Xeplion (paliperidone palmitate) – Zāļu apraksts - N05AX13

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Xeplion 25 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Xeplion 50 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Xeplion 75 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Xeplion 100 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Xeplion 150 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

25 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Katra pilnšļirce satur 39 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 25 mg paliperidona (Paliperidonum).

50 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Katra pilnšļirce satur 78 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 50 mg paliperidona (Paliperidonum).

75 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Katra pilnšļirce satur 117 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 75 mg paliperidona (Paliperidonum).

100 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Katra pilnšļirce satur 156 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 100 mg paliperidona (Paliperidonum).

150 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

Katra pilnšļirce satur 234 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 150 mg paliperidona (Paliperidonum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Ilgstošas darbības suspensija injekcijām.

Suspensija ir balta vai gandrīz balta. Suspensija ir pH neitrāla (apmēram 7,0).

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Xeplion ir indicēts pieaugušu šizofrēnijas pacientu, kuru stāvoklis stabilizēts ar paliperidonu vai risperidonu, uzturošajai terapijai.

Atsevišķiem pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju un iepriekš bijušu reakciju pret iekšķīgi lietotu paliperidonu vai risperidonu, Xeplion var lietot bez iepriekšējas stabilizēšanas ar perorālu terapiju, ja psihotiskie simptomi ir viegli līdz vidēji smagi un nepieciešama ilgstošas iedarbības injicējama terapija.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Xeplion terapiju ieteicams sākt ar 150 mg terapiju 1. dienā, kam pēc nedēļas sekotu 100 mg (8. dienā), gan vienu, gan otru devu ievadot deltveida muskulī, lai strauji sasniegtu terapeitisko koncentrāciju (skatīt 5.2. apakšpunktu). Trešā deva jālieto vienu mēnesi pēc otrās sākumdevas. Ieteicamā ikmēneša uzturošā deva ir 75 mg; dažiem pacientiem piemērotas var izrādīties mazākas vai lielākas devas ieteicamajā intervālā no 25 mg līdz 150 mg atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei. Pacientiem ar lieko ķermeņa masu vai aptaukošanos, iespējams, būs nepieciešamas lielākās ieteicamās devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pēc otrās sākumdevas ikmēneša uzturošās devas var ievadīt vai nu deltveida, vai gūžas muskulī.

Uzturošo devu var koriģēt katru mēnesi. Koriģējot devu, jāņem vērā Xeplion ilgstošā darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu), jo uzturošo devu iedarbība pilnībā izpaudīsies, iespējams, pēc vairākiem mēnešiem.

Pāreja no perorāli lietota ilgstošas darbības paliperidona vai perorāli lietota risperidona uz Xeplion

Iepriekš izmantoto perorālo paliperidona vai risperidona lietošanu Xeplion lietošanas sākumā var pārtraukt. Dažus pacientus var labvēlīgi ietekmēt pakāpeniska lietošanas pārtraukšana. Xeplion lietošana jāsāk saskaņā ar aprakstu 4.2. apakšpunkta sākumā.

Pāreja no ilgstošas darbības risperidona injekcijām uz Xeplion

Lai no iepriekš lietotām ilgstošas darbības risperidona injekcijām pārietu uz Xeplion, terapija jāsāk, kārtējās injekcijas vietā ievadot Xeplion. Pēc tam Xeplion jāievada reizi mēnesī. Vienu nedēļu ilgais terapijas sākšanas režīms ar intramuskulārām injekcijām (attiecīgi 1. un 8. dienā), kas aprakstīts 4.2. apakšpunkta sākumā, nav nepieciešams.

Pacientiem, kas jau ir stabilizēti, izmantojot dažādas risperidona ilgstošas darbības injekciju devas, analoģisku paliperidona līdzsvara stāvokļa iedarbību Xeplion uzturošās terapijas laikā var sasniegt, rīkojoties atbilstoši šīm norādēm.

Risperidona ilgstošas darbības injekciju un Xeplion devas, kas nepieciešamas, lai sasniegtu analoģisku paliperidona līdzsvara stāvokļa iedarbību

Antipsihotisko zāļu lietošanas pārtraukšana jāveic saskaņā ar atbilstošo parakstīšanas informāciju. Ja Xeplion lietošana tiek pārtraukta, ir jāņem vērā tā ilgstošā darbība. Periodiski jāizvērtē ekstrapiramidālus simptomus (EPS) izraisījušo zāļu lietošanas nepieciešamība.

Izlaistas devas

Kā novērst devu izlaišanu

Xeplion terapijas sākšanas otro devu ieteicams ievadīt vienu nedēļu pēc pirmās devas. Lai neizlaistu devu, pacientiem otro devu drīkst ievadīt 4 dienas pirms vai pēc vienas nedēļas termiņa (8. dienā). Līdzīgi arī trešo devu un nākamās devas pēc terapijas sākšanas režīma ir ieteicams ievadīt reizi mēnesī. Lai neizlaistu ikmēneša devu, pacientiem zāles drīkst injicēt 7 dienas pirms vai pēc viena mēneša termiņa.

Ja Xeplion otrajai injekcijai paredzētais datums (8. diena ± 4 dienas) ir nokavēts, terapija no jauna jāatsāk atbilstoši tam, cik laika ir pagājis kopš pirmās injekcijas pacientam.

Izlaista terapijas sākšanas otrā deva (< 4 nedēļas pēc pirmās injekcijas)

Ja kopš pirmās injekcijas pagājušas mazāk nekā 4 nedēļas, pacientam iespējami drīz deltveida muskulī jāievada otrā 100 mg injekcija. Trešā Xeplion injekcija (75 mg) deltveida vai gūžas muskulī jāievada 5 nedēļas pēc pirmās injekcijas (neatkarīgi no otrās injekcijas ievadīšanas laika). Pēc tam jāīsteno parastā ikmēneša injekciju shēma, deltveida vai gūžas muskulī ievadot 25–150 mg zāļu atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei.

Izlaista terapijas sākšanas otrā deva (4-7 nedēļas pēc pirmās injekcijas)

Ja kopš Xeplion pirmās injekcijas pagājušas 4-7 nedēļas, devu ievadīšana jāatsāk, ievadot divas 100 mg devas saskaņā ar šeit norādīto shēmu.

1.Viena injekcija deltveida muskulī iespējami drīz.

2.Vēl viena injekcija deltveida muskulī pēc vienas nedēļas.

3.Pēc tam var atsākt parasto ikmēneša injekciju shēmu, deltveida vai gūžas muskulī ievadot 25– 150 mg zāļu atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei.

Izlaista terapijas sākšanas otrā deva (> 7 nedēļas pēc pirmās injekcijas)

Ja kopš Xeplion pirmās injekcijas pagājušas vairāk nekā 7 nedēļas, sāciet devu ievadīšanu, kā aprakstīts norādījumos par Xeplion terapijas sākšanu iepriekš tekstā.

Izlaista ikmēneša uzturošā deva (no 1 mēneša līdz 6 nedēļām)

Pēc terapijas sākšanas Xeplion ieteicams injicēt reizi mēnesī. Ja kopš pēdējās injekcijas pagājušas mazāk nekā 6 nedēļas, iespējami drīz jāievada iepriekšējā stabilizētā stāvokļa deva, zāles pēc tam ievadot reizi mēnesī.

Izlaista ikmēneša uzturošā deva (no > 6 nedēļām līdz 6 mēnešiem)

Ja kopš pēdējās Xeplion injekcijas pagājušas vairāk nekā 6 nedēļas, ieteicams rīkoties atbilstoši šīm norādēm:

Pacientiem, kuru stāvoklis stabilizēts ar devu no 25 līdz 100 mg

1.Viena injekcija deltveida muskulī iespējami drīz, ievadot devu, ar kuru pacienta stāvoklis tika stabilizēts iepriekš.

2.Vēl viena injekcija deltveida muskulī (tāda pati deva) pēc nedēļas (8. dienā).

3.Pēc tam var atsākt parasto ikmēneša injekciju shēmu, deltveida vai gūžas muskulī ievadot 25– 150 mg zāļu atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei.

Pacientiem, kuru stāvoklis stabilizēts ar 150 mg

1.Viena injekcija deltveida muskulī iespējami drīz, ievadot 100 mg.

2.Vēl viena injekcija deltveida muskulī (8. dienā), ievadot 100 mg.

3.Pēc tam var atsākt parasto ikmēneša injekciju shēmu, deltveida vai gūžas muskulī ievadot 25– 150 mg zāļu atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei.

Izlaista ikmēneša uzturošā deva (> 6 mēnešiem)

Ja kopš Xeplion pēdējās injekcijas pagājuši vairāk nekā 6 mēneši, sāciet devu ievadīšanu, kā tas aprakstīts norādījumos par Xeplion terapijas sākšanu iepriekš tekstā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Zāļu drošums un efektivitāte cilvēkiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav noteikta.

Kopumā Xeplion ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem ar normālu nieru funkciju ir tāda pati kā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem ar normālu nieru funkciju. Tomēr, tā kā gados vecākiem pacientiem nieru funkcija, iespējams, ir pavājināta, devas varbūt būs jāpielāgo (skatīt Nieru darbības traucējumi tālāk tekstā, kur ir ieteikumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem).

Nieru darbības traucējumi

Xeplion iedarbība pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav sistemātiski pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no ≥ 50 līdz < 80 ml/min.) ieteicamā Xeplion terapijas sākšanas deva ir 100 mg terapijas 1. dienā un 75 mg pēc nedēļas, abas devas ievadot deltveida muskulī. Ieteicamā ikmēneša uzturošā deva ir 50 mg, bet ieteicamais devu intervāls ir 25–100 mg atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei.

Xeplion nav ieteicams pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min.) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ņemot vērā pieredzi paliperidona perorālās formas lietošanā, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Tā kā paliperidona iedarbība pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tad, ārstējot šādus pacientus, jārīkojas piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Xeplion drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Xeplion ir paredzēts tikai ievadīšanai intramuskulāri. To nedrīkst ievadīt citos veidos. Tas lēni jāievada dziļi deltveida vai gluteālajā muskulī. Katra injekcija ir jāievada veselības aprūpes speciālistam. Zāļu deva ir jāievada ar vienu injekciju. Devu nedrīkst ievadīt ar vairākām injekcijām.

1. un 8. dienā injicējamās terapijas sākšanas devas jāievada deltveida muskulī, lai strauji sasniegtu terapeitisko koncentrāciju (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pēc otrās sākumdevas ikmēneša uzturošās devas var ievadīt vai nu deltveida, vai gūžas muskulī. Par pāreju no gūžas muskuļa uz deltveida muskuli (un pretēji) ir jālemj, ja pacients nepanes sāpes vai injekcijas vietā ir nepatīkamas sajūtas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpat ieteicams kārtējo injekciju periodiski ievadīt ķermeņa otrā pusē (skatīt tālāk tekstā).

Norādes par to, kā lietot Xeplion un rīkoties ar to, izklāstītas lietošanas instrukcijā (informācija medicīnas vai veselības aprūpes profesionāļiem).

Ievadīšana deltveida muskulī

Xeplion terapijas sākšanas un uzturošo devu ievadīšanai deltveida muskulī ieteicamais adatas izmērs ir jānosaka atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Ja pacienta ķermeņa masa ir ≥ 90 kg, ieteicams izmantot 1½ collas, 22. kalibra adatu (38,1 mm x 0,72 mm). Ja pacienta ķermeņa masa ir < 90 kg, ieteicams izmantot 1 collas, 23. kalibra adatu (25,4 mm x 0,64 mm). Katra nākamā injekcija deltveida muskulī jāievada pretējās puses deltveida muskulī.

Ievadīšana gūžas muskulī

Xeplion uzturošo devu ievadīšanai gūžas muskulī ieteicamais adatas izmērs ir 1½ collas, 22. kalibra (38,1 mm x 0,72 mm). Zāles jāievada gūžas muskuļa augšējā ārējā kvadrantā. Katra nākamā injekcija gūžas muskulī jāievada pretējās puses gūžas muskulī.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, risperidonu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lietošana, ārstējot pacientus, kas ir akūtā uzbudinājuma vai smagā psihotiskā stāvoklī

Xeplion nedrīkst izmantot, lai kontrolētu akūtu uzbudinājuma vai smagu psihotisku stāvokli, ja simptomu kontrole ir jānodrošina nekavējoties.

QT intervāls

Piesardzība ir nepieciešama, ja paliperidons tiek parakstīts pacientam ar diagnosticētu sirds un asinsvadu sistēmas slimību vai ja pacienta ģimenes locekļiem ir konstatēta QT intervāla pagarināšanās, kā arī gadījumos, kad vienlaicīgi tiek lietotas citas zāles, kas var pagarināt QT intervālu.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Ziņojumos par paliperidonu ir minēts ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, ko raksturo hipertermija, muskuļu rigiditāte, autonomās nervu sistēmas nestabilitāte, mainīta apziņa un paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis serumā. Šā sindroma gadījumā iespējama arī mioglobinūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam attīstās ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma pazīmes vai simptomi, ir jāpārtrauc paliperidona lietošana.

Tardīvā diskinēzija

Uzskata, ka zāles ar dopamīna receptoru antagonistu īpašībām spēj ierosināt tardīvo diskinēziju, ko raksturo ritmiskas, gribai nepakļautas kustības, īpaši mēles un/vai sejas kustības. Parādoties tardīvās diskinēzijas pazīmēm un simptomiem, ir jālemj par visu antipsihotisko līdzekļu, ieskaitot paliperidonu, lietošanas pārtraukšanu.

Leikopēnija, neitropēnija un agranulocitoze

Xeplion lietošanas laikā ziņots par leikopēnijas, neitropēnijas un agranulocitozes rašanos. Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ļoti reti (< 1/10 000 pacientiem) ziņots par agranulocitozi. Pacienti, kuriem anamnēzē ir klīniski nozīmīgi samazināts leikocītu skaits vai zāļu ierosināta leikopēnija/neitropēnija, terapijas pirmajos mēnešos jānovēro, un tad, ja rodas pirmās klīniski nozīmīgas leikocītu skaita samazināšanās pazīmes un nav citu iespējamu tās cēloņu, Xeplion lietošana jāpārtrauc. Rūpīgi jākontrolē, vai pacientiem ar klīniski nozīmīgu neitropēniju nerodas drudzis un citi infekcijas simptomi vai pazīmes, un tad, ja šādi simptomi vai pazīmes rodas, strauji jāsāk atbilstoša terapija. Pacientiem ar smagu neitropēniju (absolūtais neitrofilu skaits < 1 x 109/l) Xeplion lietošana jāpārtrauc un līdz leikocītu skaita normalizācijai to skaits jākontrolē.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā pacientiem, kuriem iepriekš bijusi perorāla risperidona vai perorāla paliperidona panesamība, retos gadījumos radušās anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.1. un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakciju rašanās gadījumā jāpārtrauc Xeplion lietošana, pēc klīniskās vajadzības jāsāk vispārēji balstterapijas pasākumi un pacients jānovēro, līdz pazīmes un simptomi ir izzuduši (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Hiperglikēmija un cukura diabēts

Paliperidona lietošanas laikā ir ziņots par hiperglikēmijas un cukura diabēta rašanos, pirms terapijas esoša cukura diabēta paasinājumu, ieskaitot diabētisku komu un ketoacidozi. Ieteicama piemērota klīniska uzraudzība atbilstoši izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Jānovēro, vai pacientiem, kas lieto Xeplion, nerodas hiperglikēmijas simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija,

polifāgija un vājums), bet pacientiem ar cukura diabētu regulāri jākontrolē iespējama glikozes līmeņa kontroles pasliktināšanās.

Ķermeņa masas palielināšanās

Xeplion lietošanas laikā ziņots par nozīmīgu ķermeņa masas palielināšanos. Regulāri jākontrolē ķermeņa masa.

Lietošana pacientiem, kuriem ir prolaktīnatkarīgi audzēji

Audu kultūru pētījumi ļauj secināt, ka prolaktīns var stimulēt cilvēka krūts audzēju šūnu augšanu. Lai gan klīniskajos un epidemioloģiskajos pētījumos pārliecinoša saistība ar antipsihotisko līdzekļu lietošanu nav uzrādīta, tomēr, ārstējot pacientus ar attiecīgu slimības vēsturi, ieteicams rīkoties piesardzīgi. Paliperidons piesardzīgi jālieto pacientiem ar audzēju, kas varētu būt prolaktīnatkarīgs.

Ortostatiska hipotensija

Paliperidons daļai pacientu var ierosināt ortostatisko hipotensiju, jo šīm zālēm piemīt spēja bloķēt alfa receptorus.

Ņemot vērā trīs placebo kontrolētu, 6 nedēļas ilgu paliperidona ilgstošas darbības tablešu fiksētu devu (3, 6, 9 un 12 mg) pētījumu apkopotos rezultātus, ortostatiskā hipotensija konstatēta 2,5% indivīdu, kas tika ārstēti ar paliperidona perorālo formu, salīdzinot ar 0,8% indivīdu, kas bija saņēmuši placebo. Xeplion jālieto piesardzīgi, ārstējot pacientus ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību (piemēram, sirds mazspēju, miokarda infarktu, išēmiju vai pārvades traucējumiem), cerebrovaskulāru slimību, kā arī stāvokļiem, kas veicina hipotensijas attīstību (piemēram, atūdeņošanos un/vai hipovolēmiju).

Krampju lēkmes

Xeplion jālieto piesardzīgi, ārstējot pacientus, kas iepriekš pārcietuši krampju lēkmes, kā arī pacientus ar stāvokļiem, kas var pazemināt krampju lēkmju slieksni.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem paliperidona koncentrācija plazmā ir palielināta, tāpēc pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem devu ieteicams koriģēt. Xeplion nav ieteicams pacientiem ar mēreni smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 50 ml/min) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase) nav pieejami. Jārīkojas piesardzīgi, ja paliperidonu lieto šādu pacientu ārstēšanai.

Gados vecāki demences pacienti

Xeplion iedarbība uz gados vecākiem demences pacientiem nav pētīta. Xeplion jālieto piesardzīgi gados vecākiem pacientiem ar demenci un insulta riska faktoriem.

Iepriekš minētā pieredze, kas iegūta, lietojot risperidonu, ir attiecināma arī uz paliperidonu.

Vispārējā mirstība

Pārlūkojot 17 kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, redzams, ka gados vecākiem demences pacientiem, kas tiek ārstēti ar citiem atipiskiem antipsihotiskajiem līdzekļiem, to skaitā risperidonu, aripiprazolu, olanzapīnu un kvetiapīnu, ir paaugstināts mirstības risks, salīdzinot ar placebo lietotājiem. Ar risperidonu ārstēto pacientu grupā mirstība bija 4%, salīdzinot ar 3,1% placebo grupā.

Nevēlamas cerebrovaskulāras blakusparādības

Nejaušinātos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos demences pacientu grupā, kuri lietoja kādu no atipiskajiem antipsihotiskajiem līdzekļiem, ieskaitot risperidonu, aripiprazolu un olanzapīnu, tika konstatēts trīskāršs nevēlamu cerebrovaskulāru blakusparādību riska pieaugums. Šā paaugstinātā riska mehānisms nav zināms.

Parkinsona slimība un demence ar Levi ķermenīšiem

Ordinējot Xeplion pacientiem ar Parkinsona slimību vai demenci ar Levi ķermenīšiem, ārstiem jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība, jo abu grupu pacientiem, iespējams, ir paaugstināts ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma risks, kā arī palielināta jutība pret antipsihotiskajiem līdzekļiem. Šāda paaugstināta jutība līdz ar ekstrapiramidāliem simptomiem var izpausties kā apjukums, garīga notrulināšanās un posturāla nestabilitāte ar biežiem kritieniem.

Priapisms

Ziņojumi rāda, ka antipsihotiskas zāles (ieskaitot risperidonu) ar alfa adrenerģiskos receptorus bloķējošām īpašībām var ierosināt priapismu. Tāpat tika saņemti ziņojumi, ka pēcreģistrācijas apsekošanas laikā priapisms konstatēts pacientiem, kuri lietoja paliperidona (kas ir risperidona aktīvais metabolīts) perorālo formu. Pacienti jāinformē par nepieciešamību nekavējoties vērsties pēc veselības aprūpes speciālista palīdzības, ja priapisms nav pārgājis 4 stundu laikā.

Ķermeņa temperatūras regulēšana

Antipsihotiskām zālēm tikusi piedēvēta tieksme traucēt organisma spēju pazemināt ķermeņa iekšējo temperatūru. Parakstot Xeplion pacientiem, kas varētu nonākt situācijās, kad ķermeņa iekšējā temperatūra var paaugstināties, piemēram, intensīva fiziskā slodze, pārlieka karstuma iedarbība, vienlaicīgi lietotas zāles ar antiholīnerģisku iedarbību vai arī atūdeņošanās, ir ieteicama atbilstoša aprūpe.

Venozā trombembolija

Ziņojumos par antipsihotiskajām zālēm minēti venozās trombembolijas (VTE) gadījumi. Tā kā pacientiem, kas tiek ārstēti ar antipsihotiskajiem līdzekļiem, bieži ir iegūti VTE riska faktori, visi iespējamie VTE riska faktori jānosaka pirms terapijas un Xeplion terapijas laikā, kā arī jāveic profilaktiski pasākumi.

Antiemētiska iedarbība

Paliperidona pirmsklīniskajos pētījumos tika novērota zāļu antiemētiska iedarbība. Šāda iedarbība, ja tā izpaužas cilvēkiem, var maskēt dažu zāļu pārdozēšanas, kā arī tādu stāvokļu kā zarnu nosprostojums, Reja sindroms vai smadzeņu audzējs, pazīmes un simptomus.

Lietošana

Ir jārīkojas piesardzīgi, lai nepieļautu Xeplion nejaušu injicēšanu asinsvadā.

Intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms

Pacientiem, kas ārstēti ar zālēm, piemēram, Xeplion, kurām raksturīga antagonizējoša iedarbība uz alfa-1a adrenerģiskajiem receptoriem, ir novērots intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms (intraoperative floppy iris syndrome; IFIS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Operācijas laikā un pēc tās IFIS var palielināt ar acīm saistītu komplikāciju risku. Acu ķirurgam pirms operācijas jāsaņem informācija par visām pašlaik lietojamajām vai iepriekš lietotajām zālēm ar antagonizējošu iedarbību uz alfa-1a adrenerģiskajiem receptoriem. Tā kā nav noteikts iespējamais

ieguvums, ko dod alfa-1 blokatoru lietošanas pārtraukšana pirms kataraktas operācijas, tas jāsalīdzina ar antipsihotiskā līdzekļa lietošanas pārtraukšanas radīto risku.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Jāievēro piesardzība, ordinējot Xeplion kopā ar zālēm, kas var pagarināt QT intervālu, piemēram, IA klases antiaritmiskajiem līdzekļiem (piemēram, hinidīnu, dizopiramīdu) un III klases antiaritmiskajiem līdzekļiem (piemēram, amiodaronu, sotalolu), atsevišķiem antihistamīna līdzekļiem, dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem un atsevišķiem pretmalārijas līdzekļiem (piemēram, meflohīnu). Šis saraksts ir orientējošs un nav pilnīgs.

Xeplion potenciālā ietekme uz citām zālēm

Paliperidonam nevajadzētu izraisīt klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību ar zālēm, ko metabolizē citohroma P-450 izozīmi.

Ņemot vērā paliperidona primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu (CNS) (skatīt 4.8. apakšpunktu), Xeplion piesardzīgi jālieto kopā ar citām centrālās iedarbības zālēm, piemēram, ar anksiolītiskajiem līdzekļiem, lielāko daļu antipsihotisko līdzekļu, miega zālēm, opiātiem utt., kā arī ar alkoholu.

Paliperidons var iedarboties pretēji levodopas un citu dopamīna agonistu iedarbībai. Ja šī kombinācija ir nepieciešama, īpaši Parkinsona slimības pēdējā stadijā, pacientam jāparaksta katru zāļu mazākā efektīvā deva.

Tā kā šīs zāles var izraisīt ortostatisko hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), Xeplion iedarbība var summēties ar citu ārstniecības līdzekļu iedarbību, kam arī ir šāds potenciāls, piemēram, ar citu antipsihotisko līdzekļu vai triciklisko antidepresantu iedarbību.

Piesardzība ir ieteicama, ja paliperidons tiek kombinēts ar citām zālēm, kas pazemina krampju lēkmju slieksni (piemēram, fenotiazīniem vai butirofenoniem, tricikliskajiem antidepresantiem vai serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem, tramadolu, meflohīnu utt.).

Paliperidona ilgstošas darbības tablešu iekšķīga lietošana koncentrācijas līdzsvara stāvoklī (12 mg reizi dienā) vienlaicīgi ar nātrija divalproāta ilgstošas darbības tabletēm (no 500 mg līdz 2000 mg reizi dienā) valproāta līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku neietekmēja.

Pētījumi par Xeplion un litija mijiedarbību nav veikti, tomēr farmakokinētiskā mijiedarbība ir maz ticama.

Citu zāļu potenciālā ietekme uz Xeplion

In vitro pētījumi ļauj secināt, ka paliperidona metabolismā nedaudz iesaistīti CYP2D6 un CYP3A4, taču nav in vitro vai in vivo indikāciju, ka šiem izozīmiem būtu nozīmīga loma paliperidona metabolismā. Paliperidona perorālo formu lietojot reizē ar paroksetīnu, spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, klīniski nozīmīga iedarbība uz paliperidona farmakokinētiku netika konstatēta.

Ilgstošas darbības perorāla paliperidona lietošana reizi dienā vienlaicīgi ar 200 mg karbamazepīna divas reizes dienā par apmēram 37% samazināja paliperidona vidējo līdzsvara stāvokļa Cmax un AUC. Šo samazinājumu lielā mērā izraisa paliperidona nieru klīrensa palielināšanās par 35%, ko, visticamāk, nosaka karbamazepīna inducētais nieru P-gp. Nedaudz samazināts ar urīnu izdalītās neizmainītas aktīvās vielas daudzums ļauj secināt, ka paliperidona lietošana vienlaicīgi ar karbamazepīnu paliperidona CYP metabolismu un biopieejamību ietekmē maz. Lielākas karbamazepīna devas var samazināt paliperidona koncentrāciju plazmā. Ordinējot karbamazepīnu, Xeplion deva jāpārvērtē un, ja nepieciešams, jāpalielina. Tāpat, ja pārtrauc karbamazepīna lietošanu, Xeplion deva ir jāpārvērtē un, ja nepieciešams, jāsamazina.

Vienas perorālas ilgstošas darbības paliperidona 12 mg tabletes lietošana vienlaicīgi ar nātrija divalproāta ilgstošas darbības tabletēm (divas 500 mg tabletes reizi dienā) paliperidona Cmax un AUC palielināja par apmēram 50%, kas, visticamāk, izskaidrojams ar palielinātu perorālās formas absorbciju. Tā kā ietekme uz sistēmisko klīrensu netika konstatēta, klīniski nozīmīga mijiedarbība starp nātrija divalproāta ilgstošas darbības tabletēm un Xeplion intramuskulāru injekciju nav sagaidāma. Šāda mijiedarbība ar Xeplion nav pētīta.

Xeplion lietošana vienlaicīgi ar risperidonu vai paliperidonu perorāli

Tā kā paliperidons ir galvenais risperidona aktīvais metabolīts, Xeplion ilgstoši lietojot vienlaikus ar risperidonu vai perorālu paliperidonu, jāievēro piesardzība. Drošuma dati par Xeplion lietošanu vienlaikus ar citiem antipsihotiskiem līdzekļiem ir ierobežoti.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Adekvātu datu par paliperidona lietošanu grūtniecības laikā nav. Intramuskulāri injicēts paliperidona palmitāts un perorāli ievadīts paliperidons pētījumos ar dzīvniekiem nebija teratogēns, taču tika konstatēti citi reproduktīvās toksicitātes veidi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti paliperidona iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro. Xeplion grūtniecības laikā drīkst lietot vien tad, ja tas ir absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Paliperidons cilvēka pienā izdalās tādā daudzumā, ka var ietekmēt ar krūti barotu bērnu, ja sieviete, kas baro bērnu ar krūti, saņem paliperidona terapeitiskas devas. Xeplion nedrīkst lietot, barojot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos būtiska ietekme netika konstatēta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Paliperidons var nedaudz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo tas var ietekmēt nervu sistēmu un redzi, izraisot nomierinošu efektu, miegainību, sinkopi un neskaidru redzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem ir jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, līdz būs zināma katra pacienta individuālā jutība pret Xeplion.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Ziņojumos no klīniskajiem pētījumiem visbiežāk minētās zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības (NBP) bija bezmiegs, galvassāpes, trauksme, augšējo elpceļu infekcija, reakcija injekcijas vietā, parkinsonisms, ķermeņa masas palielināšanās, akatīzija, uzbudinājums, sedācija/miegainība, slikta dūša, aizcietējums, reibonis, muskuļu un kaulu sāpes, tahikardija, trīce, vēdersāpes, vemšana, caureja, nespēks un distonija. No šīm blakusparādībām akatīzija un sedācija/miegainība acīmredzot ir atkarīgas no devas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk tekstā uzskaitītas visas paliperidona lietošanas laikā ziņotās nevēlamās blakusparādības, iedalot tās biežuma grupās atbilstoši paliperidona palmitāta klīnisko pētījumu rezultātiem. Klasifikācijā izmantoti šādi termini un sastopamības grupas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

aŠo nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts kā “nav zināmi”, jo tās nav novērotas paliperidona palmitāta klīniskajos pētījumos. Informācija par tām ir iegūta vai nu no pēcreģistrācijas periodā saņemtajiem spontānajiem ziņojumiem, un to biežums nav nosakāms, vai arī no jebkuru risperidona zāļu formu vai paliperidona perorālo zāļu formu klīnisko pētījumu datiem.

bSkatīt tālāk, “Hiperprolaktinēmija”.

cSkatīt tālāk, “Ekstrapiramidālie simptomi”.

dAr placebo kontrolētos klīniskos pētījumos par cukura diabētu ziņots 0,32% Xeplion lietotāju un 0,39% pacientu placebo grupā. Kopējais rašanās biežums visos klīniskos pētījumos bija 0,65% visu paliperidona palmitātu lietojušo pacientu.

eBezmiegs ietver: bezmiegu miega sākumposmā, bezmiegu miega vidusposmā; Krampji ietver: grand mal lēkmes. Tūska ietver: ģeneralizētu tūsku, perifēru tūsku, stingro tūsku. Menstruālie traucējumi ietver: menstruāciju kavēšanos, neregulāras menstruācijas, oligomenoreju.

Nevēlamās blakusparādības, kas radušās risperidona zāļu formu lietošanas laikā

Paliperidons ir risperidona aktīvais metabolīts, tādēļ šo savienojumu (gan perorālo, gan injicējamo zāļu formu) blakusparādību profils ir attiecināms uz abām aktīvajām vielām.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Anafilaktiska reakcija

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kas agrāk ir panesuši perorāli lietotu risperidonu vai paliperidonu, retos gadījumos pēc Xeplion injekcijas ir aprakstīta anafilaktiska reakcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reakcijas injekcijas vietā

Ziņojumos visbiežāk minētā nevēlamā reakcija injekcijas vietā bija sāpes. Vairākumā gadījumā šī reakcija bija viegla līdz mēreni smaga. Saskaņā ar indivīdu vērtējumu par sāpēm injekcijas vietā, kas tika pamatotas ar vizuālo analogo skalu, laika gaitā visos Xeplion 2. un 3. fāzes pētījumos tās kļuva retākas un mazāk intensīvas. Injekcijas deltveida muskulī tika uztvertas kā nedaudz sāpīgākas par attiecīgajām injekcijām gūžas muskulī. Citas reakcijas injekcijas vietā bija lielākoties vieglas, piemēram, sacietējums injekcijas vietā (bieži), nieze (retāk) un mezgli (reti).

Ekstrapiramidālie simptomi (EPS)

EPS apvienotajā analīzē tika iekļautas tādas parādības kā parkinsonisms (arī siekalu hipersekrēcija, skeleta muskuļu stīvums, parkinsonisms, siekalošanās, saraustītas kustības, bradikinēzija, hipokinēzija, maskas veida seja, muskuļu stīvums, akinēzija, pakauša muskuļu stīvums, muskuļu stīvums, parkinsoniska gaita, patoloģisks glabelārais reflekss un parkinsoniska trīce miera stāvoklī, akatīzija (ietver akatīziju, nemieru, hiperkinēziju un nemierīgo kāju sindromu), diskinēzija (diskinēzija, muskuļu raustīšanās, horeoatetoze, atetoze un mioklonija), distonija (ietver distoniju, hipertoniju, kakla izliekšanos, gribai nepakļautas muskuļu kontrakcijas, muskuļu kontraktūras, blefarospazmas, acu valbīšanos, mēles paralīzi, sejas muskuļu spazmas, balsenes spazmas, miotoniju, opistotonusu, mutes un rīkles spazmas, pleirototonusu, mēles spazmas un trizmu) un trīce. Jāatzīmē, ka ir iekļauts plašāks simptomu spektrs, un nav obligāti, ka šie simptomi ir ekstrapiramidālas izcelsmes.

Ķermeņa masas pieaugums

Pētījumā, kas ilga 13 nedēļas, ar 150 mg sākšanas devu indivīdiem ar patoloģisku ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7% konstatēja saistību ar devu, sastopamības biežums placebo grupā tas bija 5%, salīdzinot ar 6%, 8% un 13% attiecīgi Xeplion 25 mg, 100 mg un 150 mg grupās.

Pētījumā par recidīvu novēršanu ilgstošā laika periodā 33 -nedēļu atklātajā pārejas/uzturošajā periodā 12% ar Xeplion ārstēto indivīdu sasniedza šo kritēriju (ķermeņa masas pieaugums par ≥ 7% no dubultnepārredzamās fāzes līdz mērķim); laikā no atklātās fāzes sākotnējiem radītājiem ķermeņa masa izmainījās vidēji (SN) par +0,7 (4,79) kg.

Hiperprolaktinēmija

Klīniskajos pētījumos prolaktīna līmeņa serumā mediānas paaugstināšanās tika konstatēta abu dzimumu pacientiem, kas saņēma Xeplion. Spriežot pēc ziņojumiem, nevēlamas blakusparādības, kas varētu liecināt par prolaktīna līmeņa paaugstināšanos (piemēram, amenoreja, galaktoreja, menstruālā cikla traucējumi, ginekomastija) tika konstatētas kopumā < 1% indivīdu.

Grupas efekti

Lietojot antipsihotiskos līdzekļus, ir iespējama QT pagarināšanās, kambaru aritmijas (kambaru fibrilācija, kambaru tahikardija), pēkšņa neizskaidrojama nāve, sirds apstāšanās un Torsades de pointes.

Ziņojumos par antipsihotiskajām zālēm minēti venozās trombembolijas (tostarp plaušu embolijas) gadījumi, kā arī dziļo vēnu trombozes gadījumi (sastopamība nav zināma).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot. V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā sagaidāmās pazīmes un simptomi ir pastiprinātas paliperidona farmakoloģiskās iedarbības zināmās izpausmes, t.i, miegainība un nomierinošs efekts, tahikardija un hipotensija, QT pagarināšanās un ekstrapiramidāli simptomi. Torsades de pointes un kambaru fibrilācija minēta ziņojumos par paliperidona perorālās formas pārdozēšanu. Akūtas pārdozēšanas gadījumā jāpārbauda, vai simptomus nav izraisījušas vairākas zāles reizē.

Ārstēšana

Lemjot par nepieciešamo ārstēšanu un vērtējot atveseļošanos, jāņem vērā šo zāļu pagarinātā iedarbība un paliperidona ilgais eliminācijas pusperiods. Specifiska paliperidona antidota nav. Ir jāizvēlas vispārēji stāvokļa uzlabošanas pasākumi. Nodrošiniet un uzturiet elpceļu caurlaidību, kā arī adekvātu oksigenāciju un ventilāciju.

Nekavējoties ir jāsāk kardiovaskulārā pārraudzība, tostarp nepārtraukta elektrokardiogrāfiskā monitorēšana, lai diagnosticētu iespējamu aritmiju. Hipotensija un cirkulatorais kolapss jāārstē ar atbilstošiem līdzekļiem, piemēram, intravenozām šķidruma infūzijām un/vai simpatomimētiskiem līdzekļiem. Ja attīstās smagi ekstrapiramidāli simptomi, jāievada antiholīnerģiski līdzekļi. Rūpīga uzraudzība un monitorēšana jāturpina, līdz pacients atveseļojas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiski līdzekļi, citi antipsihotiski līdzekļi, ATĶ kods: N05AX13

Xeplion satur (+)- un (-)-paliperidona racēmisko maisījumu.

Darbības mehānisms

Paliperidons selektīvi bloķē monoamīnu iedarbību, un tā farmakoloģiskās īpašības atšķiras no tradicionālo neiroleptisko līdzekļu īpašībām. Paliperidons cieši saistās ar serotonīnerģiskajiem 5- HT2 un dopamīnerģiskajiem D2 receptoriem. Paliperidons tāpat bloķē alfa 1 adrenerģiskos receptorus un nedaudz mazāk H1 histamīnerģiskos un alfa 2 adrenerģiskos receptorus. (+)- un (-)-paliperidona enantiomēru farmakoloģiskā aktivitāte ir analoģiska gan kvalitatīvi, gan kvantitatīvi.

Paliperidons nesaistās ar holīnerģiskajiem receptoriem. Lai gan paliperidons ir spēcīgs D2 antagonists, kas, kā uzskata, mazina šizofrēnijas pozitīvos simptomus, tas neizraisa tik izteiktu katalepsiju un mazāk kā tradicionālie neiroleptiķi ietekmē motorās funkcijas. Dominējošais centrālais serotonīna antagonisms var mazināt paliperidona tendenci izraisīt ekstrapiramidālas blakusparādības.

Klīniskā efektivitāte

Šizofrēnijas akūta ārstēšana

Xeplion efektivitāte šizofrēnijas akūtai ārstēšanai tika konstatēta četros īsos (viens 9 nedēļu un trīs 13 nedēļu) dubultmaskētos, nejaušinātos, placebo kontrolētos fiksētas devas pētījumos par iedarbību uz stacionētiem pieaugušiem pacientiem ar akūtu recidīvu, kas atbilda DSM-IV šizofrēnijas kritērijiem. Xeplion fiksētās devas šajos pētījumos tika ievadītas 1., 8. un 36. dienā (9 nedēļu pētījumā) un vēl viena deva – 64. dienā (13 nedēļu pētījumos). Akūti ārstējot šizofrēniju ar Xeplion, papildu antipsihotisko līdzekļu perorāla lietošana nebija nepieciešana. Primārais efektivitātes mērķis tika definēts kā pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) kopējā punktu skaita samazināšanās, kā redzams tabulā tālāk tekstā. PANSS ir validēta vairāku kritēriju sistēma, balstīta uz pieciem faktoriem, kas ļauj izvērtēt pozitīvos simptomus, negatīvos simptomus, dezorganizētas domas, nekontrolētu naidu/satraukumu un trauksmi/depresiju. Funkcionēšana tika izvērtēta, izmantojot personiskā un sociālā snieguma (Personal and Social Performance – PSP) skalu. PSP ir validēta, klīnicistiem paredzēta skala, kas ļauj novērtēt personisko

un sociālo funkcionēšanu četrās jomās: sabiedriski derīgas aktivitātes (darbs un mācības), personiskās un sociālās attiecības, rūpes par sevi, kā arī traucējoša un agresīva uzvedība.

13 nedēļu pētījumā (n=636) Xeplion trīs fiksētas devas (150 mg sākšanas injekcija deltveida muskulī, kam sekoja 3 gūžas vai deltveida muskulī ievadītas devas: vai nu 25 mg/4 nedēļas, 100 mg/4 nedēļas, vai arī 150 mg/4 nedēļas) tika salīdzinātas ar placebo, un visas trīs Xeplion devas pārspēja placebo spējā uzlabot PANSS kopējo punktu summu. Šajā pētījumā gan 100 mg/4 nedēļas, gan

150 mg/4 nedēļas grupas bija statistiski pārākas par placebo PSP punktu summas uzlabošanā, taču grupā 25 mg/4 nedēļas šādi rezultāti netika sasniegti. Šie rezultāti apstiprina efektivitāti visu terapijas laiku, kā arī PANSS uzlabošanos, un tika konstatēti jau 4. dienā, taču būtiskas atšķirības 25 mg un 150 mg Xeplion grupās tika sasniegtas līdz 8. dienai.

Pārējo pētījumu rezultāti statistiski nozīmīgi nosvērās par labu Xeplion, izņemot 50 mg devu vienā pētījumā (skatīt tabulu tālāk tekstā).

Šizofrēnijas pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (PANSS) kopējais punktu skaits – izmaiņas no sākotnējiem rādītājiem līdz mērķim – LOCF pētījumiem R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 un R092670-PSY-3007: primārās efektivitātes analīzes kopums

* Pētījumā R092670-PSY-3007 visiem indivīdiem Xeplion terapijas grupā 150 mg sākšanas deva tika ievadīta 1. dienā, pēc tam ievadot ordinētās devas.

Piezīme. Punktu summas negatīvas izmaiņas liecina par uzlabošanos.

Simptomu kontroles uzturēšana un šizofrēnijas recidīva aizkavēšana

Xeplion spēja nodrošināt šizofrēnijas simptomātisku kontroli, kā arī aizkavēt šīs slimības recidīvu, tika noteikta ilgstošā dubultmaskētā, placebo kontrolētā elastīgas devas pētījumā, apsekojot 849 gados jaunākus pieaugušus pacientus, kas atbilda šizofrēnijas DSM-IV kritērijiem. Šajā pētījumā ietilpa

33 nedēļas ilga atklāta akūtas ārstēšanas un stabilizācijas fāze, nejaušināta un dubultmaskēta placebo kontrolēta fāze, lai novērotu recidīvu attīstību, un 52 nedēļas garš atklāts pagarinājuma periods. Šajā pētījumā tika izmantotas Xeplion 25, 50, 75 un 100 mg devas, ko ievadīja reizi mēnesī; 75 mg devas tika izmantotas tikai 52 nedēļas ilgušajā atklātajā pētījuma pagarinājumā. Indivīdi sākumā, 9 nedēļu pārejas periodā, saņēma Xeplion elastīgas devas (25-100 mg), kam sekoja 24 nedēļas garš uzturošais periods, kad pētījuma dalībniekiem nepieciešamais PANSS punktu skaits bija ≤ 75. Devu pielāgošana tika pieļauta tikai uzturēšanas perioda pirmajās 12 nedēļās. Visi 410 stabilizētie pacienti pētījuma dažāda garuma dubultmaskētajā fāzē pēc nejaušināšanas principa bija iedalīti vai nu Xeplion (vidējais ilgums – 171 diena [no 1 dienas līdz 407 dienām]), vai placebo (vidējais ilgums – 105 dienas [no

8 dienām līdz 441 dienai]) grupā līdz kārtējam šizofrēnijas simptomu recidīvam. Efektivitātes dēļ pētījums tika pārtraukts agri, jo, kā tika konstatēts, pacientiem, kas tika ārstēti ar Xeplion, recidīvs iestājās ievērojami vēlāk (p < 0,0001, 1. attēls) nekā tiem pacientiem, kas saņēma placebo (riska attiecība = 4,32; 95% TI: 2,4-7,7).

1. attēls. Kaplan-Meier līkne: laiks līdz recidīvam – Starpposma analīze (Ārstēšanas nodoma starpposma analīžu kopums)

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Xeplion visās ar šizofrēniju slimās pediatriskās populācijas apakšgrupās. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Paliperidona palmitāts ir paliperidona prekursors palmitāta estera formā. Tā kā savienojums ir izteikti mazšķīstošs ūdenī, paliperidona palmitāts pēc intramuskulāras injekcijas šķīst ļoti lēni, līdz tiek hidrolizēts līdz paliperidonam un absorbēts sistēmiskajā cirkulācijā. Pēc vienas intramuskulāri ievadītas devas paliperidona koncentrācija plazmā pakāpeniski pieaug, līdz sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā, Tmax vidēji saglabājoties 13 dienas. Aktīvās vielas izdalīšanās sākas jau 1. dienā un ilgst vismaz 4 mēnešus.

Pēc vienas intramuskulāras injekcijas (25-150 mg) deltveida muskulī Cmax vidēji bija par 28% augstāka, salīdzinot ar rezultātu pēc injekcijas gūžas muskulī. Divas sākotnējās intramuskulārās injekcijas deltveida muskulī – 150 mg 1. dienā un 100 mg 8. dienā – palīdz strauji sasniegt terapeitisko koncentrāciju. Xeplion izdalīšanās profils un devu režīms ļauj sasniegt stabilu terapeitisku koncentrāciju. Paliperidona kopējā iedarbība pēc Xeplion ievadīšanas bija tieši proporcionāla

25-150 mg devu intervālā, bet Cmax devām, kas pārsniedza 50 mg, tā bija mazāk proporcionāla. Līdzsvara stāvokļa maksimuma attiecība pret ieplaku Xeplion 100 mg devai bija vidēji 1,8 pēc ievadīšanas gūžas muskulī un 2,2 pēc ievadīšanas deltveida muskulī. Paliperidona acīm redzamā pusperioda mediāna pēc Xeplion 25-150 mg devu ievadīšanas bija vismaz 25-49 dienas.

Paliperidona palmitāta absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc Xeplion ievadīšanas ir 100%.

Pēc paliperidona palmitāta ievadīšanas paliperidona (+) un (-) enantiomēri pārvēršas no viena otrā, līdz AUC attiecība (+) pret (-) ir apmēram 1,6-1,8.

Ar plazmas proteīniem saistās 74% racēmiskā paliperidona.

Biotransformācija un eliminācija

Nedēļu pēc vienas 1 mg tūlītējas iedarbības 14C paliperidona devas perorālas lietošanas 59% tika neizmainītā veidā izvadīti ar urīnu, liecinot, ka paliperidons netiek plaši metabolizēts aknās. Apmēram 80% no ievadītās radioaktīvās vielas devas tika atgūti ar urīnu, bet 11% – ar izkārnījumiem. Ir identificēti četri metabolisma ceļi in vivo, katrā no tiem tiek metabolizēts ne vairāk par 6,5% devas: dealkilācija, hidroksilācija, dehidrogenācija un benzizoksazola šķelšana. Lai gan pētījumi in vitro ir norādījuši uz CYP2D6 un CYP3A4 iesaisti paliperidona metabolismā, nav iegūti pierādījumi in vivo, ka šie izozīmi būtu ļoti nozīmīgi paliperidona metabolismā. Populāciju farmakokinētikas analīzes neuzrāda būtisku atšķirību paliperidona acīm redzamajā klīrensā neatkarīgi no tā, vai paliperidons tika perorāli ievadīts CYP2D6 intensīviem vai vājiem metabolizētājiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām uzrādīja, ka paliperidons būtiski neinhibē citohroma P450 izozīmu (ieskaitot CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 un CYP3A5) metabolizēto zāļu metabolismu.

In vitro pētījumi uzrādījuši, ka paliperidons ir P-gp substrāts un vājš P-gp inhibitors lielām koncentrācijām. Nekādu in vivo datu nav, un klīniskā nozīme nav zināma.

Ilgstošas darbības paliperidona palmitāta injekcija salīdzinājumā ar paliperidona ilgstošas darbības perorālo formu

Xeplion izstrādāts, lai vienu mēnesi nodrošinātu paliperidonu, savukārt paliperidona ilgstošas darbības perorālā forma tiek ievadīta katru dienu. Xeplion (150 mg/100 mg deltveida muskulī 1. dienā/8. dienā) sākšanas režīms tika izstrādāts, lai terapijas sākumā strauji sasniegtu paliperidona līdzsvara koncentrāciju, papildus neizmantojot paliperidona perorālo formu.

Kopumā terapijas sākumā Xeplion līmenis plazmā atbilda paliperidona 6-12 mg ilgstošas darbības tablešu lietošanā konstatētajai iedarbībai. Xeplion izmantošana sākšanas režīmā ļauj pacientiem saglabāt šo 6-12 mg perorālā ilgstošas darbības paliperidona nodrošināto iedarbības logu arī dienās tieši pirms ievadīšanas (8. dienā un 36. dienā), kad zāļu koncentrācija serumā ir vismazākā. Tā kā šo zāļu farmakokinētiskā profila vidējie rādītāji atšķiras, to farmakokinētiskās īpašības jāsalīdzina piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Paliperidons netiek plaši metabolizēts aknās. Lai gan Xeplion iedarbība uz pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta, pacientiem ar viegliem vai mēreni smagiem aknu darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Pētījumā par paliperidona perorālās formas iedarbību uz pacientiem ar mēreni smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B klase) brīvā paliperidona koncentrācija plazmā bija līdzīga veseliem indivīdiem konstatētajai. Paliperidona iedarbība uz pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Tas, kas notiek ar vienu perorāli ievadāmu 3 mg ilgstošas darbības tableti, tika pētīts, apsekojot indivīdus ar atšķirīgu nieru darbības intensitāti. Paliperidona eliminācija mazinājās, samazinoties aprēķinātajam kreatinīna klīrensam. Paliperidona kopējais klīrenss indivīdiem ar pavājinātu nieru funkciju samazinājās par vidēji 32% vieglu (CrCl = 50 līdz < 80 ml/min.), 64% mēreni smagu

(CrCl = 30 līdz < 50 ml/min.) un 71% smagu (CrCl = 10 līdz < 30 ml/min.) nieru darbības traucējumu gadījumā, līdz ar to zāļu iedarbība (AUCinf) vidēji palielinājās attiecīgi 1,5; 2,6 un 4,8 reizes, salīdzinot ar veseliem indivīdiem. Ņemot vērā ierobežotu novērojumu skaitu par Xeplion iedarbību uz

indivīdiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kā arī farmakokinētiskās simulācijas, ieteicams izmantot samazinātu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti nesniedz pierādījumus tam, ka pastāv ar vecumu saistītas farmakokinētikas atšķirības.

Ķermeņa masas indekss (ĶMI)/ķermeņa masa

Paliperidona palmitāta farmakokinētiskie pētījumi uzrādījuši, ka pacientiem ar lieku ķermeņa masu vai aptaukošanos paliperidona koncentrācija plazmā ir nedaudz zemāka (10-20%) nekā pacientiem ar normālu ķermeņa masu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Rase

Paliperidona perorālās formas pētījumu grupu farmakokinētikas analīze neuzrādīja faktus, kas liecinātu par no rases atkarīgām atšķirībām paliperidona farmakokinētikā pēc Xeplion ievadīšanas.

Dzimums

Klīniski nozīmīgas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm netika konstatētas.

Smēķēšanas ieradumi

Ņemot vērā in vitro pētījumus, kur tika izmantoti cilvēka aknu enzīmi, paliperidons nav

CYP1A2 substrāts; tāpēc smēķēšanai nevajadzētu ietekmēt paliperidona farmakokinētiku. Smēķēšanas ietekme uz paliperidona farmakokinētiku, ja tiek lietots Xeplion, nav pētīta. Grupu farmakokinētikas pētījums, kur tika izmantoti dati par paliperidona perorālās formas ilgstošas darbības tabletēm, uzrādīja, ka paliperidona iedarbība uz smēķētājiem ir nedaudz vieglāka nekā uz nesmēķētājiem. Atšķirība, visticamāk, nav klīniski nozīmīga.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Intramuskulāri ievadīta paliperidona palmitāta (vienam mēnesim paredzētās zāļu formas) un perorāli ievadīta paliperidona atkārtotu devu toksicitātes pētījumi žurkām un suņiem uzrādīja galvenokārt farmakoloģiskas izpausmes, piemēram, nomierinošu efektu un prolaktīna mediētu iedarbību uz krūts dziedzeriem un ģenitālijām. Dzīvniekiem, kam tika ievadīts paliperidona palmitāts, intramuskulārās injekcijas vietā attīstījās iekaisuma reakcija. Dažos gadījumos dzīvniekiem veidojās abscesi.

Žurku reproduktivitātes pētījumos par risperidona perorālās formas iedarbību, kas žurku un cilvēku organismā tiek plaši metabolizēta par paliperidonu, tika konstatēta nevēlama iedarbība uz mazuļu masu dzimšanas brīdī un to izdzīvošanu. Grūsnām žurkām, kam intramuskulāri tika ievadītas paliperidona palmitāta devas, ieskaitot augstāko devu (160 mg/kg/dienā), kas 4,1 reizi pārsniedz maksimālās cilvēkiem ieteicamās devas (150 mg) iedarbības līmeni, embriotoksicitāte un malformācijas netika konstatētas. Citi dopamīna antagonisti, ja tika ievadīti grūsniem dzīvniekiem, negatīvi ietekmēja mazuļu spēju mācīties, kā arī to motoro attīstību.

Paliperidona palmitāts un paliperidons nav genotoksiski. Risperidona perorālas kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm tika konstatēts hipofīzes adenomu (pelēm), aizkuņģa dziedzera endokrīno šūnu adenomu (žurkām) un krūts dziedzeru adenomu (abām sugām) gadījumu skaita pieaugums. Intramuskulāri injicēta paliperidona palmitāta kancerogēnais potenciāls tika vērtēts žurkām. Žurku mātītēm, kas saņēma 10, 30 un 60 mg/kg/mēnesī, tika konstatēts statistiski būtisks krūts dziedzera adenokarcinomas gadījumu pieaugums. Žurku tēviņiem, kas saņēma 30 un 60 mg/kg/mēnesī, kas attiecīgi 1,2 un 2,2 reizes pārsniedz maksimālās cilvēkiem ieteicamās devas (150 mg) iedarbības līmeni, statistiski nozīmīgi pieauga krūts dziedzera adenomas un karcinomas gadījumu skaits. Šie

audzēji var būt saistīti ar ieilgušu dopamīna D2 antagonismu un hiperprolaktinēmiju. Šo ar audzējiem saistīto grauzējiem konstatēto problēmu nozīme, vērtējot risku cilvēkam, nav zināma.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 20 Polietilēnglikols 4000 Citronskābes monohidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāts, bezūdens Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidroksīds (pH koriģēšanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (cikliskais olefīna kopolimērs) ar plunžera tipa aizbāzni, atduri un smailes uzgali (bromobutilgumija) ar 22G 1½ collas drošības adatu (0,72 mm x 38,1 mm) un 23G 1 collas drošības adatu (0,64 mm x 25,4 mm).

Iepakojumu izmēri:

iepakojumā ir 1 pilnšļirce un 2 adatas.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/672/001 (25 mg)

EU/1/11/672/002 (50 mg)

EU/1/11/672/003 (75 mg)

EU/1/11/672/004 (100 mg)

EU/1/11/672/005 (150 mg)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 4. marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 16. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Xeplion 150 mg un Xeplion 100 mg ilgstošas darbības suspensija injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce satur 156 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 100 mg paliperidona (Paliperidonum). Katra pilnšļirce satur 234 mg paliperidona palmitāta, kas atbilst 150 mg paliperidona (Paliperidonum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošas darbības suspensija injekcijām.

Suspensija ir balta vai gandrīz balta. Suspensija ir pH neitrāla (apmēram 7,0).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Xeplion ir indicēts pieaugušu šizofrēnijas pacientu, kuru stāvoklis stabilizēts ar paliperidonu vai risperidonu, uzturošajai terapijai.

Atsevišķiem pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju un iepriekš bijušu reakciju pret iekšķīgi lietotu paliperidonu vai risperidonu, Xeplion var lietot bez iepriekšējas stabilizēšanas ar perorālu terapiju, ja psihotiskie simptomi ir viegli līdz vidēji smagi un nepieciešama ilgstošas iedarbības injicējama terapija.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Xeplion terapiju ieteicams sākt ar 150 mg terapiju 1. dienā, kam pēc nedēļas sekotu 100 mg (8. dienā), gan vienu, gan otru devu ievadot deltveida muskulī, lai strauji sasniegtu terapeitisko koncentrāciju (skatīt 5.2. apakšpunktu). Trešā deva jālieto vienu mēnesi pēc otrās sākumdevas. Ieteicamā ikmēneša uzturošā deva ir 75 mg; dažiem pacientiem piemērotas var izrādīties mazākas vai lielākas devas ieteicamajā intervālā no 25 mg līdz 150 mg atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei. Pacientiem ar lieko ķermeņa masu vai aptaukošanos, iespējams, būs nepieciešamas lielākās ieteicamās devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pēc otrās sākumdevas ikmēneša uzturošās devas var ievadīt vai nu deltveida, vai gūžas muskulī.

Uzturošo devu var koriģēt katru mēnesi. Koriģējot devu, jāņem vērā Xeplion ilgstošā darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu), jo uzturošo devu iedarbība pilnībā izpaudīsies, iespējams, pēc vairākiem mēnešiem.

Pāreja no perorāli lietota ilgstošas darbības paliperidona vai perorāli lietota risperidona uz Xeplion

Iepriekš izmantoto perorālo paliperidona vai risperidona lietošanu Xeplion lietošanas sākumā var pārtraukt. Dažus pacientus var labvēlīgi ietekmēt pakāpeniska lietošanas pārtraukšana. Xeplion lietošana jāsāk saskaņā ar aprakstu 4.2. apakšpunkta sākumā.

Pāreja no ilgstošas darbības risperidona injekcijām uz Xeplion

Lai no iepriekš lietotām ilgstošas darbības risperidona injekcijām pārietu uz Xeplion, terapija jāsāk, kārtējās injekcijas vietā ievadot Xeplion. Pēc tam Xeplion jāievada reizi mēnesī. Vienu nedēļu ilgais terapijas sākšanas režīms ar intramuskulārām injekcijām (attiecīgi 1. un 8. dienā), kas aprakstīts 4.2. apakšpunkta sākumā, nav nepieciešams.

Pacientiem, kas jau ir stabilizēti, izmantojot dažādas risperidona ilgstošas darbības injekciju devas, analoģisku paliperidona līdzsvara stāvokļa iedarbību Xeplion uzturošās terapijas laikā var sasniegt, rīkojoties atbilstoši šīm norādēm.

Risperidona ilgstošas darbības injekciju un Xeplion devas, kas nepieciešamas, lai sasniegtu analoģisku paliperidona līdzsvara stāvokļa iedarbību

Antipsihotisko zāļu lietošanas pārtraukšana jāveic saskaņā ar atbilstošo parakstīšanas informāciju. Ja Xeplion lietošana tiek pārtraukta, ir jāņem vērā tā ilgstošā darbība. Periodiski jāizvērtē ekstrapiramidālus simptomus (EPS) izraisījušo zāļu lietošanas nepieciešamība.

Izlaistas devas

Kā novērst devu izlaišanu

Xeplion terapijas sākšanas otro devu ieteicams ievadīt vienu nedēļu pēc pirmās devas. Lai neizlaistu devu, pacientiem otro devu drīkst ievadīt 4 dienas pirms vai pēc vienas nedēļas termiņa (8. dienā). Līdzīgi arī trešo devu un nākamās devas pēc terapijas sākšanas režīma ir ieteicams ievadīt reizi mēnesī. Lai neizlaistu ikmēneša devu, pacientiem zāles drīkst injicēt 7 dienas pirms vai pēc viena mēneša termiņa.

Ja Xeplion otrajai injekcijai paredzētais datums (8. diena ± 4 dienas) ir nokavēts, terapija no jauna jāatsāk atbilstoši tam, cik laika ir pagājis kopš pirmās injekcijas pacientam.

Izlaista terapijas sākšanas otrā deva (< 4 nedēļas pēc pirmās injekcijas)

Ja kopš pirmās injekcijas pagājušas mazāk nekā 4 nedēļas, pacientam iespējami drīz deltveida muskulī jāievada otrā 100 mg injekcija. Trešā Xeplion injekcija (75 mg) deltveida vai gūžas muskulī jāievada 5 nedēļas pēc pirmās injekcijas (neatkarīgi no otrās injekcijas ievadīšanas laika). Pēc tam jāīsteno parastā ikmēneša injekciju shēma, deltveida vai gūžas muskulī ievadot 25–150 mg zāļu atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei.

Izlaista terapijas sākšanas otrā deva (4-7 nedēļas pēc pirmās injekcijas)

Ja kopš Xeplion pirmās injekcijas pagājušas 4-7 nedēļas, devu ievadīšana jāatsāk, ievadot divas 100 mg devas saskaņā ar šeit norādīto shēmu.

1.Viena injekcija deltveida muskulī iespējami drīz.

2.Vēl viena injekcija deltveida muskulī pēc vienas nedēļas.

3.Pēc tam var atsākt parasto ikmēneša injekciju shēmu, deltveida vai gūžas muskulī ievadot 25– 150 mg zāļu atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei.

Izlaista terapijas sākšanas otrā deva (> 7 nedēļas pēc pirmās injekcijas)

Ja kopš Xeplion pirmās injekcijas pagājušas vairāk nekā 7 nedēļas, sāciet devu ievadīšanu, kā aprakstīts norādījumos par Xeplion terapijas sākšanu iepriekš tekstā.

Izlaista ikmēneša uzturošā deva (no 1 mēneša līdz 6 nedēļām)

Pēc terapijas sākšanas Xeplion ieteicams injicēt reizi mēnesī. Ja kopš pēdējās injekcijas pagājušas mazāk nekā 6 nedēļas, iespējami drīz jāievada iepriekšējā stabilizētā stāvokļa deva, zāles pēc tam ievadot reizi mēnesī.

Izlaista ikmēneša uzturošā deva (no > 6 nedēļām līdz 6 mēnešiem)

Ja kopš pēdējās Xeplion injekcijas pagājušas vairāk nekā 6 nedēļas, ieteicams rīkoties atbilstoši šīm norādēm:

Pacientiem, kuru stāvoklis stabilizēts ar devu no 25 līdz 100 mg

1.Viena injekcija deltveida muskulī iespējami drīz, ievadot devu, ar kuru pacienta stāvoklis tika stabilizēts iepriekš.

2.Vēl viena injekcija deltveida muskulī (tāda pati deva) pēc nedēļas (8. dienā).

3.Pēc tam var atsākt parasto ikmēneša injekciju shēmu, deltveida vai gūžas muskulī ievadot 25– 150 mg zāļu atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei.

Pacientiem, kuru stāvoklis stabilizēts ar 150 mg

1.Viena injekcija deltveida muskulī iespējami drīz, ievadot 100 mg.

2.Vēl viena injekcija deltveida muskulī (8. dienā), ievadot 100 mg.

3.Pēc tam var atsākt parasto ikmēneša injekciju shēmu, deltveida vai gūžas muskulī ievadot 25– 150 mg zāļu atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei.

Izlaista ikmēneša uzturošā deva (> 6 mēnešiem)

Ja kopš Xeplion pēdējās injekcijas pagājuši vairāk nekā 6 mēneši, sāciet devu ievadīšanu, kā tas aprakstīts norādījumos par Xeplion terapijas sākšanu iepriekš tekstā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Zāļu drošums un efektivitāte cilvēkiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav noteikta.

Kopumā Xeplion ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem ar normālu nieru funkciju ir tāda pati kā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem ar normālu nieru funkciju. Tomēr, tā kā gados vecākiem pacientiem nieru funkcija, iespējams, ir pavājināta, devas varbūt būs jāpielāgo (skatīt Nieru darbības traucējumi tālāk tekstā, kur ir ieteikumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem).

Nieru darbības traucējumi

Xeplion iedarbība pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav sistemātiski pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no ≥ 50 līdz < 80 ml/min.) ieteicamā Xeplion terapijas sākšanas deva ir 100 mg terapijas 1. dienā un 75 mg pēc nedēļas, abas devas ievadot deltveida muskulī. Ieteicamā ikmēneša uzturošā deva ir 50 mg, bet ieteicamais devu intervāls ir 25–100 mg atbilstoši konkrētā pacienta zāļu panesamībai un/vai zāļu efektivitātei.

Xeplion nav ieteicams pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min.) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ņemot vērā pieredzi paliperidona perorālās formas lietošanā, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Tā kā paliperidona iedarbība pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tad, ārstējot šādus pacientus, jārīkojas piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Xeplion drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Xeplion ir paredzēts tikai ievadīšanai intramuskulāri. To nedrīkst ievadīt citos veidos. Tas lēni jāievada dziļi deltveida vai gluteālajā muskulī. Katra injekcija ir jāievada veselības aprūpes speciālistam. Zāļu deva ir jāievada ar vienu injekciju. Devu nedrīkst ievadīt ar vairākām injekcijām.

1. un 8. dienā injicējamās terapijas sākšanas devas jāievada deltveida muskulī, lai strauji sasniegtu terapeitisko koncentrāciju (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pēc otrās sākumdevas ikmēneša uzturošās devas var ievadīt vai nu deltveida, vai gūžas muskulī. Par pāreju no gūžas muskuļa uz deltveida muskuli (un pretēji) ir jālemj, ja pacients nepanes sāpes vai injekcijas vietā ir nepatīkamas sajūtas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpat ieteicams kārtējo injekciju periodiski ievadīt ķermeņa otrā pusē (skatīt tālāk tekstā).

Norādes par to, kā lietot Xeplion un rīkoties ar to, izklāstītas lietošanas instrukcijā (informācija medicīnas vai veselības aprūpes profesionāļiem).

Ievadīšana deltveida muskulī

Xeplion terapijas sākšanas un uzturošo devu ievadīšanai deltveida muskulī ieteicamais adatas izmērs ir jānosaka atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Ja pacienta ķermeņa masa ir ≥ 90 kg, ieteicams izmantot 1½ collas, 22. kalibra adatu (38,1 mm x 0,72 mm). Ja pacienta ķermeņa masa ir < 90 kg, ieteicams izmantot 1 collas, 23. kalibra adatu (25,4 mm x 0,64 mm). Katra nākamā injekcija deltveida muskulī jāievada pretējās puses deltveida muskulī.

Ievadīšana gūžas muskulī

Xeplion uzturošo devu ievadīšanai gūžas muskulī ieteicamais adatas izmērs ir 1½ collas, 22. kalibra (38,1 mm x 0,72 mm). Zāles jāievada gūžas muskuļa augšējā ārējā kvadrantā. Katra nākamā injekcija gūžas muskulī jāievada pretējās puses gūžas muskulī.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, risperidonu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lietošana, ārstējot pacientus, kas ir akūtā uzbudinājuma vai smagā psihotiskā stāvoklī

Xeplion nedrīkst izmantot, lai kontrolētu akūtu uzbudinājuma vai smagu psihotisku stāvokli, ja simptomu kontrole ir jānodrošina nekavējoties.

QT intervāls

Piesardzība ir nepieciešama, ja paliperidons tiek parakstīts pacientam ar diagnosticētu sirds un asinsvadu sistēmas slimību vai ja pacienta ģimenes locekļiem ir konstatēta QT intervāla pagarināšanās, kā arī gadījumos, kad vienlaicīgi tiek lietotas citas zāles, kas var pagarināt QT intervālu.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Ziņojumos par paliperidonu ir minēts ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, ko raksturo hipertermija, muskuļu rigiditāte, autonomās nervu sistēmas nestabilitāte, mainīta apziņa un paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis serumā. Šā sindroma gadījumā iespējama arī mioglobinūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam attīstās ļaundabīgais neiroleptiskā sindroma pazīmes vai simptomi, ir jāpārtrauc paliperidona lietošana.

Tardīvā diskinēzija

Uzskata, ka zāles ar dopamīna receptoru antagonistu īpašībām spēj ierosināt tardīvo diskinēziju, ko raksturo ritmiskas, gribai nepakļautas kustības, īpaši mēles un/vai sejas kustības. Parādoties tardīvās diskinēzijas pazīmēm un simptomiem, ir jālemj par visu antipsihotisko līdzekļu, ieskaitot paliperidonu, lietošanas pārtraukšanu.

Leikopēnija, neitropēnija un agranulocitoze

Xeplion lietošanas laikā ziņots par leikopēnijas, neitropēnijas un agranulocitozes rašanos. Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ļoti reti (< 1/10 000 pacientiem) ziņots par agranulocitozi. Pacienti, kuriem anamnēzē ir klīniski nozīmīgi samazināts leikocītu skaits vai zāļu ierosināta leikopēnija/neitropēnija, terapijas pirmajos mēnešos jānovēro, un tad, ja rodas pirmās klīniski nozīmīgas leikocītu skaita samazināšanās pazīmes un nav citu iespējamu tās cēloņu, Xeplion lietošana jāpārtrauc. Rūpīgi jākontrolē, vai pacientiem ar klīniski nozīmīgu neitropēniju nerodas drudzis un citi infekcijas simptomi vai pazīmes, un tad, ja šādi simptomi vai pazīmes rodas, strauji jāsāk atbilstoša terapija. Pacientiem ar smagu neitropēniju (absolūtais neitrofilu skaits < 1 x 109/l) Xeplion lietošana jāpārtrauc un līdz leikocītu skaita normalizācijai to skaits jākontrolē.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā pacientiem, kuriem iepriekš bijusi perorāla risperidona vai perorāla paliperidona panesamība, retos gadījumos radušās anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.1. un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakciju rašanās gadījumā jāpārtrauc Xeplion lietošana, pēc klīniskās vajadzības jāsāk vispārēji balstterapijas pasākumi un pacients jānovēro, līdz pazīmes un simptomi ir izzuduši (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Hiperglikēmija un cukura diabēts

Paliperidona lietošanas laikā ir ziņots par hiperglikēmijas un cukura diabēta rašanos, pirms terapijas esoša cukura diabēta paasinājumu, ieskaitot diabētisko komu un ketoacidozi. Ieteicama piemērota klīniska uzraudzība atbilstoši izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Jānovēro, vai pacientiem, kas lieto Xeplion, nerodas hiperglikēmijas simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), bet pacientiem ar cukura diabētu regulāri jākontrolē iespējama glikozes līmeņa kontroles pasliktināšanās.

Ķermeņa masas palielināšanās

Xeplion lietošanas laikā ziņots par nozīmīgu ķermeņa masas palielināšanos. Regulāri jākontrolē ķermeņa masa.

Lietošana pacientiem, kuriem ir prolaktīnatkarīgi audzēji

Audu kultūru pētījumi ļauj secināt, ka prolaktīns var stimulēt cilvēka krūts audzēju šūnu augšanu. Lai gan klīniskajos un epidemioloģiskajos pētījumos pārliecinoša saistība ar antipsihotisko līdzekļu lietošanu nav uzrādīta, tomēr, ārstējot pacientus ar attiecīgu slimības vēsturi, ieteicams rīkoties piesardzīgi. Paliperidons piesardzīgi jālieto pacientiem ar audzēju, kas varētu būt prolaktīnatkarīgs.

Ortostatiska hipotensija

Paliperidons daļai pacientu var ierosināt ortostatisko hipotensiju, jo šīm zālēm piemīt spēja bloķēt alfa receptorus.

Ņemot vērā trīs placebo kontrolētu, 6 nedēļas ilgu paliperidona ilgstošas darbības tablešu fiksētu devu (3, 6, 9 un 12 mg) pētījumu apkopotos rezultātus, ortostatiskā hipotensija konstatēta 2,5% indivīdu, kas tika ārstēti ar paliperidona perorālo formu, salīdzinot ar 0,8% indivīdu, kas bija saņēmuši placebo. Xeplion jālieto piesardzīgi, ārstējot pacientus ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību (piemēram, sirds mazspēju, miokarda infarktu, išēmiju vai pārvades traucējumiem), cerebrovaskulāru slimību, kā arī stāvokļiem, kas veicina hipotensijas attīstību (piemēram, atūdeņošanos un/vai hipovolēmiju).

Krampju lēkmes

Xeplion jālieto piesardzīgi, ārstējot pacientus, kas iepriekš pārcietuši krampju lēkmes, kā arī pacientus ar stāvokļiem, kas var pazemināt krampju lēkmju slieksni.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem paliperidona koncentrācija plazmā ir palielināta, tāpēc pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem devu ieteicams koriģēt. Xeplion nav ieteicams pacientiem ar mēreni smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 50 ml/min.) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase) nav pieejami. Jārīkojas piesardzīgi, ja paliperidonu lieto šādu pacientu ārstēšanai.

Gados vecāki demences pacienti

Xeplion iedarbība uz gados vecākiem demences pacientiem nav pētīta. Xeplion jālieto piesardzīgi gados vecākiem pacientiem ar demenci un insulta riska faktoriem.

Iepriekš minētā pieredze, kas iegūta, lietojot risperidonu, ir attiecināma arī uz paliperidonu.

Vispārējā mirstība

Pārlūkojot 17 kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, redzams, ka gados vecākiem demences pacientiem, kas tiek ārstēti ar citiem atipiskiem antipsihotiskajiem līdzekļiem, to skaitā risperidonu, aripiprazolu, olanzapīnu un kvetiapīnu, ir paaugstināts mirstības risks, salīdzinot ar placebo lietotājiem. Ar risperidonu ārstēto pacientu grupā mirstība bija 4%, salīdzinot ar 3,1% placebo grupā.

Nevēlamas cerebrovaskulāras blakusparādības

Nejaušinātos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos demences pacientu grupā, kuri lietoja kādu no atipiskajiem antipsihotiskajiem līdzekļiem, ieskaitot risperidonu, aripiprazolu un olanzapīnu, tika konstatēts trīskāršs nevēlamu cerebrovaskulāru blakusparādību riska pieaugums. Šā paaugstinātā riska mehānisms nav zināms.

Parkinsona slimība un demence ar Levi ķermenīšiem

Ordinējot Xeplion pacientiem ar Parkinsona slimību vai demenci ar Levi ķermenīšiem, ārstiem jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība, jo abu grupu pacientiem, iespējams, ir paaugstināts ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma risks, kā arī palielināta jutība pret antipsihotiskajiem līdzekļiem. Šāda paaugstināta jutība līdz ar ekstrapiramidāliem simptomiem var izpausties kā apjukums, garīga notrulināšanās un posturāla nestabilitāte ar biežiem kritieniem.

Priapisms

Ziņojumi rāda, ka antipsihotiskas zāles (ieskaitot risperidonu) ar alfa adrenerģiskos receptorus bloķējošām īpašībām var ierosināt priapismu. Tāpat tika saņemti ziņojumi, ka pēcreģistrācijas apsekošanas laikā priapisms konstatēts pacientiem, kuri lietoja paliperidona (kas ir risperidona aktīvais metabolīts) perorālo formu. Pacienti jāinformē par nepieciešamību nekavējoties vērsties pēc veselības aprūpes speciālista palīdzības, ja priapisms nav pārgājis 4 stundu laikā.

Ķermeņa temperatūras regulēšana

Antipsihotiskām zālēm tikusi piedēvēta tieksme traucēt organisma spēju pazemināt ķermeņa iekšējo temperatūru. Parakstot Xeplion pacientiem, kas varētu nonākt situācijās, kad ķermeņa iekšējā temperatūra var paaugstināties, piemēram, intensīva fiziskā slodze, pārlieka karstuma iedarbība,

vienlaicīgi lietotas zāles ar antiholīnerģisku iedarbību vai arī atūdeņošanās, ir ieteicama atbilstoša aprūpe.

Venozā trombembolija

Ziņojumos par antipsihotiskajām zālēm minēti venozās trombembolijas (VTE) gadījumi. Tā kā pacientiem, kas tiek ārstēti ar antipsihotiskajiem līdzekļiem, bieži ir iegūti VTE riska faktori, visi iespējamie VTE riska faktori jānosaka pirms terapijas un Xeplion terapijas laikā, kā arī jāveic profilaktiski pasākumi.

Antiemētiska iedarbība

Paliperidona pirmsklīniskajos pētījumos tika novērota zāļu antiemētiska iedarbība. Šāda iedarbība, ja tā izpaužas cilvēkiem, var maskēt dažu zāļu pārdozēšanas, kā arī tādu stāvokļu kā zarnu nosprostojums, Reja sindroms vai smadzeņu audzējs, pazīmes un simptomus.

Lietošana

Ir jārīkojas piesardzīgi, lai nepieļautu Xeplion nejaušu injicēšanu asinsvadā.

Intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms

Pacientiem, kas ārstēti ar zālēm, piemēram, Xeplion, kurām raksturīga antagonizējoša iedarbība uz alfa-1a adrenerģiskajiem receptoriem, ir novērots intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms (intraoperative floppy iris syndrome; IFIS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Operācijas laikā un pēc tās IFIS var palielināt ar acīm saistītu komplikāciju risku. Acu ķirurgam pirms operācijas jāsaņem informācija par visām pašlaik lietojamajām vai iepriekš lietotajām zālēm ar antagonizējošu iedarbību uz alfa-1a adrenerģiskajiem receptoriem. Tā kā nav noteikts iespējamais ieguvums, ko dod alfa-1 blokatoru lietošanas pārtraukšana pirms kataraktas operācijas, tas jāsalīdzina ar antipsihotiskā līdzekļa lietošanas pārtraukšanas radīto risku.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Jāievēro piesardzība, ordinējot Xeplion kopā ar zālēm, kas var pagarināt QT intervālu, piemēram, IA klases antiaritmiskajiem līdzekļiem (piemēram, hinidīnu, dizopiramīdu) un III klases antiaritmiskajiem līdzekļiem (piemēram, amiodaronu, sotalolu), atsevišķiem antihistamīna līdzekļiem, dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem un atsevišķiem pretmalārijas līdzekļiem (piemēram, meflohīnu). Šis saraksts ir orientējošs un nav pilnīgs.

Xeplion potenciālā ietekme uz citām zālēm

Paliperidonam nevajadzētu izraisīt klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību ar zālēm, ko metabolizē citohroma P-450 izozīmi.

Ņemot vērā paliperidona primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu (CNS) (skatīt 4.8. apakšpunktu), Xeplion piesardzīgi jālieto kopā ar citām centrālās iedarbības zālēm, piemēram, ar anksiolītiskajiem līdzekļiem, lielāko daļu antipsihotisko līdzekļu, miega zālēm, opiātiem utt., kā arī ar alkoholu.

Paliperidons var iedarboties pretēji levodopas un citu dopamīna agonistu iedarbībai. Ja šī kombinācija ir nepieciešama, īpaši Parkinsona slimības pēdējā stadijā, pacientam jāparaksta katru zāļu mazākā efektīvā deva.

Tā kā šīs zāles var izraisīt ortostatisko hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), Xeplion iedarbība var summēties ar citu ārstniecības līdzekļu iedarbību, kam arī ir šāds potenciāls, piemēram, ar citu antipsihotisko līdzekļu vai triciklisko antidepresantu iedarbību.

Piesardzība ir ieteicama, ja paliperidons tiek kombinēts ar citām zālēm, kas pazemina krampju lēkmju slieksni (piemēram, fenotiazīniem vai butirofenoniem, tricikliskajiem antidepresantiem vai serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem, tramadolu, meflohīnu utt.).

Paliperidona ilgstošas darbības tablešu iekšķīga lietošana koncentrācijas līdzsvara stāvoklī (12 mg reizi dienā) vienlaicīgi ar nātrija divalproāta ilgstošas darbības tabletēm (no 500 mg līdz 2000 mg reizi dienā) valproāta līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku neietekmēja.

Pētījumi par Xeplion un litija mijiedarbību nav veikti, tomēr farmakokinētiskā mijiedarbība ir maz ticama.

Citu zāļu potenciālā ietekme uz Xeplion

In vitro pētījumi ļauj secināt, ka paliperidona metabolismā nedaudz iesaistīti CYP2D6 un CYP3A4, taču nav in vitro vai in vivo indikāciju, ka šiem izozīmiem būtu nozīmīga loma paliperidona metabolismā. Paliperidona perorālo formu lietojot reizē ar paroksetīnu, spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, klīniski nozīmīga iedarbība uz paliperidona farmakokinētiku netika konstatēta.

Ilgstošas darbības perorāla paliperidona lietošana reizi dienā vienlaicīgi ar 200 mg karbamazepīna divas reizes dienā par apmēram 37% samazināja paliperidona vidējo līdzsvara stāvokļa Cmax un AUC. Šo samazinājumu lielā mērā izraisa paliperidona nieru klīrensa palielināšanās par 35%, ko, visticamāk, nosaka karbamazepīna inducētais nieru P-gp. Nedaudz samazināts ar urīnu izdalītās neizmainītas aktīvās vielas daudzums ļauj secināt, ka paliperidona lietošana vienlaicīgi ar karbamazepīnu paliperidona CYP metabolismu un biopieejamību ietekmē maz. Lielākas karbamazepīna devas var samazināt paliperidona koncentrāciju plazmā. Ordinējot karbamazepīnu, Xeplion deva jāpārvērtē un, ja nepieciešams, jāpalielina. Tāpat, ja pārtrauc karbamazepīna lietošanu, Xeplion deva ir jāpārvērtē un, ja nepieciešams, jāsamazina.

Vienas perorālas ilgstošas darbības paliperidona 12 mg tabletes lietošana vienlaicīgi ar nātrija divalproāta ilgstošas darbības tabletēm (divas 500 mg tabletes reizi dienā) paliperidona Cmax un AUC palielināja par apmēram 50%, kas, visticamāk, izskaidrojams ar palielinātu perorālās formas absorbciju. Tā kā ietekme uz sistēmisko klīrensu netika konstatēta, klīniski nozīmīga mijiedarbība starp nātrija divalproāta ilgstošas darbības tabletēm un Xeplion intramuskulāru injekciju nav sagaidāma. Šāda mijiedarbība ar Xeplion nav pētīta.

Xeplion lietošana vienlaicīgi ar risperidonu vai paliperidonu perorāli

Tā kā paliperidons ir galvenais risperidona aktīvais metabolīts, Xeplion ilgstoši lietojot vienlaikus ar risperidonu vai perorālu paliperidonu, jāievēro piesardzība. Drošuma dati par Xeplion lietošanu vienlaikus ar citiem antipsihotiskiem līdzekļiem ir ierobežoti.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Adekvātu datu par paliperidona lietošanu grūtniecības laikā nav. Intramuskulāri injicēts paliperidona palmitāts un perorāli ievadīts paliperidons pētījumos ar dzīvniekiem nebija teratogēns, taču tika konstatēti citi reproduktīvās toksicitātes veidi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti paliperidona iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro. Xeplion grūtniecības laikā drīkst lietot vien tad, ja tas ir absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Paliperidons cilvēka pienā izdalās tādā daudzumā, ka var ietekmēt ar krūti barotu bērnu, ja sieviete, kas baro bērnu ar krūti, saņem paliperidona terapeitiskas devas. Xeplion nedrīkst lietot, barojot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos būtiska ietekme netika konstatēta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Paliperidons var nedaudz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo tas var ietekmēt nervu sistēmu un redzi, izraisot nomierinošu efektu, miegainību, sinkopi un neskaidru redzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem ir jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, līdz būs zināma katra pacienta individuālā jutība pret Xeplion.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Ziņojumos no klīniskajiem pētījumiem visbiežāk minētās zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības (NBP) bija bezmiegs, galvassāpes, trauksme, augšējo elpceļu infekcija, reakcija injekcijas vietā, parkinsonisms, ķermeņa masas palielināšanās, akatīzija, uzbudinājums, sedācija/miegainība, slikta dūša, aizcietējums, reibonis, muskuļu un kaulu sāpes, tahikardija, trīce, vēdersāpes, vemšana, caureja, nespēks un distonija. No šīm blakusparādībām akatīzija un sedācija/miegainība acīmredzot ir atkarīgas no devas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk tekstā uzskaitītas visas paliperidona lietošanas laikā ziņotās nevēlamās blakusparādības, iedalot tās biežuma grupās atbilstoši paliperidona palmitāta klīnisko pētījumu rezultātiem. Klasifikācijā izmantoti šādi termini un sastopamības grupas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

aŠo nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts kā “nav zināmi”, jo tās nav novērotas paliperidona palmitāta klīniskajos pētījumos. Informācija par tām ir iegūta vai nu no pēcreģistrācijas periodā saņemtajiem spontānajiem ziņojumiem, un to biežums nav nosakāms, vai arī no jebkuru risperidona zāļu formu vai paliperidona perorālo zāļu formu klīnisko pētījumu datiem.

bSkatīt tālāk, “Hiperprolaktinēmija”.

cSkatīt tālāk, “Ekstrapiramidālie simptomi”.

dAr placebo kontrolētos klīniskos pētījumos par cukura diabētu ziņots 0,32% Xeplion lietotāju un 0,39% pacientu placebo grupā. Kopējais rašanās biežums visos klīniskos pētījumos bija 0,65% visu paliperidona palmitātu lietojušo pacientu.

eBezmiegs ietver: bezmiegu miega sākumposmā, bezmiegu miega vidusposmā; Krampji ietver: grand mal lēkmes. Tūska ietver: ģeneralizētu tūsku, perifēru tūsku, stingro tūsku. Menstruālie traucējumi ietver: menstruāciju kavēšanos, neregulāras menstruācijas, oligomenoreju.

Nevēlamās blakusparādības, kas radušās risperidona zāļu formu lietošanas laikā

Paliperidons ir risperidona aktīvais metabolīts, tādēļ šo savienojumu (gan perorālo, gan injicējamo zāļu formu) blakusparādību profils ir attiecināms uz abām aktīvajām vielām.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Anafilaktiska reakcija

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kas agrāk ir panesuši perorāli lietotu risperidonu vai paliperidonu, retos gadījumos pēc Xeplion injekcijas ir aprakstīta anafilaktiska reakcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reakcijas injekcijas vietā

Ziņojumos visbiežāk minētā nevēlamā reakcija injekcijas vietā bija sāpes. Vairākumā gadījumā šī reakcija bija viegla līdz mēreni smaga. Saskaņā ar indivīdu vērtējumu par sāpēm injekcijas vietā, kas tika pamatotas ar vizuālo analogo skalu, laika gaitā visos Xeplion 2. un 3. fāzes pētījumos tās kļuva retākas un mazāk intensīvas. Injekcijas deltveida muskulī tika uztvertas kā nedaudz sāpīgākas par attiecīgajām injekcijām gūžas muskulī. Citas reakcijas injekcijas vietā bija lielākoties vieglas, piemēram, sacietējums injekcijas vietā (bieži), nieze (retāk) un mezgli (reti).

Ekstrapiramidālie simptomi (EPS)

EPS apvienotajā analīzē tika iekļautas tādas parādības kā parkinsonisms (arī siekalu hipersekrēcija, skeleta muskuļu stīvums, parkinsonisms, siekalošanās, saraustītas kustības, bradikinēzija, hipokinēzija, maskas veida seja, muskuļu stīvums, akinēzija, pakauša muskuļu stīvums, muskuļu stīvums, parkinsoniska gaita, patoloģisks glabelārais reflekss un parkinsoniska trīce miera stāvoklī, akatīzija (ietver akatīziju, nemieru, hiperkinēziju un nemierīgo kāju sindromu), diskinēzija (diskinēzija, muskuļu raustīšanās, horeoatetoze, atetoze un mioklonija), distonija (ietver distoniju, hipertoniju, kakla izliekšanos, gribai nepakļautas muskuļu kontrakcijas, muskuļu kontraktūras, blefarospazmas, acu valbīšanos, mēles paralīzi, sejas muskuļu spazmas, balsenes spazmas, miotoniju, opistotonusu, mutes un rīkles spazmas, pleirototonusu, mēles spazmas un trizmu) un trīce. Jāatzīmē, ka ir iekļauts plašāks simptomu spektrs, un nav obligāti, ka šie simptomi ir ekstrapiramidālas izcelsmes.

Ķermeņa masas pieaugums

Pētījumā, kas ilga 13 nedēļas, ar 150 mg sākšanas devu indivīdiem ar patoloģisku ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7% konstatēja saistību ar devu, sastopamības biežums placebo grupā tas bija 5%, salīdzinot ar 6%, 8% un 13% attiecīgi Xeplion 25 mg, 100 mg un 150 mg grupās.

Pētījumā par recidīvu novēršanu ilgstošā laika periodā 33 -nedēļu atklātajā pārejas/uzturošajā periodā 12% ar Xeplion ārstēto indivīdu sasniedza šo kritēriju (ķermeņa masas pieaugums par ≥ 7% no dubultnepārredzamās fāzes līdz mērķim); laikā no atklātās fāzes sākotnējiem radītājiem ķermeņa masa izmainījās vidēji (SN) par +0,7 (4,79) kg.

Hiperprolaktinēmija

Klīniskajos pētījumos prolaktīna līmeņa serumā mediānas paaugstināšanās tika konstatēta abu dzimumu pacientiem, kas saņēma Xeplion. Spriežot pēc ziņojumiem, nevēlamas blakusparādības, kas varētu liecināt par prolaktīna līmeņa paaugstināšanos (piemēram, amenoreja, galaktoreja, menstruālā cikla traucējumi, ginekomastija) tika konstatētas kopumā < 1% indivīdu.

Grupas efekti

Lietojot antipsihotiskos līdzekļus, ir iespējama QT pagarināšanās, kambaru aritmijas (kambaru fibrilācija, kambaru tahikardija), pēkšņa neizskaidrojama nāve, sirds apstāšanās un Torsades de pointes.

Ziņojumos par antipsihotiskajām zālēm minēti venozās trombembolijas (tostarp plaušu embolijas) gadījumi, kā arī dziļo vēnu trombozes gadījumi (sastopamība nav zināma).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā sagaidāmās pazīmes un simptomi ir pastiprinātas paliperidona farmakoloģiskās iedarbības zināmās izpausmes, t.i, miegainība un nomierinošs efekts, tahikardija un hipotensija, QT pagarināšanās un ekstrapiramidāli simptomi. Torsades de pointes un kambaru fibrilācija minēta ziņojumos par paliperidona perorālās formas pārdozēšanu. Akūtas pārdozēšanas gadījumā jāpārbauda, vai simptomus nav izraisījušas vairākas zāles reizē.

Ārstēšana

Lemjot par nepieciešamo ārstēšanu un vērtējot atveseļošanos, jāņem vērā šo zāļu pagarinātā iedarbība un paliperidona ilgais eliminācijas pusperiods. Specifiska paliperidona antidota nav. Ir jāizvēlas vispārēji stāvokļa uzlabošanas pasākumi. Nodrošiniet un uzturiet elpceļu caurlaidību, kā arī adekvātu oksigenāciju un ventilāciju.

Nekavējoties ir jāsāk kardiovaskulārā pārraudzība, tostarp nepārtraukta elektrokardiogrāfiskā monitorēšana, lai diagnosticētu iespējamu aritmiju. Hipotensija un cirkulatorais kolapss jāārstē ar atbilstošiem līdzekļiem, piemēram, intravenozām šķidruma infūzijām un/vai simpatomimētiskiem līdzekļiem. Ja attīstās smagi ekstrapiramidāli simptomi, jāievada antiholīnerģiski līdzekļi. Rūpīga uzraudzība un monitorēšana jāturpina, līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiski līdzekļi, citi antipsihotiski līdzekļi, ATĶ kods: N05AX13

Xeplion satur (+)- un (-)-paliperidona racēmisko maisījumu.

Darbības mehānisms

Paliperidons selektīvi bloķē monoamīnu iedarbību, un tā farmakoloģiskās īpašības atšķiras no tradicionālo neiroleptisko līdzekļu īpašībām. Paliperidons cieši saistās ar serotonīnerģiskajiem 5- HT2 un dopamīnerģiskajiem D2 receptoriem. Paliperidons tāpat bloķē alfa 1 adrenerģiskos receptorus un nedaudz mazāk H1 histamīnerģiskos un alfa 2 adrenerģiskos receptorus. (+)- un (-)-paliperidona enantiomēru farmakoloģiskā aktivitāte ir analoģiska gan kvalitatīvi, gan kvantitatīvi.

Paliperidons nesaistās ar holīnerģiskajiem receptoriem. Lai gan paliperidons ir spēcīgs D2 antagonists, kas, kā uzskata, mazina šizofrēnijas pozitīvos simptomus, tas neizraisa tik izteiktu katalepsiju un mazāk kā tradicionālie neiroleptiķi ietekmē motorās funkcijas. Dominējošais centrālais serotonīna antagonisms var mazināt paliperidona tendenci izraisīt ekstrapiramidālas blakusparādības.

Klīniskā efektivitāte

Šizofrēnijas akūta ārstēšana

Xeplion efektivitāte šizofrēnijas akūtai ārstēšanai tika konstatēta četros īsos (viens 9 nedēļu un trīs 13 nedēļu) dubultmaskētos, nejaušinātos, placebo kontrolētos fiksētas devas pētījumos par iedarbību uz stacionētiem pieaugušiem pacientiem ar akūtu recidīvu, kas atbilda DSM-IV šizofrēnijas kritērijiem. Xeplion fiksētās devas šajos pētījumos tika ievadītas 1., 8. un 36. dienā (9 nedēļu pētījumā) un vēl viena deva – 64. dienā (13 nedēļu pētījumos). Akūti ārstējot šizofrēniju ar Xeplion, papildu antipsihotisko līdzekļu perorāla lietošana nebija nepieciešana. Primārais efektivitātes mērķis tika definēts kā pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) kopējā punktu skaita samazināšanās, kā redzams tabulā tālāk tekstā. PANSS ir validēta vairāku kritēriju sistēma, balstīta uz pieciem faktoriem, kas ļauj izvērtēt pozitīvos simptomus,

negatīvos simptomus, dezorganizētas domas, nekontrolētu naidu/satraukumu un trauksmi/depresiju. Funkcionēšana tika izvērtēta, izmantojot personiskā un sociālā snieguma (Personal and Social Performance – PSP) skalu. PSP ir validēta, klīnicistiem paredzēta skala, kas ļauj novērtēt personisko un sociālo funkcionēšanu četrās jomās: sabiedriski derīgas aktivitātes (darbs un mācības), personiskās un sociālās attiecības, rūpes par sevi, kā arī traucējoša un agresīva uzvedība.

13 nedēļu pētījumā (n=636) Xeplion trīs fiksētas devas (150 mg sākšanas injekcija deltveida muskulī, kam sekoja 3 gūžas vai deltveida muskulī ievadītas devas: vai nu 25 mg/4 nedēļas, 100 mg/4 nedēļas, vai arī 150 mg/4 nedēļas) tika salīdzinātas ar placebo, un visas trīs Xeplion devas pārspēja placebo spējā uzlabot PANSS kopējo punktu summu. Šajā pētījumā gan 100 mg/4 nedēļas, gan

150 mg/4 nedēļas grupas bija statistiski pārākas par placebo PSP punktu summas uzlabošanā, taču grupā 25 mg/4 nedēļas šādi rezultāti netika sasniegti. Šie rezultāti apstiprina efektivitāti visu terapijas laiku, kā arī PANSS uzlabošanos, un tika konstatēti jau 4. dienā, taču būtiskas atšķirības 25 mg un 150 mg Xeplion grupās tika sasniegtas līdz 8. dienai.

Pārējo pētījumu rezultāti statistiski nozīmīgi nosvērās par labu Xeplion, izņemot 50 mg devu vienā pētījumā (skatīt tabulu tālāk tekstā).

Šizofrēnijas pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (PANSS) kopējais punktu skaits – izmaiņas no sākotnējiem rādītājiem līdz mērķim – LOCF pētījumiem R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 un R092670-PSY-3007: primārās efektivitātes analīzes kopums

* Pētījumā R092670-PSY-3007 visiem indivīdiem Xeplion terapijas grupā 150 mg sākšanas deva tika ievadīta 1. dienā, pēc tam ievadot ordinētās devas.

Piezīme. Punktu summas negatīvas izmaiņas liecina par uzlabošanos.

Simptomu kontroles uzturēšana un šizofrēnijas recidīva aizkavēšana

Xeplion spēja nodrošināt šizofrēnijas simptomātisku kontroli, kā arī aizkavēt šīs slimības recidīvu, tika noteikta ilgstošā dubultmaskētā, placebo kontrolētā elastīgas devas pētījumā, apsekojot 849 gados jaunākus pieaugušus pacientus, kas atbilda šizofrēnijas DSM-IV kritērijiem. Šajā pētījumā ietilpa

33 nedēļas ilga atklāta akūtas ārstēšanas un stabilizācijas fāze, nejaušināta un dubultmaskēta placebo kontrolēta fāze, lai novērotu recidīvu attīstību, un 52 nedēļas garš atklāts pagarinājuma periods. Šajā

pētījumā tika izmantotas Xeplion 25, 50, 75 un 100 mg devas, ko ievadīja reizi mēnesī; 75 mg devas tika izmantotas tikai 52 nedēļas ilgušajā atklātajā pētījuma pagarinājumā. Indivīdi sākumā, 9 nedēļu pārejas periodā, saņēma Xeplion elastīgas devas (25-100 mg), kam sekoja 24 nedēļas garš uzturošais periods, kad pētījuma dalībniekiem nepieciešamais PANSS punktu skaits bija ≤ 75. Devu pielāgošana tika pieļauta tikai uzturēšanas perioda pirmajās 12 nedēļās. Visi 410 stabilizētie pacienti pētījuma dažāda garuma dubultmaskētajā fāzē pēc nejaušināšanas principa bija iedalīti vai nu Xeplion (vidējais ilgums – 171 diena [no 1 dienas līdz 407 dienām]), vai placebo (vidējais ilgums – 105 dienas [no

8 dienām līdz 441 dienai]) grupā līdz kārtējam šizofrēnijas simptomu recidīvam. Efektivitātes dēļ pētījums tika pārtraukts agri, jo, kā tika konstatēts, pacientiem, kas tika ārstēti ar Xeplion, recidīvs iestājās ievērojami vēlāk (p < 0,0001, 1. attēls) nekā tiem pacientiem, kas saņēma placebo (riska attiecība = 4,32; 95% TI: 2,4-7,7).

1. attēls. Kaplan-Meier līkne: laiks līdz recidīvam – Starpposma analīze (Ārstēšanas nodoma starpposma analīžu kopums)

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Xeplion visās ar šizofrēniju slimās pediatriskās populācijas apakšgrupās. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Absorbcija un izkliede

Paliperidona palmitāts ir paliperidona prekursors palmitāta estera formā. Tā kā savienojums ir izteikti mazšķīstošs ūdenī, paliperidona palmitāts pēc intramuskulāras injekcijas šķīst ļoti lēni, līdz tiek hidrolizēts līdz paliperidonam un absorbēts sistēmiskajā cirkulācijā. Pēc vienas intramuskulāri ievadītas devas paliperidona koncentrācija plazmā pakāpeniski pieaug, līdz sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā, Tmax vidēji saglabājoties 13 dienas. Aktīvās vielas izdalīšanās sākas jau 1. dienā un ilgst vismaz 4 mēnešus.

Pēc vienas intramuskulāras injekcijas (25-150 mg) deltveida muskulī Cmax vidēji bija par 28% augstāka, salīdzinot ar rezultātu pēc injekcijas gūžas muskulī. Divas sākotnējās intramuskulārās injekcijas deltveida muskulī – 150 mg 1. dienā un 100 mg 8. dienā – palīdz strauji sasniegt terapeitisko koncentrāciju. Xeplion izdalīšanās profils un devu režīms ļauj sasniegt stabilu terapeitisku koncentrāciju. Paliperidona kopējā iedarbība pēc Xeplion ievadīšanas bija tieši proporcionāla

25-150 mg devu intervālā, bet Cmax devām, kas pārsniedza 50 mg, tā bija mazāk proporcionāla. Līdzsvara stāvokļa maksimuma attiecība pret ieplaku Xeplion 100 mg devai bija vidēji 1,8 pēc ievadīšanas gūžas muskulī un 2,2 pēc ievadīšanas deltveida muskulī. Paliperidona acīm redzamā pusperioda mediāna pēc Xeplion 25-150 mg devu ievadīšanas bija vismaz 25-49 dienas.

Paliperidona palmitāta absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc Xeplion ievadīšanas ir 100%.

Pēc paliperidona palmitāta ievadīšanas paliperidona (+) un (-) enantiomēri pārvēršas no viena otrā, līdz AUC attiecība (+) pret (-) ir apmēram 1,6-1,8.

Ar plazmas proteīniem saistās 74% racēmiskā paliperidona.

Biotransformācija un eliminācija

Nedēļu pēc vienas 1 mg tūlītējas iedarbības 14C paliperidona devas perorālas lietošanas 59% tika neizmainītā veidā izvadīti ar urīnu, liecinot, ka paliperidons netiek plaši metabolizēts aknās. Apmēram 80% no ievadītās radioaktīvās vielas devas tika atgūti ar urīnu, bet 11% – ar izkārnījumiem. Ir identificēti četri metabolisma ceļi in vivo, katrā no tiem tiek metabolizēts ne vairāk par 6,5% devas: dealkilācija, hidroksilācija, dehidrogenācija un benzizoksazola šķelšana. Lai gan pētījumi in vitro ir norādījuši uz CYP2D6 un CYP3A4 iesaisti paliperidona metabolismā, nav iegūti pierādījumi in vivo, ka šie izozīmi būtu ļoti nozīmīgi paliperidona metabolismā. Populāciju farmakokinētikas analīzes neuzrāda būtisku atšķirību paliperidona acīm redzamajā klīrensā neatkarīgi no tā, vai paliperidons tika perorāli ievadīts CYP2D6 intensīviem vai vājiem metabolizētājiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām uzrādīja, ka paliperidons būtiski neinhibē citohroma P450 izozīmu (ieskaitot CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 un CYP3A5) metabolizēto zāļu metabolismu.

In vitro pētījumi uzrādījuši, ka paliperidons ir P-gp substrāts un vājš P-gp inhibitors lielām koncentrācijām. Nekādu in vivo datu nav, un klīniskā nozīme nav zināma.

Ilgstošas darbības paliperidona palmitāta injekcija salīdzinājumā ar paliperidona ilgstošas darbības perorālo formu

Xeplion izstrādāts, lai vienu mēnesi nodrošinātu paliperidonu, savukārt paliperidona ilgstošas darbības perorālā forma tiek ievadīta katru dienu. Xeplion (150 mg/100 mg deltveida muskulī 1. dienā/8. dienā) sākšanas režīms tika izstrādāts, lai terapijas sākumā strauji sasniegtu paliperidona līdzsvara koncentrāciju, papildus neizmantojot paliperidona perorālo formu.

Kopumā terapijas sākumā Xeplion līmenis plazmā atbilda paliperidona 6-12 mg ilgstošas darbības tablešu lietošanā konstatētajai iedarbībai. Xeplion izmantošana sākšanas režīmā ļauj pacientiem saglabāt šo 6-12 mg perorālā ilgstošas darbības paliperidona nodrošināto iedarbības logu arī dienās tieši pirms ievadīšanas (8. dienā un 36. dienā), kad zāļu koncentrācija serumā ir vismazākā. Tā kā šo zāļu farmakokinētiskā profila vidējie rādītāji atšķiras, to farmakokinētiskās īpašības jāsalīdzina piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Paliperidons netiek plaši metabolizēts aknās. Lai gan Xeplion iedarbība uz pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta, pacientiem ar viegliem vai mēreni smagiem aknu darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Pētījumā par paliperidona perorālās formas iedarbību uz pacientiem ar mēreni smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B klase) brīvā

paliperidona koncentrācija plazmā bija līdzīga veseliem indivīdiem konstatētajai. Paliperidona iedarbība uz pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Tas, kas notiek ar vienu perorāli ievadāmu 3 mg ilgstošas darbības tableti, tika pētīts, apsekojot indivīdus ar atšķirīgu nieru darbības intensitāti. Paliperidona eliminācija mazinājās, samazinoties aprēķinātajam kreatinīna klīrensam. Paliperidona kopējais klīrenss indivīdiem ar pavājinātu nieru funkciju samazinājās par vidēji 32% vieglu (CrCl = 50 līdz < 80 ml/min.), 64% mēreni smagu

(CrCl = 30 līdz < 50 ml/min.) un 71% smagu (CrCl = 10 līdz < 30 ml/min.) nieru darbības traucējumu gadījumā, līdz ar to zāļu iedarbība (AUCinf) vidēji palielinājās attiecīgi 1,5; 2,6 un 4,8 reizes, salīdzinot ar veseliem indivīdiem. Ņemot vērā ierobežotu novērojumu skaitu par Xeplion iedarbību uz indivīdiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kā arī farmakokinētiskās simulācijas, ieteicams izmantot samazinātu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti nesniedz pierādījumus tam, ka pastāv ar vecumu saistītas farmakokinētikas atšķirības.

Ķermeņa masas indekss (ĶMI)/ķermeņa masa

Paliperidona palmitāta farmakokinētiskie pētījumi uzrādījuši, ka pacientiem ar lieku ķermeņa masu vai aptaukošanos paliperidona koncentrācija plazmā ir nedaudz zemāka (10-20%) nekā pacientiem ar normālu ķermeņa masu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Rase

Paliperidona perorālās formas pētījumu grupu farmakokinētikas analīze neuzrādīja faktus, kas liecinātu par no rases atkarīgām atšķirībām paliperidona farmakokinētikā pēc Xeplion ievadīšanas.

Dzimums

Klīniski nozīmīgas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm netika konstatētas.

Smēķēšanas ieradumi

Ņemot vērā in vitro pētījumus, kur tika izmantoti cilvēka aknu enzīmi, paliperidons nav

CYP1A2 substrāts; tāpēc smēķēšanai nevajadzētu ietekmēt paliperidona farmakokinētiku. Smēķēšanas ietekme uz paliperidona farmakokinētiku, ja tiek lietots Xeplion, nav pētīta. Grupu farmakokinētikas pētījums, kur tika izmantoti dati par paliperidona perorālās formas ilgstošas darbības tabletēm, uzrādīja, ka paliperidona iedarbība uz smēķētājiem ir nedaudz vieglāka nekā uz nesmēķētājiem. Atšķirība, visticamāk, nav klīniski nozīmīga.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Intramuskulāri ievadīta paliperidona palmitāta (vienam mēnesim paredzētās zāļu formas) un perorāli ievadīta paliperidona atkārtotu devu toksicitātes pētījumi žurkām un suņiem uzrādīja galvenokārt farmakoloģiskas izpausmes, piemēram, nomierinošu efektu un prolaktīna mediētu iedarbību uz krūts dziedzeriem un ģenitālijām. Dzīvniekiem, kam tika ievadīts paliperidona palmitāts, intramuskulārās injekcijas vietā attīstījās iekaisuma reakcija. Dažos gadījumos dzīvniekiem veidojās abscesi.

Žurku reproduktivitātes pētījumos par risperidona perorālās formas iedarbību, kas žurku un cilvēku organismā tiek plaši metabolizēta par paliperidonu, tika konstatēta nevēlama iedarbība uz mazuļu masu dzimšanas brīdī un to izdzīvošanu. Grūsnām žurkām, kam intramuskulāri tika ievadītas paliperidona palmitāta devas, ieskaitot augstāko devu (160 mg/kg/dienā), kas 4,1 reizi pārsniedz maksimālās cilvēkiem ieteicamās devas (150 mg) iedarbības līmeni, embriotoksicitāte un

malformācijas netika konstatētas. Citi dopamīna antagonisti, ja tika ievadīti grūsniem dzīvniekiem, negatīvi ietekmēja mazuļu spēju mācīties, kā arī to motoro attīstību.

Paliperidona palmitāts un paliperidons nav genotoksiski. Risperidona perorālas kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm tika konstatēts hipofīzes adenomu (pelēm), aizkuņģa dziedzera endokrīno šūnu adenomu (žurkām) un krūts dziedzeru adenomu (abām sugām) gadījumu skaita pieaugums. Intramuskulāri injicēta paliperidona palmitāta kancerogēnais potenciāls tika vērtēts žurkām. Žurku mātītēm, kas saņēma 10, 30 un 60 mg/kg/mēnesī, tika konstatēts statistiski būtisks krūts dziedzera adenokarcinomas gadījumu pieaugums. Žurku tēviņiem, kas saņēma 30 un 60 mg/kg/mēnesī, kas attiecīgi 1,2 un 2,2 reizes pārsniedz maksimālās cilvēkiem ieteicamās devas (150 mg) iedarbības līmeni, statistiski nozīmīgi pieauga krūts dziedzera adenomas un karcinomas gadījumu skaits. Šie audzēji var būt saistīti ar ieilgušu dopamīna D2 antagonismu un hiperprolaktinēmiju. Šo ar audzējiem saistīto grauzējiem konstatēto problēmu nozīme, vērtējot risku cilvēkam, nav zināma.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 20 Polietilēnglikols 4000 Citronskābes monohidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāts, bezūdens Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidroksīds (pH koriģēšanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (cikliskais olefīna kopolimērs) ar plunžera tipa aizbāzni, atduri un smailes uzgali (bromobutilgumija) ar 22G 1½ collas drošības adatu (0,72 mm x 38,1 mm) un 23G 1 collas drošības adatu (0,64 mm x 25,4 mm).

Iepakojumu izmēri:

iepakojumā ir 1 pilnšļirce un 2 adatas.

Iepakojums ārstēšanas sākšanai

Katrā iepakojumā ir 1 Xeplion 150 mg iepakojums un 1 Xeplion 100 mg iepakojums.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/672/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 4. marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 16. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.