Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeloda (capecitabine) – Zāļu apraksts - L01BC06

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXeloda
ATĶ kodsL01BC06
Vielacapecitabine
RažotājsRoche Registration Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Xeloda 150 mg apvalkotās tabletes.

Xeloda 500 mg apvalkotās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Xeloda 150 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg kapecitabīna (capecitabine).

Xeloda 500 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 500 mg kapecitabīna (capecitabine).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību

Xeloda 150 mg apvalkotās tabletes

Katra 150 mg apvalkotā tablete satur 15,6 mg bezūdens laktozes.

Xeloda 500 mg apvalkotās tabletes

Katra 500 mg apvalkotā tablete satur 52 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Xeloda 150 mg apvalkotās tabletes

Apvalkotās tabletes ir gaišas persiku krāsas, abpusēji izliektas, iegarenas formas tabletes ar atzīmi „150” uz vienas puses un „Xeloda” uz otras.

Xeloda 500 mg apvalkotās tabletes

Apvalkotās tabletes ir persiku krāsas, abpusēji izliektas, iegarenas formas tabletes ar atzīmi „500” uz vienas puses un „Xeloda” uz otras.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Xeloda ir indicēts:

-adjuvantai terapijai pacientiem pēc 3. stadijas (C stadijas pēc Dukes) resnās zarnas vēža operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu);

-metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);

-progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijai kombinācijā ar platīnu saturošiem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu);

-kombinācijā ar docetakselu (skatīt 5.1. apakšpunktu) lokalizēta progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas. Iepriekšējā terapijas shēmā pacientam jābūt saņēmušam antraciklīnu;

- kā monoterapija lokalizēta progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai pēc neveiksmīgas ķīmijterapijas ar taksāniem un antraciklīnu saturošām ķīmijterapijas shēmām vai pacientiem, kam nav indicēta turpmāka antraciklīna terapija.

4.2.Devas un lietošanas veids

Xeloda drīkst ordinēt tikai sertificēts ārsts ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā. Ārstēšanas pirmā cikla laikā ieteicama visu pacientu rūpīga novērošana.

Ja novēro progresējošu slimību vai pārāk izteiktu toksicitāti, terapija jāpārtrauc. Standarta un mazinātas devas aprēķini atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam Xeloda sākumdevām 1250 mg/m2 un 1000 mg/m2 ir sniegti attiecīgi 1. un 2. tabulās.

Devas

Ieteicamās devas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Monoterapija

Resnās zarnas, kolorektāls un krūts vēzis

Lietojot monoterapijā, ieteicamā kapecitabīna sākumdeva resnās zarnas vēža adjuvantai terapijai, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai vai lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m2, ko lieto divreiz dienā (no rīta un vakarā, kas atbilst kopējai dienas devai 2500 mg/m2) 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums. Adjuvanta terapija pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicama kopumā 6 mēnešus.

Kombinēta terapija

Resnās zarnas, kolorektāls un kuņģa vēzis

Kombinētas terapijas gadījumā kapecitabīna ieteicamā sākumdeva jāsamazina līdz 800 – 1000 mg/m2, ja zāles lieto divreiz dienā 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums, vai līdz 625 mg/m2 divreiz dienā, ja zāles lieto bez pārtraukuma (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar irinotekānu, ieteicamā sākumdeva ir 800 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas, kam seko septiņu dienu pārtraukums, kombinējot ar 200 mg/m2 irinotekāna devu 1. dienā. Bevacizumaba iekļaušana kombinētajā terapijā neietekmē kapecitabīna sākumdevu. Premedikāciju, lai uzturētu atbilstošu šķidruma daudzumu organismā un nodrošinātu pretvemšanas efektu, saskaņā ar cisplatīna zāļu aprakstu jāsāk pirms cisplatīna lietošanas pacientiem, kas saņem kapecitabīna un cisplatīna kombināciju. Pacientiem, kas saņem kapecitabīna un oksaliplatīna kombināciju, ieteicama premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem saskaņā ar oksaliplatīna zāļu aprakstu. Adjuvantu terapiju pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicams veikt 6 mēnešus.

Krūts vēzis

Kombinējot ar docetakselu, ieteicamā kapecitabīna sākumdeva metastazējoša krūts vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums, kombinācijā ar docetakselu 75 mg/m2 1 stundu ilgas i. v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem, kas lieto kapecitabīna un docetaksela kombinēto terapiju, pirms docetaksela lietošanas jāsāk premedikācija ar perorāliem kortikosteroīdiem, piemēram, deksametazonu, saskaņā ar docetaksela zāļu aprakstu.

Xeloda devas aprēķināšana

 

 

 

 

 

1. tabula.

Standarta un mazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja

 

kapecitabīna sākumdeva ir 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

Devas līmenis 1250 mg/m2 (divreiz dienā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pilna deva

150 mg tablešu skaits

Mazināta deva

 

Mazināta deva

 

 

1250 mg/m2

un/vai 500 mg

(75%)

 

(50%)

 

 

tabletes uz lietošanas

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

 

 

reizi (katrai

 

 

 

 

lietošanas reizei jābūt

 

 

 

 

 

 

no rīta un vakarā)

 

 

 

Ķermeņa

 

Deva uz

 

 

Deva uz

 

Deva uz lietošanas

virsmas

 

lietošanas reizi

150 mg

500 mg

lietošanas reizi

 

reizi (mg)

laukums (m2)

(mg)

 

 

(mg)

 

 

1,26

 

-

 

1,27 - 1,38

 

 

1,39 - 1,52

 

 

1,53 - 1,66

 

-

 

1,67 - 1,78

 

 

1,79 - 1,92

 

 

1,93 - 2,06

 

-

 

2,07 - 2,18

 

 

2,19

 

 

2. tabula.

Standarta un mazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja

 

kapecitabīna sākumdeva ir 1000 mg/m2

 

 

 

 

 

Devas līmenis 1000 mg/m2 (divreiz dienā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pilna deva

150 mg tablešu skaits

Mazināta deva

Mazināta deva

 

 

 

un/vai 500 mg

(75%)

(50%)

 

 

1000 mg/m2

tabletes uz lietošanas

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

reizi (katrai

 

 

 

lietošanas reizei jābūt

 

 

 

 

 

no rīta un vakarā)

 

 

Ķermeņa

 

Deva uz

 

 

Deva uz lietošanas

Deva uz

virsmas

 

lietošanas reizi

150 mg

500 mg

reizi (mg)

lietošanas reizi

laukums (m2)

(mg)

 

 

 

(mg)

1,26

 

1,27 - 1,38

 

1,39 - 1,52

 

1,53 - 1,66

 

1,67 - 1,78

 

1,79 - 1,92

 

1,93 - 2,06

 

-

2,07 - 2,18

 

2,19

 

Devas pielāgošana terapijas laikā

Vispārēji ieteikumi

Kapecitabīna lietošanas izraisītu toksicitāti var ārstēt ar simptomātisku terapiju un/vai pielāgojot devu (pārtraucot terapiju vai mazinot devu). Ja deva mazināta, to tuvākā laikā nedrīkst palielināt. Tajos toksicitātes gadījumos, kas, pēc ārstējošā ārsta uzskatiem, nav nopietni vai dzīvību apdraudoši,

piemēram, alopēcija, garšas sajūtas pārmaiņas, nagu pārmaiņas, terapiju var turpināt ar to pašu devu bez tās samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Pacienti, kas lieto kapecitabīnu, jāinformē par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt ārstēšanu, ja rodas vidēji smaga vai smaga toksicitāte. Kapecitabīna devas, kas netika lietotas toksicitātes dēļ, neaizstāj. Turpmāk norādīta ieteicamā devas pielāgošana toksicitātes gadījumā.

3. tabula.

Kapecitabīna devas samazināšanas shēma (3 nedēļu ilgs cikls vai ilgstoša terapija)

Toksicitātes

Devas maiņa ārstēšanas kursa

Devas pielāgošana jaunam

pakāpes*

laikā

ciklam/devai

 

 

 

(% no sākumdevas)

1. pakāpe

Devu saglabā

Devu saglabā

 

 

 

 

2. pakāpe

 

 

 

 

 

-1. izpausme

Pārtrauc lietošanu līdz 0-1. pakāpes

100 %

-2. izpausme

atjaunošanai

75 %

-3. izpausme

 

50 %

-4. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

Nav piemērojams

3. pakāpe

 

 

 

 

 

-1. izpausme

Pārtrauc lietošanu līdz 0-1. pakāpes

75 %

-2. izpausme

atjaunošanai

50 %

-3. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

Nav piemērojams

4. pakāpe

 

 

 

 

 

-1. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

50 %

 

 

vai,

 

 

 

ja ārsts atzīst par pacientam

 

 

 

nepieciešamu turpināt terapiju,

 

 

 

pārtrauc lietošanu līdz 0-1. pakāpes

 

 

 

atjaunošanai

 

- 2. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

Nav piemērojams

*Saskaņā ar Kanādas Nacionālā vēža institūta Klīnisko pētījumu grupas (KNVI KPG) vispārējiem toksicitātes kritērijiem (1. versija) vai Vēža terapijas vērtēšanas programmas vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE), ASV Nacionālais Vēža institūts, 4.0 versija. Par plaukstu-pēdu sindromu un hiperbilirubinēmiju skatīt 4.4. apakšpunktu.

Hematoloģija

Ar kapecitabīnu nedrīkst ārstēt pacientus, kam neitrofilo leikocītu skaits sākotnēji ir <1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits ir <100 x 109/l. Ja neplānotās laboratoriskās pārbaudēs ārstēšanas cikla laikā tiek atklāts, ka neitrofilo leikocītu skaits kļuvis mazāks par 1,0 x 109/l vai ka trombocītu skaits kļuvis mazāks par 75 x 109/l, ārstēšana ar kapecitabīnu jāpārtrauc.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm

Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš redzamo 3. tabulu par kapecitabīnu un atbilstoši attiecīgajam(-iem) citu zāļu aprakstam(-iem).

Terapijas cikla sākumā, ja indicēta vai nu kapecitabīna, vai citu zāļu terapijas atlikšana, visu zāļu lietošana jāatliek līdz brīdim, kad rodas atbilstība prasībām visu zāļu lietošanas atsākšanai.

Ja ārstēšanas cikla laikā rodas toksiska reakcija, ko ārsts neuzskata par saistītu ar kapecitabīna lietošanu, ārstēšana ar kapecitabīnu jāturpina, un saskaņā ar atbilstošo zāļu aprakstu jāpielāgo otra līdzekļa deva.

Ja citu zāļu lietošana tiek pārtraukta ilgstoši, ārstēšanu ar kapecitabīnu var atsākt, ja ir izpildīti kapecitabīna terapijas atsākšanas priekšnoteikumi.

Šis ieteikums ir attiecināms uz visām indikācijām un visām specifiskām populācijām.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm

Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš redzamo 3. tabulu par kapecitabīna un atbilstoši attiecīgajam citu zāļu aprakstam.

Devas pielāgošana īpašām pacientu grupām

Aknu darbības traucējumi

Nav pietiekami daudz datu par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, lai sniegtu ieteikumus par devas pielāgošanu. Nav pieejami dati par cirozes vai hepatīta izraisītu aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min [Cockcroft un Gault]) kapecitabīna lietošana ir kontrindicēta. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min) ir palielināts 3. vai 4. pakāpes blakusparādību rašanās biežums, salīdzinot ar vispārējo populāciju. Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams mazināt sākumdevu līdz 75 % no sākumdevas 1250 mg/m2. Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas samazināšana, lietojot sākumdevu 1000 mg/m2. Pacientiem ar vieglas pakāpes nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) sākumdeva nav jāpielāgo. Ja pacientam terapijas laikā rodas 2., 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, ieteicama rūpīga novērošana un tūlītēja terapijas pārtraukšana, kā arī turpmākās devas pielāgošana pēc iepriekš 3. tabulā sniegtiem norādījumiem. Ja aprēķinātais kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā samazinās zem

30 ml/min., Xeloda lietošana ir jāpārtrauc. Šie ieteikumi par devas pielāgošanu nieru bojājuma gadījumā attiecas gan uz monoterapiju, gan kombinēto terapiju (skatīt arī apakšpunktu “Gados vecāki pacienti” tālāk).

Gados vecāki pacienti

Kapecitabīna monoterapijas laikā sākumdeva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ≥ 60 gadu vecumā daudz biežāk radās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem. Lietojot kapecitabīnu kombinācijā ar citiem līdzekļiem, gados vecākiem pacientiem (> 65 g.v.) radās vairāk 3. un 4. pakāpes blakusparādību nekā gados jaunākiem pacientiem, to vidū tādas, kuru dēļ lietošana bija jāpārtrauc. Ieteicama ≥ 60 gadu vecu pacientu rūpīga novērošana.

-Lietojot kombinācijā ar docetakselu, pacientiem ≥ 60 gadu vecumā pieauga 3. vai 4. pakāpes ar terapiju saistīto blakusparādību un ar terapiju saistīto nopietno blakusparādību biežums (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem ≥ 60 gadu vecumā ieteicams samazināt kapecitabīna sākumdevu līdz 75 % (950 mg/m2 divas reizes dienā). Ja ≥ 60 g.v. pacientiem, kas saņem

samazinātu kapecitabīna sākumdevu kombinācijā ar docetakselu, nenovēro toksiskas reakcijas, kapecitabīna devu var piesardzīgi palielināt līdz 1250 mg/m2 divas reizes dienā.

Pediatriskā populācija

Pediatriskajā populācijā kapecitabīna lietošana resnās zarnas, kolorektāla, kuņģa un krūts vēža indikāciju gadījumos nav paredzēta.

Lietošanas veids

Xeloda tabletes jānorij, uzdzerot ūdeni, 30 minūšu laikā pēc maltītes.

4.3.Kontrindikācijas

Anamnēzē smagas un neparedzētas reakcijas pret fluorpirimidīna terapiju.

Paaugstināta jutība pret kapecitabīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai fluoruracilu.

Pacientiem ar zināmu pilnīgu dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitātes iztrūkumu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Grūtniecības un barošanas ar krūti laikā.

Pacientiem ar smagu leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju.

Pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem.

Pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min).

Vienlaicīga ārstēšana ar sorivudīnu un tā ķīmiskiem struktūranalogiem, piemēram, brivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja ir kontrindikācijas jebkurām kombinācijā lietojamām zālēm, šīs zāles nedrīkst lietot.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Devas lielumu ierobežojoša toksicitāte

Devas lielumu ierobežojoša toksicitāte izpaužas ar caureju, sāpēm vēderā, sliktu dūšu, stomatītu un plaukstu-pēdu sindromu (plaukstu un pēdu ādas reakciju, palmāri-plantāru eritrodizestēziju). Lielākā daļa blakusparādību ir pārejošas un to gadījumā terapija nav jāpārtrauc, lai gan var būt jāatceļ vai jāmazina deva.

Caureja

Pacienti ar izteiktu caureju rūpīgi jānovēro un, ja rodas dehidratācija, jālieto šķidruma un elektrolītu aizstājterapija. Var lietot parastos pretcaurejas līdzekļus (piemēram, loperamīdu). Pēc KNVI KTK 2. pakāpes caurejai raksturīga biežāka vēdera izeja (4 – 6 reizes dienā) vai nakts laikā; 3. pakāpes caurejai – biežāka vēdera izeja (līdz 7–9 reizēm dienā) vai nesaturēšana un uztura uzsūkšanās traucējumi. 4. pakāpes caurejai raksturīga biežāka vēdera izeja (≥ 10 reizēm dienā) vai masīva asinis saturoša caureja, vai nepieciešama parenterāla adjuvanta terapija. Atbilstoši nepieciešamībai ir jāsamazina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dehidratācija

Dehidratācija jānovērš vai jāārstē rašanās brīdī. Pacientiem ar anoreksiju, astēniju, sliktu dūšu, vemšanu un caureju var strauji attīstīties dehidratācija. Dehidratācija var izraisīt akūtu nieru mazspēju, īpaši pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi, vai lietojot kapecitabīnu vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm. Dehidratācijas izraisīta akūta nieru mazspēja var beigties letāli. Ja rodas 2. (vai augstākas) pakāpes dehidratācija, kapecitabīna terapija nekavējoties jāpārtrauc un dehidratācija jāārstē. Terapiju nedrīkst atsākt līdz dehidratācijas likvidēšanai un provocējošo iemeslu koriģēšanai vai kontrolei. Devu maiņai jāatbilst provocējošajām blakusparādībām atbilstoši nepieciešamībai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Plaukstu – pēdu sindroms

Plaukstu – pēdu sindroms (ko sauc arī par plaukstu-pēdu ādas reakciju vai palmāri - plantāru eritrodizestēziju, vai ķīmijterapijas izraisītu pirkstu galu eritēmu). 1. pakāpes plaukstu – pēdu sindromu raksturo plaukstu un/vai pēdu nejutīgums, dizestēzija/parestēzija, kņudēšana, nesāpīgs pietūkums vai apsārtums un/vai diskomforts, kas netraucē pacienta parastās darbības.

2.pakāpi raksturo plaukstu un/vai pēdu sāpīgs apsārtums un pietūkums un/vai diskomforts, kas traucē pacienta ikdienas darbības.

3.pakāpi raksturo plaukstu un/vai pēdu mitrā zvīņošanās, čūlošanās, pūšļu veidošanās un stipras sāpes un/vai izteikts diskomforts, kas izraisa pacienta darba vai ikdienas darbību veikšanas nespēju. Persistējošs vai smags plaukstu – pēdu sindroms (2. pakāpe vai augstāka) var novest pie pirkstu nospiedumu zuduma, kas varētu ietekmēt pacienta identificēšanu. Ja rodas pēdu un plaukstu sindroma

2.vai 3. pakāpe, kapecitabīna terapija jāpārtrauc, līdz izpausmes izzūd vai samazinās līdz 1. pakāpei. Pēc 3. pakāpes plaukstu – pēdu sindroma rašanās kapecitabīna turpmākās devas jāmazina. Ja kapecitabīnu un cisplatīnu lieto kombinācijā, B6 vitamīna (piridoksīna) lietošana nav ieteicama simptomātiskai vai sekundāri profilaktiskai plaukstu-pēdu sindroma ārstēšanai, jo publicēti ziņojumi, ka tas var samazināt cisplatīna efektivitāti. Iegūti pierādījumi, ka dekspantenols ir efektīvs plaukstu- pēdu sindroma profilakses līdzeklis ar Xeloda ārstētiem pacientiem.

Kardiotoksicitāte

Fluorpirimidīna terapija izraisa kardiotoksiskas izpausmes, tostarp miokarda infarktu, stenokardiju, aritmijas, kardiogēnu šoku, pēkšņu nāvi un elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas (tostarp ļoti retus

QT intervāla pagarināšanās gadījumus). Šīs nevēlamās blakusparādības biežāk var rasties pacientiem ar koronāro sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kas lietoja kapecitabīnu, ziņots par sirds ritma traucējumiem (tostarp kambaru fibrilāciju, torsades de pointes un bradikardiju), stenokardiju, miokarda infarktu, sirds mazspēju un kardiomiopātiju. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kam anamnēzē ir nozīmīgas sirds slimības, aritmijas un stenokardija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hipo- vai hiperkalciēmija

Kapecitabīna terapijas laikā ziņots par hipo- vai hiperkalciēmiju. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kam anamnēzē ir hipo- vai hiperkalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Centrālās vai perifēriskās nervu sistēmas slimības

Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar centrālās vai perifēriskās nervu sistēmas slimību, piemēram, metastāzēm smadzenēs vai neiropātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Cukura diabēts vai elektrolītu līdzsvara traucējumi

Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar cukura diabētu vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, jo kapecitabīna terapijas laikā šie traucējumi var pastiprināties.

Antikoagulācija ar kumarīna atvasinājumu

Mijiedarbības pētījumā ar vienas varfarīna devas nozīmēšanu, novēroja būtisku S-varfarīna AUC (+57 %) palielināšanos. Šie rezultāti ļauj domāt par mijiedarbību, kuru, iespējams, izraisa kapecitabīns, inhibējot citohroma P450 2C9 izoenzīma sistēmu. Pacientiem, kam vienlaikus tiek veikta kapecitabīna un perorālo kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu terapija, stingri jānovēro antikoagulantu atbildes reakcija (INR vai protrombīna laiks) un attiecīgi jāpiemēro antikoagulanta deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Tā kā nav pieejami dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kapecitabīna lietošanas laikā rūpīgi jānovēro pacienti ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, neatkarīgi no tā, vai noteiktas metastāzes aknās. Kapecitabīna lietošana jāpārtrauc, ja terapijas laikā bilirubīna līmenis paaugstinās > 3,0 x ANR vai aknu aminotransferāžu (AsAT, AlAT) līmenis paaugstinās > 2,5 x ANR. Kapecitabīna monoterapiju var atsākt, kad bilirubīna līmenis pazeminās līdz ≤ 3,0 ANR vai aknu aminotransferāžu līmenis pazeminās līdz ≤ 2,5 ANR.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min) ir palielināts 3. un 4. pakāpes blakusparādību rašanās biežums, salīdzinot ar kopējo populāciju (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) deficīts

Ar 5-FU saistītas retas, negaidītas, smagas toksicitātes (piemēram, stomatīts, caureja, gļotādu iekaisums, neitropēnija un neirotoksicitāte) rašanās ir tikusi saistīta ar DPD aktivitātes deficītu. Pacientiem, kuriem ir zema vai iztrūkstoša DPD (fluoruracila šķelšanā iesaistīts enzīms) aktivitāte, ir palielināts smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu fluoruracila blakusparādību risks. Kaut arī DPD deficītu nevar precīzi noteikt, ir zināms, ka pacientiem ar noteiktām homozigotām vai noteikta tipa heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā, kas var izraisīt pilnīgu vai gandrīz pilnīgu DPD enzimātiskās aktivitātes iztrūkumu (noteikts laboratoriskajās pārbaudēs), ir vislielākais dzīvībai bīstamas vai letālas toksicitātes risks, un šādus pacientus nevar ārstēt ar Xeloda (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pilnīgu DPD aktivitātes iztrūkumu kā droša nav pierādīta neviena deva.

Pacienti ar daļēju DPD deficītu (piemēram, ar heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā) un, ja uzskata, ka ieguvumi no Xeloda pārsniedz risku (ņemot vērā alternatīvas ne-fluorpirimidīna ķīmijterapijas shēmas piemērotību), jāārstē ļoti piesardzīgi, regulāri veicot atkārtotas pārbaudes un pielāgojot devu atbilstoši toksicitātei. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu konkrētu devu pacientiem ar daļēju DPD aktivitāti, kas noteikta ar attiecīgu pārbaudes metodi.

Pacientiem, kuriem DPD deficīts nav atpazīts un terapijā lietots kapecitabīns, var rasties dzīvībai bīstama toksicitāte, kas izpaužas kā akūta pārdozēšana (skatīt 4.9. apakšpunktu). Ja radusies

2.-4. pakāpes akūta toksicitāte, terapija nekavējoties jāpārtrauc. Pamatojoties uz novērotās toksicitātes sākuma, ilguma un smaguma pakāpes klīnisko izvērtējumu, jāapsver pilnīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.

Oftalmoloģiskas komplikācijas

Pacienti rūpīgi jānovēro vai nerodas oftalmoloģiskas komplikācijas, kā piemēram keratīts un radzenes bojājumi, it īpaši, ja anamnēzē ir acu bojājumi. Acu bojājumu ārstēšana jāveic klīniski izvērtējot gadījumu.

Smagas ādas reakcijas

Xeloda var izraisīt smagas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ir smagas ādas reakcijas, Xeloda lietošana pilnībā jāpārtrauc.

Tā kā šīs zāles par palīgvielu satur bezūdens laktozi, tās nedrīkst lietot pacienti ar šādiem retiem pārmantotiem traucējumiem: galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes malabsorbcija.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Citohroma P-450 2C9 substrāti

Formāli mijiedarbības pētījumi par kapecitabīnu un citiem CYP 2C9 substrātiem, izņemot varfarīnu, nav veikti. Lietojot kapecitabīnu vienlaikus ar 2C9 substrātiem (piemēram, fenitoīnu), jāievēro piesardzība. Skatīt arī informāciju par mijiedarbību ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem turpmāk un 4.4. apakšpunktā.

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Pacientiem, kas lietoja kapecitabīnu vienlaikus ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, piemēram, varfarīnu un fenprokumonu, novēroja pārmainītus asinsreces raksturlielumus un/vai asiņošanu. Šīs izpausmes radās vairāku nedēļu līdz vairāku mēnešu laikā pēc kapecitabīna terapijas sākuma un dažos gadījumos viena mēneša laikā pēc kapecitabīna terapijas pārtraukšanas. Klīniskajā farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā pēc vienreizējas 20 mg varfarīna devas, ārstējot ar kapecitabīnu, S-varfarīna AUC palielinājās par 57 % ar INR paaugstināšanos līdz 91 %. Tā kā R- varfarīna metabolisms netika ietekmēts, šie rezultāti liecina, ka kapecitabīns nomāc izozīmu 2C9, bet neietekmē izozīmus 1A2 un 3A4. Pacientiem, kas vienlaikus ar kapecitabīnu lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jāpārbauda, vai nav pārmainīti asinsreces raksturlielumi (PL vai INR), un attiecīgi jāpielāgo antikoagulantu deva.

Fenitoīns

Lietojot vienlaikus ar kapecitabīnu, atsevišķos gadījumos novērota fenitoīna koncentrācijas palielināšanās plazmā, kas rada fenitoīna intoksikācijas simptomus. Pacientiem, kas lieto fenitoīnu vienlaikus ar kapecitabīnu, regulāri jāpārbauda, vai nav palielināta fenitoīna koncentrācija plazmā.

Folīnskābe/folskābe

Pētījumā par kombinētu kapecitabīna un folīnskābes terapiju noteikts, ka folīnskābei nav nozīmīgas ietekmes uz kapecitabīna un tā metabolītu farmakokinētiku. Taču folīnskābe ietekmē Xeloda farmakodinamiku un tā var pastiprināt kapecitabīna toksicitāti: Kapecitabīna maksimālā panesamā deva (MPD), lietojot kapecitabīnu intermitējošas shēmas veidā monoterapijā, bija 3000 mg/m2 dienā, turpretim, lietojot kopā ar folīnskābi (30 mg perorāli 2 reizes dienā), tā bija tikai 2000 mg/m2 dienā. Pastiprinātā toksicitāte var būt nozīmīga, mainot terapiju no 5-FU/LV uz kapecitabīnu. Tā var būt

nozīmīga, veicot arī folskābes papildterapiju folātu deficīta gadījumā, jo folīnskābe un folskābe ir līdzīgas.

Sorivudīns un tā analogi

Ir ziņots par klīniski nozīmīgu sorivudīna un 5-FU mijiedarbību, kas radās sorivudīnam inhibējot dihidropirimidīna dehidrogenāzi. Šī mijiedarbība, kas izraisa palielinātu fluorpirimidīna toksicitāti, ir iespējami letāla. Tādēļ kapecitabīnu nedrīkst ordinēt vienlaikus ar sorivudīnu vai tā ķīmiskiem struktūranalogiem, piemēram, brivudīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar sorivudīnu vai tā ķīmisku analogu, piemēram, brivudīnu beigām un kapecitabīna terapijas sākšanu.

Antacīdie līdzekļi

Tika pētīta alumīnija hidroksīda un magnija hidroksīdu saturoša antacīda līdzekļa ietekme uz kapecitabīna farmakokinētiku. Novēroja nelielu kapecitabīna un viena metabolīta (5’-DFCR) koncentrācijas palielināšanos plazmā; netika atklāta ietekme uz 3 galveniem metabolītiem (5’-DFUR, 5-FU un FBAL).

Allopurinols

Novērota allopurinola mijiedarbība ar 5-FU ar iespējamu 5-FU efektivitātes mazināšanos. Jāizvairās no kapecitabīna un allopurinola vienlaikus lietošanas.

Alfa interferons

Lietojot kopā ar alfa-2a interferonu (3 MSV/m2 dienā), Xeloda MPD bija 2000 mg/m2 dienā, salīdzinot ar 3000 mg/m2 dienā, kad kapecitabīns tika lietots monoterapijā.

Staru terapija

Kapecitabīna MPD, lietojot monoterapijā pēc intermitējošas shēmas, ir 3000 mg/m2 dienā, bet, lietojot kombinācijā ar staru terapiju taisnās zarnas vēža gadījumā, kapecitabīna MPD ir 2000 mg/m2 dienā, izmantojot nepārtraukto shēmu vai lietojot preparātu katru dienu no pirmdienas līdz piektdienai 6 nedēļas ilga staru terapijas kursa laikā.

Oksaliplatīns

Kapecitabīnu lietojot kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu, netika konstatēta nekāda klīniski nozīmīga kapecitabīna vai tā metabolītu, brīvā platīna vai kopējā platīna iedarbības atšķirība.

Bevacizumabs

Oksaliplatīna klātbūtnē netika konstatēta nekāda klīniski nozīmīga bevacizumaba ietekme uz kapecitabīna vai tā metabolītu farmakokinētikas raksturlielumiem.

Mijiedarbība ar uzturu

Visos klīniskos pētījumos pacientiem tika norādīts lietot kapecitabīnu 30 minūšu laikā pēc ēdienreizes. Tā kā pašreiz pieejamie dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pamatojas uz lietošanu kopā ar uzturu, kapecitabīnu ieteicams lietot kopā ar uzturu. Šādi lietojot, mazinās kapecitabīna uzsūkšanās ātrums (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības kapecitabīna terapijas laikā. Ja iestājas grūtniecība kapecitabīna lietošanas laikā, pacientei jāizskaidro iespējamais risks auglim.

Grūtniecība

Nav pētījumu par kapecitabīna lietošanu grūtniecēm, tomēr jāņem vērā, ka, lietojot grūtniecības laikā, kapecitabīns var izraisīt kaitīgu ietekmi uz augli. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem kapecitabīna lietošana izraisīja embrija bojāeju un teratogēnu ietekmi. Šīs atrades ir paredzamā fluorpirimidīna atvasinājumu iedarbība. Kapecitabīna lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai kapecitabīns nokļūst mātes pienā. Pelēm laktācijas periodā pienā atklāts nozīmīgs kapecitabīna un tā metabolītu daudzums. Kapecitabīna terapijas laikā jāpārtrauc barošana ar krūti.

Fertilitāte

Nav datu par Xeloda ietekmi uz fertilitāti. Xeloda pivotālajos pētījumos tika iekļautas sievietes fertilā vecumā un vīrieši, bet tikai tad, ja viņi piekrita visa pētījuma garumā un pietiekami ilgi pēc pētījuma beigām izmantot pieņemamu kontracepcijas metodi.

Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kapecitabīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kapecitabīns var izraisīt reiboni, nespēku un sliktu dūšu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Apkopojums par drošuma profilu

Kapecitabīna vispārējā drošuma profila pamatā ir dati par vairāk nekā 3000 pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīna kombināciju ar dažādām ķīmijterapijas shēmām daudzu indikāciju gadījumā. Kapecitabīna monoterapijas drošuma profils metastātiska krūts vēža, metastātiska kolorektāla vēža un adjuvantas terapijas resnās zarnas vēža gadījumā ir līdzīgs. Sīkāku informāciju par lieliem pētījumiem, tostarp pētījuma plānojumiem un galvenajiem efektivitātes rezultātiem, skatīt

5.1. apakšpunktā.

Visbiežāk novērotās un/vai klīniski nozīmīgās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās zāļu blakusparādības (NBP) bija kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (īpaši caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, stomatīts), plaukstu-pēdu sindroms (palmāri-plantāra eritrodizestēzija), nespēks, astēnija, anoreksija, kardiotoksicitāte, pastiprināti nieru darbības traucējumi pacientiem ar iepriekš traucētu nieru darbību un tromboze/embolija.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

NBP, kuras pētnieks uzskata par iespējami, varbūtēji vai nenozīmīgi saistītām ar kapecitabīna lietošanu, minētas 4. tabulā Xeloda monoterapijas gadījumā un 5. tabulā kapecitabīna kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām daudzu indikāciju gadījumā. Turpmāk minētie apzīmējumi lietoti, lai sakārtotu NBP pēc to sastopamības biežuma: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz < 1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā NBP sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Kapecitabīna monoterapija

4. tabulā norādīto NBP, kas saistītas ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu, pamatā ir trīs lielu pētījumu, kuros piedalījās vairāk nekā 1900 pacientu (pētījumi M66001, SO14695 un SO14796), drošuma datu apkopotā analīze. NBP pievienota attiecīgajai biežuma grupai atbilstoši kopējai sastopamībai pēc apkopotām analīzēm.

4. tabula. Kopsavilkums par NBP, kas novērotas ar kapecitabīna monoterapiju ārstētiem pacientiem.

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

Visas pakāpes

Visas pakāpes

Smagas un/vai

(pēcreģistrācijas

 

pieredze)

 

 

 

dzīvībai bīstamas

 

 

 

 

(3.-4. pakāpes) vai

 

 

 

 

ko uzskata par

 

 

 

 

medicīniski

 

 

 

 

nozīmīgām

 

Infekcijas un

-

Herpes

Sepse,

 

infestācijas

 

vīrusinfekcija,

urīnceļu infekcija,

 

 

 

nazofaringīts,

celulīts,

 

 

 

apakšējo elpošanas

tonsilīts,

 

 

 

ceļu infekcija

faringīts,

 

 

 

 

mutes dobuma

 

 

 

 

kandidoze,

 

 

 

 

gripa,

 

 

 

 

gastroenterīts,

 

 

 

 

sēnīšu infekcija,

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

zoba abscess

 

Labdabīgi,

-

-

Lipoma

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

cistas un

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

Asins un

-

Neitropēnija,

Febrila neitropēnija,

 

limfātiskās

 

anēmija

pancitopēnija,

 

sistēmas

 

 

granulocitopēnija,

 

traucējumi

 

 

trombocitopēnija,

 

 

 

 

leikopēnija,

 

 

 

 

hemolītiska anēmija,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

starptautiskais

 

 

 

 

standartizētais

 

 

 

 

koeficients

 

 

 

 

(INR)/pagarināts

 

 

 

 

protrombīna laiks

 

Imūnās

-

-

Paaugstināta jutība

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

Dehidratācija,

Diabēts,

 

uztures

 

samazināta ķermeņa

hipokaliēmija,

 

traucējumi

 

masa

ēstgribas traucējumi,

 

 

 

 

vājš barojums,

 

 

 

 

hipertrigliceridēmija,

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

-

Bezmiegs,

Apjukuma stāvoklis,

 

traucējumi

 

depresija

panikas lēkme,

 

 

 

 

depresīvs

 

 

 

 

garastāvoklis,

 

 

 

 

samazināta

 

 

 

 

dzimumtieksme

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

Visas pakāpes

Visas pakāpes

Smagas un/vai

(pēcreģistrācijas

 

pieredze)

 

 

 

dzīvībai bīstamas

 

 

 

 

(3.-4. pakāpes) vai

 

 

 

 

ko uzskata par

 

 

 

 

medicīniski

 

 

 

 

nozīmīgām

 

Nervu

-

Galvassāpes,

Afāzija,

Toksiska

sistēmas

 

letarģija,

atmiņas traucējumi,

leikoencefalopātija

traucējumi

 

reibonis,

ataksija,

(ļoti reti)

 

 

parestēzija,

sinkope,

 

 

 

garšas traucējumi

līdzsvara traucējumi,

 

 

 

 

jušanas traucējumi,

 

 

 

 

perifēra neiropātija

 

Acu bojājumi

-

Pastiprināta

Samazināts redzes

Asaru kanāla

 

 

asarošana,

asums,

stenoze (reti),

 

 

konjunktivīts,

redzes dubultošanās

radzenes

 

 

acs kairinājums

 

bojājumi(reti),

 

 

 

 

keratīts (reti),

 

 

 

 

punktveida

 

 

 

 

keratīts (reti)

Ausu un

-

-

Vertigo,

 

labirinta

 

 

sāpes ausī

 

bojājumi

 

 

 

 

Sirds

-

-

Nestabila

Kambaru

funkcijas

 

 

stenokardija,

fibrilācija (reti),

traucējumi

 

 

stenokardija,

QT intervāla

 

 

 

miokarda išēmija,

pagarināšanās

 

 

 

priekškambaru

(reti), torsade de

 

 

 

mirdzēšana,

pointes (reti),

 

 

 

aritmija,

bradikardija (reti),

 

 

 

tahikardija,

vazospazma (reti)

 

 

 

sinusa tahikardija,

 

 

 

 

sirdsklauves

 

Asinsvadu

-

Tromboflebīts

Dziļo vēnu

 

sistēmas

 

 

tromboze,

 

traucējumi

 

 

hipertensija,

 

 

 

 

petēhijas,

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

karstuma viļņi,

 

 

 

 

perifēra salšanas

 

 

 

 

sajūta

 

Elpošanas

-

Elpas trūkums,

Plaušu embolija,

 

sistēmas

 

deguna asiņošana,

pneimotorakss,

 

traucējumi,

 

klepus,

asins spļaušana,

 

krūšu kurvja

 

rinoreja

astma,

 

un videnes

 

 

elpas trūkums

 

slimības

 

 

slodzes laikā

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

Visas pakāpes

Visas pakāpes

Smagas un/vai

(pēcreģistrācijas

 

pieredze)

 

 

 

dzīvībai bīstamas

 

 

 

 

(3.-4. pakāpes) vai

 

 

 

 

ko uzskata par

 

 

 

 

medicīniski

 

 

 

 

nozīmīgām

 

Kuņģa-zarnu

Caureja,

Kuņģa-zarnu trakta

Zarnu

 

trakta

vemšana,

asiņošana,

nosprostojums,

 

traucējumi

slikta dūša,

aizcietējums,

ascīts,

 

 

stomatīts,

sāpes vēdera

enterīts,

 

 

sāpes vēderā

augšējā daļā,

gastrīts,

 

 

 

dispepsija,

disfāgija,

 

 

 

meteorisms,

sāpes vēdera

 

 

 

sausums mutē

lejasdaļā,

 

 

 

 

ezofagīts,

 

 

 

 

vēdera uzpūšanās,

 

 

 

 

gastroezofageāla

 

 

 

 

atviļņa slimība,

 

 

 

 

kolīts,

 

 

 

 

asinis izkārnījumos

 

Aknu un/vai

 

Hiperbilirubinēmija,

Dzelte

Aknu mazspēja

žults izvades

 

novirzes aknu

 

(reti), holestātisks

sistēmas

 

funkcionālajos

 

hepatīts (reti)

traucējumi

 

testos

 

 

Ādas un

Plaukstu-pēdu

Izsitumi,

Ādas pūslīšu

Ādas sarkanā

zemādas audu

eritrodizestēzijas

alopēcija,

veidošanās, ādas

vilkēde (reti),

bojājumi

sindroms**

eritēma,

čūla,

smagas ādas

 

 

sausa āda,

izsitumi,

reakcijas,

 

 

nieze,

nātrene,

piemēram,

 

 

ādas

fotosensitivitātes

Stīvensa-

 

 

hiperpigmentācija,

reakcija,

Džonsona

 

 

makulāri izsitumi,

plaukstu eritēma,

sindroms un

 

 

ādas zvīņošanās,

sejas pietūkums,

toksiskā

 

 

dermatīts,

purpura, starojuma

epidermas

 

 

pigmentācijas

„atmiņas” sindroms

nekrolīze (ļoti reti)

 

 

traucējumi,

 

(skatīt

 

 

nagu bojājumi

 

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

Skeleta-

-

Sāpes ekstremitātēs,

Locītavu pietūkums,

 

muskuļu un

 

sāpes mugurā,

sāpes kaulos,

 

saistaudu

 

artralģija

sāpes sejā,

 

sistēmas

 

 

skeleta muskuļu

 

bojājumi

 

 

stīvums,

 

 

 

 

muskuļu vājums

 

Nieru un

 

 

Hidronefroze,

 

urīnizvades

 

 

urīna nesaturēšana,

 

sistēmas

 

 

hematūrija,

 

traucējumi

 

 

niktūrija,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

kreatinīna līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

Reproduktīvās

-

-

Asiņošana no maksts

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

Visas pakāpes

Visas pakāpes

Smagas un/vai

(pēcreģistrācijas

 

pieredze)

 

 

 

dzīvībai bīstamas

 

 

 

 

(3.-4. pakāpes) vai

 

 

 

 

ko uzskata par

 

 

 

 

medicīniski

 

 

 

 

nozīmīgām

 

Vispārēji

Nespēks,

Paaugstināta

Tūska,

 

traucējumi un

astēnija

ķermeņa

drudzis,

 

reakcijas

 

temperatūra,

gripai līdzīga

 

ievadīšanas

 

perifēra tūska,

slimība, drebuļi,

 

vietā

 

nespēks,

paaugstināta

 

 

 

sāpes krūšu kurvī

ķermeņa temperatūra

 

** Balstīts uz pēcreģistrācijas pieredzi, persistējošs vai smags plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindroms var novest pie pirkstu nospiedumu zuduma (skatīt 4.4 apakšpunktu)

Kapecitabīns kombinētajā terapijā

5. tabulā uzskaitīto NBP, kas saistītas ar kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā, pamatā ir drošuma dati par vairāk nekā 3000 pacientiem. NBP pievienotas atbilstošai sastopamības biežuma grupai (ļoti bieži vai bieži) atbilstoši lielākam biežumam, kas novērots jebkurā lielā klīniskā pētījumā un ir pievienotas tikai tad, ja tās novērotas papildus tām, kas novērotas kapecitabīna monoterapijas gadījumā vai ar lielāku sastopamību nekā kapecitabīna monoterapijas gadījumā (skatīt 4. tabulu). Retākas NBP, kas novērotas lietojot kapecitabīna kombinētā terapijā, atbilst NBP, kas novērotas kapecitabīna monoterapijā vai monoterapijā ar kombinētas terapijas zālēm (literatūrā un/vai atbilstošā zāļu aprakstā).

Dažas NBP ir reakcijas, ko bieži novēro, lietojot kombinētas terapijas zāles (piemēram, perifēra sensorā neiropātija, lietojot docetakselu vai oksaliplatīnu, hipertensija, lietojot bevacizumabu); tomēr nevar izslēgt paasinājumu, lietojot kapecitabīnu.

5. tabula. Kopsavilkums par NBP, kas novērotas ar kapecitabīnu kombinētā ārstēšanā pacientiem papildus tām, par kurām ziņots kapecitabīna monoterapijas laikā vai kuras iedalītas biežākas sastopamības grupā, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju.

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Reti/ļoti reti

Visas pakāpes

Visas pakāpes

(pēcreģistrācijas

 

pieredze)

Infekcijas un infestācijas

-

Herpes zoster,

 

 

 

urīnceļu infekcija,

 

 

 

mutes dobuma

 

 

 

kandidoze, augšējo

 

 

 

elpceļu infekcija,

 

 

 

iesnas, gripa,

 

 

 

+infekcija, mutes

 

 

 

herpess

 

Asins un limfātiskās sistēmas

+Neitropēnija,

Kaulu smadzeņu

 

traucējumi

+leikopēnija,

nomākums, +febrila

 

 

+anēmija,

neitropēnija

 

 

+neitropēnisks

 

 

 

drudzis,

 

 

 

trombocitopēnija

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

-

Paaugstināta jutība

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Pavājināta ēstgriba

Hipokaliēmija,

 

traucējumi

 

hiponatriēmija,

 

 

 

hipomagniēmija,

 

 

 

hipokalciēmija,

 

 

 

hiperglikēmija

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Reti/ļoti reti

Orgānu sistēma

Visas pakāpes

Visas pakāpes

(pēcreģistrācijas

 

pieredze)

Psihiskie traucējumi

-

Miega traucējumi,

 

 

 

trauksme

 

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija,

Neirotoksicitāte,

 

 

disestēzija, perifēra

trīce, neiralģija,

 

 

neiropātija, perifēra

paaugstinātas jutības

 

 

sensora neiropātija,

reakcijas, hipoestēzija

 

 

disgeizija,

 

 

 

galvassāpes

 

 

Acu bojājumi

Pastiprināta

Redzes traucējumi,

 

 

asarošana

sausas acis, sāpes

 

 

 

acīs, redzes

 

 

 

traucējumi, redzes

 

 

 

miglošanās

 

Ausu un labirinta bojājumi

-

Troksnis ausīs,

 

 

 

pavājināta dzirde

 

Sirds funkcijas traucējumi

-

Priekškambaru

 

 

 

mirdzēšana, sirds

 

 

 

išēmija/infarkts

 

Asinsvadu sistēmas

Apakšējo

Pietvīkums,

 

traucējumi

ekstremitāšu tūska,

hipotensija,

 

 

hipertensija,

hipertensīvā krīze,

 

 

+embolija un

karstuma viļņi, flebīts

 

 

tromboze

 

 

Elpošanas sistēmas

Rīkles iekaisums,

Žagas,

 

traucējumi, krūšu kurvja un

rīkles dizestēzija

faringolaringeālas

 

videnes slimības

 

sāpes, disfonija

 

Kuņģa-zarnu trakta

Aizcietējums,

Kuņģa-zarnu trakta

 

traucējumi

dispepsija

augšējās daļas

 

 

 

asiņošana, čūlas

 

 

 

mutes dobumā,

 

 

 

gastrīts, vēdera

 

 

 

uzpūšanās,

 

 

 

gastroezofageālā

 

 

 

atviļņa slimība, sāpes

 

 

 

mutē, rīšanas

 

 

 

grūtības, rektāla

 

 

 

asiņošana, sāpes

 

 

 

vēdera lejasdaļā,

 

 

 

mutes dizestēzija,

 

 

 

mutes parestēzija,

 

 

 

mutes hipoestēzija,

 

 

 

nepatīkama sajūta

 

 

 

vēderā

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

Aknu darbības

 

sistēmas traucējumi

 

traucējumi

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija, nagu

Pārmērīga svīšana,

 

bojājumi

bojājumi

eritematozi izsitumi,

 

 

 

nātrene, svīšana naktī

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija, artralģija,

Žokļa sāpes, muskuļu

 

sistēmas bojājumi

sāpes ekstremitātēs

spazmas, trisms,

 

 

 

muskuļu vājums

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Reti/ļoti reti

Orgānu sistēma

Visas pakāpes

Visas pakāpes

(pēcreģistrācijas

 

pieredze)

Nieru un urīnizvades sistēmas

-

Hematūrija,

Akūta nieru

traucējumi

 

proteinūrija,

mazspēja

 

 

samazināts kreatinīna

dehidratācijas dēļ

 

 

nieru klīrenss,

(reti)

 

 

dizūrija

 

Vispārēji traucējumi un

Paaugstināta

Gļotādas iekaisums,

 

reakcijas ievadīšanas vietā

ķermeņa

ekstremitātes sāpes,

 

 

temperatūra, vājums,

sāpes, drebuļi, sāpes

 

 

+letarģija,

krūtīs, gripai līdzīga

 

 

temperatūras

slimība, +drudzis, ar

 

 

nepanesība

infūziju saistīta

 

 

 

reakcija, reakcija

 

 

 

injekcijas vietā, sāpes

 

 

 

infūzijas vietā, sāpes

 

 

 

injekcijas vietā

 

Traumas, saindēšanās un ar

-

Kontūzija

 

manipulācijām saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

+ Katra termina sastopamības biežuma pamatā ir visu pakāpju NBP. Terminu, kas atzīmēti ar +, sastopamības biežuma pamatā ir 3. – 4. pakāpes NBP. NBP pievienotas atbilstoši lielākam biežumam jebkurā no lieliem kombinētas terapijas pētījumiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Plaukstu-pēdu sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Lietojot 1250 mg/m2 kapecitabīna divas reizes dienā 1. – 14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 53 – 60% gadījumu visu pakāpju PPS tika novērots kapecitabīna monoterapijas pētījumos (ietverti resnās zarnas vēža adjuvantas terapijas, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanas un krūts vēža ārstēšanas pētījumi) un 63% gadījumu tika novērots kapecitabīna/doksetaksela grupā metastātiska krūts vēža ārstēšanā. Lietojot 1000 mg/m2 kapecitabīna divas reizes dienā 1. – 14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 22 – 30% gadījumu tika novērots visu pakāpju PPS kapecitabīna kombinētā terapijā.

14 klīnisko pētījumu meta-analīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kas tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju dēļ (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts vēzis), tika pierādīts, ka PPS (visu pakāpju) radās 2066 (43%) pacientiem pēc vidēji 239 [95% TI 201, 288] dienām pēc ārstēšanas ar kapecitabīnu sākšanas. Apkopojot visus pētījumus, šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar palielinātu PPS rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākumdeva (grams), mazāka kumulatīvā kapecitabīna deva (0,1*kg), lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās, lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem), sieviešu dzimums un labi ECOG rādītāji sākumā (0 salīdzinot ar 1).

Caureja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kapecitabīns var izraisīt caureju, kas novērota līdz pat 50% pacientu.

14 klīnisko pētījumu meta-analīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kas tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, tika pierādīts, ka šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar palielinātu caurejas rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākumdeva (grams), lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem), un sieviešu dzimums. Šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar samazinātu caurejas rašanās risku: lielāka kumulatīvā kapecitabīna deva (0,1*kg) un lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās.

Kardiotoksicitāte (skatīt 4.4 apakšpunktu)

Papildu 4. un 5. tabulā minētām NBP šādas NBP, kuru sastopamība biežums bija mazāks par 0,1%, tika saistītas ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu, pamatojoties uz klīnisko drošuma datu par 7 klīniskiem pētījumiem, kuros iekļauti 949 pacienti, apkopotām analīzēm (2 III fāzes un 5 II fāzes klīniskie pētījumi par metastātisku kolorektālu vēzi un metastātisku krūts vēzi): kardiomiopātija, sirds mazspēja, pēkšņa nāve un kambaru ekstrasistoles.

Encefalopātija

Papildu 4. un 5. tabulā minētām NBP un pamatojoties uz iepriekš apkopotām analīzēm par klīnisko drošuma datiem 7 klīniskos pētījumos, encefalopātija tika saistīta arī ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu ar biežumu mazāku par 0,1%.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Drošuma datu analīzes 60 gadus veciem pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju, un pacientu, kas ārstēti ar kapecitabīna un docetaksela kombinētu terapiju, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību un ar ārstēšanu saistītu nopietnu blakusparādību biežumu, salīdzinot ar < 60 gadus veciem pacientiem. Pacientiem vecumā 60 gadiem, kas ārstēti ar kapecitabīnu kopā ar docetakselu, blakusparādību dēļ ārstēšana tika pārtraukta agrāk, salīdzinot ar < 60 gadus veciem pacientiem.

14 klīnisko pētījumu meta-analīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kas tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, tika pierādīts, ka lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem) bija statistiski nozīmīgi saistīts ar palielinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.

Dzimums

14 klīnisko pētījumu meta-analīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kas tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, tika pierādīts, ka sieviešu dzimums bija statistiski nozīmīgi saistīts ar palielinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Drošuma datu analīzes pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju (kolorektāls vēzis) un kam sākotnēji bija nieru darbības traucējumi, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību biežumu, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (36% pacientu bez nieru darbības traucējumiem n=268, salīdzinot ar 41% vieglu traucējumu gadījumā n=257 un 54% vidēji smagu traucējumu gadījumā n=59 attiecīgi) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem biežāk tika samazināta deva (44%), salīdzinot ar 33% un 32% pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem, un palielinājās agrīnas ārstēšanas pārtraukšanas biežums (21% ārstēšana tika pārtraukta pirmo divu ciklu laikā), salīdzinot ar 5% un 8% pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Akūtas pārdozēšanas izpausmes ir slikta dūša, vemšana, caureja, gļotādas iekaisums, kuņģa un zarnu trakta kairinājums un asiņošana un kaulu smadzeņu nomākums. Pārdozēšanas gadījumā jāveic standartterapija un palīgpasākumi, lai mazinātu radušās klīniskās izpausmes un novērstu to iespējamās komplikācijas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citostatisks līdzeklis (antimetabolīts), ATĶ kods: L01B C06.

Kapecitabīns ir ne-citotoksisks fluorpirimidīna karbamāts, kas darbojas par perorāli lietojamu citotoksiskās vielas 5-fluoruracila (5-FU) prekursoru. Kapecitabīns tiek aktivēts vairākos pakāpeniskos enzimātiskos procesos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā beigu pārveidošanā par 5-FU piedalās enzīms timidīna fosforilāze (ThyPase), ko atrod audzēja audos, taču arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Cilvēka vēža ksenotransplantāta modeļos kapecitabīns parāda sinerģisku efektu kombinācijā ar docetakselu, kas var būt saistīts ar docetaksela izraisītiem timidīna fosforilāzes regulācijas traucējumiem.

Pierādīts, ka 5-FU metabolizēšanās anaboliskā veidā bloķē dezoksiuridilskābes metilēšanos par timidilskābi, tādējādi traucējot dezoksiribonukleīnskābes (DNS) sintēzi. 5-FU iekļaušanās izraisa arī RNS un olbaltumu sintēzes kavēšanu. Tā kā DNS un RNS ir būtiski nepieciešamas pie šūnu dalīšanās un augšanas, 5-FU ietekme var būt saistīta ar timidīna deficīta radīšanu, kas veicina šūnas augšanas traucējumus un nāvi. DNS un RNS trūkuma izpausme ir izteiktāka šūnās, kuras ātrāk proliferē un straujāk metabolizē 5-FU.

Resnās zarnas un kolorektāls vēzis

Monoterapija ar kapecitabīnu resnās zarnas vēža adjuvantā ārstēšanā

Viena daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati pacientiem ar 3. stadijas (C stadija pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēzi apstiprina kapecitabīna lietošanu adjuvantai resnās zarnas vēža slimnieku ārstēšanai (XACT pētījums, M66001). Šajā pētījumā 1987 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, pēc tam 1 nedēļu ilgs pārtraukums, veicot šos 3 nedēļu ciklus 24 nedēļas) vai 5-FU un leikovorīnu (Meijo klīnikas shēma: 20 mg/m2 leikovorīna i.v., pēc tam 425 mg/m2 5-FU intravenozas bolus injekcijas veidā 1. – 5. dienā ik pēc 28 dienām 24 nedēļas). Kapecitabīns bija vismaz līdzvērtīgs i.v. ievadītam 5-FU/LV dzīvildzes ziņā bez slimības pazīmēm protokola populācijā (riska attiecība 0,92; 95 % TI 0,80 – 1,06). Visā randomizētajā populācijā, veicot atšķirības testu starp kapecitabīnu un 5-FU/LV, dzīvildzei bez slimības pazīmēm un kopējai dzīvildzei konstatēja riska attiecību attiecīgi 0,88 (95 % TI 0,77 – 1,01; p = 0,068) un 0,86 (95 % TI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Vidējais novērošanas ilgums analīzes veikšanas brīdī bija 6,9 gadi. Iepriekš plānotā daudzfaktoru Cox analīzē tika pierādīts kapecitabīna pārākums, salīdzinot ar 5-FU/LV bolus injekciju. Iekļaušanai modelī statistiskās analīzes plānā sākotnēji tika izraudzīti šādi faktori: vecums, laiks no operācijas līdz randomizācijai, dzimums, CEA līmenis pētījuma sākumā, limfmezglu stāvoklis pētījuma sākumā un valsts. Visā randomizētajā populācijā kapecitabīnam tika pierādīts pārākums salīdzinot ar 5FU/LV attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (riska attiecība 0,849; 95 % TI 0,739 – 0,976; p = 0,0212), kā arī attiecībā uz kopējo dzīvildzi (riska attiecība 0,828; 95 % TI 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Kombinēta terapija resnās zarnas vēža adjuvantā ārstēšanā

Dati, kas iegūti vienā daudzcentru, randomizētā, kontrolētā 3. fāzes klīniskā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar III stadijas (C stadijas pēc Dukes) resnās zarnas vēzi, atbalsta kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu (XELOX) pacientu ar resnās zarnas vēzi adjuvantai ārstēšanai (NO16968 pētījums). Šajā pētījumā 944 pacienti tika randomizēti 3 nedēļu cikliem pa 24 nedēļām kapecitabīna (1000 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam seko 1 nedēļu ilgs periods bez zālēm) kombinācijā ar oksaliplatīnu (130 mg/m2 2 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 3 nedēļu perioda 1. dienā) lietošanai; 942 pacienti tika randomizēti bolus 5-FU un leikovorīna lietošanai. Dzīvildzes bez slimības (disease-free survival – DFS) primārā analīzē ITT populācijā XELOX bija nozīmīgi pārāks par 5- FU/LV (RA=0,80, 95% TI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). DFS raksturlielums pēc 3 gadiem XELOX grupā bija 71%, salīdzinot ar 67% 5-FU/LV grupā. Sekundārā vērtētā raksturlieluma dzīvildzes bez recidīva (relapse-free survival – RFS) analīze apstiprina šos rezultātus ar RA 0,78 (95% TI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) XELOX, salīdzinot ar 5-FU/LV. XELOX pierādīta tendence nodrošināt ilgāku kopējo dzīvildzi ar RA 0,87 (95% TI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), kas rada nāves riska samazināšanos par 13%.

5 gadus ilgas kopējās dzīvildzes sastopamība, lietojot XELOX, bija 78%, salīdzinot ar 74% 5-FU/LV grupā. Dati par efektivitāti balstās uz 59 mēnešus ilgu kopējās dzīvildzes vidējo novērošanas laiku un 57 mēnešus ilgu DFS vidējo novērošanas laiku. ITT populācijas XELOX kombinētās terapijas grupā ārstēšana tika pārtraukta biežāk (21% gadījumu) nekā 5-FU/LV monoterapijas grupā (9% gadījumu).

Kapecitabīna monoterapija metastātiska kolorektāla vēža gadījumā

Divu vienāda plānojuma, daudzcentru, randomizētu, kontrolētu III fāzes pētījumu (SO14695, SO14796) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu par pirmās līnijas preparātu metastātiska kolorektāla vēža terapijā. Šajos pētījumos 603 pacienti tika nejaušināti izvēlēti ārstēšanai ar kapecitabīnu

(1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, lietojot 3 nedēļu cikla veidā). 604 pacienti tika nejaušināti izvēlēti 5-FU un leikovorīna terapijai (Meijo shēma: 20 mg/m2 leikovorīna intravenozi, pēc tam 425 mg/m2 5-FU intravenozas bolus veidā, ko ievadīja 1. - 5. dienā, ik pēc 28 dienām). Kopēja objektīva uzlabošanās visiem nejaušināti izvēlētiem pacientiem (pēc pētnieka vērtējuma) bija 25,7 % (lietojot kapecitabīnu) salīdzinot ar 16,7 % (Meijo shēma); p < 0,0002. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 140 dienas (lietojot kapecitabīnu) salīdzinot ar 144 dienām (Meijo shēma). Vidējā dzīvildze bija 392 dienas (lietojot kapecitabīnu) salīdzinot ar 391 dienām (Meijo shēma). Pašreiz nav pieejami salīdzinoši dati par kapecitabīna monoterapiju un pirmās rindas preparātu kombinētu terapiju.

Kombinēta terapija metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta, III fāzes klīniskā pētījuma (NO16966) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā. Pētījumam bija divas daļas – sākotnējā 2 grupu daļa, kurā 634 pacienti tika nejaušināti iedalīti divās atšķirīgas ārstēšanas grupās, to vidū XELOX vai FOLFOX-4, un turpmākā 2x2 faktoriālā daļa, kurā 1401 pacients tika nejaušināti iedalīts četrās atšķirīgas ārstēšanas grupās, to vidū XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumabs un FOLFOX-4 plus bevacizumabs. Informāciju par ārstēšanas shēmām skatīt 6. tabulā.

6. tabula. Ārstēšanas shēmas pētījumā NO16966 (mCRC)

 

Terapija

Sākumdeva

Shēma

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oksaliplatīns

85 mg/m2 intravenozi

Oksaliplatīns 1. dienā ik pēc 2

vai

 

2 h

nedēļām

FOLFOX-4 +

Leikovorīns

200 mg/m2

Leikovorīns 1. un 2. dienā ik pēc 2

bevacizumabs

 

intravenozi 2 h

nedēļām

 

5-fluoruracils

400 mg/m2 i.v. bolus,

5-fluoruracils intravenozi

 

bolus/infūzijā, katru 1. un 2. dienā ik

 

 

pēc tam 600 mg/ m2

 

 

pēc 2 nedēļām

 

 

intravenozi 22 h

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo vai

5 mg/kg intravenozi

1. dienā pirms FOLFOX-4, ik pēc 2

 

bevacizumabs

30 – 90 min

nedēļām

 

 

 

 

XELOX

Oksaliplatīns

130 mg/m2

Oksaliplatīns 1. dienā ik pēc 3

vai

 

intravenozi 2 h

nedēļām

XELOX+

Kapecitabīns

1000 mg/m2 perorāli

Kapecitabīns perorāli divreiz dienā 2

bevacizumabs

 

divreiz dienā

nedēļas (pēc tam 1 nedēļa bez

 

 

 

ārstēšanas)

 

Placebo vai

7,5 mg/kg intravenozi

1. dienā pirms XELOX, ik pēc 3

 

bevacizumabs

30 - 90 min

nedēļām

 

 

 

 

5-fluoruracils:

intravenoza bolus injekcija uzreiz pēc leikovorīna

Tas, ka ar XELOX grupu pacienti kopumā nav sliktākā stāvoklī, salīdzinot ar FOLFOX-4 grupu pacientiem, tika pierādīts ar dzīvildzes bez progresēšanas piemērotā pacientu populācijā un terapiju saņēmušo pacientu populācijā (skatīt 7. tabulu) vispārēju salīdzinājumu. Rezultāti liecina, ka kopējās dzīvildzes ziņā XELOX ir pielīdzināms FOLFOX-4 (skatīt 7. tabulu). XELOX plus bevacizumaba salīdzināšana ar FOLFOX-4 plus bevacizumabu bija iepriekš noteikta izpētes analīze. Šajā ārstēšanas apakšgrupu salīdzinājumā XELOX plus bevacizumabs dzīvildzes bez progresēšanas ziņā izrādījās līdzvērtīgs kombinācijai FOLFOX-4 plus bevacizumabs (riska attiecība 1,01; 97,5 % TI 0,84 - 1,22]). Vidējais novērošanas ilgums primāro analīžu laikā terapiju saņēmušajā populācijā bija 1,5 gadi;

7. tabulā iekļauti arī analīžu dati pēc papildu 1gada novērošanas. Taču, veicot dzīvildzes bez progresēšanas analīzi ārstēšanas laikā, netika apstiprināti vispārējās dzīvildzes bez progresēšanas un kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti: XELOX riska attiecība, salīdzinot ar FOLFOX-4 bija 1,24 ar 97,5% TI 1,07 – 1,44. Lai gan jutības analīzes liecina, ka shēmu un audzēja novērtēšanas atšķirības ietekmē dzīvildzes bez progresēšanas analīzi ārstēšanas laikā, pilnīgs šā rezultāta skaidrojums nav zināms.

7. tabula.

Pētījuma NO 16966 līdzvērtības analīzes galvenie efektivitātes rezultāti

 

 

 

PRIMĀRĀ ANALĪZE

 

 

 

 

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

 

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

 

 

 

(PPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(PPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

 

 

 

 

 

 

RA

 

 

Populācija

 

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(97,5 % TI)

 

Rādītājs: dzīvildze

bez progresēšanas

 

 

 

 

PPP

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

ITT

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rādītājs: kopējā

dzīvildze

 

 

 

 

PPP

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

ITT

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

PAPILDU NOVĒ

ROŠANA PĒC 1 GADA

 

 

 

Populācija

 

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

RA

 

 

 

(97,5% TI)

 

Rādītājs: dzīvildze

bez progresēšanas

 

 

 

 

PPP

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

Rādītājs: kopējā

dzīvildze

 

 

 

 

PPP

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

ITT

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

*PPP=piemēroto pacientu populācija; **ITT=terapijai paredzēto pacientu populācija.

Randomizēta, kontrolēta III fāzes pētījumā (CAIRO) pētīja kapecitabīna lietošanu pirmās izvēles terapijā 1000 mg/m2 lielā sākumdevā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinējot ar irinotekānu, ārstējot pacientus ar metastātisku kolorektālu vēzi. 820 pacientus nejaušināti iedalīja, lai saņemtu vai nu secīgu ārstēšanu (n=410), vai kombinētu ārstēšanu (n=410). Secīgu ārstēšanu veidoja pirmās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas), otrās izvēles terapija ar irinotekānu

(350 mg/m2 1. dienā) un trešās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divas reizes dienā

14 dienas) un oksaliplatīnu (130 mg/m2 1. dienā). Kombinētu ārstēšanu veidoja pirmās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas) kombinācijā ar irinotekānu (250 mg /m2

1. dienā) (XELIRI) un otrās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas) plus oksaliplatīns (130 mg/m2 1. dienā). Visi ārstēšanas cikli tika nozīmēti ar 3 nedēļu intervālu. Pirmās izvēles terapijā vidējā dzīvildze bez progresēšanas terapiju saņēmušo pacientu populācijā bija 5,8 mēneši (95 % TI 5,1 – 6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 7,8 mēneši (95 % TI 7,0 – 8,3 mēneši; p=0,0002) XELIRI gadījumā. Taču tas bija saistīts ar palielinātu kuņģa-zarnu trakta toksicitātes un neitropēnijas risku pirmās izvēles terapijas laikā ar XELIRI (26 % un 11 % attiecīgi XELIRI un pirmās izvēles kapecitabīna terapijas gadījumā).

XELIRI ar 5-FU un irinotekāna kombināciju (FOLFIRI) salīdzināja trijos randomizētos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi. XELIRI terapijas shēmas ietvēra kapecitabīnu pa 1000 mg/m2 divreiz dienā no 1. līdz 14. dienai triju nedēļu kursā apvienojumā ar irinotekānu 250 mg/m2 1. dienā. Lielākajā pētījumā (BICC-C) pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145), vai XELIRI (n = 141), un papildus randomizēti, lai saņemtu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu vai placebo. Mediānā PFS bija 7,6 mēneši FOLFIRI lietotājiem, 5,9 mēneši mIFL lietotājiem (p = 0,004), salīdzinot ar FOLFIRI) un 5,8

mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,015). Mediānā OS bija 23,1 mēnesis FOLFIRI, 17,6 mēneši mIFL (p = 0,09) un 18,9 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,27). Ar XELIRI ārstētajiem pacientiem konstatēja stipru kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, salīdzinot ar FOLFIRI lietotājiem (caureja 48 % un 14 % attiecīgi XELIRI un FOLFIRI lietotāju).

EORTC pētījumā pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 41), vai XELIRI (n = 44), un papildus randomizēti saņemt vai nu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu, vai placebo. XELIRI lietotājiem mediānā PFS un kopējā dzīvildze (OS) bija mazāka nekā FOLFIRI lietotājiem (PFS 5,9, salīdzinot ar 9,6 mēnešiem un OS 14,8, salīdzinot ar 19,9 mēnešiem), turklāt pacientiem, kuri saņēma XELIRI shēmu, biežāk tika ziņots par caureju (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI lietotāju).

Skof et al publicētajā pētījumā pacienti tika randomizēti FOLFIRI vai XELIRI saņemšanai. Kopējā atbildreakcijas sastopamība XELIRI un FOLFIRI grupā bija attiecīgi 49 % un 48 % (p = 0,76). Ārstēšanas beigās slimības simptomu nebija attiecīgi 37 % un 26 % XELIRI un FOLFIRI grupas pacientu (p = 0,56). Abu ārstēšanas veidu gadījumā toksicitāte bija līdzīga, izņemot neitropēniju, par ko ar FOLFIRI ārstētajiem pacientiem ziņoja biežāk.

Monatgnani et al triju iepriekš aprakstīto pētījumu rezultātus izmantoja, lai kopīgi analizētu randomizētos pētījumus, kuru laikā tika salīdzinātas FOLFIRI un XELIRI shēmas, ārstējot metastātisku kolorektālu vēzi (mCRC).

Ar FOLFIRI izmantošanu bija saistīts nozīmīgs slimības progresēšanas riska samazinājums (RA = 0,76, 95 % TI 0,62–0,95, p < 0,01), ko daļēji noteica sliktā XELIRI izmantoto shēmu panesamība.

Randomizētā klīniskā pētījumā (Souglakos et al, 2012), kurā salīdzināja FOLFIRI + bevacizumaba un XELIRI + bevacizumaba lietošanu, iegūtie dati neliecināja par ievērojamu PFS vai OS atšķirību starp dažādām grupām. Pacientiem randomizēti tika nozīmēts FOLFIRI + bevacizumabs (A grupa, n=167) vai XELIRI + bevacizumabs (B grupa, n=166). B grupā XELIRI shēmā izmantoja kapecitabīnu pa 1000 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas + irinotekānu 250 mg/m2 1. dienā. FOLFIRI-Bev un XELIRI-Bev grupā mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) bija attiecīgi 10,0 un 8,9 mēneši (p = 0,64), kopējā dzīvildze 25,7 un 27,5 mēneši (p = 0,55), un atbildreakcijas sastopamība 45,5 % un 39,8 %

(p = 0,32). Ar XELIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem ziņots par nozīmīgi biežāku caureju, febrīlu neitropēniju un plaukstu-pēdu ādas reakcijām nekā ar FOLFIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem, nozīmīgi palielinoties terapijas aizkavēšanās, devas samazināšanas un ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaitam.

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta II fāzes pētījuma (AIO KRK 0604) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu pirmās izvēles terapijā, 800 mg/m2 sākumdevā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinējot ar irinotekānu un bevacizumabu, ārstējot pacientus ar metastātisku kolorektālu vēzi. 120 pacientu tika randomizēti modificētas XELIRI shēmas un kapecitabīna (800 mg/m2 divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums), irinotekāna (200 mg/m2 30 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumaba (7,5 mg/kg 30–90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc

3 nedēļām) saņemšanai; 127 pacientiem randomizēti tika nozīmēta ārstēšana ar kapecitabīnu

(1000 mg/m2 divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums), oksaliplatīnu (130 mg/m2 2 stundas ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabu (7,5 mg/kg 30–

90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām). Pēc 26,2 mēnešu pētījuma populācijas vidējās novērošanas atbildes reakcija pret ārstēšanu parādīta 8. tabulā.

8.tabula.

AIO KRK pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti

 

 

 

 

 

 

XELOX + bevacizumabs

Modificēta XELIRI

Riska attiecības

 

 

shēma + bevacizumabs

95 % TI

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

P vērtība

Dzīvildze bez progresēšanas pēc 6 mēnešiem

 

 

ITT

76 %

84 %

-

95 % TI

69 – 84 %

77 – 90 %

 

Mediānā dzīvildze

bez progresēšanas

 

 

ITT

10,4 mēneši

12,1 mēneši

0,93

95 % TI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

P = 0,30

Mediānā kopējā

dzīvildze

 

 

ITT

24,4 mēneši

25,5 mēneši

0,90

95 % TI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P = 0,45

Kombinēta ārstēšana metastātiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma (NO16967) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu metastāstiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā. Šajā pētījumā 627 pacienti ar metastātisku kolorektālu karcinomu, kuri iepriekš bija ārstēti ar irinotekānu kombinācijā ar fluorpirimidīna shēmu kā pirmās līnijas terapiju, tika nejaušināti iedalīti ārstēšanai ar XELOX vai FOLFOX-4. Par XELOX un FOLFOX-4 lietošanas shēmu (bez placebo vai bevacizumaba pievienošanas) lasiet 6. tabulā. Protokolam atbilstošajā un terapiju saņēmušo pacientu populācijā dzīvildze bez progresēšanas apliecināja XELOX un FOLFOX-4 līdzvērtību (skatīt

9.tabulu). Rezultāti liecina, ka XELOX kopējās dzīvildzes ziņā ir līdzvērtīgs FOLFOX-4 (skatīt

9.tabulu). Vidējais novērošanas laiks primārās analīzes laikā terapiju saņēmušajā populācijā bija 2,1 gads. 9. tabulā ir iekļauta arī analīze, kas veikta pēc papildus 6 mēnešu novērošanas, dati.

9. tabula.

Pētījuma NO16967 līdzvērtības analīzes svarīgākie efektivitātes rezultāti

 

 

 

PRIMĀRĀ ANALĪZE

 

 

 

 

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

 

 

 

(PAP*: N=251; ITT**: N=313)

(PAP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

Populācija

 

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

RA

 

 

 

(95% TI)

 

Rādītājs: dzīvildze bez progresēšanas

 

 

 

 

PAP

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Rādītājs: kopēj

ā dzīvildze

 

 

 

 

PAP

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

ITT

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

PAPILDU NOVĒROŠANA PĒC 6 MĒNEŠIEM

 

 

 

 

 

 

 

 

RA

 

 

Populācija

 

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(95% TI)

 

Rādītājs: dzīvildze bez progresēšanas

 

 

 

 

PAP

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Rādītājs: kopēj

ā dzīvildze

 

 

 

 

PAP

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

ITT

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

*PAP=protokolam atbilstošā populācija; **ITT=terapijai paredzēto pacientu populācija

Progresējošs kuņģa vēzis

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniska pētījuma pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi dati apliecina kapecitabīna lietošanas nozīmi progresējoša kuņģa vēža (ML17032) pirmās izvēles terapijā. Šajā pētījumā 160 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1000 mg/ m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam seko 7 dienu periods bez šo zāļu lietošanas) un cisplatīnu (80 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Kopumā 156 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar 5- FU (800 mg/m2 dienā, veicot infūziju 1. – 5. dienā ik pēc 3 nedēļām) un cisplatīnu (80 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā, ik pēc 3 nedēļām). Kapecitabīns kombinācijā ar cisplatīnu dzīvildzes

ziņā bez slimības progresēšanas nebija vājāks par 5-FU kombinācijā ar cisplatīnu protokola analīzē (riska attiecība 0,81; 95% TI 0,63 – 1,04). Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 5,6 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 5,0 mēnešiem (5-FU + cisplatīns). Dzīvildzes (kopējās dzīvildzes) ilguma riska attiecība bija līdzīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecībai (riska attiecība 0,85; 95% TI 0,64 – 1,13). Vidējais dzīvildzes ilgums bija 10,5 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 9,3 mēnešiem (5-FU + cisplatīns).

Dati no randomizēta daudzcentru, III fāzes pētījuma, kas salīdzināja kapecitabīnu ar 5-FU un oksaliplatīnu ar cisplatīnu pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, apstiprina kapecitabīna lietošanas nozīmi progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijā (REAL-2). Šai pētījumā 1002 pacienti tika randomizēti 2x2 faktoru plānojumā vienā no šādām 4 grupām:

-ECF: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m2 divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un 5-FU (200 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā centrālajā vēnā);

-ECX: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m2 divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m2 divreiz dienā nepārtraukti);

-EOF: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un 5-FU (200 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā centrālajā vēnā);

-EOX: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m2 divreiz dienā nepārtraukti).

Primārās efektivitātes analīzes protokols populācijai pierādīja, ka kopējās dzīvildzes ziņā kapecitabīns nebija mazāk efektīvs par shēmām, kuru pamatā ir 5-FU (riska attiecība 0,86; 95% TI 0,8 - 0,99) un oksaliplatīns nebija mazāk efektīvs par shēmām, kuru pamatā bija cisplatīns (riska attiecība 0,92; 95% TI 0,80 - 1,05). Vidējā kopējā dzīvildze bija 10,9 mēneši ārstēšanas shēmai, kura balstās uz kapecitabīna lietošanu, un 9,6 mēneši ārstēšanas shēmai, kas balstās uz 5-FU lietošanu. Vidējā kopējā dzīvildze bija 10,0 mēnesis ārstēšanas shēmai, kura balstās uz cisplatīna lietošanu, un 10,4 mēneši ārstēšanas shēmai, kas balstās uz oksaliplatīna lietošanu.

Kapecitabīns lietots arī kombinācijā ar oksaliplatīnu progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai. Pētījumi par kapecitabīna monoterapiju liecina, ka kapecitabīns ir aktīvs progresējoša kuņģa vēža gadījumā.

Resnās zarnas, kolorektāls un progresējošs kuņģa vēzis: metaanalīze

Sešu klīnisko pētījumu (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalīze apstiprina 5-FU aizvietošanu ar kapecitabīnu gremošanas trakta vēža monoterapijā un kombinētajā terapijā. Apvienotā analīzē tika iekļauti 3097 pacienti, kas ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām, un 3074 pacienti, kas ārstēti ar 5-FU saturošām. Vidējā kopējā dzīvildze pacientiem, kas tika ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām bija 703 dienas (95% TI: 671; 745), bet pacientiem, kas tika ārstēti ar 5-FU saturošām shēmām bija 683 dienas (95% TI: 646; 715). Kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,94 (95% TI: 0,89; 1,00, p=0,0489), apstiprinot, ka kapecitabīnu ietverošas shēmas ir līdzvērtīgas 5- FU ietverošām shēmām.

Krūts vēzis

Kapecitabīna un docetaksela kombinēta terapija lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža gadījumā

Daudzcentru, nejaušināta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati apstiprina kapecitabīna un docetaksela kombinētu terapiju pacientiem ar lokalizētu progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kas ietver antraciklīnu. Šajā pētījumā 255 pacienti tika nejaušināti izvēlēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, un docetakselu 75 mg/m2 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). 256 pētījumā iekļautie pacienti tika nejaušināti izvēlēti docetaksela monoterapijai (100 mg/m2 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Dzīvildze bija augstāka kapecitabīna + docetaksela

kombinētās terapijas grupā (p=0,0126). Vidējā dzīvildze bija 442 dienas (kapecitabīns + docetaksels) salīdzinot ar 352 dienām (docetaksela monoterapija). Kopējais objektīvas atbildes reakcijas līmenis visā nejaušinātajā populācijā (pētnieku vērtējums) bija 41,6 % (kapecitabīns + docetaksels) salīdzinot ar 29,7 % (docetaksela monoterapija); p=0,0058. Laiks līdz slimības progresēšanai bija lielāks kapecitabīna + docetaksela kombinācijas gadījumā (p< 0,0001). Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 186 dienas (kapecitabīns + docetaksels) salīdzinot ar 128 dienām (docetaksela monoterapija).

Kapecitabīna monoterapija pacientiem pēc neveiksmīgas taksānus, antraciklīnu saturošas ķīmijterapijas un pacientiem, kam ārstēšana ar antraciklīnu nav indicēta

Divi daudzcentru II fāzes klīnisku pētījumu dati pamato kapecitabīna lietošanu monoterapijā to pacientu ārstēšanai, kam bija neveiksmīga taksānu terapija un antraciklīnu saturoša ķīmijterapija vai kam nav indicēta turpmāka antraciklīna terapija. Šajos pētījumos pavisam 236 pacienti saņēma kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums). Kopējais objektīvas atbildes reakcijas līmenis (pētnieku vērtējums) bija 20 % (pirmais pētījums) un 25 % (otrais pētījums). Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 93 un 98 dienas. Vidējā dzīvildze bija 384 un

373 dienas.

Visas indikācijas

14 klīnisko pētījumu meta-analīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kas tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju dēļ (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts vēzis), tika pierādīts, ka kapecitabīnu lietojošiem pacientiem, kam radās plaukstu – pēdu sindroms (PPS), bija ilgāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kam neradās PPS: vidējā kopējā dzīvildze 1100 dienas (95% TI 1007; 1200) salīdzinājumā ar 691 dienu (95% TI 638; 754) ar riska attiecību 0,61 (95% TI 0,56; 0,66).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma veikt Xeloda pētījumus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās resnās un taisnās zarnas adenokarcinomas, kuņģa adenokarcinomas un krūts karcinomas gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Kapecitabīna farmakokinētika vērtēta devas robežās no 502 līdz 3514 mg/m2 dienā. 1. un 14. dienā noteiktie kapecitabīna, 5’-dezoksi-5-fluorcitidīna (5’-DFCR) un 5’-dezoksi-5-fluoruridīna (5’-DFUR) farmakokinētiskie raksturlielumi bija līdzīgi. 14. dienā 5-FU AUC bija par 30–35 % lielāks. Kapecitabīna devas mazināšana vairāk nekā proporcionāli devai samazina 5-FU sistēmisku iedarbību aktīvā metabolīta nelineārās farmakokinētikas dēļ.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas kapecitabīns ātri un plaši uzsūcas, sekojoši ekstensīvi pārveidojoties par metabolītiem 5’-DFCR un 5’-DFUR. Lietošana kopā ar uzturu mazina kapecitabīna uzsūkšanās ātrumu, bet tas tikai nedaudz ietekmē 5’-DFUR AUC un nākamā metabolīta 5-FU AUC. Lietojot

1250 mg/m2 kapecitabīna devu pēc ēdienreizes 14. dienā, kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax, µg/ml) bija attiecīgi 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 un 5,46. Laiks, kurā tika sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā (Tmax, stundas) bija 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 un 3,34. AUC0-∞ līmenis bija 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 un 36,3 μg•h/ml.

Izkliede

Cilvēka plazmas pētījumos in vitro noteikts, ka ar olbaltumiem (galvenokārt albumīniem) saistās 54 % kapecitabīna, 10 % 5’-DFCR, 62 % 5’-DFUR un 10 % 5-FU.

Biotransformācija

Vispirms aknās karboksilesterāze metabolizē kapecitabīnu par 5’-DFCR, kuru pēc tam citidīndeamināze, kas galvenokārt atrodas aknās un audzēja audos, pārveido par 5’-DFUR. Turpmākā 5’-DFUR katalītiskā aktivācija notiek timidīnfosforilāzes (ThyPase) ietekmē. Fermenti, kas piedalās

katalītiskā aktivācijā, atrasti audzēja audos un arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Kapecitabīna pakāpeniskā fermentatīvā biotransformācija par 5-FU rada lielāku koncentrāciju audzēja audos. Kolorektāla vēža gadījumā 5-FU veidošanās lielākoties notiek audzēja stromas šūnās. Pēc perorālas kapecitabīna lietošanas pacientiem ar kolorektālu vēzi 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un apkārtējos audos bija 3,2 (0,9–8,0 robežās). 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un plazmā bija 21,4 (3,9–59,9 robežās, n=8), bet koncentrācijas attiecība veselos audos un plazmā bija 8,9 (3,0–25,8 robežās, n=8). Tika noteikta timidīnfosforilāzes aktivitāte, kas bija četras reizes lielāka kolorektāla vēža audos, salīdzinot ar apkārtējiem veseliem audiem. Atbilstoši imūnhistoķīmiskiem pētījumiem, timidīna fosforilāze lielākoties lokalizēta audzēja audu šūnās.

5-fluoruracils (FU) enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) ietekmē tālāk katabolizējas par ievērojami mazāk toksisko dihidro-5-fluoruracilu (FUH2). Dihidopirimidināze sašķeļ pirimidīna gredzenu, iegūstot 5-fluor-ureidopropionskābi (FUPA). Rezultātā β-ureido-propionāze sašķeļ FUPA par α-fluor-β-alanīnu (FBAL), kas izdalās ar urīnu. Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitāte ir ātrumu ierobežojošs solis. DPD deficīts var palielināt kapecitabīna toksiskumu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Eliminācija

Kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL eliminācijas pusperiods (t½, stundas) bija attiecīgi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 un 3,23. Kapecitabīns un tā metabolīti galvenokārt izdalās ar urīnu; urīnā noteikti 95,5 % lietotās kapecitabīna devas. Ar izkārnījumiem izdalās neliela zāļu daļa (2,6 %). No metabolītiem visvairāk ar urīnu izdalās FBAL (57 % lietotās devas). Aptuveni 3 % lietotās devas izdalās ar urīnu nemainītā veidā.

Kombinēta terapija

1. fāzes pētījumos, novērtējot kapecitabīna efektu uz docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku un otrādi, konstatēts, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un docetaksels vai paklitaksels neietekmē 5'-DFUR farmakokinētiku.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Pēc 505 pacientu ar kolorektālu vēzi ārstēšanas, lietojot 1250 mg/m2 Xeloda divas reizes dienā, tika analizēta populācijas farmakokinētika. Dzimumam, sākotnēji esošām vai neesošām aknu metastāzēm, Karnofska funkcionālam stāvoklim, kopējā bilirubīna, seruma albumīna, AlAT un AsAT koncentrācijai nebija statistiski nozīmīga ietekme uz 5'-DFUR, 5-FU un FBAL farmakokinētiku.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem metastāžu dēļ: atbilstoši farmakokinētikas pētījumam par vēža slimniekiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, kas radies metastāžu dēļ, šiem pacientiem var palielināties kapecitabīna bioloģiskā pieejamība un 5-FU ietekme, salīdzinot ar pacientiem, kam nav aknu bojājuma. Nav pieejami dati par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu vēža slimniekiem ar vieglas līdz smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem, nav pierādīta kreatinīna klīrensa ietekme uz nepārveidotu zāļu un 5-FU farmakokinētiku. Tika noteikts, ka kreatinīna klīrenss ietekmē 5’-DFUR sistēmisku iedarbību (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50 %, AUC palielinās par 35 %) un FBAL sistēmisku ietekmi (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50 %, AUC palielinās par 114 %). FBAL ir metabolīts, kam nepiemīt antiproliferatīva iedarbība.

Gados vecāki pacienti: pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā tika iekļauti pacienti plašā vecuma diapazonā (27–86 gadi), kuru vidū bija 234 pacienti (46 %) 65 gadu vecumā vai vecāki, netika noteikta vecuma ietekme uz 5'-DFUR un 5-FU. FBAL AUC palielinājās novecojot (vecuma palielināšanās par 20 % rada FBAL AUC palielināšanos par 15 %). Iespējams, ka šo palielināšanās izraisa nieru darbības pārmaiņas.

Etniskie faktori: pēc kapecitabīna iekšķīgas nozīmēšanas devā 825 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas

Japānas pacientiem (n=18) kapecitabīna Cmax bija par 36 % zemāks un AUC bija par 24 % zemāks nekā baltās rases pacientiem (n=22). Japānas pacientiem bija par 25 % zemāks FBAL Cmax un par

34 % zemāks FBAL AUC nekā baltās rases pacientiem. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav zināma. Citu metabolītu gadījumā (5’-DFCR, 5’-DFUR un5’-FU) būtiskas atšķirības neparādījās.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos Macaca fascicularis sugas pērtiķiem un pelēm kapecitabīna perorāla lietošana katru dienu izraisīja fluorpirimidīniem raksturīgu toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu, limfātisko un asinsrades sistēmu. Šīs toksiskās ietekmes bija pārejošas. Lietojot kapecitabīnu, tika novērota toksiska ietekme uz ādu, kam bija raksturīgas deģeneratīvas/regresīvas pārmaiņas. Kapecitabīns neizraisīja toksisku ietekmi uz aknām un CNS. Macaca fascicularis sugas pērtiķiem pēc intravenozas lietošanas (100 mg/kg) tika noteikta kardiovaskulāra toksicitāte (piemēram, PR un QT intervālu pagarināšanās), taču to neizraisīja atkārtota perorālu devu lietošana (1379 mg/m2 dienā).

Divu gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā pelēm netika pierādīta kapecitabīna kancerogēna ietekme.

Auglības standartpētījumos peļu mātītēm, kam tika lietots kapecitabīns, novēroja auglības traucējumus; šī ietekme izzuda pēc medikamenta lietošanas pārtraukšanas. Papildus 13 nedēļu ilgā pētījumā novēroja atrofisku un deģeneratīvu pārmaiņu rašanos peļu tēviņu dzimumorgānos; šī izpausme izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Embriotoksicitātes un teratogenitātes pētījumos pelēm tika novērota ar devas lielumu saistīta augļa rezorbcija un teratogēna ietekme. Pērtiķiem, lietojot lielas devas, novēroja abortu un embrija bojāeju, taču teratogēna ietekme netika pierādīta.

In vitro kapecitabīnam netika noteikta mutagēna ietekme pret baktērijām (Eimsa tests) vai zīdītāju šūnām (Ķīnas kāmja V79/HPRT gēna mutācijas raudze). Tomēr, līdzīgi citiem nukleozīdu analogiem (t.i., 5-FU), kapecitabīnam noteikta klastogēna ietekme uz cilvēka limfocītiem (in vitro), un peļu kaulu smadzeņu mikrokodolu testos (in vivo) radās reakcija ar pozitīvu noslieci.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols bezūdens laktoze, nātrija kroskarmeloze, hipromeloze (3 mPa.s),

mikrokristāliska celuloze, magnija stearāts.

Tabletes apvalks hipromeloze

titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), talks.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH blisteri.

Xeloda 150 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumā 60 apvalkotās tabletes (6 blisteri pa 10 tabletēm).

Xeloda 500 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumā120 apvalkotās tabletes (12 blisteri pa 10 tabletēm)

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/00/163/001

EU/1/00/163/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 2. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 2. februāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas