnās zarnas),

 

 

 

sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

traktā un vēderā,

 

 

 

dispepsija, slikta

 

 

 

dūša,

 

 

 

aizcietējumiA,

 

 

 

caureja, vemšanaA

 

 

 

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Aknu funkcijas

Dzelte

 

 

traucējumi

 

 

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Nieze (iesk. retāki

Nātrene

 

 

ģeneralizētas

 

 

 

niezes gadījumi),

 

 

 

izsitumi,

 

 

 

ekhimozes,

 

 

 

asinsizplūdumi ādā

 

 

 

un zemādā

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Sāpes

Hemartroze

Asinsizplūdums

Sekundārs ilgstošas

ekstremitātēsA

 

muskulī

saspiešanas

 

 

 

(compartment)

 

 

 

sindroms pēc asiņošanas

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

 

 

Asiņošana

 

 

Sekundāra nieru

uroģenitālajā traktā

 

 

mazspēja/akūta nieru

(iesk. hematūriju

 

 

mazspēja pēc

un menorāģijuB),

 

 

asiņošanas, kas var

nieru mazspēja (tai

 

 

izraisīt hipoperfūziju

skaitā kreatinīna

 

 

 

līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

asinīs, paaugstināts

 

 

 

urīnvielas

 

 

 

līmenis)A

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

DrudzisA, perifēra

Slikta pašsajūta (iesk.

Lokalizēta tūskaA

 

tūska, vispārējs

savārgumu)

 

 

spēka un enerģijas

 

 

 

trūkums (iesk.

 

 

 

vājumu un

 

 

 

astēniju)

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts bilirubīna

Paaugstināts saistītā

 

transamināžu

līmenis, paaugstināts

bilirubīna līmenis (ar

 

līmenis

sārmainās fosfatāzes

vai bez vienlaicīgas

 

 

līmenisA, paaugstināts

ALAT

 

 

LDH līmenisA,

paaugstināšanās)

 

 

paaugstināts lipāzes

 

 

 

līmenisA, paaugstināts

 

 

 

amilāzes līmenisA,

 

 

 

paaugstināts GGT

 

 

 

līmenisA

 

 

Traumas, saindēšanās

un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

 

Asiņošana pēc

 

Vaskulāra

 

procedūras (iesk.

 

pseidoaneirismaC

 

postoperatīvu

 

 

 

anēmiju un

 

 

 

asiņošanu no

 

 

 

brūces), sasitums,

 

 

 

izdalījumi no

 

 

 

brūcesA

 

 

 

 

 

 

A:novērots venozās trombembolijas (VTE) profilakses gadījumos pieaugušajiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

B:novērots ļoti bieži DVT, PE ārstēšanas un recidīvu profilakses gadījumos sievietēm vecumā < 55 gadi

C:novērots retāk aterotrombotisko notikumu profilakses gadījumos un MI pacientiem pēc AKS (pēc perkutānas koronāras intervences)

Noteiktu blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskās darbības dēļ Xarelto lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (iespējams arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu Rīcības taktika asiņošanas gadījumā). Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi, ja tiek atzīti par piemērotiem, papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var palīdzēt noteikt slēptu asiņošanu.

Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai vienlaicīgu ārstēšanu ar hemostāzi ietekmējošām zālēm (skatīt 4.4.apakšpunktu , asiņošanas risks). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos ir novēroti anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomi, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardija.

Lietojot Xarelto, ziņots par zināmām smagas asiņošanas radītām komplikācijām, piemēram, ilgstošas saspiešanas sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Pēcreģistrācijas novērojumi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par sekojošām blakusparādībām saistībā ar īslaicīgu Xarelto lietošanu. Šo blakusparādību biežumu pēcreģistrācijas pieredzē nevar noteikt.

Imūnās sistēmas traucējumi: angioneirotiskā tūska un alerģiska tūska

(Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija retāk sastopamas (≥ 1/1000 līdz < 1/100)). Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi: holestāze, hepatīts (tai skaitā aknu šūnu bojājums) (Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija reti sastopamas (≥1/10000 līdz <1/1000)). Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi: trombocitopēnija (Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija retāk sastopamas (≥1/1000 līdz <1/100)).

Ādas un zemādas audu bojājumi: Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze (apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības tika novērtētas kā ļoti retas (˂1/10 000)).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām ar devām līdz 600 mg. Lietojot īpaši lielas terapeitiskas rivaroksabana devas – 50 mg vai augstākas devas, ierobežotās absorbcijas dēļ ir paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās plazmas iedarbības pieaugumu.

Specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamiskos efektus, nav pieejams. Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu absorbciju.

Rīcības taktika asiņošanas gadījumā

Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas ievade jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir apmēram 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2.apakšpunktu ). Rīcības taktikai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un

lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piem., smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidrumu aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju.

Ja asiņošanu nevar kontrolēt ar augstāk minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulācijas atcelšanas līdzekļa, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r-FVIIa), lietošana. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem ne-klīniskiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa atkārtota ordinēšana un jātitrē atkarībā no asiņošanas uzlabošanās. Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības, ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālistu konsultācijas iespējamību (skatīt 5.1.apakšpunktu).

Nav gaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulanta efektivitāti. Ir ierobežota pieredze par traneksamīnskābes lietošanu un nav pieredzes par aminokapronskābes un aprotinīna lietošanu cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes ar desmopresīnu izmantošanai (cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem rivaroksabanu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Tiešais Xa faktora inhibitors, ATĶ kods: B01AF01.

Darbības mehānisms

Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešais Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, bloķējot gan trombīna veidošanos, gan trombu attīstību. Rivaroksabana trombīnu (aktivētais II faktors) inhibīcija un ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT-prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja pārbaudei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR (Starptautiskais standartizētais koeficients) ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams.

Pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu DVT un PE ārstēšanai un recidīvu profilaksei, PT 5/95 percentīlēs (Neoplastin) 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā, svārstījās no 17 līdz 32 sek. un, lietojot 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, no 15 līdz 30 sek.. Koncentrācijai krītoties (8 – 16 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 percentīlēs, lietojot 15 mg divas reizes dienā, svārstījās no 14 līdz 24 sek. un ,lietojot 20 mg vienu reizi dienā (18 – 30 stundas pēc tabletes lietošanas), no 13 līdz 20 sek.. Pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju, kuri lietoja rivaroksabanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, PT 5/95 procentīlēs (Neoplastin) 1 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā) lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 14 līdz 40 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 10 līdz 50 sek.. Koncentrācijai krītoties (16 – 36 stundas pēc tabletes lietošanas), 5/95 percentīlēs, pacientiem lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 12 līdz 26 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 12 līdz 26 sek..

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti - 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazināšanos, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks

vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogenā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9.apakšpunktu).

Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT-activated partial thromboplastin time) un HepTest ir rādītāji, kas ilglaicīgi atkarīgi no devas; tomēr nav ieteicams tos izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana ārstēšanas laikā nav nepieciešama klīniskā koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošība

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju

Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju.

Pivotālā, dubultaklā ROCKET AF pētījumā 14 264 pacienti tika iekļauti vai nu grupā, kas lietoja 20 mg Xarelto vienu reizi dienā (15 mg vienu reizi dienā pacientiem ar kreatinīna klīrensu 30 - 49 ml/min), vai arī grupā, kas lietoja varfarīnu, ko titrēja līdz mērķa INR 2,5 (terapeitiskais diapazons no 2,0 līdz 3,0). Vidējais terapijas laiks bija 19 mēneši un kopējais terapijas ilgums bija līdz 41 mēnesim.

34,9% pacientu ārstēšanā saņēma acetilsalicilskābi un 11,4% – III grupas antiaritmiskos līdzekļus, tai skaitā amiodaronu.

Xarelto bija līdzvērtīgs varfarīnam pēc primārā saliktā mērķa kritērija insulta un ne-CNS sistēmiskas embolijas gadījumos. Protokolā noteiktai populācijai, kas saņēma terapiju, insults vai sistēmiskā embolija notika 188 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (1,71% gadā) un 241 pacientam, kas lietoja varfarīnu (2,16% gadā) (riska attiecība (HR) 0,79; TI 95%, 0,66-0,96; p<0,001 līdzvērtīgumam). Drošības populācijai, kas saņēma terapiju, primārie notikumi notika 189 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (1,70% gadā) un 243 pacientiem, kas lietoja varfarīnu (2,15% gadā) (riska attiecība 0,79; TI 95%, 0,65 – 0,95; p=0,015 pārākumam). Starp visiem randomizētajiem pacientiem, kurus analizēja balstoties uz intention-to-treat (ITT) analīzi, primārie notikumi notika 269 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (2,12% gadā) un 306 pacientiem, kas lietoja varfarīnu (2,24% gadā) (riska attiecība 0,88; TI 95%, 0,74 – 1,03; p<0,001 līdzvērtīgumam, p=0,117 pārākumam). Rezultāti pēc sekundārajiem mērķa kritērijiem saskaņā ar hierarhiju ITT analīzē atspoguļoti 3. tabulā.

Starp varfarīna grupas pacientiem INR bija terapeitiskā diapazona robežās (no 2,0 līdz 3,0) ar vidēji 55% no laika (vidējais 58%; starpkvartiļu diapazons no 43 līdz 71). Rivaroksabana efekts neatšķīrās centra TTR līmenī (Time in Target INR diapazons bija 2,0 – 3,0) vienāda lieluma kvartīlēs (p=0,74 mijiedarbībai). Augstākajā kvartīlē balstoties uz centru, riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,74 (PI 95%, 0,49 līdz 1,12).

Galvenā drošības iznākuma (masīvas un klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas) sastopamība abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (skatīt 4. tabulu).

3. tabula: efektivitātes rezultāti III fāzes ROCKET AF pētījumā

Pētījuma populācija

ITT efektivitātes analīze pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju

 

Xarelto

Varfarīns

Riska attiecība

 

20 mg vienu reizi dienā

titrēts līdz mērķa INR

(95% TI)

 

(15 mg vienu reizi dienā

2,5 (terapeitiskais

p-vērtība,

Ārstēšanas deva

pacientiem ar vidēji

diapazons no 2,0 līdz

pārbaude uz

smagiem nieru darbības

3,0)

pārākumu

 

traucējumiem)

 

 

 

Notikumu biežums (uz

Notikumu biežums (uz

 

 

100 pacientu gadiem)

100 pacientu gadiem)

 

 

 

 

 

Insults un ne-CNS

0,88 (0,74 - 1,03)

sistēmiska embolija

(2,12)

(2,42)

0,117

 

 

 

 

Insults, ne-CNS

0,94 (0,84 - 1,05)

sistēmiska embolija un

(4,51)

(4,81)

0,265

 

 

 

 

 

 

 

vaskulāra nāve

 

 

 

 

 

 

 

Insults, ne-CNS

0,93 (0,83 - 1,03)

sistēmiska embolija,

(5,24)

(5,65)

0,158

vaskulāra nāve un

 

 

 

miokarda infarkts

 

 

 

 

 

 

 

Insults

0,90 (0,76 - 1,07)

 

(1,99)

(2,22)

0,221

 

 

 

 

Ne-CNS sistēmiska

0,74 (0,42 - 1,32)

embolija

(0,16)

(0,21)

0,308

 

 

 

 

Miokarda infarkts

0,91 (0,72 - 1,16)

 

(1,02)

(1,11)

0,464

 

 

 

 

4. tabula: drošības rezultāti III fāzes ROCKET AF pētījumā

Pētījuma populācija

Pacienti ar nevalvulāru atriālu fibrilācijua)

 

 

 

Xarelto

Varfarīns

Riska attiecība

 

20 mg vienu reizi dienā

titrēts līdz mērķa INR

(95% TI)

 

(15 mg vienu reizi dienā

2,5 (terapeitiskais

p-vērtība

Ārstēšanas deva

pacientiem ar vidēji

diapazons no 2,0 līdz

 

 

smagiem nieru darbības

3,0)

 

 

 

traucējumiem)

 

 

 

 

Notikumu biežums (uz

Notikumu biežums (uz

 

 

 

100 pacientu gadiem)

100 pacientu gadiem)

 

 

 

 

 

 

 

Masīva un klīniski būtiska

1 475

1 449

1,03

(0,96 - 1,11)

ne-masīva asiņošana

(14,91)

(14,52)

0,442

 

 

 

 

 

Masīva asiņošana

1,04

(0,90 - 1,20)

 

(3,60)

(3,45)

0,576

 

 

 

 

 

Nāve asiņošanas dēļ*

0,50

(0,31 - 0,79)

 

(0,24)

(0,48)

0,003

 

 

 

 

 

Kritisku orgānu

0,69

(0,53 - 0,91)

asiņošana*

(0,82)

(1,18)

0,007

 

 

 

 

 

Intrakraniāla

0,67

(0,47 - 0,93)

asiņošana*

(0,49)

(0,74)

0,019

 

 

 

 

 

Hemoglobīna

1,22

(1,03 - 1,44)

samazināšanās*

(2,77)

(2,26)

0,019

 

 

 

 

 

2 vai vairāk vienību

1,25

(1,01 - 1,55)

eritrocītu masas

(1,65)

(1,32)

0,044

vai pilnasiņu

 

 

 

 

transfūzija*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klīniski būtiska

1 185

1 151

1,04

(0,96 - 1,13)

ne-masīva asiņošana

(11,80)

(11,37)

0,345

 

 

 

 

 

Jebkādas etioloģijas

0,85

(0,70-1,02)

 

 

 

 

mirstība

(1,87)

(2,21)

0,073

 

 

 

 

a) drošības populācija, saņem ārstēšanu

*nomināli ticams

Papildus III fāzes ROCKET AF pētījumam tika veikts prospektīvs, vienas grupas, pēcreģistrācijas, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XANTUS) ar centrālu rezultātu izvērtējumu, tai skaitā trombembolijas gadījumu un masīvas asiņošanas izvērtējumu. 6785 pacienti ar ne valvulāru ātriju fibrilāciju tika iesaistīti insulta un ne- centrālās nervu sistēmas (CNS) sistēmiska embolisma profilaksē reālas dzīves apstākļos. XANTUS pētījumā CHADS2 un HAS-BLED vidējie rādītāji abi bija 2,0, salīdzinot ar ROCKET AF pētījumu, kurā CHADS2 un HAS-BLED bija attiecīgi 3,5 un 2,8. Masīva asiņošana tika novērota 2,1 uz 100 pacientu gadiem. Par letālu asiņošanu tika ziņots 0,2 uz 100 pacientu gadiem un par intrakraniālu asiņošanu 0,4 uz 100 pacientu gadiem. Par insultu vai ne-CNS sistēmisku emboliju tika ziņots 0,8 uz 100 pacientu gadiem.

Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.

Pacienti, kuri saņem kardioversiju

Prospektīvā, randomizētā, atklātā, multicentru, pētnieciskā pētījumā ar maskētu rezultāta novērtējumu (X- VERT), tika iesaistīti 1504 pacienti (iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem ar perorāliem antikoagulantus) ar nevalvulāru priekškambaru fibrilāciju, kuriem tika paredzēta kardioversija, kardiovaskulāru notikumu profilaksei salīdzināja rivaroksabanu un pielāgotas devas KVA (randomizācijas attiecība 2:1). Tika izmantota transezofageālās ehokardiogrammas vadītas kardioversijas (1-5 dienas pirms terapijas) vai tradicionālās kardioversijas (vismaz trīs nedēļas pirms terapijas) stratēģija. Primāro efektivitātes rezultātu (visa veida insulti, tranzistors išēmiska lēkme, ne-CNS sistēmisks embolisms, MI un kardiovaskulāra nāve) novēroja 5 pacientiem (0,5%) rivaroksabana grupā (n=978 pacienti) un 5 pacientiem (0,5%) KVA grupā (n=492, RA 0,50; TI 95%0,15-1,73; modificēta ITT (intention-to-treat) populācija). Būtisku drošuma rezultātu (masīva asiņošana) novēroja 6 (0,6%) un 4 (0,8%) pacientiem attiecīgi rivaroksabana grupā (n=988) un KVA grupā (n=499) (RA 0,76; TI 95% 0,21-2,67; drošuma populācija). Šis pētnieciskais pētījums parādīja salīdzināmu efektivitāti un drošumu rivaroksabana un KVA grupā kardioversijas gadījumā.

DVT, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse

Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti sākotnējas un ilgstošas akūtas DVT un PE ārstēšanā un recidīvu profilaksē.

Trijos randomizētos, kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos (Einstein DVT, Einstein PE un Einstein Extension) tika iekļauti vairāk nekā 9 400 pacienti un papildus tika veikta Einstein DVT un Einstein PE pētījumu iepriekš definēta apkopotā analīze. Kopējais kombinētās terapijas ilgums visos pētījumos bija līdz 21 mēnesim.

Einstein DVT pētījumā 3 449 pacientiem ar akūtu DVT tika pētīta DVT ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse (pacienti, kuriem novēroja simptomātisku PE, tika izslēgti no šī pētījuma). Ārstēšanas ilgums bija 3, 6 un 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena.

Akūtas DVT sākotnējā, 3 nedēļu ārstēšanā lietoja 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā. Pēc tam lietoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.

Einstein PE pētījumā tika pētīti 4 832 pacienti ar akūtu PE, kuri saņema PE terapiju un recidivējošas DVT un PE profilaksi. Terapijas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena.

Akūtas PE sākotnējai terapijai trīs nedēļas tika lietots 15 mg rivaroksabana 2 reizes dienā. Tam sekoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.

Gan Einstein DVT, gan Einstein PE pētījumāsalīdzinošās terapijas shēma sastāvēja no enoksaparīna, ko lietoja vismaz 5 dienas, un K vitamīna antagonista kombinācijas, ko lietoja, līdz PT/INR rādītāji sasniedza terapeitisko diapazonu (≥ 2,0). Ārstēšanu turpināja ar K vitamīna antagonista devu, kas pielāgoja, lai uzturētu PT/INR vērtības terapeitiskajā diapazonā no 2,0 līdz 3,0.

Einstein Extension pētījumā 1 197 pacientiem ar DVT vai PE tika pētīta recidivējošas DVT un PE profilakse. Ārstēšanas ilgums bija priekš un papildus 6 vai 12 mēnešiem pacientiem, kas bija beiguši 6 līdz 12 venozās trombembolijas terapijas mēnešus atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. 20 mg Xarelto vienu reizi dienā salīdzināja ar placebo.

Visos III fāzes pētījumos izmantoja vienādus iepriekš definētus primāros un sekundāros efektivitātes iznākumus. Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs. Sekundārais efektivitātes iznākums bija definēts kā recidivējošas DVT, ne-letālas PE un jebkādas etioloģijas mirstības saliktais kritērijs.

Einstein DVT pētījumā (skatīt 5. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p < 0,0001 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākuma tests)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīva asiņošana) bija augstāks rivaroksabana grupā, riska attiecība 0,67 ((95% TI: 0,47-0,95, nominālā p vērtība p = 0,027). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 60,3% laika vidējam 189 dienu terapijas ilgumam un 55,4%, 60,1% un 62,8% laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,932). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,69 (PI 95%: 0,35-1,35).

Primārā drošības iznākuma (masīva vai klīniski būtiska ne-masīva asiņošana), kā arī sekundārā drošības iznākuma (masīva asiņošana) sastopamības biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.

5. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes pētījumā Einstein DVT

Pētījuma populācija

3 449 pacienti ar simptomātisku akūtu dziļo vēnu trombozi

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

 

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

 

N = 1 731

N = 1 718

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(2,1%)

(3,0%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(1,2%)

(1,0%)

Simptomātiska recidivējoša DVT

 

(0,8%)

(1,6%)

Simptomātiska PE un DVT

 

(0,1%)

 

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,2%)

(0,3%)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(8,1%)

(8,1%)

Masīva asiņošana

 

(0,8%)

(1,2%)

a)Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b)Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākums)

Einstein PE pētījumā (skatīt 6. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p = 0,0026 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 1,123 (0,749 - 1,684)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīva asiņošana) tika ziņots ar riska attiecību 0,849 ((95% TI: 0,633-1,139), nominālā

p vērtība p = 0,275). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 63% laika vidējam 215 dienu terapijas ilgumam un 57%, 62% un 65% laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in

Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,082). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,642 (PI 95%: 0,277 - 1,484).

Primārā drošības iznākuma (masīva vai klīniski būtiska ne-masīva asiņošana) sastopamības biežums bija nedaudz zemāks rivaroksabana terapijas grupā (10,3% (249/2412) nekā enoksaparīna/VKA terapijas grupā (11,4% (274/2405)). Sekundārā drošības iznākuma (masīva asiņošana) sastopamības biežums bija zemāks rivaroksabana grupā (1,1% (26/2412)) nekā enoksaparīna/VKA grupā (2,2% (52/2405) ar riska attiecību 0,493 (PI 95%: 0,308-0,789).

6. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes pētījumā Einstein PE

Pētījuma populācija

4 832 pacienti ar simptomātisku akūtu PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

 

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

 

N = 2 419

N = 2 413

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(2,1%)

(1,8%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(1,0%)

(0,8%)

Simptomātiska recidivējoša DVT

 

(0,7%)

(0,7%)

Simptomātiska PE un DVT

 

 

(<0,1%)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,5%)

(0,3%)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(10,3%)

(11,4%)

Masīva asiņošana

 

(1,1%)

(2,2%)

a)Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b)Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0026 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 1,123 (0,749 - 1,684)

Tika veikta Einstein DVT un PE pētījumu iznākumu iepriekš definēta apkopotā analīze (skatīt 7.tabulā).

7. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes pētījumu Einstein DTV un Einstein PE apkopotā analīze

Pētījuma populācija

8 281 pacienti ar simptomātisku akūtu DVT un PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

 

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

 

N = 4 150

N = 4 131

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(2,1%)

(2,3%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(1,0%)

(0,9%)

Simptomātiska recidivējoša DVT

 

(0,8%)

(1,1%)

Simptomātiska PE un DVT

 

(<0,1%)

(<0,1%)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,4%)

(0,3%)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(9,4%)

(10.0%)

Masīva asiņošana

 

(1,0%)

(1,7%)

 

 

a)Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b)Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 1,75); riska attiecība: 0,886 (0,661 - 1,186)

Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīva asiņošana) apkopotajā analīzē tika ziņots ar riska attiecību 0,771 ((95% TI: 0,614-0,967), nominālā p vērtība

p = 0,0244).

Einstein Extension pētījumā (skatīt 8. tabulu) rivaroksabans bija pārāks par placebo attiecībā uz primāro un sekundāro efektivitātes iznākumu. Primāro drošības iznākumu (masīva asiņošana) nebūtiski skaitliski biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Sekundāro drošības iznākumu (masīva vai klīniski būtiska ne-masīva asiņošana) biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo.

8. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes Einstein Extension pētījumā

Pētījuma populācija

1 197 pacienti turpināja recidivējošas venozas trombembolijas

 

ārstēšanu un profilaksi

 

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Placebo

 

6 vai 12 mēneši

6 vai 12 mēneši

 

N = 602

N = 594

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(1,3%)

(7,1%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(0,3%)

(2,2%)

Simptomātiska recidivējoša

DVT

(0,8%)

(5,2%)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,2%)

(0,2%)

Masīva asiņošana

 

(0,7%)

(0,0%)

Klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(5,4%)

(1,2%)

a)Rivaroksabans 20 mg vienu reizi dienā

*p < 0,0001 (pārākums), riska attiecība: 0,185 (0,087 - 0,393)

Papildus III fāzes EINSTEIN programmai tika veikts prospektīvs, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XALIA) ar rezultātu centrālu izvērtējumu, tai skaitā atkārtotu VTE, masīvu asiņošanu un nāvi. Pētījumā tika iesaistīti 5142 pacienti ar akūtu DVT, lai izpētītu rivaroksabana ilgtermiņa drošumu salīdzinot ar standarta antikoagulantu terapiju reālās dzīves apstākļos. Rivaroksabana grupā masīvas asiņošanas, atkārtotas VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumu biežums bija attiecīgi 0,7 %, 1,4 % un 0,5 %. Bija atšķirīgi pacientu sākumstāvokļa rādītāji, tai skaitā vecums, vēža diagnoze un nieru darbības traucējumi. Lai noteiktu sākumstāvokļa atšķirības, tika izmantota rezultātu atbilstības tendences analīze, bet nenoskaidrotie dati tomēr varēja ietekmēt rezultātu. Pielāgotās riska attiecības masīvai asiņošanai, atkārtotai VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumiem, salīdzinot rivaroksabana un standarta terapiju, bija attiecīgi 0,77 (95 % TI 0,40 - 1,50), 0,91 (95 % TI 0,54 - 1,54) un 0,51 (95% TI 0,24 - 1,07).

Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt trombembolijas notikumu terapijas pētījumu rezultātus Xarelto vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījuma rezultātus Xarelto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās venozas trombembolijas notikumu profilaksei, (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Absorbcija

Rivaroksabans absorbējas ātri, un maksimālā koncentrācija (Cmax) ir 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes perorālā absorbcija ir gandrīz pilnīga un orālā biopieejamība ir augsta (80% - 100%) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/pēc ēdienreizes. 2,5 mg un 10 mg devas lietošana kopā ar pārtiku neietekmē rivaroksabana AUC vai Cmax.

Lietojot tukšā dūšā 20 mg tableti, samazinātas absorbcijas dēļ tika konstatēta orālā biopieejamība 66%. Lietojot 20 mg Xarelto tabletes kopā ar pārtiku, vidējais AUC palielinās par 39% salīdzinājumā ar tabletes lietošanu tukšā dūšā, liecinot par gandrīz pilnīgu absorbciju un augstu orālo biopieejamību. 15 mg un 20 mg Xarelto jālieto kopā ar pārtiku (skatīt 4.2.apakšpunktu).

Rivaroksabana farmakokinētiskā iedarbība ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg dienā tukšā dūšā. Lietojot 10 mg, 15 mg un 20 mg Xarelto tabletes pēc ēdienreizes tika konstatēta farmakokinētikas proporcionalitāte devai. Augstāku rivaroksabana devu gadījumā novērojama ierobežota absorbcija ar samazinātu biopieejamību un absorbcijas ātrumu.

Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena ar variabilitātes atšķirībām dažādiem cilvēkiem (CV%) no 30% līdz 40%.

Rivaroksabana uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu uzsūkšanās vietas kuņģa- zarnu traktā. Lietojot rivaroksabanu granulās, kas uzsūcas tievās zarnas proksimālajā daļā, tika novērota AUC vērtības samazināšanās par 29% un Cmax samazināšanās par 56% salīdzinājumā ar tablešu lietošanu. Ja uzsūkšanās vieta ir tievās zarnas distālā daļa vai augšupejošā zarna, rivaroksabana ekspozīcija vēl vairāk samazinās. Šī iemesla dēļ jāizvairās no rivaroksabāna ievades distāli no kuņģa, jo tas var izraisīt samazinātu zāļu uzsūkšanos un arī samazinātu iedarbību.

Zāļu biopieejamība (AUC un Cmax) bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai arī sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī vai izšķīdināja ūdenī, lai ievadītu caur kuņģa zondi, kam sekoja šķidrs ēdiens. Ņemot vērā paredzamo rivaroksabāna farmakokinētisko profilu, kas ir proporcionāli atkarīgs no devas, biopieejamības dati no šī pētījuma ir visticamāk attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.

Izkliede

Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta un veido apmēram 92% līdz 95%, un piesaistīšanās galvenokārt notiek seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, Vss ir apmēram 50 litri.

Biotransformācija un eliminācija

Apmēram 2/3 no rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 no devas tiek izdalīta tiešās nieru ekskrēcijas ceļā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvas renālas sekrēcijas ceļā.

Rivaroksabans metabolizējas no CYP3A4, CYP2J2 un CYP-neatkarīgos ceļos. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir substrāts transportētājproteīniem P-gp (P-glikoproteīns) un Bcrp (krūts vēža rezistences proteīns). Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākā sastāvdaļa cilvēka plazmā bez svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu klātbūtnes. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram 10 l/h, to var pieskaitīt pie vielām ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas absorbcijas ātrums ierobežo elimināciju. Rivaroksabana plazmas terminālais eliminācijas pusperiods ir 5 līdz 9 stundas jauniem cilvēkiem un terminālais eliminācijas pusperiods ir 11 līdz 13 stundas gados vecākiem cilvēkiem.

Īpašas populācijas

Dzimums

Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā nekā jaunākiem pacientiem ar apmēram 1,5 reizes lielākām vidējām AUC vērtībām, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Nav nepieciešama devas piemērošana.

Dažāda ķermeņa svara kategorijas

Ķermeņa svara svārstību kategorijām (< 50 kg vai > 120 kg) bija neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrāciju plazmā (mazāk nekā 25%). Devas piemērošana nav nepieciešama.

Etniskās atšķirības

Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu rases pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar cirozi un viegli izteiktiem aknu darbība straucējumiem (klasificēta kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (vidēji rivaroksabana AUC pieaugums par 1,2 reizēm), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh B) rivaroksabana vidējā AUC vērtība ievērojami pieauga par 2,3 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā AUC palielinājās 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi kā pacientiem ar mērenu nieru bojājumu.

Informācijas par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav.

Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga par 2,6 reizēm pacientiem ar vidēji smagu aknu mazspēju, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT pagarināšanās līdzīgi pieauga par 2,1 reizēm. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tā rezultātā PK/PD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka.

Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski izteiktu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3.apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tika novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru funkcijas samazināšanos, noteiktu pēc kreatinīna klīrensa mērījumiem. Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min), mēreniem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem, rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājāsatbilstoši par 1,4, 1,5 un

1,6 reizēm. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga atbilstoši par 1,5, 1,9 un 2,0 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pieauga par 1,3, 2,2 un 2,4 reizēm. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min.

Pateicoties stiprai saistīšanās spējai ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans varētu izdalīties dialīzes ceļā.

Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Farmakokinētikas dati pacientiem

Pacientiem, kas saņēma rivaroksabanu akūtas dziļo vēnu trombozes (DVT) ārstēšanai pa 20 mg vienu reizi dienā, ģeometriskā vidējā koncentrācija (90% prognozētais intervāls) 2 – 4 stundas un aptuveni 24 stundas pēc devas (aptuveni parādot maksimālo un minimālo koncentrāciju devas starplaikā) bija attiecīgi 215 (22 – 535) un 32 (6 – 239) μg/l.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (PK/PD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem PD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) ir izvērtēta, lietojot dažādas devas (5 - 30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti ir vislabāk redzama, izmantojot Emax modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineārās intercepcijas modelis. Slīpne būtiski atšķīrās atkarībā no PT reaģentiem. Izmantojot neoplastīna PT, pamata PT bija aptuveni 13 s un slīpne starp 3 līdz 4 s/(100 µg/l). PK/PD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar rezultātiem veseliem subjektiem.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošību

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atsevišķu devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīgiem iedarbības līmeņiem žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā.

Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piem., asiņošanas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja embrija-augļa toksicitāti (pēcimplantācijas zaudēšana, aizkavēta/progresējoša osifikācija, multipli gaiši aknu plankumi), bieži sastopamo malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Pre- un postnatālajā pētījumā, kurā tika izmantotas žurkas, tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts

Apvalks:

Makrogols 3350

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PP/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 10, 14, 28 vai 98 apvalkotām tabletēm, vai perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā kastītēs ar 10 x 1, 100 x 1 vai vairāku kastīšu iepakojumā ar 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotām tabletēm.

ABPE pudeles ar uzskrūvējamu vāciņu ar 100 apvalkotajām tabletēm.

PP/alumīnija folijas blisteris futrālī satur 42 apvalkotās tabletes Xarelto 15 mg un 7 apvalkotās tabletes Xarelto 20 mg (terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/08/472/040.

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 30.septembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 22. maijs

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Terapijas uzsākšanas iepakojums

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes

Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rivaroksabana (rivaroxabanum).

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rivaroksabana (rivaroxabanum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra 15 mg apvalkotā tablete satur 24,13 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu. Katra 20 mg apvalkotā tablete satur 21,76 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

15 mg apvalkotās tabletes: sarkanas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „15” un trīsstūri otrā pusē.

20 mg apvalkotās tabletes: sarkanbrūnas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „20” un trīsstūri otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (skatīt 4.4. apakšpunktā par hemodinamiski nestabiliem PE pacientiem).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse

Ieteicamā akūtas DVT vai PE sākotnējās terapijas deva ir 15 mg divas reizes dienā pirmās trīs nedēļas, pēc tam ilgstoši turpinot lietot 20 mg vienu reizi dienā recidivējošas DVT un PE ārstēšanai un profilaksei, kā norādīts turpmākajā tabulā.

 

Dozēšanas shēma

Maksimālā dienas deva

1. - 21. diena

15 mg divas reizes dienā

30 mg

22. diena un turpmāk

20 mg vienu reizi dienā

20 mg

Xarelto terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām paredzēts pacientiem, kuriem tiek mainīta deva no 15 mg divas reizes dienā uz 20 mg vienu reizi dienā, sākot no 22.terapijas dienas (skatīt 6.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuras gadījumā pieņemts lēmums par 15 mg vienu reizi dienā lietošanu, sākot no 22.terapijas dienas, ir pieejams cits iepakojums, kas satur tikai 15 mg apvalkotās tabletes (lūdzam skatīt devu rekomendācijas apakšpunktā “Īpašas pacientu grupas”).

Terapijas ilgums jāizvēlas individuāli pēc rūpīgas ārstēšanas ieguvuma un asiņošanas riska izvērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Īslaicīgu terapiju (vismaz 3 mēneši) piemēro pārejošu riska faktoru gadījumā (piemēram, nesena ķirurģiska operācija, trauma, imobilizācija) un ilgstošāku terapiju piemēro pastāvīgu riska faktoru vai idiopātiskas DVT vai PE gadījumā.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā jālieto 15 mg divas reizes dienā (1. - 21. diena), pacientam Xarelto jālieto nekavējoties, lai nodrošinātu 30 mg Xarelto lietošanu dienā. Šajā gadījumā var lietot divas 15 mg tabletes vienlaicīgi. Nākamajā dienā pacientam jāturpina lietot parastā deva 15 mg divas reizes dienā atbilstoši tās dienas ieteikumiem.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā zāles jālieto vienu reizi dienā (22. dienā un turpmāk), pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.

K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar Xarelto

Pacientiem, kuri saņem DVT, PE terapiju un recidīvu profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, tiklīdz INR ir ≤ 2,5.

Pacientiem nomainot KVA terapiju ar Xarelto, pēc Xarelto lietošanas INR vērtības būs kļūdaini augstas. INR nav piemērots Xarelto antikoagulanta aktivitātes noteikšanai un tādēļ to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Xarelto nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA)

Nomainot Xarelto terapiju ar KVA, pastāv neatbilstošas antikoagulācijas iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta atbilstoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka Xarelto var palielināt INR.

Ja pacientiem Xarelto terapija tiek nomainīta ar KVA, KVA jālieto vienlaicīgi, līdz INR ir ≥ 2,0. Terapijas nomainīšanas perioda pirmajās divās dienās jāizmanto standarta sākotnējā KVA deva, un pēc tam jāizmanto VKA deva atbilstoši INR analīzei. Laika periodā, kurā pacienti saņem gan Xarelto, gan KVA, INR nevajadzētu noteikt ātrāk nekā 24 stundas pēc iepriekšējās devas, bet tas jānosaka pirms nākamās Xarelto devas lietošanas. Tiklīdz Xarelto lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.5. un 5.2.apakšpunktus).

Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar Xarelto

Pacientiem, kuri lieto parenterālu antikoagulantu, tā lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk Xarelto lietošana 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jāveic nākamā ieplānotā parenterālo zāļu (piemēram, zemas molekulārās masas heparīnu) ievadīšana vai nepārtraukti lietoto parenterālo zāļu (piem., intravenoza nefrakcionēta heparīna) lietošanas pārtraukšanas brīdī.

Xarelto nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem

Ievadiet pirmo parenterālā antikoagulanta devu laikā, ka būtu jālieto nākamā Xarelto deva.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta.Tādēļ Xarelto šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Nav ieteicama lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2 apakšpunktus).

Pacientiem ar vidēji izteiktiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem jāievēro šādas devu rekomendācijas:

-DVT ārstēšanai, PE ārstēšanai un recidivējošas DVT un PE profilaksei: pirmās 3 nedēļas pacientiem jālieto 15 mg divas reizes dienā. Pēc tam ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā. Jāapsver devas samazināšana no 20 mg uz 15 mg vienu reizi dienā, ja novērtētais asiņošanas risks pacientam pārsniedz recidivējošas DVT un PE risku. Ieteikums lietot 15 mg devu balstīts uz FK modelēšanu un nav pētīts šajā klīniskajā izpētē (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2 .apakšpunktā).

Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktus).

Gados vecāki pacienti

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ķermeņa svars

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Dzimums

Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc Xarelto nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Tabletes jālieto ēdienreizes laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Xarelto tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko ēdienam.

Sasmalcinātu Xarelto tableti var ievadīt arī caur kuņģa zondi, iepriekš pārliecinoties, ka zonde kuņģī novietota pareizi. Sasmalcinātā tablete jāievada caur kuņģa zondi kopā ar nelielu ūdens daudzumu, bet zonde pēc tam jāizskalo ar ūdeni. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko enterālajai barošanai (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.

Brūce vai stāvoklis, ja tie uzskatāmi par paaugstinātu masīvas asiņošanas risku. Tie var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.

Vienlaicīga terapija ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu, u.tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuks u.tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatranu eteksilātu, apiksabanu u.tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās,

kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar aknu cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 5.2.apakšpunktu ).

Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt 4.6.apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšanas laikā ieteicama klīniska uzraudzība saskaņā ar antikoagulantu lietošanas praksi.

Asiņošanas risks

Tāpat kā ar citiem antikoagulantiem, pacienti, kuri lieto Xarelto, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas pazīmes. Ieteicams lietot īpaši uzmanīgi gadījumos, kad pastāv paaugstināts asiņošanas risks. Xarelto lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana.

Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālo) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi tiek atzīts, ka lietderīgi papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var palīdzēt noteikt slēptu asiņošanu.

Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8.apakšpunktu).

Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā nepieciešams noteikt asiņošanas vietu.

Lai gan rivaroksabana terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra iedarbības novērošana, izņēmuma gadījumos var būt noderīga rivaroksabana līmeņa mērīšana ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var palīdzēt klīnisku lēmumu pieņemšanā, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2.apakšpunktus ).

Xarelto jālieto ar piesardzību pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Xarelto lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (tādiem, kā, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un pozakonazols) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji

2,6 reizes), kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.5.apakšpunktu).

Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābi un trombocītu agregācijas inhibitoriem. Pacientiem, kuriem ir čūlu veidošanās risks kuņģa-zarnu traktā, jāapsver atbilstoša profilaktiska ārstēšana (skatīt 4.5.apakšpunktu).

Citi asiņošanas riska faktori

Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans nav ieteicams pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kuriem ir:

iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi,

nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija,

cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlas, kas potenciāli varētu izraisīt ar asiņošanu saistītas komplikācijas (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastroezofageāla atviļņa slimība),

vaskulāra retinopātija,

bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.

Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija

Xarelto nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kuri ir hemodinamiski nestabili vai kuriem nepieciešana trombolīze vai plaušu embolektomija, jo Xarelto drošība un efektivitāte šajās klīniskajās situācijās nav pētīta.

Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija

Pacientiem, kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku komplikāciju profilaksei un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija, ir risks izveidoties epidurālai vai spinālai hematomai, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto pastāvīgus epidurālos katetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži jānovēro, vai nav manāmas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāts neiroloģisks bojājums, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamo ieguvuma un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombotisku notikumu profilaksei. Nav klīniskās pieredzes par rivaroksabana 15 mg vai 20 mg lietošanu šādos gadījumos.

Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku pacientiem, kuri saņem rivaroksabanu un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (epidurāla/spināla) vai spināla punkcija, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskie rādītāji. Epidurāla katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālu punkciju ir labāk veikt zema rivaroksabana antikoagulatīvā efekta laikā. Tomēr precīzs laiks, kurā ir pietiekami zems antikoagulatīvais efekts, katram pacientam nav zināms.

Pamatojoties uz vispārīgajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem, kur pusizvades laiks ir vismaz 2 reizes ilgāks, pēc pēdējās rivaroksabana lietošanas reizes ir jāpaiet vismaz 18 stundām gados jaunākiem pacientiem un 26 stundām gados vecākiem pacientiem, lai izņemtu epidurālo katetru (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pēc katetra izņemšanas ir jāpaiet vismaz 6 stundām, lai varētu lietot nākošo rivaroksabana devu. Traumatiskas punkcijas gadījumā rivaroksabana lietošana jāatliek uz 24 stundām.

Devas ieteikumi pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskām manipulācijām

Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiska manipulācija, Xarelto 15 mg/Xarelto 20 mg lietošana, ja iespējams, jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms manipulācijas un, pamatojoties uz ārsta klīnisko slēdzienu. Ja procedūru nevar atlikt, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks salīdzinājumā ar manipulācijas neatliekamību.

Xarelto lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās manipulācijas, ar noteikumu, ka to ļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta pietiekoša homeostāze, atbilstoši ārstējošā ārsta novērtējumam (skatīt 5.2.apakšpunktu ).

Gados vecāki pacienti

Palielinoties vecumam var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dermatoloģiskas reakcijas

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā saistībā ar rivaroksabana lietošanu tika ziņots par nopietnām ādas reakcijām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisko epidermālo nekrolīzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Augstāks šo reakciju rašanās risks pacientiem ir terapijas kursa sākumā: reakcijas sākšanās lielākajā daļā gadījumu novērota pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Rivaroksabana lietošana jāpārtrauc tiklīdz parādās pirmie

nopietnie izsitumi uz ādas (piemēram, izsitumi kļūst lielāki, intensīvāki un/vai veidojās pūslīši), vai parādās kāda cita paaugstinātas jutības reakcija saistībā ar gļotādas bojājumu.

Informācija par palīgvielām

Xarelto satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

CYP3A4 un P-gp inhibitori

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) vai ritonaviru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu par 2,6/2,5 reizēm un rivaroksabana vidējās Cmax pieaugumu par 1,7/1,6 reizēm ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ Xarelto lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēņu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem - CYP3A4 vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielinās mazākā pakāpē.

Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un Cmax pieaugumu 1,4 reizes. Tiek uzskatīts, ka šis pieaugums nav klīniski nozīmīgs. (Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības un Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Tiek uzskatīts, ka šis pieaugums nav klīniski nozīmīgs. Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Pacientiem ar mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Eritromicīna efekts ir papildus faktors nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols (400 mg vienu reizi dienā) tiek uzskatīts par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, kas izraisa rivaroksabana vidējā AUC pieaugumu par 1,4 reizēm un vidējā Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Šis pieaugums netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīnisko datu ierobežotas pieejamības dēļ jāizvairās no dronedarona lietošanas vienlaicīgi ar rivaroksabanu.

Antikoagulanti

Pēc enoksaparīna (40 mg viena deva) un rivaroksabana (10 mg viena deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība uz Xa anti-faktora aktivitāti, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiskās īpašības.

Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4.apakšpunktus).

NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori

Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbilde var būt vairāk izteikta. Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība.

Klopidogrels (300 mg sākuma deva un vēlāk 75 mg uzturošā deva) neuzrādīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeņiem.

Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Varfarīns

Nomainot K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapiju ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapiju ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0), var novērot vairāk nekā summējošu protrombīna laika/INR (neoplastīns) vērtības pieaugumu (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtības līdz 12), bet ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēno trombīna potenciālu ir summējoša.

Ja vēlaties noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot anti-Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus varfarīns neietekmē. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību.

Ja vēlaties noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot INR noteikšanu rivaroksabana Ctrough laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu.

Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.

CYP3A4 inducētāji

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50% un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tāpēc jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacientam netiek rūpīgi uzraudzītas pazīmes un simptomi, kas varētu norādīt uz trombozi.

Citas vienlaicīgi lietotas zāles

Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P-gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P-gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņa inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans arī neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas kā CYP3A4.

Laboratorijas rādītāji

Kā jau bija gaidāms, rivaroksabana darbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1.apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Xarelto drošība un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3.apakšpunktu ). Xarelto ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo reproduktīvo toksicitāti, būtisku asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3.apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās.

Barošana ar krūti

Xarelto drošums un efektivitāte nav noteikta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc Xarelto ir kontrindicēts krūts barošanas periodā (skatīt 4.3.apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas.

Fertilitāte

Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm ietekme netika novērota (skatīt 5.3.apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xarelto ir neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ziņots par tādām blakusparādībām kā sinkope (biežums: retāk) un reibonis (biežums: bieži) (skatīt 4.8.apakšpunktu). Pacienti, kuriem novērotas šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Rivaroksabana drošums tika izvērtēts vienpadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 32625 pacienti, kas lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, maksimālā dienas deva un ārstēšanas ilgums

Indikācija

Pacientu

Maksimālā dienas

Maksimālais

 

skaits*

deva

ārstēšanas ilgums

 

 

 

 

Venozās trombembolijas (VTE)

6 097

10 mg

39 dienas

profilakse pieaugušiem pacientiem,

 

 

 

kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai

 

 

 

ceļa locītavas endoprotezēšanas

 

 

 

operācija

 

 

 

 

 

 

 

Venozās trombembolijas profilakse

3 997

10 mg

39 dienas

medikamentozi ārstētiem pacientiem

 

 

 

 

 

 

 

DVT, PE ārstēšana un recidīvu

4 556

1. – 21. Diena: 30 mg

21 mēnesis

profilakse

 

22. diena un turpmāk:

 

 

 

 

 

 

20 mg

 

 

 

 

 

Insulta un sistēmiskas embolijas

7 750

20 mg

41 mēnesis

profilakse pacientiem ar nevalvulāru

 

 

 

atriālu fibrilāciju

 

 

 

 

 

 

 

Aterotrombotisko notikumu profilakse

10 225

5 mg vai 10 mg

31 mēnesis

pacientiem pēc AKS

 

attiecīgi, lietojot

 

 

 

vienlaicīgi ar ASS vai

 

 

 

ASS plus

 

 

 

klopidogrela vai

 

 

 

tiklopidīna terapiju

 

 

 

 

 

*Pacienti saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu

 

 

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība saistībā ar rivaroksabana lietošanu bija asiņošana (skatīt

4.4. apakšpunktu un „Noteiktu blakusparādību apraksts” tālāk). Biežākie ziņotie asiņošanas veidi (≥4 %) bija deguna asiņošana (5,9 %) un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (4,2 %).

Kopumā apmēram 67% pacientu, kuri bija saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu, ārstēšanas laikā novēroja nevēlamas blakusparādības. Apmēram 22% pacientu nevēlamās blakusparādības pētnieki novērtēja kā saistītas ar ārstēšanu. No pacientiem, kuri lietoja 10 mg Xarelto un kuriem tika veikta gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija un hospitalizētiem medikamentozi ārstētiem pacientiem, asiņošanu novēroja attiecīgi apmēram 6,8% un 12,6% pacientu un anēmiju– attiecīgi apmēram 5,9% un 2,1% pacientu. No pacientiem, kuri lietoja vai nu 15 mg Xarelto divas reizes dienā un pēc tam 20 mg vienu reizi dienā DVT vai PE ārstēšanai, vai 20 mg vienu reizi dienā DVT un PE profilaksei, asiņošanu novēroja apmēram 27,8% pacientu un anēmiju – apmēram 2,2% pacientu. No pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, par jebkāda veida vai smaguma asiņošanu ziņoja 28 pacientiem uz 100 pacientu gadiem un anēmiju – 2,5 pacientiem uz 100 pacientu gadiem. Pacientiem kardiovaskulāras nāves un miokarda infarkta profilaksei pēc akūta koronāra sindroma (AKS) par jebkāda veida un smaguma asiņošanu ziņoja 22 pacientiem uz 100 pacientu gadiem. Par anēmiju ziņoja 1,4 pacientiem uz 100 pacientu gadiem.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Xarelto terapijas laikā novēroto nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir apkopots 2. tabulā turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi ir definēti kā ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000);

nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

2. tabula: visas ar terapiju saistītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem III fāzes pētījumos

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

 

 

Anēmija (iesk.

Trombocitēmija (iesk.

 

 

attiecīgus

paaugstinātu trombocītu

 

 

laboratorijas

skaitu)A

 

 

rādītājus)

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Alerģiska reakcija,

 

 

 

alerģisks dermatīts

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Reibonis,

Cerebrāls un intrakraniāls

 

 

galvassāpes

asinsizplūdums, ģībonis

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Asinsizplūdums acī

 

 

 

(iesk.

 

 

 

asinsizplūdumu

 

 

 

konjunktīvā)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Tahikardija

 

 

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

 

 

Hipotensija,

 

 

 

hematoma

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Deguna asiņošana,

 

 

 

asins atklepošana

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Smaganu

Sausums mutē

 

 

asiņošana,

 

 

 

kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (iesk.

 

 

 

asiņošanu no

 

 

 

taisnās zarnas),

 

 

 

sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

traktā un vēderā,

 

 

 

dispepsija, slikta

 

 

 

dūša,

 

 

 

aizcietējumiA,

 

 

 

caureja, vemšanaA

 

 

 

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

 

Aknu funkcijas

Dzelte

 

 

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Nieze (iesk. retāki

Nātrene

 

 

ģeneralizētas

 

 

 

niezes gadījumi),

 

 

 

izsitumi,

 

 

 

ekhimozes,

 

 

 

asinsizplūdumi ādā

 

 

 

un zemādā

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Sāpes

Hemartroze

Asinsizplūdums

Sekundārs ilgstošas

ekstremitātēsA

 

muskulī

saspiešanas

 

 

 

(compartment)

 

 

 

sindroms pēc asiņošanas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

Asiņošana

 

 

Sekundāra nieru

uroģenitālajā traktā

 

 

mazspēja/akūta nieru

(iesk. hematūriju

 

 

mazspēja pēc

un menorāģijuB),

 

 

asiņošanas, izraisītās

nieru mazspēja (tai

 

 

hipoperfūzijas dēļ

skaitā kreatinīna

 

 

 

līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

asinīs, paaugstināts

 

 

 

urīnvielas

 

 

 

līmenis)A

 

 

 

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas vietā

 

DrudzisA, perifēra

Slikta pašsajūta (iesk.

Lokalizēta tūskaA

 

tūska, vispārējs

savārgumu)

 

 

spēka un enerģijas

 

 

 

trūkums (iesk.

 

 

 

vājumu un

 

 

 

astēniju)

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts bilirubīna

Paaugstināts saistītā

 

transamināžu

līmenis, paaugstināts

bilirubīna līmenis (ar

 

līmenis

sārmainās fosfatāzes

vai bez vienlaicīgas

 

 

līmenisA, paaugstināts

ALAT

 

 

LDH līmenisA,

paaugstināšanās)

 

 

paaugstināts lipāzes

 

 

 

līmenisA, paaugstināts

 

 

 

amilāzes līmenisA,

 

 

 

paaugstināts GGT

 

 

 

līmenisA

 

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

 

 

 

 

Asiņošana pēc

 

Vaskulāra

 

procedūras (iesk.

 

pseidoanerismaC

 

postoperatīvu

 

 

 

anēmiju un

 

 

 

asiņošanu no

 

 

 

brūces), sasitums,

 

 

 

izdalījumi no

 

 

 

brūcesA

 

 

 

A:novērots venozās trombembolijas (VTE) profilakses gadījumos pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

B:novērots ļoti bieži DVT, PE ārstēšanas vai recidīvu profilakses gadījumos sievietēm vecumā < 55 gadi

C:novērots retāk aterotrombotisko notikumu profilakses gadījumos un MI pacientiem pēc AKS (pēc perkutānas koronāras intervences)

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskās darbības dēļ Xarelto lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (iespējams arī letāls iznākums) var mainīties atkarībā no asiņošanas vietas, apjoma un asiņošanas un/vai anēmijas pakāpes (skatīt 4.9. apakšpunktu Rīcības taktika asiņošanas gadījumā). Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi tiek atzīts, ka lietderīgi papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var palīdzēt noteikt slēptu asiņošanu.

Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai vienlaicīgu ārstēšanu ar hemostāzi ietekmējošām zālēm (skatīt 4.4.apakšpunktu , asiņošanas risks). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos ir novēroti anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomi, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardija.

Lietojot Xarelto, ziņots par zināmām smagas asiņošanas radītām komplikācijām, piemēram, ilgstošas saspiešanas sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Pēcreģistrācijas novērojumi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par sekojošām blakusparādībām saistībā ar īslaicīgu Xarelto lietošanu. Šo blakusparādību biežumu pēcreģistrācijas pieredzē nevar noteikt.

Imūnās sistēmas traucējumi: angioneirotiskā tūska un alerģiska tūska

(Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija retāk sastopamas (≥ 1/1000 līdz < 1/100)). Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi: holestāze, hepatīts (tai skaitā aknu šūnu bojājums) (Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija reti sastopamas (≥1/10000 līdz <1/1000)). Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi: trombocitopēnija (Apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības bija retāk sastopamas (≥1/1000 līdz <1/100)).

Ādas un zemādas audu bojājumi: Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze (apvienotajos III fāzes pētījumos šīs blakusparādības tika novērtētas kā ļoti retas (˂1/10 000)).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām ar devām līdz 600 mg. Lietojot īpaši lielas terapeitiskas rivaroksabana devas – 50 mg vai augstākas devas, ierobežotās absorbcijas dēļ ir paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās plazmas ekspozīciju.

Specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamiskos efektus, nav pieejams. Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu absorbciju.

Rīcības taktika asiņošanas gadījumā

Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas ievade jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir apmēram 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2.apakšpunktu). Rīcības taktikai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piem., smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidrumu aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas, atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju.

Ja asiņošanu nevar kontrolēt ar augstāk minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulācijas atcelšanas līdzekļa, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r-FVIIa), lietošana. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem ne-klīniskiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa atkārtota ordinēšana un jātitrē atkarībā no asiņošanas uzlabošanās. Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības, ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālistu konsultācijas iespējamību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nav gaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulanta efektivitāti. Ir ierobežota pieredze par traneksamīnskābes lietošanu un nav pieredzes par aminokapronskābes un aprotinīna lietošanu cilvēkiem, kuras saņem rivaroksabanu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes ar desmopresīnu izmantošanai cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem rivaroksabanu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Tiešais Xa faktora inhibitors, ATĶ kods: B01AF01.

Darbības mehānisms

Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešais Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, bloķējot gan trombīna veidošanos, gan trombu attīstību. Rivaroksabana trombīnu (aktivētais II faktors) inhibīcija un ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT-prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja pārbaudei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR (Starptautiskais standartizētais koeficients) ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams.

Pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu DVT un PE ārstēšanai un recidīvu profilaksei, PT 5/95 procentīlēs (Neoplastin) 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā, svārstījās no 17 līdz 32 sek. un, lietojot 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, no 15 līdz 30 sek.. Koncentrācijai krītoties (8 – 16 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 procentīlēs, lietojot 15 mg divas reizes dienā, svārstījās no 14 līdz 24 sek. un ,lietojot 20 mg vienu reizi dienā (18 – 30 stundas pēc tabletes lietošanas), no 13 līdz 20 sek.. Pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju, kuri lietoja

rivaroksabanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, PT 5/95 procentīlēs (Neoplastin) 1 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 14 līdz 40 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 10 līdz 50 sek.. Koncentrācijai krītoties (16 – 36 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 percentīlēs, pacientiem lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 12 līdz 26 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 12 līdz 26 sek..

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti - 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazināšanos, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogenā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9.apakšpunktu).

Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT-activated partial thromboplastin time) un HepTest ir rādītāji, kas ilglaicīgi atkarīgi no devas; tomēr nav ieteicams tos izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana ārstēšanas laikā nav nepieciešama klīniskā koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošība

DVT, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse

Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti sākotnējas un ilgstošas akūtas DVT un PE ārstēšanā un recidīvu profilaksē.

Trijos randomizētos, kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos (Einstein DVT, Einstein PE un Einstein Extension) tika iekļauti vairāk nekā 9 400 pacienti un papildus tika veikta Einstein DVT un Einstein PE pētījumu iepriekš definēta apvienotā analīze. Kopējais kombinētās terapijas ilgums visos pētījumos bija līdz 21 mēnesim.

Einstein DVT pētījumā 3 449 pacientiem ar akūtu DVT tika pētīta DVT ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse (pacienti, kuriem novēroja simptomātisku PE, tika izslēgti no šī pētījuma). Ārstēšanas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena.

Akūtas DVT sākotnējā, 3 nedēļu ārstēšanā lietoja 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā. Pēc tam lietoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.

Einstein PE pētījumā tika pētīti 4 832 pacienti ar akūtu PE, kuri saņema PE terapiju un recidivējošas DVT un PE profilaksi. Terapijas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena.

Akūtas PE sākotnējai terapijai trīs nedēļas tika lietots 15 mg rivaroksabana 2 reizes dienā. Tam sekoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.

Gan Einstein DVT, gan Einstein PE pētījumā salīdzinošās terapijas shēma sastāvēja no enoksaparīna, ko lietoja vismaz 5 dienas, un K vitamīna antagonista kombinācijas, ko lietoja, līdz PT/INR rādītāji sasniedza terapeitisko diapazonu (≥ 2,0). Ārstēšanu turpināja ar K vitamīna antagonista devu, kas pielāgoja, lai uzturētu PT/INR vērtības terapeitiskajā diapazonā no 2,0 līdz 3,0.

Einstein Extension pētījumā 1 197 pacientiem ar DVT vai PE tika pētīta recidivējošas DVT un PE profilakse. Ārstēšanas ilgums bija vēl papildus 6 vai 12 mēneši pacientiem, kas bija beiguši 6 līdz 12 mēnešus venozās trombembolijas terapiju atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. 20 mg Xarelto vienu reizi dienā salīdzināja ar placebo.

Visos III fāzes pētījumos izmantoja vienādus iepriekš definētus primāros un sekundāros efektivitātes iznākumus. Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs. Sekundārais efektivitātes iznākums bija definēts kā recidivējošas DVT, ne-letālas PE un jebkādas etioloģijas mirstības saliktais kritērijs.

Einstein DVT pētījumā (skatīt 3. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p < 0,0001 (līdzvērtīguma tests); riska

attiecība: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākuma tests)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīva asiņošana) bija augstāks rivaroksabana grupā, riska attiecība 0,67 ((95% TI: 0,47-0,95, nominālā p vērtība p = 0,027). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 60,3% laika vidējam 189 dienu terapijas ilgumam un 55,4%, 60,1% un 62,8% laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,932). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,69 (PI 95%: 0,35 - 1,35).

Primārā drošības iznākuma (masīva vai klīniski būtiska ne-masīva asiņošana), kā arī sekundārā drošības iznākuma (masīva asiņošana) sastopamības biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.

3. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes pētījumā Einstein DVT

Pētījuma populācija

3 449 pacienti ar simptomātisku akūtu dziļo vēnu trombozi

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

 

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

 

N = 1 731

N = 1 718

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(2,1%)

(3,0%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(1,2%)

(1,0%)

Simptomātiska recidivējoša DVT

 

(0,8%)

(1,6%)

Simptomātiska PE un DVT

 

(0,1%)

 

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,2%)

(0,3%)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(8,1%)

(8,1%)

Masīva asiņošana

 

(0,8%)

(1,2%)

a)Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b)Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākums)

Einstein PE pētījumā (skatīt 4. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p = 0,0026 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 1,123 (0,749 - 1,684)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīva asiņošana) tika ziņots ar riska attiecību 0,849 ((95% TI: 0,633-1,139), nominālā

p vērtība p = 0,275). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 63% laika vidējam 215 dienu terapijas ilgumam un 57%, 62% un 65% laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,082). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,642 (PI 95%: 0,277 - 1,484).

Primārā drošības iznākuma (masīva vai klīniski būtiska ne-masīva asiņošana) sastopamības biežums bija nedaudz zemāks rivaroksabana terapijas grupā (10,3% (249/2412) nekā enoksaparīna/VKA terapijas grupā (11,4% (274/2405)). Sekundārā drošības iznākuma (masīva asiņošana) sastopamības biežums bija zemāks rivaroksabana grupā (1,1% (26/2412)) nekā enoksaparīna/VKA grupā (2,2% (52/2405) ar riska attiecību 0,493 (PI 95%: 0,308-0,789).

4. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes pētījumā Einstein PE

Pētījuma populācija

 

 

4 832 pacienti ar simptomātisku akūtu PE

Ārstēšanas deva un

 

 

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

ilgums

 

 

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

 

 

 

N = 2 419

N = 2 413

Simptomātiska

 

 

recidivējoša VTE*

 

 

(2,1%)

(1,8%)

Simptomātiska

 

 

recidivējoša PE

 

 

(1,0%)

(0,8%)

Simptomātiska

 

 

recidivējoša DVT

 

 

(0,7%)

(0,7%)

Simptomātiska PE un

 

 

DVT

 

 

 

(<0,1%)

Letāla PE/nāve, kuras

 

 

gadījumā nevar izslēgt

 

 

(0,5%)

(0,3%)

PE

 

 

 

 

Masīva vai klīniski

 

 

būtiska ne-masīva

 

 

(10,3%)

(11,4%)

asiņošana

 

 

 

 

Masīva asiņošana

 

 

 

 

 

(1,1%)

(2,2%)

 

a)

Rivaroksabans 15mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam

 

20 mg vienu reizi dienā

 

 

b)

Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

*

p < 0,0026 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību

 

2,0); riska attiecība: 1,123 (0,749 - 1,684)

 

Tika veikta Einstein DVT un PE pētījumu iznākumu iepriekš definēta apkopotā analīze (skatīt 5.tabulā).

5. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes pētījumu Einstein DTV un Einstein PE apkopojuma analīze

Pētījuma populācija

8 281 pacienti ar simptomātisku akūtu DVT un PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

 

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

 

N = 4 150

N = 4 131

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(2,1%)

(2,3%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(1,0%)

(0,9%)

Simptomātiska recidivējoša DVT

 

(0,8%)

(1,1%)

Simptomātiska PE un DVT

 

(<0,1%)

(<0,1%)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,4%)

(0,3%)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(9,4%)

(10.0%)

Masīva asiņošana

 

(1,0%)

(1,7%)

a)Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b)Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 1,75); riska attiecība: 0,886 (0,661 - 1,186)

Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīva asiņošana) apkopotajā analīzē tika ziņots ar riska attiecību 0,771 ((95% TI: 0,614-0,967), nominālā p vērtība

p = 0,0244).

Einstein Extension pētījumā (skatīt 6.tabulu) rivaroksabans bija pārāks par placebo attiecībā uz primāro un sekundāro efektivitātes iznākumu. Primāro drošības iznākumu (masīva asiņošana) nebūtiski skaitliski biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Sekundāro drošības iznākumu (masīva vai klīniski būtiska ne-masīva asiņošana) biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo.

6. tabula: efektivitātes un drošības rezultāti III fāzes Einstein Extension pētījumā

Pētījuma populācija

1 197 pacienti turpināja recidivējošas venozas trombembolijas

 

ārstēšanu un profilaksi

 

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Placebo

 

6 vai 12 mēneši

6 vai 12 mēneši

 

N = 602

N = 594

Simptomātiska recidivējoša VTE*

 

(1,3%)

(7,1%)

Simptomātiska recidivējoša PE

 

(0,3%)

(2,2%)

Simptomātiska recidivējoša

DVT

(0,8%)

(5,2%)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

nevar izslēgt PE

(0,2%)

(0,2%)

Masīva asiņošana

 

(0,7%)

(0,0%)

Klīniski būtiska ne-masīva

asiņošana

(5,4%)

(1,2%)

a)Rivaroksabans 20 mg vienu reizi dienā

*p < 0,0001 (pārākums), riska attiecība: 0,185 (0,087 - 0,393)

Papildus III fāzes EINSTEIN programmai tika veikts prospektīvs, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XALIA) ar rezultātu centrālu izvērtējumu, tai skaitā atkārtotu VTE, masīvu asiņošanu un nāvi. Pētījumā tika iesaistīti 5142 pacienti ar akūtu DVT, lai izpētītu rivaroksabana ilgtermiņa drošumu salīdzinot ar standarta antikoagulantu terapiju reālās dzīves apstākļos. Rivaroksabana grupā masīvas asiņošanas, atkārtotas VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumu biežums bija attiecīgi 0,7 %, 1,4 % un 0,5 %. Bija atšķirīgi pacientu sākumstāvokļa rādītāji, tai skaitā vecums, vēža diagnoze un nieru darbības traucējumi. Lai noteiktu sākumstāvokļa atšķirības, tika izmantota rezultātu atbilstības tendences analīze, bet nenoskaidrotie dati tomēr varēja ietekmēt rezultātu. Pielāgotās riska attiecības masīvai asiņošanai, atkārtotai VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumiem, salīdzinot rivaroksabana un standarta terapiju, bija attiecīgi 0,77 (95 % TI 0,40 - 1,50), 0,91 (95 % TI 0,54 - 1,54) un 0,51 (95% TI 0,24 - 1,07).

Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt trombembolijas notikumu terapijas pētījumu rezultātus Xarelto vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījuma rezultātus Xarelto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas notikumu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Absorbcija

Rivaroksabans absorbējas ātri, un maksimālā koncentrācija (Cmax) ir 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas.

Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes perorālā absorbcija ir gandrīz pilnīga un perorālā biopieejamība ir augsta (80% - 100%) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/pēc ēdienreizes. 2,5 mg un 10 mg devas lietošana kopā ar pārtiku neietekmē rivaroksabana AUC vai Cmax.

Lietojot tukšā dūšā 20 mg tableti, samazinātas absorbcijas dēļ tika konstatēta perorālā biopieejamība 66%. Lietojot 20 mg Xarelto tabletes kopā ar pārtiku, vidējais AUC palielinās par 39% salīdzinājumā ar tabletes lietošanu tukšā dūšā, liecinot par gandrīz pilnīgu absorbciju un augstu perorālo biopieejamību. 15 mg un 20 mg Xarelto jālieto kopā ar pārtiku (skatīt apakšpunktu 4.2).

Rivaroksabana farmakokinētiskā iedarbība ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg dienā tukšā dūšā. Lietojot 10 mg, 15 mg un 20 mg Xarelto tabletes pēc ēdienreizes tika konstatēta farmakokinētikas proporcionalitāte devai. Augstāku rivaroksabana devu gadījumā novērojama ierobežota absorbcija ar samazinātu biopieejamību un absorbcijas ātrumu.

Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena ar variabilitātes atšķirībām dažādiem cilvēkiem (CV%) no 30% līdz 40%.

Rivaroksabana uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu uzsūkšanās vietas kuņģa- zarnu traktā. Lietojot rivaroksabanu granulās, kas uzsūcas tievās zarnas proksimālajā daļā, tika novērota AUC vērtības samazināšanās par 29% un Cmax samazināšanās par 56% salīdzinājumā ar tablešu lietošanu. Ja uzsūkšanās vieta ir tievās zarnas distālā daļa vai augšupejošā zarna, rivaroksabana ekspozīcija vēl vairāk samazinās. Šī iemesla dēļ jāizvairās no rivaroksabāna ievades distāli no kuņģa, jo tas var izraisīt samazinātu zāļu uzsūkšanos un arī samazinātu iedarbību.

Zāļu biopieejamība (AUC un Cmax) bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai arī sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī vai izšķīdināja ūdenī, lai ievadītu caur kuņģa zondi, kam sekoja šķidrs ēdiens. Ņemot vērā paredzamo rivaroksabāna farmakokinētisko profilu, kas ir proporcionāli atkarīgs no devas, biopieejamības dati no šī pētījuma ir visticamāk attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.

Izkliede

Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta un veido apmēram 92% līdz 95%, un piesaistīšanās galvenokārt notiek seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, Vss ir apmēram 50 litri.

Biotransformācija un eliminācija

Apmēram 2/3 no rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 no devas tiek izdalīta tiešās nieru ekskrēcijas ceļā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvas renālas sekrēcijas ceļā.

Rivaroksabans metabolizējas no CYP3A4, CYP2J2 un CYP-neatkarīgos ceļos. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir substrāts transportētājproteīniem P-gp (P-glikoproteīns) un Bcrp (krūts vēža rezistences proteīns). Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākā sastāvdaļa cilvēka plazmā bez svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu klātbūtnes. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram 10 l/h, to var pieskaitīt pie vielām ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas absorbcijas ātrums ierobežo elimināciju. Rivaroksabana plazmas terminālais eliminācijas pusperiods ir 5 līdz 9 stundas jauniem cilvēkiem un terminālais eliminācijas pusperiods ir 11 līdz 13 stundas gados vecākiem cilvēkiem.

Īpašas populācijas

Dzimums

Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā nekā jaunākiem pacientiem ar apmēram 1,5 reizes lielākām vidējām AUC vērtībām, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Nav nepieciešama devas piemērošana.

Dažāda ķermeņa svara kategorijas

Ķermeņa svara svārstību kategorijām (< 50 kg vai > 120 kg) bija neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrāciju plazmā (mazāk nekā 25%). Devas piemērošana nav nepieciešama.

Etniskās atšķirības

Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu rases pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar cirozi un viegli izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (vidēji rivaroksabana AUC pieaugums par 1,2 reizēm), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh B) rivaroksabana vidējā AUC vērtība ievērojami pieauga par 2,3 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā AUC palielinājās 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi kā pacientiem ar mērenu nieru bojājumu.

Informācijas par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav.

Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga par 2,6 reizēm pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT pagarināšanās līdzīgi pieauga par 2,1 reizēm. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tā rezultātā PK/PD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka.

Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski izteiktu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumiem

Tika novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru funkcijas samazināšanos, noteiktu pēc kreatinīna klīrensa mērījumiem. Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min), mēreniem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem, rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājās atbilstoši par 1,4, 1,5 un

1,6 reizēm. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga atbilstoši par 1,5, 1,9 un 2,0 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pieauga par 1,3, 2,2 un 2,4 reizēm. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min.

Pateicoties stiprai saistīšanās spējai ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans varētu izdalīties dialīzes ceļā.

Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētikas dati pacientiem

Pacientiem, kas saņēma rivaroksabanu akūtas dziļo vēnu trombozes (DVT) ārstēšanai pa 20 mg vienu reizi dienā, ģeometriskā vidējā koncentrācija (90% prognozētais intervāls) 2 – 4 stundas un aptuveni 24 stundas pēc devas (aptuveni parādot maksimālo un minimālo koncentrāciju devas starplaikā) bija attiecīgi 215 (22 – 535) un 32 (6 – 239) μg/l.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (PK/PD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem PD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) ir izvērtēta, lietojot dažādas devas (5 - 30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti ir vislabāk redzama, izmantojot Emax modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineārās intercepcijas modelis. Slīpne būtiski atšķīrās atkarībā no PT reaģentiem. Izmantojot neoplastīna PT, pamata PT bija aptuveni 13 s un slīpne starp 3 līdz 4 s/(100 µg/l). PK/PD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar rezultātiem veseliem subjektiem.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atsevišķu devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīgiem iedarbības līmeņiem žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā.

Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piem., asiņošanas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja embrija-augļa toksicitāti (pēcimplantācijas zaudēšana, aizkavēta/progresējoša osifikācija, multipli gaiši aknu plankumi), bieži sastopamo malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Pre- un postnatālajā pētījumā, kurā tika izmantotas žurkas, tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts

Apvalks:

Makrogols 3350

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām:

PP/alumīnija folijas blisteris futrālī satur 49 apvalkotās tabletes:

42 Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes un 7 Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/08/472/040

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 30.septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 22. maijs

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas