Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xiapex (collagenase Clostridium histolyticum) – Zāļu apraksts - M09AB02

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXiapex
ATĶ kodsM09AB02
Vielacollagenase Clostridium histolyticum
RažotājsSwedish Orphan Biovitrum AB

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Xiapex 0,9 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons ar pulveri satur 0,9 mg clostridium histolyticum* kolagenāzes.

*Divu kolagenāzes enzīmu savienojums, kas anaerobās fermentācijas ceļā iegūts no fenotipiski atlasītiem Clostridium histolyticum baktēriju celmiem.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Vienā locītavā injicētais nātrija daudzums Dipitrēna kontraktūras terapijai:

Metakarpālā kaula - pamata falangas locītavā (MKPF): 0,9 mg.

Proksimālā starpfalangu locītavā (PSF): 0,7 mg.

Vienā plātnītē injicētais nātrija daudzums Peironī slimības terapijā: 0,9 mg.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts liofilizēts pulveris.

Šķīdinātājs: dzidrs bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Xiapex ir paredzēts:

Dipitrēna kontraktūras terapijai pieaugušiem pacientiem ar palpējamu palmārās aponeirozes sabiezējumu.

Peironī slimības terapijai pieaugušiem vīriešiem ar palpējamu plātnīti un dzimumlocekļa izliekumu, kas ārstēšanas sākumā ir vismaz 30 grādi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Dipitrēna kontraktūra

Xiapex drīkst injicēt ārsts ar pieredzi Dipitrēna slimības diagnostikā un ārstēšanā, kurš apmācīts pareizi ievadīt šīs zāles.

Devas

Ieteicamā Xiapex deva ir 0,58 mg vienā injekcijā, ko injicē palpējama palmārās aponeirozes sabiezējuma vietā. Nepieciešamais šķīduma tilpums un sagatavotā Xiapex injekciju šķīduma tilpums, kas jāinjicē palpējama palmārās aponeirozes sabiezējuma vietā, atkarīgs no ārstējamās locītavas tipa (ieteikumus par zāļu sagatavošanu skatīt 6.6. apakšpunktā 13. tabulā).

Palmārās aponeirozes sabiezējumā, kas skar metakarpālā kaula - pamata falangas (MKPF) locītavu, katras injicētās devas tilpums ir 0,25 ml.

Palmārās aponeirozes sabiezējumā, kas skar proksimālo starpfalangu locītavu (PSF) , katras injicētās devas tilpums ir 0,20 ml.

Ārstēšanas vizītes laikā var ievadīt injekcijas līdz pat divos palmārās aponeirozes sabiezējumos vai divās skartās locītavās tajā pašā plaukstā saskaņā ar injicēšanas procedūru. Ārstēšanas vizītes laikā var injicēt divos palpējamos palmārās aponeirozes sabiezējumos, kas skar divas locītavas, vai vienā palpējamā palmārās aponeirozes sabiezējumā, kas skar divas locītavas tajā pašā pirkstā, divās vietās. Katra injekcija satur 0,58 mg devu. Ja slimība ir izraisījusi vairākas kontraktūras, citus palmārās aponeirozes sabiezējumus var ārstēt citās ārstēšanas vizītēs, apmēram ar 4 nedēļu intervālu.

Ja nepieciešams, apmēram 24-72 stundas pēc injekcijas var veikt pirkstu ekstensijas (atliekšanas) procedūru, lai veicinātu sabiezējuma pārraušanu. Ja apmierinošs rezultāts nav sasniegts, apmēram pēc 4 nedēļām injekciju un pirkstu ekstensijas procedūru var atkārtot. Injekciju un pirkstu ekstensijas procedūru vienam palmārās aponeirozes sabiezējumam var veikt līdz 3 reizēm, ar apmēram 4 nedēļu intervālu.

Pieredze klīniskos pētījumos ar Xiapex šobrīd ir ierobežota, injicējot līdz 3 reizēm vienā sabiezējumā un kopumā nepārsniedzot astoņas injekcijas reizes.

Peironī slimība

Xiapex drīkst injicēt ārsts ar pieredzi vīriešu uroloģisko slimību diagnostikā un ārstēšanā, kurš apmācīts pareizi ievadīt šīs zāles. Klīniskajos pētījumos nepiedalījās pacienti, kuriem dzimumlocekļa izliekums bija >90°. Šī iemesla dēļ nav ieteicams veikt ārstēšanu šajā grupā.

Devas

Ieteicamā Xiapex deva ir 0,58 mg vienā injekcijā, ko injicē Peironī plātnītē. Sagatavotā Xiapex šķīduma tilpums, kas jāinjicē plātnītē, ir 0,25 ml (ieteikumus par zāļu sagatavošanu skatīt

6.6 apakšpunktā 13. tabulā). Ja ir vairāk nekā viena plātnīte, injekcija jāveic tikai plātnītē, kas izraisa dzimumlocekļa izliekumu.

Terapijas kursā maksimāli ir 4 ārstēšanas cikli. Katrs ārstēšanas cikls ietver divas Xiapex injekcijas un vienu dzimumlocekļa modelēšanas procedūru. Otra Xiapex injekcija tiek veikta 1 līdz 3 dienas pēc pirmās injekcijas. Dzimumlocekļa modelēšanas procedūra notiek 1 līdz 3 dienas pēc otras injekcijas katrā ārstēšanas ciklā. Intervāls starp ārstēšanas cikliem ir aptuveni sešas nedēļas.

Īpašas populācijas

Gados veci cilvēki

Tā kā Xiapex nav nosakāmas sistēmiskas iedarbības pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru un Xiapex ir minimāla un īslaicīga sistēmiska iedarbība pacientiem ar Peironī slimību, pielāgot devu nav nepieciešams. Efektivitātes un drošuma atšķirības gados veciem un jauniem cilvēkiem netika novērotas.

Aknu bojājumi

Tā kā Xiapex nav nosakāmas sistēmiskas iedarbības pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru un Xiapex ir minimāla un īslaicīga sistēmiska iedarbība pacientiem ar Peironī slimību, pielāgot devu nav nepieciešams.

Nieru bojājumi

Tā kā Xiapex nav nosakāmas sistēmiskas iedarbības pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru un Xiapex ir minimāla un īslaicīga sistēmiska iedarbība pacientiem ar Peironī slimību, pielāgot devu nav nepieciešams.

Pediatriskā populācija

Xiapex nav piemērots lietošanai bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem Dipitrēna kontraktūras terapijai.

Peironī slimība rodas tikai pieaugušiem vīriešu dzimuma pacientiem, tāpēc Xiapex nav piemērots lietošanai bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem Peironī slimības terapijai.

Lietošanas veids

Lietošanai bojājumā

Pirms injekcijas bojājumā Xiapex jāsagatavo tikai ar atbilstošu iepakojumam pievienotā šķīdinātāja tilpumu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Izmantojot vienreizējās lietošanas šļirci ar kalibrētām 0,01 ml iedaļām un pastāvīgi fiksētu 27G 12 mm vai 13 mm adatu (nav pievienota iepakojumam), ievelciet sagatavotā šķīduma. Flakonā paliks tikai neliels daudzums sagatavotā šķīduma.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Dipitrēna kontraktūra

Injicēšanas procedūra

Pirms Xiapex injekcijas Dipitrēna palmārās aponeirozes sabiezējumā nav ieteicams ievadīt lokālās anestēzijas līdzekļus, jo tas var traucēt injicēt pareizā vietā.

Pārliecinieties, kura locītava tiks ārstēta (metakarpālā kaula - pamata falangas locītava [MKPF] vai proksimālā starpfalangu locītava [PSF]), jo sagatavošanai nepieciešamais šķīdinātāja tilpums ir atkarīgs no locītavas veida (PSF locītavai nepieciešams mazāks šķīdinātāja daudzums). Sīkākus norādījumus par injicēšanas procedūru, kurus nepieciešams ievērot, skatīt lietošanas instrukcijā un ārsta apmācības materiālā.

Pacientam jānorāda:

apmēram 24-72 stundas pēc injekcijas ierasties pie ārsta, lai apskatītu injekcijas vietu un veiktu pirkstu ekstensijas procedūru sabiezējuma pārraušanai;

lai mazinātu Xiapex izplatīšanos ārpus palmārās aponeirozes sabiezējuma, līdz pirkstu ekstensijas procedūras beigām nelocīt vai neiztaisnot tās rokas pirkstus, kurā veikta injekcija;

necensties patstāvīgi pārraut palmārās aponeirozes sabiezējumu, kurā injicētas zāles;

pēc pirkstu ekstensijas procedūras dienas garumā turēt plaukstu, kurā injicētas zāles, cik iespējams augstu paceltu.

Pirkstu ekstensijas procedūra

Novērošanās vizītē, apmēram 24-72 stundas pēc injekcijas, jānovērtē kontraktūras stāvoklis. Ja kontraktūras stāvoklis nav mainījies, jāveic pasīva pirkstu ekstensijas procedūra, lai pārrautu palmārās aponeirozes sabiezējumu. Pirkstu ekstensijas procedūras laikā, ja nepieciešams, var izmantot lokālo anestēziju.

Kamēr pacienta plaukstas locītava ir fleksijas pozīcijā, ar mērenu spēku jānospiež (vienlaikus velkot) uz palmārās aponeirozes sabiezējuma, kurā tika injicētas zāles, atliecot pirkstus apmēram 10 līdz

20 sekundes. Ja palmārās aponeirozes sabiezējums skāris PSF locītavu, pirkstu ekstensijas procedūra jāveic, kad MKPF locītavas atrodas fleksijas pozīcijā. Ja pēc pirmās pirkstu ekstensijas procedūras neizdodas pārraut palmārās aponeirozes sabiezējumu, procedūru var atkārtot vēl divas reizes ar 5-10 minūšu intervālu. Sabiezējuma pārraušanai neiesaka vairāk par 3 ekstensijas mēģinājumiem skartajā locītavā.

Ja pēc 3 ekstensijas mēģinājumiem palmārās aponeirozes sabiezējumu pārraut neizdodas, pacients jālūdz ierasties uz novērošanas vizīti apmēram 4 nedēļas pēc injekcijas. Ja arī tad kontraktūra ar palmārās aponeirozes sabiezējumu saglabājas, var veikt vēl vienu injekciju un pirkstu ekstensijas procedūru.

Pēc pirkstu ekstensijas procedūras(-ām) un piemērotas šinas izvēles (skartā locītava maksimālas ekstensijas stāvoklī) pacientam jānorāda:

izvairīties no pārmērīgas injicētās plaukstas noslogošanas, kamēr ārsts nav to atļāvis;

naktsmiera laikā lietot šinu līdz 4 mēnešiem;

veikt virkni pirkstu saliekšanas un atliekšanas vingrinājumu vairākas reizes dienā vairākus mēnešus.

Peironī slimība

Injicēšanas procedūra

Ja nepieciešams, pirms Xiapex injekcijas var ievadīt reģionālās anestēzijas (dzimumlocekļa bloks) vai lokālās anestēzijas līdzekli. Pivotālos klīniskos pētījumos aptuveni 30% pacientu pirms injekcijas saņēma dzimumlocekļa bloku.

Injekcijas vieta Peironī plātnītē tiek noteikta maksimālā ieliekuma (vai fokālā punkta) vietā, kad dzimumloceklis ir erekcijas stāvoklī, un to atzīmē ar ķirurģisko marķieri. Xiapex jāievada mērķa plātnītē, kad dzimumloceklis ir atslābušā stāvoklī. Sīkākus norādījumus par injicēšanas procedūru, kurus nepieciešams ievērot, skatīt lietošanas instrukcijā un ārsta apmācības materiālā.

Dzimumlocekļa modelēšanas procedūra

Dzimumlocekļa modelēšana palīdz mazināt dzimumlocekļa izliekumu un iztaisnot dzimumlocekļa ķermeni. Novērošanas vizītē 1 līdz 3 dienas pēc otrās injekcijas katrā ārstēšanas ciklā apmācītam ārstam jāveic dzimumlocekļa modelēšanas procedūra, kad dzimumloceklis ir atslābušā stāvoklī, lai izstieptu un pagarinātu Xiapex injekcijas rezultātā pārrauto plātnīti. Ja nepieciešams, pirms modelēšanas procedūras var ievadīt lokālās anestēzijas līdzekli. Valkājot cimdus, ārstam jāsatver plātnīte vai atslābušā dzimumlocekļa sabiezinājums aptuveni 1 cm proksimāli un distāli no injekcijas vietas. Jāizvairās no tieša spiediena uz injekcijas vietu. Mērķa plātnīti izmanto kā atbalsta punktu, satverot to ar abām rokām, lai nodrošinātu stingru un stabilu spiedienu plātnītes pagarināšanai un izstiepšanai. Mērķis ir pakāpeniski saliekt dzimumlocekli pretēji esošajam izliekumam līdz mērenas pretestības punktam stiepšanas laikā.

Spiediens uz dzimumlocekli jāuztur 30 sekundes, tam seko 30 sekundes ilgs atpūtas periods, kopumā atkārtojot dzimumlocekļa modelēšanas paņēmienu 3 reizes pa 30 sekundēm.

Papildu ambulatori veiktajai dzimumlocekļa modelēšanas procedūrai pacientiem jādod norādījumi par atbilstošo metodi, lai pastāvīgi mājās veiktu dzimumlocekļa modelēšanu katru dienu 6 nedēļu periodā pēc dzimumlocekļa plātnītes modelēšanas vizītes katrā ārstēšanas ciklā atbilstoši detalizētiem norādījumiem lietošanas instrukcijā.

Ja dzimumlocekļa izliekums pēc pirmā, otrā vai trešā ārstēšanas cikla ir mazāks par 15 grādiem vai ārsts izlemj, ka nav klīnisko indikāciju turpināt ārstēšanu, tad turpmāki ārstēšanas cikli nav nepieciešami.

Drošums pēc vairāk nekā viena Xiapex terapijas kursa Peironī slimības ārstēšanai nav zināms.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Peironī plātnīšu terapija, ja skarta urīnizvadkanāla daļa un pastāv tās bojājuma risks.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alerģiskas reakcijas

Pēc Xiapex injekcijas var būt smaga alerģiska reakcija, un pirms aiziešanas no klīnikas pacientus nepieciešams novērot 30 minūtes, lai konstatētu, vai nav nopietnu alerģisku reakciju pazīmju vai simptomu, piemēram, plaši izplatīts apsārtums vai izsitumi, tūska, žņaugšanas sajūta rīklē un apgrūtināta elpošanu. Pacientiem jāiesaka nekavējoties konsultēties ar savu ārstu, ja rodas kāda no šīm pazīmēm vai simptomiem. Jābūt pieejamām ārkārtas situācijām paredzētām zālēm iespējamo alerģisko reakciju ārstēšanai.

Pēcreģistrācijas klīniskajā pētījumā tika ziņots par anafilaktisku reakciju pacientam pēc Xiapex lietošanas Dipitrēna kontraktūras ārstēšanai, kas liecina, ka Xiapex injekcijas var izraisīt smagas reakcijas, tostarp anafilaksi. Dažiem pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru pēc secīgām Xiapex injekcijām IgE antivielas pret zālēm attīstījās lielākā daudzumā un titrā.

Trīs III fāzes placebo kontrolētu klīnisko pētījumu dubultmaskētā daļā pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru 17% pacientu, kas tika ārstēti ar Xiapex, novēroja vieglas reakcijas (piemēram, niezi) pēc 1-3 injekcijām. Ar Xiapex lietošanu saistītās niezes biežums pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru palielinājās pēc vairākām Xiapex injekcijām.

Divu III fāzes placebo kontrolētu klīnisko pētījumu dubultmaskētā daļā pacientiem ar Peironī slimību pēc Xiapex lietošanas biežāk (4%) novēroja lokālu niezi salīdzinājumā ar placebo ārstētajiem pacientiem (1%) pēc 4 ārstēšanas cikliem (līdz 8 Xiapex injekcijām). Ar Xiapex lietošanu saistītās niezes biežums pēc katras injekcijas bija līdzīgs neatkarīgi no kopējā saņemto injekciju skaita.

Cīpslas plīsums vai citi nopietni bojājumi pirkstā/plaukstā, kurā injicētas zāles Dipitrēna kontraktūras terapijai

Xiapex jāinjicē tikai Dipitrēna palmārās aponeirozes sabiezējumā. Xiapex šķīdina kolagēnu, tāpēc jāuzmanās, lai zāles netiktu injicētas cīpslās, nervos, asinsvados vai citās kolagēnu saturošās plaukstas struktūrās. Xiapex iekļūšana kolagēnu saturošās struktūrās var tās traumēt un iespējams izraisīt pastāvīgus traucējumus, kā cīpslas plīsumu vai saites bojājumu. Injicējot Xiapex PSF locītavu kontrahējošā palmārās aponeirozes sabiezējumā, jāievēro piesardzība, jo klīniskie pētījumi liecina par paaugstinātu cīpslas plīsuma un saites bojājuma risku, kas saistīts ar Xiapex lietošanu PSF kontraktūru ārstēšanai. Tas ir īpaši svarīgi, ja palmarās aponeirozes sabiezējums atrodas pie 5. pirksta PSF locītavas. Ievadot palmārās aponeirozes sabiezējumā, kas skar 5. pirksta PSF locītavu, adatu nedrīkst iedurt dziļāk par 2-3 mm, ne vairāk kā 4 mm distāli no palmāri-digitālās rievas. Pacients jābrīdina ievērot ārstēšanas norādījumus (skatīt 4.2. apakšpunktu) un par nepieciešamību nekavējoties ziņot ārstam, ja pēc pietūkuma samazināšanās pirksts nelokās (cīpslas plīsuma simptoms).

Lielākajai daļai pacientu, kuriem ir cīpslas/saites plīsums vai bojājums, ir veiksmīgi veikta ķirurģiska operācija. Agrīna diagnoze, savlaicīga novērtēšana un ārstēšana ir ļoti svarīga, jo cīpslas plīsums/saites bojājums var ietekmēt plaukstas vispārējo funkciju.

Pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru, kas fiksēta pie ādas, Xiapex farmakoloģiskā iedarbība un pirksta ekstensija var paaugstināt sabiezējumu sedzošās ādas bojājuma risku.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par ādas plīsumu gadījumiem, kad pēc pirksta ekstensijas procedūrām bija nepieciešama ādas transplantācija. Pazīmes vai simptomi, kas pēc injekcijas vai manipulācijas var liecināt par ārstētā pirksta/plaukstas smagu bojājumu, nekavējoties jānovērtē, jo var būt nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās. Kontrolētā pēcreģistrācijas pētījumā pierādīts, ka ādas plīsumi notiek biežāk pēc divām vienlaicīgām injekcijām tajā pašā plaukstā (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Kavernozā ķermeņa plīsums (dzimumlocekļa lūzums) vai citi nopietni dzimumlocekļa bojājumi Peironī slimības ārstēšanas laikā

Xiapex injicēšana kolagēnu saturošās struktūrās, piemēram, dzimumlocekļa kavernozajā ķermenī, var izraisīt šo struktūru bojājumu, piemēram, kavernozā ķermeņa plīsumu (dzimumlocekļa lūzumu). Šī iemesla dēļ Xiapex var injicēt tikai Peironī plātnītē un jāuzmanās, lai neinjicētu zāles urīnizvadkanālā, nervos, asinsvados, kavernozajā ķermenī vai citās kolagēnu saturošās dzimumlocekļa struktūrās.

Kavernozā ķermeņa plīsums tika ziņots kā nopietna nevēlama blakusparādība pēc Xiapex injekcijas 5 no 1 044 pacientiem (0,5%) kontrolētos un nekontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Peironī slimību. Citiem pacientiem pēc Xiapex lietošanas (9 no 1 044; 0,9%) ziņoja par dzimumlocekļa ekhimozi vai hematomu, pēkšņu nespēju uzturēt erekciju un/vai “paukšķēšanas” skaņu vai sajūtu dzimumloceklī, un šajos gadījumos nevar izslēgt kavernozā ķermeņa plīsumu.

Arī smaga dzimumlocekļa hematoma tika ziņota kā blakusparādība 39 no 1 044 pacientiem (3,7%) kontrolētos un nekontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Peironī slimību.

Pazīmes vai simptomi, kas var liecināt par nopietnu dzimumlocekļa bojājumu, nekavējoties jānovērtē, lai atklātu kavernozā ķermeņa plīsumu vai smagu hematomu, kam var būt nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās.

Lietošana pacientiem ar koagulācijas traucējumiem

Pacientiem ar koagulācijas traucējumiem un tiem, kas lieto antikoagulantus, Xiapex jālieto piesardzīgi. Trīs III fāzes placebo kontrolētos dubultmaskētos klīniskos pētījumos par Dipitrēna kontraktūru 73% pacientu, kas tika ārstēti ar Xiapex, ziņoja par ekhimozi vai kontūziju, 38% ziņoja par asinsizplūdumu injekcijas vietā. Divos III fāzes placebo kontrolētos dubultmaskētos pētījumos par Peironī slimību, 65,5% pacientu, kuri tika ārstēti ar Xiapex, attīstījās dzimumlocekļa hematoma un 14,5% attīstījās dzimumlocekļa ekhimoze. Pacientiem, kas pirms Xiapex lietoja antikoagulantus, izņemot acetilsalicilskābi līdz 150 mg dienā, Xiapex efektivitāte un drošums nav zināmi. Pacientiem, kas 7 dienu laikā pirms Xiapex injekcijas saņēmuši antikoagulantus (izņemot acetilsalicilskābi līdz 150 mg dienā), Xiapex lietošana nav ieteicama.

Imunogenitāte

Tāpat kā lietojot citus ne-cilvēka izcelsmes olbaltumvielas saturošus medicīniskos produktus, pacientam pret šo terapeitisko olbaltumvielu var izveidoties antivielas. Pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru un Peironī slimību klīniskos pētījumos asins paraugos dažādos laika periodos noteica antivielas pret zāļu sastāvā esošo olbaltumvielu komponentēm (AUX-I un AUX-II).

Klīniskajos pētījumos par Dipitrēna kontraktūru 30 dienas pēc pirmās injekcijas 92% pacientu atklāja cirkulējošās antivielas pret AUX-I un 86% pacientu – pret AUX-II. Piecus gadus pēc sākotnējās Xiapex injekcijas attiecīgi 92,8% un 93,4% subjektu bija seropozitīvi pret anti-AUX-I un anti-AUX-II.

60 dienas pēc divām vienlaicīgām injekcijām gandrīz visiem pacientiem bija pozitīvi titri uz anti-AUX-I antivielām (97,9%) un anti-AUX-II antivielām (97,5%).

Peironī slimības klīniskajos pētījumos 6 nedēļas pēc pirmā Xiapex terapijas cikla aptuveni

75% pacientu atklāja antivielas pret AUX-I un aptuveni 55% pacientu atklāja antivielas pret AUX-II. Sešas nedēļas pēc Xiapex astotās injekcijas (ceturtā ārstēšanas cikla) >99% ar Xiapex ārstēto pacientu attīstījās augsts antivielu titrs pret AUX-I un AUX-II. Neitralizējošo antivielu analīzei tika izveidota apakšgrupa no 70 paraugiem, lai noteiktu augstu un zemu saistošo antivielu titru 12. ārstēšanas nedēļā.

Katram pacientam, kuram analizēja 12. nedēļas asins paraugu, pārbaudīja saistošo antivielu esamību arī 6., 18., 24. un 52. nedēļas paraugos. Neitralizējošās antivielas pret AUX-I un AUX-II noteica attiecīgi 60% un 51,8% pārbaudīto pacientu.

Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu šo divu indikāciju dēļ, netika konstatēta korelācija starp antivielu biežumu, antivielu titru vai neitralizējošo iedarbību un klīnisko atbildes reakciju vai blakusparādībām.

Tā kā Xiapex sastāvā esošajiem enzīmiem ir līdzīga sekvence kā cilvēka matricas metālproteināzēm (MMP), antivielas pret zālēm (AVZ) teorētiski varētu mijiedarboties ar MMP. Drošuma problēmas, galvenokārt blakusparādības, kas varētu norādīt uz autoimūnas slimības sākumu vai paasinājumu, vai muskuloskeletālā sindroma (MSS) attīstību, kas būtu saistītas ar endogēnā MMP inhibīciju, netika novērotas. Kaut arī šobrīd pieejamos datos par drošumu nav klīnisku pierādījumu par muskuloskeletālā sindroma attīstību pēc Xiapex lietošanas, šādu iespēju izslēgt nevar. Ja šāds sindroms veidotos, tam būtu progresīva gaita un viens vai vairāki simptomi un pazīmes: artralģija, mialģija, locītavu stīvums, plecu stīvums, plaukstu tūska, palmāra fibroze, cīpslu sabiezējums vai mezgliņu veidošanās ap cīpslām.

Ķirurģiskā operācija pēc terapijas

Xiapex terapijas ietekme uz iespējamu sekojošu ķirurģisku operāciju nav zināma.

Īpaši dzimumlocekļa stāvokļi/slimības, kas netika pētītas klīniskajos pētījumos

Xiapex lietošana pacientiem ar kalcificētu plātnīti, kas varētu traucēt injekciju, dzimumlocekļa galviņas izliekumu ar vai bez hipospādijas, dzimumlocekļa dorsālās artērijas un/vai vēnas trombozi, labdabīgu vai ļaundabīgu veidojumu, kas izraisa dzimumlocekļa izliekumu, infekcijas izraisītu infiltrāciju, piemēram, lymphogranuloma venereum, ventrālu izliekumu jebkura iemesla dēļ un izolētu smilšu pulksteņa tipa deformāciju nav pētīta, un šiem pacientiem nav ieteicams uzsākt ārstēšanu.

Xiapex lietošanas ilgtermiņa drošums, ārstējot Peironī slimību, pilnībā nav noskaidrots.

Palīgvielas

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Formāli mijiedarbības pētījumi ar Xiapex nav veikti. Pēc atsevišķas Xiapex injekcijas nav nosakāma sistēmiska iedarbība pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru un novērota tikai minimāla un īslaicīga sistēmiska Xiapex iedarbība pacientiem ar Peironī slimību.

Netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības nevēlamo blakusparādību rašanās biežumā pēc Xiapex terapijas atkarībā no erektīlās disfunkcijas sākotnējā smaguma vai vienlaicīgas 5. tipa fosfodiesterāzes

(PDE5) inhibitora lietošanas.

Kaut arī mijiedarbībai starp tetraciklīna un antraciklīna/antrahinolona antibiotikām, un antrahinona atvasinājumiem un Xiapex nav klīnisku pierādījumu, šādi atvasinājumi farmakoloģiski pietiekamā koncentrācijā var inhibēt kolagēna sabrukšanu ar metālproteināzes starpniecību in vitro. Tāpēc Xiapex lietošana pacientiem, kas 14 dienas pirms plānotās injekcijas lietojuši tetraciklīnu grupas antibiotikas (piemēram, doksiciklīnu), nav ieteicama.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība un fertilitāte

Klīnisko pētījumu dati par Xiapex lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar fertilitāti, grūtniecību vai embrionālo/augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dzemdību vai postnatālās attīstības pētījumi dzīvniekiem nav veikti, jo farmakokinētiskos pētījumos cilvēkiem konstatēja, ka pēc injekcijas palmārās aponeirozes sabiezējumā Xiapex līmenis sistēmiskajā asinsritē nav nosakāms (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pēc atkārtotas ievadīšanas pacientiem izveidojās antivielas pret zālēm (AVZ), nevar izslēgt krustotu reaktivitāti pret endogēnām cilvēka matricas metālproteināzēm (MMP), kas saistītas ar grūtniecību un dzemdībām. Iespējamais risks cilvēkam attiecībā uz dzemdībām un postnatālo attīstību nav zināms. Tāpēc Xiapex grūtniecības laikā lietot nav ieteicams. Jāapsver iespēja atlikt terapiju pēc dzemdībām.

Peironī slimība rodas tikai pieaugušiem vīriešu dzimuma pacientiem, un līdz ar to nav būtiskas informācijas par lietošanu sievietēm. Xiapex zemā līmenī plazmā varēja noteikt novērtējamiem vīriešu dzimuma pacientiem laikā līdz 30 minūtēm pēc Xiapex ievadīšanas dzimumlocekļa plātnītē pacientiem ar Peironī slimību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai clostridium histolyticum kolagenāze izdalās cilvēka pienā. Jāievēro piesardzība, ja Xiapex lieto sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pietūkuma un sāpju dēļ ierobežojot ārstētās plaukstas kustības, Xiapex var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus pacientiem ar Dipitrēna slimību. Citi simptomi, kas nedaudz var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, par kuriem arī ziņots pēc Xiapex injekcijas, ir reibonis, parestēzija, samazināta jušana un galvassāpes. Pacienti jābrīdina un jāiesaka izvairīties no riskantu uzdevumu pildīšanas, kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana, kamēr atjaunojas drošums vai to akceptē ārsts.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Dipitrēna kontraktūra

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības Xiapex klīnisko pētījumu laikā (272 no 409 pacientiem, kuri saņēma līdz trīs atsevišķām Xiapex injekcijām, un 775 pacientiem, kuri saņēma divas vienlaicīgas injekcijas tai pašā plaukstā) bija lokālas reakcijas injekcijas vietā: perifēriska tūska (lokāli injekcijas vietā), kontūzija (ieskaitot ekhimozi), asinsizplūdums un sāpes injekcijas vietā. Reakcijas injekcijas vietā novēroja ļoti bieži, tās radās vairumam pacientu, to smaguma pakāpe lielākoties bija viegla un mērena, tās parasti izzuda 1-2 nedēļu laikā pēc injekcijas. Saņemti ziņojumi arī par smagām blakusparādībām, kas saistītas ar zāļu lietošanu, kā cīpslas ruptūra (6 gadījumi), cīpslas iekaisums (1 gadījums), citi saišu bojājumi (2 gadījumi) un komplekss reģionālu sāpju sindroms (1 gadījums). Anafilaktiska reakcija tika paziņota par pacientu, kurš iepriekš tika ārstēts ar Xiapex (1 gadījums).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā uzskaitītas blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un šādam biežuma iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskās programmas ietvaros, novērotas III fāzes dubultmaskētos placebo kontrolētos pētījumos par Dipitrēna kontraktūras terapiju pieaugušiem pacientiem ar palpējamu palmārās aponeirozes sabiezējumu (AUX-CC-857, AUX-CC-859) un pēcreģistrācijas klīniskos pētījumos (AUX-CC-864, AUX-CC-867) par divām vienlaicīgām injekcijām tai pašā plaukstā.

1. tabula: Blakusparādības tabulas formā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klase

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Celulīts injekcijas vietā

infestācijas

 

 

Limfangīts

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Limfadenopātija

Sāpīgi limfmezgli

Trombocitopēnija

sistēmas traucējumi

 

 

Limfadenīts

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

Anafilaktiska reakcija

Psihiskie traucējumi

 

 

Dezorientācija

 

 

 

Uzbudinājums

 

 

 

Bezmiegs

 

 

 

Paaugstināta uzbudināmība

 

 

 

Nemiers

Nervu sistēmas

 

Parestēzija

Komplekss reģionālu sāpju

traucējumi

 

Pazemināta jušana

sindroms

 

 

Dedzināšanas sajūta

Monoplēģija

 

 

Reibonis

Vazo-vagāla sinkope

 

 

Galvassāpes

Trīce

 

 

 

Hiperestēzija

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Plakstiņu tūska

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hematoma

traucējumi

 

 

Hipotensija

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Elpas trūkums

traucējumi, krūšu

 

 

Hiperventilācija

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Slikta dūša

Caureja

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klase

 

 

 

traucējumi

 

 

Vemšana

 

 

 

Sāpes pakrūtē

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Nieze

Asins pūšļia

Eritematozi izsitumi vai

audu bojājumi

Ekhimoze

Pūšļi

makulāri izsitumi

 

 

Izsitumi

Ekzēma

 

 

Eritēma

Sejas pietūkums

 

 

Svīšana

Ādas traucējumi, piemēram,

 

 

 

lobīšanās, bojājumi, sāpes,

 

 

 

sasprindzinājums, krāsas

 

 

 

izmaiņas vai krevele

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Sāpes ekstremitātēs

Artralģija

Sāpes krūškurvja sienas

saistaudu sistēmas

 

Zemādas veidojumi

apvidū, cirksnī, kaklā vai

bojājumi

 

padusē

plecā

 

 

Locītavu pietūkums

Skeleta-muskuļu diskomforts

 

 

Mialģija

vai stīvums, locītavu stīvums

 

 

 

vai krepitācija

 

 

 

Diskomforta sajūta

 

 

 

ekstremitātēs

 

 

 

Cīpslas iekaisums

 

 

 

Muskuļu spazmas vai vājums

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Paaugstināts krūšu jutīgums

sistēmas traucējumi

 

 

Krūšu hipertrofija

un krūts slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Perifēriska tūskac

Sāpes padusē

Lokāla tūska

un reakcijas

Asinsizplūdums,

Iekaisums

Paaugstināta temperatūra

ievadīšanas vietā

sāpes vai tūska

Siltuma sajūta,

Sāpes

 

injekcijas vietā

eritēma, iekaisums,

Diskomforts

 

Jutīgums

pūslīši vai nieze

Nogurums

 

 

injekcijas vietā

Karstuma sajūta

 

 

Tūska

Gripai līdzīga saslimšana

 

 

 

Reakcija injekcijas vietā,

 

 

 

vājums, kairinājums,

 

 

 

nejutīgums, lobīšanās,

 

 

 

mezgliņi vai krāsas maiņa

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

Palpējami limfmezgli

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

alanīnaminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

aspartātaminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Paaugstināta ķermeņa

 

 

 

temperatūra

 

 

 

 

Traumas,

Kontūzija

Ādas plīsumia,b

Cīpslas ruptūra

saindēšanās un ar

 

 

Saites bojājums

manipulācijām

 

 

Locekļu traumas

saistītas

 

 

Atklāta brūce

komplikācijas

 

 

Brūces atvēršanās

 

 

 

 

a.biežāk (ļoti bieži) ziņots par pacientiem, kuri saņēma divas vienlaicīgas Xiapex injekcijas tai pašā plaukstā, salīdzinot ar subjektiem, kurus ārstēja ar līdz trim atsevišķām injekcijām III fāzes placebo kontrolētos pivotālos pētījumos par Dipitrēna kontraktūru.

b.„ādas plīsumi” iekļauj „reakcijas injekcijas vietā” un „plīsumus”.

c.„perifēriska tūska” ietver „tūska injekcijas vietā” un „tūska”.

Ādas plīsumu sastopamība (29,1%) bija lielāka subjektiem, kurus ārstēja ar divām vienlaicīgām Xiapex injekcijām vēsturiski kontrolētā klīniskā pētījumā AUX-CC-867, salīdzinot ar subjektiem, kurus ārstēja ar līdz trim atsevišķām injekcijām III fāzes placebo kontrolētos pivotālos pētījumos par Dipitrēna kontraktūru (CORD I un CORD II) (8,8%). Vairums ādas plīsumu notika manipulācijas dienā. Lielāka ādas plīsumu sastopamība var būt saistīta ar intensīvākām pirkstu ekstensijas procedūrām pacientiem pēc anestēzijas saņemšanas plaukstā. Pētījumā AUX-CC-867 lielākā daļa (85%) subjektu saņēma lokālo anestēziju pirms pirksta ekstensijas procedūras.

Citas klīniski nozīmīgas atšķirības starp divām vienlaicīgām Xiapex injekcijām tajā pašā plaukstā, salīdzinot ar līdz trim atsevišķām Xiapex injekcijām attiecībā uz ziņoto nevēlamo blakusparādību veidiem, nenovēroja (t.i., vairums nevēlamās blakusparādības bija lokālas ārstētajai ekstremitātei un vieglas vai mērenas intensitātes).

Vispārējais drošuma profils starp pacientiem, kuri saņēma divas vienlaicīgas Xiapex injekcijas pētījumā AUX-CC-867, bija līdzīgs neatkarīgi no pirksta ekstensijas laika pēc injekcijas procedūras (t.i., 24 stundas, 48 stundas un ≥72 stundas pēc injekcijas).

Peironī slimība

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējais drošuma profils divos III fāzes dubultmaskētos placebo kontrolētos pētījumos (832 vīriešu dzimuma pacienti, 551 pacients, kas saņēma Xiapex) un atklātā III fāzes pētījumā (189 vīriešu dzimuma pacienti) ar pacientiem, kuri kontrolētos pētījumos iepriekš saņēma placebo, bija līdzīgs. Divos III fāzes dubultmaskētos placebo kontrolētos pētījumos lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija lokālas dzimumlocekļa un cirkšņa reakcijas, vieglas vai mērenas smaguma pakāpes, un vairākums (79%) pārgāja 14 dienu laikā pēc injekcijas. Nevēlamo blakusparādību profils pēc katras injekcijas bija līdzīgs neatkarīgi no kopējā saņemto injekciju skaita. Visbiežāk ziņotās blakusparādības (≥25%) Xiapex kontrolētos klīniskajos pētījumos bija dzimumlocekļa hematoma, pietūkums un sāpes. Ļoti bieži tika ziņots par smagu dzimumlocekļa hematomu, ieskaitot smagu hematomu injekcijas vietā.

Kontrolētos un nekontrolētos Xiapex klīniskajos pētījumos pacientiem ar Peironī slimību retāk tika ziņots par kavernozā ķermeņa plīsumu un citiem nopietniem dzimumlocekļa bojājumiem (skatīt

4.4. apakšpunktu).

„Paukšķēšanas” skaņa vai sajūta dzimumloceklī, ko dažkārt apraksta kā „blīkšķi” vai „krakšķi” un kurai dažkārt seko pēkšņa nespēja uzturēt erekciju, hematoma un/vai sāpes, tika ziņota 73/551 (13,2%) pacientiem pēc Xiapex lietošanas un 1/281 (0,3%) pacientiem pēc placebo lietošanas 1. un 2. pētījumā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

2. tabulā uzskaitītas blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un šādam biežuma iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem. Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajā programmā, novērotas III fāzes dubultmaskētos placebo kontrolētos pētījumos.

2. tabula: Blakusparādības tabulas formā.

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Infekcijas un infestācijas

 

 

Ādas sēnīšu infekcija

 

 

 

Infekcija

 

 

 

Augšējo elpceļu infekcija

Asins un limfātiskās

 

 

Sāpīgi limfmezgli

sistēmas traucējumi

 

 

Eozinofīlija

 

 

 

Limfadenopātija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Paaugstināta jutība pret

 

 

 

zālēm

 

 

 

Anafilaktiska reakcija*

Vielmaiņas un uztures

 

 

Šķidruma aizture

traucējumi

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Neparasti sapņi

 

 

 

Depresija

 

 

 

Seksuālās dziņas nomākums

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Galvassāpes

 

 

 

Reibonis

 

 

 

Garšas sajūtas izmaiņas

 

 

 

Parestēzija

 

 

 

Dedzināšanas sajūta

 

 

 

Hiperestēzija

 

 

 

Hipoestēzija

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hematoma

traucējumi

 

 

Hipertensija

 

 

 

Asiņošana

 

 

 

Limfangiopātija

 

 

 

Virspusējs tromboflebīts

Elpošanas sistēmas

 

 

Klepus

traucējumi, krūšu kurvja un

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Vēdera uzpūšanās

traucējumi

 

 

Aizcietējumi

Ādas un zemādas audu

 

Asins pūšļi

Eritēma

bojājumi

 

Ādas krāsas

Dzimumlocekļa čūla

 

 

izmaiņas

Eritematozi izsitumi

 

 

 

Nakts svīšana

 

 

 

Ādas traucējumi, mezgliņi,

 

 

 

granulomas, pūšļi,

 

 

 

kairinājums vai tūska

 

 

 

Pigmentācijas traucējumi

 

 

 

Ādas hiperpigmentācija

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

 

Sāpes mugurā, kaunuma

saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

apvidū vai cirksnī

 

 

 

Saites bojājums

 

 

 

Sāpes saites apvidū

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

diskomforts

Nieru un urīnizvades

 

 

Dizūrija

sistēmas traucējumi

 

 

Neatliekama vajadzība

 

 

 

urinēt

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reproduktīvās sistēmas

Dzimumlocekļa

Dzimumlocekļa

Dzimumlocekļa adhēzija

traucējumi un krūts

hematomaa, tūskab,

čulga

Dzimumlocekļa funkcijas

slimības

sāpesc

Dzimumorgānu

traucējumi

 

vai ekhimozed

nieze

Peironī slimības

 

 

Sāpīga erekcija

progresēšana

 

 

Erektīlā

Seksuāla disfunkcija

 

 

disfunkcija

Sēklinieku eritēma

 

 

Dispareūnija

Diskomforts dzimumorgānu

 

 

Dzimumlocekļa

apvidū

 

 

eritēma

Asiņošana no

 

 

 

dzimumorgāniem

 

 

 

Sāpes iegurnī

 

 

 

Samazināts dzimumlocekļa

 

 

 

izmērs

 

 

 

Dzimumlocekļa vēnas

 

 

 

tromboze

 

 

 

Sēklinieku tūska

 

 

 

Sāpes sēkliniekos

Vispārēji traucējumi un

 

Pūslīši vai nieze

Karstuma sajūta

reakcijas ievadīšanas vietā

 

injekcijas vietā

Reakcija vai ādas krāsas

 

 

Lokāla tūska

izmaiņas injekcijas vietā

 

 

Mezgliņi

Paaugstināta temperatūra

 

 

Sāpes virs

Pietūkums

 

 

kaunuma kaula

Vājums

 

 

 

Drebuļi

 

 

 

Cista

 

 

 

Sabiezējums

 

 

 

Gripai līdzīga slimība

 

 

 

Tūska

 

 

 

Izdalījumi

 

 

 

Jutīgums

Izmeklējumi

 

 

Paaugstināts glikozes

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

Paaugstināts sistoliskais

 

 

 

asinsspiediens

 

 

 

Paaugstināta ķermeņa

 

 

 

temperatūra

Traumas, saindēšanās un ar

 

Sāpes

Dzimumlocekļa lūzums

manipulācijām saistītas

 

procedūras laikā

Ādas plīsumi

komplikācijas

 

 

Atklāta brūce

 

 

 

Sēklinieku hematoma

 

 

 

Locītavu bojājums

 

 

 

Dzimumlocekļa bojājums

aIetver: hematoma injekcijas vietā un dzimumlocekļa hematoma tika ziņotas kā dzimumlocekļa vai injekcijas vietas asinsizplūdums 87% pacientu.

bIetver: pietūkums injekcijas vietā, dzimumlocekļa tūska, dzimumlocekļa pietūkums, lokāla tūska, sēklinieku pietūkums un tūska injekcijas vietā.

cIetver: sāpes injekcijas vietā, sāpes dzimumloceklī un diskomforts injekcijas vietā.

dIetver: kontūzija, ekhimozes, dzimumlocekļa asiņošana un asiņošana injekcijas vietā.

*ziņots pēcreģistrācijas klīniskajā pētījumā pacientam, kurš lietojis Xiapex Dipitrēna kontraktūras ārstēšanai.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Lielāku Xiapex devu ievadīšanas gadījumā nekā ieteikts, gaidāmas pastiprinātas lokālās reakcijas injekcijas vietā. Pārdozēšanas gadījumā veicami atbalsta pasākumi un simptomātiska terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citas zāles muskuloskeletālās sistēmas bojājumiem, enzīmi, ATĶ kods: M09AB02

Xiapex ir liofilizēts produkts parenterālai ievadīšanai. Tas satur clostridium histolyticum kolagenāzi, kas sastāv no divām kolagenāzēm noteiktā masas attiecībā. Šīs kolagenāzes, kas atbilst AUX-I un AUX-II, pārstāv divas galvenās kolagenāžu klases (I un II), ko ražo clostridium histolyticum. AUX-I un AUX-II ir atsevišķas polipeptīdu ķēdes, kas sastāv apmēram no 1000 zināmas secības aminoskābēm ar molekulmasu 114 kDa un 113 kDa, kā noteikts ar masas spektrometrijas palīdzību. Abi polipeptīdi hromatogrāfiski tiek pakāpeniski attīrīti, lai izdalītu un izolētu bioterapeitiskos proteīnus un iegūtu pastāvīgu, labi raksturojamu un kontrolētu divu kolagenāžu enzīmu maisījumu.

Tā kā kolagēna šķīšanas process pēc Xiapex ievadīšanas ir lokāls, tam nav nepieciešams nosakāms sistēmisks AUX-I un AUX-II līmenis, tāds arī nav konstatēts. Šā iemesla dēļ Xiapex primārā farmakodinamiskā aktivitāte subjektiem nav nosakāma un šādi pētījumi tāpēc nav veikti.

Darbības mehānisms

Kolagenāzes ir proeteināzes, kas fizioloģiskos apstākļos hidrolizē kolagēnu. Xiapex sastāv no I klases (AUX-I) un II klases (AUX-II) klostrīdiju kolagenāzes noteiktā masas attiecībā. Abām kolagenāzes klasēm ir līdzīga komplementāra substrāta specifika. Abas kolagenāzes efektīvi šķeļ intersticiālo kolagēnu dažādās molekulas vietās, tās dod priekšroku atšķirīgai konformācijai (trīskāršai spirālveida un denaturētai vai sašķeltai). Šīs atšķirības nodrošina pilnīgu kolagēna sašķelšanu, abu klašu iedarbībai papildinot vienai otru. I klases kolagenāzes (α, β, γ un η) ir colG gēna produkti, tās ierosina kolagēna hidrolīzi trīskāršo spirālveida domēnu amino- un karboksi- terminālos un ģenerē lielus proteolītiskus fragmentus. Pretstatā tam, II klases kolagenāzes (δ, ε un ζ) ir colH gēna produkti, to iniciālās šķelšanās vietas atrodas kolagēna molekulas iekšienē un ģenerē mazākus kolagēna fragmentus. Abas kolagenāžu klases ātri šķeļ želatīnu (denaturēts kolagēns) un mazos kolagēna peptīdus, kamēr II klases kolagenāzei ir augstāka afinitāte pret mazajiem kolagēna fragmentiem. I klases kolagenāze šķeļ nešķīstošo trīskāršo spirālveida kolagēnu ar augstāku afinitāti nekā II klases kolagenāze. Abas kolagenāzes, darbojoties vienlaikus, spēcīgi hidrolītiski iedarbojas uz kolagēnu.

Dipitrēna kontraktūra

Xiapex injekcija Dipitrēna palmārās aponeirozes sabiezējumā, kas parasti sastāv no intersticiālā I un III tipa kolagēna, sarauj sabiezējumu ar enzīmu starpniecību.

Peironī slimība

Peironī slimības pazīmes un simptomus izraisa kolagēna plātnīte. Xiapex injekcija Peironī plātnītē, kas sastāv galvenokārt no kolagēna, var izraisīt plātnītes sabrukšanu ar enzīmu starpniecību. Pēc plātnītes sabrukšanas mazinās dzimumlocekļa izliekums un pacientam traucējošās Peironī slimības izpausmes.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dipitrēna kontraktūra

Xiapex 0,58 mg efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru tika vērtēta divos pivotālos randomizētos dubultmaskētos placebo kontrolētos pētījumos CORD I (AUX-CC-857) un

CORD II (AUX-CC-859). Dubultmaskētā pētījumā piedalījās 409 pacienti, no kuriem 272 saņēma

Xiapex 0,58 mg, bet 137 pacienti - placebo. Vidējais pacientu vecums bija 63 gadi (33 līdz 89 gadi),

80% no tiem bija vīrieši. Iekļaujot klīniskā pētījumā, pacientiem bija: (1) pirkstu fleksijas kontraktūra ar palpējamu palmārās aponeirozes sabiezējumu vismaz vienam pirkstam (izņemot īkšķi) vismaz 20o- 100o MKPF locītavā vai 20o-80o PSF locītavā un (2) pozitīvs „galda virsmas tests”, kas nozīmē nespēju vienlaicīgi novietot uz galda virsmas plakani skartos pirkstus un plaukstu. Primāri izvēlētas locītavas palmārās aponeirozes sabiezējumā injicēja līdz 3 injekcijām Xiapex 0,58 mg vai placebo. Lai veicinātu sabiezējuma pārraušanu, apmēram 24 stundas pēc injekcijas, ja nepieciešams, tika veikta pirkstu ekstensijas procedūra. Starplaiks starp injekcijām bija apmēram 4 nedēļas.

Katra pētījuma primārais uzstādījums bija izvērtēt pacientu proporciju, kam tika panākta primāri izvēlētās locītavas (MKPF vai PSF) kontraktūras samazināšanās līdz 5o vai mazāk zem normas apmēram 4 nedēļas pēc pēdējās injekcijas šai locītavai. Citi pētījuma uzstādījumi bija kontraktūras

samazināšana par ≥50% , salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, kontraktūras pakāpes procentuālās (%) izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, kustību amplitūdas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, subjektu vispārējās apmierinātības vērtējums par terapiju, ārstu vispārējās apmierinātības vērtējums par slimības smagumu.

Daļai pacientu, kas sasniedza primāro uzstādījumu par visu ārstēto locītavu kontraktūru samazināšanos līdz 5o vai mazāk zem normas apmēram 4 nedēļas pēc pēdējās injekcijas (MKPF +PSF, tikai MKPF, tikai PSF), Xiapex grupā novēroja klīniski nozīmīgu ieguvumu, salīdzinot ar placebo. Pacientiem, kuri sasniedza izvēlētās locītavas kontraktūras samazināšanos līdz 5o vai mazāk zem normas, abos pētījumos vidējais šā rezultāta sasniegšanai nepieciešamo injekciju skaits bija 1,5. Xiapex grupā novēroja klīniski nozīmīgu ieguvumu, salīdzinot ar placebo, kontraktūras pakāpes mazināšanā un kustību amplitūdas palielināšanā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem visās locītavās (MKPF +PSF, tikai MKPF, tikai PSF), kā arī subjektu vispārējās apmierinātības vērtējumā par terapiju.

3. tabula atspoguļo pētījuma populācijas demogrāfiskos rādītājus un sākotnējo raksturojumu, bet 4. un 5. tabulā parādīti galveno efektivitātes uzstādījumu rezultāti, kas iegūti divos dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos CORD I (AUX-CC-857) un CORD II (AUX-CC-859).

3. tabula.

Pētījuma populācijas demogrāfiskie rādītāji un sākotnējais raksturojums. III fāzes dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi (CORD I un CORD II).

 

Xiapex

Placebo

Rādītāji

(N=249)

(N=125)

Vecums (gadi)

 

 

 

 

Vidēji

62,7

64,2

Vecuma grupa (gadi), n (%)

 

 

 

 

< 45

9 (3,6)

(4,0)

45 – 54

33 (13,2)

(13,6)

55 – 64

(41,4)

(35,2)

65 – 74

82 (33,0)

(32,0)

≥ 75

(8,8)

(15,2)

Dzimums, n (%)

 

 

 

 

Vīrieši

(84,3)

(72,8)

Sievietes

39 (15,7)

(27,2)

Dipitrēna slimība ģimenes anamnēzē, n (%)

 

 

 

 

(43,0)

(49,6)

(57,0)

(50,4)

Ārsta vērtējums slimības smagumam

 

 

 

 

(sākumā)

 

 

 

 

Viegla

38 (15,4 %)

21 (16,8 %)

Mērena

148 (59,9 %)

71 (56,8 %)

Smaga

61 (24,7 %)

33 (26,4 %)

Vērtējums nav pieejams1

2 (0,8 %)

 

-

Piezīme: Iekļauti visi pacienti, kas saņēmuši vismaz vienu injekciju dubultmaskētā pētījumā par zālēm (Xiapex 0,58 mg vai placebo).

1 Netika izmantoti aprēķinos par ārsta vērtējumu slimības smagumam sākumā, aprēķinā iekļauts aktuālais pacientu skaits – N=247.

4. tabula

Pacienti (%), kas sasniedza kontraktūras samazināšanos līdz 5° vai mazāk (Pēdējā injekcija)

Primāri ārstētās

CORD I

CORD II

locītavas

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Visas locītavas

N=203c

N=103c

N=45

N=21

64,0 %

6,8 %

44,4 %

4,8 %

p-vērtība

<0,001

-

<0,001

-

MKPF locītavasa

N=133

N=69

N=20

N=11

76,7 %

7,2 %

65,0 %

9,1 %

p-vērtība

<0,001

-

0,003

-

PSF locītavasb

N=70

N=34

N=25

N=10

40,0 %

5,9 %

28,0 %

0,0 %

p-vērtība

<0,001

-

0,069

-

a Metakarpālā kaula - pamata falangas locītava; b Proksimālā starpfalangu locītava; c 2 primārās locītavas tika izslēgtas no efektivitātes analīzes (1locītava placebo grupa netika izvērtēta un 1 locītavai Xiapex grupā sākotnējā kontraktūra pirms terapijas bija 0o).

5. tabula

Vidējais kustību amplitūdas palielinājums (pret sākotnējo) (Pēdējā injekcija)

Primāri ārstētās

 

CORD I

CORD II

locītavas

Xiapex

 

Placebo

Xiapex

Placebo

Visas locītavas

N=203 c

 

N=103 c

N=45

N=21

Vidēji sākumā (SD)

43,9 (20,1)

 

45,3 (18,7)

40,3 (15,2)

44,0 (16,5)

Vidēji beigās (SD)

80,7 (19,0)

 

49,5 (22,1)

75,8 (17,7)

51,7 (19,6)

Vidējais

36,7 (21,0)

 

4,0 (14,8)

35,4 (17,8)

7,6 (14,9)

palielinājums (SD)

 

 

 

 

 

MKPF locītavas a

N=133

 

N=69

N=20

N=11

Vidēji sākumā (SD)

42,6 (20,0)

 

45,7 (19,2)

39,5 (11,8)

41,4 (20,8)

Vidēji beigās (SD)

83,7 (15,7)

 

49,7 (21,1)

79,5 (11,1)

50,0 (21,5)

Vidējais

40,6 (20,0)

 

3,7 (12,6)

40,0 (13,5)

8,6 (14,7)

palielinājums (SD)

 

 

 

 

 

PSF locītavas b

N=70

 

N=34

N=25

N=10

Vidēji sākumā (SD)

46,4 (20,4)

 

44,4 (17,9)

41,0 (17,7)

47,0 (10,3)

Vidēji beigās (SD)

74,9 (23,1)

 

49,1 (24,4)

72,8 (21,3)

53,5 (18,3)

Vidējais

29,0 (20,9)

 

4,7 (18,5)

31,8 (20,1)

6,5 (15,8)

palielinājums (SD)

 

 

 

 

 

a Metakarpālā kaula - pamata falangas locītava; b Proksimālā starpfalangu locītava; c

2 primārās locītavas tika izslēgtas no efektivitātes analīzes (1locītava placebo grupa netika izvērtēta un 1 locītavai Xiapex grupā sākotnējā kontraktūra pirms terapijas bija 0o).

Visas p-vērtības < 0,001 visos Xiapex un placebo salīdzinājumos, izņemot PSF locītavas pētījumā CORD II, kas nebija piemēroti statistiskiem testiem dēļ hierarhiskās testēšanas procedūras.

Ārsta vērtējums par kontraktūras smaguma izmaiņām pētījumos CORD I un CORD II Xiapex grupā: 86% pacientu - ļoti izteikta uzlabošanās, 80% pacientu - izteikta uzlabošanās, bet placebo grupā attiecīgi 3% un 5% (p<0001). Atbilstoši subjektu vispārējās apmierinātības vērtējumam pētījumos CORD I un CORD II, par to, ka ir samērā apmierināti vai ļoti apmierināti ar terapiju, Xiapex grupā ziņoja vairāk nekā 85% pacientu, salīdzinot ar apmēram 30% pacientu placebo grupā (p<0.001). Lielāka pacientu apmierinātība korelēja ar kustību amplitūdas uzlabošanos (r=0.51, p<0.001).

Ārstēšana ar divām vienlaicīgām injekcijām

Divu vienlaicīgu Xiapex injekciju ievadīšana Dipitrēna palmārās aponeirozes sabiezējumos tai pašā pirkstā tika vērtēta vēsturiski-kontrolētā, atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā AUX-CC-867 ar 715 pieaugušiem pacientiem (1 450 Xiapex injekcijas), kuriem bija Dipitrēna kontraktūra. Pirksta ekstensijas procedūras veica apmēram 24 līdz 72 stundas pēc injekcijas.

Par primāro efektivitātes mērķa kritēriju tika noteikta fiksētās fleksijas kontraktūra ārstētā locītavu pāra apakšgrupā. Nozīmīgs vidējais uzlabojums (74,4%) no sākuma stāvokļa līdz 31. dienai kopumā bija vērojams fiksētās fleksijas kontraktūrā pēc divu vienlaicīgu 0,58 mg Xiapex injekciju ievadīšanas (viena injekcija locītavā) tai pašā plaukstā; skatīt 6. tabulu.

Uzlabojums bija vērojams neatkarīgi no locītavas veida vai iesaistītā pirksta (intervāls: no 60,5% līdz 83,9%). Uzlabojums bija vērojams arī kopējā fiksētās fleksijas kontraktūru skaitā neatkarīgi no pirksta ekstensijas laika 24, 48 vai 72 stundas pēc injekcijas, ar vidējo uzlabojumu 31. dienā attiecīgi par 75,2% 74,8% un 72,4%. Uzlabojumu no sākuma stāvokļa novēroja arī attiecībā uz kustību amplitūdu 31. dienā visās ārstētajās locītavu pāru apakšgrupās; skatīt 6. tabulu.

6. tabula

Kopējais fiksētās fleksijas kontraktūru un kustību amplitūdu skaits pēc divu vienlaicīgu 0,58 mg Xiapex injekciju ievadīšanas tai pašā plaukstā, mITT populācija, pētījums AUX-CC-867 (pirmais ārstēšanas cikls)

 

 

Dažādi

Dažādi

Dažādi

 

 

Tas pats

pirksti,

pirksti,

pirksti,

 

 

pirksts,

abas

 

abas PSF

1 MKPF,

Kopā

 

1 MKPF,

MKPF

(n=72)

1 PSF

(n=724)

 

1 PSF

(n=244)

 

(n=58)

 

 

(n=350)

 

 

 

 

 

Kopā FFK (°)

 

 

 

 

 

 

Vidēji sākumā (SD)

102 (31)

(31)

109 (37)

96 (28)

98 (32)

Vidēji 31. dienā

30 (27)

(28)

47 (39)

31 (29)

27 (30)

vērtējums (SD)

 

 

 

 

 

 

Vidējās izmaiņas (SD)

72 (29)

(29)

62 (32)

65 (34)

70 (30)

Vidējās % izmaiņas (SD)

72 (22)

(23)

60 (29)

68 (27)

74 (25)

Kopā KA (°)

 

 

 

 

 

 

Vidēji sākumā (SD)

87 (31)

(34)

93 (36)

92 (29)

90 (33)

Vidēji 31. dienā (SD)

154 (29)

163 (30)

148 (42)

155 (31)

156 (31)

Vidējās izmaiņas (SD)

67 (30)

(34)

55 (28)

63 (37)

67 (32)

FFK = fiksētās fleksijas kontraktūra

KA = kustību amplitūda

Klīniskā uzlabošanās (kontraktūras samazināšanās līdz ≤ 5° 30 dienu laikā) pēc divām vienlaicīgām Xiapex injekcijām (viena katrā locītavā) tai pašā plaukstā tika panākta lielākajai daļai MKPF locītavu (64,6%), salīdzinot ar 28,6% PSF locītavu pēc vienas injekcijas katrā skartajā locītavā. Pirksta ekstensijas laiks pēc injekcijas neietekmēja klīniskās uzlabošanās biežumu MKPF vai PSF locītavām. Klīniski nozīmīga uzlabošanās attiecībā uz plaukstas funkcijas rādītājiem, kā noteikts ar URAM

(Unite´ Rhumatologique des Affections de la Main), tika novērota 31. dienā (-11,3) un 61. dienā

(-12,3).

Ilgtermiņa efektivitāte un drošums

Lai izvērtētu kontraktūras atjaunošanos un ilgtermiņa drošumu subjektiem, kuri iepriekšējā 3. fāzes atklātā vai dubultmaskētā pētījumā ar atklātu pagarinājumu saņēma līdz 8 atsevišķas Xiapex 0,58 mg injekcijas, tika veikts ilgtermiņa, neterapeitisks 2. līdz 5. gadu novērošanas pētījums (AUX-CC-860). Pacientiem, kurus novēroja 5 gadus pēc iepriekšējā klīniskajā pētījumā saņemtās sākotnējās Xiapex injekcijas, nekādus jaunus drošuma signālus nekonstatēja. Vairums nevēlamo blakusparādību, par kurām ziņoja ilgtermiņa novērošanas periodā, nebija nopietnas, tās bija vieglas vai vidēji smagas, un nebija saistītas ar Xiapex lokālo lietošanu. Šie dati apstiprina Xiapex ilgtermiņa drošuma profilu apliecinot, ka 5 gadu novērošanas periodā nav atklāti jauni drošuma riski.

Atjaunošanos novērtēja veiksmīgi ārstētām locītavām (t.i., subjektiem ar kontraktūru samazināšanos līdz 5° vai mazāk 30. dienas novērtējumā pēc pēdējās Xiapex injekcijas iepriekšējā pētījumā), un tā tika definēta kā locītavas kontraktūras palielināšanās līdz vismaz 20° ar palpējamu palmārās aponeirozes sabiezējumu vai locītavai bija jāveic medicīniska vai ķirurģiska iejaukšanās, galvenokārt, lai novērstu jaunu kontraktūru vai Dipitrēna kontraktūras pasliktināšanos šajā locītavā. Dati par ilgtermiņa atjaunošanās biežumu pēc veiksmīgas XIAPEX terapijas ir sniegti 7. tabulā.

7. tabula.

Ilgtermiņa atjaunošanās biežums locītavām pēc veiksmīgas XIAPEX terapijas

 

 

 

 

 

Kumulatīvā

 

Nominālās

 

Locītavu

Locītavu

nominālā

 

izmaiņas

Novērošan

skaits (%),

skaits (%),

atjaunošanās pēc

Kumulatīvais

atjaunošanās

katrā

kurām

locītavu veida

nominālās

biežumā,

as intervāls

intervālāa

notikusi

 

 

atjaunošanās

salīdzinot ar

 

 

(dienas)

 

 

 

 

atjaunošanās

MKPF

PSF

biežums (%)c

iepriekšējo

 

 

 

 

 

 

katrā

 

gadu (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intervālāb

 

 

 

 

0-365

(3,2)

(6,3)

1,8

6,4

3,0

-

366-730

(18,3)

(33,9)

14,2

33,7

19,6

16,6

731-1095

(20,1)

97 (31,9)

27,1

56,4

35,2

15,6

1096-1460

85 (13,6)

45 (14,8)

34,8

62,2

42,4

7,2

1461-1825

(27,1)

(8,9)

39,5

65,7

46,7

4,3

>1825

(17,7)

(4,3)

41,9

66,9

48,8

2,1

aLocītavu ieskaitīja intervālā, ja novērtēšanas laiks iekļāvās intervālā. Novērtēšanas laiks iesākās veiksmīgā rezultāta dienā (vizītē pēc pēdējās injekcijas, kurā pirmo reizi reģistrēja 0° līdz 5° mērījumu). Novērtēšanas laiks beidzās pēdējā pieejamā mērījuma dienā vai dienā, kurā veica medicīnisko intervenci locītavām, kas neatjaunojās un atjaunošanās dienā locītavām, kurām konstatēja atjaunošanos.

bAtjaunojusies locītava bija locītava, kuru pētnieks novērtēja kā Dipitrēna kontraktūras pasliktināšanos, palpējamas palmārās aponeirozes sabiezējuma dēļ. Atjaunošanās diena bija vizītes diena, kurā ziņoja par atjaunošanos, vai intervences diena, ja locītavu ārstēja Dipitrēna kontraktūras pasliktināšanās dēļ. Locītavām, par kurām ziņota atjaunošanās iepriekšējā pētījumā, atjaunošanās diena bija pirmā vizīte ar fiksētas fleksijas kontraktūras mērījumu, kas bija 20° vai lielāks pēc atjaunošanās ziņojuma.

cNominālais atjaunošanās biežums bija kopējais atjaunošanās reižu skaits pirms pēdējās intervāla dienas, dalīts ar kopējo locītavu skaitu (× 100).

Atkārtota ārstēšana pēc kontraktūru atjaunošanās

Pētījumā AUX-CC-862 piedalījās pacienti ar Dipitrēna kontraktūru, kuriem novēroja kontraktūras atjaunošanos locītavā, kas veiksmīgi ārstēta ar Xiapex iepriekšējā klīniskajā pētījumā. Indivīdiem, kurus atkārtoti ārstēja ar Xiapex, nekonstatēja jaunus drošuma signālus. Vairums nevēlamo blakusparādību nebija nopietnas, tās bija vieglas vai vidēji smagas, un nebija saistītas ar Xiapex lokālo lietošanu vai pirkstu ekstensijas procedūru sabiezējuma pārraušanai. Pētījuma AUX-CC-862 klīniskā efektivitāte bija līdzīga CORD I un CORD II pētījumos ziņotajai efektivitātei. Pētījumā AUX-CC-862, 64,5% gadījumu, kad bija atkārtotas kontraktūras MKPF locītavās, un 45,0% gadījumu, kad bija atkārtotas kontraktūras PSF locītavās, novēroja klīnisku uzlabošanos pēc atkārtotas ārstēšanas, veicot līdz trim Xiapex injekcijām.

Atkārtotas ārstēšanas pētījumā AUX-CC-862, 150 antiAUX-I antivielu pozitīvos paraugos un 149 antiAUX-II antivielu pozitīvos paraugos pārbaudīja krustenisko reaktivitāti ar cilvēka MMP-1, -2, -3, -8 un -13. Rezultāti neuzrādīja krustenisku reaktivitāti ar kādu no piecām pārbaudītajām MMP.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Xiapex lietošanu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Dipitrēna kontraktūras terapijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Peironī slimība

Xiapex efektivitāte pieaugušiem vīriešiem ar Peironī slimību tika vērtēta divos randomizētos dubultmaskētos placebo kontrolētos pētījumos, 1. pētījumā (AUX-CC-803) un 2. pētījumā (AUX-CC-804). Dubultmaskētā pētījumā piedalījās 832 vīriešu dzimuma pacienti, no kuriem

551 pacients saņēma Xiapex un 281 pacients saņēma placebo. Vidējais vecums bija 58 gadi (intervālā no 23 līdz 84 gadiem). Pētījumā tika iekļauti pacienti, kuriem bija dzimumlocekļa izliekums par

vismaz 30 grādiem stabilā Peironī slimības fāzē. Pacienti tika izslēgti no pētījuma, ja viņiem bija ventrāla dzimumlocekļa deformācija, izolēta smilšu pulksteņa tipa deformācija vai kalcificēta plātnīte, kas varētu traucēt injekcijas veikšanu. Pētījuma sākumā pacientiem nenovēroja sāpes dzimumloceklī vai arī tās bija viegli izteiktas vairumam (98%) pacientu.

Šajos pētījumos pacientiem bija līdz 4 ārstēšanas cikliem ar Xiapex vai placebo (0., 6., 12., 18. nedēļa) un novērošanas periods bez ārstēšanas (24.-52. nedēļa). Katrā ārstēšanas ciklā pacients saņēma divas Xiapex 0,58 mg vai placebo injekcijas ar 1 līdz 3 dienu intervālu. Dzimumlocekļa modelēšanas procedūra tika veikta pētījuma vietā 1 līdz 3 dienas pēc otras injekcijas ārstēšanas ciklā. Ārstēšanas cikls tika atkārtots ar aptuveni sešu nedēļu intervālu līdz trim reizēm, maksimāli veicot 8 injicēšanas procedūras un 4 modelēšanas procedūras. Turklāt pacienti saņēma norādījumus patstāvīgi veikt dzimumlocekļa modelēšanu mājās sešas nedēļas pēc katra ārstēšanas cikla.

1. un 2. pētījumā primārie mērķa kritēriji bija:

dzimumlocekļa izliekuma procentuālās izmaiņas, salīdzinot sākotnējos un 52. nedēļas rādītājus; un

izmaiņas Peironī slimības aptaujas (PSA) sadaļā „Apgrūtinājumi (Bother domain)”, salīdzinot sākotnējos un 52. nedēļas rādītājus.

Sadaļas „Apgrūtinājumi” rādītāji ietver pacientu ziņojumus par šādām tēmām: uztraukums par sāpēm erekcijas laikā, dzimumlocekļa izskats erekcijas stāvoklī un Peironī slimības ietekme uz dzimumdzīvi un tās biežumu.

Xiapex lietošana pacientiem ar Peironī slimību būtiski samazināja dzimumlocekļa izliekumu salīdzinājumā ar placebo (9. tabula). Dzimumlocekļa izliekuma mazināšanās skaitliski neatšķīrās pacientiem, kuriem sākotnējais izliekums bija 30 līdz 60 grādi, un pacientiem, kuriem sākotnējais izliekums bija 61 līdz 90 grādi.

Xiapex salīdzinājumā ar placebo (10. tabula) būtiski samazināja pacientu ziņotos apgrūtinājumus saistībā ar Peironī slimības izpausmēm. Sadaļas „Apgrūtinājumi” vērtējuma uzlabojums skaitliski neatšķīrās starp pacientu grupām, kas bija stratificētas pēc dzimumlocekļa izliekuma pakāpes (30 līdz 60 grādi un 61 līdz 90 grādi).

8. tabula parādīts pētījuma populācijas sākotnējais slimības raksturojums, bet 9. un 10. tabulā parādīti efektivitātes primāro uzstādījumu rezultāti, kas iegūti divos dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos AUX-CC-803 un AUX-CC-804.

8. tabula. Peironī slimības (PS) pacientua sākotnējais raksturojums

 

1. pētījums

2. pētījums

 

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

 

N=277

N=140

N=274

N=141

 

 

 

 

 

Vidējais vecums (gadi)

57,9

58,2

57,3

57,6

(min.-maks.)

(28-79)

(30-81)

(23-84)

(33-78)

Vidējais PS ilgums (gadi)

3,9

4,8

4,2

3,4

(min.-maks.)

(1,0-35,9)

(1,0-50,8)

(1,1-30,9)

(1,1-17,1)

Vidējais dzimumlocekļa

 

 

 

 

izliekums (grādi)

48,8

49,0

51,3

49,6

(min.-maks.)

(30-90)

(30-89)

(30-90)

(30-85)

Peironī slimības aptauja

 

 

 

 

(PSA)b – vidējais pacientu

 

 

 

 

ziņotais PS sadaļas

7,5

7,4

7,4

8,2

„Apgrūtinājumi” vērtējums

 

 

 

 

(intervāls: 0-16) c

 

 

 

 

Erektīlās disfunkcijas

 

 

 

 

anamnēze N (%)

128 (46,2)

75 (53,6)

134 (48,9)

76 (53,9)

aPacienti no ārstēšanai paredzēto (intended to treat - ITT) populācijas, kuri saņēma vismaz vienu pētījuma zāļu devu 1. vai 2. pētījumā

bVeicot PSA novērtējumu, nepieciešams, lai pacientiem iepriekšējo 3 mēnešu laikā būtu vagināli dzimumsakari

cAugstāks novērtējums nozīmē spēcīgāk izteiktus simptomus

9. tabula. Vidējās procentuālās dzimumlocekļa izliekuma izmaiņas, salīdzinot sākotnējos un 52. nedēļas rādītājus 1. un 2. pētījumā

 

1. pētījums

2. pētījums

 

Xiapex

 

Placebo

Xiapex

 

Placebo

 

N=199

 

N=104

N=202

 

N=107

Vidējais izliekums

48,8°

 

49,0°

51,3°

 

49,6°

sākumā (grādi)

 

 

 

 

 

 

Vidējās procentuālās

-35,0%

 

-17,8%

-33,2%

 

-21,8%

izmaiņas a

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas atšķirība

 

-17,2% b

 

-11,4% b

(95% TI)

(-26,7%, -7,6%)

(-19,5%, 3,3%)

aVidējās procentuālās izmaiņas, ārstēšanas atšķirība, 95% TI un p-vērtība balstās uz ANOVA modeli, ņemot vērā ārstēšanas faktorus, stratifikāciju pēc sākotnējā dzimumlocekļa izliekuma un to mijiedarbību un izmantojot pēdējā veiktā novērojuma (last observation carried forward - LOCF) datus modificētā ārstēšanai paredzēto (modified intent-to-treat - mITT) pacientu populācijā. mITT populācija tika definēta kā visi randomizētie pacienti, kuriem veikts dzimumlocekļa izliekuma mērījums un PSA novērtējums sākotnēji un vienā vai vairākos secīgos laika punktos.

bp-vērtība < 0,01.

10. tabula. Vidējās Peironī slimības sadaļas „Apgrūtinājumi” vērtējuma izmaiņas, salīdzinot sākotnējos un 52. nedēļas rādītājus 1. un 2. pētījumā

 

1. pētījums

2. pētījums

 

Xiapex

 

Placebo

Xiapex

 

Placebo

 

N=199

 

N=104

N=202

 

N=107

Vidējais vērtējums

7,5

 

7,4

7,4

 

8,2

sākumā

 

 

 

 

 

 

Vidējās izmaiņas a

-2,8

 

-1,6

-2,6

 

-1,5

Ārstēšanas atšķirība

 

-1,2 b

 

-1,1 b

(95% TI)

(-2,4, -0,03)

(-2,1, -0,002)

 

 

 

 

 

 

 

aVidējās izmaiņas, ārstēšanas atšķirība, 95% TI un p-vērtība balstās uz ANOVA modeli,

ņemot vērā ārstēšanas faktorus, stratifikāciju pēc sākotnējā dzimumlocekļa izliekuma un to mijiedarbību un izmantojot pēdējā veiktā novērojuma (last observation carried forward - LOCF) datus modificētā ārstēšanai paredzēto (modified intent-to-treat - mITT) pacientu populācijā. mITT populācija tika definēta kā visi randomizētie pacienti, kuriem veikts dzimumlocekļa izliekuma mērījums un PSA novērtējums

sākotnēji un vienā vai vairākos secīgos laika punktos. b p-vērtība <0,05.

Klīniskajos pētījumos Xiapex lietošana Peironī slimības ārstēšanai netika saistīta ar dzimumlocekļa garuma mazināšanos.

Atklātā III fāzes pētījumā AUX-CC-806 tika novērtēts Xiapex drošums un efektivitāte. Iekļaušanas un izslēgšanas kritēriji no pētījuma, kā arī ārstēšanas plānojums un koprimārie efektivitātes mērķa kritēriji bija tādi paši kā pivotālos pētījumos AUX-CC-803 un AUX-CC-804. Tomēr pacienti tika novēroti līdz 36 nedēļu ilgā periodā. Kopumā pētījumā iesaistīja 189 pacientus, kurus ārstēja ar Xiapex. Visi pacienti bija piedalījušies un pabeiguši pētījumus AUX-CC-803 vai AUX-CC-804, kuros viņi saņēma placebo.

Mediānais pētījumā iekļauto pacientu vecums bija 60 gadi (intervālā no 33 līdz 77 gadiem). Mediānais slimības ilgums bija 4,9 gadi (intervālā no 2,0 līdz 27,9 gadiem). Par erektīlo disfunkciju tika ziņots 52,9% pacientiem, un 27,5% tika ziņots par iepriekšēju dzimumlocekļa traumu.

11. un 12. tabulā sniegti atklātā III fāzes pētījumā AUX-CC-806 mērīto koprimāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.

11. tabula. Vidējās procentuālās dzimumlocekļa izliekuma izmaiņas, salīdzinot sākotnējos un 36. nedēļas (LOCF) rādītājus (mITT* populācija) - pētījums AUX-CC-806

 

Xiapex

 

N=126

Sākotnējā vērtība

 

Vidēji (SD)

46,9 (12,00)

Min., maks.

30, 85

Vērtība 36. nedēļā (LOCF)

 

Vidēji (SD)

29,9 (15,56)

Min., maks.

0, 80

% izmaiņas, salīdzinot ar

 

sākotnējiem rādītājiem

-36,3 (30,72)

Vidēji (SD)

Min., maks.

-100, 100

95% TI no vidējās vērtības**

-41,6, -30,9

* mITT populācija tika definēta kā visi randomizētie pacienti, kuriem veikts dzimumlocekļa izliekuma mērījums un PSA novērtējums sākotnēji un vienā vai vairākos secīgos laika punktos. **Pamatojoties uz 95% TI no vidējās vērtības (neiekļaujot nulli), procentuālās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, tika atzītas par statistiski nozīmīgām.

12. tabula. Vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem Peironī slimības apgrūtinājumu rādītājos 36. nedēļā (LOCF) (mITT* populācija) - pētījums AUX-CC-806

 

Xiapex

 

N=126

Sākotnējā vērtība

 

Vidēji (SD)

6,3 (3,60)

Min., maks.

1, 15

Vērtība 36. nedēļā (LOCF)

 

Vidēji (SD)

3,9 (3,65)

Min., maks.

0, 16

Izmaiņas, salīdzinot ar

 

sākotnējiem rādītājiem

-2,4 (3,34)

Vidēji (SD)

Min., maks.

-12, 7

95% TI no vidējās vērtības**

-3,0, -1,8

* mITT populācija tika definēta kā visi randomizētie pacienti, kuriem veikts dzimumlocekļa izliekuma mērījums un PSA novērtējums sākotnēji un vienā vai vairākos secīgos laika punktos. **Pamatojoties uz 95% TI no vidējās vērtības (neiekļaujot nulli), vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, tika atzītas par statistiski nozīmīgām.

Kā norādīts izpētes analīzē, sieviešu dzimuma seksa partneres piedalījās divās aptaujās gan skrīninga vizītē, gan 36. nedēļā: PSA rādītājs sieviešu dzimuma seksa partnerēm (pielāgota vīriešiem paredzētā Peironī slimības aptaujas, PSA, sadaļa par apgrūtinājumiem un psiholoģiskiem simptomiem;

0-12 punkti) un Sievietes seksuālās funkcijas indekss (SSFI, diapazonā no 2 līdz 36, kur augstāks rezultāts liecina par labāku seksuālo funkciju). Kopā pētījumā piedalījās 30 sieviešu dzimuma partneres. Sākotnējais vidējais (SD) sievietes PSA rādītājs bija 4,7 (3,61), bet 36. nedēļā tas bija 2,7 (3,06), proti, izmaiņas no sākotnējā stāvokļa par -2,0. Vidējais (SD) SSFI rezultāts bija 20,56 (10,08) sākumā, un 26,72 (7,73) 36. nedēļā – izmaiņas no sākotnējā stāvokļa par 7,54.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Xiapex visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Peironī slimības ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc Xiapex reizes devas 0,58 mg ievadīšanas 16 pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru vai divām vienlaicīgām 0,58 mg Xiapex injekcijām tajā pašā plaukstā 12 pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru 5 minūšu līdz 30 dienu laikā pēc injicēšanas nosakāms Xiapex līmenis plazmā netika konstatēts.

Pēc katras no divām Xiapex 0,58 mg injekcijām bojājumā, kas 19 Peironī slimības pacientiem tika veiktas ar 24 stundu intervālu, AUX-I un AUX-II līmenis plazmā pacientiem ar nosakāmu līmeni (attiecīgi 82% AUX-I un 40% AUX-II) bija minimāls un īslaicīgs. Maksimālā individuālā AUX-I un AUX-II koncentrācija plazmā bija attiecīgi <29 ng/ml un <71 ng/ml. Visos gadījumos līmenis plazmā nebija nosakāms jau 30 minūtes pēc devas ievadīšanas. Pēc divām secīgām Xiapex injekcijām ar

24 stundu intervālu nebija datu par uzsūkšanos. Nevienam pacientam nebija nosakāms līmenis plazmā 15 minūtes pēc plātnītes modelēšanas procedūras 3. dienā (t.i., 24 stundas pēc 2. injekcijas 2. dienā).

Izkliede

Klīniskos pētījumos, kas veikti ar Xiapex, ievadot to lokālas injekcijas veidā tieši Dipitrēna palmārās aponeirozes sabiezējuma vietā vai Peironī plātnītē, sistēmiskas toksicitātes pierādījumi līdz šim nav iegūti.

Biotransformācija

Xiapex nav citohroma P450 vai citu zāļu metabolizējošu enzīmu darbības mehānisma substrāts, tam nav gaidāmi aktīvi metabolīti, tāpēc metabolisma pētījumi nav veikti.

Eliminācija

Formāli eliminācijas pētījumi nav veikti. Pēc atsevišķas Xiapex injekcijas nav nosakāma sistēmiska iedarbība pacientiem ar Dipitrēna kontraktūru un novērota tikai minimāla un īslaicīga sistēmiska Xiapex iedarbība pacientiem ar Peironī slimību.

Īpašas populācijas

Devas pielāgošana nevienā no īpašām pacientu grupām (gados veciem cilvēkiem, nieru un aknu darbības traucējumu gadījumā, dažādām rasēm un atšķirīgiem dzimumiem) nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Xiapex nav pētīts lietošanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, tāpēc farmakokinētiskie dati nav pieejami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitāte

Vienas devas fāzes un 61 dienas atkārtotu devu fāzes (3 reizes nedēļā ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā) pētījumā par Clostridium histolyticum kolagenāzes ievadīšanu dzimumloceklī suņiem mazākā vai vienādā daudzumā salīdzinājumā ar maksimālo cilvēkam ieteicamo devu mg/m2 sistēmiskā toksicitāte netika konstatēta.

Reproduktīvā toksicitāte

Ordinējot Xiapex intravenozi pārdienās līdz 0,13 mg/devā (apmēram 11 reizes pārsniedz devu cilvēkam, nosakot mg/m2) žurku tēviņiem un mātītēm pirms kopdzīves, pārošanās un implantācijas periodā, nekonstatēja ietekmi uz meklēšanās ciklu, olvadu transportu, implantāciju un pre- implantācijas attīstību un/vai libido vai spermas nobriešanu sēklas pūslīšos. Blakusparādības, kas varētu ietekmēt agrīnu embrija attīstību, žurkām nekonstatēja. Tas liecina, ka teratogēnas ietekmes nav. Sistēmisku toksicitāti šai pētījumā nekonstatēja nevienai devai.

Mutagenitāte

Clostridium histolyticum kolagenāzei nekonstatēja mutagēnu iedarbību uz Salmonella typhimuruim

(Eimsa tests), tai nebija klastogēniskas iedarbības peļu kodoliņu testā in vivo un hromosomu aberācijas testā cilvēka limfocītos in vitro.

Kancerogenitāte

Neklīniskie divu gadu bioloģiskie standartpētījumi ar Xiapex, izmantojot grauzējus, nav veikti. Tāpēc kancerogenitātes risks nav zināms.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Saharoze

Trometamols

Sālsskābe 2,4 % (masas procenti) (pH pielāgošanai)

Šķīdinātājs

Kalcija hlorīda dihidrāts Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc šķīduma pagatavošanas ieteicams to izlietot nekavējoties. Pagatavotu Xiapex šķīdumu pirms lietošanas var uzglabāt istabas temperatūrā (20oC-25oC) līdz 1 stundai vai ledusskapī (2oC-8 oC) līdz 4 stundām. Ja pagatavotais šķīdums glabāts ledusskapī, tam pirms lietošanas jāļauj apmēram 15 minūtes sasilt līdz istabas temperatūrai (20oC-25oC).

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2oC-8 oC).

Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Xiapex pulveris ir pieejams caurspīdīga stikla flakonā (3 ml, I klases stikls) ar gumijas aizbāzni, alumīnija apvalku un noņemamu vāciņu (polipropilēna).

Šķīdinātājs: 3 ml šķīdinātājs ir pieejams caurspīdīga stikla flakonā (5 ml, I klases stikls) ar gumijas aizbāzni, alumīnija apvalku un noņemamu vāciņu (polipropilēna).

Iepakojumā ir 1 flakons ar pulveri un 1 flakons ar šķīdinātāju.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par lietošanu un sagatavošanu lietošanai.

Sagatavošana – izšķīdināšanas procedūra

Flakons, kas satur Xiapex, un flakons, kas satur šķīdinātāju injekcijas šķīduma pagatavošanai, jāuzglabā ledusskapī. Pirms lietošanas flakons, kas satur Xiapex, un flakons, kas satur šķīdinātāju injekcijas šķīduma pagatavošanai, jāizņem no ledusskapja un jāpatur istabas temperatūrā vismaz 15 minūtes, bet ne ilgāk par 60 minūtēm. Katru Xiapex flakonu un sterilo šķīdinātāju sagatavošanai drīkst lietot tikai vienreizējai injekcijai. Ja ārstēšanas vizītes laikā ir jāārstē divi palmārās aponeirozes sabiezējumi skartajā locītavā tai pašā rokā, katrai sagatavošanai un injicēšanai jālieto atsevišķi flakoni un šļirces.

Izmantojot aseptisku tehniku, jāveic šāda izšķīdināšanas procedūra:

1.Dipitrēna kontraktūra: jāpārliecinās, kura locītava tiks ārstēta (MKPF vai PSF), jo izšķīdināšanai nepieciešamais šķīdinātāja tilpums ir atkarīgs no locītavas veida (PSF locītavai

nepieciešams mazāks šķīdinātāja daudzums).

Peironī slimība: jānosaka ārstēšanas vieta un uz dzimumlocekļa erekcijas stāvoklī jāatzīmē ar ķirurģisko marķieri.

2.Jānoņem abiem flakoniem noņemamais plastikāta vāciņš. Jānotīra gumijas aizbāznis un apkārtējā Xiapex un šķīdinātāja flakona virsma ar sterilu spirtu (nelietot citus antiseptiskos līdzekļus).

3.Izšķīdināšanai jāizmanto tikai pievienotais šķīdinātājs; tas satur kalciju, kas nepieciešams

Xiapex aktivitātes nodrošināšanai. Izmantojot sterilu šļirci, kas kalibrēta ar 0,01 ml iedaļām, jāievelk no šķīdinātāja flakona atbilstošs šķīdinātāja tilpums, lai varētu ievadīt:

13.tabula. Injicēšanai nepieciešamais tilpums

Ārstēšanas vieta

Sagatavošanai

Injicējamais tilpums

 

nepieciešamais

0,58 mg Xiapex

 

šķīdinātājs

devas ievadīšanai

 

 

 

Dipitrēna MKPF locītavas

0,39 ml

0,25 ml

 

 

 

Dipitrēna PSF locītavas

0,31 ml

0,20 ml

 

 

 

Peironī plātnīte

0,39 ml

0,25 ml

†Uzmanību! Injicējamais tilpums 0,58 mg Xiapex devas ievadīšanai ir mazāks par kopējo pagatavošanai nepieciešamo šķīdinātāja tilpumu.

4.Šķīdinātājs lēnām jāievada gar sieniņu flakonā, kurā ir liofilizētais Xiapex pulveris. Šķīduma flakonu nedrīkst apgriezt otrādi vai kratīt. Šķīdums lēni jāapļo, lai viss liofilizētā pulvera daudzums izšķīst. Pēc tam šļirce un adata, kas tika izmantotas sagatavošanai, jāizvelk un jāizmet.

5.Pirms lietošanas šķīdums jāaplūko, vai tas nav mainījis krāsu un nesatur kādas piemaisījumu daļiņas. Sagatavotajam Xiapex šķīdumam jābūt dzidram. Ja šķīdums satur kādas piemaisījumu daļiņas, ir duļķains vai mainījis krāsu, to injicēt nedrīkst.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stokholma

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/671/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. 28. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas