Xoterna Breezhaler (indacaterol / glycopyrronium bromide) – Zāļu apraksts - R03AL04

Nieru darbības traucējumi

Pacienti ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var lietot ieteiktās Xoterna Breezhaler devas. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, Xoterna Breezhaler jālieto tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Xoterna Breezhaler var izmantot pacienti ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, lietojot ieteicamo devu. Nav pieejami dati par Xoterna Breezhaler lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, līdz ar to jāievēro piesardzība, lietojot Xoterna Breezhaler šādiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Xoterna Breezhaler nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā (pacientiem līdz 18 gadu vecumam) HOPS indikācijai. Xoterna Breezhaler drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tikai inhalācijām. Kapsulas aizliegts norīt.

Kapsulas jālieto tikai ar Xoterna Breezhaler inhalatora palīdzību (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pacienti jāapmāca pareizi lietot šīs zāles. Pacientiem, kuriem nav novērota elpošanas funkciju uzlabošanās, jāpavaicā, vai viņi norij zāles, nevis inhalē tās.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Xoterna Breezhaler nav atļauts lietot vienlaikus ar citus ilgstošas darbības beta adrenerģisko receptoru agonistus vai ilgstošas darbības muskarīna receptoru antagonistus saturošām zālēm no farmakoterapeitiskajām grupām, pie kurām pieder Xoterna Breezhaler sastāvdaļas (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Astma

Xoterna Breezhaler nav atļauts lietot astmas ārstēšanai, jo nav ar šo indikāciju saistītu datu.

Ilgstošas darbības beta2 adrenerģiskie agonisti var palielināt ar astmu saistītu būtisku blakusparādību risku, tai skaitā ar astmu saistītu nāvi, ja lietoti astmas ārstēšanai.

Zāles nav paredzētas akūtu simptomu atvieglošanai

Xoterna Breezhaler nav indicēts akūtu bronhu spazmu ārstēšanai.

Paaugstināta jutība

Pēc indakaterola vai glikopironija, kas ir Xoterna Breezhaler komponenti, lietošanas ziņots par akūtām paaugstinātas jutības reakcijām Ja attīstās simptomi, kas liecina par alerģiskām reakcijām it īpaši angioedēma (apgrūtināta elpošana vai rīšana, mēles, lūpu un sejas pietūkums), nātrene vai izsitumi uz ādas, ārstēšana nekavējoties jāpatrauc un jāuzsāk alternatīva ārstēšana.

Paradoksālas bronhospazmas

Tāpat kā citu inhalējamo zāļu terapijas laikā, Xoterna Breezhaler lietošana var izraisīt paradoksālas bronhospazmas, kas var būt dzīvībai bīstamas. To gadījumā ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk alternatīva terapija.

Antiholīnerģiskā iedarbība, kas ir saistīta ar glikopironiju

Slēgta kakta glaukoma

Tā kā par pacientiem ar slēgta kakta glaukomu dati nav pieejami, šādiem pacientiem Xoterna Breezhaler jālieto piesardzīgi.

Pacienti jāinformē par akūtas slēgta kakta glaukomas pazīmēm un simptomiem, kā arī par to, ka gadījumā, ja attīstās jebkuras no minētajām pazīmēm vai simptomiem, viņiem jāpārtrauc Xoterna Breezhaler lietošana.

Urīna aizture

Tā kā par pacientiem ar urīna aizturi dati nav pieejami, šādiem pacientiem Xoterna Breezhaler jālieto piesardzīgi.

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem/smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā ir novērots glikopironija vidējās kopējās sistēmiskās iedarbības intensitātes (AUClast) pieaugums par attiecīgi līdz 1,4 un 2,2 reizēm. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums mazāks par

30 ml/min/1,73 m2), tostarp pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, Xoterna Breezhaler atļauts lietot tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz iespējamām nevēlamām blakusparādībām.

Iedarbība uz sirds-asinsvadu sistēmu

Xoterna Breezhaler jālieto piesardzīgi pacientiem ar sirds un asinsvadu darbības traucējumiem (koronārā sirds slimība, akūts miokarda infarkts, sirds aritmija, arteriālā hipertensija).

Beta2 adrenoreceptoru agonisti dažiem pacientiem var radīt klīniski nozīmīgu ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, ko nosaka pēc pulsa paātrināšanās, asinsspiediena paaugstināšanās un/vai citiem simptomiem. Ja rodas šāda iedarbība, lietojot šīs zāles, ārstēšana var būt jāpārtrauc. Turklāt ir ziņots, ka beta adrenoreceptoru agonisti bija par iemeslu izmaiņām elektrokardiogrammā (EKG), piemēram, T zoba noplakumam, QT intervāla pagarinājumam un ST segmenta depresijai, tomēr šo novērojumu klīniskā nozīmē nav zināma. Tāpēc ilgstošas darbības beta2 adrenerģiskos agonistus jālieto piesardzīgi pacientiem ar zināmu vai iespējamu QT intervāla pagarinājumu vai tiem, kuri lieto zāles, kas ietekmē QT intervālu.

Klīniskos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nestabilu išēmisku sirds slimību, kreisā kambara mazspēju, miokarda infarktu anamnēzē, aritmiju (izņemot hronisku stabilu priekškambaru fibrillāciju), pagarināta QT intervāla sindromu anamnēzē, vai kuriem bija pagarināts QTc intervāls (pēc Fridericia metodes) (>450 ms), tādēļ nav pieredzes šo zāļu lietošanā šajās pacientu grupās. Šajās pacientu grupās Xoterna Breezhaler jālieto piesardzīgi.

Hipokaliēmija

Beta2 adrenoreceptoru agonisti dažiem pacientiem var izraisīt vērā ņemamu hipokaliēmiju, kas varētu būt par iemeslu nevēlamām kardiovaskulārām reakcijām. Pazemināts kālija līmenis serumā parasti ir pārejošs, un kālija papildu lietošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagu HOPS hipokaliēmiju var veicināt hipoksija un vienlaikus saņemtā ārstēšana, kas var palielināt sirds aritmijas rašanās risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Xoterna Breezhaler klīniskajos pētījumos lietojot ieteicamās terapeitiskās devas, klīniski nozīmīgas hipokaliēmijas izraisītas parādības nav novērotas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Lielu beta2 adrenoreceptoru agonistu devu inhalācijas var paaugstināt glikozes koncentrāciju plazmā. Uzsākot ārstēšanu ar Xoterna Breezhaler, pacientiem ar diabētu rūpīgāk jākontrolē glikozes līmenis asins plazmā.

Ilgtermiņa klīniskajos pētījumos klīniski pamanāmas izmaiņas glikozes koncentrācijā plazmā, biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja Xoterna Breezhaler ieteikto devu (4,9%), nekā tiem, kuri lietoja placebo (2,7%). Xoterna Breezhaler nav pētīts pacientiem, kam cukura diabēts netiek pienācīgi kontrolēts.

Vispārēji traucējumi

Xoterna Breezhaler piesardzīgi jālieto pacientiem ar konvulsīviem traucējumiem vai tireotoksikozi, kā arī pacientiem, kam ir neparasti izteikta reakcija pret beta2 adrenoreceptoru agonistiem.

Palīgvielas

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga perorāla indakaterola un glikopironija inhalācija abu sastāvdaļu līdzsvara koncentrācijas apstākļos neietekmēja nevienas zāļu sastāvdaļas farmakokinētiku.

Specifiski mijiedarbības pētījumi ar Xoterna Breezhaler nav veikti. Informācija par iespējamu mijiedarbību pamatojas uz abu sastāvdaļu farmakokinētiskām īpašībām.

Vienlaikus lietošana nav ieteicama

Beta adrenoreceptoru blokatori

Beta adrenoreceptoru blokatori var pavājināt vai antagonizēt beta2 adrenoreceptoru agonistu iedarbību. Tādēļ Xoterna Breezhaler nedrīkst lietot kopā ar beta adrenoreceptoru blokatoriem (tostarp acu pilieniem), ja vien to lietošana nav absolūti nepieciešama. Ja tā ir nepieciešama, priekšroka dodama kardioselektīvajiem beta adrenoreceptoru blokatoriem, lai gan tie lietojami piesardzīgi.

Antiholīnerģiskie līdzekļi

Xoterna Breezhaler lietošana vienlaikus ar citām antiholīnerģiskas aktīvās vielas saturošām zālēm nav pētīta, tādēļ nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Simpatomimētiskie līdzekļi

Citu simpatomimētisko līdzekļu vienlaicīga lietošana (monoterapijas veidā vai kombinētās terapijas ietvaros) var veicināt indakaterola nevēlamo notikumu rašanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi, ir nepieciešama piesardzība

Hipokaliēmiju veicinoša ārstēšana

Vienlaicīga hipokaliēmiju veicinoša ārstēšana ar metilksantīna atvasinājumiem, steroīdiem vai kāliju neaizturošiem diurētiskajiem līdzekļiem var veicināt beta2 adrenoreceptoru agonistiem piemītošo iespējamo hipokaliēmiju izraisošo efektu, tāpēc lietojot šīs zāles jāievēro piesardzība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Jāņem vērā, lietojot vienlaicīgi

Mijiedarbība saistībā ar metabolismu un transportētājiem

Inhibējot svarīgākās vielas, kas iesaistītas indakaterola klīrensā, proti, CYP3A4 un P-glikoproteīnu (P- gp), indakaterola sistēmiskā iedarbība palielinās līdz divām reizēm. Iedarbības palielināšanās mijiedarbības dēļ nedod nekādu pamatu bažām par drošumu, ņemot vērā datus par ārstēšanas drošumu ar indakaterolu klīniskajos pētījumos, kuru ilgums bija līdz vienam gadam un kuros devas līdz divām reizēm pārsniedza maksimālo ieteikto indakaterola devu.

Tabulā apkopoto klīnisko pētījumu laikā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts

Nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas klīnisko pētījumu laikā un no pēcreģistrācijas avotiem, norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (1. tabula). Visās orgānu sistēmās nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc sastopamības, vispirms norādot visbiežākās. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt visu nevēlamo blakusparādību sastopamības grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti

(≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Indakaterols

Indakaterols ir ilgstošas darbības beta2 adrenoreceptoru agonists lietošanai vienu reizi dienā. Beta2 adrenoreceptoru agonistu, tostarp indakaterola, farmakoloģiskā darbība vismaz daļēji ir saistīta ar intracelulārās adenilciklāzes, enzīma, kas katalizē adenozīna trifosfāta (ATF) pārvēršanu cikliskajā 3’, 5’-adenozīna monofosfātā (cikliskajā AMF), stimulāciju. Paaugstināts cikliskā AMF līmenis izraisa bronhu gludās muskulatūras atslābināšanos. Pētījumos in vitro ir pierādīts, ka indakaterolam piemīt vairāku desmitu reižu izteiktāka agonista aktivitāte pret beta2 receptoriem nekā pret beta1 un beta3 receptoriem.

Pēc inhalēšanas indakaterols darbojas vietēji plaušās kā bronhodilatators. Indakaterols ir daļējs cilvēka beta2 adrenoreceptoru agonists ar nanomolāru potenci.

Lai gan beta2 adrenoreceptori ir dominējošie adrenoreceptori bronhu gludajā muskulatūrā un beta1 adrenoreceptori ir dominējošie receptori cilvēka sirdī, beta2 adrenoreceptori ir arī cilvēka sirdī, kur veido 10-50% no visiem adrenoreceptoriem. To klātbūtne sirdī ļauj domāt, ka pat izteikti selektīviem beta2 adrenoreceptoru agonistiem varētu piemist kardiāla iedarbība.

Glikopironijs

Glikopironijs ir inhalējams muskarīna receptoru antagonists (antiholīnerģiska viela) ar ilgstošu darbību, kas pacientiem ar HOPS balstterapijas veidā vienu reizi dienā jālieto bronhu paplašināšanai. Parasimpātiskie nervi ir galvenais neirālais ceļš, kas saistīts ar bronhu sašaurināšanos elpceļos, un holīnerģisko receptoru tonuss ir galvenais atgriezeniskais faktors, kas HOPS gadījumā izraisa gaisa plūsmas traucējumus. Glikopironijs iedarbojas, bloķējot acetilholīna bronhus sašaurinošo iedarbību uz elpceļu gludās muskulatūras šūnām, tādā veidā paplašinot elpceļus.

Glikopironija bromīds ir muskarīna receptoru antagonists ar augstu afinitāti. Pētījumos par radioligandu piesaisti ir novērota vairāk nekā četras reizes lielāka selektivitāte pret cilvēka M3 receptoriem nekā pret M2 receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ir novērots, ka Xoterna Breezhaler sastāvā esošā indakaterola un glikopironija kombinācija iedarbojas ātri – 5 minūšu laikā pēc devas ievadīšanas. 24 stundas starp devu ievadīšanu saglabājas stabila iedarbība.

Vidējais bronhus paplašinošās iedarbības intensitātes rezultāts, kas iegūts pēc sērijveidā izdarītu FEV1 mērījumu rezultātiem, ir izelpas tilpuma palielināšanās par 320 mililitriem pēc 26 nedēļas ilgas ārstēšanas. Salīdzinājumā ar indakaterolu, glikopironiju vai tiotropiju monoterapijas veidā lietots Xoterna Breezhaler izraisīja ievērojami izteiktāku iedarbību (katrā salīdzinājumā atšķirība bija

110 mililitri).

Salīdzinājumā ar placebo vai kombinācijas sastāvdaļu lietošanu monoterapijas veidā nav iegūti pierādījumi tam, ka Xoterna Breezhaler iedarbība ar laiku izraisa tahifilaksi.

Ietekme uz sirdsdarbības ātrumu

Ietekme uz veselu brīvprātīgo sirdsdarbības ātrumu tika pētīta, lietojot zāļu vienreizēju devu, kas ir

4 reizes lielākas par ieteiktajām terapeitiskajām Xoterna Breezhaler devām, tās ievadot četrās daļās ar vienu stundu ilgu starplaiku un iedarbību salīdzinot ar placebo, indakaterola, glikopironija un salmeterola iedarbību.

Vislielākais laikam atbilstošais sirdsdarbības paātrinājums salīdzinājumā ar placebo bija +5,69 sitieni minūtē (90% TI [2,71, 8,66]), bet vislielākais samazinājums bija –2,51 sitiens minūtē (90% TI [–5,48, 0,47]). Kopumā ietekme uz sirdsdarbības ātrumu laika gaitā neparādīja pastāvīgu Xoterna Breezhaler farmakodinamisko iedarbību uz šo parametru.

Tika pētīts sirdsdarbības ātrums pēc supraterapeitisku devu lietošanas pacientiem, kam ir HOPS. Xoterna Breezhaler nozīmīgi neietekmēja vidējo sirdsdarbības ātrumu 24 stundu laikā, ne arī pēc 30 minūtēm vai 4 un 24 stundām noteikto sirdsdarbības ātrumu.

QT intervāls

Nav novērots, ka Xoterna Breezhaler sastāvdaļas klīnisko devu līmenī var pagarināt QT intervālu. Plašā QT (thorough QT (TQT)) intervāla pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kas lietoja līdz pat divām reizēm lielākas inhalējamā indakaterola devas nekā maksimālā ieteicamā terapeitiskā deva, netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz QT intervālu. Tāpat arī TQT intervāla pētījumā, pēc tam kad bija inhalēta glikopironija deva, kas ir astoņreiz lielāka par ieteicamo terapeitisko devu, netika novērota QT intervāla pagarināšanās.

Xoterna Breezhaler ietekme uz QTc intervālu tika pētīta ar veseliem brīvprātīgajiem, līdz četrām reizēm ik pēc stundas inhalējot ieteicamās Xoterna Breezhaler terapeitiskās devas. Vislielākā laikam atbilstošā atšķirība salīdzinājumā ar placebo bija 4,62 ms (90% TI 0,40, 8,85 ms), un vislielākā laikam atbilstošā saīsināšanās bija -2,71 ms (90% TI -6,97, 1,54 ms). Tas liecina, ka Xoterna Breezhaler nav raksturīga nozīmīga ietekme uz QT intervālu, kā bija paredzams, ņemot vērā zāļu sastāvdaļu īpašības.

Pacientiem ar HOPS, kuri lietoja Xoterna Breezhaler supraterapeitiskas devas sākot no 116 µg/86 µg līdz 464 µg/86 µg, lielākam īpatsvaram pacientu novēroja QTcF palielinājumu sākot no 30 ms līdz 60 ms (diapazonā no 16,0% līdz 21,6% salīdzinot ar 1,9% [placebo]), salīdzinot ar sākumstāvokli, bet nebija QTcF palielinājumu >60 ms, salīdzinot ar sākumstāvokli. Lietojot visaugstākās Xoterna Breezhaler devas, arī novērots lielāks absolūto QTcF vērtību >450 ms (12,2% salīdzinot ar 5,7% [placebo]) īpatsvars.

Kālija līmenis serumā un glikozes līmenis asinīs

Veseliem brīvprātīgajiem, pēc tam kad bija inhalēta Xoterna Breezhaler deva, kas ir četrreiz lielāka par ieteicamo terapeitisko devu, ietekme uz kālija līmeni asinīs bija ļoti maza (salīdzinājumā ar placebo atšķirība bija –0,14 mmol/l). Glikozes līmenis asinīs mainījās ne vairāk kā par 0,67 mmol/l.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Xoterna Breezhaler klīniskās izstrādes III fāzē tika veikti seši pētījumi, kuros piedalījās vairāk nekā 8 000 pacientu: 1) 26 nedēļas ilgs ar placebo un aktīvo vielu (vienu reizi dienā lietotu indakaterolu, vienu reizi dienā lietotu glikopironiju vai vienu reizi dienā nemaskēti lietotu tiotropiju) kontrolēts pētījums; 2) 26 nedēļas ilgs ar aktīvo vielu (divas reizes dienā lietotu flutikazonu/salmeterolu) kontrolēts pētījums; 3) 64 nedēļas ilgs ar aktīvo vielu (vienu reizi dienā lietotu glikopironiju un vienu reizi dienā nemaskēti lietotu tiotropiju) kontrolēts pētījums; 4) 52 nedēļas ilgs ar placebo kontrolēts pētījums; 5) 3 nedēļas ilgs ar placebo un aktīvo vielu (vienu reizi dienā lietotu tiotropiju) kontrolēts fizisko aktivitāšu panesamības pētījums; un 6) 52 nedēļas ilgs ar aktīvo vielu (divas reizes dienā lietotu flutikazonu/salmeterolu) kontrolēts pētījums.

Četros no šiem pētījumiem tika iekļauti pacienti ar klīnisku vidēji smagu līdz smagu HOPS diagnozi. 64 nedēļas ilgajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar smagu līdz ļoti smagu HOPS, kuriem iepriekšējā gadā bijis ≥1 vidēji smags vai smags HOPS paasinājums. 52 nedēļu ilgajā un ar aktīvo vielu kontrolētajā pētījumā iekļāva pacientus, kuriem bija vidēji smaga līdz ļoti smaga HOPS, kuriem iepriekšējā gadā bijis ≥1 vidēji smags vai smags HOPS paasinājums..

Ietekme uz plaušu darbību

Daudzos klīniskajos pētījumos ir novērots, ka Xoterna Breezhaler klīniski nozīmīgi uzlabo plaušu funkciju (vērtējot pēc forsētās izelpas tilpuma minūtē jeb FEV1). III fāzes pētījumu laikā bronhus paplašinošā iedarbība tika novērota ne vēlāk kā piecas minūtes pēc pirmās devas un pēc pirmās devas lietošanas saglabājās visu 24 stundas ilgo laiku starp devu ievadīšanu. Bronhus paplašinošā iedarbība laika gaitā nemainījās.

Iedarbības apjoms bija atkarīgs no gaisa plūsmas traucējumu atgriezeniskuma pakāpes sākumstāvoklī (pārbaudīts, lietojot īslaicīgas darbības muskarīna receptoru antagonistu-bronhodilatatoru un īslaicīgas darbības beta2 agonistu-bronhodilatatoru): Pacientiem ar vismazāko atgriezeniskuma pakāpi sākumstāvoklī (<5%) kopumā novēroja vājāku bronhodilatāciju nekā pacientiem ar lielāku atgriezeniskuma pakāpi sākumstāvoklī (≥5%). 26. nedēļā (primārais mērķa kritērijs) Xoterna

Breezhaler palielināja minimālo FEV1 par 80 ml pacientiem (Xoterna Breezhaler n=82; placebo n=42) ar vismazāko atgriezeniskuma pakāpi sākumstāvoklī (<5%) (p=0,053) un par 220 ml pacientiem (Xoterna Breezhaler n=392, placebo n=190) ar lielāku atgriezeniskuma pakāpi sākumstāvoklī (≥5%), salīdzinot ar placebo (p<0,001).

Minimālais un maksimālais FEV1:

Kā redzams nākamajā tabulā, pēc 26 nedēļām Xoterna Breezhaler salīdzinājumā ar placebo par 200 ml uzlaboja primāro mērķa kritēriju raksturojošā parametra vērtību – minimālo FEV1 pēc devas ievadīšanas (p<0,001), kā arī izraisīja statistiski nozīmīgu stāvokļa uzlabošanos salīdzinājumā ar visām grupām, kurās zāļu sastāvdaļas (indakaterols un glikopironijs) tika lietotas monoterapijas veidā.

FEV1 pēc devas ievadīšanas (vidējā mazāko kvadrātu vērtība) 1. dienā un 26. nedēļā (primārais mērķa kritērijs)

Vidējais FEV1 pirms devas ievadīšanas (vidējā vērtība 45 un 15 minūtes pirms pētāmo zāļu rīta devas ievadīšanas) 26. nedēļā parādīja, ka Xoterna Breezhaler ir statistiski nozīmīgi iedarbīgāks par flutikazonu/salmeterolu (vidējā mazāko kvadrātu [least squares – LS] ārstēšanas atšķirība - 100 ml, p<0,001), 52. nedēļā parādīja, ka zāles ir iedarbīgākas par placebo (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 189 ml, p<0,001), un visās vizītēs līdz 64. nedēļai parādīja, ka zāles ir iedarbīgākas par glikopironiju (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 70–80 ml, p<0,001) un tiotropiju (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 60– 80 ml, p<0,001). 52 nedēļu ilgajā, ar aktīvo vielu kontrolētajā pētījumā, vidējais FEV1 pirms devas ievadīšanas Xoterna Breezhaler visās vizītēs līdz 52. nedēļai bija statistiski nozīmīgi pārāks salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 62–86 ml, p<0,001). Laikā līdz 26. nedēļai Xoterna Breezhaler pirmajās 4 stundās pēc devas ievadīšanas bija izraisījis statistiski nozīmīgu maksimālā FEV1 uzlabošanos salīdzinājumā ar placebo (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 330 ml) (p<0,001).

FEV1 AUC:

26. nedēļā Xoterna Breezhaler pēc devas ievadīšanas (140 ml, p<0,001) uzlaboja FEV1 AUC0–12 (primāro mērķa kritēriju raksturojošā parametra vērtību) salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu.

Ar simptomiem saistītais galarezultāts

Elpas trūkums:

Saskaņā ar rezultātiem kas iegūti pēc dinamiskā elpas trūkuma indeksa (Transitional Dyspnoea Index (TDI)), Xoterna Breezhaler statistiski nozīmīgi samazināja elpas trūkumu. 26. nedēļā tika novērots, ka statistiski nozīmīgi ir uzlabojies pēc TDI iegūto vērtējumpunktu skaits salīdzinājumā ar placebo (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 1,09, p<0,001), tiotropiju (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 0,51, p=0,007) un flutikazonu/salmeterolu (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 0,76, p=0,003). Uzlabojums salīdzinājumā ar indakaterolu un glikopironiju bija attiecīgi par 0,26 un 0,21.

26. nedēļā procentuāli ievērojami vairāk Xoterna Breezhaler saņēmušo pacientu (salīdzinājumā ar placebo) reaģēja ar fokālo vērtējumpunktu, iegūtiem pēc TDI, skaita palielināšanos par vismaz vienu punktu (attiecīgi 68,1 un 57,5%, p=0,004). 26. nedēļā lielākai Xoterna Breezhaler saņēmušo pacientu daļai tika novērota klīniski nozīmīga atbildreakcija (salīdzinājumā ar tiotropiju un flutikazonu/salmeterolu, attiecīgi 68,1 salīdzinājumā ar 59,2%, p=0,016, un 65,1 salīdzinājumā ar

55,5%, p=0,088).

Ar veselības stāvokli saistītā dzīves kvalitāte:

Turklāt Xoterna Breezhaler statistiski nozīmīgi ietekmēja ar veselības stāvokli saistīto dzīves kvalitāti, kas tika vērtēta pēc Svētā Džordža slimnīcas elpceļu funkcijas anketas (St. George’s Respiratory Questionnaire jeb SGRQ). Par to liecina ar SGRQ palīdzību iegūto vērtējumpunktu skaita samazināšanās salīdzinājumā ar placebo (vidējā LS ārstēšanas atšķirība -3,01, p=0,002) un tiotropiju (vidējā LS ārstēšanas atšķirība -2,13, p=0,009) 26. nedēļā, un samazināšanās salīdzinājumā ar indakaterolu un glikopironiju bija attiecīgi 1,09 un 1,18. Samazināšanās salīdzinājumā ar tiotropiju 64. nedēļā bija statistiski nozīmīga (vidējā LS ārstēšanas atšķirība -2,69, p<0,001). 52 nedēļās samazinājums salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu bija statistiski nozīmīgs (vidējā LS ārstēšanas atšķirība – 1,3, p=0,003).

26. nedēļā procentuāli ievērojami vairāk Xoterna Breezhaler saņēmušo pacientu reaģēja ar klīniski nozīmīgu pēc SGRQ iegūto vērtējumpunktu skaita uzlabošanos (definēta kā samazināšanās par vismaz četrām vienībām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) salīdzinājumā ar placebo (attiecīgi 63,7 un 56,6%, p=0,088) un tiotropiju (63,7% Xoterna Breezhaler grupā pret 56,4% tiotropija grupā, p=0,047), 64. nedēļā – salīdzinājumā ar glikopironiju un tiotropiju (57,3% Xoterna Breezhaler grupā pret 51,8% glikopironija un 50,8% tiotropija grupā, p vērtība attiecīgi 0,055 un 0,051), un 52. nedēļā – salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu (49,2% Xoterna Breezhaler pret 43,7% flutikazonu/salmeterolu; krusteniskā attiecība: 1,30, p<0,001).

Ikdienas aktivitāte

Xoterna Breezhaler 26. nedēļu laikā salīdzinājumā ar tiotropiju nodrošināja statistiski nozīmīgu uzlabojumu, procentuāli vērtējot „dienu skaitu, kad bija iespējamas parastās ikdienas darbības” (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 8,45%, p<0,001). 64. nedēļa tika novērots skaitlisks uzlabojums ar Xoterna Breezhaler salīdzinājumā ar glikopironiju (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 1,95%, p=0,175) un statistisks uzlabojums salīdzinājumā ar tiotropiju (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 4,96%, p=0,001).

HOPS paasinājumi

64 nedēļu pētījumā, kurā salīdzināja Xoterna Breezhaler (n=729), glikopironiju (n=739) un tiotropiju (n=737), Xoterna Breezhaler samazināja vidēji smagu vai smagu HOPS paasinājumu biežumu, kas izteikts gados, – par 12% salīdzinājumā ar glikopironiju (p=0,038) un par 10% salīdzinājumā ar tiotropiju (p=0,096). Vidēji smagu vai smagu HOPS paasinājumu/pacientgadu skaits bija 0,94, ja lietots Xoterna Breezhaler (812 gadījumi), 1,07, ja lietots glikopironijs (900 gadījumi) un 1,06, ja lietots tiotropijs (898 gadījumi). Xoterna Breezhaler arī statistiski nozīmīgi samazināja HOPS paasinājumu (vieglu, vidēji smagu un smagu) biežumu, kas izteikts gados, – par 15% salīdzinājumā ar glikopironiju (p=0,001) un par 14% salīdzinājumā ar tiotropiju (p=0,002). Visu HOPS paasinājumu/pacientgadu skaits bija 3,34, ja lietots Xoterna Breezhaler (2 893 gadījumi), 3,92, ja lietots glikopironijs (3 294 gadījumi), un 3,89, ja lietots tiotropijs (3 301 gadījumi).

52 nedēļu ilgajā pētījumā, kurā salīdzināja Xoterna Breezhaler (n=1 675) un flutikazonu/salmeterolu (n=1 679), Xoterna Breezhaler visu pakāpju HOPS paasinājumos (vieglu, vidēji smagu vai smagu) sasniedza primāros mērķa kritērijus, kas apliecina līdzvērtīgumu salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu. Visu HOPS paasinājumu /pacientgadu skaits bija 3,59, ja lietots Xoterna Breezhaler (4 531 gadījumi), un 4,03, ja lietots flutikazons/salmeterols (4 969 gadījumi). Xoterna Breezhaler uzrādīja pārākumu, samazinot paasinājumu biežumu, kas izteikts gados, – par 11% salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu (p=0,003).

Salīdzinot ar flutikazonu/salmeterolu, Xoterna Breezhaler samazināja vidēji smagu vai smagu HOPS paasinājumu biežumu, kas izteikts gados, – par 17% (p<0,001), un smagu paasinājumu (nepieciešama hospitalizācija) par 13% (nav statistiski nozīmīgi; p=0,231). Vidēji smagu vai smagu HOPS paasinājumu/pacientgadu skaits bija 0,98, ja lietots Xoterna Breezhaler (1 265 gadījumi), un 1,19, ja lietots flutikazons/salmeterols (1 452 gadījumi). Xoterna Breezhaler pagarināja laiku līdz pirmajam vidēji smagam vai smagam paasinājumam par 22%, samazinot paasinājuma risku (p<0,001), un pagarināja laiku līdz pirmajam smagajam paasinājumam, samazinot paasinājuma risku (p=0,046) par

19%.

Pneimonijas sastopamības biežums Xoterna Breezhaler grupā bija 3,2%, salīdzinot ar 4,8% flutikazona/salmeterola grupā (p=0,017). Laiks līdz pirmajai pneimonijai bija garāks, lietojot Xoterna

Breezhaler salīdzinot ar flutikazonu/salmeterolu (p=0,013).

Citā pētījumā, kurā salīdzināja Xoterna Breezhaler (n=258) un flutikazonu/salmeterolu (n=264) 26 nedēļas, vidēji smagu vai smagu HOPS paasinājumu/pacientgadu skaits bija attiecīgi 0,15 salīdzinājumā ar 0,18 (18 gadījumi salīdzinājumā ar 22 gadījumiem) (p=0,512), un visu HOPS

paasinājumu/pacientgadu (vieglu, vidēji smagu un smagu) skaits bija attiecīgi 0,72 salīdzinājumā ar 0,94 ( 86 gadījumi salīdzinājumā ar 113 gadījumiem) (p=0.098).

Glābšanas zāļu lietošana

26 nedēļu laikā Xoterna Breezhaler statistiski nozīmīgi samazināja glābšanas zāļu (salbutamola) lietošanu – salīdzinājumā ar placebo, tiotropiju un flutikazonu/salmeterolu attiecīgi par 0,96 (p<0,001), 0,54 (p<0,001) un 0,39 (p=0,019) pūtieniem dienā. 64 nedēļu laikā šis samazinājums salīdzinājumā ar tiotropiju bija 0,76 pūtieni dienā (p<0,001). 52 nedēļu laikā Xoterna Breezhaler samazināja glābšanas zāļu lietošanu par 0,25 pūtieniem dienā salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu

(p<0,001).

Slodzes panesība

Lietots no rīta, Xoterna Breezhaler samazināja plaušu pārmērīgu piepūšanos un uzlaboja slodzes panesības ilgumu, kas var saglabāties jau pēc pirmās devas. Terapijas pirmajā dienā salīdzinājumā ar placebo ievērojami (vidējā LS ārstēšanas atšķirība 250 ml, p<0,001) uzlabojās maksimālais ieelpas tilpums. Pēc trīs nedēļas ilgas terapijas ar Xoterna Breezhaler salīdzinājumā ar placebo izteiktāk (vidējā LS ārstēšanas atšķirība 320 ml, p<0,001) uzlabojās maksimālais ieelpas tilpums un slodzes panesības ilgums (vidējā LS ārstēšanas atšķirība 59,5 sekundēm, p=0,006).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Xoterna Breezhaler visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Xoterna Breezhaler

Pēc Xoterna Breezhaler inhalācijas vidējais laiks, līdz tiek sasniegta indakaterola un glikopironija maksimālā koncentrācija plazmā, ir attiecīgi 15 un 5 minūtes.

Pamatojoties uz datiem, kas iegūti in vitro, ir paredzams, ka plaušās ievadītā indakaterola deva, lietojot Xoterna Breezhaler vai tikai indakaterolu, ir līdzīga. Līdzsvara apstākļos indakaterola iedarbības intensitāte pēc Xoterna Breezhaler lietošanas bija vai nu līdzīga, vai nedaudz mazāka par sistēmiskās iedarbības intensitāti pēc indakaterola zāļu inhalācijas monoterapijas veidā.

Aprēķināts, ka pēc Xoterna Breezhaler inhalācijas indakaterola devas absolūtā biopieejamība ir 61– 85%, un glikopironija devas absolūtā biopieejamība – aptuveni 47%.

Līdzsvara apstākļos glikopironija iedarbības intensitāte pēc Xoterna Breezhaler lietošanas bija līdzīga glikopironija iedarbības intensitātei pēc glikopironija zāļu inhalācijas monoterapijas veidā.

Indakaterols

Līdzsvara stāvokļa indakaterola koncentrācija plazmā tika sasniegta 12-15 dienu laikā pēc vienu reizi dienā lietošanas. Vidējā indakaterola uzkrāšanās attiecība, tas ir, AUC 14. vai 15. dienā salīdzinājumā ar 1. dienu ar zāļu lietošanas intervālu 24 h, vienu reizi dienā inhalējamām devām, sākot no 60 µg līdz 480 µg (ievadītā deva), bija robežās no 2,9 līdz 3,8.

Glikopironijs

Pacientiem ar HOPS glikopironija farmakokinētikas līdzsvara koncentrācija tika sasniegta vienas nedēļas laikā pēc ārstēšanas sākuma. Lietojot glikopironiju ieteicamajām devās vienu reizi dienā, vidējā maksimālā un minimālā līdzsvara koncentrācija plazmā bija attiecīgi 166 un 8 pikogrami/ml. Glikopironija iedarbība līdzsvara koncentrācijā (AUC, zāles lietojot ik pēc 24 stundām) bija aptuveni 1,4-1,7 reizes lielāka nekā pēc pirmās devas.

Izkliede

Indakaterols

Pēc intravenozas infūzijas indakaterola izkliedes tilpums terminālās eliminācijas fāzē bija 2 557 litri, kas liecina par plašu izkliedi. In vitro spēja saistīties ar cilvēka seruma un plazmas olbaltumvielām bija aptuveni 95%.

Glikopironijs

Pēc intravenozas ievadīšanas glikopironija izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 83 litri, bet eliminācijas terminālajā fāzē – 376 litri. Pēc inhalācijas šķietamais izkliedes tilpums eliminācijas terminālajā fāzē bija gandrīz 20 reizes lielāks, kas liecina, ka pēc inhalācijas eliminācija ir daudz lēnāka. Ja glikopironija koncentrācija in vitro ir 1 līdz 10 nanogrami/ml, ar cilvēka plazmas proteīniem saistās 38 līdz 41% vielas.

Biotransformācija

Indakaterols

Pēc radioloģiski iezīmēta indakaterola perorālas lietošanas cilvēkiem pētījumā ADME (uzsūkšanās, izkliedes, metabolisma un izdalīšanās pētījumā) nemainīts indakaterols bija galvenais komponents serumā, kas veidoja aptuveni vienu trešo daļu no kopējā ar zālēm saistītā AUC 24 stundu laikā. Nozīmīgākais metabolīts serumā bija hidroksilētais atvasinājums. Nākamie pamanāmākie metabolīti bija indakaterola fenola O-glikuronīdi un hidroksilētais indakaterols. Citi identificētie metabolīti bija hidroksilētā atvasinājuma diastereomērs, indakaterola N-glikuronīds un C- un N-dealkilētie produkti.

In vitro UGT1A1 izoforma visvairāk piedalās indakaterola metaboliskaja klīrensā. Tomēr, kā pierādīts klīniskā pētījumā, populācijās ar citiem UGT1A1 genotipiem, UGT1A1 genotipa ietekme uz indakaterola sistēmisko iedarbību nav nozīmīga.

Oksidatīvie metabolīti tika konstatēti inkubācijās ar rekombinantiem CYP1A1, CYP2D6 un CYP3A4. Ir konstatēts, ka CYP3A4 ir galvenais par indakaterola hidroksilāciju atbildīgais izoenzīms. Pētījumi in vitro liecināja arī par to, ka indakaterols ir substrāts ar zemu afinitāti pret izplūdes sūkni P-gp.

Glikopironijs

In vitro veiktu metabolisma pētījumu laikā ir novērots, ka dzīvnieku un cilvēka organismā glikopironija bromīda metabolisma procesi ir līdzīgi. Ir novērota hidroksilēšana, kuras laikā veidojas daudzveidīgi mono- un dihidroksilmetabolīti, un tieša hidrolīze, kuras laikā veidojas karboksilskābes atvasinājums (metabolīts M9). In vivo no norītās inhalētā glikopironija bromīda daļas veidojas metabolīts M9. Pēc atkārtotām inhalācijām cilvēka urīnā ir konstatēti glikopironija glikuronīdu un/vai sulfātu tipa konjugāti, uz kuriem attiecas aptuveni 3% ievadītās devas.

Glikopironija oksidatīvajā biotransformācijā piedalās daudzi CYP izoenzīmi. Ir maz ticams, ka glikopironija metabolisma inhibīcija vai indukcija var izraisīt nozīmīgas tā metabolisma pārmaiņas.

In vitro veiktu inhibīcijas pētījumu laikā ir novērots, ka glikopironija bromīdam nav raksturīga spēja nozīmīgi inhibēt CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vai CYP3A4/5, izvades transportsistēmas MDR1, MRP2 vai MXR, un uzsūkšanās transportsistēmas OCT1 vai OCT2. In vitro veiktu enzīmu indukcijas pētījumu laikā nav novērota klīniski nozīmīga analizētu citohroma P450 izoenzīmu, UGT1A1 vai transportsistēmu MDR1 un MRP2 indukcija, ko izraisa glikopironija bromīds.

Eliminācija

Indakaterols

Klīniskajos pētījumos nemainītā veidā ar urīnu izdalītā indakaterola daudzums bija mazāks par 2,5% no ievadītās devas. Indakaterola renālais klīrenss vidēji bija robežās no 0,46 līdz 1,20 litriem stundā. Salīdzinot šo rādītāju ar indakaterola seruma klīrensu, kas ir 23,3 litri stundā, ir redzams, ka renālajam klīrensam sistēmiski pieejamā indakaterola eliminācijā ir niecīga loma (aptuveni 2-5% no sistēmiskā klīrensa).

ADME pētījumā perorāli lietots indakaterols, tika izvadīts ar fēcēm galvenokārt neizmainīta pamatsavienojuma veidā (54% no devas) un -mazākā apjomā -hidroksilēto indakaterola metabolītu veidā (23% no devas).

Indakaterola koncentrācija serumā pazeminājās vairākās fāzēs, un tā terminālais eliminācijas pusperiods variē no 45,5 līdz 126 stundām. Efektīvais eliminācijas pusperiods, ko aprēķina pēc indakaterola uzkrāšanās pēc atkārtotu devu lietošanas, bija 40-52 stundas, un šis rādītājs atbilst novērotajam laikam līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai, kas ir aptuveni 12-15 dienas.

Glikopironijs

Pēc intravenozas ar [3H]-iezīmēta glikopironija bromīda ievadīšanas pēc 48 stundām vidējais ar urīnu izvadītais radioaktivitātes daudzums atbilda 85% devas. Vēl 5% devas tika konstatēti žultī.

Uz pamatsavienojuma elimināciju caur nierēm attiecas aptuveni 60-70% sistēmiski pieejamā glikopironija kopējā daudzuma, bet uz klīrensa procesiem, kas nav saistīti ar nierēm, attiecas aptuveni 30-40%. Klīrensu, kas nav saistīts ar nierēm, nodrošina eliminācija kopā ar žulti, tomēr tiek uzskatīts, ka lielāko ar nierēm nesaistītā klīrensa daļu nodrošina metabolisms.

Pēc inhalācijas vidējais glikopironija nieru klīrensa ātrums ir robežās no 17,4 līdz 24,4 l/h. Glikopironija elimināciju caur nierēm veicina aktīva tubulāra sekrēcija. Urīnā līdz 23% no ievadītās devas ir pamatsavienojuma formā.

Glikopironija koncentrācija plazmā samazinās vairākās fāzēs. Pēc inhalācijas vidējais terminālais eliminācijas pusperiods (33 līdz 57 stundas) ir daudz ilgāks nekā pēc intravenozas un perorālas lietošanas (attiecīgi 6,2 un 2,8 stundas). Eliminācijas veids liecina par ilgstošu absorbciju no plaušām un/vai glikopironija pāriešanu sistēmiskā apritē 24 stundas un vēl vēlāk pēc inhalācijas.

Linearitāte/nelinearitāte

Indakaterols

120–480 µg lielu devu diapazonā indakaterola iedarbības intensitāte palielinājās proporcionāli ievadītās devas palielināšanai.

Glikopironijs

HOPS pacientiem, gan sistēmiskā iedarbība, gan kopējā glikopironija ekskrēcija ar urīnu farmakokinētiskajā līdzsvara koncentrācijā palielinās proporcionāli (ievadītajai) devai robežās no 44 līdz 176 µg.

Īpašas populācijas

Xoterna Breezhaler

Populācijas farmakokinētikas analīzes dati par pacientiem, kam ir HOPS, liecina, ka pēc Xoterna Breezhaler inhalācijas vecumam, dzimumam un mazai ķermeņa masai nav nozīmīgas ietekmes uz indakaterola un glikopironija sistēmiskās iedarbības intensitāti. Kā neatkarīgais mainīgais parametrs ir identificēts kalsnums (ķermeņa masas un auguma garuma funkcija). Ir novērota negatīva korelācija starp sistēmiskās iedarbības intensitāti un nelielu ķermeņa masu vai ķermeņa masu. Tomēr nav ieteicams pielāgot devu atkarībā no pārmaiņu intensitātes vai paredzama kalsnuma.

Smēķēšanas ieradumiem un sākotnējam FEV1 nav raksturīga manāma ietekme uz indakaterola glikopironija sistēmiskās iedarbības intensitāti pēc Xoterna Breezhaler inhalācijas.

Indakaterols

Populācijas farmakokinētikas analīzē tika konstatēts, ka indakaterola farmakokinētiku būtisku neietekmē vecums (pieaugušie līdz 88 gadu vecumam), dzimums, ķermeņa masa (32-168 kg) vai rase. Tās neliecināja ne par kādām atšķirībām starp etniskajām apakšgrupām šajā populācijā.

Glikopironijs

Analizējot farmakokinētiku HOPS slimnieku populācijā, ir konstatēts, ka faktori, kas veicina sistēmiskās iedarbības intensitātes atšķirības dažādu pacientu organismā, ir ķermeņa masa un vecums. Glikopironiju ieteicamajās devās var droši lietot visās vecuma un ķermeņa masas grupās.

Dzimumam, tam, vai pacients smēķē, kā arī FEV1 pirms ārstēšanas sākuma nav redzamas ietekmes uz sistēmisko iedarbību.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Xoterna Breezhaler

Pamatojoties uz Xoterna Breezhaler atsevišķo sastāvdaļu farmakokinētiskajām īpašībām, ieteicamās zāļu devas ir atļauts lietot pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.

Indakaterols

Pacientiem ar viegli līdz mēreni pavājinātu aknu darbību netika konstatētas būtiskas indakaterola Cmax vai AUC izmaiņas, un tāpat indivīdiem ar viegli līdz mēreni pavājinātu aknu darbību un veselajiem kontroles grupas dalībniekiem netika novērotas atšķirības attiecībā uz zāļu spēju saistīties ar olbaltumvielām. Nav veikti pētījumi ar indivīdiem, kam ir izteikti pavājināta aknu darbība.

Glikopironijs

Klīniskie pētījumi ar pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi, nav veikti. Glikopironija ekskrēcija no sistēmiskās asinsrites galvenokārt notiek caur nierēm. Netiek uzskatīts, ka aknās notiekošo glikopironija metabolisma procesu traucējumi izraisa klīniski nozīmīgu sistēmiskās iedarbības palielināšanos.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Xoterna Breezhaler

Pamatojoties uz Xoterna Breezhaler atsevišķo sastāvdaļu farmakokinētiskajām īpašībām, ieteicamās zāļu devas ir atļauts lietot pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā, kad nepieciešama dialīze, Xoterna Breezhaler jālieto tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku.

Indakaterols

Tā kā izdalīšanās ar urīnu veido tikai nelielu daļa no kopējās indakaterola maleāta izvades no organisma, pētījums ar indivīdiem, kam ir pavājināta nieru darbība, nav veikts.

Genotoksicitātes pētījumos netika atklāts nekāds mutagēnas vai klastogēnas iedarbības potenciāls. Kancerogenitāti novērtēja divu gadu pētījumā ar žurkām un sešu mēnešu pētījumā ar transgēnām pelēm. Palielināts labdabīgas olnīcu leiomiomas un olnīcu gludās muskulatūras perēkļveida hiperplāzijas biežums žurkām atbilst līdzīgām atradēm, par ko ziņots saistībā ar citiem beta2 adrenoreceptoru agonistiem. Pētījumos ar pelēm netika konstatēta kancerogēna darbība. Sistēmiskā iedarbība (AUC) žurkām un pelēm, pie kuras nenovēroja nevēlamu iedarbību, šajos pētījumos bija attiecīgi vismaz 7 un 49 reizes augstāka nekā cilvēkiem, kas ārstēti ar indakaterolu vienu reizi dienā, lietojot maksimāli ieteicamo terapeitisko devu.

Glikopironijs

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Blakusparādības, kas saistītas ar glikopironija bromīda kā muskarīna receptoru antagonista īpašībām, ir viegla vai mērena sirdsdarbības ātruma palielināšanās suņiem, acs lēcas apduļķošanās žurkām, kā arī atgriezeniskas izmaiņas žurku un suņu organismā, ko izraisa samazināta dziedzeru sekrēcija. Žurkām ir novērots viegls elpceļu kairinājums vai adaptīvās elpceļu izmaiņas. Visas šīs parādības attīstījās, kad iedarbība bija ievērojami lielāka par to, kas paredzama cilvēka organismā.

Pēc ievadīšanas inhalācijas veidā glikopironijs žurkām vai trušiem nebija teratogēns. Netika novērota ietekme uz žurku fertilitāti, kā arī pre- vai postnatālo attīstību. Glikopironija bromīds un tā metabolīti maznozīmīgi šķērso grūsnu peļu, trušu un suņu placentāro barjeru. Glikopironija bromīds un tā metabolīti laktācijas periodā izdalījās žurku pienā, kur to koncentrācija bija līdz 10 reizēm lielāka nekā mātīšu asinīs.

Glikopironija bromīda genotoksicitātes pētījumos netika atklāts nekāds mutagens vai klastogens potenciāls. Kanceroogenitātes pētījumos, kuru laikā zāles tika perorāli ievadītas transgēniskām pelēm un inhalācijas veidā ievadīts žurkām, apstākļos, kad sistēmiskā iedarbība (AUC) peļu un žurku organismā bija attiecīgi 53 un 75 reizes lielāka par to, kas cilvēka organismā novērota pēc maksimālās ieteicamās devas lietošanas vienu reizi dienā, netika iegūti pierādījumi par zāļu kancerogenitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Pēc 30 dienu lietošanas katrs inhalators jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Kapsulas vienmēr jāglabā oriģinālajā blisterī, lai pasargātu no mitruma, un tās drīkst izņemt tikai tieši pirms lietošanas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Xoterna Breezhaler ir vienas devas inhalators. Inhalatora korpuss un vāciņš izgatavoti no akrilnitrilbutadiēnstirola, pogas izgatavotas no metilmetakrilāta akrilnitrilbutadiēnstirola. Adatas un atsperes ir izgatavotas no nerūsējošā tērauda.

PA/alumīnija/PVH – alumīnija perforēti blisteri ar atsevišķām devām. Katrs blisters satur 6 vai 10 cietās kapsulas.

Atsevišķs iepakojums, kas satur 6x1, 10x1, 12x1 vai 30x1 cietās kapsulas un vienu inhalatoru.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 90 (3 iepakojumi pa 30x1) cietās kapsulas un 3 inhalatorus. Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 96 (4 iepakojumi pa 24x1) cietās kapsulas un 4 inhalatorus. Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 150 (15 iepakojumi pa 10x1) cietās kapsulas un 15 inhalatorus. Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 150 (25 iepakojumi pa 6x1) cietās kapsulas un 25 inhalatorus.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Jālieto inhalators, kas tiek izsniegts kopā ar katru jauno recepti. Pēc 30 dienu lietošanas katrs inhalators jāiznīcina.

Lietošanas norādījumi

Kā lietot savu inhalatoru

Noņemiet vāciņu.

Atveriet inhalatoru:

stingri turiet inhalatora pamatni un nolieciet iemutni. Tādējādi tiek atvērts inhalators.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.