Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xolair (omalizumab) – Zāļu apraksts - R03DX05

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXolair
ATĶ kodsR03DX05
Vielaomalizumab
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Xolair 75 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 75 mg omalizumaba (Omalizumabum)*.

Pēc izšķīdināšanas viens flakons satur 125 mg/ml omalizumaba (75 mg/0,6 ml).

*Omalizumabs ir humanizētas monoklonālas antivielas, kas iegūtas ar rekombinantas DNS tehnoloģiju no Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) zīdītāju šūnu līnijas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts līdz gandrīz balts liofilizāts. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Xolair ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem).

Iespēja uzsākt Xolair terapiju ir apsverama tikai pacientiem ar pārliecinošu diagnosticētu IgE (imūnglobulīns E) mediētu bronhiālo astmu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pieaugušie un pusaudži (12 gadus veci un vecāki)

Xolair ir indicēts kā papildterapija astmas kontroles uzlabošanai pacientiem ar smagu persistējošu alerģisku bronhiālo astmu, kam ir pozitīvs ādas tests vai in vitro noteikta reaktivitāte pret pastāvīgiem aeroalergēniem un kam ir pavājināta plaušu darbība (FEV1<80%), kā arī bieži simptomi dienas laikā vai pamošanās naktī un kam bijuši vairāki smagi dokumentēti bronhiālās astmas paasinājumi, neskatoties uz lielu devu inhalējamo kortikosteroīdu lietošanu ikdienā kopā ar ilgstošas darbības inhalējamu bēta-2 agonistu.

Bērni (6 līdz <12 gadus veci)

Xolair ir indicēts kā papildterapija astmas kontroles uzlabošanai pacientiem ar smagu persistējošu alerģisku bronhiālo astmu, kuriem ir pozitīvs ādas tests vai in vitro noteikta reaktivitāte pret pastāvīgiem aeroalergēniem un bieži simptomi dienas laikā vai pamošanās naktī, un kuriem bijuši vairāki smagi dokumentēti bronhiālās astmas paasinājumi, neskatoties uz lielu devu inhalējamo kortikosteroīdu lietošanu ikdienā kopā ar ilgstošas darbības inhalējamu bēta-2 agonistu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Xolair drīkst uzsākt ārsti ar pieredzi smagas persistējošas bronhiālās astmas diagnostikā un ārstēšanā.

Devas

Atbilstošu Xolair devu un lietošanas biežumu nosaka, ņemot vērā sākotnējo IgE līmeni (SV/ml), ko mēra pirms ārstēšanas sākšanas, un ķermeņa masu (kg). Pirms sākumdevas ievadīšanas devas noteikšanai pacientiem jānosaka IgE līmenis ar jebkuru komerciālu seruma kopējā IgE testu. Ņemot vērā šos mērījumus, katrā lietošanas reizē var būt nepieciešami 75 līdz 600 mg Xolair 1-4 injekciju veidā.

Pacientiem ar IgE mazāk nekā 76 SV/ml iespējams mazāks ieguvums (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstam, kurš ordinē šīs zāles, jāpārliecinās, ka pieaugušiem pacientiem un pusaudžiem ar IgE mazāk nekā 76 SV/ml un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem) ar IgE mazāk nekā 200 SV/ml pirms terapijas uzsākšanas ir nepārprotama in vitro reaktivitāte (RAST) pret pastāvīgiem alergēniem.

Skatīt 1. tabulā pārvēršanas shēmu un 2. un 3. tabulā devas noteikšanas shēmas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem).

Pacientiem, kam sākotnējais IgE līmenis vai ķermeņa masa kilogramos pārsniedz devu tabulā norādītās robežas, nedrīkst lietot Xolair.

Maksimālā ieteicamā deva ir 600 mg omalizumaba reizi divās nedēļās.

1. tabula. Pāreja no devas uz flakonu skaitu, injekciju skaitu un kopējo injekciju tilpumu katrai lietošanas reizei

Deva (mg)

Flakonu skaits

Injekciju skaits

Kopējais injekciju tilpums (ml)

 

75 mg a

150 mg b

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = maksimālais no flakona iegūstamais tilpums (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = maksimālais no flakona iegūstamais tilpums (Xolair 150 mg).

cvai lietot 0,6 ml no 150 mg flakona.

2. tabula. LIETOŠANA REIZI 4 NEDĒĻĀS. Xolair devas (miligrami/devā), ko ievada subkutānas injekcijas veidā ik pēc 4 nedēļām

 

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

Sākotnējai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

>90-

>125-

(SV/ml)

≥20-25 >25-30

>30-40

>40-50

>50-60

>60-70 >70-80

>80-90

30-100

>100-200

>200-300

 

 

>300-400

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

LIETOŠANA REIZI 2 NEDĒĻĀS

 

>900-1000

 

 

 

 

 

SKATĪT 3. TABULU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-1100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. tabula. LIETOŠANA REIZI 2 NEDĒĻĀS. Xolair devas (miligrami/devā), ko ievada subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 nedēļām

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

Sākotnējai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>90-

>125-

(SV/ml)

≥20-25 >25-30

>30-40

>40-50 >50-60

>60-70

>70-80

>80-90

30-100

 

LIETOŠANA REIZI 4 NEDĒĻĀS

 

 

 

 

 

>100-200

 

 

SKATĪT 2. TABULU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

>900-1000

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-1100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-1200

NELIETOT – nav pieejami dati devu

 

 

 

 

 

 

 

 

rekomendācijai

 

 

 

>1200-1300

 

 

 

 

 

 

 

>1300-1500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas ilgums, uzraudzība un devas pielāgošana

Xolair paredzēts ilgstošai lietošanai. Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka nepieciešamas vismaz 12-16 nedēļas, lai ārstēšana ar Xolair būtu efektīva. 16 nedēļas pēc Xolair terapijas sākšanas ārstam

jānovērtē terapijas efektivitāte pirms turpmāko injekciju veikšanas. Lēmums turpināt Xolair lietošanu pēc 16. nedēļas vai līdzīgos gadījumos jāpieņem, ņemot vērā, vai ir vērojama nozīmīga vispārējās astmas kontroles uzlabošanās (skatīt 5.1. apakšpunktu „Ārsta vispārējais terapijas efektivitātes novērtējums”).

Pārtraucot ārstēšanu ar Xolair, parasti atkal paaugstinās brīvā IgE līmenis un atjaunojas ar to saistītie simptomi. Ārstēšanas laikā kopējais IgE līmenis paaugstinās un saglabājas paaugstināts līdz vienam gadam ilgi pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ atkārtotu IgE līmeņa pārbaudi Xolair terapijas laikā nevar izmantot par pamatu devas noteikšanai. Pēc terapijas pārtraukuma mazāka par 1 gadu deva jānosaka, ņemot vērā IgE līmeni serumā, kas iegūts, nosakot sākumdevu. Kopējo IgE līmeni serumā devas noteikšanai var pārbaudīt atkārtoti, ja terapija ar Xolair ir bijusi pārtraukta vienu gadu vai ilgāk.

Deva jāpielāgo, ja notiek nozīmīgas ķermeņa masas izmaiņas (skatīt 2. un 3. tabulu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Nav pietiekamu datu par Xolair lietošanu par 65 gadiem vecākiem cilvēkiem, bet nav arī pierādījumu, ka gados vecākiem pacientiem būtu nepieciešama citāda deva nekā jaunākiem pieaugušiem pacientiem.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Nav pētījumu par nieru vai aknu darbības traucējumu ietekmi uz Xolair farmakokinētiku. Omalizumaba klīrensā klīniskās devās dominē retikulārā endoteliālā sistēma (RES), tāpēc nav paredzams, ka to ietekmēs nieru vai aknu darbības traucējumi. Lai arī šiem pacientiem nav nepieciešama speciāla devas pielāgošana, ievadot Xolair jāievēro piesardzība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Xolair drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tikai subkutānai lietošanai. Neievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

Injekcijas veic subkutāni rokas deltveida muskuļa apvidū. Injekcijas var ievadīt arī augšstilbā, ja kāda iemesla dēļ tās nevar veikt deltveida muskuļa apvidū.

Nav pietiekamas pieredzes par Xolair pašinjicēšanu. Tādēļ ārstēšana jāveic vienīgi veselības aprūpes speciālistam.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā un arī lietošanas instrukcijas punktā „Informācija veselības aprūpes speciālistam”.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Xolair nav indicēts akūtu bronhiālās astmas paasinājumu, akūtu bronhu spazmu vai astmatiskā stāvokļa ārstēšanai.

Xolair nav pētīts pacientiem ar hiperimūnglobulīna E sindromu vai alerģisku bronhupulmonālu aspergilozi vai anafilaktisku, tostarp pārtikas alerģijas izraisītu reakciju, atopiska dermatīta vai alerģiska rinīta novēršanai. Xolair nav indicēts šo traucējumu ārstēšanai.

Xolair terapija nav pētīta pacientiem ar autoimūnām slimībām, imūno kompleksu meditētiem stāvokļiem vai esošiem nieru vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šīm pacientu grupām Xolair jālieto uzmanīgi.

Strauja sistēmisko vai inhalējamo kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana pēc Xolair terapijas uzsākšanas nav ieteicama. Kortikosteroīdu devas samazināšana jāveic tiešā ārsta uzraudzībā un var rasties nepieciešamība samazināšanu veikt pakāpeniski.

Imūnās sistēmas traucējumi

I tipa alerģiskas reakcijas

Lietojot omalizumabu, iespējamas vietējas vai sistēmiskas I tipa alerģiskas reakcijas, tostarp anafilakse un anafilaktiskais šoks. Šīs reakcijas var izpausties arī pēc ilgstošas medikamenta lietošanas. Lielāko daļu šo reakciju novēroja 2 stundu laikā pēc pirmreizējas un atkārtotas Xolair injicēšanas, dažos gadījumos reakcijas izpaudās vēlāk kā pēc 2 un pat 24 stundām pēc injekcijas veikšanas. Tādēļ vienmēr jābūt pieejamām zālēm anafilaktisku reakciju ārstēšanai tūlītējai lietošanai pēc Xolair ievadīšanas. Pacienti jāinformē, ka šādas reakcijas var rasties un ja rodas alerģiskas reakcijas, nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Iepriekš bijusi anafilakse, kas nav saistīta ar omalizumabu, var būt riska faktors anafilaksei pēc Xolair lietošanas.

Klīniskajos pētījumos nelielam skaitam pacientu konstatēja antivielas pret omalizumabu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Anti-Xolair antivielu klīniskā nozīme vēl nav noskaidrota.

Seruma slimība

Atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar humanizētām monoklonālām antivielām, tai skaitā omalizumabu, attīstījās seruma slimība un seruma slimībai līdzīgas reakcijas, kas ir novēlotas III tipa reakcijas. Patoloģiskās fizioloģijas mehānisma pamatā ir antivielu veidošanās pret omalizumabu, kas savukārt izraisa imūnkompleksu veidošanos un uzkrāšanos organismā. Reakcija parasti attīstās 1-5 dienas pēc pirmās vai atkārtotas injekcijas veikšanas, kā arī pēc ilgstošas ārstēšanas. Seruma slimības simptomi ir artrīts/artraļģija, izsitumi (nātrene vai citas formas izsitumi), drudzis un limfadenopātija. Šo traucējumu novēršanai vai ārstēšanai var izmantot prethistamīna līdzekļus un kortikosteroīdus, un pacienti jāinformē par nepieciešamību ziņot par visiem novērotajiem simptomiem.

Churg-Strauss sindroms un hipereozinofīlijas sindroms

Retos gadījumos pacientiem ar astmu smagā formā var attīstīties sistēmiskais hipereozinofīlijas sindroms vai alerģisks eozinofīlijas granulomatozs asinsvadu iekaisums (Churg-Strauss sindroms). Šo abu slimību ārstēšanai izmanto sistēmiskos kortikosteroīdus.

Retos gadījumos pacientiem, kuri saņem pretastmas zāles, tai skaitā omalizumabu, var attīstīties sistēmiska eozinofīlija un vaskulīts. Šīs parādības bieži saistītas ar iekšķīgi lietojamo kortikosteroīdu terapeitiskās devas samazināšanu.

Ārsts jābrīdina, ka šādiem pacientiem var attīstīties izteikta eozinofīlija, asinsvadu iekaisuma izraisīti izsitumi, pulmonāro simptomu pasliktināšanās, paranazāli sīnusa traucējumi, sirdsdarbības traucējumi un/vai neiropātija.

Ja kāds no iepriekš minētajiem imūnās sistēmas traucējumiem attīstās smagā formā, jāapsver iespēja pārtraukt omalizumaba lietošanu.

Parazītiskas (tārpu) invāzijas

IgE var būt iesaistīts imunoloģiskā atbildreakcijā pret dažām tārpu invāzijām. Pacientiem ar ilgstošu augstu tārpu invāzijas risku placebo kontrolētā pētījumā konstatēja nelielu invāziju biežuma palielināšanos, lietojot omalizumabu, lai gan invāzijas gaita, smaguma pakāpe un atbildreakcija pret ārstēšanu nemainījās. Tārpu invāzijas biežums kopējā klīniskā programmā, kas nebija paredzēta šādu infekciju atklāšanai, bija mazāks par 1 uz 1 000 pacientiem. Tomēr pacientiem ar augstu tārpu invāzijas risku var būt jāievēro piesardzība, īpaši ceļojot uz rajoniem, kur tārpu invāzijas ir endēmiskas. Ja pacientam nav atbildreakcijas pret ieteikto prettārpu terapiju, jāapsver Xolair lietošanas pārtraukšana.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā IgE var būt iesaistīts imunoloģiskā atbildreakcijā pret dažām tārpu invāzijām, Xolair var netieši samazināt tārpu vai citu parazītisku infekciju ārstēšanai paredzētu zāļu efektivitāti (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Citohroma P450 enzīmi, izplūdes sūkņi un saistīšanās mehānismi ar olbaltumiem nav iesaistīti omalizumaba klīrensā; tādējādi pastāv maza zāļu savstarpējas mijiedarbības iespēja. Zāļu vai vakcīnu mijiedarbības pētījumi ar Xolair nav veikti. Nav farmakoloģiska iemesla uzskatīt, ka bieži parakstītie bronhiālās astmas ārstēšanas līdzekļi mijiedarbosies ar omalizumabu.

Klīniskos pētījumos Xolair bieži lietoja kopā ar inhalējamiem vai perorāliem kortikosteroīdiem, inhalējamiem īslaicīgas darbības un ilgstošas darbības bēta agonistiem, leikotriēna modificētājiem, teofilīniem un perorāliem prethistamīna līdzekļiem. Nav norādījumu, ka, lietojot šīs citas bieži izmantotās pretastmas zāles, mainītos Xolair drošums. Pieejams ierobežots daudzums datu par Xolair lietošanu kombinācijā ar specifisku imūnterapiju (hiposensitizācijas terapiju). Klīniskajā pētījumā, kurā Xolair lietoja kombinācijā ar imūnterapiju, Xolair terapijas drošums un efektivitāte kombinācijā ar specifisku imūnterapiju neatšķīrās no Xolair monoterapijas.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par omalizumaba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Omalizumabs šķērso placentāro barjeru un varbūtība kaitēt auglim nav zināma. Lietojot omalizumabu, konstatēta no vecuma atkarīga trombocītu skaita samazināšanās primātiem, kas nav cilvēki, ar lielāku relatīvo jutību jauniem dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xolair grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai omalizumabs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati primātiem, kas nav cilvēki, liecina par omalizumaba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Omalizumabu nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par omalizumaba ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem. Īpaši plānotos preklīniskajos fertilitātes pētījumos, tai skaitā vairošanās pētījumos primātiem, kas nepieder cilvēkveidīgo pērtiķu sugai, pēc atkārtotu omalizumaba devu līdz 75 mg/kg ievadīšanas nekonstatēja ietekmi uz sieviešu vai vīriešu fertilitāti. Turklāt atsevišķos preklīniskajos genotoksicitātes pētījumos nekonstatēja genotoksisku iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xolair neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem vai vecākiem visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes un reakcijas injekcijas vietā, tostarp sāpes injekcijas vietā, pietūkums, eritēma un nieze. Klīnisko pētījumu laikā bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadiem visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes, drudzis un sāpes vēdera augšējā daļā. Lielākā daļa reakciju bija vieglas vai vidēji smagas.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

4. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos kopējā drošuma grupā, veicot ārstēšanu ar Xolair, atbilstoši MedDRA orgānu sistēmai un biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti

(≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000). Pēcreģistrācijas periodā reģistrēto reakciju biežums definēts kā nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

4. tabula. Blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Retāk

Faringīts

Reti

Parazītu invāzijas

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Idiopātiska trombocitopēnija, tai skaitā smagi gadījumi

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti

Anafilaktiska reakcija, citi nopietni alerģiski stāvokļi, antivielu

 

veidošanās pret omalizumabu

Nav zināmi

Seruma slimība, tai skaitā drudzis un limfadenopātija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvassāpes*

Retāk

Sinkope, parestēzija, miegainība, reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk

Ortostatiska hipotensija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Alerģiskas bronhu spazmas, klepus

Reti

Balsenes tūska

Nav zināmi

Alerģisks granulomatozs asinsvadu iekaisums (ko sauc arī par

 

Churg-Strauss sindromu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Sāpes vēdera augšējā daļā**

Retāk

Dispeptiskas pazīmes un simptomi, slikta dūša, caureja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk

Fotosensitivitāte, nātrene, izsitumi, nieze

Reti

Angioedēma

Nav zināmi

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti

Sistēmiska sarkanā vilkēde (SLE – systemic lupus erythematosus)

Nav zināmi

Artraļģija, miaļģija, locītavu pietūkums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis**

Bieži

Reakcijas injekcijas vietā, piemēram, pietūkums, eritēma, sāpes,

 

nieze

Retāk

Gripai līdzīga slimība, roku pietūkums, ķermeņa masas

 

palielināšanās, nespēks

*: Novērotas ļoti bieži bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadu vecumam. **: Novērotas bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadu vecumam.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Imūnās sistēmas traucējumi

Sīkāku informāciju skatīt 4.4. apakšpunktā.

Anafilakse

Klīniskos pētījumos alerģiskas reakcijas novēroja reti. Tomēr pēcreģistrācijas dati pēc apkopotiem meklēšanas rezultātiem drošuma datu bāzē atklāja kopumā 898 anafilakses gadījumus. Tas nozīmē, ka aptuvenais ziņošanas biežums ir 0,20%, balstoties uz paredzamo iedarbību 566 923 pacientgadi.

Arteriālas trombembolijas gadījumi (ATE)

Kontrolētos klīniskajos pētījumos un novērojuma pētījumā starpposma analīzē, konstatēta būtiska ATE gadījumu skaita starpība. Kombinētā mērķa kritērija ATE definīcija iekļāva insultu, pārejošas išēmiskas lēkmes, miokarda infarktu, nestabilu stenokardiju un kardiovaskulāras nāves gadījumus (ieskaitot nāvi no nezināma cēloņa). Novērojuma pētījumā gala analīzē ATE gadījumu biežums uz

1 000 pacientgadiem bija 7,52 (115/15 286 pacientgadi) ar Xolair ārstētiem pacientiem un 5,12

(51/9 963 pacientgadi) kontroles grupas pacientiem. Daudzu mainīgo analīzē, kontrolējot sirds- asinsvadu riska faktoru esamību pirms pētījuma sākuma, riska attiecība bija 1,32 (95% ticamības intervāls 0,91 - 1,91). Atsevišķā apvienoto klīnisko pētījumu analīzē, kas ietvēra randomizētus, dubultaklus, ar placebo kontrolētus klīnisku pētījumus, kas ilga 8 vai vairāk nedēļas, ATE biežums uz

1 000 pacientgadiem bija 2,69 (5/1 856 pacientgadi) ar Xolair ārstētiem pacientiem un 2,38 (4/1 680 pacientgadi) ar placebo ārstētiem pacientiem (rādītāja koeficients 1,13, 95% ticamības intervāls 0,24 - 5,71).

Trombocīti

Klīniskajos pētījumos dažiem pacientiem trombocītu skaits bija zem normālas laboratoriskās vērtības apakšējās robežas. Neviens no šiem gadījumiem nebija saistīts ar asiņošanas epizodēm vai hemoglobīna līmeņa samazināšanos. Cilvēkiem (pacientiem vecākiem par 6 gadiem) nekonstatēja ilgstošu trombocītu skaita samazināšanos, kas novērota ne cilvēkveidīgajiem primātiem (skatīt

5.3. apakšpunktu), lai gan pēcreģistrācijas periodā saņemti atsevišķi ziņojumi par idiopātiskās trombocitopēnijas gadījumiem, tai skaitā smagiem.

Parazitāras invāzijas

Lietojot omalizumabu, pacientiem ar ilgstošu augstu tārpu invāzijas risku placebo kontrolētā pētījumā konstatēja nelielu invāziju biežuma palielināšanos, kas nebija statistiski nozīmīgs. Invāziju norise, smaguma pakāpe un atbildreakcija pret ārstēšanu nemainījās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sistēmiska sarkanā vilkēde

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par sistēmiskas sarkanās vilkēdes (SLE) gadījumiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu astmu un hronisku spontānu nātreni (HSN). SLE patoģenēze nav pilnībā skaidra.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Maksimālā panesamā Xolair deva nav noteikta. Vienreizēja intravenoza deva līdz 4 000 mg tika ievadīta pacientiem bez devu ierobežojošas toksicitātes pazīmēm. Lielākā kumulatīvā pacientiem lietotā deva bija 44 000 mg 20 nedēļu laikā, un šī deva neizraisīja nevēlamu akūtu ietekmi.

Ja ir aizdomas par zāļu pārdozēšanu, pacients jākontrolē, vai neattīstās nevēlamas blakusparādības vai simptomi. Nepieciešamības gadījumā pacientam jāpielāgo un jāsaņem atbilstoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, citas sistēmiskas zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03DX05

Omalizumabs ir rekombinantas no DNS atvasinātas humanizētas monoklonālas antivielas, kas selektīvi saistās ar cilvēka imūnglobulīnu E (IgE). Antivielas ir IgG1 kappa, kas satur cilvēku struktūras fragmentus ar komplementaritāti nosakošiem peļu pamatantivielu fragmentiem, kas saistās ar IgE.

Darbības mehānisms

Omalizumabs saistās ar IgE un novērš IgE saistīšanos ar Fc RI (augstas afinitātes IgE receptoru), tādējādi samazinot brīvā IgE daudzumu, kas ir pieejams alerģiskās kaskādes izraisīšanai. Atopisku cilvēku ārstēšana ar omalizumabu izraisīja ievērojamu Fc RI receptoru nomākumu uz bazofīliem.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro histamīna atbrīvošanās no bazofīliem, kas izolēti no cilvēkiem, kas ārstēti ar Xolair, pēc stimulācijas ar alergēnu samazinājās par aptuveni 90%, salīdzinot ar apjomu pirms ārstēšanas.

Klīniskajos pētījumos brīvā IgE līmenis serumā bija samazināts no devas atkarīgā veidā vienu stundu pēc pirmās devas lietošanas un saglabājās tāds starp devām. Vienu gadu pēc Xolair lietošanas pārtraukšanas IgE līmenis atjaunojās pirmsterapijas līmenī, nenovērojot IgE līmeņa palielināšanos pēc zāļu izvadīšanas no organisma.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pieaugušie un pusaudži ≥12 gadus veci un vecāki

Omalizumaba efektivitāte un drošums tika pierādīta 28 nedēļu dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā (1. pētījumā) ar 419 smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimniekiem 12-79 gadu vecumā, kam bija samazināta plaušu funkcija (paredzamais FEV1 40-80%) un slikta bronhiālās astmas simptomu kontrole, neskatoties uz lielu inhalējamo kortikosteroīdu devu un ilgstošas darbības bēta-2 agonistu lietošanu. Piemērotiem pacientiem bija bijuši vairāki astmas paasinājumi, kuru dēļ bijusi nepieciešama sistēmiska ārstēšana ar kortikosteroīdiem vai kas ir bijuši hospitalizēti vai izsaukuši neatliekamās palīdzības brigādi smaga bronhiālās astmas paasinājuma dēļ pēdējā gada laikā, neskatoties uz nepārtrauktu ārstēšanu ar lielām inhalējamo kortikosteroīdu devām un ilgstošas darbības bēta-2 agonistu. Subkutāni Xolair vai placebo ievadīja kā papildus terapiju

>1 000 mikrogramiem beklometazona dipropionāta (vai tā ekvivalenta) un ilgstošas darbības bēta2 agonistam. Bija atļauta ārstēšana ar perorāliem kortikosteroīdiem, teofilīnu un leikotriēnu – modifikatoru balstterapija (attiecīgi 22%, 27% un 35% pacientu).

Primārais rezultāts bija bronhiālās astmas paasinājumu biežums, kad nepieciešama intensīva ārstēšana ar sistēmiskiem kortikosteroīdiem. Omalizumabs samazināja bronhiālās astmas paasinājumu biežumu par 19% (p = 0,153). Turklāt novērtējumi, kam nebija vērojama statistiskā nozīmība (p<0,05) par labu Xolair, ietvēra smagu paasinājumu (kad pacienta plaušu funkcija samazinājās zem 60% no personīgi labākā līmeņa un bija nepieciešama sistēmiska kortikosteroīdu lietošana) un ar bronhiālo astmu saistīto neatliekamo vizīšu (kas ietver hospitalizāciju, neatliekamās palīdzības brigādes izsaukšanu un neplānotas vizītes pie ārsta) biežuma mazināšanos un ārsta sniegtu vispārējā vērtējuma, ar bronhiālo astmu saistītās dzīves kvalitātes (AQL), bronhiālās astmas simptomu un plaušu funkcijas uzlabošanos.

Apakšgrupu analīzē pacientiem, kam pirms ārstēšanas kopējais IgE bija ≥ 76 SV/ml, bija lielāka tendence gūt klīniski nozīmīgu ieguvumu no Xolair. Šiem pacientiem 1. pētījumā Xolair samazināja bronhiālās astmas paasinājumu biežumu par 40% (p = 0,002). Turklāt grupā, kurā kopējais IgE bija ≥ 76 SV/ml, vairāk pacientiem bija vērojama klīniski nozīmīga atbildreakcija Xolair smagas astmas programmā. 5. tabulā norādīti 1 pētījuma rezultāti populācijā.

5. tabula. 1. pētījuma rezultāti

 

Visa 1. pētījuma populācija

 

 

 

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

Bronhiālās astmas paasinājumi

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,74

0,92

Samazinājums (%), p

19,4%, p = 0,153

raksturlielums biežumam

 

 

 

 

 

Smagi bronhiālās astmas

 

 

paasinājumi

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,24

0,48

Samazinājums (%), p

50,1%, p = 0,002

raksturlielums biežumam

 

 

 

 

 

Neatliekamas vizītes

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,24

0,43

Samazinājums (%), p

43,9%, p = 0,038

raksturlielums biežumam

 

 

 

 

 

Ārsta sniegts vispārējs vērtējums

 

 

Pacienti ar atbildreakciju (%) *

60,5%

42,8%

p-raksturlielums**

 

<0,001

AQL uzlabošanās

 

 

Pacientu daudzums % ar

60,8%

47,8%

uzlabojumu ≥0,5

 

 

p-raksturlielums

 

0,008

*ievērojama uzlabošanās vai pilnīga kontrole

**novērtējuma kopējās izkliedes p raksturlielums

2. pētījumā vērtēja Xolair efektivitāti un drošumu 312 smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimnieku grupai, kas atbilda 1. pētījuma populācijai. Veicot ārstēšanu ar Xolair šajā atklātajā pētījumā, par 61% samazinājās klīniski nozīmīgu bronhiālās astmas paasinājumu biežums, salīdzinot ar tikai pašreizējās astmas terapijas lietošanu.

Četros papildus lielos placebo kontrolētos atbalstošos pētījumos, kas ilga no 28 līdz 52 nedēļām ar 1 722 pieaugušajiem un pusaudžiem (3., 4., 5., 6. pētījums) novērtēja omalizumaba efektivitāti un

drošumu pacientiem ar smagu persistējošu bronhiālo astmu. Lielākai daļai pacientu nebija nodrošināta pietiekama kontrole, bet viņi saņēma mazāk vienlaikus pretastmas terapiju nekā pacienti 1. vai

2. pētījumā. 3.–5. pētījumā kā primāro rezultātu izmantoja paasinājumu, bet 6. pētījumā vērtēja galvenokārt inhalējamo kortikosteroīdu devas samazināšanos.

3., 4. un 5. pētījumā pacientiem, kas tika ārstēti ar Xolair, novēroja bronhiālās astmas paasinājumu biežuma samazināšanos par 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) un 57,6% (p<0,001), salīdzinot ar placebo.

6. pētījumā nozīmīgi vairāk smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimnieku, lietojot Xolair, varēja samazināt savu flutikazona devu līdz 500 mikrogramiem dienā, nepasliktinoties astmas kontrolei (60,3%), salīdzinot ar placebo grupu (45,8%, p<0,05).

Dzīves kvalitātes rādītājus noteica, izmantojot Juniper ar astmu saistītās dzīves kvalitātes standartus. Visos sešos pētījumos salīdzinājumā ar placebo vai kontroles grupu ar Xolair ārstētiem pacientiem konstatēja statistiski nozīmīgu dzīves kvalitātes vērtējuma uzlabošanos, salīdzinot ar sākotnējo vērtējumu.

Ārsta vispārējais terapijas efektivitātes novērtējums

Ārsta vispārējo novērtējumu izmantoja piecos no iepriekš minētajiem pētījumiem kā plašu bronhiālās astmas kontroles mērījumu, ko sniedz ārstējošais ārsts. Ārsts varēja ņemt vērā PEF (maksimālo izelpas plūsmu), dienas un nakts simptomus, glābšanas medikamentu lietošanu, spirometrijas datus un informāciju par paasinājumiem. Visos piecos pētījumos nozīmīgi lielākai ar Xolair ārstēto pacientu daļai ārsti deva vērtējumu, ka ir sasniegta nozīmīga uzlabošanās vai pilnīga astmas kontrole, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem.

Bērni vecumā no 6 līdz <12 gadiem

Pirmie pierādījumi par Xolair lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem vecumā no 6 līdz <12 gadiem iegūti vienā nejaušinātā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (7. pētījums).

7. pētījums bija placebo kontrolēts pētījums, kurā iekļāva specifisku pacientu apakšgrupu (N=235), kuriem bija diagnosticēta apstiprinātā indikācija un kurus ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām (≥500 µg/dienā flutikazonam līdzvērtīgām zālēm) un ilgstošas darbības bēta agonistu.

Kā klīniski nozīmīgu astmas paasinājumu definēja pētnieka diagnosticētu astmas simptomu pasliktināšanos, kura kupēšanai vismaz 3 dienu ilgā laika posmā bija nepieciešama inhalējamo kortikosteroīdu sākuma devas palielināšana divas reizes un/vai sistēmiska ārstēšana ar glābējzālēm (iekšķīgi vai intravenozi lietojamiem) kortikosteroīdiem.

Specifiskā apakšgrupā, kurā pacientus ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām, omalizumaba grupā klīniski nozīmīgu astmas paasinājumu skaits bija mazāks nekā placebo grupā. 24. nedēļā omalizumaba grupas pacientiem konstatēja rādītāju atšķirību samazinājumu par 34% (rādītāja koeficients 0,662, p = 0,047), salīdzinot ar placebo grupas pacientiem. Otrajā 28 nedēļu dubultmaskētajā ārstēšanas periodā omalizumaba grupas pacientiem konstatēja rādītāju atšķirību samazinājumu par 63% (rādītāja koeficients 0,37, p<0,001), salīdzinot ar placebo grupas pacientiem.

52 nedēļu dubultmaskētas terapijas laikā (ieskaitot 24 nedēļu fiksētu devu steroīdu fāzi un 28 nedēļu steroīdu pielāgošanas fāzi) omalizumaba grupas pacientiem konstatēja astmas paasinājumu skaita samazinājumu par 50% (rādītāja koeficients 0,504, p<0,001), salīdzinot ar placebo grupu.

52 nedēļu terapijas perioda beigās omalizumaba grupā konstatēja lielāku bēta-agonistu glābējzāļu lietošanas samazinājumu, salīdzinot ar placebo grupu, lai gan atšķirības starp ārstēšanas grupām nebija statistiski nozīmīgas. Globāli novērtējot ārstēšanas efektivitāti pēc 52 nedēļu dubultmaskētas terapijas, pētījuma apakšgrupā, kurā pacientus ar slimību smagā formā ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām un ilgstošas darbības bēta agonistu, omalizumaba grupā bija vairāk pacientu, kuru ārstēšanas efektivitāti novērtēja ar „teicami”, un mazāk pacientu, kuru ārstēšanas efektivitāti novērtēja ar „apmierinoši” vai „vāji”, salīdzinot ar placebo grupu; atšķirības starp ārstēšanas grupām bija statistiski nozīmīgas (p<0,001), kamēr omalizumaba un placebo grupā nekonstatēja būtiskas atšķirības pamatojoties uz pacientu subjektīvajiem dzīves kvalitātes rādītājiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Omalizumaba farmakokinētika pētīta pieaugušajiem un pusaudžiem ar alerģisku bronhiālo astmu.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas ievadīšanas omalizumabs uzsūcas ar vidējo absolūto bioloģisko pieejamību 62%. Pēc vienreizējas subkutānas devas ievadīšanas pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem ar bronhiālo astmu omalizumabs uzsūcās lēnām, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc vidēji

7-8 dienām. Lietojot par 0,5 mg/kg lielākas devas, omalizumaba farmakokinētika ir lineāra. Pēc vairāku omalizumaba devu lietošanas laukums zem seruma koncentrācijas-laika līknes no 0. līdz 14. dienai līdzsvara apstākļos bija līdz 6 reizēm lielāks nekā pēc pirmās devas lietošanas.

Pēc Xolair liofilizētas vai šķidras zāļu formas lietošanas novēroja līdzīgas omalizumaba koncentrācijas-laika līknes serumā.

Izkliede

In vitro omalizumabs veido ierobežota lieluma kompleksus ar IgE. Precipitējoši kompleksi un kompleksi, kuru molekulārā masa pārsniedz vienu miljonu daltonu, in vitro vai in vivo nav novēroti. Šķietamais izkliedes tilpums pacientiem pēc subkutānas ievadīšanas bija 78 ± 32 ml/kg.

Eliminācija

Omalizumaba klīrenss ietver IgG klīrensa procesus, kā arī klīrensu caur specifisku saistīšanos un kompleksu veidošanu ar tā mērķa ligandu – IgE. IgG eliminācija caur aknām ietver tā sadalīšanos retikuloendoteliālajā sistēmā un endotēlija šūnās. Neskarts IgG izdalās arī ar žulti. Bronhiālās astmas slimniekiem omalizumaba seruma eliminācijas pusperiods bija vidēji 26 dienas, šķietamais klīrenss vidēji bija 2,4 1,1 ml/kg dienā. Turklāt ķermeņa masas dubultošanās aptuveni dubultoja šķietamo klīrensu.

Pacientu grupu raksturojums

Vecums, rase / etniskā piederība, dzimums, ķermeņa masas indekss

Analizēja Xolair populācijas farmakokinētiku, lai noteiktu demogrāfisko raksturlielumu ietekmi. Šo ierobežoto datu analīze liecina, ka vecuma (6-76 gadi), rases/etniskās piederības, dzimuma vai ķermeņa masas indeksa dēļ deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nav farmakokinētisku vai farmakodinamisku datu pacientiem ar pavājinātu nieru vai aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Omalizumaba drošumu pētīja makaka sugas pērtiķiem, jo omalizumabs ar vienādu afinitāti saistās ar makaka pērtiķu un cilvēka IgE. Dažiem pērtiķiem pēc atkārtotas s.c. vai i.v. ievades konstatēja antivielas pret omalizumabu. Tomēr nenovēroja acīm redzamu toksicitāti, piemēram, imūno kompleksu mediētu slimību vai no komplementa atkarīgu citotoksicitāti. Nav pierādījumu par anafilaktisku atbildreakciju tuklo šūnu degranulācijas dēļ makaka sugas pērtiķiem.

Citi primāti (gan pieaugušie, gan jaunie), kas nav cilvēkveidīgie pērtiķi, hronisku omalizumaba lietošanu devās līdz 250 mg/kg (kas, saskaņā ar rekomendējamo devu tabulu, vismaz 14 reizes pārsniedz lielāko pieļaujamo klīnisko devu) panesa labi, izņemot ar devu saistītu un no vecuma atkarīgu asins trombocītu skaita samazināšanos, ar lielāku jutību jaunākiem dzīvniekiem.

Koncentrācija serumā, kas nepieciešama, lai trombocītu skaits samazinātos par 50%, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, pieaugušiem makaka sugas pērtiķiem bija 4-20 reizes lielāka nekā paredzamā maksimālā klīniskā koncentrācija serumā. Turklāt makaka sugas pērtiķiem injekcijas vietā novēroja asiņošanu un iekaisumu.

Formāli kanceroģenēzes pētījumi ar omalizumabu nav veikti.

Reproduktivitātes pētījumos makaka sugas pērtiķiem subkutānas devas līdz 75 mg/kg nedēļā (vismaz 8 reizes pārsniedz 4 nedēļu garumā rekomendēto lielāko klīnisko devu, kas izteikta miligramos uz kilogramu) neizraisīja toksicitāti mātītei, embriotoksicitāti un nedarbojās teratogēniski, lietojot visu organoģenēzes laiku, un neizraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz augļa vai jaundzimušā augšanu, lietojot visu vēlīno grūsnības laiku, dzemdību un zīdīšanas laikā.

Omalizumabs izdalās makaka sugas pērtiķu mātītes pienā. Omalizumaba līmenis pienā bija 0,15% no koncentrācijas mātītes serumā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Saharoze

L-histidīns

L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts

Polisorbāts 20

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

Pēc izšķīdināšanas

Sagatavotu zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 8 stundas temperatūrā 2°C – 8°C un 4 stundas temperatūrā 30°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto tūlīt pēc izšķīdināšanas. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu lietošanas laikā un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 8 stundas temperatūrā 2°C – 8°C vai 2 stundas temperatūrā 25°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2C – 8 C).

Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulvera flakons: Caurspīdīgs, bezkrāsains I. hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni un pelēku viegli noņemamu vāciņu.

Šķīdinātāja ampula: Caurspīdīga, bezkrāsaina I. hidrolītiskās klases stikla ampula, kas satur 2 ml ūdens injekcijām.

Iepakojums satur vienu pulvera flakonu injekciju šķīduma pagatavošanai un vienu ūdens injekcijām ampulu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Liofilizētās zāles izšķīst 15-20 minūšu laikā, lai gan dažos gadījumos tam var būt nepieciešams ilgāks laiks. Pilnīgi izšķīdinātas zāles izskatās dzidras līdz viegli opalescējošas, bezkrāsainas līdz blāvi brūni-dzeltenas un gar flakona malām var būt nedaudz mazu burbuļu vai putu. Tā kā izšķīdinātās zāles ir viskozas, jāpievērš uzmanība, lai pirms gaisa vai liekā šķīduma izvadīšanas no šļirces tajā būtu ievilkts viss zāļu daudzums no flakona, lai iegūtu 0,6 ml.

Lai sagatavotu Xolair 75 mg flakonus subkutānai ievadīšanai, lūdzam ievērot šādus norādījumus:

1.Ievelciet 0,9 ml ūdeni injekcijām no ampulas šļircē, kurai piestiprināta liela diametra 18. izmēra adata.

2.Novietojiet flakonu vertikāli uz gludas virsmas, ievietojiet adatu un ievadiet liofilizētā pulvera flakonā ūdeni injekcijām, ievērojot standarta aseptikas tehniku un vēršot ūdeni injekcijām tieši virsū pulverim.

3.Turot flakonu vertikāli, kārtīgi groziet to (nekratiet) aptuveni 1 minūti, lai vienmērīgi samitrinātu pulveri.

4.Lai veicinātu izšķīšanu pēc 3. soļa, viegli groziet flakonu 5-10 sekundes aptuveni ik pēc 5 minūtēm, lai izšķīdinātu atlikušās cietās daļiņas.

Ņemiet vērā, ka dažos gadījumos līdz pilnīgai pulvera izšķīšanai var paiet vairāk nekā

20 minūtes. Šādā gadījumā atkārtojiet 4. soli, līdz šķīdums nesatur redzamas gēlveida daļiņas.

Kad zāles ir pilnībā izšķīdušas, šķīdums nedrīkst saturēt gēlveida daļiņas. Bieži vērojami nelieli burbuļi vai putas gar flakona malu. Izšķīdinātajām zālēm jābūt dzidrām līdz viegli opalescējošām, bezkrāsainām līdz blāvi brūni-dzeltenām. Nelietot, ja redzamas cietas daļiņas.

5.Apgrieziet flakonu otrādi vismaz uz 15 sekundēm, lai ļautu šķīdumam pārvietoties virzienā uz aizbāzni. Izmantojot jaunu 3 ml šļirci ar liela diametra 18. izmēra adatu, ieduriet adatu otrādi apgrieztā flakonā. Turot flakonu apgrieztu otrādi, ievelkot šķīdumu šļircē, novietojiet adatas galu flakonā dziļi šķīdumā. Pirms adatas izņemšanas no flakona pilnībā atvelciet virzuli līdz šļirces korpusa galam, lai ievilktu visu šķīdumu no otrādi apgrieztā flakona.

6.Nomainiet 18. izmēra adatu ar 25. izmēra adatu subkutānai injekcijai.

7.Izvadiet gaisu, lielos burbuļus un lieko šķīdumu, lai iegūtu nepieciešamo 0,6 ml devu. Plāns mazu burbuļu slānis var palikt šļircē šķīduma augšdaļā. Tā kā šķīdums ir nedaudz viskozs, lai ievadītu šķīdumu subkutānas injekcijas veidā, var būt nepieciešamas 5-10 sekundes.

No flakona var iegūt 0,6 ml (75 mg) Xolair šķīduma.

8.Injekcijas veic subkutāni rokas deltveida muskuļa apvidū vai augšstilbā.

Xolair 75 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir iepakots vienreizējas lietošanas flakonā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto tūlīt pēc izšķīdināšanas (skatīt 6.3. apakšpunktu). Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/319/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 25. oktobris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 22. jūnijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Xolair 150 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 150 mg omalizumaba (Omalizumabum)*.

Pēc izšķīdināšanas viens flakons satur 125 mg/ml omalizumaba (150 mg/1,2 ml).

*Omalizumabs ir humanizētas monoklonālas antivielas, kas iegūtas ar rekombinantas DNS tehnoloģiju no Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) zīdītāju šūnu līnijas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts līdz gandrīz balts liofilizāts. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Alerģiska astma

Xolair ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem).

Iespēja uzsākt Xolair terapiju ir apsverama tikai pacientiem ar pārliecinošu diagnosticētu IgE (imūnglobulīns E) mediētu bronhiālo astmu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pieaugušie un pusaudži (12 gadus veci un vecāki)

Xolair ir indicēts kā papildterapija astmas kontroles uzlabošanai pacientiem ar smagu persistējošu alerģisku bronhiālo astmu, kam ir pozitīvs ādas tests vai in vitro noteikta reaktivitāte pret pastāvīgiem aeroalergēniem un kam ir pavājināta plaušu darbība (FEV1<80%), kā arī bieži simptomi dienas laikā vai pamošanās naktī un kam bijuši vairāki smagi dokumentēti bronhiālās astmas paasinājumi, neskatoties uz lielu devu inhalējamo kortikosteroīdu lietošanu ikdienā kopā ar ilgstošas darbības inhalējamu bēta-2 agonistu.

Bērni (6 līdz <12 gadus veci)

Xolair ir indicēts kā papildterapija astmas kontroles uzlabošanai pacientiem ar smagu persistējošu alerģisku bronhiālo astmu, kuriem ir pozitīvs ādas tests vai in vitro noteikta reaktivitāte pret pastāvīgiem aeroalergēniem un bieži simptomi dienas laikā vai pamošanās naktī, un kuriem bijuši vairāki smagi dokumentēti bronhiālās astmas paasinājumi, neskatoties uz lielu devu inhalējamo kortikosteroīdu lietošanu ikdienā kopā ar ilgstošas darbības inhalējamu bēta-2 agonistu.

Hroniska spontāna nātrene (HSN)

Xolair ir indicēts kā papildterapija hroniskas spontānas nātrenes ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem (no 12 gadu vecuma), ja nav pietiekamas reakcijas uz ārstēšanu ar H1 prethistamīna līdzekļiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Xolair drīkst uzsākt ārsti ar pieredzi smagas persistējošas bronhiālās astmas vai hroniskas spontānas nātrenes diagnostikā un ārstēšanā.

Alerģiska astma

Devas

Atbilstošu Xolair devu un lietošanas biežumu nosaka, ņemot vērā sākotnējo IgE līmeni (SV/ml), ko mēra pirms ārstēšanas sākšanas, un ķermeņa masu (kg). Pirms sākumdevas ievadīšanas devas noteikšanai pacientiem jānosaka IgE līmenis ar jebkuru komerciālu seruma kopējā IgE testu. Ņemot vērā šos mērījumus, katrā lietošanas reizē var būt nepieciešami 75 līdz 600 mg Xolair 1-4 injekciju veidā.

Pacientiem ar IgE mazāk nekā 76 SV/ml iespējams mazāks ieguvums (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstam, kurš ordinē šīs zāles, jāpārliecinās, ka pieaugušiem pacientiem un pusaudžiem ar IgE mazāk nekā 76 SV/ml un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem) ar IgE mazāk nekā 200 SV/ml pirms terapijas uzsākšanas ir nepārprotama in vitro reaktivitāte (RAST) pret pastāvīgiem alergēniem.

Skatīt 1. tabulā pārvēršanas shēmu un 2. un 3. tabulā devas noteikšanas shēmas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem).

Pacientiem, kam sākotnējais IgE līmenis vai ķermeņa masa kilogramos pārsniedz devu tabulā norādītās robežas, nedrīkst lietot Xolair.

Maksimālā ieteicamā deva ir 600 mg omalizumaba reizi divās nedēļās.

1. tabula. Pāreja no devas uz flakonu skaitu, injekciju skaitu un kopējo injekciju tilpumu katrai lietošanas reizei

Deva (mg)

Flakonu skaits

Injekciju skaits

Kopējais injekciju tilpums (ml)

 

75 mg a

150 mg b

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = maksimālais no flakona iegūstamais tilpums (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = maksimālais no flakona iegūstamais tilpums (Xolair 150 mg).

cvai lietot 0,6 ml no 150 mg flakona.

2. tabula. LIETOŠANA REIZI 4 NEDĒĻĀS. Xolair devas (miligrami/devā), ko ievada subkutānas injekcijas veidā ik pēc 4 nedēļām

 

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

Sākotnējai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

>90-

>125-

(SV/ml)

≥20-25 >25-30

>30-40

>40-50

>50-60

>60-70 >70-80

>80-90

30-100

>100-200

>200-300

 

 

>300-400

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

LIETOŠANA REIZI 2 NEDĒĻĀS

 

>900-1000

 

 

 

 

 

SKATĪT 3. TABULU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-1100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. tabula. LIETOŠANA REIZI 2 NEDĒĻĀS. Xolair devas (miligrami/devā), ko ievada subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 nedēļām

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

Sākotnējai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>90-

>125-

(SV/ml)

≥20-25 >25-30

>30-40

>40-50 >50-60

>60-70

>70-80

>80-90

30-100

 

LIETOŠANA REIZI 4 NEDĒĻĀS

 

 

 

 

 

>100-200

 

 

SKATĪT 2. TABULU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

>900-1000

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-1100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-1200

NELIETOT – nav pieejami dati devu

 

 

 

 

 

 

 

 

rekomendācijai

 

 

 

>1200-1300

 

 

 

 

 

 

 

>1300-1500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas ilgums, uzraudzība un devas pielāgošana

Xolair paredzēts ilgstošai lietošanai. Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka nepieciešamas vismaz 12-16 nedēļas, lai ārstēšana ar Xolair būtu efektīva. 16 nedēļas pēc Xolair terapijas sākšanas ārstam

jānovērtē terapijas efektivitāte pirms turpmāko injekciju veikšanas. Lēmums turpināt Xolair lietošanu pēc 16. nedēļas vai līdzīgos gadījumos jāpieņem, ņemot vērā, vai ir vērojama nozīmīga vispārējās astmas kontroles uzlabošanās (skatīt 5.1. apakšpunktu „Ārsta vispārējais terapijas efektivitātes novērtējums”).

Pārtraucot ārstēšanu ar Xolair, parasti atkal paaugstinās brīvā IgE līmenis un atjaunojas ar to saistītie simptomi. Ārstēšanas laikā kopējais IgE līmenis paaugstinās un saglabājas paaugstināts līdz vienam gadam ilgi pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ atkārtotu IgE līmeņa pārbaudi Xolair terapijas laikā nevar izmantot par pamatu devas noteikšanai. Pēc terapijas pārtraukuma mazāka par 1 gadu deva jānosaka, ņemot vērā IgE līmeni serumā, kas iegūts, nosakot sākumdevu. Kopējo IgE līmeni serumā devas noteikšanai var pārbaudīt atkārtoti, ja terapija ar Xolair ir bijusi pārtraukta vienu gadu vai ilgāk.

Deva jāpielāgo, ja notiek nozīmīgas ķermeņa masas izmaiņas (skatīt 2. un 3. tabulu).

Hroniska spontāna nātrene (HSN)

Devas

Ieteicamā deva ir 300 mg subkutānas injekcijas veidā ik pēc četrām nedēļām.

Zāļu ordinētājiem ir ieteicams periodiski pārvērtēt turpmākās terapijas nepieciešamību.

Klīniskajos pētījumos iegūtā pieredze par ilgstošu (ilgāku par 6 mēnešiem) šīs indikācijas ārstēšanu ir ierobežota.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Nav pietiekamu datu par Xolair lietošanu par 65 gadiem vecākiem cilvēkiem, bet nav arī pierādījumu, ka gados vecākiem pacientiem būtu nepieciešama citāda deva nekā jaunākiem pieaugušiem pacientiem.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Nav pētījumu par nieru vai aknu darbības traucējumu ietekmi uz omalizumaba farmakokinētiku. Omalizumaba klīrensā klīniskās devās dominē retikulārā endoteliālā sistēma (RES), tāpēc nav paredzams, ka to ietekmēs nieru vai aknu darbības traucējumi. Lai arī šiem pacientiem nav nepieciešama speciāla devas pielāgošana, ievadot Xolair jāievēro piesardzība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Alerģiskas astmas gadījumos Xolair drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskā populācijā vecumā līdz 6 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

HSN gadījumos Xolair drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskā populācijā vecumā līdz 12 gadiem, nav pierādīta.

Lietošanas veids

Tikai subkutānai lietošanai. Neievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

Injekcijas veic subkutāni rokas deltveida muskuļa apvidū. Injekcijas var ievadīt arī augšstilbā, ja kāda iemesla dēļ tās nevar veikt deltveida muskuļa apvidū.

Nav pietiekamas pieredzes par Xolair pašinjicēšanu. Tādēļ ārstēšana jāveic vienīgi veselības aprūpes speciālistam.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā un arī lietošanas instrukcijas punktā „Informācija veselības aprūpes speciālistam”.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Xolair nav indicēts akūtu bronhiālās astmas paasinājumu, akūtu bronhu spazmu vai astmatiskā stāvokļa ārstēšanai.

Xolair nav pētīts pacientiem ar hiperimūnglobulīna E sindromu vai alerģisku bronhupulmonālu aspergilozi vai anafilaktisku, tostarp pārtikas alerģijas izraisītu reakciju, atopiska dermatīta vai alerģiska rinīta novēršanai. Xolair nav indicēts šo traucējumu ārstēšanai.

Xolair terapija nav pētīta pacientiem ar autoimūnām slimībām, imūno kompleksu meditētiem stāvokļiem vai esošiem nieru vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šīm pacientu grupām Xolair jālieto uzmanīgi.

Strauja sistēmisko vai inhalējamo kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana pēc Xolair terapijas uzsākšanas nav ieteicama. Kortikosteroīdu devas samazināšana jāveic tiešā ārsta uzraudzībā un var rasties nepieciešamība samazināšanu veikt pakāpeniski.

Imūnās sistēmas traucējumi

I tipa alerģiskas reakcijas

Lietojot omalizumabu, iespējamas vietējas vai sistēmiskas I tipa alerģiskas reakcijas, tostarp anafilakse un anafilaktiskais šoks. Šīs reakcijas var izpausties arī pēc ilgstošas medikamenta lietošanas. Lielāko daļu šo reakciju novēroja 2 stundu laikā pēc pirmreizējas un atkārtotas Xolair injicēšanas, dažos gadījumos reakcijas izpaudās vēlāk kā pēc 2 un pat 24 stundām pēc injekcijas veikšanas. Tādēļ vienmēr jābūt pieejamām zālēm anafilaktisku reakciju ārstēšanai tūlītējai lietošanai pēc Xolair ievadīšanas. Pacienti jāinformē, ka šādas reakcijas var rasties un ja rodas alerģiskas reakcijas, nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Iepriekš bijusi anafilakse, kas nav saistīta ar omalizumabu, var būt riska faktors anafilaksei pēc Xolair lietošanas.

Klīniskajos pētījumos nelielam skaitam pacientu konstatēja antivielas pret omalizumabu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Anti-Xolair antivielu klīniskā nozīme vēl nav noskaidrota.

Seruma slimība

Atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar humanizētām monoklonālām antivielām, tai skaitā omalizumabu, attīstījās seruma slimība un seruma slimībai līdzīgas reakcijas, kas ir novēlotas III tipa reakcijas. Patoloģiskās fizioloģijas mehānisma pamatā ir antivielu veidošanās pret omalizumabu, kas savukārt izraisa imūnkompleksu veidošanos un uzkrāšanos organismā. Reakcija parasti attīstās 1-5 dienas pēc pirmās vai atkārtotas injekcijas veikšanas, kā arī pēc ilgstošas ārstēšanas. Seruma slimības simptomi ir artrīts/artraļģija, izsitumi (nātrene vai citas formas izsitumi), drudzis un limfadenopātija. Šo traucējumu novēršanai vai ārstēšanai var izmantot prethistamīna līdzekļus un kortikosteroīdus, un pacienti jāinformē par nepieciešamību ziņot par visiem novērotajiem simptomiem.

Churg-Strauss sindroms un hipereozinofīlijas sindroms

Retos gadījumos pacientiem ar astmu smagā formā var attīstīties sistēmiskais hipereozinofīlijas sindroms vai alerģisks eozinofīlijas granulomatozs asinsvadu iekaisums (Churg-Strauss sindroms). Šo abu slimību ārstēšanai izmanto sistēmiskos kortikosteroīdus.

Retos gadījumos pacientiem, kuri saņem pretastmas zāles, tai skaitā omalizumabu, var attīstīties sistēmiska eozinofīlija un vaskulīts. Šīs parādības bieži saistītas ar iekšķīgi lietojamo kortikosteroīdu terapeitiskās devas samazināšanu.

Ārsts jābrīdina, ka šādiem pacientiem var attīstīties izteikta eozinofīlija, asinsvadu iekaisuma izraisīti izsitumi, pulmonāro simptomu pasliktināšanās, paranazāli sīnusa traucējumi, sirdsdarbības traucējumi un/vai neiropātija.

Ja kāds no iepriekš minētajiem imūnās sistēmas traucējumiem attīstās smagā formā, jāapsver iespēja pārtraukt omalizumaba lietošanu.

Parazītiskas (tārpu) invāzijas

IgE var būt iesaistīts imunoloģiskā atbildreakcijā pret dažām tārpu invāzijām. Pacientiem ar ilgstošu augstu tārpu invāzijas risku placebo kontrolētā pētījumā alerģiskiem pacientiem konstatēja nelielu invāziju biežuma palielināšanos, lietojot omalizumabu, lai gan invāzijas gaita, smaguma pakāpe un atbildreakcija pret ārstēšanu nemainījās. Tārpu invāzijas biežums kopējā klīniskā programmā, kas nebija paredzēta šādu infekciju atklāšanai, bija mazāks par 1 uz 1 000 pacientiem. Tomēr pacientiem ar augstu tārpu invāzijas risku var būt jāievēro piesardzība, īpaši ceļojot uz rajoniem, kur tārpu

invāzijas ir endēmiskas. Ja pacientam nav atbildreakcijas pret ieteikto prettārpu terapiju, jāapsver Xolair lietošanas pārtraukšana.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā IgE var būt iesaistīts imunoloģiskā atbildreakcijā pret dažām tārpu invāzijām, Xolair var netieši samazināt tārpu vai citu parazītisku infekciju ārstēšanai paredzētu zāļu efektivitāti (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Citohroma P450 enzīmi, izplūdes sūkņi un saistīšanās mehānismi ar olbaltumiem nav iesaistīti omalizumaba klīrensā; tādējādi pastāv maza zāļu savstarpējas mijiedarbības iespēja. Zāļu vai vakcīnu mijiedarbības pētījumi ar Xolair nav veikti. Nav farmakoloģiska iemesla uzskatīt, ka bieži parakstītie bronhiālās astmas vai HSN ārstēšanas līdzekļi mijiedarbosies ar omalizumabu.

Alerģiska astma

Klīniskos pētījumos Xolair bieži lietoja kopā ar inhalējamiem vai perorāliem kortikosteroīdiem, inhalējamiem īslaicīgas darbības un ilgstošas darbības bēta agonistiem, leikotriēna modificētājiem, teofilīniem un perorāliem prethistamīna līdzekļiem. Nav norādījumu, ka, lietojot šīs citas bieži izmantotās pretastmas zāles, mainītos Xolair drošums. Pieejams ierobežots daudzums datu par Xolair lietošanu kombinācijā ar specifisku imūnterapiju (hiposensitizācijas terapiju). Klīniskajā pētījumā, kurā Xolair lietoja kombinācijā ar imūnterapiju, Xolair terapijas drošums un efektivitāte kombinācijā ar specifisku imūnterapiju neatšķīrās no Xolair monoterapijas.

Hroniska spontāna nātrene (HSN)

HSN klīniskajos pētījumos Xolair tika lietots kombinācijā ar prethistamīna līdzekļiem (H1 un H2 receptoru antagonistiem) un leikotriēnu receptoru antagonistiem (LTRA). Netika iegūti pierādījumi tam, ka pēc lietošanas kombinācijā ar šīm zālēm mainītos omalizumaba lietošanas drošums, ņemot vērā šo zāļu zināmās drošuma īpašības alerģiskas astmas gadījumos. Turklāt populācijas farmakokinētikas analīzes laikā nav novērota H2 prethistamīna līdzekļu un LTRA izraisīta nozīmīga ietekme uz omalizumaba farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

HSN klīniskajos pētījumos tika iekļauti daži 12–17 gadus veci pacienti, kuri Xolair lietoja kopā ar prethistamīna līdzekļiem (H1 un H2 receptoru antagonistiem) un LTRA. Pētījumi ar bērniem līdz

12 gadu vecumam nav veikti.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par omalizumaba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Omalizumabs šķērso placentāro barjeru un varbūtība kaitēt auglim nav zināma. Lietojot omalizumabu, konstatēta no vecuma atkarīga trombocītu skaita samazināšanās primātiem, kas nav cilvēki, ar lielāku relatīvo jutību jauniem dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xolair grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai omalizumabs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati primātiem, kas nav cilvēki, liecina par omalizumaba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Omalizumabu nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par omalizumaba ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem. Īpaši plānotos preklīniskajos fertilitātes pētījumos, tai skaitā vairošanās pētījumos primātiem, kas nepieder cilvēkveidīgo pērtiķu sugai, pēc atkārtotu omalizumaba devu līdz 75 mg/kg ievadīšanas nekonstatēja ietekmi uz sieviešu vai vīriešu fertilitāti. Turklāt atsevišķos preklīniskajos genotoksicitātes pētījumos nekonstatēja genotoksisku iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xolair neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Alerģiska astma

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem vai vecākiem visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes un reakcijas injekcijas vietā, tostarp sāpes injekcijas vietā, pietūkums, eritēma un nieze. Klīnisko pētījumu laikā bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadiem visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes, drudzis un sāpes vēdera augšējā daļā. Lielākā daļa reakciju bija vieglas vai vidēji smagas.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

4. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos kopējā drošuma grupā, veicot ārstēšanu ar Xolair, atbilstoši MedDRA orgānu sistēmai un biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti

(≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000). Pēcreģistrācijas periodā reģistrēto reakciju biežums definēts kā nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

4. tabula. Blakusparādības, ārstējot alerģisku astmu

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Faringīts

Reti

Parazītu invāzijas

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Idiopātiska trombocitopēnija, tai skaitā smagi gadījumi

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti

Anafilaktiska reakcija, citi nopietni alerģiski stāvokļi, antivielu

 

veidošanās pret omalizumabu

Nav zināmi

Seruma slimība, tai skaitā drudzis un limfadenopātija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvassāpes*

Retāk

Sinkope, parestēzija, miegainība, reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk

Ortostatiska hipotensija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Alerģiskas bronhu spazmas, klepus

Reti

Balsenes tūska

Nav zināmi

Alerģisks granulomatozs asinsvadu iekaisums (ko sauc arī par

 

Churg-Strauss sindromu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Sāpes vēdera augšējā daļā**

Retāk

Dispeptiskas pazīmes un simptomi, slikta dūša, caureja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk

Fotosensitivitāte, nātrene, izsitumi, nieze

Reti

Angioedēma

Nav zināmi

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti

Sistēmiska sarkanā vilkēde (SLE – systemic lupus erythematosus)

Nav zināmi

Artraļģija, miaļģija, locītavu pietūkums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis**

Bieži

Reakcijas injekcijas vietā, piemēram, pietūkums, eritēma, sāpes,

 

nieze

Retāk

Gripai līdzīga slimība, roku pietūkums, ķermeņa masas

 

palielināšanās, nespēks

*: Novērotas ļoti bieži bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadu vecumam. **: Novērotas bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadu vecumam.

Hroniska spontāna nātrene (HSN)

Drošuma profila kopsavilkums

Omalizumaba lietošanas drošums un panesamība tika pētīta 975 pacientiem, kuriem bija HSN. Pacienti (242 no viņiem saņēma placebo) ik pēc četrām nedēļām saņēma 75, 150 vai 300 mg lielas devas. Kopumā 733 pacienti ar omalizumabu tika ārstēti ne ilgāk kā 12 nedēļas, un 490 pacienti tika ārstēti ne ilgāk kā 24 nedēļas. No tiem 412 pacienti tika ārstēti ne ilgāk kā 12 nedēļas un 333 pacienti

– ne ilgāk kā 24 nedēļas ar 300 mg lielām devām.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Atsevišķā tabulā (5. tabula) ir uzskaitītas nevēlamās blakusparādības HSN indikācijai, kas radušās atšķirīgu devu un ārstējamo populāciju (ar ievērojami dažādiem riska faktoriem, blakusslimībām, vienlaicīgi lietojamām zālēm un vecumiem [piemēram, astmas pētījumos tika iekļauti bērni no 6 līdz

12 gadiem]) dēļ.

5. tabulā ir uzskaitītas nevēlamās blakusparādības (gadījumi, kas bijuši ≥1% pacientu jebkurā terapijas grupā un par ≥2% biežāk jebkurā omalizumaba terapijas grupā nekā lietojot placebo (saskaņā ar medicīniskās analīzes rezultātiem)), kas pēc 300 mg lielu devu lietošanas aprakstītas triju III fāzes pētījumu apvienotajos rezultātos. Uzskaitītas nevēlamās blakusparādības ir sadalītas divās grupās: 12 nedēļu un 24 nedēļu ārstēšanas periodā atklātās.

Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Visās orgānu sistēmās nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc sastopamības, vispirms norādot visbiežākās. Atbilstošās visu nevēlamo blakusparādību sastopamības grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

5.tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas apvienotajā HSN drošuma datubāzē no 1. dienas līdz

24.nedēļai aprakstītas pēc 300 mg lielu omalizumaba devu lietošanas

 

Omalizumaba 1., 2. un 3 pētījuma

Sastopamības grupa

12. nedēļa

apvienotie rezultāti

 

 

Placebo N=242

300 mg N=412

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

Sinusīts

5 (2,1%)

20 (4,9%)

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Galvassāpes

7 (2,9%)

25 (6,1%)

Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Locītavu sāpes

1 (0,4%)

12 (2,9%)

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Reakcijas injekcijas vietā *

2 (0,8%)

11 (2,7%)

Bieži

 

 

 

 

 

Omalizumaba 1. un 3 pētījuma

Sastopamības grupa

24. nedēļa

apvienotie rezultāti

 

 

Placebo N=163

300 mg N=333

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

Augšējo elpceļu infekcijas

5 (3,1%)

19 (5,7%)

Bieži

* Neskatoties uz to, ka nebija 2% starpība ar placebo, reakcijas injekcijas vietā tika iekļautas, jo visi gadījumi tika vērtēti kā cēloniski saistīti ar pētāmo ārstēšanu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar alerģiskas astmas un HSN indikācijām, apraksts HSN klīniskajos pētījumos nav iegūti dati, kuru dēļ būtu jāmaina nākamajos apakšpunktos sniegtā informācija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Sīkāku informāciju skatīt 4.4. apakšpunktā.

Anafilakse

Klīniskos pētījumos alerģiskas reakcijas novēroja reti. Tomēr pēcreģistrācijas dati pēc apkopotiem meklēšanas rezultātiem drošuma datu bāzē atklāja kopumā 898 anafilakses gadījumus. Tas nozīmē, ka aptuvenais ziņošanas biežums ir 0,20%, balstoties uz paredzamo iedarbību 566 923 pacientgadi.

Arteriālas trombembolijas gadījumi (ATE)

Kontrolētos klīniskajos pētījumos un novērojuma pētījumā starpposma analīzē, konstatēta būtiska ATE gadījumu skaita starpība. Kombinētā mērķa kritērija ATE definīcija iekļāva insultu, pārejošas išēmiskas lēkmes, miokarda infarktu, nestabilu stenokardiju un kardiovaskulāras nāves gadījumus (ieskaitot nāvi no nezināma cēloņa). Novērojuma pētījumā gala analīzē ATE gadījumu biežums uz 1 000 pacientgadiem bija 7,52 (115/15 286 pacientgadi) ar Xolair ārstētiem pacientiem un 5,12 (51/9 963 pacientgadi) kontroles grupas pacientiem. Daudzu mainīgo analīzē, kontrolējot sirds- asinsvadu riska faktoru esamību pirms pētījuma sākuma, riska attiecība bija 1,32 (95% ticamības intervāls 0,91 - 1,91). Atsevišķā apvienoto klīnisko pētījumu analīzē, kas ietvēra randomizētus,

dubultaklus, ar placebo kontrolētus klīnisku pētījumus, kas ilga 8 vai vairāk nedēļas, ATE biežums uz 1 000 pacientgadiem bija 2,69 (5/1 856 pacientgadi) ar Xolair ārstētiem pacientiem un 2,38

(4/1 680 pacientgadi) ar placebo ārstētiem pacientiem (rādītāja koeficients 1,13, 95% ticamības intervāls 0,24 - 5,71).

Trombocīti

Klīniskajos pētījumos dažiem pacientiem trombocītu skaits bija zem normālas laboratoriskās vērtības apakšējās robežas. Neviens no šiem gadījumiem nebija saistīts ar asiņošanas epizodēm vai hemoglobīna līmeņa samazināšanos. Cilvēkiem (pacientiem vecākiem par 6 gadiem) nekonstatēja ilgstošu trombocītu skaita samazināšanos, kas novērota ne cilvēkveidīgajiem primātiem (skatīt

5.3. apakšpunktu), lai gan pēcreģistrācijas periodā saņemti atsevišķi ziņojumi par idiopātiskās trombocitopēnijas gadījumiem, tai skaitā smagiem.

Sistēmiska sarkanā vilkēde

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par sistēmiskas sarkanās vilkēdes (SLE) gadījumiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu astmu un hronisku spontānu nātreni (HSN). SLE patoģenēze nav pilnībā skaidra.

Parazitāras invāzijas

Lietojot omalizumabu, alerģiskiem pacientiem ar ilgstošu augstu tārpu invāzijas risku placebo kontrolētā pētījumā konstatēja nelielu invāziju biežuma palielināšanos, kas nebija statistiski nozīmīgs. Invāziju norise, smaguma pakāpe un atbildreakcija pret ārstēšanu nemainījās (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Maksimālā panesamā Xolair deva nav noteikta. Vienreizēja intravenoza deva līdz 4 000 mg tika ievadīta pacientiem bez devu ierobežojošas toksicitātes pazīmēm. Lielākā kumulatīvā pacientiem lietotā deva bija 44 000 mg 20 nedēļu laikā, un šī deva neizraisīja nevēlamu akūtu ietekmi.

Ja ir aizdomas par zāļu pārdozēšanu, pacients jākontrolē, vai neattīstās nevēlamas blakusparādības vai simptomi. Nepieciešamības gadījumā pacientam jāpielāgo un jāsaņem atbilstoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, citas sistēmiskas zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03DX05

Omalizumabs ir rekombinantas no DNS atvasinātas humanizētas monoklonālas antivielas, kas selektīvi saistās ar cilvēka imūnglobulīnu E (IgE). Antivielas ir IgG1 kappa, kas satur cilvēku struktūras fragmentus ar komplementaritāti nosakošiem peļu pamatantivielu fragmentiem, kas saistās ar IgE.

Alerģiska astma

Darbības mehānisms

Omalizumabs saistās ar IgE un novērš IgE saistīšanos ar Fc RI (augstas afinitātes IgE receptoru) uz bazofīliem un tuklajām šūnām, tādējādi samazinot brīvā IgE daudzumu, kas ir pieejams alerģiskās kaskādes izraisīšanai. Atopisku cilvēku ārstēšana ar omalizumabu izraisīja ievērojamu Fc RI receptoru nomākumu uz bazofīliem.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro histamīna atbrīvošanās no bazofīliem, kas izolēti no cilvēkiem, kas ārstēti ar Xolair, pēc stimulācijas ar alergēnu samazinājās par aptuveni 90%, salīdzinot ar apjomu pirms ārstēšanas.

Klīniskajos pētījumos ar pacientiem, kuriem bija alerģiska astma, brīvā IgE līmenis serumā bija samazināts no devas atkarīgā veidā vienu stundu pēc pirmās devas lietošanas un saglabājās tāds starp devām. Vienu gadu pēc Xolair lietošanas pārtraukšanas IgE līmenis atjaunojās pirmsterapijas līmenī, nenovērojot IgE līmeņa palielināšanos pēc zāļu izvadīšanas no organisma.

Hroniska spontāna nātrene (HSN)

Darbības mehānisms

Omalizumabs saistās ar IgE un pazemina brīvā IgE līmeni. Pēc tam notiek šūnu IgE receptoru (FcεRI) lejupregulācija. Nav pilnībā saprasts, kā tas mazina HSN simptomus.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskajos pētījumos ar pacientiem, kuriem bija HSN, brīvo IgE maksimālais nomākums tika novērots trīs dienas pēc pirmās devas subkutānas ievadīšanas. Ik pēc 4 nedēļām lietojot atkārtoti, 12.– 24. ārstēšanas nedēļā pirms devas ievadīšanas serumā saglabājās stabils brīvo IgE līmenis. Pēc tam, kad Xolair lietošana bija pārtraukta, 16 nedēļas ilgajā novērošanas periodā brīvo IgE līmenis paaugstinājās līdz tādam, kāds tika noteikts pirms terapijas.

Klīniskā efektivitāte un drošums, ārstējot alerģisku astmu Pieaugušie un pusaudži ≥12 gadus veci un vecāki

Omalizumaba efektivitāte un drošums tika pierādīts 28 nedēļu dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā (1. pētījumā) ar 419 smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimniekiem 12-79 gadu vecumā, kam bija samazināta plaušu funkcija (paredzamais FEV1 40-80%) un slikta bronhiālās astmas simptomu kontrole, neskatoties uz lielu inhalējamo kortikosteroīdu devu un ilgstošas darbības bēta-2 agonistu lietošanu. Piemērotiem pacientiem bija bijuši vairāki astmas paasinājumi, kuru dēļ bijusi nepieciešama sistēmiska ārstēšana ar kortikosteroīdiem vai kas ir bijuši hospitalizēti vai izsaukuši neatliekamās palīdzības brigādi smaga bronhiālās astmas paasinājuma dēļ pēdējā gada laikā, neskatoties uz nepārtrauktu ārstēšanu ar lielām inhalējamo kortikosteroīdu devām un ilgstošas darbības bēta-2 agonistu. Subkutāni Xolair vai placebo ievadīja kā papildus terapiju

>1 000 mikrogramiem beklometazona dipropionāta (vai tā ekvivalenta) un ilgstošas darbības bēta-2 agonistam. Bija atļauta ārstēšana ar perorāliem kortikosteroīdiem, teofilīnu un leikotriēnu – modifikatoru balstterapija (attiecīgi 22%, 27% un 35% pacientu).

Primārais rezultāts bija bronhiālās astmas paasinājumu biežums, kad nepieciešama intensīva ārstēšana ar sistēmiskiem kortikosteroīdiem. Omalizumabs samazināja bronhiālās astmas paasinājumu biežumu par 19% (p = 0,153). Turklāt novērtējumi, kam nebija vērojama statistiskā nozīmība (p<0,05) par labu Xolair, ietvēra smagu paasinājumu (kad pacienta plaušu funkcija samazinājās zem 60% no personīgi labākā līmeņa un bija nepieciešama sistēmiska kortikosteroīdu lietošana) un ar bronhiālo astmu saistīto neatliekamo vizīšu (kas ietver hospitalizāciju, neatliekamās palīdzības brigādes izsaukšanu un neplānotas vizītes pie ārsta) biežuma mazināšanos un ārsta sniegtu vispārējā vērtējuma, ar bronhiālo astmu saistītās dzīves kvalitātes (AQL), bronhiālās astmas simptomu un plaušu funkcijas uzlabošanos.

Apakšgrupu analīzē pacientiem, kam pirms ārstēšanas kopējais IgE bija ≥ 76 SV/ml, bija lielāka tendence gūt klīniski nozīmīgu ieguvumu no Xolair. Šiem pacientiem 1. pētījumā Xolair samazināja bronhiālās astmas paasinājumu biežumu par 40% (p = 0,002). Turklāt grupā, kurā kopējais IgE bija ≥ 76 SV/ml, vairāk pacientiem bija vērojama klīniski nozīmīga atbildreakcija Xolair smagas astmas programmā. 6. tabulā norādīti 1 pētījuma rezultāti populācijā.

6. tabula. 1. pētījuma rezultāti

 

Visa 1. pētījuma populācija

 

 

 

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

 

 

 

Bronhiālās astmas paasinājumi

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,74

0,92

Samazinājums (%), p

19,4%, p = 0,153

raksturlielums biežumam

 

 

 

 

 

Smagi bronhiālās astmas

 

 

paasinājumi

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,24

0,48

Samazinājums (%), p

50,1%, p = 0,002

raksturlielums biežumam

 

 

 

 

 

Neatliekamas vizītes

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,24

0,43

Samazinājums (%), p

43,9%, p = 0,038

raksturlielums biežumam

 

 

Ārsta sniegts vispārējs vērtējums

 

 

Pacienti ar atbildreakciju (%) *

60,5%

42,8%

p-raksturlielums**

 

<0,001

 

 

 

AQL uzlabošanās

 

 

Pacientu daudzums % ar

60,8%

47,8%

uzlabojumu ≥0,5

 

 

p-raksturlielums

 

0,008

*ievērojama uzlabošanās vai pilnīga kontrole

**novērtējuma kopējās izkliedes p raksturlielums

2. pētījumā vērtēja Xolair efektivitāti un drošumu 312 smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimnieku grupai, kas atbilda 1. pētījuma populācijai. Veicot ārstēšanu ar Xolair šajā atklātajā pētījumā, par 61% samazinājās klīniski nozīmīgu bronhiālās astmas paasinājumu biežums, salīdzinot ar tikai pašreizējās astmas terapijas lietošanu.

Četros papildus lielos placebo kontrolētos atbalstošos pētījumos, kas ilga no 28 līdz 52 nedēļām ar 1 722 pieaugušajiem un pusaudžiem (3., 4., 5., 6. pētījums) novērtēja omalizumaba efektivitāti un

drošumu pacientiem ar smagu persistējošu bronhiālo astmu. Lielākai daļai pacientu nebija nodrošināta pietiekama kontrole, bet viņi saņēma mazāk vienlaikus pretastmas terapiju nekā pacienti 1. vai

2. pētījumā. 3.–5. pētījumā kā primāro rezultātu izmantoja paasinājumu, bet 6. pētījumā vērtēja galvenokārt inhalējamo kortikosteroīdu devas samazināšanos.

3., 4. un 5. pētījumā pacientiem, kas tika ārstēti ar Xolair, novēroja bronhiālās astmas paasinājumu biežuma samazināšanos par 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) un 57,6% (p<0,001), salīdzinot ar placebo.

6. pētījumā nozīmīgi vairāk smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimnieku, lietojot Xolair, varēja samazināt savu flutikazona devu līdz 500 mikrogramiem dienā, nepasliktinoties astmas kontrolei (60,3%), salīdzinot ar placebo grupu (45,8%, p<0,05).

Dzīves kvalitātes rādītājus noteica, izmantojot Juniper ar astmu saistītās dzīves kvalitātes standartus. Visos sešos pētījumos salīdzinājumā ar placebo vai kontroles grupu ar Xolair ārstētiem pacientiem konstatēja statistiski nozīmīgu dzīves kvalitātes vērtējuma uzlabošanos, salīdzinot ar sākotnējo vērtējumu.

Ārsta vispārējais terapijas efektivitātes novērtējums:

Ārsta vispārējo novērtējumu izmantoja piecos no iepriekš minētajiem pētījumiem kā plašu bronhiālās astmas kontroles mērījumu, ko sniedz ārstējošais ārsts. Ārsts varēja ņemt vērā PEF (maksimālo izelpas plūsmu), dienas un nakts simptomus, glābšanas medikamentu lietošanu, spirometrijas datus un informāciju par paasinājumiem. Visos piecos pētījumos nozīmīgi lielākai ar Xolair ārstēto pacientu daļai ārsti deva vērtējumu, ka ir sasniegta nozīmīga uzlabošanās vai pilnīga astmas kontrole, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem.

Bērni vecumā no 6 līdz <12 gadiem

Pirmie pierādījumi par Xolair lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem vecumā no 6 līdz <12 gadiem iegūti vienā nejaušinātā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (7. pētījums).

7. pētījums bija placebo kontrolēts pētījums, kurā iekļāva specifisku pacientu apakšgrupu (N=235), kuriem bija diagnosticēta apstiprinātā indikācija un kurus ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām (≥500 µg/dienā flutikazonam līdzvērtīgām zālēm) un ilgstošas darbības bēta agonistu.

Kā klīniski nozīmīgu astmas paasinājumu definēja pētnieka diagnosticētu astmas simptomu pasliktināšanos, kura kupēšanai vismaz 3 dienu ilgā laika posmā bija nepieciešama inhalējamo kortikosteroīdu sākuma devas palielināšana divas reizes un/vai sistēmiska ārstēšana ar glābējzālēm (iekšķīgi vai intravenozi lietojamiem) kortikosteroīdiem.

Specifiskā apakšgrupā, kurā pacientus ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām, omalizumaba grupā klīniski nozīmīgu astmas paasinājumu skaits bija mazāks nekā placebo grupā. 24. nedēļā omalizumaba grupas pacientiem konstatēja rādītāju atšķirību samazinājumu par 34% (rādītāja koeficients 0,662, p = 0,047), salīdzinot ar placebo grupas pacientiem. Otrajā 28 nedēļu dubultmaskētajā ārstēšanas periodā omalizumaba grupas pacientiem konstatēja rādītāju atšķirību samazinājumu par 63% (rādītāja koeficients 0,37, p<0,001), salīdzinot ar placebo grupas pacientiem.

52 nedēļu dubultmaskētas terapijas laikā (ieskaitot 24 nedēļu fiksētu devu steroīdu fāzi un 28 nedēļu steroīdu pielāgošanas fāzi) omalizumaba grupas pacientiem konstatēja astmas paasinājumu skaita samazinājumu par 50% (rādītāja koeficients 0,504, p<0,001), salīdzinot ar placebo grupu.

52 nedēļu terapijas perioda beigās omalizumaba grupā konstatēja lielāku bēta-agonistu glābējzāļu lietošanas samazinājumu, salīdzinot ar placebo grupu, lai gan atšķirības starp ārstēšanas grupām nebija statistiski nozīmīgas. Globāli novērtējot ārstēšanas efektivitāti pēc 52 nedēļu dubultmaskētas terapijas, pētījuma apakšgrupā, kurā pacientus ar slimību smagā formā ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām un ilgstošas darbības bēta agonistu, omalizumaba grupā bija vairāk pacientu, kuru ārstēšanas efektivitāti novērtēja ar „teicami”, un mazāk pacientu, kuru ārstēšanas efektivitāti novērtēja ar „apmierinoši” vai „vāji”, salīdzinot ar placebo grupu; atšķirības starp ārstēšanas grupām bija statistiski nozīmīgas (p<0,001), kamēr omalizumaba un placebo grupā nekonstatēja būtiskas atšķirības pamatojoties uz pacientu subjektīvajiem dzīves kvalitātes rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums, ārstējot hronisku spontānu nātreni (HSN)

Xolair drošums un efektivitāte tika pierādīta divos randomizētos, ar placebo kontrolētos III fāzes pētījumos (1. un 2. pētījums) ar pacientiem, kuriem saglabājās HSN simptomi, lai gan tika lietotas reģistrētās H1 prethistamīna līdzekļu devas. Trešajā pētījumā (3. pētījums) galvenokārt tika vērtēts Xolair lietošanas drošums pacientiem, kuriem saglabājās HSN simptomi, lai gan viņi tika ārstēti ar H1 antihistamīnu devām, kas bija līdz četrām reizēm lielākas par reģistrētajām, un ar H2 prethistamīna līdzekļiem un/vai ar LTRA. Šajos trijos pētījumos tika iekļauti 975 pacienti vecumā no 12 līdz

75 gadiem (vidējais vecums bija 42,3 gadi. 39 pacienti bija 12–17 gadus veci, bet 54 pacienti bija vismaz 65 gadus veci). No šo pētījumu dalībniekiem 259 bija vīrieši, un 716 bija sievietes. 7 dienas pirms randomizēšanas visiem pacientiem bija jābūt nepietiekami kontrolētiem simptomiem, un vērtējumam pēc nātrenes aktivitātes iknedēļas vērtējuma skalas (UAS7 skala, intervāls 0–42) bija jāatbilst ≥16 punktiem, un vērtējumam pēc niezes smaguma iknedēļas vērtējuma skalas (kas ir daļa no UAS7 skalas, intervāls 0–21) bija jāatbilst ≥8 punktiem, lai gan vismaz 2 nedēļu garumā jau ir lietoti prethistamīna līdzekļi.

1. un 2. pētījuma pacientu niezes smaguma iknedēļas vidējais vērtējums un vidējais vērtējums pēc UAS7 skalas bija attiecīgi 13,7–14,5 un 29,5–31,7 punkti. Pacientiem 3. drošuma pētījumā niezes smaguma iknedēļas vidējais vērtējums un vidējais vērtējums pēc UAS7 skalas bija attiecīgi 13,8 un 31,2 punkti. Visos trijos pētījumos pacienti informēja, ka pirms iekļaušanas pētījumā HSN ārstēšanai ir lietojuši 4 līdz 6 zāles (tostarp H1 antihistamīnus). 1. un 2. pētījumā pacienti attiecīgi 24 un

12 nedēļu garumā ik pēc 4 nedēļām subkutānas injekcijas veidā saņēma 75, 150 vai 300 mg lielas Xolair devas vai placebo, bet 3. pētījumā pacienti 24 nedēļu garumā ik pēc 4 nedēļām subkutānas injekcijas veidā saņēma vai nu 300 mg Xolair vai placebo. Visos pētījumos bija 16 nedēļu ilgs novērošanas periods bez zāļu lietošanas.

Primārais mērķa kritērijs bija pārmaiņas no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai niezes smaguma iknedēļas vērtējumā. 300 mg omalizumaba lielas devas samazināja niezes smaguma iknedēļas vērtējumu par 8,55 līdz 9,77 punktiem (p <0,0001) salīdzinājumā ar samazinājumu par 3,63 līdz 5,14 punktiem pacientiem, kas lietoja placebo (skatīt 7. tabulu). Statistiski nozīmīgi rezultāti tika

novēroti, vērtējot atbildes reakcijas pēc UAS7 skalas ≤6 (12. nedēļā); šāds rādītājs bija lielāks 300 mg terapijas grupās un bija intervālā no 52-66% (p<0,0001) salīdzinājumā ar 11-19% placebo terapijas grupās, un pilnīga atbildreakcija novērota 34-44% (p<0,0001) pacientu, ārstētiem ar 300 mg salīdzinājumā ar 5-9% pacientu placebo grupās. Pacientiem 300 mg terapijas grupās novēroja visaugstāko bez angioedēmas dienu īpatsvaru no 4. līdz 12. nedēļai (91,0-96,1%; p<0,001) salīdzinājumā ar placebo grupām (88,1-89,2%). Kopējā DLQI vidējās pārmaiņas no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai 300 mg terapijas grupās bija lielākas nekā placebo grupās (p<0,001), un tika novērota rezultāta uzlabošanās par 9,7–10,3 punktiem salīdzinājumā ar 5,1–6,1 punktiem atbilstošajās placebo grupās.

7. tabula. 1., 2. un 3. pētījumā novērotās iknedēļas niezes smaguma vērtējuma pārmaiņas no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai (mITT* populācijā)

 

 

Omalizumabs

 

Placebo

pa 300 mg

1. pētījums

 

 

N

Vidēji (SN)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

Vidējo mazāko kvadrātu (LS) atšķirība

-

−5,80

salīdzinājumā ar placebo1

 

 

Atšķirība 95% TI

-

−7,49,−4,10

p-vērtība salīdzinājumā ar placebo2

-

<0,0001

2. pētījums

 

 

N

Vidēji (SN)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

Vidējo mazāko kvadrātu (LS) atšķirība

-

−4,81

salīdzinājumā ar placebo1

 

 

Atšķirība 95% TI

-

−6,49,−3,13

p-vērtība salīdzinājumā ar placebo2

-

<0,0001

3. pētījums

 

 

N

Vidēji (SN)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

Vidējo mazāko kvadrātu (LS) atšķirība

-

–4,52

salīdzinājumā ar placebo1

 

 

Atšķirība 95% TI

-

−5,97, −3,08

p-vērtība salīdzinājumā ar placebo2

-

<0,0001

* Modificētā ārstētā (mITT) populācija – tika iekļauti visi randomizētie un vismaz vienu pētāmo zāļu devu saņēmušie pacienti.

Lai prognozētu trūkstošos datus, tika izmantots BOCF (pirmais novērojums pirms nākamajiem).

1Vidējie mazākie kvadrāti (LS) tika aprēķināti, izmantojot ANCOVA modeli. Stratifikācijas parametri bija iknedēļas niezes smaguma vērtējumpunktu skaits (<13 pret ≥13) un ķermeņa masa pētījuma sākumā (<80 kg pret ≥80 kg).

2p-vērtības ir atvasinātas no ANCOVA t-testa rezultātiem.

1. attēlā ir parādīts 1. pētījumā novērotais iknedēļas niezes smaguma vidējais vērtējums laika gaitā.

Ievērojami samazinājās iknedēļas niezes smaguma vidējais vērtējums, un maksimālais efekts tika

 

novērots aptuveni 12. nedēļā, un tas saglabājās visā 24 nedēļas ilgajā ārstēšanas laikā. 3. pētījuma

 

rezultāti bija līdzīgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visos trijos pētījumos 16 nedēļas ilgajā novērošanas periodā bez zāļu lietošanas pakāpeniski

 

palielinājās iknedēļas niezes smaguma vidējais vērtējums, tādēļ atjaunojās arī simptomi. Novērošanas

perioda beigās parametru vidējās vērtības bija līdzīgas vērtībām placebo grupā, tomēr mazākas par

 

attiecīgajām vidējām sākotnējām vērtībām.

 

 

 

 

 

 

 

1. attēls. 1. pētījumā novērotais iknedēļas niezes smaguma vidējais vērtējums laika gaitā

 

 

(mITT populācijā)

 

 

 

 

 

 

 

 

vidējais vērtējums

 

 

 

12. nedēļa

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

Primārais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mērķa

 

 

 

 

Omalizumabs 300 mg

 

 

kritērijs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iknedēļas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

smaguma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lietojot omalizumabu vai placebo

BOCF – sākotnējie novērojumi pirms nākamajiem; mITT – modificētā ārstētā populācija.

Efektivitāte pēc 24 nedēļas ilgas terapijas

Pēc 24 nedēļas ilgas terapijas novērotās efektivitāti raksturojošo parametru vērtības bija līdzīgas tām, kas tika novērotas pēc 12 nedēļām.

1. un 3. pētījuma 300 mg devu grupās kopš pētījuma sākuma iknedēļas niezes smaguma vidējais vērtējums bija 9,8 un 8,6 punkti, pacientu daļa, kam vērtējums pēc UAS7 skalas bija ≤6 punkti un kam tika novērota pilnīga atbildreakcija (vērtējums pēc UAS7 skalas 0 punktu), bija attiecīgi 61,7 un 55,6% un 48,1 un 42,5% (visos gadījumos p<0,0001 salīdzinājumā ar placebo).

Ir ierobežota klīniska pieredze par atkārtotu pacientu ārstēšanu ar omalizumabu.

Klīniskos pētījumos ar pusaudžiem (12 līdz 17 gadi) iegūti dati par 39 pacientiem kopumā, 11 no tiem saņēma 300 mg lielu devu. Ir pieejami 12. nedēļas rezultāti par 9 pacientiem, un 24. nedēļas rezultāti par 6 pacientiem, kuri lietoja 300 mg, kas liecina par līdzīgu atbildes reakciju pēc ārstēšanas ar omalizumabu salīdzinājumā ar pieaugušo pacientu populāciju. Vidēja pārmaiņa no sākumstāvokļa iknedēļas niezes smaguma vērtējumā norāda uz samazinājumu par 8,25 punktiem 12. nedēļā un

8,95 punktiem 24. nedēļā. Atbildes reakcijas biežums bija: 33% 12. nedēļa un 67% 24. nedēļā (UAS7=0), un 56% 12. nedēļa un 67% 24. nedēļā (UAS7≤6).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Omalizumaba farmakokinētika pētīta pieaugušajiem un pusaudžiem ar alerģisku bronhiālo astmu, kā arī pieaugušajiem un pusaudžiem ar HSN. Šajās populācijās omalizumaba vispārējās farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas ievadīšanas omalizumabs uzsūcas ar vidējo absolūto bioloģisko pieejamību 62%. Pēc vienreizējas subkutānas devas ievadīšanas pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem ar bronhiālo astmu vai HSN omalizumabs uzsūcās lēni, maksimālo koncentrāciju serumā sasniedzot pēc vidēji 6– 8 dienām. Pacientiem ar astmu pēc vairāku omalizumaba devu lietošanas laukums zem seruma koncentrācijas-laika attiecības līknes no 0. līdz 14. dienai līdzsvara apstākļos bija līdz 6 reizēm lielāks nekā pēc pirmās devas lietošanas.

Ja omalizumaba devas ir lielākas par 0,5 mg/kg, tā farmakokinētika ir lineāra. Pacientiem ar HSN pēc 75, 150 vai 300 mg lielu devu lietošanas ik pēc 4 nedēļām omalizumaba minimālā koncentrācija serumā palielinājās proporcionāli devas lielumam.

Pēc Xolair liofilizētas vai šķidras zāļu formas lietošanas novēroja līdzīgas omalizumaba koncentrācijas-laika līknes serumā.

Izkliede

In vitro omalizumabs veido ierobežota lieluma kompleksus ar IgE. Precipitējoši kompleksi un kompleksi, kuru molekulārā masa pārsniedz vienu miljonu daltonu, in vitro vai in vivo nav novēroti. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētiku, pacientiem ar alerģisku astmu un pacientiem ar HSN omalizumaba izkliede bija līdzīga. Šķietamais izkliedes tilpums pacientiem ar astmu pēc subkutānas ievadīšanas bija 78 ± 32 ml/kg.

Eliminācija

Omalizumaba klīrenss ietver IgG klīrensa procesus, kā arī klīrensu caur specifisku saistīšanos un kompleksu veidošanu ar tā mērķa ligandu – IgE. IgG eliminācija caur aknām ietver tā sadalīšanos retikuloendoteliālajā sistēmā un endotēlija šūnās. Neskarts IgG izdalās arī ar žulti. Bronhiālās astmas slimniekiem omalizumaba seruma eliminācijas pusperiods bija vidēji 26 dienas, šķietamais klīrenss vidēji bija 2,4 1,1 ml/kg dienā. Ķermeņa masas dubultošanās aptuveni divkāršoja šķietamo klīrensu. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētiskajiem parametriem, pacientiem ar HSN omalizumaba eliminācijas pusperiods no seruma, līdzsvara apstākļos bija vidēji 24 dienas, un šķietamais klīrenss līdzsvara apstākļos pacientam ar ķermeņa masu 80 kg bija 3,0 ml/kg dienā.

Pacientu grupu raksturojums

Pacienti ar astmu: analizēja omalizumaba populācijas farmakokinētiku, lai noteiktu demogrāfisko raksturlielumu ietekmi. Šo ierobežoto datu analīze liecina, ka vecuma (6-76 gadi), rases/etniskās piederības, dzimuma vai ķermeņa masas indeksa dēļ pacientiem ar astmu deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar HSN: Demogrāfisko īpašību un citu faktoru ietekme uz omalizumaba iedarbības intensitāti tika vērtēta, pamatojoties uz populācijas farmakokinētiskajiem parametriem. Analizējot saistību starp omalizumaba koncentrāciju un klīnisko atbildreakciju, tika vērtēta arī kopējo mainīgo ietekme. Šo analīžu rezultāti liek uzskatīt, ka pacientiem ar HSN vecuma (12–75 gadu vecumā), rases, tautības, dzimuma, ķermeņa masas, ķermeņa masas indeksa, IgE sākotnējā līmeņa, Fc RI antivielu vai vienlaicīgas H2 prethistamīna līdzekļu vai LTRA lietošanas dēļ zāļu deva nav jāpielāgo.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nav farmakokinētisku vai farmakodinamisku datu pacientiem ar alerģisku astmu vai HSN un pavājinātu nieru vai aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Omalizumaba drošumu pētīja makaka sugas pērtiķiem, jo omalizumabs ar vienādu afinitāti saistās ar makaka pērtiķu un cilvēka IgE. Dažiem pērtiķiem pēc atkārtotas s.c. vai i.v. ievades konstatēja antivielas pret omalizumabu. Tomēr nenovēroja acīm redzamu toksicitāti, piemēram, imūno kompleksu mediētu slimību vai no komplementa atkarīgu citotoksicitāti. Nav pierādījumu par anafilaktisku atbildreakciju tuklo šūnu degranulācijas dēļ makaka sugas pērtiķiem.

Citi primāti (gan pieaugušie, gan jaunie), kas nav cilvēkveidīgie pērtiķi, hronisku omalizumaba lietošanu devās līdz 250 mg/kg (kas, saskaņā ar rekomendējamo devu tabulu, vismaz 14 reizes pārsniedz lielāko pieļaujamo klīnisko devu) panesa labi, izņemot ar devu saistītu un no vecuma atkarīgu asins trombocītu skaita samazināšanos, ar lielāku jutību jaunākiem dzīvniekiem.

Koncentrācija serumā, kas nepieciešama, lai trombocītu skaits samazinātos par 50%, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, pieaugušiem makaka sugas pērtiķiem bija 4-20 reizes lielāka nekā paredzamā maksimālā klīniskā koncentrācija serumā. Turklāt makaka sugas pērtiķiem injekcijas vietā novēroja asiņošanu un iekaisumu.

Formāli kanceroģenēzes pētījumi ar omalizumabu nav veikti.

Reproduktivitātes pētījumos makaka sugas pērtiķiem subkutānas devas līdz 75 mg/kg nedēļā (vismaz 8 reizes pārsniedz 4 nedēļu garumā rekomendēto lielāko klīnisko devu, kas izteikta miligramos uz kilogramu) neizraisīja toksicitāti mātītei, embriotoksicitāti un nedarbojās teratogēniski, lietojot visu organoģenēzes laiku, un neizraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz augļa vai jaundzimušā augšanu, lietojot visu vēlīno grūsnības laiku, dzemdību un zīdīšanas laikā.

Omalizumabs izdalās makaka sugas pērtiķu mātītes pienā. Omalizumaba līmenis pienā bija 0,15% no koncentrācijas mātītes serumā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Pulveris

Saharoze

L-histidīns

L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts

Polisorbāts 20

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi

Pēc izšķīdināšanas

Sagatavotu zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 8 stundas temperatūrā 2°C – 8°C un 4 stundas temperatūrā 30°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto tūlīt pēc izšķīdināšanas. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu lietošanas laikā un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 8 stundas temperatūrā 2°C – 8°C vai 2 stundas temperatūrā 25°C.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2C – 8 C).

Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pulvera flakons: Caurspīdīgs, bezkrāsains I. hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni un zilu viegli noņemamu vāciņu.

Šķīdinātāja ampula: Caurspīdīga, bezkrāsaina I. hidrolītiskās klases stikla ampula, kas satur 2 ml ūdens injekcijām.

Iepakojums satur 1 flakonu ar pulveri un 1 ampulu ar ūdeni injekcijām, un vairāku kastīšu iepakojumi satur 4 (4 iepakojumus pa 1+1) vai 10 (10 iepakojumus pa 1+1) flakonus ar pulveri un ampulas ar

ūdeni injekcijām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Liofilizētās zāles izšķīst 15-20 minūšu laikā, lai gan dažos gadījumos tam var būt nepieciešams ilgāks laiks. Pilnīgi izšķīdinātas zāles izskatās dzidras līdz viegli opalescējošas, bezkrāsainas līdz blāvi brūni-dzeltenas un gar flakona malām var būt nedaudz mazu burbuļu vai putu. Tā kā izšķīdinātās zāles ir viskozas, jāpievērš uzmanība, lai pirms gaisa vai liekā šķīduma izvadīšanas no šļirces tajā būtu ievilkts viss zāļu daudzums no flakona, lai iegūtu 1,2 ml.

Lai sagatavotu Xolair 150 mg flakonus subkutānai ievadīšanai, lūdzam ievērot šādus norādījumus:

1.Ievelciet 1,4 ml ūdeni injekcijām no ampulas šļircē, kurai piestiprināta liela diametra 18. izmēra adata.

2.Novietojiet flakonu vertikāli uz gludas virsmas, ievietojiet adatu un ievadiet liofilizētā pulvera flakonā ūdeni injekcijām, ievērojot standarta aseptikas tehniku un vēršot ūdeni injekcijām tieši virsū pulverim.

3.Turot flakonu vertikāli, kārtīgi groziet to (nekratiet) aptuveni 1 minūti, lai vienmērīgi samitrinātu pulveri.

4.Lai veicinātu izšķīšanu pēc 3. soļa, viegli groziet flakonu 5-10 sekundes aptuveni ik pēc 5 minūtēm, lai izšķīdinātu atlikušās cietās daļiņas.

Ņemiet vērā, ka dažos gadījumos līdz pilnīgai pulvera izšķīšanai var paiet vairāk nekā

20 minūtes. Šādā gadījumā atkārtojiet 4. soli, līdz šķīdums nesatur redzamas gēlveida daļiņas.

Kad zāles ir pilnībā izšķīdušas, šķīdums nedrīkst saturēt gēlveida daļiņas. Bieži vērojami nelieli burbuļi vai putas gar flakona malu. Izšķīdinātajām zālēm jābūt dzidrām līdz viegli opalescējošām, bezkrāsainām līdz blāvi brūni-dzeltenām. Nelietot, ja redzamas cietas daļiņas.

5.Apgrieziet flakonu otrādi vismaz uz 15 sekundēm, lai ļautu šķīdumam pārvietoties virzienā uz aizbāzni. Izmantojot jaunu 3 ml šļirci ar liela diametra 18. izmēra adatu, ieduriet adatu otrādi apgrieztā flakonā. Turot flakonu apgrieztu otrādi, ievelkot šķīdumu šļircē, novietojiet adatas galu flakonā dziļi šķīdumā. Pirms adatas izņemšanas no flakona pilnībā atvelciet virzuli līdz šļirces korpusa galam, lai ievilktu visu šķīdumu no otrādi apgrieztā flakona.

6.Nomainiet 18. izmēra adatu ar 25. izmēra adatu subkutānai injekcijai.

7.Izvadiet gaisu, lielos burbuļus un lieko šķīdumu, lai iegūtu nepieciešamo 1,2 ml devu. Plāns mazu burbuļu slānis var palikt šļircē šķīduma augšdaļā. Tā kā šķīdums ir nedaudz viskozs, lai ievadītu šķīdumu subkutānas injekcijas veidā, var būt nepieciešamas 5-10 sekundes.

No flakona var iegūt 1,2 ml (150 mg) Xolair šķīduma. Lai iegūtu 75 mg devu, ievelciet šļircē 0,6 ml un atlikušo šķīdumu flakonā iznīciniet.

8.Injekcijas veic subkutāni rokas deltveida muskuļa apvidū vai augšstilbā.

Xolair 150 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir iepakots vienreizējas lietošanas flakonā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto tūlīt pēc izšķīdināšanas (skatīt 6.3. apakšpunktu). Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/319/002

EU/1/05/319/003

EU/1/05/319/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 25. oktobris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 22. jūnijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Xolair 75 mg šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce satur 0,5 ml šķīduma, kurā ir 75 mg omalizumaba (Omalizumabum)*.

*Omalizumabs ir humanizētas monoklonālas antivielas, kas iegūtas ar rekombinantas DNS tehnoloģiju no Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) zīdītāju šūnu līnijas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijai.

Dzidrs līdz viegli opalescējošs, bezkrāsains līdz blāvi brūni-dzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Xolair ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem).

Iespēja uzsākt Xolair terapiju ir apsverama tikai pacientiem ar pārliecinošu diagnosticētu IgE (imūnglobulīns E) mediētu bronhiālo astmu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pieaugušie un pusaudži (12 gadus veci un vecāki)

Xolair ir indicēts kā papildterapija astmas kontroles uzlabošanai pacientiem ar smagu persistējošu alerģisku bronhiālo astmu, kam ir pozitīvs ādas tests vai in vitro noteikta reaktivitāte pret pastāvīgiem aeroalergēniem un kam ir pavājināta plaušu darbība (FEV1<80%), kā arī bieži simptomi dienas laikā vai pamošanās naktī un kam bijuši vairāki smagi dokumentēti bronhiālās astmas paasinājumi, neskatoties uz lielu devu inhalējamo kortikosteroīdu lietošanu ikdienā kopā ar ilgstošas darbības inhalējamu bēta-2 agonistu.

Bērni (6 līdz <12 gadus veci)

Xolair ir indicēts kā papildterapija astmas kontroles uzlabošanai pacientiem ar smagu persistējošu alerģisku bronhiālo astmu, kuriem ir pozitīvs ādas tests vai in vitro noteikta reaktivitāte pret pastāvīgiem aeroalergēniem un bieži simptomi dienas laikā vai pamošanās naktī, un kuriem bijuši vairāki smagi dokumentēti bronhiālās astmas paasinājumi, neskatoties uz lielu devu inhalējamo kortikosteroīdu lietošanu ikdienā kopā ar ilgstošas darbības inhalējamu bēta-2 agonistu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Xolair drīkst uzsākt ārsti ar pieredzi smagas persistējošas bronhiālās astmas diagnostikā un ārstēšanā.

Devas

Atbilstošu Xolair devu un lietošanas biežumu nosaka, ņemot vērā sākotnējo IgE līmeni (SV/ml), ko mēra pirms ārstēšanas sākšanas, un ķermeņa masu (kg). Pirms sākumdevas ievadīšanas devas noteikšanai pacientiem jānosaka IgE līmenis ar jebkuru komerciālu seruma kopējā IgE testu. Ņemot vērā šos mērījumus, katrā lietošanas reizē var būt nepieciešami 75 līdz 600 mg Xolair 1-4 injekciju veidā.

Pacientiem ar IgE mazāk nekā 76 SV/ml iespējams mazāks ieguvums (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstam, kurš ordinē šīs zāles, jāpārliecinās, ka pieaugušiem pacientiem un pusaudžiem ar IgE mazāk nekā 76 SV/ml un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem) ar IgE mazāk nekā 200 SV/ml pirms terapijas uzsākšanas ir nepārprotama in vitro reaktivitāte (RAST) pret pastāvīgiem alergēniem.

Skatīt 1. tabulā pārvēršanas shēmu un 2. un 3. tabulā devas noteikšanas shēmas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem).

Pacientiem, kam sākotnējais IgE līmenis vai ķermeņa masa kilogramos pārsniedz devu tabulā norādītās robežas, nedrīkst lietot Xolair.

Maksimālā ieteicamā deva ir 600 mg omalizumaba reizi divās nedēļās.

1. tabula. Pāreja no devas uz šļirču skaitu, injekciju skaitu un kopējo injekciju tilpumu katrai lietošanas reizei

Deva (mg)

Šļirču skaits

Injekciju skaits

Kopējais injekciju tilpums (ml)

 

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

2. tabula. LIETOŠANA REIZI 4 NEDĒĻĀS. Xolair devas (miligrami/devā), ko ievada subkutānas injekcijas veidā ik pēc 4 nedēļām

 

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

Sākotnējai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

>90-

>125-

(SV/ml)

≥20-25 >25-30

>30-40

>40-50

>50-60

>60-70 >70-80

>80-90

30-100

>100-200

>200-300

 

 

>300-400

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

LIETOŠANA REIZI 2 NEDĒĻĀS

 

>900-1000

 

 

 

 

 

SKATĪT 3. TABULU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-1100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. tabula. LIETOŠANA REIZI 2 NEDĒĻĀS. Xolair devas (miligrami/devā), ko ievada subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 nedēļām

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sākotnējai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>90-

>125-

(SV/ml)

≥20-25 >25-30

>30-40

>40-50 >50-60

>60-70

>70-80

>80-90

30-100

 

LIETOŠANA REIZI 4 NEDĒĻĀS

 

 

 

 

 

>100-200

 

 

SKATĪT 2. TABULU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

>900-1000

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-1100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-1200

NELIETOT – nav pieejami dati devu

 

 

 

 

 

 

 

 

rekomendācijai

 

 

 

>1200-1300

 

 

 

 

 

 

 

>1300-1500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas ilgums, uzraudzība un devas pielāgošana

Xolair paredzēts ilgstošai lietošanai. Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka nepieciešamas vismaz 12-16 nedēļas, lai ārstēšana ar Xolair būtu efektīva. 16 nedēļas pēc Xolair terapijas sākšanas ārstam

jānovērtē terapijas efektivitāte pirms turpmāko injekciju veikšanas. Lēmums turpināt Xolair lietošanu pēc 16. nedēļas vai līdzīgos gadījumos jāpieņem, ņemot vērā, vai ir vērojama nozīmīga vispārējās astmas kontroles uzlabošanās (skatīt 5.1. apakšpunktu „Ārsta vispārējais terapijas efektivitātes novērtējums”).

Pārtraucot ārstēšanu ar Xolair, parasti atkal paaugstinās brīvā IgE līmenis un atjaunojas ar to saistītie simptomi. Ārstēšanas laikā kopējais IgE līmenis paaugstinās un saglabājas paaugstināts līdz vienam gadam ilgi pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ atkārtotu IgE līmeņa pārbaudi Xolair terapijas laikā nevar izmantot par pamatu devas noteikšanai. Pēc terapijas pārtraukuma mazāka par 1 gadu deva jānosaka, ņemot vērā IgE līmeni serumā, kas iegūts, nosakot sākumdevu. Kopējo IgE līmeni serumā devas noteikšanai var pārbaudīt atkārtoti, ja terapija ar Xolair ir bijusi pārtraukta vienu gadu vai ilgāk.

Deva jāpielāgo, ja notiek nozīmīgas ķermeņa masas izmaiņas (skatīt 2. un 3. tabulu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Nav pietiekamu datu par Xolair lietošanu par 65 gadiem vecākiem cilvēkiem, bet nav arī pierādījumu, ka gados vecākiem pacientiem būtu nepieciešama citāda deva nekā jaunākiem pieaugušiem pacientiem.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Nav pētījumu par nieru vai aknu darbības traucējumu ietekmi uz Xolair farmakokinētiku. Omalizumaba klīrensā klīniskās devās dominē retikulārā endoteliālā sistēma (RES), tāpēc nav paredzams, ka to ietekmēs nieru vai aknu darbības traucējumi. Lai arī šiem pacientiem nav nepieciešama speciāla devas pielāgošana, ievadot Xolair jāievēro piesardzība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Xolair drošums un efektivitāte, lietojot bēŗniem vecumā līdz 6 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tikai subkutānai lietošanai. Neievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

Injekcijas veicamas subkutāni rokas deltveida muskuļa apvidū. Injekciju var veikt arī augšstilbā, ja ir kāds iemesls, kāpēc to nevar ievadīt deltveida muskuļa apvidū.

Nav pietiekamas pieredzes par Xolair pašinjicēšanu. Tādēļ ārstēšana jāveic vienīgi veselības aprūpes speciālistam (skatīt 6.6. apakšpunktu un arī lietošanas instrukcijas punktu „Informācija veselības aprūpes speciālistam”).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Xolair nav indicēts akūtu bronhiālās astmas paasinājumu, akūtu bronhu spazmu vai astmatiskā stāvokļa ārstēšanai.

Xolair nav pētīts pacientiem ar hiperimūnglobulīna E sindromu vai alerģisku bronhupulmonālu aspergilozi vai anafilaktisku, tostarp pārtikas alerģijas izraisītu reakciju, atopiska dermatīta vai alerģiska rinīta novēršanai. Xolair nav indicēts šo traucējumu ārstēšanai.

Xolair terapija nav pētīta pacientiem ar autoimūnām slimībām, imūno kompleksu meditētiem stāvokļiem vai esošiem nieru vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šīm pacientu grupām Xolair jālieto uzmanīgi.

Strauja sistēmisko vai inhalējamo kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana pēc Xolair terapijas uzsākšanas nav ieteicama. Kortikosteroīdu devas samazināšana jāveic tiešā ārsta uzraudzībā un var rasties nepieciešamība samazināšanu veikt pakāpeniski.

Imūnās sistēmas traucējumi

I tipa alerģiskas reakcijas

Lietojot omalizumabu, iespējamas vietējas vai sistēmiskas I tipa alerģiskas reakcijas, tostarp anafilakse un anafilaktiskais šoks. Šīs reakcijas var izpausties arī pēc ilgstošas medikamenta lietošanas. Lielāko daļu šo reakciju novēroja 2 stundu laikā pēc pirmreizējas un atkārtotas Xolair injicēšanas, dažos gadījumos reakcijas izpaudās vēlāk kā pēc 2 un pat 24 stundām pēc injekcijas veikšanas. Tādēļ vienmēr jābūt pieejamām zālēm anafilaktisku reakciju ārstēšanai tūlītējai lietošanai

pēc Xolair ievadīšanas. Pacienti jāinformē, ka šādas reakcijas var rasties un ja rodas alerģiskas reakcijas, nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Iepriekš bijusi anafilakse, kas nav saistīta ar omalizumabu, var būt riska faktors anafilaksei pēc Xolair lietošanas.

Klīniskajos pētījumos nelielam skaitam pacientu konstatēja antivielas pret omalizumabu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Anti-Xolair antivielu klīniskā nozīme vēl nav noskaidrota.

Seruma slimība

Atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar humanizētām monoklonālām antivielām, tai skaitā omalizumabu, attīstījās seruma slimība un seruma slimībai līdzīgas reakcijas, kas ir novēlotas III tipa reakcijas. Patoloģiskās fizioloģijas mehānisma pamatā ir antivielu veidošanās pret omalizumabu, kas savukārt izraisa imūnkompleksu veidošanos un uzkrāšanos organismā. Reakcija parasti attīstās 1-5 dienas pēc pirmās vai atkārtotas injekcijas veikšanas, kā arī pēc ilgstošas ārstēšanas. Seruma slimības simptomi ir artrīts/artraļģija, izsitumi (nātrene vai citas formas izsitumi), drudzis un limfadenopātija. Šo traucējumu novēršanai vai ārstēšanai var izmantot prethistamīna līdzekļus un kortikosteroīdus, un pacienti jāinformē par nepieciešamību ziņot par visiem novērotajiem simptomiem.

Churg-Strauss sindroms un hipereozinofīlijas sindroms

Retos gadījumos pacientiem ar astmu smagā formā var attīstīties sistēmiskais hipereozinofīlijas sindroms vai alerģisks eozinofīlijas granulomatozs asinsvadu iekaisums (Churg-Strauss sindroms). Šo abu slimību ārstēšanai izmanto sistēmiskos kortikosteroīdus.

Retos gadījumos pacientiem, kuri saņem pretastmas zāles, tai skaitā omalizumabu, var attīstīties sistēmiska eozinofīlija un vaskulīts. Šīs parādības bieži saistītas ar iekšķīgi lietojamo kortikosteroīdu terapeitiskās devas samazināšanu.

Ārsts jābrīdina, ka šādiem pacientiem var attīstīties izteikta eozinofīlija, asinsvadu iekaisuma izraisīti izsitumi, pulmonāro simptomu pasliktināšanās, paranazāli sīnusa traucējumi, sirdsdarbības traucējumi un/vai neiropātija.

Ja kāds no iepriekš minētajiem imūnās sistēmas traucējumiem attīstās smagā formā, jāapsver iespēja pārtraukt omalizumaba lietošanu.

Parazītiskas (tārpu) invāzijas

IgE var būt iesaistīts imunoloģiskā atbildreakcijā pret dažām tārpu invāzijām. Pacientiem ar ilgstošu augstu tārpu invāzijas risku placebo kontrolētā pētījumā konstatēja nelielu invāziju biežuma palielināšanos, lietojot omalizumabu, lai gan invāzijas gaita, smaguma pakāpe un atbildreakcija pret ārstēšanu nemainījās. Tārpu invāzijas biežums kopējā klīniskā programmā, kas nebija paredzēta šādu infekciju atklāšanai, bija mazāks par 1 uz 1 000 pacientiem. Tomēr pacientiem ar augstu tārpu invāzijas risku var būt jāievēro piesardzība, īpaši ceļojot uz rajoniem, kur tārpu invāzijas ir endēmiskas. Ja pacientam nav atbildreakcijas pret ieteikto prettārpu terapiju, jāapsver Xolair lietošanas pārtraukšana.

Pret lateksu jutīgie cilvēki

Pilnšļirces noņemamā adatas uzgaļa sastāvā ir dabīgas lateksa gumijas atvasinājums. Līdz šim noņemamā adatas uzgaļa sastāvā nav konstatēta dabīga lateksa gumija. Tomēr, Xolair šķīduma injekcijām pilnšļircēs lietošana netika pētīta pret lateksu jutīgiem cilvēkiem, un, līdz ar to, nevar pilnīgi izslēgt iespējamo paaugstinātas jutības reakciju risku.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā IgE var būt iesaistīts imunoloģiskā atbildreakcijā pret dažām tārpu invāzijām, Xolair var netieši samazināt tārpu vai citu parazītisku infekciju ārstēšanai paredzētu zāļu efektivitāti (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Citohroma P450 enzīmi, izplūdes sūkņi un saistīšanās mehānismi ar olbaltumiem nav iesaistīti omalizumaba klīrensā; tādējādi pastāv maza zāļu savstarpējas mijiedarbības iespēja. Zāļu vai vakcīnu mijiedarbības pētījumi ar Xolair nav veikti. Nav farmakoloģiska iemesla uzskatīt, ka bieži parakstītie bronhiālās astmas ārstēšanas līdzekļi mijiedarbosies ar omalizumabu.

Klīniskos pētījumos Xolair bieži lietoja kopā ar inhalējamiem vai perorāliem kortikosteroīdiem, inhalējamiem īslaicīgas darbības un ilgstošas darbības bēta agonistiem, leikotriēna modificētājiem, teofilīniem un perorāliem prethistamīna līdzekļiem. Nav norādījumu, ka, lietojot šīs citas bieži izmantotās pretastmas zāles, mainītos Xolair drošums. Pieejams ierobežots daudzums datu par Xolair lietošanu kombinācijā ar specifisku imūnterapiju (hiposensitizācijas terapiju). Klīniskajā pētījumā, kurā Xolair lietoja kombinācijā ar imūnterapiju, Xolair terapijas drošums un efektivitāte kombinācijā ar specifisku imūnterapiju neatšķīrās no Xolair monoterapijas.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par omalizumaba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Omalizumabs šķērso placentāro barjeru un varbūtība kaitēt auglim nav zināma. Lietojot omalizumabu, konstatēta no vecuma atkarīga trombocītu skaita samazināšanās primātiem, kas nav cilvēki, ar lielāku relatīvo jutību jauniem dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xolair grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai omalizumabs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati primātiem, kas nav cilvēki, liecina par omalizumaba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Omalizumabu nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par omalizumaba ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem. Īpaši plānotos preklīniskajos fertilitātes pētījumos, tai skaitā vairošanās pētījumos primātiem, kas nepieder cilvēkveidīgo pērtiķu sugai, pēc atkārtotu omalizumaba devu līdz 75 mg/kg ievadīšanas nekonstatēja ietekmi uz sieviešu vai vīriešu fertilitāti. Turklāt atsevišķos preklīniskajos genotoksicitātes pētījumos nekonstatēja genotoksisku iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xolair neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem vai vecākiem visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes un reakcijas injekcijas vietā, tostarp sāpes injekcijas vietā, pietūkums, eritēma un nieze. Klīnisko pētījumu laikā bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadiem visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes, drudzis un sāpes vēdera augšējā daļā. Lielākā daļa reakciju bija vieglas vai vidēji smagas.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

4. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos kopējā drošuma grupā, veicot ārstēšanu ar Xolair, atbilstoši MedDRA orgānu sistēmai un biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti

(≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000). Pēcreģistrācijas periodā reģistrēto reakciju biežums definēts kā nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

4. tabula. Blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Retāk

Faringīts

Reti

Parazītu invāzijas

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Idiopātiska trombocitopēnija, tai skaitā smagi gadījumi

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti

Anafilaktiska reakcija, citi nopietni alerģiski stāvokļi, antivielu

 

veidošanās pret omalizumabu

Nav zināmi

Seruma slimība, tai skaitā drudzis un limfadenopātija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvassāpes*

Retāk

Sinkope, parestēzija, miegainība, reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk

Ortostatiska hipotensija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Alerģiskas bronhu spazmas, klepus

Reti

Balsenes tūska

Nav zināmi

Alerģisks granulomatozs asinsvadu iekaisums (ko sauc arī par

 

Churg-Strauss sindromu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Sāpes vēdera augšējā daļā**

Retāk

Dispeptiskas pazīmes un simptomi, slikta dūša, caureja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk

Fotosensitivitāte, nātrene, izsitumi, nieze

Reti

Angioedēma

Nav zināmi

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti

Sistēmiska sarkanā vilkēde (SLE – systemic lupus erythematosus)

Nav zināmi

Artraļģija, miaļģija, locītavu pietūkums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis**

Bieži

Reakcijas injekcijas vietā, piemēram, pietūkums, eritēma, sāpes,

 

nieze

Retāk

Gripai līdzīga slimība, roku pietūkums, ķermeņa masas

 

palielināšanās, nespēks

*: Novērotas ļoti bieži bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadu vecumam. **: Novērotas bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadu vecumam.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Imūnās sistēmas traucējumi

Sīkāku informāciju skatīt 4.4. apakšpunktā.

Anafilakse

Klīniskos pētījumos alerģiskas reakcijas novēroja reti. Tomēr pēcreģistrācijas dati pēc apkopotiem meklēšanas rezultātiem drošuma datu bāzē atklāja kopumā 898 anafilakses gadījumus. Tas nozīmē, ka aptuvenais ziņošanas biežums ir 0,20%, balstoties uz paredzamo iedarbību 566 923 pacientgadi.

Arteriālas trombembolijas gadījumi (ATE)

Kontrolētos klīniskajos pētījumos un novērojuma pētījumā starpposma analīzē, konstatēta būtiska ATE gadījumu skaita starpība. Kombinētā mērķa kritērija ATE definīcija iekļāva insultu, pārejošas išēmiskas lēkmes, miokarda infarktu, nestabilu stenokardiju un kardiovaskulāras nāves gadījumus (ieskaitot nāvi no nezināma cēloņa). Novērojuma pētījumā gala analīzē ATE gadījumu biežums uz

1 000 pacientgadiem bija 7,52 (115/15 286 pacientgadi) ar Xolair ārstētiem pacientiem un 5,12 (51/9 963 pacientgadi) kontroles grupas pacientiem. Daudzu mainīgo analīzē, kontrolējot sirds- asinsvadu riska faktoru esamību pirms pētījuma sākuma, riska attiecība bija 1,32 (95% ticamības intervāls 0,91 - 1,91). Atsevišķā apvienoto klīnisko pētījumu analīzē, kas ietvēra randomizētus,

dubultaklus, ar placebo kontrolētus klīnisku pētījumus, kas ilga 8 vai vairāk nedēļas, ATE biežums uz 1 000 pacientgadiem bija 2,69 (5/1 856 pacientgadi) ar Xolair ārstētiem pacientiem un 2,38

(4/1 680 pacientgadi) ar placebo ārstētiem pacientiem (rādītāja koeficients 1,13, 95% ticamības intervāls 0,24 - 5,71).

Trombocīti

Klīniskajos pētījumos dažiem pacientiem trombocītu skaits bija zem normālas laboratoriskās vērtības apakšējās robežas. Neviens no šiem gadījumiem nebija saistīts ar asiņošanas epizodēm vai hemoglobīna līmeņa samazināšanos. Cilvēkiem (pacientiem vecākiem par 6 gadiem) nekonstatēja ilgstošu trombocītu skaita samazināšanos, kas novērota ne cilvēkveidīgajiem primātiem (skatīt

5.3. apakšpunktu), lai gan pēcreģistrācijas periodā saņemti atsevišķi ziņojumi par idiopātiskās trombocitopēnijas gadījumiem, tai skaitā smagiem.

Parazitāras invāzijas

Lietojot omalizumabu, pacientiem ar ilgstošu augstu tārpu invāzijas risku placebo kontrolētā pētījumā konstatēja nelielu invāziju biežuma palielināšanos, kas nebija statistiski nozīmīgs. Invāziju norise, smaguma pakāpe un atbildreakcija pret ārstēšanu nemainījās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sistēmiska sarkanā vilkēde

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par sistēmiskas sarkanās vilkēdes (SLE) gadījumiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu astmu un hronisku spontānu nātreni (HSN). SLE patoģenēze nav pilnībā skaidra.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Maksimālā panesamā Xolair deva nav noteikta. Vienreizēja intravenoza deva līdz 4 000 mg tika ievadīta pacientiem bez devu ierobežojošas toksicitātes pazīmēm. Lielākā kumulatīvā pacientiem lietotā deva bija 44 000 mg 20 nedēļu laikā, un šī deva neizraisīja nevēlamu akūtu ietekmi.

Ja ir aizdomas par zāļu pārdozēšanu, pacients jākontrolē, vai neattīstās nevēlamas blakusparādības vai simptomi. Nepieciešamības gadījumā pacientam jāpielāgo un jāsaņem atbilstoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, citas sistēmiskas zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03DX05

Omalizumabs ir rekombinantas no DNS atvasinātas humanizētas monoklonālas antivielas, kas selektīvi saistās ar cilvēka imūnglobulīnu E (IgE). Antivielas ir IgG1 kappa, kas satur cilvēku struktūras fragmentus ar komplementaritāti nosakošiem peļu pamatantivielu fragmentiem, kas saistās ar IgE.

Darbības mehānisms

Omalizumabs saistās ar IgE un novērš IgE saistīšanos ar FcRI (augstas afinitātes IgE receptoru), tādējādi samazinot brīvā IgE daudzumu, kas ir pieejams alerģiskās kaskādes izraisīšanai. Atopisku cilvēku ārstēšana ar omalizumabu izraisīja ievērojamu Fc RI receptoru nomākumu uz bazofīliem.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro histamīna atbrīvošanās no bazofīliem, kas izolēti no cilvēkiem, kas ārstēti ar Xolair, pēc stimulācijas ar alergēnu samazinājās par aptuveni 90%, salīdzinot ar apjomu pirms ārstēšanas.

Klīniskajos pētījumos brīvā IgE līmenis serumā bija samazināts no devas atkarīgā veidā vienu stundu pēc pirmās devas lietošanas un saglabājās tāds starp devām. Vienu gadu pēc Xolair lietošanas pārtraukšanas IgE līmenis atjaunojās pirmsterapijas līmenī, nenovērojot IgE līmeņa palielināšanos pēc zāļu izvadīšanas no organisma.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pieaugušie un pusaudži ≥12 gadus veci un vecāki

Omalizumaba efektivitāte un drošums tika pierādīta 28 nedēļu dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā (1. pētījumā) ar 419 smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimniekiem 12-79 gadu vecumā, kam bija samazināta plaušu funkcija (paredzamais FEV1 40-80%) un slikta bronhiālās astmas simptomu kontrole, neskatoties uz lielu inhalējamo kortikosteroīdu devu un ilgstošas darbības bēta-2 agonistu lietošanu. Piemērotiem pacientiem bija bijuši vairāki astmas paasinājumi, kuru dēļ bijusi nepieciešama sistēmiska ārstēšana ar kortikosteroīdiem vai kas ir bijuši hospitalizēti vai izsaukuši neatliekamās palīdzības brigādi smaga bronhiālās astmas paasinājuma dēļ pēdējā gada laikā, neskatoties uz nepārtrauktu ārstēšanu ar lielām inhalējamo kortikosteroīdu devām un ilgstošas darbības bēta-2 agonistu. Subkutāni Xolair vai placebo ievadīja kā papildus terapiju

>1 000 mikrogramiem beklometazona dipropionāta (vai tā ekvivalenta) un ilgstošas darbības bēta2 agonistam. Bija atļauta ārstēšana ar perorāliem kortikosteroīdiem, teofilīnu un leikotriēnu – modifikatoru balstterapija (attiecīgi 22%, 27% un 35% pacientu).

Primārais rezultāts bija bronhiālās astmas paasinājumu biežums, kad nepieciešama intensīva ārstēšana ar sistēmiskiem kortikosteroīdiem. Omalizumabs samazināja bronhiālās astmas paasinājumu biežumu par 19% (p = 0,153). Turklāt novērtējumi, kam nebija vērojama statistiskā nozīmība (p<0,05) par labu Xolair, ietvēra smagu paasinājumu (kad pacienta plaušu funkcija samazinājās zem 60% no personīgi labākā līmeņa un bija nepieciešama sistēmiska kortikosteroīdu lietošana) un ar bronhiālo astmu saistīto neatliekamo vizīšu (kas ietver hospitalizāciju, neatliekamās palīdzības brigādes izsaukšanu un neplānotas vizītes pie ārsta) biežuma mazināšanos un ārsta sniegtu vispārējā vērtējuma, ar bronhiālo astmu saistītās dzīves kvalitātes (AQL), bronhiālās astmas simptomu un plaušu funkcijas uzlabošanos.

Apakšgrupu analīzē pacientiem, kam pirms ārstēšanas kopējais IgE bija ≥ 76 SV/ml, bija lielāka tendence gūt klīniski nozīmīgu ieguvumu no Xolair. Šiem pacientiem 1. pētījumā Xolair samazināja bronhiālās astmas paasinājumu biežumu par 40% (p = 0,002). Turklāt grupā, kurā kopējais IgE bija ≥ 76 SV/ml, vairāk pacientiem bija vērojama klīniski nozīmīga atbildreakcija Xolair smagas astmas programmā. 5. tabulā norādīti 1 pētījuma rezultāti populācijā.

5. tabula. 1. pētījuma rezultāti

 

Visa 1. pētījuma populācija

 

 

 

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

Bronhiālās astmas paasinājumi

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,74

0,92

Samazinājums (%), p

19,4%, p = 0,153

raksturlielums biežumam

 

 

 

 

 

Smagi bronhiālās astmas

 

 

paasinājumi

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,24

0,48

Samazinājums (%), p

50,1%, p = 0,002

raksturlielums biežumam

 

 

 

 

 

Neatliekamas vizītes

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,24

0,43

Samazinājums (%), p

43,9%, p = 0,038

raksturlielums biežumam

 

 

 

 

 

Ārsta sniegts vispārējs vērtējums

 

 

Pacienti ar atbildreakciju (%) *

60,5%

42,8%

p-raksturlielums**

 

<0,001

AQL uzlabošanās

 

 

Pacientu daudzums % ar

60,8%

47,8%

uzlabojumu ≥0,5

 

 

p-raksturlielums

 

0,008

*ievērojama uzlabošanās vai pilnīga kontrole

**novērtējuma kopējās izkliedes p raksturlielums

2. pētījumā vērtēja Xolair efektivitāti un drošumu 312 smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimnieku grupai, kas atbilda 1. pētījuma populācijai. Veicot ārstēšanu ar Xolair šajā atklātajā pētījumā, par 61% samazinājās klīniski nozīmīgu bronhiālās astmas paasinājumu biežums, salīdzinot ar tikai pašreizējās astmas terapijas lietošanu.

Četros papildus lielos placebo kontrolētos atbalstošos pētījumos, kas ilga no 28 līdz 52 nedēļām ar 1 722 pieaugušajiem un pusaudžiem (3., 4., 5., 6. pētījums) novērtēja omalizumaba efektivitāti un

drošumu pacientiem ar smagu persistējošu bronhiālo astmu. Lielākai daļai pacientu nebija nodrošināta pietiekama kontrole, bet viņi saņēma mazāk vienlaikus pretastmas terapiju nekā pacienti 1. vai

2. pētījumā. 3.–5. pētījumā kā primāro rezultātu izmantoja paasinājumu, bet 6. pētījumā vērtēja galvenokārt inhalējamo kortikosteroīdu devas samazināšanos.

3., 4. un 5. pētījumā pacientiem, kas tika ārstēti ar Xolair, novēroja bronhiālās astmas paasinājumu biežuma samazināšanos par 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) un 57,6% (p<0,001), salīdzinot ar placebo.

6. pētījumā nozīmīgi vairāk smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimnieku, lietojot Xolair, varēja samazināt savu flutikazona devu līdz 500 mikrogramiem dienā, nepasliktinoties astmas kontrolei (60,3%), salīdzinot ar placebo grupu (45,8%, p<0,05).

Dzīves kvalitātes rādītājus noteica, izmantojot Juniper ar astmu saistītās dzīves kvalitātes standartus. Visos sešos pētījumos salīdzinājumā ar placebo vai kontroles grupu ar Xolair ārstētiem pacientiem konstatēja statistiski nozīmīgu dzīves kvalitātes vērtējuma uzlabošanos, salīdzinot ar sākotnējo vērtējumu.

Ārsta vispārējais terapijas efektivitātes novērtējums:

Ārsta vispārējo novērtējumu izmantoja piecos no iepriekš minētajiem pētījumiem kā plašu bronhiālās astmas kontroles mērījumu, ko sniedz ārstējošais ārsts. Ārsts varēja ņemt vērā PEF (maksimālo izelpas plūsmu), dienas un nakts simptomus, glābšanas medikamentu lietošanu, spirometrijas datus un informāciju par paasinājumiem. Visos piecos pētījumos nozīmīgi lielākai ar Xolair ārstēto pacientu daļai ārsti deva vērtējumu, ka ir sasniegta nozīmīga uzlabošanās vai pilnīga astmas kontrole, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem.

Bērni vecumā no 6 līdz <12 gadiem

Pirmie pierādījumi par Xolair lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem vecumā no 6 līdz <12 gadiem iegūti vienā nejaušinātā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (7. pētījums).

7. pētījums bija placebo kontrolēts pētījums, kurā iekļāva specifisku pacientu apakšgrupu (N=235), kuriem bija diagnosticēta apstiprinātā indikācija un kurus ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām (≥500 µg/dienā flutikazonam līdzvērtīgām zālēm) un ilgstošas darbības bēta agonistu.

Kā klīniski nozīmīgu astmas paasinājumu definēja pētnieka diagnosticētu astmas simptomu pasliktināšanos, kura kupēšanai vismaz 3 dienu ilgā laika posmā bija nepieciešama inhalējamo kortikosteroīdu sākuma devas palielināšana divas reizes un/vai sistēmiska ārstēšana ar glābējzālēm (iekšķīgi vai intravenozi lietojamiem) kortikosteroīdiem.

Specifiskā apakšgrupā, kurā pacientus ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām, omalizumaba grupā klīniski nozīmīgu astmas paasinājumu skaits bija mazāks nekā placebo grupā. 24. nedēļā omalizumaba grupas pacientiem konstatēja rādītāju atšķirību samazinājumu par 34% (rādītāja koeficients 0,662, p = 0,047), salīdzinot ar placebo grupas pacientiem. Otrajā 28 nedēļu dubultmaskētajā ārstēšanas periodā omalizumaba grupas pacientiem konstatēja rādītāju atšķirību samazinājumu par 63% (rādītāja koeficients 0,37, p<0,001), salīdzinot ar placebo grupas pacientiem.

52 nedēļu dubultmaskētas terapijas laikā (ieskaitot 24 nedēļu fiksētu devu steroīdu fāzi un 28 nedēļu steroīdu pielāgošanas fāzi) omalizumaba grupas pacientiem konstatēja astmas paasinājumu skaita samazinājumu par 50% (rādītāja koeficients 0,504, p<0,001), salīdzinot ar placebo grupu.

52 nedēļu terapijas perioda beigās omalizumaba grupā konstatēja lielāku bēta-agonistu glābējzāļu lietošanas samazinājumu, salīdzinot ar placebo grupu, lai gan atšķirības starp ārstēšanas grupām nebija statistiski nozīmīgas. Globāli novērtējot ārstēšanas efektivitāti pēc 52 nedēļu dubultmaskētas terapijas, pētījuma apakšgrupā, kurā pacientus ar slimību smagā formā ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām un ilgstošas darbības bēta agonistu, omalizumaba grupā bija vairāk pacientu, kuru ārstēšanas efektivitāti novērtēja ar „teicami”, un mazāk pacientu, kuru ārstēšanas efektivitāti novērtēja ar „apmierinoši” vai „vāji”, salīdzinot ar placebo grupu; atšķirības starp ārstēšanas grupām bija statistiski nozīmīgas (p<0,001), kamēr omalizumaba un placebo grupā nekonstatēja būtiskas atšķirības pamatojoties uz pacientu subjektīvajiem dzīves kvalitātes rādītājiem.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Omalizumaba farmakokinētika pētīta pieaugušajiem un pusaudžiem ar alerģisku bronhiālo astmu.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas ievadīšanas omalizumabs uzsūcas ar vidējo absolūto bioloģisko pieejamību 62%. Pēc vienreizējas subkutānas devas ievadīšanas pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem ar bronhiālo astmu omalizumabs uzsūcās lēnām, sasniedzot maksimālo koncentrāciju serumā pēc vidēji

7-8 dienām. Lietojot par 0,5 mg/kg lielākas devas, omalizumaba farmakokinētika ir lineāra. Pēc vairāku omalizumaba devu lietošanas laukums zem seruma koncentrācijas-laika līknes no 0. līdz 14. dienai līdzsvara apstākļos bija līdz 6 reizēm lielāks nekā pēc pirmās devas lietošanas.

Pēc Xolair liofilizētas vai šķidras zāļu formas lietošanas novēroja līdzīgas omalizumaba koncentrācijas-laika līknes serumā.

Izkliede

In vitro omalizumabs veido ierobežota lieluma kompleksus ar IgE. Precipitējoši kompleksi un kompleksi, kuru molekulārā masa pārsniedz vienu miljonu daltonu, in vitro vai in vivo nav novēroti. Šķietamais izkliedes tilpums pacientiem pēc subkutānas ievadīšanas bija 78 ± 32 ml/kg.

Eliminācija

Omalizumaba klīrenss ietver IgG klīrensa procesus, kā arī klīrensu caur specifisku saistīšanos un kompleksu veidošanu ar tā mērķa ligandu – IgE. IgG eliminācija caur aknām ietver tā sadalīšanos retikuloendoteliālajā sistēmā un endotēlija šūnās. Neskarts IgG izdalās arī ar žulti. Bronhiālās astmas slimniekiem omalizumaba seruma eliminācijas pusperiods bija vidēji 26 dienas, šķietamais klīrenss vidēji bija 2,4 1,1 ml/kg dienā. Turklāt ķermeņa masas dubultošanās aptuveni dubultoja šķietamo klīrensu.

Pacientu grupu raksturojums

Vecums, rase / etniskā piederība, dzimums, ķermeņa masas indekss

Analizēja Xolair populācijas farmakokinētiku, lai noteiktu demogrāfisko raksturlielumu ietekmi. Šo ierobežoto datu analīze liecina, ka vecuma (6-76 gadi), rases/etniskās piederības, dzimuma vai ķermeņa masas indeksa dēļ deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nav farmakokinētisku vai farmakodinamisku datu pacientiem ar pavājinātu nieru vai aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Omalizumaba drošumu pētīja makaka sugas pērtiķiem, jo omalizumabs ar vienādu afinitāti saistās ar makaka pērtiķu un cilvēka IgE. Dažiem pērtiķiem pēc atkārtotas s.c. vai i.v. ievades konstatēja antivielas pret omalizumabu. Tomēr nenovēroja acīm redzamu toksicitāti, piemēram, imūno kompleksu mediētu slimību vai no komplementa atkarīgu citotoksicitāti. Nav pierādījumu par anafilaktisku atbildreakciju tuklo šūnu degranulācijas dēļ makaka sugas pērtiķiem.

Citi primāti (gan pieaugušie, gan jaunie), kas nav cilvēkveidīgie pērtiķi, hronisku omalizumaba lietošanu devās līdz 250 mg/kg (kas, saskaņā ar rekomendējamo devu tabulu, vismaz 14 reizes pārsniedz lielāko pieļaujamo klīnisko devu) panesa labi, izņemot ar devu saistītu un no vecuma atkarīgu asins trombocītu skaita samazināšanos, ar lielāku jutību jaunākiem dzīvniekiem.

Koncentrācija serumā, kas nepieciešama, lai trombocītu skaits samazinātos par 50%, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, pieaugušiem makaka sugas pērtiķiem bija 4-20 reizes lielāka nekā paredzamā maksimālā klīniskā koncentrācija serumā. Turklāt makaka sugas pērtiķiem injekcijas vietā novēroja asiņošanu un iekaisumu.

Formāli kanceroģenēzes pētījumi ar omalizumabu nav veikti.

Reproduktivitātes pētījumos makaka sugas pērtiķiem subkutānas devas līdz 75 mg/kg nedēļā (vismaz 8 reizes pārsniedz 4 nedēļu garumā rekomendēto lielāko klīnisko devu, kas izteikta miligramos uz kilogramu) neizraisīja toksicitāti mātītei, embriotoksicitāti un nedarbojās teratogēniski, lietojot visu organoģenēzes laiku, un neizraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz augļa vai jaundzimušā augšanu, lietojot visu vēlīno grūsnības laiku, dzemdību un zīdīšanas laikā.

Omalizumabs izdalās makaka sugas pērtiķu mātītes pienā. Omalizumaba līmenis pienā bija 0,15% no koncentrācijas mātītes serumā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

L-arginīna hidrohlorīds L-histidīna hidrohlorīds L-histidīns

Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

15 mēneši.

Uzglabāšanas laikā ir iespējamas temperatūras novirzes. Kopumā zāles 25°C temperatūrā drīkst uzglabāt ne ilgāk kā 4 stundas. Ja nepieciešams, zāles var ielikt atpakaļ ledusskapī, lai izmantotu vēlāk, bet to nedrīkst darīt vairāk kā vienu reizi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2C – 8 C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

0,5 ml šķīduma pilnšļircē, kas sastāv no 1. hidrolītiskās klases stikla šļirces korpusa ar piestiprinātu adatu (nerūsējošs tērauds), 1. tipa gumijas virzuļa aizbāzni un adatas uzgali.

Iepakojums satur 1 pilnšļirci; vairāku kastīšu iepakojums satur 4 (4 iepakojumi pa 1) vai 10 (10 iepakojumi pa 1) pilnšļirces.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Līdz injekcijas pabeigšanai izvairieties pieskarties ierīces aktivācijas spailēm, lai nepieļautu priekšlaicīgu adatas noslēgšanu ar adatas aizsargmehānismu.

Šļirces lietošana

1.Turot šļirci kopā ar adatu tā lai tā būtu vērsta uz augšu, uzmanīgi novelciet adatas uzgali no šļirces un izmetiet to. Nepieskarieties atklātajai adatai. Pēc tam viegli ar pirkstu uzsitiet pa šļirci, kamēr gaisa pūslīši pacelsies šļirces virspusē. Lēnām spiediet virzuli augšup, lai bez šķīduma zudumiem izvadītu gaisa pūslīšus no šļirces.

2.Viegli saņemiet ādu injekcijas vietā un ieduriet adatu.

3.Turot šļirci aiz pirkstu atlokiem, lēnām spiediet virzuli līdz galam. Ja no injekcijas vietas izplūst šķīdums, ieduriet adatu dziļāk.

4.Turot virzuli nospiestu līdz galam, uzmanīgi izvelciet adatu taisni no injekcijas vietas.

5.Lēnām atbrīvojiet virzuli un ļaujiet adatas aizsargmehānismam automātiski pārklāt atklāto adatu.

Norādījumi par iznīcināšanu

Nekavējoties izmetiet izlietoto šļirci asiem priekšmetiem paredzētā tvertnē.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/319/005

EU/1/05/319/006

EU/1/05/319/007

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 25. oktobris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 22. jūnijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Xolair 150 mg šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce satur 1 ml šķīduma, kurā ir 150 mg omalizumaba (Omalizumabum)*.

*Omalizumabs ir humanizētas monoklonālas antivielas, kas iegūtas ar rekombinantas DNS tehnoloģiju no Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) zīdītāju šūnu līnijas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijai.

Dzidrs līdz viegli opalescējošs, bezkrāsains līdz blāvi brūni-dzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Alerģiska astma

Xolair ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem).

Iespēja uzsākt Xolair terapiju ir apsverama tikai pacientiem ar pārliecinošu diagnosticētu IgE (imūnglobulīns E) mediētu bronhiālo astmu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pieaugušie un pusaudži (12 gadus veci un vecāki)

Xolair ir indicēts kā papildterapija astmas kontroles uzlabošanai pacientiem ar smagu persistējošu alerģisku bronhiālo astmu, kam ir pozitīvs ādas tests vai in vitro noteikta reaktivitāte pret pastāvīgiem aeroalergēniem un kam ir pavājināta plaušu darbība (FEV1<80%), kā arī bieži simptomi dienas laikā vai pamošanās naktī un kam bijuši vairāki smagi dokumentēti bronhiālās astmas paasinājumi, neskatoties uz lielu devu inhalējamo kortikosteroīdu lietošanu ikdienā kopā ar ilgstošas darbības inhalējamu bēta-2 agonistu.

Bērni (6 līdz <12 gadus veci)

Xolair ir indicēts kā papildterapija astmas kontroles uzlabošanai pacientiem ar smagu persistējošu alerģisku bronhiālo astmu, kuriem ir pozitīvs ādas tests vai in vitro noteikta reaktivitāte pret pastāvīgiem aeroalergēniem un bieži simptomi dienas laikā vai pamošanās naktī, un kuriem bijuši vairāki smagi dokumentēti bronhiālās astmas paasinājumi, neskatoties uz lielu devu inhalējamo kortikosteroīdu lietošanu ikdienā kopā ar ilgstošas darbības inhalējamu bēta-2 agonistu.

Hroniska spontāna nātrene (HSN)

Xolair ir indicēts kā papildterapija hroniskas spontānas nātrenes ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem (no 12 gadu vecuma), ja nav pietiekamas reakcijas uz ārstēšanu ar H1 prethistamīna līdzekļiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Xolair drīkst uzsākt ārsti ar pieredzi smagas persistējošas bronhiālās astmas vai hroniskas spontānas nātrenes diagnostikā un ārstēšanā.

Alerģiska astma

Devas

Atbilstošu Xolair devu un lietošanas biežumu nosaka, ņemot vērā sākotnējo IgE līmeni (SV/ml), ko mēra pirms ārstēšanas sākšanas, un ķermeņa masu (kg). Pirms sākumdevas ievadīšanas devas noteikšanai pacientiem jānosaka IgE līmenis ar jebkuru komerciālu seruma kopējā IgE testu. Ņemot vērā šos mērījumus, katrā lietošanas reizē var būt nepieciešami 75 līdz 600 mg Xolair 1-4 injekciju veidā.

Pacientiem ar IgE mazāk nekā 76 SV/ml iespējams mazāks ieguvums (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstam, kurš ordinē šīs zāles, jāpārliecinās, ka pieaugušiem pacientiem un pusaudžiem ar IgE mazāk nekā 76 SV/ml un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem) ar IgE mazāk nekā 200 SV/ml pirms terapijas uzsākšanas ir nepārprotama in vitro reaktivitāte (RAST) pret pastāvīgiem alergēniem.

Skatīt 1. tabulā pārvēršanas shēmu un 2. un 3. tabulā devas noteikšanas shēmas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (6 līdz <12 gadus veciem).

Pacientiem, kam sākotnējais IgE līmenis vai ķermeņa masa kilogramos pārsniedz devu tabulā norādītās robežas, nedrīkst lietot Xolair.

Maksimālā ieteicamā deva ir 600 mg omalizumaba reizi divās nedēļās.

1. tabula. Pāreja no devas uz šļirču skaitu, injekciju skaitu un kopējo injekciju tilpumu katrai lietošanas reizei

Deva (mg)

Šļirču skaits

Injekciju skaits

Kopējais injekciju tilpums (ml)

 

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

2. tabula. LIETOŠANA REIZI 4 NEDĒĻĀS. Xolair devas (miligrami/devā), ko ievada subkutānas injekcijas veidā ik pēc 4 nedēļām

 

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

Sākotnējai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

>90-

>125-

(SV/ml)

≥20-25 >25-30

>30-40

>40-50

>50-60

>60-70 >70-80

>80-90

30-100

>100-200

>200-300

 

 

>300-400

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

LIETOŠANA REIZI 2 NEDĒĻĀS

 

>900-1000

 

 

 

 

 

SKATĪT 3. TABULU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-1100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. tabula. LIETOŠANA REIZI 2 NEDĒĻĀS. Xolair devas (miligrami/devā), ko ievada subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 nedēļām

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

Sākotnējai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>90-

>125-

(SV/ml)

≥20-25 >25-30

>30-40

>40-50 >50-60

>60-70

>70-80

>80-90

30-100

 

LIETOŠANA REIZI 4 NEDĒĻĀS

 

 

 

 

 

>100-200

 

 

SKATĪT 2. TABULU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

>900-1000

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-1100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-1200

NELIETOT – nav pieejami dati devu

 

 

 

 

 

 

 

 

rekomendācijai

 

 

 

>1200-1300

 

 

 

 

 

 

 

>1300-1500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas ilgums, uzraudzība un devas pielāgošana

Xolair paredzēts ilgstošai lietošanai. Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka nepieciešamas vismaz 12-16 nedēļas, lai ārstēšana ar Xolair būtu efektīva. 16 nedēļas pēc Xolair terapijas sākšanas ārstam

jānovērtē terapijas efektivitāte pirms turpmāko injekciju veikšanas. Lēmums turpināt Xolair lietošanu pēc 16. nedēļas vai līdzīgos gadījumos jāpieņem, ņemot vērā, vai ir vērojama nozīmīga vispārējās astmas kontroles uzlabošanās (skatīt 5.1. apakšpunktu „Ārsta vispārējais terapijas efektivitātes novērtējums”).

Pārtraucot ārstēšanu ar Xolair, parasti atkal paaugstinās brīvā IgE līmenis un atjaunojas ar to saistītie simptomi. Ārstēšanas laikā kopējais IgE līmenis paaugstinās un saglabājas paaugstināts līdz vienam gadam ilgi pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ atkārtotu IgE līmeņa pārbaudi Xolair terapijas laikā nevar izmantot par pamatu devas noteikšanai. Pēc terapijas pārtraukuma mazāka par 1 gadu deva jānosaka, ņemot vērā IgE līmeni serumā, kas iegūts, nosakot sākumdevu. Kopējo IgE līmeni serumā devas noteikšanai var pārbaudīt atkārtoti, ja terapija ar Xolair ir bijusi pārtraukta vienu gadu vai ilgāk.

Deva jāpielāgo, ja notiek nozīmīgas ķermeņa masas izmaiņas (skatīt 2. un 3. tabulu).

Hroniska spontāna nātrene (HSN)

Devas

Ieteicamā deva ir 300 mg subkutānas injekcijas veidā ik pēc četrām nedēļām.

Zāļu ordinētājiem ir ieteicams periodiski pārvērtēt turpmākās terapijas nepieciešamību.

Klīniskajos pētījumos iegūtā pieredze par ilgstošu (ilgāku par 6 mēnešiem) šīs indikācijas ārstēšanu ir ierobežota.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Nav pietiekamu datu par Xolair lietošanu par 65 gadiem vecākiem cilvēkiem, bet nav arī pierādījumu, ka gados vecākiem pacientiem būtu nepieciešama citāda deva nekā jaunākiem pieaugušiem pacientiem.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Nav pētījumu par nieru vai aknu darbības traucējumu ietekmi uz omalizumaba farmakokinētiku. Omalizumaba klīrensā klīniskās devās dominē retikulārā endoteliālā sistēma (RES), tāpēc nav paredzams, ka to ietekmēs nieru vai aknu darbības traucējumi. Lai arī šiem pacientiem nav nepieciešama speciāla devas pielāgošana, ievadot Xolair jāievēro piesardzība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Alerģiskas astmas gadījumos Xolair drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskā populācijā vecumā līdz 6 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

HSN gadījumos Xolair drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskā populācijā vecumā līdz 12 gadiem, nav pierādīta.

Lietošanas veids

Tikai subkutānai lietošanai. Neievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

Injekcijas veicamas subkutāni rokas deltveida muskuļa apvidū. Injekciju var veikt arī augšstilbā, ja ir kāds iemesls, kāpēc to nevar ievadīt deltveida muskuļa apvidū.

Nav pietiekamas pieredzes par Xolair pašinjicēšanu. Tādēļ ārstēšana jāveic vienīgi veselības aprūpes speciālistam (skatīt 6.6. apakšpunktu un arī lietošanas instrukcijas punktu „Informācija veselības aprūpes speciālistam”).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Xolair nav indicēts akūtu bronhiālās astmas paasinājumu, akūtu bronhu spazmu vai astmatiskā stāvokļa ārstēšanai.

Xolair nav pētīts pacientiem ar hiperimūnglobulīna E sindromu vai alerģisku bronhupulmonālu aspergilozi vai anafilaktisku, tostarp pārtikas alerģijas izraisītu reakciju, atopiska dermatīta vai alerģiska rinīta novēršanai. Xolair nav indicēts šo traucējumu ārstēšanai.

Xolair terapija nav pētīta pacientiem ar autoimūnām slimībām, imūno kompleksu meditētiem stāvokļiem vai esošiem nieru vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šīm pacientu grupām Xolair jālieto uzmanīgi.

Strauja sistēmisko vai inhalējamo kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana pēc Xolair terapijas uzsākšanas nav ieteicama. Kortikosteroīdu devas samazināšana jāveic tiešā ārsta uzraudzībā un var rasties nepieciešamība samazināšanu veikt pakāpeniski.

Imūnās sistēmas traucējumi

I tipa alerģiskas reakcijas

Lietojot omalizumabu, iespējamas vietējas vai sistēmiskas I tipa alerģiskas reakcijas, tostarp anafilakse un anafilaktiskais šoks. Šīs reakcijas var izpausties arī pēc ilgstošas medikamenta lietošanas. Lielāko daļu šo reakciju novēroja 2 stundu laikā pēc pirmreizējas un atkārtotas Xolair injicēšanas, dažos gadījumos reakcijas izpaudās vēlāk kā pēc 2 un pat 24 stundām pēc injekcijas veikšanas. Tādēļ vienmēr jābūt pieejamām zālēm anafilaktisku reakciju ārstēšanai tūlītējai lietošanai pēc Xolair ievadīšanas. Pacienti jāinformē, ka šādas reakcijas var rasties un ja rodas alerģiskas reakcijas, nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Iepriekš bijusi anafilakse, kas nav saistīta ar omalizumabu, var būt riska faktors anafilaksei pēc Xolair lietošanas.

Klīniskajos pētījumos nelielam skaitam pacientu konstatēja antivielas pret omalizumabu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Anti-Xolair antivielu klīniskā nozīme vēl nav noskaidrota.

Seruma slimība

Atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar humanizētām monoklonālām antivielām, tai skaitā omalizumabu, attīstījās seruma slimība un seruma slimībai līdzīgas reakcijas, kas ir novēlotas III tipa reakcijas. Patoloģiskās fizioloģijas mehānisma pamatā ir antivielu veidošanās pret omalizumabu, kas savukārt izraisa imūnkompleksu veidošanos un uzkrāšanos organismā. Reakcija parasti attīstās 1-5 dienas pēc pirmās vai atkārtotas injekcijas veikšanas, kā arī pēc ilgstošas ārstēšanas. Seruma slimības simptomi ir artrīts/artraļģija, izsitumi (nātrene vai citas formas izsitumi), drudzis un limfadenopātija. Šo traucējumu novēršanai vai ārstēšanai var izmantot prethistamīna līdzekļus un kortikosteroīdus, un pacienti jāinformē par nepieciešamību ziņot par visiem novērotajiem simptomiem.

Churg-Strauss sindroms un hipereozinofīlijas sindroms

Retos gadījumos pacientiem ar astmu smagā formā var attīstīties sistēmiskais hipereozinofīlijas sindroms vai alerģisks eozinofīlijas granulomatozs asinsvadu iekaisums (Churg-Strauss sindroms). Šo abu slimību ārstēšanai izmanto sistēmiskos kortikosteroīdus.

Retos gadījumos pacientiem, kuri saņem pretastmas zāles, tai skaitā omalizumabu, var attīstīties sistēmiska eozinofīlija un vaskulīts. Šīs parādības bieži saistītas ar iekšķīgi lietojamo kortikosteroīdu terapeitiskās devas samazināšanu.

Ārsts jābrīdina, ka šādiem pacientiem var attīstīties izteikta eozinofīlija, asinsvadu iekaisuma izraisīti izsitumi, pulmonāro simptomu pasliktināšanās, paranazāli sīnusa traucējumi, sirdsdarbības traucējumi un/vai neiropātija.

Ja kāds no iepriekš minētajiem imūnās sistēmas traucējumiem attīstās smagā formā, jāapsver iespēja pārtraukt omalizumaba lietošanu.

Parazītiskas (tārpu) invāzijas

IgE var būt iesaistīts imunoloģiskā atbildreakcijā pret dažām tārpu invāzijām. Pacientiem ar ilgstošu augstu tārpu invāzijas risku placebo kontrolētā pētījumā alerģiskiem pacientiem konstatēja nelielu invāziju biežuma palielināšanos, lietojot omalizumabu, lai gan invāzijas gaita, smaguma pakāpe un atbildreakcija pret ārstēšanu nemainījās. Tārpu invāzijas biežums kopējā klīniskā programmā, kas nebija paredzēta šādu infekciju atklāšanai, bija mazāks par 1 uz 1 000 pacientiem. Tomēr pacientiem ar augstu tārpu invāzijas risku var būt jāievēro piesardzība, īpaši ceļojot uz rajoniem, kur tārpu invāzijas ir endēmiskas. Ja pacientam nav atbildreakcijas pret ieteikto prettārpu terapiju, jāapsver Xolair lietošanas pārtraukšana.

Pret lateksu jutīgie cilvēki

Pilnšļirces noņemamā adatas uzgaļa sastāvā ir dabīgas lateksa gumijas atvasinājums. Līdz šim noņemamā adatas uzgaļa sastāvā nav konstatēta dabīga lateksa gumija. Tomēr, Xolair šķīduma injekcijām pilnšļircēs lietošana netika pētīta pret lateksu jutīgiem cilvēkiem, un, līdz ar to, nevar pilnīgi izslēgt iespējamo paaugstinātas jutības reakciju risku.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā IgE var būt iesaistīts imunoloģiskā atbildreakcijā pret dažām tārpu invāzijām, Xolair var netieši samazināt tārpu vai citu parazītisku infekciju ārstēšanai paredzētu zāļu efektivitāti (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Citohroma P450 enzīmi, izplūdes sūkņi un saistīšanās mehānismi ar olbaltumiem nav iesaistīti omalizumaba klīrensā; tādējādi pastāv maza zāļu savstarpējas mijiedarbības iespēja. Zāļu vai vakcīnu mijiedarbības pētījumi ar Xolair nav veikti. Nav farmakoloģiska iemesla uzskatīt, ka bieži parakstītie bronhiālās astmas vai HSN ārstēšanas līdzekļi mijiedarbosies ar omalizumabu.

Alerģiska astma

Klīniskos pētījumos Xolair bieži lietoja kopā ar inhalējamiem vai perorāliem kortikosteroīdiem, inhalējamiem īslaicīgas darbības un ilgstošas darbības bēta agonistiem, leikotriēna modificētājiem, teofilīniem un perorāliem prethistamīna līdzekļiem. Nav norādījumu, ka, lietojot šīs citas bieži izmantotās pretastmas zāles, mainītos Xolair drošums. Pieejams ierobežots daudzums datu par Xolair lietošanu kombinācijā ar specifisku imūnterapiju (hiposensitizācijas terapiju). Klīniskajā pētījumā, kurā Xolair lietoja kombinācijā ar imūnterapiju, Xolair terapijas drošums un efektivitāte kombinācijā ar specifisku imūnterapiju neatšķīrās no Xolair monoterapijas.

Hroniska spontāna nātrene (HSN)

HSN klīniskajos pētījumos Xolair tika lietots kombinācijā ar prethistamīna līdzekļiem (H1 un H2 receptoru antagonistiem) un leikotriēnu receptoru antagonistiem (LTRA). Netika iegūti pierādījumi tam, ka pēc lietošanas kombinācijā ar šīm zālēm mainītos omalizumaba lietošanas drošums, ņemot vērā šo zāļu zināmās drošuma īpašības alerģiskas astmas gadījumos. Turklāt populācijas farmakokinētikas analīzes laikā nav novērota H2 prethistamīna līdzekļu un LTRA izraisīta nozīmīga ietekme uz omalizumaba farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

HSN klīniskajos pētījumos tika iekļauti daži 12–17 gadus veci pacienti, kuri Xolair lietoja kopā ar prethistamīna līdzekļiem (H1 un H2 receptoru antagonistiem) un LTRA. Pētījumi ar bērniem līdz

12 gadu vecumam nav veikti.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par omalizumaba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Omalizumabs šķērso placentāro barjeru un varbūtība kaitēt auglim nav zināma. Lietojot omalizumabu, konstatēta no vecuma atkarīga trombocītu skaita samazināšanās primātiem, kas nav cilvēki, ar lielāku relatīvo jutību jauniem dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xolair grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai omalizumabs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati primātiem, kas nav cilvēki, liecina par omalizumaba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Omalizumabu nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par omalizumaba ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem. Īpaši plānotos preklīniskajos fertilitātes pētījumos, tai skaitā vairošanās pētījumos primātiem, kas nepieder cilvēkveidīgo pērtiķu sugai, pēc atkārtotu omalizumaba devu līdz 75 mg/kg ievadīšanas nekonstatēja ietekmi uz sieviešu vai vīriešu fertilitāti. Turklāt atsevišķos preklīniskajos genotoksicitātes pētījumos nekonstatēja genotoksisku iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xolair neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Alerģiska astma

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem vai vecākiem visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes un reakcijas injekcijas vietā, tostarp sāpes injekcijas vietā, pietūkums, eritēma un nieze. Klīnisko pētījumu laikā bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadiem visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes, drudzis un sāpes vēdera augšējā daļā. Lielākā daļa reakciju bija vieglas vai vidēji smagas.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

4. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos kopējā drošuma grupā, veicot ārstēšanu ar Xolair, atbilstoši MedDRA orgānu sistēmai un biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti

(≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000). Pēcreģistrācijas periodā reģistrēto reakciju biežums definēts kā nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

4. tabula. Blakusparādības, ārstējot alerģisku astmu

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Faringīts

Reti

Parazītu invāzijas

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Idiopātiska trombocitopēnija, tai skaitā smagi gadījumi

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti

Anafilaktiska reakcija, citi nopietni alerģiski stāvokļi, antivielu

 

veidošanās pret omalizumabu

Nav zināmi

Seruma slimība, tai skaitā drudzis un limfadenopātija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvassāpes*

Retāk

Sinkope, parestēzija, miegainība, reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk

Ortostatiska hipotensija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Alerģiskas bronhu spazmas, klepus

Reti

Balsenes tūska

Nav zināmi

Alerģisks granulomatozs asinsvadu iekaisums (ko sauc arī par

 

Churg-Strauss sindromu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Sāpes vēdera augšējā daļā**

Retāk

Dispeptiskas pazīmes un simptomi, slikta dūša, caureja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk

Fotosensitivitāte, nātrene, izsitumi, nieze

Reti

Angioedēma

Nav zināmi

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti

Sistēmiska sarkanā vilkēde (SLE – systemic lupus erythematosus)

Nav zināmi

Artraļģija, miaļģija, locītavu pietūkums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis**

Bieži

Reakcijas injekcijas vietā, piemēram, pietūkums, eritēma, sāpes,

 

nieze

Retāk

Gripai līdzīga slimība, roku pietūkums, ķermeņa masas

 

palielināšanās, nespēks

*: Novērotas ļoti bieži bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadu vecumam. **: Novērotas bērniem vecumā no 6 līdz <12 gadu vecumam.

Hroniska spontāna nātrene (HSN)

Drošuma profila kopsavilkums

Omalizumaba lietošanas drošums un panesamība tika pētīta 975 pacientiem, kuriem bija HSN. Pacienti (242 no viņiem saņēma placebo) ik pēc četrām nedēļām saņēma 75, 150 vai 300 mg lielas devas. Kopumā 733 pacienti ar omalizumabu tika ārstēti ne ilgāk kā 12 nedēļas, un 490 pacienti tika ārstēti ne ilgāk kā 24 nedēļas. No tiem 412 pacienti tika ārstēti ne ilgāk kā 12 nedēļas un 333 pacienti

– ne ilgāk kā 24 nedēļas ar 300 mg lielām devām.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Atsevišķā tabulā (5. tabula) ir uzskaitītas nevēlamās blakusparādības HSN indikācijai, kas radušās atšķirīgu devu un ārstējamo populāciju (ar ievērojami dažādiem riska faktoriem, blakusslimībām, vienlaicīgi lietojamām zālēm un vecumiem [piemēram, astmas pētījumos tika iekļauti bērni no 6 līdz 12 gadiem]) dēļ.

5. tabulā ir uzskaitītas nevēlamās blakusparādības (gadījumi, kas bijuši ≥1% pacientu jebkurā terapijas grupā un par ≥2% biežāk jebkurā omalizumaba terapijas grupā nekā lietojot placebo (saskaņā ar medicīniskās analīzes rezultātiem)), kas pēc 300 mg lielu devu lietošanas aprakstītas triju III fāzes pētījumu apvienotajos rezultātos. Uzskaitītas nevēlamās blakusparādības ir sadalītas divās grupās: 12 nedēļu un 24 nedēļu ārstēšanas periodā atklātās.

Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Visās orgānu sistēmās nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc sastopamības, vispirms norādot visbiežākās. Atbilstošās visu nevēlamo blakusparādību sastopamības grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas apvienotajā HSN drošuma datubāzē no 1. dienas līdz

24. nedēļai aprakstītas pēc 300 mg lielu omalizumaba devu lietošanas

 

Omalizumaba 1., 2. un 3 pētījuma

Sastopamības grupa

12. nedēļa

apvienotie rezultāti

 

 

Placebo N=242

300 mg N=412

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

Sinusīts

5 (2,1%)

20 (4,9%)

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Galvassāpes

7 (2,9%)

25 (6,1%)

Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Locītavu sāpes

1 (0,4%)

12 (2,9%)

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Reakcijas injekcijas vietā *

2 (0,8%)

11 (2,7%)

Bieži

 

 

 

 

 

Omalizumaba 1. un 3 pētījuma

Sastopamības grupa

24. nedēļa

apvienotie rezultāti

 

 

Placebo N=163

300 mg N=333

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

Augšējo elpceļu infekcijas

5 (3,1%)

19 (5,7%)

Bieži

* Neskatoties uz to, ka nebija 2% starpība ar placebo, reakcijas injekcijas vietā tika iekļautas, jo visi gadījumi tika vērtēti kā cēloniski saistīti ar pētāmo ārstēšanu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar alerģiskas astmas un HSN indikācijām,apraksts

HSN klīniskajos pētījumos nav iegūti dati, kuru dēļ būtu jāmaina nākamajos apakšpunktos sniegtā informācija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Sīkāku informāciju skatīt 4.4. apakšpunktā.

Anafilakse

Klīniskos pētījumos alerģiskas reakcijas novēroja reti. Tomēr pēcreģistrācijas dati pēc apkopotiem meklēšanas rezultātiem drošuma datu bāzē atklāja kopumā 898 anafilakses gadījumus. Tas nozīmē, ka aptuvenais ziņošanas biežums ir 0,20%, balstoties uz paredzamo iedarbību 566 923 pacientgadi.

Arteriālas trombembolijas gadījumi (ATE)

Kontrolētos klīniskajos pētījumos un novērojuma pētījumā starpposma analīzē, konstatēta būtiska ATE gadījumu skaita starpība. Kombinētā mērķa kritērija ATE definīcija iekļāva insultu, pārejošas išēmiskas lēkmes, miokarda infarktu, nestabilu stenokardiju un kardiovaskulāras nāves gadījumus (ieskaitot nāvi no nezināma cēloņa). Novērojuma pētījumā gala analīzē ATE gadījumu biežums uz 1 000 pacientgadiem bija 7,52 (115/15 286 pacientgadi) ar Xolair ārstētiem pacientiem un 5,12 (51/9 963 pacientgadi) kontroles grupas pacientiem. Daudzu mainīgo analīzē, kontrolējot sirds- asinsvadu riska faktoru esamību pirms pētījuma sākuma, riska attiecība bija 1,32 (95% ticamības intervāls 0,91 - 1,91). Atsevišķā apvienoto klīnisko pētījumu analīzē, kas ietvēra randomizētus,

dubultaklus, ar placebo kontrolētus klīnisku pētījumus, kas ilga 8 vai vairāk nedēļas, ATE biežums uz 1 000 pacientgadiem bija 2,69 (5/1 856 pacientgadi) ar Xolair ārstētiem pacientiem un 2,38

(4/1 680 pacientgadi) ar placebo ārstētiem pacientiem (rādītāja koeficients 1,13, 95% ticamības intervāls 0,24 - 5,71).

Trombocīti

Klīniskajos pētījumos dažiem pacientiem trombocītu skaits bija zem normālas laboratoriskās vērtības apakšējās robežas. Neviens no šiem gadījumiem nebija saistīts ar asiņošanas epizodēm vai hemoglobīna līmeņa samazināšanos. Cilvēkiem (pacientiem vecākiem par 6 gadiem) nekonstatēja ilgstošu trombocītu skaita samazināšanos, kas novērota ne cilvēkveidīgajiem primātiem (skatīt

5.3. apakšpunktu), lai gan pēcreģistrācijas periodā saņemti atsevišķi ziņojumi par idiopātiskās trombocitopēnijas gadījumiem, tai skaitā smagiem.

Parazitāras invāzijas

Lietojot omalizumabu, alerģiskiem pacientiem ar ilgstošu augstu tārpu invāzijas risku placebo kontrolētā pētījumā konstatēja nelielu invāziju biežuma palielināšanos, kas nebija statistiski nozīmīgs. Invāziju norise, smaguma pakāpe un atbildreakcija pret ārstēšanu nemainījās (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Sistēmiska sarkanā vilkēde

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par sistēmiskas sarkanās vilkēdes (SLE) gadījumiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu astmu un hronisku spontānu nātreni (HSN). SLE patoģenēze nav pilnībā skaidra.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Maksimālā panesamā Xolair deva nav noteikta. Vienreizēja intravenoza deva līdz 4 000 mg tika ievadīta pacientiem bez devu ierobežojošas toksicitātes pazīmēm. Lielākā kumulatīvā pacientiem lietotā deva bija 44 000 mg 20 nedēļu laikā, un šī deva neizraisīja nevēlamu akūtu ietekmi.

Ja ir aizdomas par zāļu pārdozēšanu, pacients jākontrolē, vai neattīstās nevēlamas blakusparādības vai simptomi. Nepieciešamības gadījumā pacientam jāpielāgo un jāsaņem atbilstoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, citas sistēmiskas zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03DX05

Omalizumabs ir rekombinantas no DNS atvasinātas humanizētas monoklonālas antivielas, kas selektīvi saistās ar cilvēka imūnglobulīnu E (IgE). Antivielas ir IgG1 kappa, kas satur cilvēku struktūras fragmentus ar komplementaritāti nosakošiem peļu pamatantivielu fragmentiem, kas saistās ar IgE.

Alerģiska astma

Darbības mehānisms

Omalizumabs saistās ar IgE un novērš IgE saistīšanos ar Fc RI (augstas afinitātes IgE receptoru) uz bazofīliem un tuklajām šūnām, tādējādi samazinot brīvā IgE daudzumu, kas ir pieejams alerģiskās kaskādes izraisīšanai. Atopisku cilvēku ārstēšana ar omalizumabu izraisīja ievērojamu Fc RI receptoru nomākumu uz bazofīliem.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro histamīna atbrīvošanās no bazofīliem, kas izolēti no cilvēkiem, kas ārstēti ar Xolair, pēc stimulācijas ar alergēnu samazinājās par aptuveni 90%, salīdzinot ar apjomu pirms ārstēšanas.

Klīniskajos pētījumos ar pacientiem, kuriem bija alerģiska astma, brīvā IgE līmenis serumā bija samazināts no devas atkarīgā veidā vienu stundu pēc pirmās devas lietošanas un saglabājās tāds starp devām. Vienu gadu pēc Xolair lietošanas pārtraukšanas IgE līmenis atjaunojās pirmsterapijas līmenī, nenovērojot IgE līmeņa palielināšanos pēc zāļu izvadīšanas no organisma.

Hroniska spontāna nātrene (HSN)

Darbības mehānisms

Omalizumabs saistās ar IgE un pazemina brīvā IgE līmeni. Pēc tam notiek šūnu IgE receptoru (FcεRI) lejupregulācija. Nav pilnībā saprasts, kā tas mazina HSN simptomus.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskajos pētījumos ar pacientiem, kuriem bija HSN, brīvo IgE maksimālais nomākums tika novērots trīs dienas pēc pirmās devas subkutānas ievadīšanas. Ik pēc 4 nedēļām lietojot atkārtoti, 12.– 24. ārstēšanas nedēļā pirms devas ievadīšanas serumā saglabājās stabils brīvo IgE līmenis. Pēc tam, kad Xolair lietošana bija pārtraukta, 16 nedēļas ilgajā novērošanas periodā brīvo IgE līmenis paaugstinājās līdz tādam, kāds tika noteikts pirms terapijas.

Klīniskā efektivitāte un drošums, ārstējot alerģisku astmu

Pieaugušie un pusaudži ≥12 gadus veci un vecāki

Omalizumaba efektivitāte un drošums tika pierādīts 28 nedēļu dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā (1. pētījumā) ar 419 smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimniekiem 12-79 gadu vecumā, kam bija samazināta plaušu funkcija (paredzamais FEV1 40-80%) un slikta bronhiālās astmas simptomu kontrole, neskatoties uz lielu inhalējamo kortikosteroīdu devu un ilgstošas darbības bēta-2 agonistu lietošanu. Piemērotiem pacientiem bija bijuši vairāki astmas paasinājumi, kuru dēļ bijusi nepieciešama sistēmiska ārstēšana ar kortikosteroīdiem vai kas ir bijuši hospitalizēti vai izsaukuši neatliekamās palīdzības brigādi smaga bronhiālās astmas paasinājuma dēļ pēdējā gada laikā, neskatoties uz nepārtrauktu ārstēšanu ar lielām inhalējamo kortikosteroīdu devām un ilgstošas darbības bēta-2 agonistu. Subkutāni Xolair vai placebo ievadīja kā papildus terapiju

>1 000 mikrogramiem beklometazona dipropionāta (vai tā ekvivalenta) un ilgstošas darbības bēta-2 agonistam. Bija atļauta ārstēšana ar perorāliem kortikosteroīdiem, teofilīnu un leikotriēnu – modifikatoru balstterapija (attiecīgi 22%, 27% un 35% pacientu).

Primārais rezultāts bija bronhiālās astmas paasinājumu biežums, kad nepieciešama intensīva ārstēšana ar sistēmiskiem kortikosteroīdiem. Omalizumabs samazināja bronhiālās astmas paasinājumu biežumu par 19% (p = 0,153). Turklāt novērtējumi, kam nebija vērojama statistiskā nozīmība (p<0,05) par labu Xolair, ietvēra smagu paasinājumu (kad pacienta plaušu funkcija samazinājās zem 60% no personīgi labākā līmeņa un bija nepieciešama sistēmiska kortikosteroīdu lietošana) un ar bronhiālo astmu saistīto neatliekamo vizīšu (kas ietver hospitalizāciju, neatliekamās palīdzības brigādes izsaukšanu un neplānotas vizītes pie ārsta) biežuma mazināšanos un ārsta sniegtu vispārējā vērtējuma, ar bronhiālo astmu saistītās dzīves kvalitātes (AQL), bronhiālās astmas simptomu un plaušu funkcijas uzlabošanos.

Apakšgrupu analīzē pacientiem, kam pirms ārstēšanas kopējais IgE bija ≥ 76 SV/ml, bija lielāka tendence gūt klīniski nozīmīgu ieguvumu no Xolair. Šiem pacientiem 1. pētījumā Xolair samazināja bronhiālās astmas paasinājumu biežumu par 40% (p = 0,002). Turklāt grupā, kurā kopējais IgE bija ≥ 76 SV/ml, vairāk pacientiem bija vērojama klīniski nozīmīga atbildreakcija Xolair smagas astmas programmā. 6. tabulā norādīti 1 pētījuma rezultāti populācijā.

6. tabula. 1. pētījuma rezultāti

 

Visa 1. pētījuma populācija

 

 

 

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

 

 

 

Bronhiālās astmas paasinājumi

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,74

0,92

Samazinājums (%), p

19,4%, p = 0,153

raksturlielums biežumam

 

 

 

 

 

Smagi bronhiālās astmas

 

 

paasinājumi

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,24

0,48

Samazinājums (%), p

50,1%, p = 0,002

raksturlielums biežumam

 

 

 

 

 

Neatliekamas vizītes

 

 

Biežums 28 nedēļu laikā

0,24

0,43

Samazinājums (%), p

43,9%, p = 0,038

raksturlielums biežumam

 

 

Ārsta sniegts vispārējs vērtējums

 

 

Pacienti ar atbildreakciju (%) *

60,5%

42,8%

p-raksturlielums**

 

<0,001

 

 

 

AQL uzlabošanās

 

 

Pacientu daudzums % ar

60,8%

47,8%

uzlabojumu ≥0,5

 

 

p-raksturlielums

 

0,008

*ievērojama uzlabošanās vai pilnīga kontrole

**novērtējuma kopējās izkliedes p raksturlielums

2. pētījumā vērtēja Xolair efektivitāti un drošumu 312 smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimnieku grupai, kas atbilda 1. pētījuma populācijai. Veicot ārstēšanu ar Xolair šajā atklātajā pētījumā, par 61% samazinājās klīniski nozīmīgu bronhiālās astmas paasinājumu biežums, salīdzinot ar tikai pašreizējās astmas terapijas lietošanu.

Četros papildus lielos placebo kontrolētos atbalstošos pētījumos, kas ilga no 28 līdz 52 nedēļām ar 1 722 pieaugušajiem un pusaudžiem (3., 4., 5., 6. pētījums) novērtēja omalizumaba efektivitāti un

drošumu pacientiem ar smagu persistējošu bronhiālo astmu. Lielākai daļai pacientu nebija nodrošināta pietiekama kontrole, bet viņi saņēma mazāk vienlaikus pretastmas terapiju nekā pacienti 1. vai

2. pētījumā. 3.–5. pētījumā kā primāro rezultātu izmantoja paasinājumu, bet 6. pētījumā vērtēja galvenokārt inhalējamo kortikosteroīdu devas samazināšanos.

3., 4. un 5. pētījumā pacientiem, kas tika ārstēti ar Xolair, novēroja bronhiālās astmas paasinājumu biežuma samazināšanos par 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) un 57,6% (p<0,001), salīdzinot ar placebo.

6. pētījumā nozīmīgi vairāk smagas alerģiskas bronhiālās astmas slimnieku, lietojot Xolair, varēja samazināt savu flutikazona devu līdz 500 mikrogramiem dienā, nepasliktinoties astmas kontrolei (60,3%), salīdzinot ar placebo grupu (45,8%, p<0,05).

Dzīves kvalitātes rādītājus noteica, izmantojot Juniper ar astmu saistītās dzīves kvalitātes standartus. Visos sešos pētījumos salīdzinājumā ar placebo vai kontroles grupu ar Xolair ārstētiem pacientiem konstatēja statistiski nozīmīgu dzīves kvalitātes vērtējuma uzlabošanos, salīdzinot ar sākotnējo vērtējumu.

Ārsta vispārējais terapijas efektivitātes novērtējums:

Ārsta vispārējo novērtējumu izmantoja piecos no iepriekš minētajiem pētījumiem kā plašu bronhiālās astmas kontroles mērījumu, ko sniedz ārstējošais ārsts. Ārsts varēja ņemt vērā PEF (maksimālo izelpas plūsmu), dienas un nakts simptomus, glābšanas medikamentu lietošanu, spirometrijas datus un informāciju par paasinājumiem. Visos piecos pētījumos nozīmīgi lielākai ar Xolair ārstēto pacientu daļai ārsti deva vērtējumu, ka ir sasniegta nozīmīga uzlabošanās vai pilnīga astmas kontrole, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem.

Bērni vecumā no 6 līdz <12 gadiem

Pirmie pierādījumi par Xolair lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem vecumā no 6 līdz <12 gadiem iegūti vienā nejaušinātā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (7. pētījums).

7. pētījums bija placebo kontrolēts pētījums, kurā iekļāva specifisku pacientu apakšgrupu (N=235), kuriem bija diagnosticēta apstiprinātā indikācija un kurus ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām (≥500 µg/dienā flutikazonam līdzvērtīgām zālēm) un ilgstošas darbības bēta agonistu.

Kā klīniski nozīmīgu astmas paasinājumu definēja pētnieka diagnosticētu astmas simptomu pasliktināšanos, kura kupēšanai vismaz 3 dienu ilgā laika posmā bija nepieciešama inhalējamo kortikosteroīdu sākuma devas palielināšana divas reizes un/vai sistēmiska ārstēšana ar glābējzālēm (iekšķīgi vai intravenozi lietojamiem) kortikosteroīdiem.

Specifiskā apakšgrupā, kurā pacientus ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām, omalizumaba grupā klīniski nozīmīgu astmas paasinājumu skaits bija mazāks nekā placebo grupā. 24. nedēļā omalizumaba grupas pacientiem konstatēja rādītāju atšķirību samazinājumu par 34% (rādītāja koeficients 0,662, p = 0,047), salīdzinot ar placebo grupas pacientiem. Otrajā 28 nedēļu dubultmaskētajā ārstēšanas periodā omalizumaba grupas pacientiem konstatēja rādītāju atšķirību samazinājumu par 63% (rādītāja koeficients 0,37, p<0,001), salīdzinot ar placebo grupas pacientiem.

52 nedēļu dubultmaskētas terapijas laikā (ieskaitot 24 nedēļu fiksētu devu steroīdu fāzi un 28 nedēļu steroīdu pielāgošanas fāzi) omalizumaba grupas pacientiem konstatēja astmas paasinājumu skaita samazinājumu par 50% (rādītāja koeficients 0,504, p<0,001), salīdzinot ar placebo grupu.

52 nedēļu terapijas perioda beigās omalizumaba grupā konstatēja lielāku bēta-agonistu glābējzāļu lietošanas samazinājumu, salīdzinot ar placebo grupu, lai gan atšķirības starp ārstēšanas grupām nebija statistiski nozīmīgas. Globāli novērtējot ārstēšanas efektivitāti pēc 52 nedēļu dubultmaskētas terapijas, pētījuma apakšgrupā, kurā pacientus ar slimību smagā formā ārstēja ar augstām inhalējamo kortikosteroīdu devām un ilgstošas darbības bēta agonistu, omalizumaba grupā bija vairāk pacientu, kuru ārstēšanas efektivitāti novērtēja ar „teicami”, un mazāk pacientu, kuru ārstēšanas efektivitāti novērtēja ar „apmierinoši” vai „vāji”, salīdzinot ar placebo grupu; atšķirības starp ārstēšanas grupām bija statistiski nozīmīgas (p<0,001), kamēr omalizumaba un placebo grupā nekonstatēja būtiskas atšķirības pamatojoties uz pacientu subjektīvajiem dzīves kvalitātes rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums, ārstējot hronisku spontānu nātreni (HSN)

Xolair drošums un efektivitāte tika pierādīta divos randomizētos, ar placebo kontrolētos III fāzes pētījumos (1. un 2. pētījums) ar pacientiem, kuriem saglabājās HSN simptomi, lai gan tika lietotas reģistrētās H1 prethistamīna līdzekļu devas. Trešajā pētījumā (3. pētījums) galvenokārt tika vērtēts Xolair lietošanas drošums pacientiem, kuriem saglabājās HSN simptomi, lai gan viņi tika ārstēti ar H1 antihistamīnu devām, kas bija līdz četrām reizēm lielākas par reģistrētajām, un ar H2 prethistamīna līdzekļiem un/vai ar LTRA. Šajos trijos pētījumos tika iekļauti 975 pacienti vecumā no 12 līdz

75 gadiem (vidējais vecums bija 42,3 gadi. 39 pacienti bija 12–17 gadus veci, bet 54 pacienti bija vismaz 65 gadus veci). No šo pētījumu dalībniekiem 259 bija vīrieši, un 716 bija sievietes. 7 dienas pirms randomizēšanas visiem pacientiem bija jābūt nepietiekami kontrolētiem simptomiem, un vērtējumam pēc nātrenes aktivitātes iknedēļas vērtējuma skalas (UAS7 skala, intervāls 0–42) bija jāatbilst ≥16 punktiem, un vērtējumam pēc niezes smaguma iknedēļas vērtējuma skalas (kas ir daļa no UAS7 skalas, intervāls 0–21) bija jāatbilst ≥8 punktiem, lai gan vismaz 2 nedēļu garumā jau ir lietoti prethistamīna līdzekļi.

1. un 2. pētījuma pacientu niezes smaguma iknedēļas vidējais vērtējums un vidējais vērtējums pēc UAS7 skalas bija attiecīgi 13,7–14,5 un 29,5–31,7 punkti. Pacientiem 3. drošuma pētījumā niezes smaguma iknedēļas vidējais vērtējums un vidējais vērtējums pēc UAS7 skalas bija attiecīgi 13,8 un 31,2 punkti. Visos trijos pētījumos pacienti informēja, ka pirms iekļaušanas pētījumā HSN ārstēšanai ir lietojuši 4 līdz 6 zāles (tostarp H1 antihistamīnus). 1. un 2. pētījumā pacienti attiecīgi 24 un

12 nedēļu garumā ik pēc 4 nedēļām subkutānas injekcijas veidā saņēma 75, 150 vai 300 mg lielas Xolair devas vai placebo, bet 3. pētījumā pacienti 24 nedēļu garumā ik pēc 4 nedēļām subkutānas injekcijas veidā saņēma vai nu 300 mg Xolair vai placebo. Visos pētījumos bija 16 nedēļu ilgs novērošanas periods bez zāļu lietošanas.

Primārais mērķa kritērijs bija pārmaiņas no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai niezes smaguma iknedēļas vērtējumā. 300 mg omalizumaba lielas devas samazināja niezes smaguma iknedēļas vērtējumu par 8,55 līdz 9,77 punktiem (p <0,0001) salīdzinājumā ar samazinājumu par 3,63 līdz 5,14 punktiem pacientiem, kas lietoja placebo (skatīt 7. tabulu). Statistiski nozīmīgi rezultāti tika

novēroti, vērtējot atbildes reakcijas pēc UAS7 skalas ≤6 (12. nedēļā); šāds rādītājs bija lielāks 300 mg terapijas grupās un bija intervālā no 52-66% (p<0,0001) salīdzinājumā ar 11-19% placebo terapijas grupās, un pilnīga atbildreakcija novērota 34-44% (p<0,0001) pacientu, ārstētiem ar 300 mg salīdzinājumā ar 5-9% pacientu placebo grupās. Pacientiem 300 mg terapijas grupās novēroja visaugstāko bez angioedēmas dienu īpatsvaru no 4. līdz 12. nedēļai (91,0-96,1%; p<0,001) salīdzinājumā ar placebo grupām (88,1-89,2%). Kopējā DLQI vidējās pārmaiņas no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai 300 mg terapijas grupās bija lielākas nekā placebo grupās (p<0,001), un tika novērota rezultāta uzlabošanās par 9,7–10,3 punktiem salīdzinājumā ar 5,1–6,1 punktiem atbilstošajās placebo grupās.

7. tabula. 1., 2. un 3. pētījumā novērotās iknedēļas niezes smaguma vērtējuma pārmaiņas no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai (mITT* populācijā)

 

 

Omalizumabs

 

Placebo

pa 300 mg

1. pētījums

 

 

N

Vidēji (SN)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

Vidējo mazāko kvadrātu (LS) atšķirība

-

−5,80

salīdzinājumā ar placebo1

 

 

Atšķirība 95% TI

-

−7,49,−4,10

p-vērtība salīdzinājumā ar placebo2

-

<0,0001

2. pētījums

 

 

N

Vidēji (SN)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

Vidējo mazāko kvadrātu (LS) atšķirība

-

−4,81

salīdzinājumā ar placebo1

 

 

Atšķirība 95% TI

-

−6,49,−3,13

p-vērtība salīdzinājumā ar placebo2

-

<0,0001

3. pētījums

 

 

N

Vidēji (SN)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

Vidējo mazāko kvadrātu (LS) atšķirība

-

–4,52

salīdzinājumā ar placebo1

 

 

Atšķirība 95% TI

-

−5,97, −3,08

p-vērtība salīdzinājumā ar placebo2

-

<0,0001

* Modificētā ārstētā (mITT) populācija – tika iekļauti visi randomizētie un vismaz vienu pētāmo zāļu devu saņēmušie pacienti.

Lai prognozētu trūkstošos datus, tika izmantots BOCF (pirmais novērojums pirms nākamajiem).

1Vidējie mazākie kvadrāti (LS) tika aprēķināti, izmantojot ANCOVA modeli. Stratifikācijas parametri bija iknedēļas niezes smaguma vērtējumpunktu skaits (<13 pret ≥13) un ķermeņa masa pētījuma sākumā (<80 kg pret ≥80 kg).

2p-vērtības ir atvasinātas no ANCOVA t-testa rezultātiem.

1. attēlā ir parādīts 1. pētījumā novērotais iknedēļas niezes smaguma vidējais vērtējums laika gaitā.

Ievērojami samazinājās iknedēļas niezes smaguma vidējais vērtējums, un maksimālais efekts tika

 

novērots aptuveni 12. nedēļā, un tas saglabājās visā 24 nedēļas ilgajā ārstēšanas laikā. 3. pētījuma

 

rezultāti bija līdzīgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visos trijos pētījumos 16 nedēļas ilgajā novērošanas periodā bez zāļu lietošanas pakāpeniski

 

palielinājās iknedēļas niezes smaguma vidējais vērtējums, tādēļ atjaunojās arī simptomi. Novērošanas

perioda beigās parametru vidējās vērtības bija līdzīgas vērtībām placebo grupā, tomēr mazākas par

 

attiecīgajām vidējām sākotnējām vērtībām.

 

 

 

 

 

 

 

1. attēls. 1. pētījumā novērotais iknedēļas niezes smaguma vidējais vērtējums laika gaitā

 

 

(mITT populācijā)

 

 

 

 

 

 

 

 

vidējais vērtējums

 

 

 

12. nedēļa

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

Primārais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mērķa

 

 

 

 

Omalizumabs 300 mg

 

 

kritērijs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iknedēļas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

smaguma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lietojot omalizumabu vai placebo

BOCF – sākotnējie novērojumi pirms nākamajiem; mITT – modificētā ārstētā populācija.

Efektivitāte pēc 24 nedēļas ilgas terapijas

Pēc 24 nedēļas ilgas terapijas novērotās efektivitāti raksturojošo parametru vērtības bija līdzīgas tām, kas tika novērotas pēc 12 nedēļām.

1. un 3. pētījuma 300 mg devu grupās kopš pētījuma sākuma iknedēļas niezes smaguma vidējais vērtējums bija 9,8 un 8,6 punkti, pacientu daļa, kam vērtējums pēc UAS7 skalas bija ≤6 punkti un kam tika novērota pilnīga atbildreakcija (vērtējums pēc UAS7 skalas 0 punktu), bija attiecīgi 61,7 un 55,6% un 48,1 un 42,5% (visos gadījumos p<0,0001 salīdzinājumā ar placebo).

Ir ierobežota klīniska pieredze par atkārtotu pacientu ārstēšanu ar omalizumabu.

Klīniskos pētījumos ar pusaudžiem (12 līdz 17 gadi) iegūti dati par 39 pacientiem kopumā, 11 no tiem saņēma 300 mg lielu devu. Ir pieejami 12. nedēļas rezultāti par 9 pacientiem, un 24. nedēļas rezultāti par 6 pacientiem, kuri lietoja 300 mg, kas liecina par līdzīgu atbildes reakciju pēc ārstēšanas ar omalizumabu salīdzinājumā ar pieaugušo pacientu populāciju. Vidēja pārmaiņa no sākumstāvokļa iknedēļas niezes smaguma vērtējumā norāda uz samazinājumu par 8,25 punktiem 12. nedēļā un

8,95 punktiem 24. nedēļā. Atbildes reakcijas biežums bija: 33% 12. nedēļa un 67% 24. nedēļā (UAS7=0), un 56% 12. nedēļa un 67% 24. nedēļā (UAS7≤6).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Omalizumaba farmakokinētika pētīta pieaugušajiem un pusaudžiem ar alerģisku bronhiālo astmu, kā arī pieaugušajiem un pusaudžiem ar HSN. Šajās populācijās omalizumaba vispārējās farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas ievadīšanas omalizumabs uzsūcas ar vidējo absolūto bioloģisko pieejamību 62%. Pēc vienreizējas subkutānas devas ievadīšanas pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem ar bronhiālo astmu vai HSN omalizumabs uzsūcās lēni, maksimālo koncentrāciju serumā sasniedzot pēc vidēji 6– 8 dienām. Pacientiem ar astmu pēc vairāku omalizumaba devu lietošanas laukums zem seruma koncentrācijas-laika attiecības līknes no 0. līdz 14. dienai līdzsvara apstākļos bija līdz 6 reizēm lielāks nekā pēc pirmās devas lietošanas.

Ja omalizumaba devas ir lielākas par 0,5 mg/kg, tā farmakokinētika ir lineāra. Pacientiem ar HSN pēc 75, 150 vai 300 mg lielu devu lietošanas ik pēc 4 nedēļām omalizumaba minimālā koncentrācija serumā palielinājās proporcionāli devas lielumam.

Pēc Xolair liofilizētas vai šķidras zāļu formas lietošanas novēroja līdzīgas omalizumaba koncentrācijas-laika līknes serumā.

Izkliede

In vitro omalizumabs veido ierobežota lieluma kompleksus ar IgE. Precipitējoši kompleksi un kompleksi, kuru molekulārā masa pārsniedz vienu miljonu daltonu, in vitro vai in vivo nav novēroti. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētiku, pacientiem ar alerģisku astmu un pacientiem ar HSN omalizumaba izkliede bija līdzīga. Šķietamais izkliedes tilpums pacientiem ar astmu pēc subkutānas ievadīšanas bija 78 ± 32 ml/kg.

Eliminācija

Omalizumaba klīrenss ietver IgG klīrensa procesus, kā arī klīrensu caur specifisku saistīšanos un kompleksu veidošanu ar tā mērķa ligandu – IgE. IgG eliminācija caur aknām ietver tā sadalīšanos retikuloendoteliālajā sistēmā un endotēlija šūnās. Neskarts IgG izdalās arī ar žulti. Bronhiālās astmas slimniekiem omalizumaba seruma eliminācijas pusperiods bija vidēji 26 dienas, šķietamais klīrenss vidēji bija 2,4 1,1 ml/kg dienā. Ķermeņa masas dubultošanās aptuveni divkāršoja šķietamo klīrensu. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētiskajiem parametriem, pacientiem ar HSN omalizumaba eliminācijas pusperiods no seruma, līdzsvara apstākļos bija vidēji 24 dienas, un šķietamais klīrenss līdzsvara apstākļos pacientam ar ķermeņa masu 80 kg bija 3,0 ml/kg dienā.

Pacientu grupu raksturojums

Pacienti ar astmu: analizēja omalizumaba populācijas farmakokinētiku, lai noteiktu demogrāfisko raksturlielumu ietekmi. Šo ierobežoto datu analīze liecina, ka vecuma (6-76 gadi), rases/etniskās piederības, dzimuma vai ķermeņa masas indeksa dēļ pacientiem ar astmu deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar HSN: Demogrāfisko īpašību un citu faktoru ietekme uz omalizumaba iedarbības intensitāti tika vērtēta, pamatojoties uz populācijas farmakokinētiskajiem parametriem. Analizējot saistību starp omalizumaba koncentrāciju un klīnisko atbildreakciju, tika vērtēta arī kopējo mainīgo ietekme. Šo analīžu rezultāti liek uzskatīt, ka pacientiem ar HSN vecuma (12–75 gadu vecumā), rases, tautības, dzimuma, ķermeņa masas, ķermeņa masas indeksa, IgE sākotnējā līmeņa, Fc RI antivielu vai vienlaicīgas H2 prethistamīna līdzekļu vai LTRA lietošanas dēļ zāļu deva nav jāpielāgo.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nav farmakokinētisku vai farmakodinamisku datu pacientiem ar alerģisku astmu vai HSN un pavājinātu nieru vai aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Omalizumaba drošumu pētīja makaka sugas pērtiķiem, jo omalizumabs ar vienādu afinitāti saistās ar makaka pērtiķu un cilvēka IgE. Dažiem pērtiķiem pēc atkārtotas s.c. vai i.v. ievades konstatēja antivielas pret omalizumabu. Tomēr nenovēroja acīm redzamu toksicitāti, piemēram, imūno kompleksu mediētu slimību vai no komplementa atkarīgu citotoksicitāti. Nav pierādījumu par anafilaktisku atbildreakciju tuklo šūnu degranulācijas dēļ makaka sugas pērtiķiem.

Citi primāti (gan pieaugušie, gan jaunie), kas nav cilvēkveidīgie pērtiķi, hronisku omalizumaba lietošanu devās līdz 250 mg/kg (kas, saskaņā ar rekomendējamo devu tabulu, vismaz 14 reizes pārsniedz lielāko pieļaujamo klīnisko devu) panesa labi, izņemot ar devu saistītu un no vecuma atkarīgu asins trombocītu skaita samazināšanos, ar lielāku jutību jaunākiem dzīvniekiem.

Koncentrācija serumā, kas nepieciešama, lai trombocītu skaits samazinātos par 50%, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, pieaugušiem makaka sugas pērtiķiem bija 4-20 reizes lielāka nekā paredzamā maksimālā klīniskā koncentrācija serumā. Turklāt makaka sugas pērtiķiem injekcijas vietā novēroja asiņošanu un iekaisumu.

Formāli kanceroģenēzes pētījumi ar omalizumabu nav veikti.

Reproduktivitātes pētījumos makaka sugas pērtiķiem subkutānas devas līdz 75 mg/kg nedēļā (vismaz 8 reizes pārsniedz 4 nedēļu garumā rekomendēto lielāko klīnisko devu, kas izteikta miligramos uz kilogramu) neizraisīja toksicitāti mātītei, embriotoksicitāti un nedarbojās teratogēniski, lietojot visu organoģenēzes laiku, un neizraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz augļa vai jaundzimušā augšanu, lietojot visu vēlīno grūsnības laiku, dzemdību un zīdīšanas laikā.

Omalizumabs izdalās makaka sugas pērtiķu mātītes pienā. Omalizumaba līmenis pienā bija 0,15% no koncentrācijas mātītes serumā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

L-arginīna hidrohlorīds L-histidīna hidrohlorīds L-histidīns

Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

15 mēneši.

Uzglabāšanas laikā ir iespējamas temperatūras novirzes. Kopumā zāles 25°C temperatūrā drīkst uzglabāt ne ilgāk kā 4 stundas. Ja nepieciešams, zāles var ielikt atpakaļ ledusskapī, lai izmantotu vēlāk, bet to nedrīkst darīt vairāk kā vienu reizi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

1 ml šķīduma pilnšļircē, kas sastāv no 1. hidrolītiskās klases stikla šļirces korpusa ar piestiprinātu adatu (nerūsējošs tērauds), 1. tipa gumijas virzuļa aizbāzni un adatas uzgali.

Iepakojums satur 1 pilnšļirci; vairāku kastīšu iepakojums satur 4 (4 iepakojumi pa 1) vai 10 (10 iepakojumi pa 1) pilnšļirces.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Līdz injekcijas pabeigšanai izvairieties pieskarties ierīces aktivācijas spailēm, lai nepieļautu priekšlaicīgu adatas noslēgšanu ar adatas aizsargmehānismu.

Šļirces lietošana

1.Turot šļirci kopā ar adatu tā, lai tā būtu vērsta uz augšu, uzmanīgi novelciet adatas uzgali no šļirces un izmetiet to. Nepieskarieties atklātajai adatai. Pēc tam viegli ar pirkstu uzsitiet pa šļirci, kamēr gaisa pūslīši pacelsies šļirces virspusē. Lēnām spiediet virzuli augšup, lai bez šķīduma zudumiem izvadītu gaisa pūslīšus no šļirces.

2.Viegli saņemiet ādu injekcijas vietā un ieduriet adatu.

3.Turot šļirci aiz pirkstu atlokiem, lēnām spiediet virzuli līdz galam. Ja no injekcijas vietas izplūst šķīdums, ieduriet adatu dziļāk.

4.Turot virzuli nospiestu līdz galam, uzmanīgi izvelciet adatu taisni no injekcijas vietas.

5.Lēnām atbrīvojiet virzuli un ļaujiet adatas aizsargmehānismam automātiski pārklāt atklāto adatu.

Norādījumi par iznīcināšanu

Nekavējoties izmetiet izlietoto šļirci asiem priekšmetiem paredzētā tvertnē.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/319/008

EU/1/05/319/009

EU/1/05/319/010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 25. oktobris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 22. jūnijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas