Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xigris (drotrecogin alfa (activated)) – Zāļu apraksts - B01AD10

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXigris
ATĶ kodsB01AD10
Vieladrotrecogin alfa (activated)
RažotājsEli Lilly Nederland B.V.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Xigris 20 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 20 mg alfa drotrekogīna (aktivētā) [Drotrecogin alfa (activated)].

Pēc izšķīdināšanas 10 ml ūdens injekcijām katrs mililitrs satur 2 mg alfa drotrekogīna (aktivētā).

Alfa drotrekogīns (aktivētais) ir rekombinants endogēnā aktivētā proteīna C variants, kas iegūts ar ģenētiskās inženierijas metodi no noteiktas cilvēka šūnu līnijas.

Palīgvielas: katrs flakons satur aptuveni 68 mg nātrija.

 

 

tas

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

 

 

3.

ZĀĻU FORMA

 

 

 

ē

 

 

 

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.

 

istr

 

Xigris ir liofilizēts balts vai gandrīz balts pulveris

 

 

 

 

 

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ğ

 

re

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

 

Xigris indicēts smagas sepses ārstēšanai pieaugušiemnavpacientiem ar vienlaicīgu vairāku orgānu mazspēju, pievienojot to standarta ārstēšanas metodēm. Xigris lietošana jāapsver galvenokārt

situācijās, kad terapiju var sākt 24 stundu laikā pēc orgānu mazspējas iestāšanās (papildu informāciju

skatīt apakšpunktā 5.1).

vairs

 

4.2 Devas un lietošanas veids

Xigris drīkst lietot pieredzējuši ārsti iestādēs, kurām ir pieredze smagas sepses slimnieku aprūpē.

Ārstēšana jāuzsāk 48 stundu (ieteicams 24 stundu) laikā no pirmo dokumentēto sepses izraisīto orgānu

 

les

mazspējas simptomu rašanā brīža (skatīt apakšpunktu 5.1).

Xigris ieteicamā deva ir 24 μg/kg/h (ievērojot faktisko ķermeņa masu), ko ievada pastāvīgas

ā

intravenozas infūzijas veidā kopumā 96 stundas ilgi. Xigris ieteicams ievadīt, izmantojot infūziju

Z

 

sūkni, lai precīzi kontrolētu infūzijas ātrumu. Ja kāda iemesla dēļ infūzija tiek pārtraukta, Xigris ievadīšana j atsāk ar 24 μg/kg/h infūzijas ātrumu un jāturpina tik ilgi, lai kopējais ievadīšanas ilgums būtu ieteiktās 96 stundas. Infūzijas pārtraukšanas dēļ nav nepieciešama Xigris devas palielināšana vai bolus devas.

Pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi deva nav jāpielāgo atkarībā no vecuma, dzimuma, aknu darbības (nosakot pēc transamināžu līmeņa), nieru darbības, aptaukošanās pakāpes vai vienlaicīgas profilaktiskas heparīna lietošanas. Alfa drotrekogīna (aktivētā) farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagu sepsi un un iepriekš pastāvošu terminālu nieru slimību un hronisku aknu slimību.

Bērniem: placebo kontrolēta klīniskā pētījuma, kas tika pārtraukts veltīguma dēļ pēc tam, kad 477 pacienti no 0 – 17 gadiem bija saņēmuši pētījuma terapiju, dati neapliecināja Xigris efektivitāti bērniem. Konstatēja lielāku centrālās nervu sistēmas asiņošanas sastopamību Xigris grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Xigris kontrindicēts bērniem līdz 18 gadu vecumam (skatīt apakšpunktu 4.3 un 5.1).

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, kādu no palīgvielām vai liellopu trombīnu (neliels atlikums no ražošanas procesa).

Alfa drotrekogīns (aktivētais) kontrindicēts bērniem līdz 18 gadu vecumam (skatīt apakšpunktu 5.1).

Alfa drotrekogīns (aktivētais) var palielināt asiņošanas risku, tāpēc Xigris ir kontrindicēts šādos gadījumos:

Akūta iekšēja asiņošana

Pacientiem ar intrakraniālu patoloģiju, jaunveidojumu vai galvas smadzeņu trūces pazīmēm

Vienlaicīga heparīna terapija 15 starptautiskās vienības/kg/h

 

tas

Zināma asiņošanas diatēze, izņemot ar sepsi saistīta akūta koagulopātija

 

Hroniska smaga aknu slimība

 

 

 

Trombocītu skaits < 30 000 x 106/l, pat ja trombocītu skaits pēc transfūzijas ir palielinājies

Pacienti ar palielinātu asiņošanas risku (piemēram):

 

istr

 

 

a)

jebkāda liela ķirurģiska operācija, kas definēta kā ķirurģiska operācija, kad nepieciešama

 

 

vispārējā vai spinālā anestēzija, 12 stundu periodā tieši pirms zāļu infēūzijas, kā arī visiem

 

 

pacientiem pēc operācijas, kam ir akūtas asiņošanas pazīmes, un pacientiem, kam zāļu

 

 

 

ğ

 

 

 

infūzijas periodā paredzēta plānveida vai neatliekama ķirurģiska iejaukšanās;

 

b)

smaga galvas trauma anamnēzē, kad bija nepieciešama hospitalizācija, intrakraniāla vai

 

 

intraspināla ķirurģiska operācija, kā arī hemorāģisks insults iepriekšējos 3 mēnešos vai

 

 

intracerebrāla arteriovenoza malformācija, cerebrāla aneirisma vai centrālās nervu

 

 

sistēmas audu bojājums anamnēzē; pacientiem ar epidurālu katetru vai tiem, kam zāļu

 

 

infūzijas laikā paredzēts ievadīt epidurālu katetru;

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

c)

hereditāras asiņošanas diatēzes anamnēzē;

 

 

 

d)

gastrointestināla asiņošana pēdējās 6 nedēļās, kad bija nepieciešama medicīniska

 

 

iejaukšanās, ja vien netika veikta radikāla ķirurģiska operācija;

 

 

e)

pacienta trauma ar palielinātu asiņošanas risku.

 

 

4.4 Īpaši brīdinājumivairsun piesardzība lietošanā

Turpmākais pētījums nav apstiprinājis atsevišķa pivotālā pētījuma efektivitātes rezultātus.

Pacienti, kam ir viena orgāna darbības traucējumi un nesen veikta operācija

Xigris nav paredzēts lietošanai pacientiem ar viena orgāna darbības traucējumiem ārstēšanai un to

nedrīkst lietot šai konkrētai pacientu apakšgrupai, īpaši ja šiem pacientiem nesen veikta operācija

(pēdējo 30 dienu laikā). Abos randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos PROWESS un ADDRESS

(skatīt apakšpunktules5.1) 28 dienu un intrahospitālā mirstība bija lielāka ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu ārstētiemāpacientiem, salīdzinot ar placebo pacientu apakšgrupā ar viena orgāna darbības

traucējumiem un nesen veiktu operāciju (n=98 PROWESS pētījumā un n=636 ADDRESS pētījumā).

AsiZņošana

Alfa drotrekogīns (aktivētais) palielina asiņošanas risku. Xigris lietošanas risks tālāk minētajās situācijās jāsalīdzina ar gaidāmo ieguvumu:

Nesen (3 dienu laikā) lietota trombolītiska terapija

Nesen (7 dienu laikā) lietoti perorālie antikoagulanti

Nesen (7 dienu laikā) lietots aspirīns vai citi trombocītu inhibitori

Nesen (3 mēnešu laikā) pārciests išēmisks insults

Jebkurš cits stāvoklis, kad pēc ārsta ieskatiem ir iespējama nozīmīga asiņošana

Veicot manipulācijas, kas rada asiņošanas risku, pārtrauciet Xigris ievadīšanu 2 stundas pirms manipulācijas sākuma. Xigris lietošanu var atsākt 12 stundas pēc lielas invazīvas procedūras vai ķirurģiskas iejaukšanās, ja sasniegta atbilstoša hemostāze. Lietojot Xigris, nopietna asiņošana bija

pacientiem, kuriem nesen [līdz 30 dienām atpakaļ] bija veikta operācija (salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem operācija nebija veikta (skatīt apakšpunktu 4.8). Asiņošanas risks ir jāņem vērā, izvērtējot risku un ieguvumu attiecību katram pacientam. Xigris lietošanu var atsākt uzreiz pēc nekomplicētas mazāk invazīvas procedūras, ja sasniegta atbilstoša hemostāze.

Standarta aprūpes ietvaros Xigris infūzijas laikā jākontrolē hemostāzes raksturlielumi (t. i., aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT), protrombīna laiks (PT) un trombocītu skaits). Ja secīgi veiktie hemostāzes testi liecina par nekontrolētu koagulopātiju vai tās pastiprināšanos, kas nozīmīgi palielina asiņošanas risku, infūzijas turpināšanas lietderība konkrētajam pacientam jāsalīdzina ar iespējamo palielināto asiņošanas risku.

Laboratoriskie testi

Alfa drotrekogīns (aktivētais) minimāli ietekmē PT. aPTT pagarināšanos pacientiem ar smagu sepsi,

kas saņem Xigris, var izraisīt jau pastāvošā koagulopātija, alfa drotrekogīna (aktivētā)

tas

 

farmakodinamiskā iedarbība un/vai vienlaikus lietoto zāļu ietekme. Alfa drotrekogīna (aktivē ā) farmakodinamiskā iedarbība uz aPTT lielumu ir atkarīga no izmantojamiem reaģentiem un aprīkojuma, kā arī no laika, kas pagājis kopš parauga paņemšanas un testa veikšanas. Alfa

pakāpeniski neitralizē endogēnās plazmas proteāzes inhibitori, kas ir paraugā. Faktiskiē2 stundas pēc asins parauga paņemšanas alfa drotrekogīna (aktivētā) aktivitāte nav nosakāma. Šo mainīgo bioloģisko un analītisko raksturlielumu dēļ aPTT nedrīkst izmantot alfa drotrekogīna (aktivētā)

drotrekogīnu (aktivēto), kas ir zāļu infūzijas brīdī no pacienta paņemtajā asins vai plazmas paraugā,

farmakodinamiskās iedarbības novērtēšanai. Turklāt aptuveni 2 stundas pēc zāļu infūzijas pabeigšanas

pacienta asinsritē faktiski nav atlikusi nosakāma alfa drotrekogīna (aktivē ā) aktivitāte; pēc šī perioda

 

 

istr

ņemtos asins paraugus aPTT noteikšanai zāles vairs neietekmē. Interpretējot secīgi veikto PT un/vai

aPTT testu rezultātus, jāņem vērā šie apsvērumi.

ğ

re

 

 

 

Alfa drotrekogīns (aktivētais) var ietekmēt aPTT testu rezultātus, tāpēc plazmas paraugos esošais alfa

drotrekogīns (aktivētais) var traucēt vienas paknavāpes koagulācijas testus, kas pamatojas uz aPTT (piemēram, VIII, IX, un XI faktoru testi). Plazmas paraugos esošais alfa drotrekogīns (aktivētais) neietekmē vienas pakāpes faktoru testus, kas pamatojas uz PT (piemēram, II, V, VII un X faktoru testi).

Ja secīgi iegūtie koagulopātijas raksturlielumi (tostarp trombocītu skaits) liecina par smagu koagulopātiju vai tās pastiprināšanos, infūzijas turpināšanas risks jāsalīdzina ar gaidāmo ieguvumu.

Imunogenitāte

Klīnisko pētījumu laikā pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi IgA/IgG/IgM klases antivielu pret

cilvēka aktivēto C proteīnu

neitralizējošu antivielu veidošanos novēroja reti un šādu gadījumu

biežums starp testētajiem ar aktivēto alfa drotrekogīnu ārstētajiem un placebo saņēmušajiem

vairs

pacientiem bija īdzīgs Pacientiem, kuri saņēma aktivēto alfa drotrekogīnu un kuru organisms

izstrādāja antivielas, blakusparādību biežums nepārsniedza to, ko novēroja placebo saņēmušajiem

pacientiem. Pierādījumi par to, ka konstatētajām antivielām būtu raksturīga specifiska imūnā reakcija

pret aktivēt alfa drotrekogīna terapiju, netika iegūti.

 

les

Specifiski klīniski pētījumi par atkārtotu aktivētā alfa drotrekogīna ievadi smagas sepses gadījumos

ā

nav veikti. Tomēr neliels skaits pacientu ar smagu sepsi kontrolētu klīnisko pētījumu laikā agrāk bija

saņēmuši aktivētā alfa drotrekogīna kursu. Šiem pacientiem paaugstinātas jutības reakcijas nav

Z

 

aprakstītas. Pieejamie paraugi vēlāk tika testēti un attiecībā uz antivielām pret aktivēto cilvēka

C proteīnu tie visi bija negatīvi. Veseliem indivīdiem pat pēc atkārtotas ievadīšanas netika atklāta antivielu veidošanās pret aktivēto C proteīnu.

Tomēr noteiktiem predisponētiem pacientiem nevar pilnībā noliegt alerģiskas reakcijas iespēju pret preparāta sastāvdaļām. Rodoties alerģiskai vai anafilaktiskai reakcijai, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana. Ja Xigris pacientam tiek ievadīts atkārtoti, jāievēro piesardzība.

Šīs zāles satur aptuveni 68 mg nātrija vienā flakonā. Jāņem vērā pacientiem, kuri ievēro diētu ar ierobežotu sāls daudzumu.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Jāievēro piesardzība, kad Xigris tiek lietots kopā ar citām zālēm, kas ietekmē hemostāzi (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4), tostarp C olbaltumu, trombolītiskiem līdzekļiem (piemēram, streptokināzi, tPA, rPA un urokināzi), perorāliem antikoagulantiem (piemēram, varfarīnu), hirudīniem, antitrombīnu, aspirīnu un citiem antitrombocītu līdzekļiem, piemēram, nesteroidāliem pretiekaisuma līdzekļiem, tiklopidīnu un klopidogrelu, IIb/IIIa glikoproteīna receptoru inhibītoriem (piemēram, abciksimabu, eptifibatīdu, tirofibānu) un prostaciklīniem, piemēram, iloprostu.

Lietošana vienlaikus ar mazu heparīna devu venozu trombembolisku notikumu (VTN) profilaksei

Mazu heparīna devu VTT profilaksei var lietot vienlaikus ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu. Randomizētā pētījumā, salīdzinot heparīnu ar placebo (XPRESS), 1935 pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi, kas

visi ārstēti ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu, profilaktiska heparīna lietošana neradīja nelabvēlīgu ietekmi uz mirstību (heparīnam 28,3% pret placebo 31,9% kopējā ITT populācijā un heparīnamtas30,3% pret

placebo 26,9% pacientiem ar vairāku orgānu disfunkciju, kas ārstēti 24 stundu laikā pēc pirmā sepses

ierosinātās orgānu disfunkcijas sākšanās (n=890)). 885 pacientu apakšgrupā, kuriēp tījuma ākumā jau profilaktiski saņēma heparīnu, mirstība bija 26,9% grupā, kura bija randomizēta turpinā heparīna

lietošanu, pret 35,6% grupā, kurā randomizēšanas (uz placebo) dēļ heparīna lietošana tika pārtraukta. Taču šīs atšķirības iemesli nav zināmi un varētu būt saistīti ar citiem faktoriem.istr

Turklāt nekonstatēja palielinātu nopietnas asiņošanas, arī centrālas nervu sistēmas asiņošanas (CNS), risku. Profilaktiska heparīna lietošana palielināja nebūtiskas asiņošanas risku (skatīt apakšpunktu 4.8). Nebija statistiskas atšķirības VTN biežuma ziņā starp pētījuma grupğām.

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

Ar Xigris nav veikti pētījumi dzīvniekiem par ietekmi uz grreūsnības gaitu, embrija/augļa attīstību,

dzemdībām un postnatālo attīstību. Tāpēc potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Xigris grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Nav zināms, vai Xigris izdalās mātes pienā cilvēkam un vai ir iespējama ietekme uz zīdaini. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Xigris paciente nedrīkst zīdīt bērnu.

3. fāzes starptautiskā, daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (PROWESS)ātika iesaistīti 850 ar alfa drotrekogīnu (aktivēto) ārstēti un 840 ar placebo ārstēti pacienti. AbZās grup s procentuālais pacientu skaits, kam asiņošana radās vismaz vienu reizi, bija attiecīgi

4.7

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzeknavļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

 

4.8

Nevēlamās blakusparādības

Xigris palielina asiņošanas risku.

 

les

vairs

24,9 % un 17,7 %. Abās ārstēšanas grupās vairums asiņošanas gadījumu bija ekhimoze vai gastrointestin lā trakta asiņošana. Nopietnu asiņošanas gadījumu sastopamības atšķirību starp divām ārstēšanas grupām novēroja pārsvarā pētāmo zāļu lietošanas laikā.

3b. fāzes starptautiskā, viendaļīgā, atklātā klīniskajā pētījumā (ENHANCE) alfa drotrekogīns (aktivētais) tika ievadīts kopumā 2378 pacientiem ar smagu sepsi.

Zemāk ir parādīta nopietnu asiņošanas gadījumu sastopamība pētījumos PROWESS un ENHANCE. Šajos pētījumos nopietnas asiņošanas gadījumi ietvēra jebkuru intrakraniālu asiņošanu, jebkuru dzīvību apdraudošu vai letālu asiņošanu, jebkuru asiņošanu, kad bija nepieciešama 3 vienību eritrocītu masas ievadīšana dienā 2 dienas pēc kārtas, vai jebkuru asiņošanu, ko pētnieks uzskatīja par nopietnu.

3b. fāzes starptautiskā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (ADDRESS) pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi un zemu nāves risku bija iekļauti 1317 ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu ārstēti pacienti un 1293 ar placebo ārstēti pacienti. Pacientu procentuālais daudzums, kam radās vismaz viens asiņošanas gadījums abās grupās bija attiecīgi 10,9% un 6,4% (p<0,001). Asiņošanas gadījumi ietvēra smagus asiņošanas gadījumus, asiņošanas gadījumus, kurus pētnieks novērtējis kā, iespējams, ar pētījuma zālēm saistītus, asiņošanas gadījumus ar eritrocītu transfūzijas nepieciešamību, un asiņošanas gadījumus, kas bija par iemeslu pilnīgai pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanai. ADDRESS pētījumā nopietni asiņošanas gadījumi ietvēra jebkādu letālu asiņošanu, jebkādu dzīvībai bīstamu asiņošanu, jebkādu CNS asiņošanu vai jebkuru asiņošanas gadījumu, ko pētnieks vērtēja kā nopietnu.

Nopietnas asiņošanas gadījumi infūzijas periodā

Zemāk esošajā tabulā sadalījumā pa hemorāģijas vietām procentos ir parādīti pacienti, kuriem PROWESS un ENHANCE pētījumos tika novērota nopietna asiņošana pētāmo zāļu infūzijas laikā (infūzijas laiks plus nākamā pilnā kalendārā diena pēc infūzijas beigām).

 

Alfa drotrekogīns

 

 

Placebo

 

 

 

Alfa drotrekogīns

 

(aktivētais)

 

 

 

 

 

 

 

 

(aktivētais)

Hemorāģijas vieta

[PROWESS] N=850

 

[PROWESS] N=840

 

 

tas

 

[ENHANCE] N=2378

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Kunģa-zarnu traktā

5 (0,6%)

 

4 (0,5%)

 

 

(0,8%)

Vēderā

2 (0,2%)

 

3 (0,4%)

 

 

(0,8%)

Krūškurvī

4 (0,5%)

 

 

 

 

 

(0,5%)

Retroperitoneāli

3 (0,4%)

 

 

 

 

 

(0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

Centrālajā nervu

2 (0,2%)

 

 

 

ğ

(0,6%)

sistēmā (CNS)1

 

 

 

 

 

 

 

 

Uroģenitāli

2 (0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Ādā/mīkstajos audos

1 (0,1%)

 

 

re

 

(0,7%)

Degunā un rīklē

 

 

 

 

 

(0,2%)

Locītavās/kaulos

 

 

 

 

 

(0,04%)

Vieta nav zināma2

1 (0,1%)

 

1 (0,1%)

 

 

(0,3%)

Kopā

20 (2,4%)

 

8 (1,0%)

 

 

853 (3,6%)

1 CNS asiņošana ir definēta

kā jebkāda centrālās nervu sistēmas asiņošana, tostarp šādi asiņošanas veidi:

 

vairs

nav

 

 

 

 

 

 

petehiāla, parenhimatoza, subarahnoidāla, subdurāla un insults ar hemorāģisku transformāciju.

2 Pacienti, kuriem nepieciešamas ≥ 3 vienības sarkano asins šūnu dienā 2 dienas pēc kārtas bez noteiktas asiņošanas vietas

3 ENHANCE pētījumā sešiem pacientiem radās vairāki nopietni asiņošanas gadījumi zāļu infūzijas laikā (85 pacientiem novēroja 94 gadījumus)

Infūzijas laikālespētījumos PROWESS un ENHANCE nopietnas asiņošanas notikumu biežums, lietojot Xigris, bija skaitliski lielāks pacientiem, kuriem nesen [līdz 30 dienām atpakaļ] bija veikta operācija (salīdzinot ar pacientiem, kuriem operācija nebija veikta) (attiecīgi PROWESS: 3,3% pret 2,0%; ENHANCE:ā5,0% pret 3,1%. Placebo rādītāji pētījumā PROWESS attiecīgi 0,4% pret 1,2%).

ADDRESSZ pētījumā ārstēto pacientu procentuālais daudzums, kam radās nopietni asiņošanas gadījumi atbilstoši asiņošanas vietai bija līdzīgs tam, kādu novēroja PROWESS pētījumā. Nopietnu asiņošanas gadījumu sastopamība infūzijas laikā (definēts no 0. pētījuma dienas līdz 6. pētījuma dienai) bija 31 (2,4%) un 15 (1,2%) attiecīgi ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu un ar placebo ārstētiem pacientiem (p=0,02). CNS asiņošanas sastopamība infūzijas laikā bija 4 (0,3%) un 3 (0,2%) gadījumi attiecīgi ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu un ar placebo ārstētiem pacientiem. Nesen veikta operācija (30 dienu laikā pirms iekļaušanas pētījumā) bija saistīta ar nozīmīgi augstāku nopietnas asiņošanas risku infūzijas laikā gan ar Xigris, gan ar placebo ārstētiem pacientiem (Xigris: 3,6% pacientiem ar nesen veiktu operāciju pret 1,6% pacientiem, kam nesen nav veikta operācija; placebo: attiecīgi 1,6% pret 0,9%).

Randomizētā pētījumā XPRESS par heparīna profilaktisku lietošanu salīdzinājumā ar placebo pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi visiem ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu ārstētiem pacientiem nopietnas asiņošanas notikumu biežums bija tāds pats, kāds novērots iepriekšējos pētījumos 0 – 6 dienu ārstēšanas periodā, un profilaktiska heparīna lietošana nepalielināja nopietnas asiņošanas

notikumu risku, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 2,3% pret 2,5%), arī asiņošanas risku CNS (0,3% abās grupās). Taču profilaktiska heparīna lietošana palielināja nebūtiskas asiņošanas notikumu risku, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 8,7% pret 5,7%; p=0,0116).

Nopietnas asiņošanas gadījumi 28 dienu pētījuma laikā

PROWESS pētījumā nopietnas asiņošanas gadījumu sastopamība 28 dienu pētījuma laikā bija 3,5 % ar alfa drotrekogīnu (aktivēto) ārstētiem pacientiem un 2,0 % ar placebo ārstētiem pacientiem. CNS asiņošanas gadījumu sastopamība 28 dienu pētījuma laikā bija 0,2 % ar alfa drotrekogīnu (aktivēto) ārstētiem pacientiem un 0,1 % ar placebo ārstētiem pacientiem.CNS asiņošanas risks var palielināties smagas koagulopātijas un smagas trombocitopēnijas gadījumā (skatīt sadaļas 4.3 un 4.4).

Atklātajā ENHANCE pētījumā nopietnas asiņošanas gadījumu sastopamība 28 dienu pētījuma laikā bija 6,5 %, un CNS asiņošanas gadījumu sastopamība 28 dienu pētījuma laikā bija 1,5 %.

Placebo kontrolētā ADDRESS pētījumā nopietnu asiņošanas traucējumu sastopamība tas28 dienu pētījuma periodā bija 51 (3,9%) un 28 (2,2%) attiecīgi ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu un placebo ārstētiem pacientiem (p=0,01). CNS asiņošanas sastopamība 28 dienu pētījuma periodaēbija 6 (0,5%)

un 5 (0,4%) gadījumi attiecīgi ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu un ar placebo ārstētiem pacientiem.

 

 

istr

Pētījumā XPRESS nopietnas asiņošanas biežums bija tāds pats, kā novērots iepriekšējos pētījumos 28

dienu pētījuma periodā (0. – 28. diena). Profilaktiska heparīna lietošana nepalielināja nopietnas

 

ğ

asiņošanas risku, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 3,9% pret 5,2%), arī CNS asiņošanas risku (attiecīgi

1,0% pret 0,7%).

re

 

1. fāzes pētījumos blakusparādības, kas radās ≥ 5 %, bija galvassāpes (30,9 %), ekhimoze (23,0 %) un sāpes (5,8 %).

4.9Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas laikānavir ziņots par nejaušu pārdozēšanu. Lielākajā daļā gadījumu reakcijas nav novērotas. Pārējos gadījumos tika novērotas zināmas šo zāļu izraisītās blakusparādības (skatīt apakšpunktu 4.8), laboratorijas pārbaudēs konstatētās šo zāļu izraisītās blakusparādības (skatīt apakšpunktu 4.4) vai pam tā esošā sepses stāvokļa sekas.

Nav zināma antidota pret alfa drotrekogīnu (aktivēto). Pārdozēšanas gadījumā nekavējoties pārtrauciet infūziju (skatīt apakšpunktu 5.2).

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

 

vairs

5.1

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotisks līdzeklis, enzīmi, ATĶ kods: B01AD10

 

les

ā

Z

 

Šīs zāles ir reģistrētas „ārkārtas apstākļos”. Tas nozīmē, ka zinātnisku iemeslu dēļ nav iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šo zāļu lietošanu. Eiropas zāļu aģentūra (EMEA) pārskatīs visu pieejamo jaunāko informāciju par zālēm katru gadu un papildinās šo zāļu aprakstu, ja nepieciešams.

Darbības mehānisms

Xigris ir rekombinants no plazmas iegūtā dabiskā aktivētā proteīna C variants, no kura tas atšķiras tikai ar unikāliem oligosaharīdiem molekulas ogļhidrātu daļā. Aktivētais C olbaltums ir ļoti nozīmīgs asinsreces regulators. Tas ierobežo trombīna veidošanos, inaktivējot Va un VIIIa faktorus un tādējādi radot negatīvu atgriezeniskās saites asinsreces regulāciju. Pārmērīgai asinsreces aktivācijai mikrocirkulācijas baseinā ir svarīga nozīme smagas sepses patofizioloģijā. Turklāt

aktivētais C olbaltums ir nozīmīgs sistēmiskās atbildreakcijas pret infekcijām modulators un tam piemīt antitrombotiskas un profibrinolītiskas īpašības. Xigris ir endogēnajam cilvēka aktivētajam C olbaltumam līdzīgas īpašības.

Farmakodinamiskā iedarbība

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar smagu sepsi Xigris novēroja antitrombotisku darbību, kavējot trombīna veidošanos, un ar sepsi saistītās koagulopātijas mazināšanu, par ko liecināja straujāka asinsreces un fibrinolīzes marķieru uzlabošanās. Xigris izraisīja straujāku trombozes marķieru, piemēram, D dimēra, protrombīna F1.2 un trombīna-antitrombīna, līmeņa pazemināšanos un straujāku C olbaltuma un antitrombīna līmeņa paaugstināšanos. Xigris arī atjaunoja endogēnās fibrinolītiskās spējas, par ko liecināja nosliece uz ātrāku plasminogēna līmeņa normalizēšanos un straujāku plasminogēna aktivatora inhibitora-1 līmeņa pazemināšanos. Turklāt ar Xigris ārstētiem pacientiem ar smagu sepsi ātrāk pazeminājās vispārējā iekaisuma marķiera interleikīna-6 līmenis, kas atbilda iekaisuma reakcijas samazinājumam.

Klīniskā efektivitāte

tas

Xigris pētīts vienā 3. fāzes starptautiskā, daudzcentru, nejaušinātā, dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā (PROWESS) 1690 pacientiem ar smagu sepsi. Par smagu sepsi uzskatīja ar akūtiem orgānu

darbības traucējumiem saistītu sepsi. Pacientiem, kas atbilda klīniskai smagas sepses diagnozei, bija a)

apstiprināta vai iespējama infekcija, b) klīniskas sistēmiskas atbildreakcijas pazīmes pret infekciju,

tostarp drudzis vai hipotermija, leikopēnija vai leikocitoze, tahikardija un tahipnoja,ēun c) akūti orgānu darbības traucējumi. Par akūtiem orgānu darbības traucējumiem uzskatīja šoku, hipotensiju vai nepieciešamību pēc vazopresoriskiem līdzekļiem neskatoties uz pietiekamu šķidruma ievadīšanai,

relatīvu hipoksēmiju (skābekļa parciālā spiediena arteriālās asinīs (mmHg) attiecība pret procentuālo skābekļa daudzumu ieelpotā gaisā, kas izteikts kā decimālskaitlis (PaO2/FiO2 attiecība) < 250),

oligūriju neskatoties uz pietiekamu šķidruma ievadīšanu, izteiktu trombocītu skaita samazināšanos

un/vai paaugstinātu pienskābes koncentrāciju.

 

istr

ğ

 

 

re

 

Izslēgšanas kritēriji ietvēra pacientus ar lielu asiņošanas risku (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4),

pacientus, kam paredzamā dzīvildze nesasniedzanav28 dienas iepriekš pastāvoša, ar sepsi nesaistīta medicīniska stāvokļa dēļ, HIV pozitīvus pacientus, kam pēdējo reizi noteiktais CD4 šūnu skaits bija 50/mm3, pacientus, kam tiek veikta pastā īga dialīze, un pacientus, kam veikta kaulu smadzeņu, plaušu, aknu, aizkuņģa dziedzera vai tievo zarnu pārstādīšana, kā arī pacientus ar akūtu klīnisku pankreatītu bez apstiprināta infekcijas avota.

PROWESS pētījumā ārstēšana tika uzsākta 48 stundu laikā no pirmo sepses izraisītas orgānu disfunkcijas simptomu novērošanas brīža. Vidējais orgānu disfunkcijas ilgums līdz ārstēšanas uzsākšanai bija 18 stundas. Pacientiem ievadīja 96 stundu Xigris infūziju ar nemainīgu ātrumu

24 μg/kg/h (n=850) vai placebo (n=840). Xigris pievienoja vislabākajai standarta aprūpei. Vislabākā standarta aprūpe ietver atbilstošu antibiotiku lietošanu, infekcijas avota kontroli un uzturošu terapiju (šķidrumi, inotropiski līdzekļi, vazopresoriski līdzekļi un orgānu, kas atsakās darboties, uzturēšanu –

kā nepieciešams).

vairs

 

Ar Xigris rstētiem pacientiem konstatēja labākus 28 dienu izdzīvošanas raksturlielumus

salīdzin jum ar pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo. Pēc 28 dienām kopējie mirstības biežums bija

24,7 % Xigris terapijas grupā un 30,8 % placebo terapijas grupā (p=0,005).

 

les

ā

Z

 

Nozīmīgs absolūtais nāves gadījumu skaita samazinājums tika novērots tikai pacientu apakšgrupā, kam bija smagāka slimība pakāpe, t. i., APACHE II punktu skaits sākotnēji ≥25 vai vismaz 2 orgānu akūti darbības traucējumi sākotnēji (APACHE II punktu skaits paredzēts mirstības riska novērtēšanai, pamatojoties uz akūtu fizioloģijas un ilgstošu veselības stāvokļa vērtējumu (acute physiology and chronic health evaluation). Pacientu apakšgrupā, kam APACHE II punktu skaits sākotnēji bija ≥ 25, Xigris grupā mirstība bija 31 % (128 no 414) un placebo grupā 44 % (176 no 403). Pacientu apakšgrupā, kam bija vieglāka slimība pakāpe, nāves gadījumu skaita samazināšanos nekonstatēja. Pacientu apakšgrupā, kam bija vismaz 2 orgānu akūti darbības traucējumi sākotnēji, Xigris grupā mirstība bija 26,5 % (168 no 634) un placebo grupā 33,9 % (216 no 637). Pacientu apakšgrupā, kam bija mazāk nekā 2 orgānu akūti darbības traucējumi sākotnēji, nozīmīgu nāves gadījumu skaita samazināšanos nekonstatēja.

Ārstēšanas efektu uz mirstības biežumu, lietojot Xigris, novēroja visās pacientu apakšgrupās, neatkarīgi no pacientu vecuma, dzimuma un infekcijas veida.

PROWESS novērošanas pētījums

Izdzīvošanas statusu vērtēja novērošanas pētījumā pēc PROWESS izdzīvojušiem pacientiem. 1690 PROWESS pētījuma dalībniekiem izdzīvošanas statuss stacionārā un 3 mēnešu laikā bija attiecīgi 98 % un 94 %. Kopējā grupā mirstības raksturlielumi stacionārā ar Xigris ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi zemāki nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (29,4 % pret 34,6 %; p=0,023). Xigris grupā bija arī labāki izdzīvošanas raksturlielumi 3 mēnešu laikā nekā placebo grupā (log pakāpe p=0,048). Šie dati apstiprina, ka Xigris ir noderīgs tikai pacientiem ar sepsi smagākā stāvoklī, piemēram, pacientiem ar vairāku orgānu mazspēju un šoku.

Turpmākā klīniskā pieredze

3b. fāzes starptautiskā, viendaļas, atklātā klīniskajā pētījumā (ENHANCE) alfa drotrekogīns (aktivētais) tika ievadīts 2378 pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi. Atlases krit riji bija līdzīgi

kritērijiem PROWESS pētījumā. Pacientiem alfa drotrekogīns (aktivētais) tika ievadīts 48 stundu laikā

no pirmo sepses izraisītas orgānu disfunkcijas simptomu novērošanas brīža. Vid jais orgānu

disfunkcijas ilgums līdz ārstēšanas uzsākšanai bija 25 stundas.

 

 

tas

 

ē

 

 

 

 

 

 

istr

 

Pēc 28 dienām miršanas gadījumu daudzums 3b. fāzes pētījumā bija 25,3 %. Miršanas gadījumu skaits

 

 

ğ

 

bija mazāks pacientiem, kuri tika ārstēti 24 stundu laikā no orgānu disfunkcijas konstatēšanas brīža

salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kuru ārstēšana tika uzsākta vēlāk nekā pēc 24 stundām (pat pēc

korekcijām atkarībā no slimības smaguma).

re

 

 

 

 

 

 

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (ADDRESS) bija iesaistīti kopumā 2640 pieaugušie pacienti ar smagu sepsi un zemu āves risku (piemēram, pacienti ar APACHE II < 25 vai ar tikai viena orgāna sepses izraisītu mazspēju). Pētījums tika pārtraukts veltīguma dēļ pēc starpanalīzes. 872 pacientu apakšgrupā ar mazu nāves iestāšanās risku, ar vairāku orgānu darbības traucējumiem netika novērots alfa drotrekogīna (aktivētā) radīts ieguvums, tādējādi ADDRESS neapstiprināja PROWESS pētījuma efektivitātes rezultātus ..

mirstība, lietojot placebo, bija 21,9%, līdzīginavviena orgāna darbības traucējumu apakšgrupā

ADDRESS pētījumā pacientuvairsar āku orgānu darbības traucējumiem apakšgrupā pēc 28 dienām

PROWESS pētījumā (21,2%), kas apstiprina efektivitātes trūkumu pacientiem ar smagu sepsi, kam ir mazs nāves iestāšanās risks.

Bērni

Xigris kontrindicēts par 18 gadiem jaunākiem bērniem (skatīt arī apakšpunktu 4.2 un 4.3).

Placebo kontrollesēta klīniskā pētījuma (RESOLVE) dati neapliecina Xigris efektivitāti bērniem, kam ir

smaga sepse, akūta infekcija, sistēmisks iekaisums un elpošanas un kardiovaskulāro orgānu darbības traucējumi. Šo pētījumu pārtrauca veltīguma dēļ pēc tam, kad 477 pacienti bija saņēmuši pētījuma zāles (noā600 plānotiem pacientiem).Plānotā starpanalīze (400 iesaistītajiem pacientiem) liecināja par nelieluZiespēju pierādīt nozīmīgu primārā rezultāta “Kopējais laiks līdz pilnīgai orgānu mazspējas izzušanai” atšķirību (Composite Time to Complete Organ Failure Resolution, CTCOFR vērtējums vidēji 9,8 pret 9,7 dienām, salīdzinot ar 14 dienām). Nekonstatēja arī 28 dienu mirstības atšķirības (17,1% pret 17,3% attiecīgi Xigris un placebo grupās).

Pētnieki 2 nāves gadījumus Xigris grupā un 5 nāves gadījumus placebo grupā saistīja ar asiņošanu. Alfa drotrekogīna (aktivētā) grupā centrālās nervu sistēmas (CNS) asiņošana bija sastopama biežāk nekā placebo grupā. Infūzijas periodā (0. – 6. pētījuma diena) pacientu skaits, kam radās CNS asiņošana, bija 5 pret 1 (2,1% pret 0,4%) vispārējā populācijā (alfa drotrekogīns (aktivētais) pret placebo). 4 no 5 gadījumiem alfa drotrekogīna (aktivētā) grupā radās ≤ 60 dienas veciem vai ≤ 3,5 kg smagiem pacientiem. Letālu CNS asiņošanas gadījumu, nozīmīgas asiņošanas gadījumu (infūzijas periodā un 28 dienu pētījuma periodā), nopietnu blakusparādību un lielu amputāciju biežums alfa drotrekogīna (aktivētā) grupā un placebo grupā bija līdzīgs.

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos ārstēšanas efekts labāk bija redzams centros, kuros tika iesaistīts lielāks pacientu skaits.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Alfa drotrekogīnu (aktivēto) un endogēno cilvēka aktivēto C olbaltumu plazmā inaktivē endogēnās proteāzes inhibitori, taču to izvadīšanas mehānisms no plazmas nav zināms. Endogēnā aktivētā C olbaltuma koncentrācija plazmā veseliem indivīdiem un pacientiem ar smagu sepsi parasti ir zem noteikšanas robežas (< 5 ng/ml) un nozīmīgi neietekmē alfa drotrekogīna (aktivētā) farmakokinētiskās īpašības.

Veseliem indivīdiem 2 stundas pēc intravenozas pastāvīga ātruma Xigris infūzijas sākšanas tiek sasniegts vairāk nekā 90 % no līdzsvara stāvokļa. Pēc infūzijas pabeigšanas alfa drotrekogīna (aktivētā) koncentrācija plazmā mazinās divfāziski – vērojama strauja sākumfāze (t1/2 α=13 minūtes) un

lēnāka otrā fāze (t1/2 β=1,6 stundas). Īsais 13 minūšu pusperiods veido aptuveni 80 % laukuma zem plazmas un koncentrācijas līknes un nosaka sākotnējo straujo alfa drotrekogīna (aktivē ā) plazmas

koncentrācijas paaugstināšanos līdz līdzsvara stāvoklim. Alfa drotrekogīna (aktivētā) plazmas koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir proporcionāla infūzijas ātrumam, ja tas ir robežās no12 μg/kg/h līdz 48 μg/kg/h. Alfa drotrekogīna (aktivētā) vidējā plazmas koncentrācija līdzsvara stāvoklī veseliem

indivīdiem, kas saņēma 24 μg/kg/h, bija 72 ng/ml.

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

ē

Pacientiem ar smagu sepsi alfa drotrekogīna (aktivētā) infūzija ar ātrumu no 12

μg/kg/h līdz

 

 

istr

 

30 μg/kg/h strauji radīja līdzsvara plazmas koncentrāciju, kas bija proporcionāla infūzijas ātrumam. 3.

 

ğ

 

 

fāzes pētījumā alfa drotrekogīna (aktivētā) farmakokinētiku vērtēja 342 pacientiem ar smagu sepsi,

kam ievadīja 96 stundu pastāvīgu infūziju ar ātrumu 24 μg/kg/h. Alfa drotrekogīna (aktivētā)

 

re

 

 

 

farmakokinētikai bija raksturīga līdzsvara plazmas koncentrācijas sasniegšana 2 stundas pēc infūzijas

sākuma. Vairumam pacientu, nosakot aktivēto C olbaltumu vēlāk nekā 2 stundas pēc infūzijas

pabeigšanas, tas bija zem kvantitatīvi nosakāmās robežas, kas liecina par strauju alfa drotrekogīna

nav

 

 

 

 

(aktivētā) elimināciju no sistēmiskās asinsrites. Pacientiem ar sepsi alfa drotrekogīna (aktivētā) plazmas

klīrenss ir aptuveni 41,8 l/h, bet veseliem indivīdiem – 28,1 l/h.

 

 

 

Pacientiem ar smagu sepsi alfa drotrekogīna (aktivētā) plazmas klīrensu nozīmīgi pazemina nieru un aknu darbības traucējumi, bet klīrensa atšķirību apjoma dēļ (< 30 %) deva nav jāsamazina.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Pārmaiņas, kas novērotas pērtiķiem, atkārtotu devu pētījumos lietojot maksimālo iedarbību cilvēkam

izraisošas vai nedaudz lielvairsākas devas, visas bija saistītas ar Xigris farmakoloģisko iedarbību – bez paredzētās aPTT palielināšanā novēroja arī hemoglobīna, eritrocītu un hematokrīta līmeņa

pazemināšanos, kā arī retikulocītu skaita un PT palielināšanos.

Alfa drotrekogīns (aktivētais) in vivo mikrokodolu testā pelēm un in vitro hromosomu aberācijas testā

cilvēka perifērisko asiņu limfocītos ar žurku aknu metabolisku aktivāciju vai bez nebija mutagēnisks.

Kancerogēniskuma pētījumi un dzīvnieku vairošanās pētījumi ar Xigris nav veikti. Tomēr attiecībā uz

 

les

vairošanos iespējamais risks cilvēkam nav zināms, tāpēc Xigris nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja

ā

vien tas nav absolūti nepieciešams (skatīt apakšpunktu 4.6).

Z

 

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Saharoze

Nātrija hlorīds

Nātrija citrāts

Citronskābe

Sālsskābe

Nātrija hidroksīds

6.2 Nesaderība

Zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem preparātiem (izņemot apakšpunktā 6.6 minētos).

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc atšķaidīšanas vēlams lietot nekavējoties. Tomēr atšķaidīto šķīdumu flakonā var uzglabāt līdz 3 stundām istabas temperatūrā (15ºC – 30ºC).

Pēc sagatavošanas šķīdumu intravenozām infūzijām var uzglabāt istabas temperatūrā (15ºC – 30ºC) līdz 14 stundām.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaism .

 

 

 

tas

6.5

Iepakojuma veids un saturs

 

ē

 

istr

Pulveris I tipa stikla flakonā. Iepakojumā ir 1 flakons.

 

6.6

 

 

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

 

 

ğ

 

 

re

 

1.Xigris sagatavošanas laikā intravenozai ievadīšanai ievērojiet atbilstošu aseptikas tehniku.

2.Aprēķiniet nepieciešamo Xigris devu un flakonu skaitu.

Katrā Xigris flakonā ir 20 mg alfa drotrekogī (aktivētā).

Flakonā ir nedaudz

āk alfa drotrekogī (aktivētā), lai atvieglotu uz etiķetes norādītā

daudzuma ievadīšanu.

nav

3.Pirms ievadīšanas Xigris 20 mg flakona saturs jāizšķīdina 10 ml sterila ūdens injekcijām, iegūstot aptuveni 2 mg/ml alfa drotrekogīna (aktivētā) koncentrācijas šķīdumu.

Lēnām pievienojiet sterilu ūdeni injekcijām flakona saturam, negrozot un nekratot flakonu. Viegli pavirpiniet flakonu, līdz pulveris ir pilnībā izšķīdis.

4.Izšķīdināta Xigris šķīdums vēl jāatšķaida ar sterilu 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām līdz beiguākoncentrācijai no 100 μg/ml līdz 200 μg/ml. Lēnām atvelciet nepieciešamo atšķaidītā alfa drotrekogīna (aktivētā) šķīduma daudzumu no flakona. Pievienojiet izšķīdināto alfa drotrekogīnu (aktivēto) sagatavotam infūzijas maisiņam ar sterilu 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Ievadot izšķīdināto alfa drotrekogīnu (aktivēto) infūzijas maisiņā, vērsiet strūklu pret maisiņa sienu, lai mazinātu šķīduma sakratīšanos. Lēnām apgrieziet infūzijas maisiņu, lai iegūtu viendabīgu šķīdumu. Nepārvietojiet infūzijas maisiņu ar mehānisku ierīču palīdzību.

5.Pēc atšķaidīšanas vēlams ievadīt nekavējoties. Taču atšķaidītu šķīdumu flakonā var uzglabāt istabas temperatūrā (15ºC – 30ºC) 3 stundas.

Pēc sagatavošanas intravenozi ievadāmo infūzijas šķīdumu var uzglabāt istabas temperatūrā (15ºC – 30ºC) līdz 14 stundām.

6.Parenterāli ievadāmie preparāti pirms lietošanas jāapskata, vai nav redzamas cietas daļiņas un nav mainījusies krāsa.vairs

7. Ieteicams Xigris ievadīt, izmantojot infūziju sūkni, lai precīzi kontrolētu infūzijas ātrumu.

Izšķīdinātā Xigris šķīdums ir jāatšķaida infūzijas maisiņā, kurā ir sterils 0,9 % nātrija hlorīda šķīdums, līdz 100 μg/ml – 200 μg/ml beigu koncentrācijai.

8. Ievadot alfa drotrekogīnu (aktivēto) lēnām (lēnāk nekā aptuveni 5 ml/h), infūzijas sistēma jāuzpilda aptuveni 15 minūtes ar aptuveni 5 ml/h ātrumu.

9. Xigris nedrīkst ievadīt caur pastāvīgu intravenozo pieeju vai pastāvīgu atveri centrālā venozā katetrā ar daudzām atverēm. VIENĪGIE šķīdumi, ko drīkst ievadīt caur to pašu pieeju, ir 0,9 % nātrija hlorīda šķīdums injekcijām, Ringera laktāta šķīdums injekcijām, glikozes šķīdums vai glikozes un fizioloģiskā šķīduma maisījumi.

10. Izvairieties no alfa drotrekogīna (aktivētā) šķīdumu pakļaušanas karstuma un/vai tiešas saules

 

gaismas iedarbībai. Starp alfa drotrekogīnu (aktivēto) un stikla infūzijas pudelēm vai maisiņiem,

 

kas gatavoti no polivinilhlorīda, polietilēna, polipropilēna vai poliolefīna, nav novērota

 

nesaderība. Cita veida infūzijas sistēmu izmantošanai var būt negatīva ietekme uz ievadī ā alfa

 

drotrekogīna (aktivētā) daudzumu un efektivitāti.

 

 

 

tas

11.

 

 

 

 

 

 

 

Jāseko tam, lai Xigris tiktu lietots pareizās devās, rēķinot uz vienu ķermeņa masas kilogramu un

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

ievadot pareizā laika intervālā. Ieteicams, lai uz iepakojuma būtu attiecīgs marķējums.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Nīderlande

 

 

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/02/225/002

 

 

 

 

 

9.

 

 

 

 

 

 

 

REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

 

 

Reģistrācijas datums: 2002. gada 22. augusts

 

 

 

 

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

 

 

 

 

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā

http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Xigris 5 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 5 mg alfa drotrekogīna (aktivētā) [Drotrecogin alfa (activated)].

Pēc izšķīdināšanas 2,5 ml ūdens injekcijām katrs mililitrs satur 2 mg alfa drotrekogīna (aktivētā).

Alfa drotrekogīns (aktivētais) ir rekombinants endogēnā aktivētā proteīna C variants, kas iegūts ar ģenētiskās inženierijas metodi no noteiktas cilvēka šūnu līnijas.

Palīgvielas: katrs flakons satur aptuveni 17 mg nātrija.

ētas

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

ğistr

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.

 

Xigris ir liofilizēts balts vai gandrīz balts pulveris

 

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

re Xigris indicēts smagas sepses ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar vienlaicīgu vairāku orgānu

mazspēju, pievienojot to standarta ārstēšanas metodēm. Xigris lietošana jāapsver galvenokārt gadījumi, kad terapiju var sākt 24 stundu laikā pēc orgānu mazspējas iestāšanās (papildu informāciju skatīt apakšpunktā 5.1).

vairs

nav

4.2 Devas un lietošanas veids

 

Xigris drīkst lietot pieredzējuši ārsti

iestādēs, kurām ir pieredze smagas sepses slimnieku

aprūpē.Ārstēšana jāuzsāk 48 stundu (ieteicams 24 stundu) laikā no pirmo dokumentēto sepses izraisīto orgānu mazspējas simptomu rašanā brīža (skatīt apakšpunktu 5.1).

les

μg/kg/h (ievērojot faktisko ķermeņa masu), ko ievada pastāvīgas

Xigris ieteicamā deva ir 24

intravenozas infūzijas veidā kopumā 96 stundas ilgi. Xigris ieteicams ievadīt, izmantojot infūziju sūkni, lai precīzi kontrolētu infūzijas ātrumu. Ja kāda iemesla dēļ infūzija tiek pārtraukta, Xigris ievadīšanaāj atsāk ar 24 μg/kg/h infūzijas ātrumu un jāturpina tik ilgi, lai kopējais ievadīšanas ilgums būZtu ieteikt s 96 stundas. Infūzijas pārtraukšanas dēļ nav nepieciešama Xigris devas palielināšana vai bolus devas.

Pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi deva nav jāpielāgo atkarībā no vecuma, dzimuma, aknu darbības (nosakot pēc transamināžu līmeņa), nieru darbības, aptaukošanās pakāpes vai vienlaicīgas profilaktiskas heparīna lietošanas. Alfa drotrekogīna (aktivētā) farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagu sepsi un un iepriekš pastāvošu terminālu nieru slimību un hronisku aknu slimību.

Bērniem: placebo kontrolēta klīniskā pētījuma, kas tika pārtraukts veltīguma dēļ pēc tam, kad 477 pacienti no 0 – 17 gadiem bija saņēmuši pētījuma terapiju, dati neapliecināja Xigris efektivitāti bērniem. Konstatēja lielāku centrālās nervu sistēmas asiņošanas sastopamību Xigris grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Xigris kontrindicēts bērniem līdz 18 gadu vecumam (skatīt apakšpunktu 4.3 un 5.1).

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, kādu no palīgvielām vai liellopu trombīnu (neliels atlikums no ražošanas procesa).

Alfa drotrekogīns (aktivētais) kontrindicēts bērniem līdz 18 gadu vecumam (skatīt apakšpunktu 5.1).

Alfa drotrekogīns (aktivētais) var palielināt asiņošanas risku, tāpēc Xigris ir kontrindicēts šādos gadījumos:

Akūta iekšēja asiņošana

Pacientiem ar intrakraniālu patoloģiju, jaunveidojumu vai galvas smadzeņu trūces pazīmēm

Vienlaicīga heparīna terapija 15 starptautiskās vienības/kg/h

 

tas

Zināma asiņošanas diatēze, izņemot ar sepsi saistīta akūta koagulopātija

 

Hroniska smaga aknu slimība

 

 

 

Trombocītu skaits < 30 000 x 106/l, pat ja trombocītu skaits pēc transfūzijas ir palielinājies

Pacienti ar palielinātu asiņošanas risku (piemēram):

 

istr

 

 

a)

jebkāda liela ķirurģiska operācija, kas definēta kā ķirurģiska operācija, kad nepieciešama

 

 

vispārējā vai spinālā anestēzija, 12 stundu periodā tieši pirms zāļu infēūzijas, kā arī visiem

 

 

pacientiem pēc operācijas, kam ir akūtas asiņošanas pazīmes, un pacientiem, kam zāļu

 

 

 

ğ

 

 

 

infūzijas periodā paredzēta plānveida vai neatliekama ķirurģiska iejaukšanās;

 

b)

smaga galvas trauma anamnēzē, kad bija nepieciešama hospitalizācija, intrakraniāla vai

 

 

intraspināla ķirurģiska operācija, kā arī hemorāģisks insults iepriekšējos 3 mēnešos vai

 

 

intracerebrāla arteriovenoza malformācija, cerebrāla aneirisma vai centrālās nervu

 

 

sistēmas audu bojājums anamnēzē; pacientiem ar epidurālu katetru vai tiem, kam zāļu

 

 

infūzijas laikā paredzēts ievadīt epidurālu katetru;

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

c)

hereditāras asiņošanas diatēzes anamnēzē;

 

 

 

d)

gastrointestināla asiņošana pēdējās 6 nedēļās, kad bija nepieciešama medicīniska

 

 

iejaukšanās, ja vien netika veikta radikāla ķirurģiska operācija;

 

 

e)

pacienta trauma ar palielinātu asiņošanas risku.

 

 

4.4 Īpaši brīdinājumivairsun piesardzība lietošanā

Turpmākais pētījums nav apstiprinājis atsevišķa pivotālā pētījuma efektivitātes rezultātus.

Pacienti, kam ir viena orgāna darbības traucējumi un nesen veikta operācija

Xigris nav paredzēts lietošanai pacientiem ar viena orgāna darbības traucējumiem ārstēšanai un to nedrīkst lietotlesšai konkrētai pacientu apakšgrupai, īpaši ja šiem pacientiem nesen veikta operācija (pēdējo 30 dienu laikā). Abos randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos PROWESS un ADDRESS (skatīt apakšpunktuā 5.1) 28 dienu un intrahospitālā mirstība bija lielāka ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo pacientu apakšgrupā ar viena orgāna darbības traucZējumiem un nesen veiktu operāciju (n=98 PROWESS pētījumā un n=636 ADDRESS pētījumā).

Asiņošana

Alfa drotrekogīns (aktivētais) palielina asiņošanas risku. Xigris lietošanas risks tālāk minētajās situācijās jāsalīdzina ar gaidāmo ieguvumu:

Nesen (3 dienu laikā) lietota trombolītiska terapija

Nesen (7 dienu laikā) lietoti perorālie antikoagulanti

Nesen (7 dienu laikā) lietots aspirīns vai citi trombocītu inhibitori

Nesen (3 mēnešu laikā) pārciests išēmisks insults

Jebkurš cits stāvoklis, kad pēc ārsta ieskatiem ir iespējama nozīmīga asiņošana

Veicot manipulācijas, kas rada asiņošanas risku, pārtrauciet Xigris ievadīšanu 2 stundas pirms manipulācijas sākuma. Xigris lietošanu var atsākt 12 stundas pēc lielas invazīvas procedūras vai

ķirurģiskas iejaukšanās, ja sasniegta atbilstoša hemostāze. Lietojot Xigris, nopietna asiņošana bija pacientiem, kuriem nesen [līdz 30 dienām atpakaļ] bija veikta operācija (salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem operācija nebija veikta (skatīt apakšpunktu 4.8). Asiņošanas risks ir jāņem vērā, izvērtējot risku un ieguvumu attiecību katram pacientam. Xigris lietošanu var atsākt uzreiz pēc nekomplicētas mazāk invazīvas procedūras, ja sasniegta atbilstoša hemostāze.

Standarta aprūpes ietvaros Xigris infūzijas laikā jākontrolē hemostāzes raksturlielumi (t. i., aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT), protrombīna laiks (PT) un trombocītu skaits). Ja secīgi veiktie hemostāzes testi liecina par nekontrolētu koagulopātiju vai tās pastiprināšanos, kas nozīmīgi palielina asiņošanas risku, infūzijas turpināšanas lietderība konkrētajam pacientam jāsalīdzina ar iespējamo palielināto asiņošanas risku.

Laboratoriskie testi

Alfa drotrekogīns (aktivētais) minimāli ietekmē PT. aPTT pagarināšanos pacientiem ar smagu sepsi,

kas saņem Xigris, var izraisīt jau pastāvošā koagulopātija, alfa drotrekogīna (aktivētā)

 

farmakodinamiskā iedarbība un/vai vienlaikus lietoto zāļu ietekme. Alfa drotrekogīna (aktivē ā)

farmakodinamiskā iedarbība uz aPTT lielumu ir atkarīga no izmantojamiem reaģentiem un

aprīkojuma, kā arī no laika, kas pagājis kopš parauga paņemšanas un testa veikšanas. Alfa

 

tas

drotrekogīnu (aktivēto), kas ir zāļu infūzijas brīdī no pacienta paņemtajā asins vai plazmas paraugā,

ē

pakāpeniski neitralizē endogēnās plazmas proteāzes inhibitori, kas ir paraugā. Faktiski 2 stundas pēc

asins parauga paņemšanas alfa drotrekogīna (aktivētā) aktivitāte nav nosakāma. Šo mainīgo bioloģisko un analītisko raksturlielumu dēļ aPTT nedrīkst izmantot alfa drotrekogīna (aktivētā)

farmakodinamiskās iedarbības novērtēšanai. Turklāt aptuveni 2 stundas pēc zāļu infūzijas pabeigšanas

pacienta asinsritē faktiski nav atlikusi nosakāma alfa drotrekogīna (aktivistrē ā) aktivitāte; pēc šī perioda

 

ğ

ņemtos asins paraugus aPTT noteikšanai zāles vairs neietekmē. Interpretējot secīgi veikto PT un/vai

aPTT testu rezultātus, jāņem vērā šie apsvērumi.

re

 

Alfa drotrekogīns (aktivētais) var ietekmēt aPTT testu rezultātus, tāpēc plazmas paraugos esošais alfa

drotrekogīns (aktivētais) var traucēt vienas pakāpes koagulācijas testus, kas pamatojas uz aPTT (piemēram, VIII, IX, un XI faktoru testi). Plazmas paraugos esošais alfa drotrekogīns (aktivētais) neietekmē vienas pakāpes faktoru testus, kas pamatojas uz PT (piemēram, II, V, VII un X faktoru testi).

Ja secīgi iegūtie koagulopātijas raksturlielumi (tostarp trombocītu skaits) liecina par smagu

koagulopātiju vai tās pastiprināšanos, infūzijas turpināšanas risks jāsalīdzina ar gaidāmo ieguvumu.

Imunogenitāte

vairs

nav

 

Klīnisko pētījumu laikā pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi IgA/IgG/IgM klases antivielu pret

 

les

neitralizējošu antivielu veidošanos novēroja reti un šādu gadījumu

cilvēka aktivēto C proteīnu

biežums starp testētajiem ar aktivēto alfa drotrekogīnu ārstētajiem un placebo saņēmušajiem

pacientiem bija īdzīgs Pacientiem, kuri saņēma aktivēto alfa drotrekogīnu un kuru organisms

ā

 

izstrād ja antivielas, blakusparādību biežums nepārsniedza to, ko novēroja placebo saņēmušajiem

Z

 

 

pacientiem. Pierādījumi par to, ka konstatētajām antivielām būtu raksturīga specifiska imūnā reakcija pret aktivēt alfa drotrekogīna terapiju, netika iegūti.

Specifiski klīniski pētījumi par atkārtotu aktivētā alfa drotrekogīna ievadi smagas sepses gadījumos nav veikti. Tomēr neliels skaits pacientu ar smagu sepsi kontrolētu klīnisko pētījumu laikā agrāk bija saņēmuši aktivētā alfa drotrekogīna kursu. Šiem pacientiem paaugstinātas jutības reakcijas nav aprakstītas. Pieejamie paraugi vēlāk tika testēti un attiecībā uz antivielām pret aktivēto cilvēka

C proteīnu tie visi bija negatīvi. Veseliem indivīdiem pat pēc atkārtotas ievadīšanas netika atklāta antivielu veidošanās pret aktivēto C proteīnu.

Tomēr noteiktiem predisponētiem pacientiem nevar pilnībā noliegt alerģiskas reakcijas iespēju pret preparāta sastāvdaļām. Rodoties alerģiskai vai anafilaktiskai reakcijai, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Ja Xigris pacientam tiek ievadīts atkārtoti, jāievēro piesardzība.

Šīs zāles satur aptuveni 17 mg nātrija vienā flakonā. Jāņem vērā pacientiem, kuri ievēro diētu ar ierobežotu sāls daudzumu.

Nav piemērojama.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Jāievēro piesardzība, kad Xigris tiek lietots kopā ar citām zālēm, kas ietekmē hemostāzi (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4), tostarp C olbaltumu, trombolītiskiem līdzekļiem (piemēram, streptokināzi, tPA, rPA un urokināzi), perorāliem antikoagulantiem (piemēram, varfarīnu), hirudīniem, antitrombīnu, aspirīnu un citiem antitrombocītu līdzekļiem, piemēram, nesteroidāliem pretiekaisuma līdzekļiem, tiklopidīnu un klopidogrelu, IIb/IIIa glikoproteīna receptoru inhibītoriem (piemēram, abciksimabu, eptifibatīdu, tirofibānu) un prostaciklīniem, piemēram, iloprostu.

Lietošana vienlaikus ar mazu heparīna devu venozu trombembolisku notikumu (VTN) profilaksei Mazu heparīna devu VTT profilaksei var lietot vienlaikus ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu. Randomizētā

pētījumā, salīdzinot heparīnu ar placebo (XPRESS), 1935 pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi, kas visi ārstēti ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu, profilaktiska heparīna lietošana neradīja nelabvtasēlīgu ietekmi

uz mirstību (heparīnam 28,3% pret placebo 31,9% kopējā ITT populācijā un heparīnam 30,3% pret

placebo 26,9% pacientiem ar vairāku orgānu disfunkciju, kas ārstēti 24 stundu laikēā p c pirmā sepses ierosinātās orgānu disfunkcijas sākšanās (n=890)). 885 pacientu apakšgrupā, kuri p tījuma ākumā jau

profilaktiski saņēma heparīnu, mirstība bija 26,9% grupā, kura bija randomizēta turpinā heparīna lietošanu, pret 35,6% grupā, kurā randomizēšanas (uz placebo) dēļ heparistrīna lietošana tika pārtraukta. Taču šīs atšķirības iemesli nav zināmi un varētu būt saistīti ar citiem faktoriem.

Turklāt nekonstatēja palielinātu nopietnas asiņošanas, arī centrālas nervu sistēmas asiņošanas (CNS), risku. Profilaktiska heparīna lietošana palielināja nebūtiskas asiņošanasğrisku (skatīt apakšpunktu 4.8). Nebija statistiskas atšķirības VTN biežuma ziņā starp pētījuma grupām.

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

re

nav

Ar Xigris nav veikti pētījumi dzīvniekiem par ietekmi uz grūsnības gaitu, embrija/augļa attīstību, dzemdībām un postnatālo attīstību. Tāpēc potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Xigris grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Nav zināms, vai Xigris izdalās mātes pienā cilvēkam un vai ir iespējama ietekme uz zīdaini. Tāpēc

ārstēšanas laikā ar Xigris vairspaciente nedrīkst zīdīt bērnu.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Xigris palielinalesasiņošanas risku.

3. fāzesāstarptautiskā, daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (PROWESS)Z tika iesaistīti 850 ar alfa drotrekogīnu (aktivēto) ārstēti un 840 ar placebo ārstēti pacienti.Ab s grupā procentuālais pacientu skaits, kam asiņošana radās vismaz vienu reizi, bija attiecīgi 24,9 % un 17,7 %. Abās ārstēšanas grupās vairums asiņošanas gadījumu bija ekhimoze vai gastrointestinālā trakta asiņošana. Nopietnu asiņošanas gadījumu sastopamības atšķirību starp divām ārstēšanas grupām novēroja pārsvarā pētāmo zāļu lietošanas laikā.

3b. fāzes starptautiskā, viendaļīgā, atklātā klīniskajā pētījumā (ENHANCE) alfa drotrekogīns (aktivētais) tika ievadīts kopumā 2378 pacientiem ar smagu sepsi.

Zemāk ir parādīta nopietnu asiņošanas gadījumu sastopamība pētījumos PROWESS un ENHANCE. Šajos pētījumos nopietni asiņošanas gadījumi ietvēra jebkuru intrakraniālu asiņošanu, jebkuru dzīvību apdraudošu vai letālu asiņošanu, jebkuru asiņošanu, kad bija nepieciešama ≥ 3 vienību eritrocītu masas ievadīšana dienā 2 dienas pēc kārtas, vai jebkuru asiņošanu, ko pētnieks uzskatīja par nopietnu.

3b. fāzes starptautiskā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (ADDRESS) pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi un zemu nāves risku bija iekļauti 1317 ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu ārstēti pacienti un 1293 ar placebo ārstēti pacienti. Pacientu procentuālais daudzums, kam radās vismaz viens asiņošanas gadījums abās grupās bija attiecīgi 10,9% un 6,4% (p<0,001). Asiņošanas gadījumi ietvēra smagus asiņošanas gadījumus, asiņošanas gadījumus, kurus pētnieks novērtējis kā, iespējams, ar pētījuma zālēm saistītus, asiņošanas gadījumus ar eritrocītu transfūzijas nepieciešamību, un asiņošanas gadījumus, kas bija par iemeslu pilnīgai pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanai. ADDRESS pētījumā nopietni asiņošanas gadījumi ietvēra jebkādu letālu asiņošanu, jebkādu dzīvībai bīstamu asiņošanu, jebkādu CNS asiņošanu vai jebkuru asiņošanas gadījumu, ko pētnieks vērtēja kā nopietnu.

Nopietnas asiņošanas gadījumi infūzijas periodā

Zemāk esošajā tabulā sadalījumā pa hemorāģijas vietām procentos ir parādīti pacienti, kuriem PROWESS un ENHANCE pētījumos tika novērota nopietna asiņošana pētāmo zāļu infūzijas laikā (infūzijas ilgums plus nākamā pilnā kalendārā diena pēc infūzijas beigām).

 

Alfa drotrekogīns

 

 

Placebo

 

 

 

Alfa drotrekogīns

 

(aktivētais)

 

 

 

 

 

 

 

 

(aktivētais)

Hemorāģijas vieta

[PROWESS] N=850

 

[PROWESS] N=840

 

 

tas

 

[ENHANCE] N=2378

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Kunģa-zarnu traktā

5 (0,6%)

 

4 (0,5%)

 

 

(0,8%)

Vēderā

2 (0,2%)

 

3 (0,4%)

 

 

(0,8%)

Krūškurvī

4 (0,5%)

 

 

 

 

 

(0,5%)

Retroperitoneāli

3 (0,4%)

 

 

 

 

 

(0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

Centrālajā nervu

2 (0,2%)

 

 

 

ğ

(0,6%)

sistēmā (CNS)1

 

 

 

 

 

 

 

 

Uroģenitāli

2 (0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Ādā/mīkstajos audos

1 )0,1%)

 

 

re

 

(0,7%)

Degunā un rīklē

 

 

 

 

 

(0,2%)

Locītavās/kaulos

 

 

 

 

 

(0,04%)

Vieta nav zināma2

1 (0,1%)

 

1 (0,1%)

 

 

(0,3%)

Kopā

20 (2,4%)

 

8 (1,0%)

 

 

853 (3,6%)

1 CNS asiņošana ir definēta

kā jebkāda centrālās nervu sistēmas asiņošana, tostarp šādi asiņošanas veidi:

 

vairs

nav

 

 

 

 

 

 

petehiāla, parenhimatoza, subarahnoidāla, subdurāla un insults ar hemorāģisku transformāciju.

2 Pacienti, kuriem nepieciešamas ≥ 3 vienības sarkano asins šūnu dienā 2 dienas pēc kārtas bez noteiktas asiņošanas vietas

3 ENHANCE pētījumā sešiem pacientiem radās vairāki nopietni asiņošanas traucējumi pētījuma zāļu infūzijas periodā (85 pacientiem novēroja 94 gadījumus)

Infūzijas laikālespētījumos PROWESS un ENHANCE nopietnas asiņošanas notikumu biežums, lietojot Xigris, bija skaitliski lielāks pacientiem, kuriem nesen [līdz 30 dienām atpakaļ] bija veikta operācija (salīdzinot ar pacientiem, kuriem operācija nebija veikta) (attiecīgi PROWESS: 3,3% pret 2,0%; ENHANCE:ā5,0% pret 3,1%. Placebo rādītāji pētījumā PROWESS attiecīgi 0,4% pret 1,2%).

ADDRESSZ pētījumā ārstēto pacientu procentuālais daudzums, kam radās nopietni asiņošanas traucējumi atbilstoši asiņošanas vietai bija līdzīgs tam, kādu novēroja PROWESS pētījumā. Nopietnu asiņošanas traucējumu sastopamība infūzijas laikā (definēts no 0. pētījuma dienas līdz 6. pētījuma dienai) bija 31 (2,4%) un 15 (1,2%) attiecīgi ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu un ar placebo ārstētiem pacientiem (p=0,02). CNS asiņošanas sastopamība infūzijas laikā bija 4 (0,3%) un 3 (0,2%) gadījumi attiecīgi ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu un ar placebo ārstētiem pacientiem. Nesen veikta operācija (30 dienu laikā pirms iekļaušanas pētījumā) bija saistīta ar nozīmīgi augstāku nopietnas asiņošanas risku infūzijas laikā gan ar Xigris, gan ar placebo ārstētiem pacientiem (Xigris: 3,6% pacientiem ar nesen veiktu operāciju pret 1,6% pacientiem, kam nesen nav veikta operācija; placebo: attiecīgi 1,6% pret 0,9%).

Randomizētā pētījumā XPRESS par heparīna profilaktisku lietošanu salīdzinājumā ar placebo pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi visiem ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu ārstētiem pacientiem nopietnas asiņošanas notikumu biežums bija tāds pats, kāds novērots iepriekšējos pētījumos 0 – 6

dienu ārstēšanas periodā, un profilaktiska heparīna lietošana nepalielināja nopietnas asiņošanas notikumu risku, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 2,3% pret 2,5%), arī asiņošanas risku CNS (0,3% abās grupās). Taču profilaktiska heparīna lietošana palielināja nebūtiskas asiņošanas notikumu risku, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 8,7% pret 5,7%; p=0,0116).

Nopietnas asiņošanas gadījumi 28 dienu pētījuma laikā

PROWESS pētījumā nopietnas asiņošanas gadījumu sastopamība 28 dienu pētījuma laikā bija 3,5 % ar alfa drotrekogīnu (aktivēto) ārstētiem pacientiem un 2,0 % ar placebo ārstētiem pacientiem. CNS asiņošanas gadījumu sastopamība 28 dienu pētījuma laikā bija 0,2 % ar alfa drotrekogīnu (aktivēto) ārstētiem pacientiem un 0,1 % ar placebo ārstētiem pacientiem. CNS asiņošanas risks var palielināties smagas koagulopātijas un smagas trombocitopēnijas gadījumā (skatīt sadaļas 4.3 un 4.4).

ārstētiem pacientiem (p=0,01). CNS asiņošanas sastopamība 28 dienu pētījuma periodaētasbija 6 (0,5%) un 5 (0,4%) gadījumi attiecīgi ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu un ar placebo ārstētiem pacientiem.

Atklātajā ENHANCE pētījumā nopietnas asiņošanas gadījumu sastopamība 28 dienu pē ījuma laikā bija 6,5 %, un CNS asiņošanas gadījumu sastopamība 28 dienu pētījuma laikā bija 1,5 %.

Placebo kontrolētā ADDRESS pētījumā nopietnu asiņošanas traucējumu sastopamība 28 dienu pētījuma periodā bija 51 (3,9%) un 28 (2,2%) attiecīgi ar (aktivētu) alfa drotrekogīnu un placebo

Pētījumā XPRESS nopietnas asiņošanas biežums bija tāds pats, kā novērots iepriekšējos pētījumos 28 dienu pētījuma periodā (0. – 28. diena). Profilaktiska heparīna lietošana nepalielināja nopietnas

asiņošanas risku, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 3,9% pret 5,2%), arī CNS asiņošanas risku (attiecīgi

1,0% pret 0,7%).

 

istr

ğ

 

 

re

 

1. fāzes pētījumos blakusparādības, kas radās ≥ 5 %, bija galvassāpes (30,9 %), ekhimoze (23,0 %) un sāpes (5,8 %).

4.9 Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas laikānavir ziņots par nejaušu pārdozēšanu. Lielākajā daļā gadījumu reakcijas nav novērotas. Pā ējos gadījumos tika novērotas zināmas šo zāļu izraisītās blakusparādības (skatīt apakšpunktu 4.8), laboratorijas pārbaudēs konstatētās šo zāļu izraisītās blakusparādības (skatīt apakšpunktu 4.4) vai pamatā esošā sepses stāvokļa sekas.

Nav zināma antidota pret alfa drotrekogīnu (aktivēto). Pārdozēšanas gadījumā nekavējoties pārtrauciet

infūziju (skatīt apakšpunktu 5.2).

5.

 

 

vairs

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1

Farmakodinamiskās īpašības

 

 

les

 

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotisks līdzeklis, enzīmi, ATĶ kods: B01AD10

 

ā

 

Z

 

 

Šīs zāles ir reģistrētas „ārkārtas apstākļos”. Tas nozīmē, ka zinātnisku iemeslu dēļ nav iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šo zāļu lietošanu. Eiropas zāļu aģentūra (EMEA) pārskatīs visu pieejamo jaunāko informāciju par zālēm katru gadu un papildinās šo zāļu aprakstu, ja nepieciešams.

Darbības mehānisms

Xigris ir rekombinants no plazmas iegūtā dabiskā aktivētā proteīna C variants, no kura tas atšķiras tikai ar unikāliem oligosaharīdiem molekulas ogļhidrātu daļā. Aktivētais C olbaltums ir ļoti nozīmīgs asinsreces regulators. Tas ierobežo trombīna veidošanos, inaktivējot Va un VIIIa faktorus un tādējādi radot negatīvu atgriezeniskās saites asinsreces regulāciju. Pārmērīgai asinsreces aktivācijai mikrocirkulācijas baseinā ir svarīga nozīme smagas sepses patofizioloģijā. Turklāt

aktivētais C olbaltums ir nozīmīgs sistēmiskās atbildreakcijas pret infekcijām modulators un tam piemīt antitrombotiskas un profibrinolītiskas īpašības. Xigris ir endogēnajam cilvēka aktivētajam C olbaltumam līdzīgas īpašības.

Farmakodinamiskā iedarbība

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar smagu sepsi Xigris novēroja antitrombotisku darbību, kavējot trombīna veidošanos, un ar sepsi saistītās koagulopātijas mazināšanu, par ko liecināja straujāka asinsreces un fibrinolīzes marķieru uzlabošanās. Xigris izraisīja straujāku trombozes marķieru, piemēram, D dimēra, protrombīna F1.2 un trombīna-antitrombīna, līmeņa pazemināšanos un straujāku C olbaltuma un antitrombīna līmeņa paaugstināšanos. Xigris arī atjaunoja endogēnās fibrinolītiskās spējas, par ko liecināja nosliece uz ātrāku plasminogēna līmeņa normalizēšanos un straujāku plasminogēna aktivatora inhibitora-1 līmeņa pazemināšanos. Turklāt ar Xigris ārstētiem

pacientiem ar smagu sepsi ātrāk pazeminājās vispārējā iekaisuma marķiera interleikīna-6 līmenis, kas

atbilda iekaisuma reakcijas samazinājumam.

tas

 

Klīniskā efektivitāte

ē

Xigris pētīts vienā 3. fāzes starptautiskā, daudzcentru, nejaušinātā, dubultaklā, ar placebo kontrolētā

pētījumā (PROWESS) 1690 pacientiem ar smagu sepsi. Par smagu sepsi uzskatīja ar akūtiem orgānu darbības traucējumiem saistītu sepsi. Pacientiem, kas atbilda klīniskai smagasistrsepses diagnozei, bija a)

apstiprināta vai iespējama infekcija, b) klīniskas sistēmiskas atbildreakcijas pazīmes pret infekciju,

tostarp drudzis vai hipotermija, leikopēnija vai leikocitoze, tahikardija un tahipnoja, un c) akūti orgānu darbības traucējumi. Par akūtiem orgānu darbības traucējumiem uzskatğīja šoku, hipotensiju vai

skābekļa daudzumu ieelpotā gaisā, kas izteikts kā decimālskaitlis (PaO2/FiO2 attiecība) < 250),

oligūriju neskatoties uz pietiekamu šķidruma ievadīšanu, izteiktu trombocītu skaita samazināšanos un/vai paaugstinātu pienskābes koncentrāciju.

nepieciešamību pēc vazopresoriskiem līdzekļiem neskatoties uz pietiekamu šķidruma ievadīšanai, relatīvu hipoksēmiju (skābekļa parciālā spiediena arteriālāsreasinīs (mmHg) attiecība pret procentuālo

Izslēgšanas kritēriji ietvēra pacientus ar lielu asiņošanas risku (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4),

medicīniska stāvokļa dēļ, HIV pozitīvus pacientus,navkam pēdējo reizi noteiktais CD4 šūnu skaits

pacientus, kam paredzamā dzīvildze nesasniedza 28 dienas iepriekš pastāvoša, ar sepsi nesaistīta

bija 50/mm3, pacientus,vairskam tiek veikta pastā īga dialīze, un pacientus, kam veikta kaulu smadzeņu, plaušu, aknu, aizkuņģ dziedzera vai tievo zarnu pārstādīšana, kā arī pacientus ar

akūtu klīnisku pankreatītu bez apstiprināta infekcijas avota.

PROWESS pētījumā ārstēšana tika uzsākta 48 stundu laikā no pirmo sepses izraisītas orgānu disfunkcijas simptomu novērošanas brīža. Vidējais orgānu disfunkcijas ilgums līdz ārstēšanas uzsākšanai bija 18 stundas. Pacientiem ievadīja 96 stundu Xigris infūziju ar nemainīgu ātrumu

24 μg/kg/h (n=850)lesvai placebo (n=840). Xigris pievienoja vislabākajai standarta aprūpei. Vislabākā

standarta aprūpe ietver atbilstošu antibiotiku lietošanu, infekcijas avota kontroli un uzturošu terapiju (šķidrumi, inotropiski īdzekļi, vazopresoriski līdzekļi un orgānu, kas atsakās darboties, uzturēšanu – kā nepieciešams)ā .

ArZXigris rstētiem pacientiem konstatēja labākus 28 dienu izdzīvošanas raksturlielumus salīdzinājumā ar pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo. Pēc 28 dienām kopējie mirstības biežums bija 24,7 % Xigris terapijas grupā un 30,8 % placebo terapijas grupā (p=0,005).

Nozīmīgs absolūtais nāves gadījumu skaita samazinājums tika novērots tikai pacientu apakšgrupā, kam bija smagāka slimība pakāpe, t. i., APACHE II punktu skaits sākotnēji ≥25 vai vismaz 2 orgānu akūti darbības traucējumi sākotnēji (APACHE II punktu skaits paredzēts mirstības riska novērtēšanai, pamatojoties uz akūtu fizioloģijas un ilgstošu veselības stāvokļa vērtējumu (acute physiology and chronic health evaluation). Pacientu apakšgrupā, kamAPACHE II punktu skaits sākotnēji bija ≥ 25, Xigris grupā mirstība bija 31 % (128 no 414) un placebo grupā 44 % (176 no 403). Pacientu apakšgrupā, kam bija vieglāka slimība pakāpe, nāves gadījumu skaita samazināšanos nekonstatēja. Pacientu apakšgrupā, kam bija vismaz 2 orgānu akūti darbības traucējumi sākotnēji, Xigris grupā mirstība bija 26,5 % (168 no 634) un placebo grupā 33,9 % (216 no 637). Pacientu apakšgrupā, kam

bija mazāk nekā 2 orgānu akūti darbības traucējumi sākotnēji, nozīmīgu nāves gadījumu skaita samazināšanos nekonstatēja.

Ārstēšanas efektu uz mirstības biežumu, lietojot Xigris, novēroja visās pacientu apakšgrupās, neatkarīgi no pacientu vecuma, dzimuma un infekcijas veida.

PROWESS novērošanas pētījums

Izdzīvošanas statusu vērtēja novērošanas pētījumā pēc PROWESS izdzīvojušiem pacientiem. 1690 PROWESS pētījuma dalībniekiem izdzīvošanas statuss stacionārā un 3 mēnešu laikā bija attiecīgi 98 % un 94 %. Kopējā grupā mirstības raksturlielumi stacionārā ar Xigris ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi zemāki nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (29,4 % pret 34,6 %; p=0,023). Xigris grupā bija arī labāki izdzīvošanas raksturlielumi 3 mēnešu laikā nekā placebo grupā (log pakāpe p=0,048). Šie dati apstiprina, ka Xigris ir noderīgs tikai pacientiem ar sepsi smagākā stāvoklī, piemēram, pacientiem ar vairāku orgānu mazspēju un šoku.

Turpmākā klīniskā pieredze

 

3b. fāzes starptautiskā, viendaļas, atklātā klīniskajā pētījumā (ENHANCE) alfa drotrekogīns

(aktivētais) tika ievadīts 2378 pieaugušiem pacientiem ar smagu sepsi. Atlases krit riji bija līdzīgi

 

tas

kritērijiem PROWESS pētījumā. Pacientiem alfa drotrekogīns (aktivētais) tika ievadīts 48 stundu laikā

 

ē

no pirmo sepses izraisītas orgānu disfunkcijas simptomu novērošanas brīža. Vidējais orgānu

disfunkcijas ilgums līdz ārstēšanas uzsākšanai bija 25 stundas.

 

Pēc 28 dienām miršanas gadījumu daudzums 3b. fāzes pētījumā bijağ25,3istr%. Miršanas gadījumu skaits bija mazāks pacientiem, kuri tika ārstēti 24 stundu laikā no orgānu disfunkcijas konstatēšanas brīža

salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kuru ārstēšana tika uzsākta vēlāk nekā pēc 24 stundām (pat pēc korekcijām atkarībā no slimības smaguma).

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (ADDRESS)re bija iesaistīti kopumā 2640 pieaugušie pacienti ar smagu sepsi un zemu āves risku (piemēram, pacienti ar APACHE II < 25 vai ar

tikai viena orgāna sepses izraisītu mazspēju). Pētījums tika pārtraukts veltīguma dēļ pēc starpanalīzes.

872 pacientu apakšgrupā ar mazu nāves iestāšanās risku, ar vairāku orgānu darbības traucējumiem

netika novērots alfa drotrekogīna (aktivētā) radīts ieguvums, tādējādi ADDRESS neapstiprināja

PROWESS pētījuma efektivitātes rezultātus.

ADDRESS pētījumā pacientu ar

āku orgnavānu darbības traucējumiem apakšgrupā pēc 28 dienām

mirstība, lietojot placebo, bija 21,9%, līdzīgi viena orgāna darbības traucējumu apakšgrupā

PROWESS pētījumā (21,2%), kas apstiprina efektivitātes trūkumu pacientiem ar smagu sepsi, kam ir mazs nāves iestāšanās risks.

Bērni

 

Xigris kontrindicēts par 18 gadiem jaunākiem bērniem (skatīt arī apakšpunktu 4.2 un 4.3).

 

vairs

Placebo kontrolēta klīniskā pētījuma (RESOLVE) dati neapliecina Xigris efektivitāti bērniem, kam ir

smaga sepse, akūta infekcija, sistēmisks iekaisums un elpošanas un kardiovaskulāro orgānu darbības

traucējumi. Šo pētījumu pārtrauca veltīguma dēļ pēc tam, kad 477 pacienti bija saņēmuši pētījuma

zāles (noā600lesplānotiem pacientiem). Plānotā starpanalīze (400 iesaistītajiem pacientiem) liecināja par nelielu iespēju pierādīt nozīmīgu primārā rezultāta “Kopējais laiks līdz pilnīgai orgānu mazspējas izzušanai” atšķirību (Composite Time to Complete Organ Failure Resolution, CTCOFR vērtējums

vidZēji 9,8 pret 9,7 dienām, salīdzinot ar 14 dienām). Nekonstatēja arī 28 dienu mirstības atšķirības (17,1% pret 17,3% attiecīgi Xigris un placebo grupās).

Pētnieki 2 nāves gadījumus Xigris grupā un 5 nāves gadījumus placebo grupā saistīja ar asiņošanu. Alfa drotrekogīna (aktivētā) grupā centrālās nervu sistēmas (CNS) asiņošana bija sastopama biežāk nekā placebo grupā. Infūzijas periodā (0. – 6. pētījuma diena) pacientu skaits, kam radās CNS asiņošana, bija 5 pret 1 (2,1% pret 0,4%) vispārējā populācijā (alfa drotrekogīns (aktivētais) pret placebo). 4 no 5 gadījumiem alfa drotrekogīna (aktivētā) grupā radās ≤ 60 dienas veciem vai ≤ 3,5 kg smagiem pacientiem. Letālu CNS asiņošanas gadījumu, nozīmīgas asiņošanas gadījumu (infūzijas periodā un 28 dienu pētījuma periodā), nopietnu blakusparādību un lielu amputāciju biežums alfa drotrekogīna (aktivētā) grupā un placebo grupā bija līdzīgs.

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos ārstēšanas efekts labāk bija redzams centros, kuros tika iesaistīts lielāks skaits pacientu.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Alfa drotrekogīnu (aktivēto) un endogēno cilvēka aktivēto C olbaltumu plazmā inaktivē endogēnās proteāzes inhibitori, taču to izvadīšanas mehānisms no plazmas nav zināms. Endogēnā aktivētā C olbaltuma koncentrācija plazmā veseliem indivīdiem un pacientiem ar smagu sepsi parasti ir zem noteikšanas robežas (< 5 ng/ml) un nozīmīgi neietekmē alfa drotrekogīna (aktivētā) farmakokinētiskās īpašības.

Veseliem indivīdiem 2 stundas pēc intravenozas pastāvīga ātruma Xigris infūzijas sākšanas tiek sasniegts vairāk nekā 90 % no līdzsvara stāvokļa. Pēc infūzijas pabeigšanas alfa drotrekogīna (aktivētā) koncentrācija plazmā mazinās divfāziski – vērojama strauja sākumfāze (t1/2 α=13 minūtes) un

lēnāka otrā fāze (t1/2 β=1,6 stundas). Īsais 13 minūšu pusperiods veido aptuveni 80 % laukuma zem plazmas un koncentrācijas līknes un nosaka sākotnējo straujo alfa drotrekogīna (aktiv ā) plazmas

koncentrācijas paaugstināšanos līdz līdzsvara stāvoklim. Alfa drotrekogīna (aktiv tā) plazmas

koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir proporcionāla infūzijas ātrumam, ja tas ir robežās no12 μg/kg/h līdz

 

 

tas

48 μg/kg/h. Alfa drotrekogīna (aktivētā) vidējā plazmas koncentrācija līdzsvara āvoklī veseliem

indivīdiem, kas saņēma 24 μg/kg/h, bija 72 ng/ml.

ē

 

 

Pacientiem ar smagu sepsi alfa drotrekogīna (aktivētā) infūzija ar ātrumu no 12 μg/kg/h līdz

 

istr

 

 

ğ

 

30 μg/kg/h strauji radīja līdzsvara plazmas koncentrāciju, kas bija proporcionāla infūzijas ātrumam. 3. fāzes pētījumā alfa drotrekogīna (aktivētā) farmakokinētikurevērtēja 342 pacientiem ar smagu sepsi,

kam ievadīja 96 stundu pastāvīgu infūziju ar ātrumu 24 μg/kg/h. Alfa drotrekogīna (aktivētā) farmakokinētikai bija raksturīga līdzsvara plazmas koncentrācijas sasniegšana 2 stundas pēc infūzijas sākuma. Vairumam pacientu, nosakot aktivētonavC olbaltumu vēlāk nekā 2 stundas pēc infūzijas pabeigšanas, tas bija zem kvantitatīvi nosakāmās robežas, kas liecina par strauju alfa drotrekogīna (aktivētā) elimināciju no sistēmiskās asinsrites. Pacientiem ar sepsi alfa drotrekogīna (aktivētā) plazmas klīrenss ir aptuveni 41,8 l/h, bet veseliem indivīdiem – 28,1 l/h.

Pacientiem ar smagu sepsivairsalfa drotrekogīna (aktivētā) plazmas klīrensu nozīmīgi pazemina nieru un aknu darbības traucējumi, bet klīrensa atšķirību apjoma dēļ (< 30 %) deva nav jāsamazina.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Pārmaiņas, kas novērotas pērtiķiem, atkārtotu devu pētījumos lietojot maksimālo iedarbību cilvēkam izraisošas vai nedaudz lielākas devas, visas bija saistītas ar Xigris farmakoloģisko iedarbību – bez paredzētās aPTTlespalielināšanā novēroja arī hemoglobīna, eritrocītu un hematokrīta līmeņa pazemināšanos, kā arī retikulocītu skaita un PT palielināšanos.

Alfa drotrekogāīns (aktivētais) in vivo mikrokodolu testā pelēm un in vitro hromosomu aberācijas testā cilvZēka perifērisko asiņu limfocītos ar žurku aknu metabolisku aktivāciju vai bez nebija mutagēnisks.

Kancerogēniskuma pētījumi un dzīvnieku vairošanās pētījumi ar Xigris nav veikti. Tomēr attiecībā uz vairošanos iespējamais risks cilvēkam nav zināms, tāpēc Xigris nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams (skatīt apakšpunktu 4.6).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Saharoze

Nātrija hlorīds

Nātrija citrāts

Citronskābe

Sālsskābe

Nātrija hidroksīds

6.2 Nesaderība

Zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem preparātiem (izņemot apakšpunktā 6.6 minētos).

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc atšķaidīšanas vēlams lietot nekavējoties. Tomēr atšķaidīto šķīdumu flakonā var uzglabā līdz 3

stundām istabas temperatūrā (15ºC – 30ºC).

tas

 

Pēc sagatavošanas šķīdumu intravenozām infūzijām var uzglabāt istabas temperatūrā (15ºC – 30ºC) līdz 14 stundām.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

 

 

ē

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5

Iepakojuma veids un saturs

istr

ğ

Pulveris I tipa stikla flakonā. Iepakojumā 1 flakons.

 

 

6.6

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

 

 

re

1.Xigris sagatavošanas laikā intravenozai ievadīšanai ievērojiet atbilstošu aseptikas tehniku.

2.Aprēķiniet nepieciešamo Xigris devu un flakonu skaitu.

vairs

nav

Katrā Xigris flakonā

5 mg alfa drotrekogī (aktivētā).

Flakonā ir nedaudz

āk alfa drotrekogīna (aktivētā), lai atvieglotu uz etiķetes norādītā

daudzuma ievadīšanu.

 

 

3.Pirms ievadīšanas Xigris 5 mg flakona saturs jāizšķīdina 2,5 ml sterila ūdens injekcijām, iegūstot aptuveni 2 mg/ml alfa drotrekogīna (aktivētā) koncentrācijas šķīdumu.

Lēnām pievienojiet sterilu ūdeni injekcijām flakona saturam, negrozot un nekratot flakonu. Viegli pavirpiniet flakonu, līdz pulveris ir pilnībā izšķīdis.

4.Izšāķīdināta Xigris šķīdums vēl jāatšķaida ar sterilu 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām līdz beigu koncentrācijai no 100 μg/ml līdz 200 μg/ml. Lēnām atvelciet nepieciešamo atšķaidītā alfa drotrekogīna (aktivētā) šķīduma daudzumu no flakona. Pievienojiet izšķīdināto alfa drotrekogīnu (aktivēto) sagatavotam infūzijas maisiņam ar sterilu 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Ievadot izšķīdināto alfa drotrekogīnu (aktivēto) infūzijas maisiņā, vērsiet strūklu pret maisiņa sienu, lai mazinātu šķīduma sakratīšanos. Lēnām apgrieziet infūzijas maisiņu, lai iegūtu viendabīgu šķīdumu. Nepārvietojiet infūzijas maisiņu ar mehānisku ierīču palīdzību.

5.Pēc atšķaidīšanas vēlams ievadīt nekavējoties. Taču atšķaidītu šķīdumu flakonā var uzglabāt istabas temperatūrā (15ºC – 30ºC) 3 stundas.

Pēc sagatavošanas intravenozi ievadāmo infūzijas šķīdumu var uzglabāt istabas temperatūrā (15ºC – 30ºC) pat 14 stundas.

6.Parenterāli ievadāmie preparāti pirms lietošanas jāapskata, vai nav redzamas cietas daļiņas un nav mainījusies krāsa.

7. Xigris ieteicams ievadīt, izmantojot infūziju sūkni, lai precīzi kontrolētu infūzijas ātrumu.

Izšķīdinātā Xigris šķīdums ir jāatšķaida infūzijas maisiņā, kurā ir sterils 0,9 % nātrija hlorīda šķīdums, līdz 100 μg/ml – 200 μg/ml beigu koncentrācijai.

8. Ievadot alfa drotrekogīnu (aktivēto) lēnām (lēnāk nekā aptuveni 5 ml/h), infūzijas sistēma jāuzpilda aptuveni 15 minūtes ar aptuveni 5 ml/h ātrumu.

9. Xigris nedrīkst ievadīt caur pastāvīgu intravenozo pieeju vai pastāvīgu atveri centrālā venozā katetrā ar daudzām atverēm. VIENĪGIE šķīdumi, ko drīkst ievadīt caur to pašu pieeju, ir 0,9 % nātrija hlorīda šķīdums injekcijām, Ringera laktāta šķīdums injekcijām, glikozes šķīdums vai glikozes un fizioloģiskā šķīduma maisījumi.

10. Izvairieties no alfa drotrekogīna (aktivētā) šķīdumu pakļaušanas karstuma un/vai tiešas saules

 

gaismas iedarbībai. Starp alfa drotrekogīnu (aktivēto) un stikla infūzijas pudelēm vai maisiņiem,

 

kas gatavoti no polivinilhlorīda, polietilēna, polipropilēna vai poliolefīna, nav novērota

 

nesaderība. Cita veida infūzijas sistēmu izmantošanai var būt negatīva ietekme uz ievadī ā alfa

 

drotrekogīna (aktivētā) daudzumu un efektivitāti.

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

11.

 

 

 

 

 

 

ē

Jāseko tam, lai Xigris tiktu lietots pareizās devās, rēķinot uz vienu ķermeņa masas kilogramu un

 

ievadot pareizā laika intervālā. Ieteicams, lai uz iepakojuma būtu attiecīgs marķējums.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

istr

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Nīderlande

 

 

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

 

 

 

 

EU/1/02/225/001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9.

REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

 

 

Reģistrācijas datums: 2002. gada 22. augusts

 

 

 

 

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

 

 

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā

http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas