Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeljanz (tofacitinib citrate) – Zāļu apraksts - L04AA29

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXeljanz
ATĶ kodsL04AA29
Vielatofacitinib citrate
RažotājsPfizer Limited

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

XELJANZ 5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur tofacitiniba citrātu, kas ekvivalents 5 mg tofacitiniba (tofacitinib).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 59,44 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta, apaļa tablete, diametrs 7,9 mm, vienā pusē iegravēts “Pfizer”, otrā pusē - “JKI 5”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskā indikācija

XELJANZ kombinācijā ar metotreksātu (MTX) ir paredzēts vidēji smaga līdz smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija, vai kuriem ir nepanesība pret vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem. XELJANZ var nozīmēt monoterapijā pacientiem ar MTX nepanesamību vai gadījumos, kad MTX lietošana nav piemērota (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem speciālistiem ar pieredzi RA diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Devas

Rekomendētā deva ir 5 mg divas reizes dienā.

Devu pielāgošana

Devas pielāgošana nav nepieciešama, lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar metotreksātu.

Lietošanas pārtraukšana un izbeigšana

Ja pacientam rodas nopietna infekcija, ārstēšana ar XELJANZ ir jāpārtrauc līdz brīdim, kad infekcija ir kontrolēta.

Lietošanas pārtraukšana var būt nepieciešama, lai koriģētu ar devu saistītas izmaiņas analīžu rezultātos, tajā skaitā limfopēniju, neitropēniju un anēmiju. Kā aprakstīts 1., 2. un 3. tabulā tālāk, lietošanas īslaicīgas pārtraukšanas vai ārstēšanas pilnīgas izbeigšanas ieteikumi ir izveidoti atbilstoši laboratorijas analīžu noviržu nopietnībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav ieteicams uzsākt ārstēšanu pacientiem ar absolūto limfocītu skaitu, kas mazāks par 750 šūnām/mm3.

1. tabula. Zems absolūtais limfocītu skaits

Zems absolūtais limfocītu skaits (ALS) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Analīžu rādītāji

Rekomendācija

(šūnas/mm3)

 

ALS lielāks vai vienāds ar

Ir jāuztur esošā deva.

 

ALS 500–750

Pastāvīgam (regulārās analīzēs 2 secīgas vērtības šajā diapazonā)

 

samazinājumam šajā diapazonā lietošana ir jāpārtrauc, līdz ALS kļūst

 

lielāks par 750.

 

Kad ALS ir kļuvis lielāks par 750, atsākt lietošanu pa 5 mg divas

 

reizes dienā.

ALS mazāks par 500

Ja analīžu rezultātus apstiprina atkārtotas analīzes, kas veiktas 7 dienu

 

laikā, lietošana ir jāpārtrauc.

Nav ieteicams uzsākt ārstēšanu pacientiem ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu (ANS), mazāku par 1000 šūnām/mm3.

2. tabula. Zems absolūtais neitrofilu skaits

Zems absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Analīžu rādītāji

Rekomendācija

(šūnas/mm3)

 

ANS lielāks par 1000

Ir jāuztur esošā deva.

ANS 500–1000

Pastāvīgam (regulārās analīzēs 2 secīgas vērtības šajā diapazonā)

 

samazinājumam šajā diapazonā lietošana ir jāpārtrauc, līdz ANS kļūst

 

lielāks par 1000.

 

Kad ANS ir kļuvis lielāks par 1000, atsākt lietošanu pa 5 mg divas

 

reizes dienā.

ANS mazāks par 500

Ja analīžu rezultātus apstiprina atkārtotas analīzes, kas veiktas 7 dienu

 

laikā, lietošana ir jāpārtrauc.

Nav ieteicams uzsākt ārstēšanu pacientiem ar hemoglobīna līmeni, kas zemāks par 9 g/dl.

3. tabula. Zems hemoglobīna rādītājs

 

Zems hemoglobīna rādītājs (4.4. apakšpunkts)

Analīžu rādītāji

 

Rekomendācija

(g/dl)

 

 

Samazinājums mazāks vai

 

Ir jāuztur esošā deva.

vienāds ar 2 g/dl, un rādītājs

 

lielāks vai vienāds ar

 

 

9,0 g/dl

 

 

Samazinājums lielāks par

 

Lietošana jāpārtrauc, līdz hemoglobīna vērtība ir normas robežās.

2 g/dl vai rādītājs mazāks

 

 

par 8,0 g/dl

 

 

(ko apstiprina atkārtotas

 

 

analīzes)

 

 

Īpašas populācijas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50–80 ml/min) vai vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30– 49 ml/min) nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. XELJANZ deva līdz

5 mg vienu reizi dienā ir jāsamazina pacientiem ar smagiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir jāturpina lietot samazināto devu- 5 mg vienu reizi dienā- pat pēc hemodialīzes.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child Pugh) devas pielāgošana nav nepieciešama. Deva līdz 5 mg vienu reizi dienā ir jāsamazina pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). XELJANZ nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh) (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem vecumā no 65 gadiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Par pacientiem vecumā no 75 gadiem dati ir ierobežoti.

Gados vecākiem cilvēkiem, kuriem ir grūtības norīt tableti, XELJANZ 5 mg tabletes var sasmalcināt un lietot ar ūdeni.

Pediatriskā populācija

XELJANZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīti. Dati nav pieejami.

XELJANZ nav piemērots lietošanai pacientiem vecumā līdz 2 gadiem juvenilā idiopātiskā artrīta gadījumā.

Zāļu mijiedarbība

XELJANZ deva līdz 5 mg vienu reizi dienā ir jāsamazina pacientiem, kuri saņem spēcīgus citohroma (CYP) P450 3A4 inhibitorus (piemēram, ketokonazolu). XELJANZ deva ir jāsamazina līdz 5 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem vienu vai vairākas zāles, kas izraisa gan mērenu CYP3A4, gan spēcīgu CYP2C19 inhibīciju (piemēram, flukonazolu) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

XELJANZ tiek lietots iekšķīgi kopā ar uzturu vai bez tā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze (TB), smaga infekcija, piemēram, sepse vai oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kombinācija ar citām RA terapijām

XELJANZ nav pētīts, un ir jāizvairās no tā lietošanas RA pacientiem kombinācijā ar bioloģiskiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARD- disease-modifying antirheumatic drugs), piemēram, audzēju nekrozes faktora (TNF) antagonistiem, interleikīna (IL)-1R antagonistiem, IL-6R antagonistiem, anti-CD20 monoklonālām antivielām, selektīviem kostimulēšanas modulatoriem un spēcīgiem imūnsupresantiem kā azatioprīns, ciklosporīns un takrolims, jo pastāv palielināta imūnsupresijas un palielināta infekciju riska iespējamība.

Nevēlamās blakusparādības biežāk tika novērotas, lietojot XELJANZ kopā ar MTX, salīdzinājumā ar XELJANZ monoterapiju.

Smagas infekcijas

Smagas un dažreiz letālas infekcijas bakteriālu, mikobakteriālu, invazīvu sēnīšu, vīrusu vai citu oportūnistisku patogēnu dēļ ir ziņotas RA pacientiem, kuri saņēma XELJANZ. Oportūnistisku infekciju risks ir lielāks Āzijas reģionos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

XELJANZ nedrīkst uzsāk lietot pacientiem ar aktīvu infekciju, tajā skaitā lokalizētām infekcijām.

Pirms XELJANZ lietošanas uzsākšanas ir jāizvērtē ārstēšanas riski un ieguvumi pacientiem:

ar recidivējošām infekcijām,

kuriem ir smagas vai oportūnistiskas infekcijas anamnēzē,

kuri ir dzīvojuši vai ceļojuši reģionos ar endēmiskām mikozēm,

kuriem ir iepriekšējas slimības, kas var veicināt uzņēmību pret infekciju.

Pacienti XELJANZ lietošanas laikā un pēc tās ir rūpīgi jānovēro, vai neparādās infekcijas pazīmes un simptomi. Ja pacientam rodas smaga infekcija, oportūnistiska infekcija vai sepse, ārstēšana ir jāpārtrauc. Pacientam, kuram XELJANZ lietošanas laikā rodas jauna infekcija, jāveic tūlītēja un pilna diagnostiskā testēšana, kas ir piemērota imūnkompromitētam pacientam, jāuzsāk atbilstoša pretmikrobu terapija un pacients ir rūpīgi jānovēro.

Tā kā gados vecākiem cilvēkiem un diabēta pacientiem vispār ir augstāka infekciju sastopamība, ārstējot gados vecākus cilvēkus un diabēta pacientus, ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Infekcijas risks var būt augstāks, pieaugot limfopēnijas pakāpei, un izvērtējot individuālā pacienta infekcijas risku, ir jāņem vērā limfocītu skaits. Zāļu pārtraukšanas un novērošanas kritēriji limfopēnijas gadījumā ir aprakstīti 4.2. apakšpunktā.

Tuberkuloze

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar XELJANZ ir jāizvērtē ārstēšanas riski un ieguvumi pacientiem:

kuri ir nonākuši saskarsmē ar TB slimnieku,

kuri ir dzīvojuši vai ceļojuši reģionos ar endēmisku TB.

Pirms XELJANZ nozīmēšanas un tā lietošanas laikā, saskaņā ar piemērojamām vadlīnijām, ir jāizvērtē un jāpārbauda, vai pacientiem nav latentas vai aktīvas infekcijas.

Pacienti ar latentu TB un pozitīvu testa rezultātu pirms XELJANZ nozīmēšanas ir jāārstē ar standarta pretmikobakteriālu terapiju.

Pirms XELJANZ nozīmēšanas ir jāapsver prettuberkulozes terapija tiem pacientiem, kuriem ir negatīvs TB testa rezultāts, bet kuriem ir latenta vai aktīva TB anamnēzē un kuriem nevar apstiprināt piemērota ārstniecības kursa veikšanu, vai pacientiem ar negatīvu testa rezultātu, bet kuriem ir TB infekcijas riska faktori. Ir ieteikts konsultēties ar veselības aprūpes speciālistu, kuram ir zināšanas TB ārstēšanā, lai palīdzētu pieņemt lēmumu, vai prettuberkulozes terapijas uzsākšana ir piemērota individuālam pacientam. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās TB pazīmes un simptomi, ieskaitot pacientus, kuriem pirms terapijas uzsākšanas testa rezultāti uz latentu TB infekciju bija negatīvi.

Vīrusu reaktivācija

Klīniskajos pētījumos ar XELJANZ novēroja vīrusu reaktivāciju un herpes vīrusa reaktivācijas gadījumus (piemēram, herpes zoster). Pacientiem, kuri tika ārstēti ar XELJANZ, ir novērots, ka herpes zoster risks ir augstāks japāņu un korejiešu izcelsmes pacientiem, kā arī pacientiem ar ilgstošu RA, kuri iepriekš ir lietojuši divus vai vairāk bioloģiskos DMARD. Pacientiem ar absolūto limfocītu skaitu (ALS), mazāku par 1000 šūnām/mm3, var būt palielināts herpes zoster risks (skatīt 4.2. apakšpunktu).

XELJANZ ietekme uz hroniska vīrusa hepatīta reaktivāciju nav zināma. Pacienti, kuriem pārbaudē bija pozitīvs B vai C hepatīts, tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Pirms XELJANZ uzsākšanas ir jāveic skrīnings vīrusu hepatīta noteikšanai, saskaņā ar klīniskajām vadlīnijām.

Ļaundabīgas saslimšanas un limfoproliferatīvi traucējumi

Pacientiem ar pašreizēju vai anamnēzē esošu ļaundabīgu saslimšanu, izņemot veiksmīgi izārstētu nemelanomas ādas vēzi (NMĀV), vai pirms XELJANZ terapijas uzsākšanas vai apsverot XELJANZ terapijas turpināšanu pacientiem, kuriem rodas ļaundabīga saslimšana, ir jāizvērtē XELJANZ terapijas riski un ieguvumi. Iespējams, ka XELJANZ ietekmē organisma aizsargspējas pret ļaundabīgām saslimšanām.

Pacientiem, kuri ārstēti ar XELJANZ, ir novērotas limfomas. Pacientiem ar RA, it īpaši ar ļoti aktīvu slimību, var būt augstāks limfomas attīstības risks (līdz pat vairākām reizēm) nekā populācijai kopumā. XELJANZ iedarbība limfomas attīstībā nav skaidra.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tika novērotas vēl citas ļaundabīgas saslimšanas, ieskaitot, bet ne tikai, plaušu vēzi, krūts vēzi, melanomu, prostatas vēzi un aizkuņģa dziedzera vēzi.

XELJANZ iedarbība ļaundabīgo slimību attīstībā un gaitā nav zināma.

Nemelanomas ādas vēzis

Pacientiem, kuri ārstēti ar XELJANZ, ir ziņots par NMĀV. Pacientiem ar paaugstinātu ādas vēža risku ir ieteiktas periodiskas ādas pārbaudes (skatīt 4. tabulu 4.8. apakšpunktā).

Intersticiāla plaušu slimība

Piesardzība ir ieteikta arī pacientiem ar hronisku plaušu slimību anamnēzē, jo viņiem var būt ievērojamāka nosliece uz infekcijām. Par pacientiem, kuri ārstēti ar XELJANZ klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā, ir ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu), lai gan Janus kināzes (JAK) inhibīcijas loma šajos notikumos nav zināma. Ir zināms, ka RA aziātu izcelsmes pacientiem ir augstāks intersticiālās plaušu slimības risks, tāpēc, ārstējot šos pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Kuņģa-zarnu trakta perforācijas

Klīniskajos pētījumos ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem, lai gan JAK inhibīcijas loma šajos gadījumos nav zināma. XELJANZ ar piesardzību jālieto pacientiem, kuriem var būt paaugstināts kuņģa-zarnu trakta perforāciju risks (piemēram, pacienti ar divertikulītu anamnēzē, pacienti, kuri vienlaicīgi lieto kortikosteroīdus un/vai nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus). Pacienti, kuriem izpaužas jaunas ar vēdera dobumu saistītas pazīmes un simptomi, ir steidzami jāizmeklē, lai agrīni identificētu kuņģa-zarnu perforāciju.

Kardiovaskulārais risks

RA pacientiem ir paaugstināts kardiovaskulāro traucējumu risks, un viņu riska faktori (piemēram, hipertensija, hiperlipidēmija) ir jākontrolē parastās standarta aprūpes ietvaros.

Aknu enzīmi

XELJANZ lietošana bija saistīta ar biežākiem paaugstinātu aknu enzīmu gadījumiem dažiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktā aknu enzīmu testus). Apsverot XELJANZ terapijas uzsākšanu pacientiem ar paaugstinātu alanīnaminotransferāzi (ALAT) vai aspartātaminotransferāzi (ASAT), ir jāievēro piesardzība, it īpaši, ja terapija tiek uzsākta, vienlaicīgi lietojot potenciāli hepatotoksiskas zāles, piemēram, metotreksātu. Pēc terapijas uzsākšanas ir ieteikts regulāri novērot aknu darbības rādītājus un laicīgi izmeklēt novēroto aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, lai noteiktu iespējamos zāļu izraisīto aknu bojājumu gadījumus. Ja ir aizdomas par zāļu izraisītu aknu bojājumu, XELJANZ lietošana ir jāpārtrauc līdz diagnozes izslēgšanai.

Laboratoriskie rādītāji

Limfocīti

XELJANZ lietošana, salīdzinājumā ar placebo, tika saistīta ar paaugstinātu limfopēnijas biežumu. Limfocītu skaits, kas mazāks par 750 šūnām/mm3, bija saistīts ar palielinātu smagu infekciju biežumu. Ir ieteikts neuzsākt un neturpināt ārstēšanu ar XELJANZ pacientiem ar apstiprinātu limfocītu skaitu,

kas mazāks par 750 šūnām/mm3. Limfocīti jānosaka sākumstāvoklī un pēc tam ik pēc 3 mēnešiem. Ieteiktās izmaiņas, balstoties uz limfocītu skaitu, skatīt 4.2. apakšpunktā.

Neitrofilie leikocīti

XELJANZ lietošana, salīdzinājumā ar placebo, tika saistīta ar paaugstinātu neitropēnijas (mazāk nekā 2000 šūnas/mm3) biežumu. Ir ieteikts neuzsākt ārstēšanu ar XELJANZ pacientiem ar ANS skaitu, kas mazāks par 1000 šūnām/mm3. ANS ir jānosaka sākumstāvoklī un pēc 4–8 nedēļām pēc terapijas uzsākšanas, un pēc tam ik pēc 3 mēnešiem. Ieteiktās izmaiņas, balstoties uz ANS, skatīt

4.2. apakšpunktā.

Hemoglobīns

XELJANZ lietošana tiek saistīta ar hemoglobīna līmeņa samazināšanos. Ir ieteikts neuzsākt ārstēšanu ar XELJANZ pacientiem ar hemoglobīna vērtību, kas mazāka par 9 g/dl. Hemoglobīns ir jānosaka sākumstāvoklī un pēc 4–8 nedēļām pēc terapijas uzsākšanas, un pēc tam ik pēc 3 mēnešiem. Ieteiktās izmaiņas, balstoties uz hemoglobīna līmeni, skatīt 4.2. apakšpunktā.

Lipīdu novērošana

XELJANZ lietošana tika saistīta ar tādiem palielinātiem lipīdu rādītājiem kā kopējais holesterīns, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīns un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīns. Maksimālā ietekme parasti tika novērota 6 nedēļu laikā. Lipīdu rādītāju novērtēšana ir jāveic pēc 8 nedēļām pēc XELJANZ terapijas uzsākšanas. Pacienti ir jāaprūpē atbilstoši klīniskajām vadlīnijām hiperlipidēmijas kontrolei. Kopējā un ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanos, kas saistīta ar XELJANZ lietošanu, var samazināt līdz pirmsterapijas līmenim ar statīnu terapiju.

Vakcinācija

Pirms XELJANZ lietošanas uzsākšanas ir ieteikts, ka visi pacienti saņem nepieciešamo imunizāciju, atbilstoši pašreizējām imunizācijas vadlīnijām. Ir ieteikts, ka dzīvās vakcīnas netiek dotas vienlaicīgi ar XELJANZ. Pieņemot lēmumu lietot dzīvas vakcīnas pirms XELJANZ terapijas uzsākšanas, ir jāņem vērā konkrētā pacienta imūnkompetences pakāpe.

Atbilstoši vakcinācijas vadlīnijām jāapsver profilaktiska zoster vakcīna. Īpaši tas jāapsver pacientiem ar ilgstošu RA, kuri iepriekš ir lietojuši divus vai vairāk bioloģiskos DMARD. Ja tiek ievadīta dzīva zoster vakcīna, to drīkst ievadīt tikai pacientiem ar zināmām vējbakām anamnēzē vai pacientiem, kuri ir seropozitīvi uz varicella zoster vīrusu (VZV). Ja informācija par vējbakām anamnēzē ir apšaubāma vai nav uzticama, ieteicams pārbaudīt, vai pacientam nav antivielu pret VZV.

Vakcinācijai ar dzīvām vakcīnām ir jānotiek vismaz 2 nedēļas, bet vēlams 4 nedēļas pirms XELJANZ terapijas uzsākšanas vai atbilstoši pašreizējām vakcinācijas vadlīnijām attiecībā uz imūnmodulējošām zālēm. Nav pieejami dati par sekundāro infekciju pārnešanu ar dzīvajām vakcīnām pacientiem, kuri saņem XELJANZ.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem parasti ir lielāks nevēlamo blakusparādību risks, un tās izpaužas smagāk. Ārstējot gados vecākus cilvēkus, jāievēro piesardzība. Skatīt 4.8. apakšpunktu.

Laktoze

XELJANZ satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu spēja ietekmēt XELJANZ farmakokinētiku (FK).

Tā kā XELJANZ metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību, ir iespējama mijiedarbība ar citām zālēm, kas inhibē vai inducē CYP3A4. XELJANZ iedarbība ir paaugstināta, ja to ievada kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu) vai ja to ievada kopā ar vienu vai vairākām zālēm, kuru kopējā ietekme ir vidēja CYP3A4 inhibīcija un spēcīga CYP2C19 inhibīcija (piemēram, flukonazols) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

XELJANZ iedarbība ir samazināta, to lietojot kopā ar spēcīgiem CYP inducētājiem (piemēram, rifampicīnu). Maz ticams, ka viena paša CYP2C19 vai P-glikoproteīna inhibitoru lietošana nozīmīgi ietekmētu XELJANZ farmakokinētiku.

Vienlaicīga ievadīšana kopā ar ketokonazolu (spēcīgu CYP3A4 inhibitoru), flukonazolu (vidēju CYP3A4 un spēcīgu CYP2C19 inhibitoru), takrolimu (vāju CYP3A4 inhibitoru) vai ciklosporīnu (vidēju CYP3A4 inhibitoru) palielināja XELJANZ AUC, savukārt rifampicīns (spēcīgs CYP inducētājs) samazināja XELJANZ AUC. XELJANZ vienlaicīga ievadīšana ar spēcīgiem CYP inducētājiem (piemēram, rifampicīnu) var izraisīt klīniskās atbildes reakcijas zudumu vai samazināšanos (skatīt 1. attēlu). Spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīga ievadīšana ar XELJANZ netiek ieteikta. Vienlaicīga ievadīšana kopā ar ketokonazolu vai flukonazolu samazināja XELJANZ Cmax, savukārt takrolims, ciklosporīns un rifampicīns samazināja XELJANZ Cmax. Vienlaicīgai ievadīšanai kopā ar MTX 15–25 mg reizi nedēļā nebija ietekmes uz XELJANZ farmakokinētiku RA pacientiem (skatīt 1. attēlu).

1. attēls. Citu zāļu ietekme uz XELJANZ FK

Vienlaicīgi ievadītās FK

Attiecība un 90% TI

Rekomendācija

zāles

 

 

CYP3A inhibitors

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ketokonazols

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A un CYP2C19 inhibitors

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flukonazols

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP inducētājs

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rifampicīns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

metotreksāts

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

takrolims

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ciklosporīns

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināt XELJANZ devu līdz 5 mg vienu reizi dienā

Samazināt XELJANZ devu līdz 5 mg vienu reizi dienā

Var samazināt efektivitāti

Devas pielāgošana nav nepieciešama

Ir jāizvairās no XELJANZ vienlaicīgas lietošanas kopā ar takrolimu

Ir jāizvairās no XELJANZ vienlaicīgas lietošanas kopā ar ciklosporīnu

0,5

1,5

2,5

 

Attiecība pret atsauces grupu

Piezīme: Atsauces grupai tiek ievadīts XELJANZ viens pats

XELJANZ spēja ietekmēt citu zāļu FK

In vitro pētījumi norāda, ka tofacitinibs būtiski neinhibē un neinducē cilvēkiem paredzēto zāļu aktivitāti, ko metabolizē CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4) koncentrācijā, kas attiecīgi 160 un 268 reizes pārsniedz līdzsvara koncentrācijas attiecīgi kopējo un brīvo zāļu Cmax, kas tiek sasniegta ar zāļu devu 5 mg divas reizes dienā RA pacientiem. Šos in vitro rezultātus apstiprināja zāļu mijiedarbības pētījumi cilvēkiem, kuros netika uzrādītas izmaiņas midazolāma, īpaši jutīga CYP3A4 substrāta, farmakokinētikā, ievadot to vienlaicīgi ar XELJANZ.

In vitro pētījumi norāda, ka tofacitinibs būtiski neinhibē galveno cilvēkiem paredzēto zāļu metabolizējošo uridīna 5’-difosfo-glukuronosiltransferāžu (UGT), [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 un UGT2B7] aktivitāti koncentrācijā, kas 535 un 893 reizes pārsniedz līdzsvara koncentrācijas kopējo un brīvo zāļu Cmax, kas tiek sasniegta ar zāļu devu 5 mg divas reizes dienā RA pacientiem.

In vitro dati norāda, ka XELJANZ spēja inhibēt tādus transportierus kā P-glikoproteīnu, organisko anjonu transporta polipeptīdu, organisko anjonu vai katjonu transportierus terapeitiskā koncentrācijā arī ir zema.

XELJANZ vienlaicīga ievadīšana neietekmēja perorālo kontraceptīvo līdzekļu - levonorgestrela un etinilestradiola - farmakokinētiku veselām brīvprātīgām sievietēm.

RA pacientiem XELJANZ ievadīšana vienlaicīgi ar MTX 15–25 mg vienu reizi nedēļā samazināja

MTX AUC un Cmax attiecīgi par 10% un 13%. Šīs MTX iedarbības samazināšanās dēļ nav nepieciešams veikt individuālo MTX devu izmaiņas.

Vienlaicīga ievadīšana kopā ar XELJANZ neietekmēja metformīna FK, kas norāda, ka XELJANZ neietekmē organisko katjonu transportieri (OCT2) veseliem brīvprātīgajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu un nav veikti stingri kontrolēti pētījumi par tofacitiniba lietošanu grūtniecības laikā. Ir pierādīts, ka tofacitinibam ir teratogēna iedarbība žurkām un trušiem, un tas ietekmē atnešanos un peri/postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkos XELJANZ lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā XELJANZ lietošanas laikā un vismaz 4 nedēļas pēc pēdējās devas ir jālieto efektīva kontracepcijas metode

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai XELJANZ izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam. Tofacitinibs izdalījās žurku pienā laktācijas laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos XELJANZ lietošana ir kontrindicēta bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav veikti formāli pētījumi, lai noteiktu potenciālo ietekmi uz cilvēku fertilitāti. Tofacitinibs ietekmēja žurku mātīšu fertilitāti, bet neietekmēja tēviņu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

XELJANZ neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Drošuma dati ietver 6 dubultmaskētos, kontrolētos daudzcentru pētījumus, kas bija no 6 līdz 24 mēnešiem ilgi (pētījumi I–VI, skatīt 5.1. apakšpunktu). Pavisam 6194 pacienti (1., 2., 3. fāzes un ilgtermiņa pagarinājuma pētījumi) tika ārstēti ar jebkuru XELJANZ devu, ar vidējo ilgumu 3,13 gadi, ar kopā uzkrātiem zāļu iedarbības 19405,8 pacientgadiem, kas balstās uz līdz pat 8 gadu ilgu nepārtrauktu XELJANZ iedarbību.

Visiem pacientiem šajos pētījumos bija vidēji smags līdz smags RA. XELJANZ pētījumu populācijas vidējais vecums bija 52,1 gads, un 83,2% bija sievietes.

Visbiežākās smagās nevēlamās blakusparādības bija smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežākās smagās infekcijas, par kurām ziņots saistībā ar XELJANZ lietošanu, bija pneimonija, celulīts, herpes zoster, urīnceļu infekcija, divertikulīts un apendicīts. Saistībā ar XELJANZ lietošanu tika ziņots arī par tādām oportūnistiskām infekcijām kā TB un citām mikobaktēriju infekcijām, kriptokoku infekciju, histoplazmozi, ezofageālo kandidozi, multidermatomu herpes zoster,

citomegalovīrusu, BK vīrusa infekciju un listeriozi. Dažiem pacientiem izpaudās izkliedēta, nevis lokalizēta slimība. Ir iespējamas arī citas smagas infekcijas, par kurām netika ziņots klīniskajos pētījumos (piemēram, kokcidioidomikoze).

Visbiežākās ziņotās nevēlamās blakusparādības pirmo 3 mēnešu laikā kontrolētos klīniskajos pētījumos bija galvassāpes, augšējo elpceļu infekcijas, nazofaringīts, caureja, slikta dūša un hipertensija (skatīt 4. tabulu “Nevēlamās blakusparādības” par visiem pētījumiem kopā).

Pacientu daļa, kas dubultmaskētos, placebo vai MTX kontrolētos pētījumos pārtrauca terapiju nevēlamo blakusparādību dēļ pirmo 3 mēnešu laikā, bija 3,8% no pacientiem, kuri lietoja XELJANZ. Visbiežākās infekcijas, kuru dēļ terapija tika pārtraukta, bija herpes zoster un pneimonija.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmas klases (OSK) un biežuma kategorijām, kas definētas šādā veidā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas smaguma samazināšanās secībā.

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

klase

≥ 1/10

≥ 1/100 to < 1/10

≥ 1/1000 līdz

≥ 1/10000 līdz

 

 

 

< 1/100

< 1/1000

 

 

 

 

 

Infekcijas un

Nazofaringīts

Pneimonija

Sepse

Centrālās nervu

infestācijas

 

Gripa

Tuberkuloze

sistēmas

 

 

Herpes zoster

Pneimokoku

tuberkuloze

 

 

Urīnceļu

pneimonija

Kriptokoku

 

 

infekcija

Bakteriāla

meningīts

 

 

Sinusīts

pneimonija

Urosepse

 

 

Bronhīts

Divertikulīts

Izkliedētā

 

 

Faringīts

Pielonefrīts

tuberkuloze

 

 

 

Celulīts

Nekrotizējošs

 

 

 

Bakteriāls artrīts

fasciīts

 

 

 

Herpes simplex

Bakterēmija

 

 

 

Vīrusu

Stafilokoku

 

 

 

gastroenterīts

bakterēmija

 

 

 

Vīrusu infekcija

Pneumocystis

 

 

 

 

jirovecii

 

 

 

 

pneimonija

 

 

 

 

Encefalīts

 

 

 

 

Atipiska

 

 

 

 

mikobakteriāla

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

Mycobacterium

 

 

 

 

avium kompleksa

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

Citomegalovīrusa

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

 

Nemelanomas ādas

 

ļaundabīgi un

 

 

vēzis

 

neprecizēti audzēji

 

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

Leikopēnija

Limfopēnija

 

sistēmas traucējumi

 

Anēmija

Neitropēnija

 

Orgānu sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

klase

≥ 1/10

≥ 1/100 to < 1/10

≥ 1/1000 līdz

≥ 1/10000 līdz

 

 

 

< 1/100

< 1/1000

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Dislipidēmija

Dehidratācija

 

uztures traucējumi

 

Hiperlipidēmija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs

 

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes

Parestēzija

 

traucējumi

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipertensija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Aizdusa

Deguna

 

traucējumi, krūšu

 

Klepus

blakusdobumu

 

kurvja un videnes

 

 

gļotādas tūska

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Sāpes vēderā

 

 

traucējumi

 

Vemšana

 

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

 

Gastrīts

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Aknu steatoze

 

izvades sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

Eritēma

 

audu bojājumi

 

 

Nieze

 

Skeleta-muskuļu un

 

Skeleta-muskuļu

Locītavu pietūkums

 

saistaudu sistēmas

 

sāpes

Tendinīts

 

bojājumi

 

Artralģija

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Drudzis

 

 

un reakcijas

 

Perifēra tūska

 

 

ievadīšanas vietā

 

Nogurums

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināti aknu

Paaugstināti

 

 

 

enzīmu līmeņi

transamināžu

 

 

 

Paaugstināts

līmeņi

 

 

 

holesterīna

Novirzes aknu

 

 

 

līmenis asinīs

funkciju testos

 

 

 

Ķermeņa masas

Paaugstināts

 

 

 

pieaugums

gamma

 

 

 

Paaustināts

glutamiltransferāzes

 

 

 

kreatinīna

līmenis

 

 

 

fosfokināzes

Paaugstināts

 

 

 

līmenis

kreatinīna līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts zema

 

 

 

 

blīvuma

 

 

 

 

lipoproteīna līmenis

 

 

 

 

 

 

Traumas,saindēšanās

 

 

Cīpslu sastiepums

 

un ar manipulācijām

 

 

Muskuļu

 

saistītas

 

 

sastiepums

 

komplikācijas

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

 

 

 

Vispārīgās infekcijas

3.fāzes kontrolētos klīniskajos pētījumos infekciju biežums 0.–3. mēneša periodā XELJANZ

monoterapijas grupās, kas saņēma 5 mg divas reizes dienā (pavisam 616 pacienti) un 10 mg divas reizes dienā (pavisam 642 pacienti), bija attiecīgi 16,2% (100 pacienti) un 17,9% (115 pacienti), salīdzinot ar 18,9% (23 pacienti) placebo grupā (pavisam 122 pacienti). 3. fāzes kontrolētos klīniskajos pētījumos ar DMARD pamatterapiju infekciju biežums 0.–3. terapijas mēnesī grupā, kas saņēma XELJANZ 5 mg divas reizes dienā (pavisam 973 pacienti) un 10 mg divas reizes dienā (pavisam 969 pacienti) kopā ar DMARD, bija attiecīgi 21,3% (207 pacienti) un 21,8% (211 pacienti), salīdzinot ar 18,4% (103 pacienti) grupā, kas saņēma placebo kopā ar DMARD (pavisam

559 pacienti).

Visbiežāk ziņotās infekcijas bija augšējo elpceļu infekcijas un nazofaringīts (attiecīgi 3,7% un 3,2%).

Kopējais infekciju gadījumu biežums ar ilgtermiņa drošumu visā populācijā (pavisam 4867 pacienti) bija 46,1 pacients ar notikumiem uz 100 pacientgadiem (attiecīgi 43,8 un 47,2 pacienti ar notikumiem grupās, kas saņēma 5 mg un 10 mg divas reizes dienā). Pacientiem (pavisam 1750) monoterapijā biežums bija 48,9 un 41,9 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem attiecīgi grupām, kas saņēma 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. Pacientiem (pavisam 3117) ar DMARD pamatterapiju biežums bija attiecīgi 41,0 un 50,3 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem grupām 5 mg divas reizes dienā un 10 mg divas reizes dienā.

Smagas infekcijas

6 mēnešu un 24 mēnešu ilgos kontrolētos klīniskajos pētījumos smagu infekciju biežums XELJANZ monoterapijas grupā, kas saņēma 5 mg divas reizes dienā, bija 1,7 pacienti ar notikumiem uz

100 pacientgadiem. XELJANZ monoterapijas grupā, kas saņēma 10 mg divas reizes dienā, biežums bija 1,6 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem, biežums placebo grupā bija 0 notikumi uz 100 pacientgadiem, un biežums MTX grupā bija 1,9 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem.

6, 12 un 24 mēnešu ilgos pētījumos smagu infekciju biežums grupās, kas saņēma XELJANZ 5 mg divas reizes dienā un 10 mg divas reizes dienā kopā ar DMARD, bija attiecīgi 3,6 un 3,4 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem, salīdzinājumā ar 1,7 pacientiem ar notikumiem uz 100 pacientgadiem grupai, kas saņēma placebo kopā ar DMARD.

Ilgtermiņa drošuma pētījumā visu iedarbību populācijā kopējais smagu infekciju biežums bija attiecīgi 2,4 un 3,0 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem XELJANZ grupās, kas saņēma 5 mg un

10 mg divas reizes dienā. Visbiežākās smagas infekcijas iekļāva pneimoniju, herpes zoster, urīnceļu infekciju, celulītu, gastroenterītu un divertikulītu. Tika ziņots par oportūnistisku infekciju gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smagas infekcijas gados vecākiem cilvēkiem

No 4271 pacientiem, kuri tika iekļauti pētījumos I-VI (skatīt 5.1. apakšpunktu), pavisam 608 RA pacienti bija 65 gadus veci un vecāki, ieskaitot 85 pacientus, kuri bija 75 gadus veci un vecāki. Smagu infekciju biežums pacientiem, kuri bija 65 gadus veci un vecāki un tika ārstēti ar XELJANZ, bija lielāks nekā tiem, kuri bija jaunāki par 65 gadiem (attiecīgi 4,8 uz 100 pacientgadiem salīdzinājumā ar 2,4 uz 100 pacientgadiem). Tā kā gados vecāku cilvēku populācijā bija lielāka infekciju sastopamība, ārstējot gados vecākus cilvēkus, ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vīrusu reaktivācija

XELJANZ klīniskajos pētījumos japāņu un korejiešu izcelsmes pacientiem tika biežāk novērota herpes zoster infekcija nekā pārējā populācijā; tas tika novērots arī pacientiem ar ilgstošu RA, kuri iepriekš ir lietojuši divus vai vairāk bioloģiskos DMARD. Pacientiem ar ALS, mazāku par 1000 šūnām/ mm3, var būt palielināts herpes zoster risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratoriskie testi

Limfocīti

Kontrolētos klīniskajos pētījumos apvienotajā grupā, kas saņēma 5 mg divas reizes dienā un 10 mg divas reizes dienā, apstiprināta ALS samazināšanās zemāk par 500 šūnām/mm3 bija 0,3% pacientu un ALS no 500 līdz750 šūnām/mm3 novērota 1,9% pacientu.

Ilgtermiņa drošuma populācijā apvienotajā grupā, kas saņēma 5 mg divas reizes dienā un 10 mg divas reizes dienā, apstiprināta limfocītu skaita samazināšanās zemāk par 500 šūnām/mm3 bija 1,3% pacientu un ALS no 500 līdz750 šūnām/mm3 novērota 8,4% pacientu.

Apstiprinātais ALS, kas mazāks par 750 šūnām/mm3, bija saistīts ar palielinātu smagu infekciju sastopamību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neitrofilie leikocīti

Kontrolētos klīniskajos pētījumos apvienotajā grupā, kas saņēma 5 mg divas reizes dienā un 10 mg divas reizes dienā, apstiprināta ANS samazināšanās zemāk par 1000 šūnām/mm3 bija 0,08% pacientu. Nevienā terapijas grupā netika novērota ANS samazināšanās zemāk par 500 šūnām/mm3. Starp neitropēniju un smagu infekciju gadījumiem nav skaidras sakarības.

Ilgtermiņa drošuma populācijā apstiprināto ANS samazināšanās gadījumu struktūra un sastopamība bija atbilstoša tai, kāda tika novērota kontrolētos klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu enzīmu testi

Apstiprināta aknu enzīmu līmeņu paaugstināšanās vairāk par 3 reizēm no normas augšējās robežas (3 x NAR) tika novērota retākos gadījumos. Pacienti, kuriem novēroja aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, terapijas režīma izmaiņas, piemēram, vienlaicīgi lietotā DMARD devas samazināšana, XELJANZ lietošanas pārtraukšana vai XELJANZ devas samazināšana, izraisīja aknu enzīmu līmeņu samazināšanos vai normalizēšanos.

Kontrolētā 3. fāzes monoterapijas pētījuma segmentā (0.–3. mēnesis), (I pētījums, skatīt

5.1. apakšpunktu), ALAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 1,65%, 0,41% un 0% pacientu, kas attiecīgi saņēma placebo, XELJANZ 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ASAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 1,65%, 0,41% un 0% pacientu, kuri attiecīgi saņēma placebo, XELJANZ 5 mg un 10 mg divas reizes dienā.

3. fāzes monoterapijas pētījumā (0.–24. mēnesis), (VI pētījums, skatīt 5.1. apakšpunktu), ALAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 7,1%, 3,0% un 3,0% pacientu, kas attiecīgi saņēma MTX, XELJANZ 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ASAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 3,3%, 1,6% un 1,5% pacientu, kas attiecīgi saņēma MTX, XELJANZ 5 mg un 10 mg divas reizes dienā.

Kontrolētā 3. fāzes pamatterapijas DMARD pētījuma segmentā (0.–3. mēnesis), (II–V pētījums, skatīt 5.1. apakšpunktu), ALAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 0,9%, 1,24% un 1,14% pacientu, kas attiecīgi saņēma placebo, XELJANZ 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. Šajos pētījumos ASAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 0,72%, 0,5% un 0,31% pacientu, kas attiecīgi saņēma placebo, XELJANZ 5 mg un 10 mg divas reizes dienā.

Ilgtermiņa pagarinājuma pētījumos, ārstējoties monoterapijā, ALAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 1,1% un 1,4% pacientu, kas attiecīgi saņēma XELJANZ 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. ASAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota <1,0% pacientu gan 5 mg, gan 10 mg tofacitiniba grupā, zāles saņemot divas reizes dienā.

Ilgtermiņa pagarinājuma pētījumos, ārstējoties ar pamatterapijas DMARD, ALAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 1,8% un 1,6% pacientu, kas attiecīgi saņēma XELJANZ

5 mg un 10 mg divas reizes dienā. ASAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota <1,0% pacientu gan XELJANZ 5 mg, gan 10 mg grupā, zāles saņemot divas reizes dienā.

Lipīdi

Kontrolētos dubultmaskētos RA klīniskajos pētījumos lipīda rādītāju (kopējais holesterīns, ZBL holesterīns, ABL holesterīns, triglicerīdi) paaugstināšanās pirmo reizi tika novērtēta vienu mēnesi pēc XELJANZ lietošanas uzsākšanas. Paaugstināšanās tika novērota šajā laika punktā un pēc tam saglabājās stabila.

Izmaiņas lipīdu rādītājos no sākumstāvokļa līdz pētījuma beigām (6.–24. mēnesis) kontrolētos RA klīniskajos pētījumos ir apkopotas zemāk:

Vidējā ZBL holesterīna paaugstināšanās 12. mēnesī bija 15% grupā, kas saņēma XELJANZ 5 mg divas reizes dienā, un 20% grupā, kas saņēma XELJANZ 10 mg divas reizes dienā, un 24. mēnesī bija 16% grupā, kas saņēma XELJANZ 5 mg divas reizes dienā, un 19% grupā, kas saņēma XELJANZ 10 mg divas reizes dienā.

Vidējā ABL holesterīna paaugstināšanās 12. mēnesī bija 17% grupā, kas saņēma XELJANZ 5 mg divas reizes dienā, un 18% grupā, kas saņēma XELJANZ 10 mg divas reizes dienā, un 24. mēnesī bija 19% grupā, kas saņēma XELJANZ 5 mg divas reizes dienā, un 20% grupā, kas saņēma

XELJANZ 10 mg divas reizes dienā.

Pēc XELJANZ terapijas pārtraukšanas lipīdu līmeņi atgriezās sākumstāvokļa rādītājos.

Vidējā ZBL holesterīna/ABL holesterīna attiecība un apolipoproteīna (ApoB)/ApoA1 attiecība praktiski nemainījās ar XELJANZ ārstētiem pacientiem.

Kontrolētā klīniskajā pētījumā paaugstināts ZBL holesterīna un ApoB līmenis samazinājās līdz pirmsterapijas stāvoklim kā atbildes reakcija uz statīnu terapiju.

Ilgtermiņa drošuma populācijā lipīdu rādītāju paaugstināšanās saglabājās atbilstoša tai, kas tika novērota kontrolētos klīniskajos pētījumos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā ieteicams pacientu novērot, vai nerodas nevēlamo blakusparādību pazīmes un simptomi. XELJANZ pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai.

Farmakokinētiskie dati veseliem brīvprātīgajiem norāda, ka pēc vienreizējas devas līdz 100 mg (ieskaitot) ievadīšanas, vairāk nekā 95% ievadītās devas tiks izvadīti 24 stundu laikā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Selektīvie imūnsupresanti; ATĶ kods: L04AA29.

Darbības mehānisms

Tofacitinibs ir spēcīgs, selektīvs JAK grupas inhibitors. Enzīmu analīzēs tofacitinibs inhibē JAK1, JAK2, JAK3 un mazākā mērā TyK2. Salīdzinājumā, tofacitinibam ir augsta selektivitāte pret citām kināzēm cilvēka genomā. Cilvēka šūnās tofacitinibs daudz lielākā mērā inhibē ar JAK3 un/vai JAK1 saistīto heterodimērisko citokīnu receptoru signālfunkciju ar funkcionālo selektivitāti pār citokīnu receptoriem, kas signalizē ar JAK2 pāriem. Tofacitiniba radītā JAK1 un JAK3 inhibīcija pavājina interleikīnu (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) un I tipa un II tipa interferonu signālfunkciju, kas izraisa imūnās un iekaisuma reakcijas modulēšanu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar RA XELJANZ lietošana līdz 6 mēnešiem bija saistīta ar cirkulējošo CD16/56+ dabisko galētājšūnu (NK) samazināšanos, kas bija atkarīga no devas, ar aprēķināto maksimālo samazināšanos aptuveni 8–10 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas. Šīs izmaiņas parasti izzuda 2–6 nedēļu laikā pēc

terapijas pārtraukšanas. XELJANZ lietošana bija saistīta ar B šūnu skaita paaugstināšanos, kas bija atkarīga no devas. Izmaiņas cirkulējošo T-limfocītu skaitā un T-limfocītu apakškopā (CD3+, CD4+ un CD8+) bija nelielas un neregulāras.

Pēc ilgtermiņa terapijas (mediānā XELJANZ terapija ilga aptuveni 5 gadus), CD4+ un CD8+ šūnu skaits uzrādīja mediāno samazināšanos attiecīgi par 28% un 27% no sākumstāvokļa. Salīdzinājumā ar novēroto samazināšanos pēc īstermiņa devām CD16/56+ dabisko galētājšūnu skaits uzrādīja mediāno pieaugumu par 73% no sākumstāvokļa. CD19+ B šūnu skaits neuzrādīja turpmāku paaugstināšanos pēc ilgtermiņa XELJANZ terapijas. Visu šo limfocītu apakškopu izmaiņas tiecās atgriezties sākumstāvoklī pēc īslaicīgas terapijas pārtraukšanas. Netika gūti pierādījumi par attiecību starp smagām vai oportūnistiskām infekcijām vai herpes zoster un limfocītu apakškopu skaitu (skatīt

4.2. apakšpunktu par absolūto limfocītu skaita novērošanu).

Izmaiņas kopējos seruma IgG, IgM un IgA līmeņos 6 mēnešu XELJANZ devu saņemšanas laikā pacientiem ar RA bija nelielas, nebija atkarīgas no devas un bija līdzīgas tām, kas tika novērotas ar placebo, norādot uz sistēmiskas humorālās imūnsistēmas supresijas neesamību.

Pēc ārstēšanas ar XELJANZ RA pacientiem tika novērota strauja C-reaktīvā proteīna (CRP) samazināšanās serumā un šīs samazināšanās saglabāšanās visā zāļu lietošanas laikā. Ar XELJANZ terapiju novērotās CRP izmaiņas pilnībā neizzuda 2 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, norādot uz ilgāku farmakodinamisko aktivitāti salīdzinājumā ar eliminācijas pusperiodu.

Vakcīnu pētījumi

Kontrolētā klīniskā pētījumā RA pacientiem, kuri uzsāka XELJANZ 10 mg divas reizes dienā vai placebo, atbildes reakciju ieguvušo skaits uz gripas vakcīnu bija līdzīgs abās grupās: XELJANZ (57%) un placebo (62%). Pneimokoku polisaharīdu vakcīnai atbildes reakciju ieguvušo skaits bija šāds: 32% pacientiem, kuri saņēma XELJANZ un MTX; 62% – XELJANZ monoterapija; 62% – MTX monoterapija un 77% – placebo. Tā klīniskā nozīme nav zināma, tomēr līdzīgi rezultāti tika iegūti atsevišķā vakcīnu pētījumā ar gripas un pneimokoku polisaharīdu vakcīnām pacientiem, kuri ilgtermiņā saņēma XELJANZ 10 mg divas reizes dienā.

Tika veikts klīniskais pētījums RA pacientiem, kuri pamatterapijā saņēma MTX un tika imunizēti ar dzīvu, novājinātu vīrusu vakcīnu (Zostavax®) 2 līdz 3 nedēļas pirms 12 nedēļu ilgas ārstēšanas uzsākšanas ar XELJANZ 5 mg divas reizes dienā vai placebo. Pierādījumi par humorālo un šūnu mediēto atbildes reakciju uz VZV tika novērota 6. nedēļā pacientiem, kuri tika ārstēti gan ar XELJANZ, gan placebo. Šīs atbildes reakcijas bija līdzīgas tām, kas tika novērotas veseliem brīvprātīgajiem vecumā no 50 gadiem. Pacientam bez iepriekšējas varicellas infekcijas anamnēzē un bez antivielām pret varicellu sākumstāvoklī 16 dienas pēc vakcinācijas radās varicellas vakcīnas celma izkliedēta infekcija. XELJANZ lietošana tika pārtraukta un pacients atveseļojās pēc pretvīrusu līdzekļu standarta devu saņemšanas. Pacientam pēc tam izveidojās stabila, lai gan aizkavēta, humorāla un celulāra atbildes reakcija uz vakcīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

XELJANZ efektivitāte un drošums tika novērtēti 6 randomizētos, dubultmaskētos, kontrolētos daudzcentru pētījumos pacientiem, kuri vecāki par 18 gadiem, ar aktīvu RA, kas diagnosticēts saskaņā ar Amerikas Reimatoloģijas koledžas (ACR, American College of Rheumatology) kritērijiem. 5. tabulā sniegta informācija par atbilstošo pētījumu struktūru un populācijas raksturojumu.

5. tabula. 3. fāzes klīniskie pētījumi par tofacitiniba lietošanu devās 5 un 10 mg divas reizes dienā pacientiem ar RA.

Pētījumi

I pētījums

II pētījums

III pētījums

IV pētījums

V pētījums

VI pētījums

 

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL

 

Solo)

Sync)

Standard)

Scan)

Step)

Start)

Populācija

DMARD-IR

DMARD-IR

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

MTX iepriekš

 

 

 

 

 

 

nesaņēmušiea

Kontrolgrupa

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

MTX

Pamatterapija

Navb

csDMARD

MTX

MTX

MTX

Navb

Galvenās

Monoterapija

Dažādi

Aktīvā

Rentgens

TNFi-IR

Monoterapija,

iezīmes

 

csDMARD

kontrolgrupa

 

 

aktīvais

 

 

 

(adalimumabs)

 

 

salīdzinātājs

 

 

 

 

 

 

(MTX),

 

 

 

 

 

 

rentgens

Ārstēto

pacientu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

Kopējais

6 mēneši

1 gads

1 gads

2 gadi

6 mēneši

2 gadi

pētījuma

 

 

 

 

 

 

ilgums

 

 

 

 

 

 

Koprimārie

3. mēnesis:

6. mēnesis:

6. mēnesis:

6. mēnesis:

3. mēnesis:

6. mēnesis:

efektivitātes

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

mTSS

mērķa

HAQ-DI

DAS28-

DAS28-

mTSS

HAQ-DI

ACR70

kritērijic

DAS28-

4(ESR) < 2,6

4(ESR) < 2,6

DAS28-

DAS28-

 

 

4(ESR) < 2,6

3. mēnesis:

3. mēnesis:

4(ESR) < 2,6

4(ESR) < 2,6

 

 

 

HAQ-DI

HAQ-DI

3. mēnesis:

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz

3. mēnesis

6. mēnesis (pētāmās personas, kas saņem

3. mēnesis

N/A

obligātajai

 

placebo un < 20% uzlabojumu pietūkušo un

 

 

placebo

 

jutīgo locītavu skaitu, tiek nozīmētas

 

 

lietotāju

 

tofacitiniba lietošanai 3. mēnesī)

 

 

pārejai uz

 

 

 

 

 

 

tofacitinibu 5

 

 

 

 

 

 

vai 10 mg

 

 

 

 

 

 

divas reizes

 

 

 

 

 

 

dienā

 

 

 

 

 

 

a. ≤ 3 devas ik nedēļu (MTX iepriekš nesaņēmušie). b.Tika atļauti pretmalāriju līdzekļi.

c. Koprimārie mērķa kritēriji bija šādi: vidējā izmaiņa no sākumstāvokļa mTSS; pētāmo personu procentuālā daļa, kas sasniedza ACR20 vai ACR70 atbildes reakciju; vidējā izmaiņa no sākumstāvokļa HAQ-DI; pētāmo personu procentuālā daļa, kas sasniedza DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija).

mTSS=modificētais kopējais Šarpa rādītājs (modified Total Sharp Score), ACR20(70)=Amerikas Reimatoloģijas koledžas ≥ 20% (≥ 70%) uzlabojums, DAS28=Slimības aktivitātes rādītājs (Disease Activity Score) 28 locītavās, ESR=Eritrocītu grimšanas ātrums (Erythrocyte Sedimentation Rate), HAQ-DI=Veselības novērtējuma anketas aktivitāšu nespējas indekss (Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD=slimību modificējošās pretreimatisma zāles (disease-modifying antirheumatic drug), IR=nepietiekama atbildes reakcija (inadequate responder), csDMARD=konvenciāli sintētiskais (conventional synthetic) DMARD, TNFi=audzēju nekrozes faktora inhibitors (tumour necrosis factor inhibitor), N/A=neattiecas

Klīniskā atbildes reakcija

ACR atbildes reakcija

Ar tofacitinibu ārstētie pacienti, kuri sasniedza ACR20, ACR50 un ACR70 atbildes reakcijas pētījumos ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step un ORAL Start ir parādīti 6. tabulā. Visos pētījumos pacientiem, kuri saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, bija statistiski nozīmīgs ACR20, ACR50 un ACR70 atbildes reakcijas biežums 3. mēnesī un

6. mēnesī, salīdzinot ar placebo (vai salīdzinot ar MTX ORAL Start pētījumā) saņēmušiem pacientiem.

Terapijas efekts bija līdzīgs pacientiem neatkarīgi no reimatoīdā faktora stāvokļa, vecuma, dzimuma, rases vai slimības stāvokļa. Laiks līdz atbildes reakcijai bija neilgs (pat pēc 2 nedēļām pētījumos ORAL Solo, ORAL Sync un ORAL Step) un atbildes reakcijas amplitūda turpināja uzlaboties terapijas laikā. Atbilstoši kopējai ACR atbildes reakcijai pacientiem, kuri saņēma tofacitinibu 5 mg vai 10 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar sākumstāvokli, uzlabojās katrs ACR atbildes reakcijas komponents, tajā skaitā jutīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta veiktais globālais novērtējums, aktivitāšu nespējas indeksa rādītājs, sāpju novērtējums un CRP, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo un MTX vai citu DMARD, visos pētījumos.

6. tabula. Pacientu proporcija (%) ar ACR atbildes reakciju

ORAL Solo: nepietiekama atbildes reakcija uz DMARD

 

 

 

Tofacitinibs 5 mg

Tofacitinibs 10 mg

Mērķa

Laiks

Placebo

divas reizes dienā

divas reizes dienā

kritērijs

N=122

monoterapijā

monoterapijā

 

 

 

 

N=241

N=243

ACR20

3. mēnesis

60***

65***

6. mēnesis

N/A

 

 

 

 

 

ACR50

3. mēnesis

31***

37***

6. mēnesis

N/A

 

 

 

 

 

ACR70

3. mēnesis

15*

 

20***

6. mēnesis

N/A

 

 

 

 

 

 

ORAL Sync: nepietiekama atbildes reakcija uz DMARD

 

 

Placebo + DMARD

Tofacitinibs 5 mg

Tofacitinibs 10 mg

Mērķa

Laiks

divas reizes dienā +

divas reizes dienā +

 

kritērijs

N=158

DMARD

DMARD

 

 

 

N=312

N=315

 

 

 

ACR20

3. mēnesis

56***

63***

6. mēnesis

53***

57***

 

12. mēnesis

N/A

 

 

ACR50

3. mēnesis

27***

33***

6. mēnesis

34***

36***

 

12. mēnesis

N/A

 

 

ACR70

3. mēnesis

8**

 

14***

6. mēnesis

13***

16***

 

12. mēnesis

N/A

 

 

 

ORAL Standard: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

Mērķa

 

 

Tofacitinibs divas

Adalimumabs 40 mg

Laiks

Placebo

QOW

kritērijs

reizes dienā + MTX

 

 

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg

 

10 mg

 

ACR20

 

N=105

N=198

 

N=197

N=199

3. mēnesis

59***

 

57***

56***

 

6. mēnesis

51***

 

51***

46**

 

12. mēnesis

N/A

 

ACR50

3. mēnesis

33***

 

27***

24***

6. mēnesis

36***

 

34***

27**

 

12. mēnesis

N/A

 

ACR70

3. mēnesis

12**

 

15***

9*

6. mēnesis

19***

 

21***

9*

 

12. mēnesis

N/A

 

ORAL Scan: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

 

 

 

Tofacitinibs 5 mg

Tofacitinibs 10 mg

Mērķa

Laiks

Placebo + MTX

divas reizes dienā

divas reizes dienā

kritērijs

N=156

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

N=316

N=309

 

3. mēnesis

55***

66***

ACR20

6. mēnesis

50***

62***

12. mēnesis

N/A

 

 

24. mēnesis

N/A

 

3. mēnesis

28***

36***

ACR50

6. mēnesis

32***

44***

12. mēnesis

N/A

 

 

24. mēnesis

N/A

 

3. mēnesis

10**

17***

ACR70

6. mēnesis

14***

22***

12. mēnesis

N/A

 

 

24. mēnesis

N/A

 

ORAL Step: nepietiekama atbildes reakcija uz TNF inhibitoru

 

 

 

Tofacitinibs 5 mg

Tofacitinibs 10 mg

Mērķa

Laiks

Placebo + MTX

divas reizes dienā

divas reizes dienā

kritērijs

N=132

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

N=133

N=134

ACR20

3. mēnesis

41*

48***

6. mēnesis

N/A

 

ACR50

3. mēnesis

26***

28***

6. mēnesis

N/A

 

ACR70

3. mēnesis

14***

10*

6. mēnesis

N/A

 

 

 

ORAL Start: MTX iepriekš nesaņēmušie

 

 

 

 

Tofacitinibs 5 mg

Tofacitinibs 10 mg

Mērķa

Laiks

MTX

divas reizes dienā

divas reizes dienā

kritērijs

N=184

monoterapijā

monoterapijā

 

 

 

 

N=370

N=394

 

3. mēnesis

69***

77***

ACR20

6. mēnesis

71***

75***

12. mēnesis

67**

71***

 

 

24. mēnesis

63***

64***

 

3. mēnesis

40***

49***

ACR50

6. mēnesis

46***

56***

12. mēnesis

49**

55***

 

 

24. mēnesis

48***

49***

 

3. mēnesis

20***

26***

ACR70

6. mēnesis

25***

37***

12. mēnesis

28**

38***

 

 

24. mēnesis

34***

37***

* p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001*** salīdzinājumā ar placebo (salīdzinājumā ar MTX pētījumā ORAL Start), QOW=reizi divās nedēļās, N=analizēto pētāmo personu skaits, ACR20/50/70=Amerikas Reimatoloģijas koledžas uzlabojums ≥ 20, 50, 70%, N/A=neattiecas.

DAS28-4(ESR) atbildes reakcija

Pacientiem 3. fāzes pētījumos bija vidējais slimības aktivitātes rādītājs (DAS28-4[ESR]) 6,1–6,7 sākumstāvoklī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar 5 mg un 10 mg devu divas reizes dienā, 3. mēnesī novēroja nozīmīgu rādītāja DAS28-4(ESR) samazināšanos, salīdzinot ar sākumstāvokli, attiecīgi 1,8– 2,0 un 1,9–2,2 salīdzinājumā ar pacientiem (0,7–1,1), kuri saņēma placebo. Pacientu proporcija, kas sasniedza DAS28 klīnisko remisiju (DAS28-4(ESR) < 2,6) pētījumā ORAL Step, ORAL Sync un ORAL Standard, ir parādīta 7. tabulā.

7. tabula. Pētāmo personu skaits (%), kas sasniedza DAS28-4(ESR) < 2,6 remisiju 3. un 6. mēnesī

 

Laika punkts

N

%

ORAL Step: nepietiekama atbildes reakcija uz TNF inhibitoru

 

Tofacitinibs 5 mg divas reizes dienā +

3. mēnesis

MTX

 

 

 

Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā +

3. mēnesis

8*

MTX

 

 

 

Placebo + MTX

3. mēnesis

ORAL Sync: nepietiekama atbildes reakcija uz DMARD

 

Tofacitinibs 5 mg divas reizes dienā

6. mēnesis

8*

Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā

6. mēnesis

11***

Placebo

6. mēnesis

ORAL Standard: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

 

Tofacitinibs 5 mg divas reizes dienā +

6. mēnesis

6*

MTX

 

 

 

Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā +

6. mēnesis

11***

MTX

 

 

 

Adalimumabs 40 mg SC QOW + MTX

6. mēnesis

6*

Placebo + MTX

6. mēnesis

*p < 0,05, ***p < 0,0001 salīdzinājumā ar placebo, SC=subkutāni, QOW=reizi divās nedēļās, N=analizēto pētāmo personu skaits, DAS28=28 locītavu slimības aktivitātes skala, ESR=eritrocītu grimšanas ātrums.

Radiogrāfiskā atbildes reakcija

Pētījumos ORAL Scan un ORAL Start 6. un 12. mēnesī radiogrāfiski novērtēja locītavu strukturālo bojājumu progresa apturēšanu, kā vidējo izmaiņu no sākumstāvokļa mTSS un tās komponentos, erozijas rādītājā un locītavu spraugas samazinājuma (JSN, joint space narrowing) rādītāju.

Pētījumā ORAL Scan, lietojot tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā kopā ar pamatterapijas MTX, 6. un 12. mēnesī uzrādīja ievērojami lielāku strukturālo bojājumu progresa apturēšana, nekā placebo kopā ar MTX. Lietojot tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā kopā ar MTX, novēroja līdzīgu ietekmi uz vidējo strukturālo bojājumu progresu (nav statistiski nozīmīgs). Erozijas un JSN rādītāji bija atbilstoši kopējiem rezultātiem.

Grupā, kas lietoja placebo kopā ar MTX, 78% pacientu neuzrādīja radiogrāfisku progresu (mTSS izmaiņas bija mazākas par vai vienādas ar 0,5) 6. mēnesī, salīdzinot ar 89% un 87% pacientu, kas attiecīgi saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg (kopā ar MTX) divas reizes dienā (abi rādītāji bija statistiski nozīmīgi salīdzinājumā ar placebo kopā ar MTX).

Pētījumā ORAL Start tofacitiniba monoterapija 6. un 12. mēnesī uzrādīja nozīmīgi lielāku strukturālo bojājumu progresijas apturēšanu, salīdzinot ar MTX, kā parādīts 8. tabulā, un tā saglabājās arī

24. mēnesī. Erozijas un JSN rādītāju analīzes bija atbilstošas kopējiem rezultātiem.

Grupā, kas lietoja MTX, 70% pacientu neuzrādīja radiogrāfisku progresu 6. mēnesī, salīdzinot ar 83% un 90% pacientu, kas attiecīgi saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, un abi rādītāji bija statistiski nozīmīgi salīdzinājumā ar MTX.

8. tabula. Radiogrāfiskās izmaiņas 6. un 12. mēnesī

ORAL Scan: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

 

Placebo +

Tofacitinibs

Tofacitinibs

Tofacitinibs

Tofacitinibs

 

MTX

5 mg divas

5 mg divas

10 mg divas

10 mg divas

 

 

 

reizes dienā +

reizes dienā +

reizes dienā

reizes dienā +

 

N=139

MTX

MTX

+ MTX

MTX

 

Vidēji

N=277

Vidējā

N=290

Vidējā atšķirība

 

(SN) a

Vidēji (SN) a

atšķirība no

Vidēji (SN) a

no placebo b

 

 

 

 

 

placebo b (TI)

 

 

(TI)

mTSSc

 

 

 

 

 

 

 

 

Sākumstāvoklis

(42)

(48)

-

(54)

-

6. mēnesis

0,5

(2,0)

0,1

(1,7)

-0,3 (-0,7; 0,0)

0,1

(2,0)

-0,4 (-0,8; 0,0)

12. mēnesis

1,0

(3,9)

0,3

(3,0)

-0,6 (-1,3; 0,0)

0,1

(2,9)

-0,9 (-1,5; -0,2)

 

 

 

 

ORAL Start: MTX iepriekš nesaņēmušie

 

 

MTX

Tofacitinibs

Tofacitinibs

Tofacitinibs

Tofacitinibs

 

N=168

5 mg divas

5 mg divas

10 mg divas

10 mg divas

 

Vidēji

reizes dienā

reizes dienā

reizes dienā

reizes dienā

 

(SN)a

N=344

Vidējā

N=368

Vidējā atšķirība

 

 

 

Vidēji (SN) a

atšķirība no

Vidēji (SN) a

no MTX d (TI)

 

 

 

 

 

MTX d (TI)

 

 

 

mTSSc

 

 

 

 

 

 

 

 

Sākumstāvoklis

(29)

(41)

-

(39)

-

6. mēnesis

0,9

(2,7)

0,2

(2,3)

-0,7 (-1,0; -0,3)

0,0

(1,2)

-0,8 (-1,2; -0,4)

12. mēnesis

1,3

(3,7)

0,4

(3,0)

-0,9 (-1,4; -0,4)

0,0

(1,5)

-1,3 (-1,8; -0,8)

aSN = standarta novirze

bAtšķirība starp mazāko kvadrātu vidējām vērtībām tofacitinibam mīnus placebo (95% TI = 95% ticamības intervāls)

c6. mēneša un 12. mēneša dati ir vidējā izmaiņa no sākumstāvokļa

dAtšķirība starp mazāko kvadrātu vidējām vērtībām tofacitinibam mīnus MTX (95% TI = 95% ticamības intervāls)

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie iznākumi

XELJANZ, monoterapijā vai kopā ar MTX, ir uzrādījis fizisko funkciju uzlabojumu, veicot mērījumus ar HAQ-DI. Pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, demonstrēja ievērojami lielāku fiziskās funkcionēšanas uzlabojumu, salīdzinot ar sākumstāvokli, salīdzinājumā ar placebo

3. mēnesī (pētījumi ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard un ORAL Step) un 6. mēnesī (pētījumi ORAL Sync un ORAL Standard). Pacienti, kuri tika ārstēti ar tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, pētījumos ORAL Solo and ORAL Sync uzrādīja ievērojami lielāku fiziskās funkcionēšanas uzlabojumu, salīdzinot ar placebo, jau sākot ar 2. nedēļu. Izmaiņas no sākumstāvokļa HAQ-DI rādītājā pētījumos ORAL Standard, ORAL Step un ORAL Sync ir parādītas 9. tabulā.

9. tabula. LS vidējā HAQ-DI rādītāja izmaiņa no sākumstāvokļa 3. mēnesī

Placebo + MTX

 

Tofacitinibs

Tofacitinibs

 

Adalimumabs

 

 

5 mg divas reizes dienā

10 mg divas reizes

 

40 mg QOW

 

 

+ MTX

dienā

 

+ MTX

 

 

 

+ MTX

 

 

ORAL Standard: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

 

N=96

 

N=185

N=183

 

N=188

-0,24

 

-0,54***

-0,61***

 

-0,50***

ORAL Step: nepietiekama atbildes reakcija uz TNF inhibitoru

N=118

 

N=117

N=125

 

N/A

-0,18

 

-0,43***

-0,46***

 

N/A

Placebo + DMARD

 

Tofacitinibs 5 mg divas

Tofacitinibs 10 mg

 

 

 

 

reizes dienā + DMARD

divas reizes dienā

 

 

 

 

 

+ DMARD

 

 

 

ORAL Sync: nepietiekama atbildes reakcija uz DMARD

 

N=147

 

N=292

N=292

 

N/A

-0,21

 

-0,46***

-0,56***

 

N/A

*** p<0,0001, tofacitinibs salīdzinājumā ar placebo + MTX, LS = mazākie kvadrāti, N = pacientu skaits, QOW = reizi divās nedēļās, N/A = neattiecas, HAQ-DI = veselības novērtējuma aptaujas aktivitāšu nespējas indekss

Ar veselību saistīto dzīves kvalitāti novērtēja ar īso Veselības aptaujas veidlapu (SF-36). Pētījumos ORAL Solo, ORAL Scan un ORAL Step pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 mg vai 10 mg divas reizes dienā, 3. mēnesī uzrādīja ievērojami lielāku uzlabojumu no sākumstāvokļa, salīdzinot ar placebo, visās 8 kategorijās, kā arī fizikālā komponenta kopsavilkuma un garīgās veselības komponenta kopsavilkuma rādītājos. Pētījumā ORAL Scan vidējais SF-36 uzlabojums saglabājās līdz 12 mēnešiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tofacitinibu.

Uzlabojumu nogurumā visos pētījumos 3. mēnesī izvērtēja ar Hronisko slimību terapijas–nogurums funkcionālās novērtēšanas (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) skalu. Pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, uzrādīja ievērojami lielāku uzlabojumu no sākumstāvokļa noguruma aspektā, salīdzinot ar placebo visos 5 pētījumos. Pētījumos ORAL Standard un ORAL Scan vidējais FACIT-F uzlabojums saglabājās līdz 12 mēnešiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tofacitinibu.

Miega uzlabojumu visos pētījumos 3. mēnesī novērtēja, izmantojot Medicīnisko iznākumu pētījumu miega (MOS-Sleep) mērinstrumenta Miega problēmu indeksa I un II kopsavilkuma skalas. Pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, pētījumos ORAL Sync, ORAL Standard un ORAL Scan uzrādīja ievērojami lielāku uzlabojumu no sākumstāvokļa abās skalās, salīdzinot ar placebo. Pētījumos ORAL Standard un ORAL Scan vidējais uzlabojums abās skalās saglabājās līdz 12 mēnešiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tofacitinibu.

Klīnisko atbildes reakciju noturība

Ietekmes noturību novērtēja pēc ACR20, ACR50, ACR70 atbildes reakciju biežuma pētījumos līdz divu gadu periodam. Izmaiņas HAQ-DI un DAS28-4(ESR) vidējā vērtībā abās tofacitiniba terapijas grupās saglabājās līdz pētījumu beigām.

Pierādījumi par efektivitātes noturību ar tofacitiniba terapiju līdz 7 gadiem ir sniegta arī datos no viena pašreizēja un viena pabeigta atklātā ilgtermiņa novērošanas pētījuma.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma rezultātus par XELJANZ vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar juvenilo idiopātisko artrītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tofacitiniba farmakokinētisko (FK) profilu raksturo ātra uzsūkšanas (plazmas koncentrācijas maksimums tiek sasniegts 0,5–1 stundas laikā), ātra eliminācija (pusperiods ~3 stundas) un devai proporcionāla sistēmiskās iedarbības paaugstināšanās. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 24–48 stundu laikā ar nenozīmīgu uzkrāšanos, lietojot divas reizes dienā.

Uzsūkšanās un izkliede

Tofacitinibs labi uzsūcas, ar perorālo biopieejamību 74%. Tofacitiniba vienlaicīga lietošana ar augsta tauku satura maltīti neradīja izmaiņas AUC, savukārt Cmax samazinājās par 32%. Klīniskajos pētījumos tofacitinibu lietoja neatkarīgi no maltītēm.

Pēc intravenozas ievadīšanas izkliedes tilpums ir 87 litri. Aptuveni 40% tofacitiniba asinsrites cirkulācijā ir piesaistīti proteīniem plazmā. Tofacitinibs galvenokārt piesaistās albumīnam, un nav liecību, ka tas piesaistītos 1-skābes glikoproteīnam. Tofacitinibs vienādi izkliedējas starp eritrocītiem un plazmu.

Metabolisms un eliminācija

Tofacitiniba klīrensa mehānisms ir aptuveni 70% aknu metabolisms un 30% neizmainīto zāļu izvadīšana caur nierēm. Tofacitiniba metabolisms galvenokārt notiek ar CYP3A4 starpniecību ar nelielu metabolismu CYP2C19 ietekmē. Radioiezīmētā pētījumā cilvēkiem vairāk nekā 65% no kopējās radioktivitātes cirkulācijā radīja aktīvā viela, un atlikušie 35% attiecās uz 8 metabolītiem, no kuriem katrs sastādīja mazāk nekā 8% no kopējās radioaktivitātes. Visi metabolīti tika novēroti dzīvnieku sugās un tiek paredzēts, ka tiem ir vairāk nekā 10 reizes mazāka iedarbība nekā tofacitinibam attiecībā uz JAK1/3 inhibīciju. No cilvēkiem ņemtos paraugos netika atrasti pierādījumi par stereokonvertāciju. Tofacitiniba farmakoloģiskā aktivitāte piemīt zāļu neizmainītajai molekulai.

Farmakokinētika RA pacientiem

CYP enzīmu enzimātiskā aktivitāte RA pacientiem ir samazināta hroniska iekaisuma dēļ. RA pacientiem XELJANZ perorālais klīrenss laika gaitā nemainās, kas norāda, ka XELJANZ terapija nenormalizē CYP enzīmu aktivitāti.

Populācijas FK analīze RA pacientiem norādīja, ka tofacitiniba sistēmiskā iedarbība (AUC) ķermeņa masas galējos gadījumos (40 kg, 140 kg) bija līdzīga (5% robežās), kāda tā bija 70 kg smagam pacientam. Tika noteikts, ka gados vecākiem pacientiem 80 gadu vecumā bija par 5% augstāks AUC salīdzinājumā ar vidējo vecumu 55 gadi. Tika noteikts, ka sievietēm AUC ir par 7% zemāks nekā vīriešiem. Pieejamie dati arī uzrādīja, ka nav ievērojamas atšķirības tofacitiniba AUC starp baltās rases, melnās rases un aziātu pacientiem. Tika novērota aptuveni lineāra attiecība starp ķermeņa masu un izkliedes tilpumu, radot augstāku maksimālo (Cmax) un zemāku minimālo (Cmin) koncentrāciju vieglākos pacientos. Tomēr šī atšķirība netiek uzskatīta par klīniski būtisku. Aprēķinātā variācija starp pētāmajām personām (variācijas procentuālais koeficients) tofacitiniba AUC vērtībā ir aptuveni 27%.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50–80 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30– 49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 37%, 43% un 123% lielāks AUC salīdzinājumā ar veseliem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD, end-stage renal disease) dialīzes veikšana relatīvi maz ietekmēja kopējo tofacitiniba klīrensu. Pēc vienas 10 mg devas vidējais AUC pacientiem ar ESRD, balstoties uz koncentrāciju, kas izmērīta dienā, kad netika veikta dialīze, bija aptuveni par 40% (90% ticamības intervāls: 1,5–95%) augstāka salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Klīniskajos pētījumos XELJANZ netika izvērtēts pacientiem ar kreatinīna klīrensa vērtību (kas noteikta pēc Kokrofta-Golta formulas), kas mazāka par 40 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar viegliem (A klase pēc Child Pugh) un vidēji smagiem (B klase pēc Child Pugh) aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi par 3% un 65% augstāks AUC salīdzinājumā ar veseliem pacientiem. Klīniskajos pētījumos XELJANZ netika izvērtēts pacientiem ar smagiem (C klase pēc

Child Pugh) aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu) vai pacientiem, kuri tika noteikti kā pozitīvi uz B vai C hepatītu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos tika novērota ietekme uz imūnsistēmu un hematopoētisko sistēmu, kas tiek uzskatīta par tofacitiniba farmakoloģisko īpašību (JAK inhibīcijas) izraisītu. Sekundārā imūnsupresijas ietekme, kā bakteriālās un vīrusu infekcijas un limfoma, tika novērota klīniski nozīmīgās devās. Limfoma tika novērota 3 no 8 pieaugušiem pērtiķiem 6 reizes pie klīniskas tofacitiniba iedarbības koncentrācijas (nesaistīto zāļu AUC cilvēkos pie devas 5 mg divas reizes dienā) un 0 no 14 pusaugu pērtiķiem pie iedarbības līmeņa, kas 5 reizes pārsniedza klīnisko koncentrāciju. Iedarbība pērtiķiem koncentrācijā, kurā netika novērotas nevēlamas blakusparādības (NOAEL, no observed adverse effect level), limfomu gadījumā bija aptuveni vienāda ar klīniskās iedarbības koncentrāciju. Citas atrades devās, kas pārsniedza cilvēku iedarbības koncentrācijas, ietvēra ietekmi uz aknu un kuņģa-zarnu trakta sistēmām.

Pamatojoties uz gēnu mutāciju un hromosomu izmaiņu pārbaužu sēriju rezultātiem, kas veikti in vitro un in vivo, tofacitinibs nav mutagēns vai genotoksisks.

Tofacitiniba kancerogēnā ietekme tika novērtēta 6 mēnešu ilgos rasH2 transgēnisku peļu kancerogenitātes un 2 gadu ilgos žurku kancerogenitātes pētījumos. Tofacitinibs nebija kancerogēns pelēm iedarbības līmenī, kas 38 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni. Žurkām tika novēroti labdabīgi sēklinieku intersticiālo (Leidiga) šūnu audzēji: labdabīgi Leidiga šūnu audzēji žurkām nav saistīti ar Leidiga šūnu audzēju risku cilvēkiem. Hibernomas (brūno taukaudu ļaundabīgās slimības) tika novērotas žurku mātītēm iedarbības koncentrācijā, kas bija vismaz 83 reizes lielāka par klīniskās iedarbības koncentrāciju. Žurku mātītēm tika novērotas labdabīgas timomas koncentrācijā, kas

187 reizes pārsniedza klīnisko koncentrāciju.

Tika noteikts, ka tofacitinibs ir teratogēns žurkām un trušiem, un tam ir ietekme uz žurku mātīšu fertilitāti (samazināts grūtniecību skaits; samazināts dzelteno ķermeņu, implantācijas un izdzīvojošo augļu skaits, un palielināts agrīnu resorbciju skaits), atnešanos un peri/postnatālo attīstību. Tofacitinibam nebija ietekmes uz tēviņu fertilitāti, spermatozoīdu kustīgumu vai spermatozoīdu koncentrāciju. Tofacitinibs izdalās laktējošu žurku pienā 1 līdz 8 stundas pēc devas ievadīšanas koncentrācijā, kas ir aptuveni 2 reizes lielāka par koncentrāciju serumā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze laktozes monohidrāts kroskarmelozes nātrija sāls magnija stearāts

Tabletes apvalks: hipromeloze 6cP (E464) titāna dioksīds (E171) laktozes monohidrāts makrogols 3350 triacetīns (E1518)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

Uzglabāt oriģinālā pudelītē un/vai blisterī, lai pasargātu no mitruma.

6.5Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudele ar silīcija dioksīda gēla desikantu un bērniem neatveramu vāciņu, iepakojumā 60 vai 180 apvalkotās tabletes.

Alumīnija folijas/PVH pamatnes alumīnija folijas blisteris, kas satur 14 apvalkotās tabletes. Katrā iepakojumā 56 vai 182 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1178/001

EU/1/17/1178/002

EU/1/17/1178/003

EU/1/17/1178/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 22. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas