Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xgeva (denosumab) – Zāļu apraksts - M05BX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXgeva
ATĶ kodsM05BX04
Vieladenosumab
RažotājsAmgen Europe B.V.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

XGEVA 120 mg šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 120 mg denosumaba (denosumab) 1,7 ml šķīduma (70 mg/ml).

Denosumabs ir cilvēku monoklonāla IgG2 antiviela, ko iegūst zīdītāju šūnu līnijā (ĶKO) ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katri 1,7 ml šķīduma satur 78 mg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums, kas var saturēt caurspīdīgu vai baltu olbaltumvielām līdzīgu daļiņu zīmes.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ar skeletu saistītu notikumu (patoloģisku lūzumu, kaulu apstarošanas, muguras smadzeņu kompresijas vai kaulu operāciju) novēršanai pieaugušajiem ar norobežotu audzēju metastāzēm kaulos.

Pieaugušo un nobrieduša skeleta pusaudžu ar milzu šūnu kaulu audzēju, kas ir nerezecējams vai kur iespējama ķirurģiskas rezekcijas izraisīta smaga slimība, ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

XGEVA jāievada veselības aprūpes speciālista uzraudzībā.

Devas

Visiem pacientiem katru dienu nepieciešams uzņemt papildus vismaz 500 mg kalcija un 400 SV ”D” vitamīna, ja vien nav hiperkalciēmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar XGEVA ārstētiem pacientiem jāizsniedz zāļu lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

Ar skeletu saistītu gadījumu profilakse pieaugušiem pacientiem ar norobežotu audzēju metastāzēm kaulos

Ieteicamā deva ir 120 mg vienreizējas subkutānas injekcijas veidā ik pēc 4 nedēļām, ko ievada augšstilbā, vēdera priekšējā sienā vai augšdelma sānu virsmā.

Milzu šūnu kaulu audzējs

Ieteicamā XGEVA deva i ir 120 mg vienreizējas subkutānas injekcijas veidā ik pēc 4 nedēļām, ko ievada augšstilbā, vēderā vai augšdelmā ar papildu 120 mg devām ārstēšanas pirmā mēneša 8. un 15. dienā.

II fāzes pētījumā pacienti, kam veica pilnīgu milzu šūnu kaulu audzēja rezekciju, pēc ķirurģiskas operācijas atbilstoši pētījuma protokolam saņēma papildu 6 mēnešus ilgu ārstēšanu.

Pacienti ar milzu šūnu kaulu audzēju regulāri jānovēro, lai noteiktu, vai viņi turpina gūt labumu no ārstēšanas. Pacientiem, kam slimību kontrolē ar XGEVA, ārstēšanas pārtraukšanas vai izbeigšanas efekts nav novērtēts, tomēr ierobežotie dati par šiem pacientiem neliecina par atsitiena efektu pēc terapijas izbeigšanas.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktā ieteikumus par kalcija uzraudzību; 4.8. un 5.2. apakšpunktus).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti pētījumi par denosumaba lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem)

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

XGEVA drošums un efektivitāte nav noteikta pediatriskiem pacientiem (< 18 gadiem), ja vien tie nav nobrieduša skeleta pusaudži ar milzu šūnu kaulu audzēju.

XGEVA neiesaka pediatriskiem pacientiem (< 18 gadiem), ja vien tie nav nobrieduša skeleta pusaudži ar milzu šūnu kaulu audzēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nobrieduša skeleta pusaudžu ar milzu šūnu kaulu audzēju, kas ir nerezecējams vai kur iespējama ķirurģiskas rezekcijas izraisīta smaga slimība, ārstēšana: devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem.

Pētījumos ar dzīvniekiem RANK/RANK liganda (RANKL) inhibīcija tika saistīta ar kaulu augšanas kavēšanu un zobu šķilšanās iztrūkumu, un šīs izmaiņas pēc RANKL inhhibīcijas izbeigšanas bija daļēji atgriezeniskas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Subkutānai lietošanai.

Lietošanas, rīkošanās un likvidēšanas instrukcijas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga, neārstēta hipokalciēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nesadzijušas brūces pēc zobu vai mutes dobuma ķirurģiskas operācijas.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Papildu kalcijs un D vitamīns

Visiem pacientiem nepieciešams uzņemt papildu kalciju un D vitamīnu, ja vien nav hiperkalciēmijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hipokalciēmija

Pirms terapijas ar XGEVA uzsākšanas jākoriģē iepriekš esoša hipokalciēmija. Hipokalciēmija var rasties jebkurā terapijas ar XGEVA posmā. Kalcija līmeņa kontrole jāveic (i) pirms sākotnējās XGEVA devas, (ii) divu nedēļu laikā pēc sākuma devas, (iii) ja rodas aizdomas par hipokalciēmijas simptomiem pacientiem (simptomus skatīt 4.8. apakšpunktā). Kalcija līmeņa papildu uzraudzība jāapsver terapijas laikā pacientiem ar hipokalciēmijas riska faktoriem, vai, ja nav norādīts citādi, pamatojoties uz pacienta klīnisko stāvokli.

Pacienti jāiedrošina ziņot par uz hipokalciēmiju norādošiem simptomiem. Ja hipokalciēmija rodas XGEVA lietošanas laikā, var būt nepieciešama papildu kalcija uzņemšana un papildu uzraudzība.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagu simptomātisku hipokalciēmiju (tostarp ar letāliem gadījumiem; skatīt 4.8. apakšpunktu); lielākā daļa gadījumu rodas pirmajās nedēļās pēc terapijas uzsākšanas, bet var rasties vēlāk.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, ir augstāks hipokalciēmijas attīstības risks. Hipokalciēmijas un pavadošā paratireoīdā hormona koncentrācijas palielināšanās risks paaugstinās līdz ar nieru darbības traucējumu pakāpes paaugstināšanos. Šiem pacientiem ir īpaši svarīga regulāra kalcija kontrole.

Žokļa osteonekroze (ŽON)

Bieži tika ziņots par ŽON pacientiem, kas lietoja XGEVA, (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar nesadzijušiem vaļējiem mīksto audu bojājumiem mutes dobumā ārstēšanas sākums/jauns ārstēšanas kurss jāatliek. Pirms ārstēšanās ar XGEVA vēlams veikt zobu pārbaudi un profilaktiskus stomatoloģiskos pasākumus, kā arī individuālu ieguvuma-riska izvērtējumu.

Izvērtējot pacienta ŽON attīstības risku, jāapsver šādi riska faktori:

kaulu rezorbciju nomācošu zāļu iedarbības stiprums (stipras iedarbības savienojumiem augstāks risks), ievadīšanas veids (parenterālai ievadīšanai augstāks risks) un kaulu rezorbcijas terapijas kumulatīvā deva;

vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana;

terapijā vienlaicīgi lietoti: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija galvai un kaklam;

slikta mutes dobuma higiēna, periodontālā slimība, slikti pieguļošas protēzes, stomatoloģiska slimība dzīves laikā, invazīvas zobārstniecības procedūras (piemēram, zobu ekstrakcijas).

Visi pacienti ir jāmudina uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāru zobu apskati un nekavējoties ziņot par visiem mutes dobuma simptomiem, tādiem kā zobu kustēšanās, sāpes vai pietūkums, vai nedzīstošas čūlas vai izdalījumiem ārstēšanas ar XGEVA laikā. Ārstēšanas laikā invazīvas zobārstniecības procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un tuvojoties XGEVA ievadīšanas laikam, no tām jāizvairās.

Ārstēšanas plāns pacientiem, kam attīstās ŽON, jānosaka ciešā sadarbībā ar ārstējošo ārstu un zobārstu vai mutes dobuma ķirurgu ar pieredzi ŽON. Jāapsver īslaicīga ārstēšanas ar XGEVA pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un, kur iespējams, mazinās veicinošie riska faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot denosumabu, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamie riska faktori ietver steroīdu lietošanu un ķīmijterapiju, un/vai vietējus riska faktorus, tādus kā infekciju vai traumu. Ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība jāapsver pacientiem, kas saņem denosumabu, kuriem ir ausu simptomi, ieskaitot hroniskas ausu infekcijas.

Augšstilba kaula netipiski lūzumi

Pacientiem, kas saņem XGEVA, ziņots par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem (skatīt

4.8. apakšpunktu). Netipiski augšstilba kaula lūzumi var rasties augšstilba kaula subtrohantera un

diafīžu rajonos ar mazu traumu vai bez tās. Šos gadījumus raksturo specifiskas radiogrāfiskas atrades. Par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem ziņots arī pacientiem ar noteiktiem komorbīdiem stāvokļiem (piemēram, D vitamīna trūkumu, reimatoīdo artrītu, hipofosfatāzi) un lietojot noteiktas zāles (piemēram, bisfosfonātus, glikokortikoīdus, protonu sūkņu inhibitorus). Šie gadījumi ir radušies arī bez antiresorbtīvas terapijas. Līdzīgi lūzumi, par kuriem ziņots saistībā ar bisfosfonātiem, bieži ir bilaterāli; tāpēc ar denosumabu ārstētiem pacientiem, kam ir augšstilba ass lūzums, ir jāpārbauda kontralaterālais augšstilba kauls. Pacientiem ar aizdomām par netipisku augšstilba kaula lūzumu pacienta novērtēšanas laikā jāapsver XGEVA terapijas pārtraukšana, pamatojoties uz individuālo ieguvuma un riska izvērtējumu. Ārstēšanas ar XGEVA laikā pacientiem jāiesaka ziņot par jaunām vai neparastām augšstilba, gūžas kaula vai cirkšņa sāpēm. Pacientiem ar šādiem simptomiem jānovērtē nepilnīgs augšstilba kaula lūzums.

Pacienti ar augošu skeletu

XGEVA neiesaka pacientiem ar augošu skeletu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar augošu skeletu, kuri ārstēti ar XGEVA, ziņots par klīniski nozīmīgu hiperkalciēmiju, kas radusies pēc nedēļām vai mēnešiem pēc ārstēšanas pilnīgas pārtraukšanas.

Cits

Pacientus, kuri tiek ārstēti ar XGEVA, vienlaikus nedrīkst ārstēt ar citām denosumabu saturošām zālēm (osteoporozes indikācijām).

Pacientus, kuri tiek ārstēti ar XGEVA, vienlaikus nedrīkst ārstēt ar bisfosfonātiem.

Ļaundabīgi audzēji milzu šūnu kaulu audzēja (MŠKA) gadījumā vai progresēšana līdz metastātiska slimībai ir rets notikums un ir zināms risks pacientiem ar milzu šūnu kaula audzēju. Pacienti jānovēro attiecībā uz ļaundabīga audzēja radioloģiskām pazīmēm, jaunu rentgenstaru caurlaidību vai osteolīzi. Pieejamie klīniskie dati neliecina par paaugstinātu ļaundabīgu audzēju risku ar XGEVA ārstētiem MŠKA pacientiem.

Brīdinājumi par palīgvielām

XGEVA satur sorbītu. XGEVA nedrīkst lietot pacientiem ar reti sastopamu iedzimtu fruktozes nepanesamību.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) 120 mg zāļu, t.i., būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Klīniskos pētījumos XGEVA tika lietota kombinācijā ar standarta pretvēža ārstēšanu un pacientiem, kas iepriekš saņēma bisfosfonātus. Nebija klīniski nozīmīgu izmaiņu denosumaba minimālā koncentrācijā serumā un farmakodinamikā (kreatinīna koriģēts urīna N-telopeptīds, uNTx/Cr) pie vienlaicīgi veiktas ķīmijterapijas un/vai hormonu terapijas vai iepriekš intravenozi ievadīta bisfosfonāta iedarbības rezultātā.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par XGEVA lietošanu grūtniecēm. Reproduktīvā toksicitāte tika parādīta pētījumā ar Macaca fascicularis sugas pērtiķiem, visu grūsnības laiku ievadot denosumabu, iedarbībai atbilstoši AUC 12 reizes pārsniedzot cilvēka devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

XGEVA neiesaka lietot grūtniecēm un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja netiek lietota ļoti efektīva kontracepcija. Sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības ārstēšanas ar XGEVA laikā un vismaz 5 mēnešus pēc tās. Visticamāk, XGEVA lielākā iedarbība būs grūtniecības otrā un trešā trimestra laikā, jo monoklonālo antivielu transports caur placentu notiek lineāri līdz ar grūtniecības progresēšanu, lielāko daudzumu pārnesot trešā trimestra laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai denosumabs izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumi ar „knockout” pelēm norāda, ka RANKL trūkums grūtniecības laikā var kavēt krūšu dziedzeru nobriešanu, izraisot laktācijas traucējumus pēc dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar XGEVA jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu jaundzimušajam/zīdainim un XGEVA terapijas ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Dati par denosumaba ietekmi uz fertilitāti cilvēkam nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nenorāda uz tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

XGEVA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visās apstiprinātajās indikācijās ir atbilstošs vispārējais drošuma profils.

Pēc XGEVA ievadīšanas bieži ziņots par hipokalciēmiju, pārsvarā pirmo 2 nedēļu laikā. Hipokalciēmija var būt smagas formas un simptomātiska (skatīt 4.8. apakšpunktā – atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts). Pazemināto kalcija līmeni serumā parasti veiksmīgi ārstēja, papildus ievadot kalciju un D vitamīna piedevas. Visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība, lietojot XGEVA, ir skeleta-muskuļu sāpes.

XGEVA drošums tika vērtēts:

5 931 pacientam ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, ietverot kaulu, aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros pārbaudīja XGEVA efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar zoledronskābi, lai novērstu ar skeletu saistītu notikumu rašanos.

523 pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju vienas grupas klīniskos pētījumos, pētot XGEVA efektivitāti un drošumu.

Šajos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības apkopotas 1. tabulā.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Lai klasificētu ziņoto nevēlamo blakusparādību biežumu trijos III un divos II fāzes klīniskajos pētījumos (skatīt 1. tabulu), tika izmantots šāds iedalījums: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz

< 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) un ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā un orgānu sistēmas klasē nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Ziņotās blakusparādības pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu, vai milzu šūnu kaulu audzēju

MedDRA orgānu sistēmu

Biežuma kategorija

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība pret zālēm1

 

Reti

Anafilaktiska reakcija1

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Hipokalciēmija1, 2

traucējumi

Bieži

Hipofosfatēmija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Ļoti bieži

Dispnoja

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

Bieži

Zoba ekstrakcija

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Hiperhidroze

 

 

MedDRA orgānu sistēmu

Biežuma kategorija

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Skeleta-muskuļu sāpes1

sistēmas bojājumi

Bieži

Žokļa osteonekroze1

 

 

 

 

Reti

Netipisks augšstilba kaula

 

Nav zināmi

lūzums1

 

 

Ārējā dzirdes kanāla

 

 

osteonekroze3,4

1Skatīt sadaļu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

2Skatīt sadaļu „Citas īpašās pacientu grupas”.

3Skatīt 4.4. apakšpunktu.

4Klases efekts.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipokalciēmija

Trijos III fāzes aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, ietverot kaulu, par hipokalciēmiju tika ziņots 9,6 % ar XGEVA ārstēto pacientu un 5,0 % ar zoledronskābi ārstēto pacientu.

3. pakāpes kalcija līmeņa serumā pazemināšanās bija 2,5 % ar XGEVA ārstēto pacientu un 1,2 % ar zoledronskābi ārstēto pacientu. 4. pakāpes kalcija līmeņa serumā pazemināšanās bija 0,6 % ar XGEVA ārstēto pacientu un 0,2 % ar zoledronskābi ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Divos II fāzes vienas grupas klīniskos pētījumos pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju par hipokalciēmiju ziņots 5,7 % pacientu. Neviena no blakusparādībām netika uzskatīta par nopietnu.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagu simptomātisku hipokalciēmiju (tostarp ar letāliem gadījumiem); lielākā daļa gadījumu radās pirmajās nedēļās pēc terapijas uzsākšanas. Smagas simptomātiskas hipokalciēmijas klīniskās izpausmes piemēri ietvēra QT intervāla pagarināšanos, tetāniju, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli (tostarp komu) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipokalciēmijas simptomi klīniskajos pētījumos ietvēra parestēzijas vai muskuļu stīvumu, raustīšanos, spazmas un krampjus muskuļos.

Žokļa osteonekroze (ŽON)

Klīniskajos pētījumos novēroja, ka ŽON sastopamības biežums palielinās, palielinoties zāļu iedarbības laikam; ŽON tika diagnosticēta arī pēc XGEVA lietošanas pārtraukšanas, lielākā daļa gadījumu

5 mēnešos pēc pēdējās devas. Pacienti ar ŽON vai žokļa osteomielītu anamnēzē, aktīvu zobu vai žokļa stāvokli, kam nepieciešama mutes dobuma ķirurģija, nesadziedētu stāvokli pēc zobu/mutes dobuma ķirurģijas vai plānotām invazīvām zobārstniecības procedūrām tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem.

Primārās ārstēšanas fāzēs trijos III fāzes aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, ietverot kaulu, ŽON tika apstiprināta 1,8 % ar XGEVA ārstēto pacientu (vidējais lietošanas ilgums 12,0 mēneši; 0,1–40,5 intervāls) un 1,3 % ar zoledronskābi ārstēto pacientu. Šo gadījumu klīniskais raksturojums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs. Starp pacientiem ar apstiprināta ŽON lielākai daļai (81 % abās terapijas grupās) anamnēzē bija zoba ekstrakcija, slikta mutes dobuma higiēna un/vai zobu ierīces izmantošana. Lielākā daļa pacientu saņēma vai bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Pētījumi krūts vai prostatas vēža pacientiem ietvēra pagarinātu ārstēšanas fāzi ar XGEVA (kopumā vidējais ārstēšanas ilgums 14,9 mēneši; 0,1-67,2 intervāls). Ārstēšanas pagarinājuma fāzē ŽON tika apstiprināta 6,9 % pacientiem ar krūts vēzi vai prostatas vēzi.

Pacientgadu pielāgotais apstiprinātas ŽON kopējās sastopamības biežums pirmajā ārstēšanās gadā bija 1,1 %, 3,7 % otrajā gadā un 4,6 % gadā turpmākajā laikā. Mediānais laiks līdz ŽON bija 20,6 mēneši (intervāls: 4-53).

Divos II fāzes vienas grupas klīniskos pētījumos pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju ŽON radās 2,3 % (12 no 523) ar XGEVA ārstētiem pacientiem (mediānais kopējais iedarbības ilgums

20,3 mēneši, intervāls: 0-83,4). Pacientgadu pielāgotais ŽON sastopamības biežums pirmajā ārstēšanās gadā bija 0,2 % un 1,7 % otrajā gadā. Mediānais laiks līdz ŽON bija 19,4 mēneši (intervāls: 11-40). Pamatojoties uz iedarbības ilgumu, MŠKA pacientiem nav pietiekamu datu, lai novērtētu ŽON risku pēc 2 gadiem.

III fāzes pētījumā primāra prostatas vēža pacientiem (pacientu populācija, kam XGEVA nav indicēta) ar ilgāku ārstēšanas ietekmi līdz pat 7 gadiem, pacientgadu pielāgotais apstiprinātas ŽON sastopamības biežums bija 1,1 % pirmajā ārstēšanas gadā, 3,0 % otrajā gadā un 7,1 % gadā turpmākajā laikā.

Ar zālēm saistītās paaugstinātas jutības reakcijas

Pacientiem, kam lietoja XGEVA, pēcreģistrācijas periodā ziņots par paaugstinātas jutības gadījumiem, tostarp retiem anafilaktisku reakciju gadījumiem.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Osteoporozes klīnisko pētījumu programmā reti ziņots par ar denosumabu ārstētu pacientu netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Skeleta-muskuļu sāpes

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kam lietoja XGEVA, ziņots par skeleta-muskuļu sāpēm, ietverot smagus gadījumus. Klīniskos pētījumos skeleta-muskuļu sāpes bija ļoti biežas ārstēšanas ar denosumabu un zoledronskābi grupās. Skeleta-muskuļu sāpes, kuru dēļ pētījumā būtu jāizbeidz ārstēšana, bija retākas.

Pediatriskā populācija

XGEVA tika pētīta atklātā pētījumā, kurā bija iesaistīti 18 nobrieduša skeleta pusaudži ar milzu šūnu kaulu audzēju. Pamatojoties uz šiem ierobežotajiem datiem, nevēlamo blakusparādību profils bija līdzīgs pieaugušo profilam.

Citas īpašās pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Klīniskā pētījumā ar pacientiem bez progresējoša vēža ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min.) vai kuriem veica dialīzi, nesaņemot papildu kalciju, bija lielāks hipokalciēmijas attīstības risks. Ārstēšanas ar XGEVA laikā hipokalciēmijas attīstības risks ir augstāks, ja paaugstinās nieru darbības traucējumu pakāpe. Klīniskā pētījumā pacientiem bez progresējoša vēža 19 % pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min.) un 63 % pacientu, kam veica dialīzi, attīstījās hipokalciēmija, neraugoties uz kalcija papildu uzņemšanu. Klīniski nozīmīgas hipokalciēmijas kopējais sastopamības biežums bija 9 %.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai kam veica dialīzi, kuri lietoja XGEVA, novēroja arī pavadošu paratireoīdā hormona koncentrācijas palielināšanos. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir īpaši svarīga kalcija līmeņa kontrole un pietiekama kalcija un D vitamīna uzņemšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nav pieredzes par pārdozēšanu. Klīniskos pētījumos XGEVA tika lietota devās līdz 180 mg ik pēc 4 nedēļām un 120 mg ik pēc 3 nedēļām.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai – citas kaulu struktūru un mineralizāciju ietekmējošas zāles, ATĶ kods: M05BX04

Darbības mehānisms

RANKL pastāv kā transmembrānu vai šķīstošs proteīns. RANKL ir būtisks, lai veidotos, funkcionētu un izdzīvotu osteoklasti, vienīgais šūnu veids, kas atbild par kaulu rezorbciju. Palielināta osteoklastu aktivitāte, ko stimulē RANKL, ir galvenais mediators kaulu destrukcijā metastātiskas kaulu slimības un multiplās mielomas gadījumā. Denosumabs ir cilvēku monoklonāla antiviela (IgG2), kas mērķē un ar augstu afinitāti un specifiskumu saistās pie RANKL, novēršot RANKL/RANK mijiedarbību un rezultātā samazinot osteoklastu skaitu un darbību, tādejādi samazinot kaulu rezorbciju un vēža izraisītu kaulu destrukciju.

Milzu šūnu kaulu audzējus raksturo neoplastiskas stromālas šūnas ar RANK liganda ekspresiju un osteoklastiem līdzīgas milzu šūnas ar RANK ekspresiju. Pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju denosumabs piesaistās RANK ligandam, ievērojami samazinot vai eliminējot osteoklastiem līdzīgās milzu šūnas. Tādējādi tiek samazināta osteolīze un proliferatīvā audzēja stroma tiek aizstāta ar ne-proliferatīvu, diferencētu, blīvi saaustu jaunu kaulu.

Farmakodinamiskā iedarbība

II fāzes klīniskos pētījumos ar pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu, zemādas (s.c.) XGEVA devas tika lietotas vai nu ik pēc 4 nedēļām vai ik pēc 12 nedēļām, izraisot ātru kaulu rezorbcijas marķieru samazināšanos (uNTx/Cr, seruma CTX) ar vidējo uNTx/Cr samazinājumu apmēram 80 % 1 nedēļas laikā neatkarīgi no iepriekšējas bisfosfonātu terapijas vai sākotnējā uNTx/Cr līmeņa. III fāzes klīniskos pētījumos vidējais uNTx/Cr samazinājums par apmēram 80 % saglabājās pēc 3 ārstēšanas mēnešiem ar 2 075 ar XGEVA ārstētiem pacientiem ar progresējošu vēzi, kas nav bijuši ārstēti ar i.v.- bisfosfonātu.

Imunogenitāte

Klīniskos pētījumos netika novērotas XGEVA neitralizējošas antivielas. Izmantojot jutīgu imūntestu sistēmu, < 1 % pacientu, kuri tika ārstēti ar denosumabu līdz 3 gadiem ilgi, bija pozitīvs neneitralizējošo saistošo antivielu tests bez izmaiņām farmakokinētikā, toksicitātē vai klīniskajā atbildē.

Klīniskā efektivitāte pacientiem ar norobežotu audzēju metastāzēm kaulos

Efektivitāte un drošums, ievadot 120 mg XGEVA s.c. ik pēc 4 nedēļām vai 4 mg zoledronskābes (deva pielāgota samazinātai nieru funkcijai) i.v. ik pēc 4 nedēļām, tika salīdzināta trijos randomizētos, dubultaklos, aktīvi kontrolētos pētījumos ar i.v.-bisfosfonātu iepriekš neārstētiem pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu: pieaugušajiem ar krūts vēzi (1. pētījums), citiem norobežotiem audzējiem vai multiplo mielomu (2. pētījums) un pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi (3. pētījums). Pacienti ar ŽON vai žokļa osteomielītu anamnēzē, aktīvu zobu vai žokļa stāvokli, kam bija nepieciešama mutes dobuma operācija, neārstētu zobu/mutes dobumu pēc operācijas vai plānotām invazīvām zobārstniecības procedūrām šajos pētījumos netika iekļauti. Primārais un sekundārais mērķa kritēriji novērtēja vienu vai vairākus ar skeletu saistītus notikumus (SSN). Pētījumos, kuros konstatēja XGEVA pārākumu pār zoledronskābi, pacientiem atklāti tika piedāvāta XGEVA iepriekš noteiktā 2 gadu pagarinātas ārstēšanas fāzē.

XGEVA samazināja SSN attīstības, kā arī vairākkārtēju SSN (pirmā un turpmāko) attīstības risku pacientiem ar norobežotu audzēju metastāzēm kaulos (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. Efektivitātes rezultāti pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu

 

1. pētījums

2. pētījums

3. pētījums

Kombinēts

 

krūts vēzis

citi norobežoti

prostatas vēzis

progresējošs vēzis

 

 

 

audzēji**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vai multipla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mieloma

 

 

 

 

 

 

 

XGEVA

zoledron-

XGEVA

 

zoledron-

XGEVA

 

zoledron-

XGEVA

 

zoledron-

 

 

skābe

 

 

skābe

 

 

skābe

 

 

skābe

N

 

 

 

Pirmais SSN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais laiks

NR

26,4

20,6

 

16,3

20,7

 

17,1

27,6

 

19,4

(mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā laika

NA

 

 

4,2

 

3,5

 

8,2

starpība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RA (95 % TI) /

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,84 (0,71, 0,98) / 16

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,83 (0,76, 0,90) / 17

RRS (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Līdzvērtība /

< 0,0001/ 0,0101

0,0007/ 0,0619

0,0002/ 0,0085

< 0,0001 / < 0,0001

labākā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientu

30,7

36,5

31,4

 

36,3

35,9

 

40,6

32,6

 

37,8

attiecība (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirmais un nākamie SSN*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais

0,46

0,60

0,44

 

0,49

0,52

 

0,61

0,48

 

0,57

skaits/pacienti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koeficienta

0,77 (0,66, 0,89) / 23

0,90 (0,77, 1,04) / 10

0,82 (0,71, 0,94) / 18

0,82 (0,75, 0,89) / 18

attiecība (95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TI) / RRS (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labākā

0,0012

0,1447

0,0085

< 0,0001

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŠKK gadā

0,45

0,58

0,86

 

1,04

0,79

 

0,83

0,69

 

0,81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirmais SSN vai HKM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais laiks

NR

25,2

19,0

 

14,4

20,3

 

17,1

26,6

 

19,4

(mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RA (95 % TI) /

0,82 (0,70, 0,95) / 18

0,83 (0,71, 0,97) / 17

0,83 (0,72, 0,96) / 17

0,83 (0,76, 0,90) / 17

RRS (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labākā

0,0074

0,0215

0,0134

< 0,0001

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirmā kaulu apstarošana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais laiks

NR

NR

NR

 

NR

NR

 

28,6

NR

 

33,2

(mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RA (95 % TI) /

0,74 (0,59, 0,94) / 26

0,78 (0,63, 0,97) / 22

0,78 (0,66, 0,94) / 22

0,77 (0,69, 0,87) / 23

RRS (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labākā

0,0121

0,0256

0,0071

< 0,0001

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NS = nav sasniegts; NP = nav pieejams; HKM = hiperkalciēmija saistībā ar ļaundabīgo audzēju; SSK = skeleta saslimstības koeficients; RA = riska attiecība; RRS = relatīvais riska samazinājums †1., 2. un 3. pētījumā dotas pielāgotas p-vērtības (pirmā SSN un pirmā un nākamo SSN mērķa kritēriji); *Atskaite par visiem laika perioda skeleta notikumiem; ņemti vērā tikai notikumi, kas reģistrēti ≥ 21 dienu pēc iepriekšējā notikuma.

**Ieskaitot NSŠPV, nieru šūnu vēzi, kolorektālo vēzi, sīkšūnu plaušu vēzi, urīnpūšļa vēzi, galvas un kakla vēzi, GI/uroģenitālo vēzi un citus, izslēdzot krūts un prostatas vēzi

1. attēls. Kaplana-Meiera laika līkne līdz pirmajam pētījuma SSN

ZA – Zoledronskābe 4 mg Q4W

ZA - Zoledronic Acid 4 mg Q4W

Dmab – Denosumabs 120 mg Q4W

Dmab - Denosumab 120 mg Q4W

Without

 

bez

SRE

Subjectsof laikā

proporcijaPacientu

study-

pētrījumaSSN

Proportion

On

 

1. pētījums*Study 1*

 

 

 

2. pētījums**Study 2**

 

 

3. pētījums*Study 3*

 

 

 

ZA (N = 1020)

 

 

 

ZA (N = 890)

 

 

ZA (N = 951)

 

 

1.0

Dmab (N = 1026)

 

 

Dmab (N = 886)

 

 

Dmab (N = 950)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 8

2 4

3 0

1 2

1 8

2 4

3 0 0

1 2

1 8

2 4

3 0

Pētījuma mēneši

Study Month

N = Randomizēto pacientu skaits

*=N Sta= Numbertistiskiofnozīmīgssubjects randomizedpārākumam; **= Statistiski nozīmīgs līdzvērtībai * = Statistically significant for superiority ; ** = Statistically significant for noninferiority

Program: /stat/amg162/meta/bla_2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas SlimībasOutput: g1progresēšana-04 100 timetounsrekopējāu datedzīvildze. cgm (Date Generated: 12NOV2010:13:22:58)

SlimībasSource Data:progresēšanaa09cse. asleff,bijaa09cse.līdzīga,aslbaselietojot XGEVA un zoledronskābi visos trīs pētījumos un visu trīs kombinēto pētījumu iepriekš noteiktā analīzē.

Visos trijos pētījumos kopējā dzīvildze bija līdzsvarā, lietojot XGEVA un zoledronskābi pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu: pacientēm ar krūts vēzi (riska attiecība un 95 % TI bija 0,95 [0,81, 1,11]), pacientiem ar prostatas vēzi (riska attiecība un 95 % TI bija 1,03 [0,91, 1,17]) un pacientiem ar citiem norobežotiem audzējiem vai multiplo mielomu (riska attiecība un 95 % TI bija 0,95 [0,83, 1,08]). Post-hoc analīzē 2. pētījumā (pacienti ar citiem norobežotiem audzējiem vai multiplo mielomu) pētīja kopējo dzīvildzi 3 audzēju veidu gadījumā, ko izmantoja stratifikācijai (nesīkšūnu plaušu vēzim, multiplai mielomai un citiem). Kopējā dzīvildze bija lielāka, lietojot XGEVA nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā (riska attiecība [95 % TI] 0,79 [0,65, 0,95], n = 702), un lielāka, lietojot zoledronskābi multiplās mielomas gadījumā (riska attiecība [95 % TI] 2,26

[1,13, 4,50], n = 180), un līdzīga, lietojot XGEVA un zoledronskābi citu audzēju veidiem (riska attiecība [95 % TI] 1,08 (0,90, 1,30); n = 894). Šajā pētījumā netika kontrolēti prognostiskie faktori un pretaudzēju terapijas. Kombinētā 1., 2. un 3. pētījumu iepriekš noteiktā analīzē kopējā dzīvildze XGEVA un zoledronskābes gadījumā bija līdzīga (riska attiecība un 95 % TI 0,99 [0,91, 1,07]).

Ietekme uz sāpēm

Laiks līdz sāpju uzlabojumam (t.i., samazinājums par ≥ 2 punktiem, salīdzinot ar sākumu BPI-SF sliktāko sāpju skalā) denosumabam un zoledronskābei katrā pētījumā un integrētajās analīzēs bija līdzīgs. Kombinētā datu kopuma post-hoc analīzē vidējais laiks līdz sāpju paasinājumam (> 4-punktu sliktāko sāpju skalā) pacientiem ar vieglām sāpēm vai bez sāpēm sākumā XGEVA gadījumā, salīdzinot ar zoledronskābi, tika atlikts (par 198 salīdzinājumā ar 143 dienām) (p = 0,0002).

Klīniskā efektivitāte pieaugušajiem un nobrieduša skeleta pusaudžiem ar milzu šūnu kaulu audzēju XGEVA drošums un efektivitāte tika pētīta divos II fāzes atklātos vienas grupas pētījumos (4. un 5. pētījums), kuros bija iesaistīti 529 pacienti ar milzu šūnu kaulu audzēju, kas bija vai nu nerezecējams vai operācija saistītos ar smagu slimību.

4. pētījums ietvēra 37 pieaugušus pacientus ar histoloģiski apstiprinātu nerezecējamu vai recidivējošu milzu šūnu kaulu audzēju. Atbildes reakcijas kritērijs iekļāva milzu šūnu elimināciju, pamatojoties uz histopatoloģiju vai rentgenogrāfiski apstiprinātu progresēšanas iztrūkumu.

No efektivitātes analīzē iekļautajiem 35 pacientiem 85,7 % (95 % TI: 69,7; 95,2) bija atbildes reakcija uz ārstēšanu ar XGEVA. Visiem 20 pacientiem (100 %) bija atbildes reakcija uz histoloģisku

novērtējumu. No atlikušajiem 15 pacientiem 10 (67 %) rentgenogrāfiskos mērījumos nekonstatēja mērķa bojājuma progresēšanu.

Pētījums 5 ietvēra 507 pieaugušos vai nobrieduša skeleta pusaudžus ar milzu šūnu kaulu audzēju un pierādījumu par izmērāmu aktīvu slimību.

Kohortā 1 (pacienti ar ķirurģiski neārstējamu slimību), mediānais laiks līdz slimības progresēšanai netika sasniegts, 21 no 258 ārstētiem pacientiem bija slimības progresēšana. Kohortā 2 (pacienti ar ķirurģiski ārstējamu slimību, kur plānotā operācija bija saistīta ar smagu slimību) 209 no 228 novērtējamiem pacientiem, kurus ārstēja ar XGEVA, līdz 6. mēnesim operācija nebija veikta. Kopumā no 225 pacientiem, kam tika plānota milzu šūnu kaulu audzēja operācija (izņemot tikai plaušu metastāzes), 109 operācija netika veikta, un 84 tika veikta mazāk sāpīga procedūra nekā bija sākotnēji plānots. Mediānais laiks līdz operācijai bija 261 diena.

4. un 5. pētījumā ietverot 305 pacientus, tika veikts retrospektīvs neatkarīgs rentgenattēlu datu pārskats. Simt deviņdesmit bija vismaz 1 novērtējama laika atbildes reakcija un viņi tika iekļauti analīzē (3. tabula). Kopumā ar XGEVA tika sasniegta objektīva audzēja atbildes reakcija 71,6 %

(95 % TI: 64,6; 77,9) pacientu (3. tabula), ko novērtēja ar kādu no modalitātēm, lielākā daļā gadījumu atbildes definējot ar fluorodezoksiglikozes PET (pozitronu emisijas tomogrāfijas) aktivitātes samazinājumu vai blīvuma palielinājumu, mērītu ar CT/HV, tikai 25,1 % pacientu bija atbildes reakcija uz RECIST. Mediānais laiks līdz atbildes reakcijai bija 3,1 mēneši (95 % TI, 2,89; 3,65). Mediānais atbildes reakcijas ilgums nebija novērtējams (pēc objektīva atbildes reakcijas četriem pacientiem bija slimības progresēšana). No 190 pacientiem, kam bija novērtējama objektīva audzēja atbildes reakcija, 55 pacientiem bija MŠKA operācija, no kuriem 40 pacientiem tika veikta pilnīga rezekcija.

3. tabula: Objektīvā ārstēšanas atbilde pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju

 

Pacientu skaits,

Pacientu skaits

Proporcija (%)

 

kam vērtējama

ar objektīvu

 

(95 % TI)1

 

atbildes reakcija

atbildes reakciju

 

 

Pamatots ar labāko atbildi

71,6 (64,6; 77,9)

RECIST 1.12

25,1 (19,1; 32,0)

EORTC3

96,2 (80,4; 99,9)

Blīvums/Izmērs4

76,1 (69,1; 82,2)

1TI= Precīzs ticamības intervāls.

2RECIST 1.1: Modificēti norobežotu audzēju atbildes reakcijas novērtēšanas kritēriji (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) audzēja slodzes novērtēšanai, pamatojoties uz datortomogrāfiju (CT − computed tomography)/magnētiskās rezonanses attēliem (MRI − magnetic resonance imaging).

3EORTC: Modificēti Vēža pētniecības un ārstēšanas Eiropas organizācijas (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) kritēriji metabolās atbildes reakcijas novērtēšanai, izmantojot fluorodezoksiglikozes PET (FDG-PET).

4Blīvums/Izmērs: Modificēti apgrieztie Choi kritēriji, lai novērtētu audzēja lielumu un blīvumu izmantojot Haunsfīlda vienības, pamatojoties uz CT/MRI.

Ietekme uz sāpēm

5. pētījumā ietverot 282 pacientus kombinētās kohortās 1 un 2, par klīniski nozīmīgu sliktāko sāpju samazinājumu (t. i., ≥ 2 punktu samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo) ārstēšanas nedēļas laikā tika ziņots 31,4 % riska grupas pacientiem (t. i., tādiem, kam sliktāko sāpju gradācija bija ≥ 2 punkti, salīdzinot ar sākotnējo) un ≥ 50 % 5. nedēļā. Šis sāpju uzlabojums tika uzturēts visos turpmākajos novērtējumos. Sākotnējā ārstēšana ar analgētiskiem līdzekļiem kohortās 1 un 2 tika vērtēta septiņu punktu skalā, kur 74,8 % pacientu ziņots par nekādu vai vieglu analgētisko līdzekļu izmantošanu (t. i., pretsāpju punktu skaits ≤ 2) un 25,2 % pacientu, kam lietoti spēcīgi opioīdi (t. i., pretsāpju punktu skaits 3 līdz 7).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar XGEVA par ar skeletu saistītu notikumu novēršanu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar metastāzēm

kaulos un pediatriskās populācijas apakšgrupās līdz 12 gadu vecumam, ārstējot milzu šūnu kaulu audzēju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5. pētījumā XGEVA tika vērtēta 18 pusaudžu (13-17 gadu vecumā) apakšgrupā ar milzu šūnu kaulu audzēju, kuri bija sasnieguši skeleta briedumu, ko nosaka ar vismaz 1 nobriedušu garo kaulu (piemēram, slēgta augšdelma kaula epifizeālo augšanas zonu) un ķermeņa masu ≥ 45 kg. Objektīvā atbildes reakcija tika novērota četriem no sešiem novērtējamiem pusaudžiem 5. pētījuma starpposma analīzē. Pētnieka novērtējumā ziņots, ka visiem 18 pusaudžiem bija labākā atbildes reakcija stabilas slimības gadījumā vai labāka (pilnīga atbildes reakcija 2 pacientiem, daļēja atbildes reakcija

8 pacientiem un stabila slimība 8 pacientiem). Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt šī pētījuma galīgos rezultātus.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc s.c. ievadīšanas biopieejamība bija 62 %.

Biotransformācija

Denosumabs sastāv tikai no aminoskābēm un ogļhidrātiem kā dabīgais imunoglobulīns, un maz ticams, ka tā eliminācija noritēs caur aknu metabolisko mehānismu. Paredzams, ka denosumaba metabolisms un eliminācija ies pa imunoglobulīna klīrensa ceļu, sadaloties par nelieliem peptīdiem un atsevišķām aminoskābēm.

Eliminācija

Pacientiem ar progresējošu vēzi pēc daudzkārtējām 120 mg devām ik pēc 4 nedēļām novēroja denosumaba uzkrāšanos, seruma koncentrācijai palielinoties apmēram 2 reizes, un līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 6 mēnešos atbilstoši no laika neatkarīgai farmakokinētikai. Pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju, kam lietoja 120 mg ik pēc 4 nedēļām ar piesātinošo devu 8. un 15. dienā līdzsvara stāvoklis tika sasniegts ārstēšanas pirmā mēneša laikā. Mediānas zemākais līmenis starp 9. un 49. nedēļu mainījās mazāk nekā par 9 %. Pacientiem, kuri pārtrauca lietot 120 mg ik pēc

4 nedēļām, vidējais eliminācijas pusperiods bija 28 dienas (14 līdz 55 dienu robežās).

Populācijas farmakokinētikas analīze neliecināja par klīniski nozīmīgām izmaiņām denosumaba sistēmiskā iedarbībā līdzsvara stāvoklī atkarībā no vecuma (18 līdz 87 gadi), rases/etniskās piederības (pētīta melnā, dzeltenā un baltās rase un latīņamerikāņi), dzimuma vai norobežotu audzēju veida. Ķermeņa svara palielināšanās bija saistīta ar sistēmiskās iedarbības samazināšanos un otrādi. Izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām, jo farmakodinamiskā iedarbība, pamatojoties uz kaulu vielmaiņas marķieri bija konsekventa plašās ķermeņa masas robežās.

Linearitāte/nelinearitāte

Denosumabam plašās devu robežās bija nelineāra farmakokinētika, bet apmēram proporcionāla iedarbība devas palielinājumam, lietojot 60 mg (vai 1 mg/kg) un lielākas devas. Nelinearitāte, iespējams, saistāma ar piesātināmo mērķa-mediēto eliminācijas ceļu, kas ir svarīgs mazās koncentrācijās.

Nieru darbības traucējumi

Denosumaba pētījumā (60 mg, n = 55 un 120 mg, n = 32) pacientiem bez progresējoša vēža, bet ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, ieskaitot pacientus, kuriem veic dialīzi, šo traucējumu smaguma pakāpei nebija ietekmes uz denosumaba farmakokinētiku; tādējādi devas pielāgošana nieru darbības traucējumu gadījumā nav nepieciešama. Lietojot XGEVA, nav nepieciešama nieru darbības kontrole.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem specifiski pētījumi netika veikti. Kopumā monoklonālo antivielu eliminācija nenotiek caur aknu metabolisko mehānismu. Nav paredzams, ka denosumaba farmakokinētiku ietekmēs aknu darbības traucējumi.

Gados vecāki pacienti

Gados vecāku un jaunāku pacientu starpā nenovēroja vispārējas atšķirības drošumā vai efektivitātē. Kontrolētos klīniskos XGEVA pētījumos pacientiem pēc 65 gadu vecuma ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu, vecākiem un jaunākiem pacientiem konstatēja līdzīgu efektivitāti un drošumu. Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskās īpašības pediatriskajā populācijā nav vērtētas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Tā kā denosumaba bioloģiskā aktivitāte dzīvniekiem ir specifiska ne-cilvēkveidīgajiem primātiem, lai novērtētu denosumaba farmakodinamiskās īpašības grauzēju modeļiem, tika vērtētas ar gēnu inženierijas metodēm apstrādātas („knockout”) peles vai izmantoti citi RANK/RANKL ceļa bioloģiskie inhibitori, piemēram, OPG-Fc un RANK-Fc.

Estrogēna receptoru pozitīva un negatīva cilvēku krūts vēža, prostatas vēža un nesīkšūnu plaušu vēža peļu kaulu metastāžu modeļos OPG-Fc samazināja osteolītiskos, osteoblastiskos un osteolītiskos/osteoblastiskos bojājumus, aizkavēja metastāžu veidošanos kaulos no jauna (de novo) un samazināja skeleta audzēja augšanu. Ja OPG-Fc šajos modeļos tika kombinēts ar hormonālu terapiju (tamoksifēnu) vai ķīmijterapiju (docetakselu), novēroja skeleta audzēja augšanas papildus kavēšanu attiecīgi krūts un prostatas vai plaušu vēža gadījumā. Krūts audzēja ierosināšanas peļu modelī RANK-Fc samazināja hormonu izraisītu proliferāciju krūts dziedzera epitēlijā un aizkavēja audzēju veidošanos.

Lai izpētītu denosumaba iespējamo genotoksicitāti, standartpētījumi netika izvērtēti, jo tādi pētījumi šai molekulai nav būtiski. Tomēr, ņemot vērā tā īpašības, maz ticams, ka denosumabam būtu jebkāds genotoksicitātes potenciāls.

Ilgtermiņa pētījumos ar dzīvniekiem denosumaba kancerogēnais potenciāls netika vērtēts.

Vienreizējas un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar Macaca fascicularis sugas pērtiķiem denosumaba devām, kuru sistēmiskā iedarbība 2,7 līdz 15 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamās devas iedarbību, nebija ietekmes uz sirds un asinsvadu sistēmas fizioloģiju, vīriešu un sieviešu reproduktivitāti, kā arī tās neizraisīja specifisku mērķa orgānu toksicitāti.

Pētījumā Macaca fascicularis sugas pērtiķiem denosumaba ievadīšana laikā, kas līdzvērtīgs grūsnības pirmajam trimestrim, devās, kas 9 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamās devas iedarbību, neizraisīja maternālo toksicitāti vai kaitējumu auglim laika posmā, kas līdzvērtīgs pirmajam trimestrim, lai gan augļa limfmezgli netika izpētīti.

Citā pētījumā Macaca fascicularis sugas pērtiķiem, kam visā grūsnības laikā ievadīja denosumabu pie sistēmiskās iedarbības, kas 12 reizes pārsniedza cilvēka devu, palielinājās nedzīvi dzimušo mazuļu skaits un pēcdzemdību mirstība; patoloģiska kaulu augšana izraisīja samazinātu kaulu stiprumu, samazinātu hematopoēzi un nelīdzenus zobus; nebija perifēro limfmezglu; un samazinājās jaundzimušo augšana. Reproduktīvajai iedarbībai netika noteikts nenovērotās nelabvēlīgās iedarbības līmenis. 6 mēnešus pēc dzimšanas ar kauliem saistītās izmaiņas uzlabojās, un nebija ietekmes uz zobu iznākšanu.Tomēr ietekme uz limfmezgliem un zobu nelīdzenumu saglabājās, un vienam dzīvniekam novēroja minimālu līdz vidēju vairāku audu mineralizēšanos (saistība ar ārstēšanu neskaidra). Nebija pierādījumu par kaitējumu mātei pirms dzemdībām; nevēlama mātes ietekme dzemdību laikā bija reta. Mātes piena dziedzeru attīstība bija normāla.

Preklīniskos kaulu kvalitātes pētījumos ar pērtiķiem, ilgstoši lietojot denosumabu, kaulu vielmaiņas samazināšanās bija saistīta ar kaulu stipruma uzlabošanos un normālu kaula histoloģiju.

Peļu tēviņiem ar gēnu inženierijas metodi iekļautu huRANKL („knock-in peles), kuri tika pakļauti transkortikālam lūzumam, denosumabs aizkavēja skrimšļa aizvākšanu un kaula rētas remodulēšanos, salīdzinot ar kontroles grupu, bet nebija nelabvēlīgas ietekmes uz kaula biomehānisko stiprību.

Preklīniskos pētījumos „knockout” pelēm, kurām atslēgts RANK vai RANKL, piena dziedzeru nobriešanas (daiviņu-alveolāro dziedzeru attīstības grūtniecības laikā) kavēšanas dēļ novēroja laktācijas trūkumu un limfmezglu veidošanās traucējumus. Neonatālā vecuma „knockout” pelēm, kurām atslēgts RANK vai RANKL, konstatēja pazeminātu ķermeņa svaru, samazinātu kaulu augšanu, izmainītas augšanas plātnītes un zobu šķilšanās iztrūkumu. Samazināta kaulu augšana, izmainītas augšanas plātnītes un traucēta zobu šķilšanās tika novērota arī pētījumos ar neonatālā vecuma žurkām, ievadot RANKL inhibitorus; pārtraucot RANKL inhibitoru lietošanu, šīs izmaiņas bija daļēji atgriezeniskas. Pusaugu vecuma primātiem, kuriem denosumabu lietoja devās, kas 2,7 un 15 reizes (10 un 50 mg/kg deva) pārsniedza klīnisko iedarbību, bija patoloģiskas augšanas plātnītes. Tādēļ ārstēšana ar denosumabu var traucēt kaulu augšanu bērniem ar atvērtām augšanas plātnītēm un kavēt zobu šķilšanos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe*

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)* Sorbīts (E420)

Ūdens injekcijām

* Acetāta buferis veidots, sajaucot kopā etiķskābi ar nātrija hidroksīdu.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

XGEVA oriģinālā iepakojumā drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām. Pēc izņemšanas no ledusskapja XGEVA jāizlieto šo 30 dienu laikā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1,7 ml šķīduma vienreizējas lietošanas flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (ar fluorpolimēru pārklāts elastomērs) un pārklāju (alumīnijs) ar noņemamu vāciņu.

Iepakojumā 1, 3 vai 4 flakoni.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms ievadīšanas XGEVA šķīdums ir vizuāli jāpārbauda. Šķīdums var saturēt caurspīdīgu vai baltu olbaltumvielām līdzīgu daļiņu zīmes. Neinjicēt šķīdumu, ja tas ir duļķains vai mainījis krāsu. Pārmērīgi nekratīt. Lai izvairītos no diskomforta sajūtas injekcijas vietā, flakonam pirms injekcijas

jāsasniedz istabas temperatūra (līdz 25°C) un injekcija jāveic lēnām. Injicēt visu flakona saturu. Denosumaba ievadīšanai ieteicama 27. izmēra adata. Flakonu atkārtoti nelietot.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 13. jūlijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 4. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas