Raksts satur
- 1. ZĀĻU NOSAUKUMS
- 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
- 3. ZĀĻU FORMA
- 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
- 4.1. Terapeitiskās indikācijas
- 4.2. Devas un lietošanas veids
- 4.3. Kontrindikācijas
- 4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
- 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
- 4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
- 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
- 4.8. Nevēlamās blakusparādības
- 1. tabula. Nevēlamās blakusparādības
- 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
- 1. diena
- 26. nedēļa
- 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
- 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
- 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
- 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
- 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1.ZĀĻU NOSAUKUMS
Xoterna Breezhaler 85 mikrogrami/43 mikrogrami, inhalācijas pulveris cietās kapsulās
2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur 143 µg indakaterola maleāta, kas atbilst 110 µg indakaterola (Indacaterolum) un 63 µg glikopironija bromīda (Glycopyrronii bromidum), kas atbilst 50 µg glikopironija (Glycopyrronium).
Katra ievadītā deva (deva, kas atstāj inhalatora iemutni) satur 110 µg indakaterola maleāta, kas atbilst
85 µg indakaterola un 54 µg glikopironija bromīda, kas atbilst 43 µg glikopironija.
Katra kapsula satur 23,5 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3.ZĀĻU FORMA
Inhalācijas pulveris cietā kapsulā.
Kapsulām ir caurspīdīgs dzeltens vāciņš un caurspīdīgs dabiskas želatīna krāsas korpuss. Tās satur baltu vai gandrīz baltu pulveri; uz korpusa zem divām zilām joslām ar zilu krāsu iespiests produkta
kods „GP110.50” un uz vāciņa ar melnu krāsu iespiests uzņēmuma logotips ().
4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1.Terapeitiskās indikācijas
Xoterna Breezhaler indicēts bronhodilatējošai balstterapijai, lai atvieglotu slimības simptomus pieaugušiem pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS).
4.2.Devas un lietošanas veids
Devas
Ieteicamā deva ir vienas kapsulas satura inhalācija vienu reizi dienā, izmantojot Xoterna Breezhaler inhalatoru.
Xoterna Breezhaler ieteicams lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Ja deva ir izlaista, tā jāieņem pēc iespējas drīzāk tajā pašā dienā. Pacienti jābrīdina nelietot vairāk par vienu devu dienā.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki
Gados vecāki pacienti (no 75 gadu vecuma) var lietot ieteiktās Xoterna Breezhaler devas.
Nieru darbības traucējumi
Pacienti ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var lietot ieteiktās Xoterna Breezhaler devas. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, Xoterna Breezhaler jālieto tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Xoterna Breezhaler var izmantot pacienti ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, lietojot ieteicamo devu. Nav pieejami dati par Xoterna Breezhaler lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, līdz ar to jāievēro piesardzība, lietojot Xoterna Breezhaler šādiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Xoterna Breezhaler nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā (pacientiem līdz 18 gadu vecumam) HOPS indikācijai. Xoterna Breezhaler drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Tikai inhalācijām. Kapsulas aizliegts norīt.
Kapsulas jālieto tikai ar Xoterna Breezhaler inhalatora palīdzību (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Pacienti jāapmāca pareizi lietot šīs zāles. Pacientiem, kuriem nav novērota elpošanas funkciju uzlabošanās, jāpavaicā, vai viņi norij zāles, nevis inhalē tās.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3.Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Xoterna Breezhaler nav atļauts lietot vienlaikus ar citus ilgstošas darbības beta adrenerģisko receptoru agonistus vai ilgstošas darbības muskarīna receptoru antagonistus saturošām zālēm no farmakoterapeitiskajām grupām, pie kurām pieder Xoterna Breezhaler sastāvdaļas (skatīt
4.5. apakšpunktu).
Astma
Xoterna Breezhaler nav atļauts lietot astmas ārstēšanai, jo nav ar šo indikāciju saistītu datu.
Ilgstošas darbības beta2 adrenerģiskie agonisti var palielināt ar astmu saistītu būtisku blakusparādību risku, tai skaitā ar astmu saistītu nāvi, ja lietoti astmas ārstēšanai.
Zāles nav paredzētas akūtu simptomu atvieglošanai
Xoterna Breezhaler nav indicēts akūtu bronhu spazmu ārstēšanai.
Paaugstināta jutība
Pēc indakaterola vai glikopironija, kas ir Xoterna Breezhaler komponenti, lietošanas ziņots par akūtām paaugstinātas jutības reakcijām Ja attīstās simptomi, kas liecina par alerģiskām reakcijām it īpaši angioedēma (apgrūtināta elpošana vai rīšana, mēles, lūpu un sejas pietūkums), nātrene vai izsitumi uz ādas, ārstēšana nekavējoties jāpatrauc un jāuzsāk alternatīva ārstēšana.
Paradoksālas bronhospazmas
Tāpat kā citu inhalējamo zāļu terapijas laikā, Xoterna Breezhaler lietošana var izraisīt paradoksālas bronhospazmas, kas var būt dzīvībai bīstamas. To gadījumā ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk alternatīva terapija.
Antiholīnerģiskā iedarbība, kas ir saistīta ar glikopironiju
Slēgta kakta glaukoma
Tā kā par pacientiem ar slēgta kakta glaukomu dati nav pieejami, šādiem pacientiem Xoterna Breezhaler jālieto piesardzīgi.
Pacienti jāinformē par akūtas slēgta kakta glaukomas pazīmēm un simptomiem, kā arī par to, ka gadījumā, ja attīstās jebkuras no minētajām pazīmēm vai simptomiem, viņiem jāpārtrauc Xoterna Breezhaler lietošana.
Urīna aizture
Tā kā par pacientiem ar urīna aizturi dati nav pieejami, šādiem pacientiem Xoterna Breezhaler jālieto piesardzīgi.
Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem
Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem/smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā ir novērots glikopironija vidējās kopējās sistēmiskās iedarbības intensitātes (AUClast) pieaugums par attiecīgi līdz 1,4 un 2,2 reizēm. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums mazāks par
30 ml/min/1,73 m2), tostarp pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, Xoterna Breezhaler atļauts lietot tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz iespējamām nevēlamām blakusparādībām.
Iedarbība uz
Xoterna Breezhaler jālieto piesardzīgi pacientiem ar sirds un asinsvadu darbības traucējumiem (koronārā sirds slimība, akūts miokarda infarkts, sirds aritmija, arteriālā hipertensija).
Beta2 adrenoreceptoru agonisti dažiem pacientiem var radīt klīniski nozīmīgu ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, ko nosaka pēc pulsa paātrināšanās, asinsspiediena paaugstināšanās un/vai citiem simptomiem. Ja rodas šāda iedarbība, lietojot šīs zāles, ārstēšana var būt jāpārtrauc. Turklāt ir ziņots, ka beta adrenoreceptoru agonisti bija par iemeslu izmaiņām elektrokardiogrammā (EKG), piemēram, T zoba noplakumam, QT intervāla pagarinājumam un ST segmenta depresijai, tomēr šo novērojumu klīniskā nozīmē nav zināma. Tāpēc ilgstošas darbības beta2 adrenerģiskos agonistus jālieto piesardzīgi pacientiem ar zināmu vai iespējamu QT intervāla pagarinājumu vai tiem, kuri lieto zāles, kas ietekmē QT intervālu.
Klīniskos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nestabilu išēmisku sirds slimību, kreisā kambara mazspēju, miokarda infarktu anamnēzē, aritmiju (izņemot hronisku stabilu priekškambaru fibrillāciju), pagarināta QT intervāla sindromu anamnēzē, vai kuriem bija pagarināts QTc intervāls (pēc Fridericia metodes) (>450 ms), tādēļ nav pieredzes šo zāļu lietošanā šajās pacientu grupās. Šajās pacientu grupās Xoterna Breezhaler jālieto piesardzīgi.
Hipokaliēmija
Beta2 adrenoreceptoru agonisti dažiem pacientiem var izraisīt vērā ņemamu hipokaliēmiju, kas varētu būt par iemeslu nevēlamām kardiovaskulārām reakcijām. Pazemināts kālija līmenis serumā parasti ir pārejošs, un kālija papildu lietošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagu HOPS hipokaliēmiju var veicināt hipoksija un vienlaikus saņemtā ārstēšana, kas var palielināt sirds aritmijas rašanās risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Xoterna Breezhaler klīniskajos pētījumos lietojot ieteicamās terapeitiskās devas, klīniski nozīmīgas hipokaliēmijas izraisītas parādības nav novērotas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Hiperglikēmija
Lielu beta2 adrenoreceptoru agonistu devu inhalācijas var paaugstināt glikozes koncentrāciju plazmā. Uzsākot ārstēšanu ar Xoterna Breezhaler, pacientiem ar diabētu rūpīgāk jākontrolē glikozes līmenis asins plazmā.
Ilgtermiņa klīniskajos pētījumos klīniski pamanāmas izmaiņas glikozes koncentrācijā plazmā, biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja Xoterna Breezhaler ieteikto devu (4,9%), nekā tiem, kuri lietoja placebo (2,7%). Xoterna Breezhaler nav pētīts pacientiem, kam cukura diabēts netiek pienācīgi kontrolēts.
Vispārēji traucējumi
Xoterna Breezhaler piesardzīgi jālieto pacientiem ar konvulsīviem traucējumiem vai tireotoksikozi, kā arī pacientiem, kam ir neparasti izteikta reakcija pret beta2 adrenoreceptoru agonistiem.
Palīgvielas
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai
4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vienlaicīga perorāla indakaterola un glikopironija inhalācija abu sastāvdaļu līdzsvara koncentrācijas apstākļos neietekmēja nevienas zāļu sastāvdaļas farmakokinētiku.
Specifiski mijiedarbības pētījumi ar Xoterna Breezhaler nav veikti. Informācija par iespējamu mijiedarbību pamatojas uz abu sastāvdaļu farmakokinētiskām īpašībām.
Vienlaikus lietošana nav ieteicama
Beta adrenoreceptoru blokatori
Beta adrenoreceptoru blokatori var pavājināt vai antagonizēt beta2 adrenoreceptoru agonistu iedarbību. Tādēļ Xoterna Breezhaler nedrīkst lietot kopā ar beta adrenoreceptoru blokatoriem (tostarp acu pilieniem), ja vien to lietošana nav absolūti nepieciešama. Ja tā ir nepieciešama, priekšroka dodama kardioselektīvajiem beta adrenoreceptoru blokatoriem, lai gan tie lietojami piesardzīgi.
Antiholīnerģiskie līdzekļi
Xoterna Breezhaler lietošana vienlaikus ar citām antiholīnerģiskas aktīvās vielas saturošām zālēm nav pētīta, tādēļ nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Simpatomimētiskie līdzekļi
Citu simpatomimētisko līdzekļu vienlaicīga lietošana (monoterapijas veidā vai kombinētās terapijas ietvaros) var veicināt indakaterola nevēlamo notikumu rašanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi, ir nepieciešama piesardzība
Hipokaliēmiju veicinoša ārstēšana
Vienlaicīga hipokaliēmiju veicinoša ārstēšana ar metilksantīna atvasinājumiem, steroīdiem vai kāliju neaizturošiem diurētiskajiem līdzekļiem var veicināt beta2 adrenoreceptoru agonistiem piemītošo iespējamo hipokaliēmiju izraisošo efektu, tāpēc lietojot šīs zāles jāievēro piesardzība (skatīt
4.4. apakšpunktu).
Jāņem vērā, lietojot vienlaicīgi
Mijiedarbība saistībā ar metabolismu un transportētājiem
Inhibējot svarīgākās vielas, kas iesaistītas indakaterola klīrensā, proti, CYP3A4 un
Cimetidīns vai citi organiskā katjona transporta inhibitori
- Ultibro breezhaler - indacaterol / glycopyrronium bromide
Recepšu zāles uzskaitītas. Viela: "Indacaterol / glycopyrronium bromide"
Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem cimetidīns, kas inhibē organisko katjonu transportu, par ko tiek uzskatīts, ka tas veicina glikopironija ekskrēciju caur nierēm, par 22% palielināja glikopironija kopējo iedarbības intensitāti (AUC) un par 23% palēnināja tā klīrensu caur nierēm. Ņemot vērā šo pārmaiņu lielumu, gadījumos, kad glikopironijs tiek lietots vienlaikus ar cimetidīnu vai citiem organisko katjonu transporta inhibitoriem, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama.
4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Nav pieejami dati par Xoterna Breezhaler lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar klīniskās iedarbības izraisītu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Indakaterols var aizkavēt dzemdības atslābinošās iedarbības uz dzemdes gludo muskulatūru dēļ. Tādēļ, grūtniecības laikā Xoterna Breezhaler atļauts lietot tikai tad, ja pacientei paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai indakaterols, glikopironijs un to metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētiskie/toksikoloģiskie dati liecina par indakaterola, glikopironija un to metabolītu izdalīšanos žurku pienā laktācijas periodā. Xoterna Breezhaler lietošanu sievietēm, kuras baro ar krūti, atļauts apsvērt tikai tad, ja paredzamais ieguvums sievietei ir lielāks par jebkuru iespējamo risku zīdainim (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Reprodukcijas pētījumu rezultāti un citi par dzīvniekiem iegūtie dati neliecina par dzīvnieku tēviņu vai mātīšu fertilitātes traucējumiem.
4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Šīs zāles neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr reibonis var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt
4.8. apakšpunktu).
4.8.Nevēlamās blakusparādības
Aprakstītais drošuma profils pamatojas uz Xoterna Breezhaler un tā atsevišķo sastāvdaļu lietošanas pieredzi.
Xoterna Breezhaler blakusparādības bija līdzīgas tām, kas ir raksturīgas atsevišķām sastāvdaļām, proti indakaterolam un glikopironijam. Blakusparādību veids un smaguma pakāpe, kas raksturīga katrai no sastāvdaļām, var būt sagaidāma, ja tiek lietota indakaterola un glikopironija kombinācija.
Drošuma profila kopsavilkums
Ir iegūta Xoterna Breezhaler drošuma pieredze par ieteicamo terapeitisko devu iedarbību līdz 15 mēnešu garumā.
Drošuma profilu var raksturot ar tipiskajiem antiholīnerģiskajiem un bēta adrenerģiskajiem simptomiem, ko izraisa kombinācijas atsevišķās sastāvdaļas. Citas visbiežākās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības (vismaz 3% Xoterna Breezhaler lietojušo pacientu, un ir bijušas biežāk nekā placebo lietotājiem) bija, nazofaringīts un galvassāpes.
Tabulā apkopoto klīnisko pētījumu laikā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts
Nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas klīnisko pētījumu laikā un no pēcreģistrācijas avotiem, norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (1. tabula). Visās orgānu sistēmās nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc sastopamības, vispirms norādot visbiežākās. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt visu nevēlamo blakusparādību sastopamības grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti
(≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
1. tabula. Nevēlamās blakusparādības
Nevēlamās blakusparādības | Sastopamības grupa |
Infekcijas un infestācijas |
|
Augšējo elpceļu infekcija | Ļoti bieži |
Nazofaringīts | Bieži |
Urīnceļu infekcija | Bieži |
Sinusīts | Bieži |
Rinīts | Bieži |
Imūnās sistēmas traucējumi |
|
Paaugstinātas jutības reakcijas | Bieži |
Angioedēma2 | Retāk |
Vielmaiņas un uztures traucējumi |
|
Hiperglikēmija un cukura diabēts | Bieži |
Psihiskie traucējumi |
|
Bezmiegs | Retāk |
Nervu sistēmas traucējumi |
|
Reibonis | Bieži |
Galvassāpes | Bieži |
Parestēzija | Reti |
Acu bojājumi |
|
Glaukoma1 | Retāk |
Sirds funkcijas traucējumi |
|
Koronārā sirds slimība | Retāk |
Priekškambaru fibrilācija | Retāk |
Tahikardija | Retāk |
Sirdsklauves | Retāk |
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības | |
Klepus | Bieži |
Mutes dobuma un rīkles sāpes, tai skaitā rīkles kairinājums | Bieži |
Paradoksālas bronhu spazmas | Retāk |
Disfonija2 | Retāk |
Deguna asiņošana | Retāk |
| |
Dispepsija | Bieži |
Zobu kariess | Bieži |
Gastroenterīts | Retāk |
Mutes sausums | Retāk |
Ādas un zemādas audu bojājumi |
|
Nieze/izsitumi | Retāk |
|
|

| |
Sāpes skeleta muskuļos | Retāk |
Muskuļu spazmas | Retāk |
Mialģija | Retāk |
Sāpes ekstremitātēs | Retāk |
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi |
|
Urīnpušļa aizsprostojums un urīna aizture | Bieži |
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā |
|
Pireksija1 | Bieži |
Sāpes krūtīs | Bieži |
Perifēra tūska | Retāk |
Nespēks | Retāk |
1Blakusparādība, kas novērota, lietojot Xoterna Breezhaler, bet ne tā atsevišķās sastāvdaļas.
2Ziņojumi, kuri saņemti no pēcreģistrācijas pieredzes; sastopamības biežums tomēr aprēķināts, balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Klepus bija bieža, bet parasti viegla blakusparādība.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9.Pārdozēšana
Nav pieejama informācija par klīniski būtiskiem pārdozēšanas gadījumiem ar Xoterna Breezhaler.
Indakaterola pārdozēšana var būt par celoni izteiktai tipisko beta2 adrenoreceptoru stimulantu iedarbībai, tas ir, tahikardija, trīce, sirdsklauves, galvassāpes, slikta dūša, vemšana, miegainība, ventrikulāra aritmija, metaboliskā acidoze, hipokaliēmija un hiperglikēmija vai var pastiprināt antiholīnerģisko iedarbību, piemēram, paaugstināts intraokulārais spiediens (izraisot sāpes, redzes pasliktināšanos un acs apsārtumu), aizcietējums vai apgrūtināta defekācija. Indicēta atbalstoša un simptomātiska ārstēšana. Smagākos gadījumos pacients jāhospitalizē. Var apsvērt kardioselektīvu beta blokatoru lietošanu beta2 adrenerģīskās iedarbības ārstēšanai, taču tikai ārsta uzraudzībā un ievērojot ārkārtēju piesardzību, jo beta adrenoreceptoru blokatoru lietošana var veicināt bronhu spazmu rašanos.
5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1.Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvām elpceļu slimībām, adrenerģiskie līdzekļi kombinācijā ar antiholīnerģiskajiem līdzekļiem, ATĶ kods: R03AL04
Darbības mehānisms
Xoterna Breezhaler
Kad tiek inhalēts Xoterna Breezhaler, vienlaikus tiek inhalēti indakaterols un glikopironijs un tiem ir raksturīga savstarpēji papildinoša iedarbība – to nodrošina atšķirīgais darbības mehānisms, kas iedarbojas uz atšķirīgiem receptoriem un impulsu pārvades ceļiem, izraisot gludās muskulatūras atslābināšanos. Tā kā centrālajos un perifērajos elpceļos atšķiras beta2 adrenoreceptoru un
M3 receptoru blīvums, beta2 receptoru agonistiem jābūt efektīvākiem, atslābinot perifēros elpceļus, bet antiholīnerģiskā sastāvdaļa var būt efektīvāka centrālajos elpceļos. Tādēļ beta2 adrenoreceptoru agonista un muskarīna receptoru antagonista kombinācija var palīdzēt paplašināt bronhus gan perifērajos, gan centrālajos elpceļos cilvēka plaušās.
Indakaterols
Indakaterols ir ilgstošas darbības beta2 adrenoreceptoru agonists lietošanai vienu reizi dienā. Beta2 adrenoreceptoru agonistu, tostarp indakaterola, farmakoloģiskā darbība vismaz daļēji ir saistīta ar intracelulārās adenilciklāzes, enzīma, kas katalizē adenozīna trifosfāta (ATF) pārvēršanu cikliskajā 3’,
Pēc inhalēšanas indakaterols darbojas vietēji plaušās kā bronhodilatators. Indakaterols ir daļējs cilvēka beta2 adrenoreceptoru agonists ar nanomolāru potenci.
Lai gan beta2 adrenoreceptori ir dominējošie adrenoreceptori bronhu gludajā muskulatūrā un beta1 adrenoreceptori ir dominējošie receptori cilvēka sirdī, beta2 adrenoreceptori ir arī cilvēka sirdī, kur veido
Glikopironijs
Glikopironijs ir inhalējams muskarīna receptoru antagonists (antiholīnerģiska viela) ar ilgstošu darbību, kas pacientiem ar HOPS balstterapijas veidā vienu reizi dienā jālieto bronhu paplašināšanai. Parasimpātiskie nervi ir galvenais neirālais ceļš, kas saistīts ar bronhu sašaurināšanos elpceļos, un holīnerģisko receptoru tonuss ir galvenais atgriezeniskais faktors, kas HOPS gadījumā izraisa gaisa plūsmas traucējumus. Glikopironijs iedarbojas, bloķējot acetilholīna bronhus sašaurinošo iedarbību uz elpceļu gludās muskulatūras šūnām, tādā veidā paplašinot elpceļus.
Glikopironija bromīds ir muskarīna receptoru antagonists ar augstu afinitāti. Pētījumos par radioligandu piesaisti ir novērota vairāk nekā četras reizes lielāka selektivitāte pret cilvēka M3 receptoriem nekā pret M2 receptoriem.
Farmakodinamiskā iedarbība
Ir novērots, ka Xoterna Breezhaler sastāvā esošā indakaterola un glikopironija kombinācija iedarbojas ātri – 5 minūšu laikā pēc devas ievadīšanas. 24 stundas starp devu ievadīšanu saglabājas stabila iedarbība.
Vidējais bronhus paplašinošās iedarbības intensitātes rezultāts, kas iegūts pēc sērijveidā izdarītu FEV1 mērījumu rezultātiem, ir izelpas tilpuma palielināšanās par 320 mililitriem pēc 26 nedēļas ilgas ārstēšanas. Salīdzinājumā ar indakaterolu, glikopironiju vai tiotropiju monoterapijas veidā lietots Xoterna Breezhaler izraisīja ievērojami izteiktāku iedarbību (katrā salīdzinājumā atšķirība bija
110 mililitri).
Salīdzinājumā ar placebo vai kombinācijas sastāvdaļu lietošanu monoterapijas veidā nav iegūti pierādījumi tam, ka Xoterna Breezhaler iedarbība ar laiku izraisa tahifilaksi.
Ietekme uz sirdsdarbības ātrumu
Ietekme uz veselu brīvprātīgo sirdsdarbības ātrumu tika pētīta, lietojot zāļu vienreizēju devu, kas ir
4 reizes lielākas par ieteiktajām terapeitiskajām Xoterna Breezhaler devām, tās ievadot četrās daļās ar vienu stundu ilgu starplaiku un iedarbību salīdzinot ar placebo, indakaterola, glikopironija un salmeterola iedarbību.
Vislielākais laikam atbilstošais sirdsdarbības paātrinājums salīdzinājumā ar placebo bija +5,69 sitieni minūtē (90% TI [2,71, 8,66]), bet vislielākais samazinājums bija
Tika pētīts sirdsdarbības ātrums pēc supraterapeitisku devu lietošanas pacientiem, kam ir HOPS. Xoterna Breezhaler nozīmīgi neietekmēja vidējo sirdsdarbības ātrumu 24 stundu laikā, ne arī pēc 30 minūtēm vai 4 un 24 stundām noteikto sirdsdarbības ātrumu.
QT intervāls
Nav novērots, ka Xoterna Breezhaler sastāvdaļas klīnisko devu līmenī var pagarināt QT intervālu. Plašā QT (thorough QT (TQT)) intervāla pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kas lietoja līdz pat divām reizēm lielākas inhalējamā indakaterola devas nekā maksimālā ieteicamā terapeitiskā deva, netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz QT intervālu. Tāpat arī TQT intervāla pētījumā, pēc tam kad bija inhalēta glikopironija deva, kas ir astoņreiz lielāka par ieteicamo terapeitisko devu, netika novērota QT intervāla pagarināšanās.
Xoterna Breezhaler ietekme uz QTc intervālu tika pētīta ar veseliem brīvprātīgajiem, līdz četrām reizēm ik pēc stundas inhalējot ieteicamās Xoterna Breezhaler terapeitiskās devas. Vislielākā laikam atbilstošā atšķirība salīdzinājumā ar placebo bija 4,62 ms (90% TI 0,40, 8,85 ms), un vislielākā laikam atbilstošā saīsināšanās bija
Pacientiem ar HOPS, kuri lietoja Xoterna Breezhaler supraterapeitiskas devas sākot no 116 µg/86 µg līdz 464 µg/86 µg, lielākam īpatsvaram pacientu novēroja QTcF palielinājumu sākot no 30 ms līdz 60 ms (diapazonā no 16,0% līdz 21,6% salīdzinot ar 1,9% [placebo]), salīdzinot ar sākumstāvokli, bet nebija QTcF palielinājumu >60 ms, salīdzinot ar sākumstāvokli. Lietojot visaugstākās Xoterna Breezhaler devas, arī novērots lielāks absolūto QTcF vērtību >450 ms (12,2% salīdzinot ar 5,7% [placebo]) īpatsvars.
Kālija līmenis serumā un glikozes līmenis asinīs
Veseliem brīvprātīgajiem, pēc tam kad bija inhalēta Xoterna Breezhaler deva, kas ir četrreiz lielāka par ieteicamo terapeitisko devu, ietekme uz kālija līmeni asinīs bija ļoti maza (salīdzinājumā ar placebo atšķirība bija
Klīniskā efektivitāte un drošums
Xoterna Breezhaler klīniskās izstrādes III fāzē tika veikti seši pētījumi, kuros piedalījās vairāk nekā 8 000 pacientu: 1) 26 nedēļas ilgs ar placebo un aktīvo vielu (vienu reizi dienā lietotu indakaterolu, vienu reizi dienā lietotu glikopironiju vai vienu reizi dienā nemaskēti lietotu tiotropiju) kontrolēts pētījums; 2) 26 nedēļas ilgs ar aktīvo vielu (divas reizes dienā lietotu flutikazonu/salmeterolu) kontrolēts pētījums; 3) 64 nedēļas ilgs ar aktīvo vielu (vienu reizi dienā lietotu glikopironiju un vienu reizi dienā nemaskēti lietotu tiotropiju) kontrolēts pētījums; 4) 52 nedēļas ilgs ar placebo kontrolēts pētījums; 5) 3 nedēļas ilgs ar placebo un aktīvo vielu (vienu reizi dienā lietotu tiotropiju) kontrolēts fizisko aktivitāšu panesamības pētījums; un 6) 52 nedēļas ilgs ar aktīvo vielu (divas reizes dienā lietotu flutikazonu/salmeterolu) kontrolēts pētījums.
Četros no šiem pētījumiem tika iekļauti pacienti ar klīnisku vidēji smagu līdz smagu HOPS diagnozi. 64 nedēļas ilgajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar smagu līdz ļoti smagu HOPS, kuriem iepriekšējā gadā bijis ≥1 vidēji smags vai smags HOPS paasinājums. 52 nedēļu ilgajā un ar aktīvo vielu kontrolētajā pētījumā iekļāva pacientus, kuriem bija vidēji smaga līdz ļoti smaga HOPS, kuriem iepriekšējā gadā bijis ≥1 vidēji smags vai smags HOPS paasinājums..
Ietekme uz plaušu darbību
Daudzos klīniskajos pētījumos ir novērots, ka Xoterna Breezhaler klīniski nozīmīgi uzlabo plaušu funkciju (vērtējot pēc forsētās izelpas tilpuma minūtē jeb FEV1). III fāzes pētījumu laikā bronhus paplašinošā iedarbība tika novērota ne vēlāk kā piecas minūtes pēc pirmās devas un pēc pirmās devas lietošanas saglabājās visu 24 stundas ilgo laiku starp devu ievadīšanu. Bronhus paplašinošā iedarbība laika gaitā nemainījās.
Iedarbības apjoms bija atkarīgs no gaisa plūsmas traucējumu atgriezeniskuma pakāpes sākumstāvoklī (pārbaudīts, lietojot īslaicīgas darbības muskarīna receptoru
Breezhaler palielināja minimālo FEV1 par 80 ml pacientiem (Xoterna Breezhaler n=82; placebo n=42) ar vismazāko atgriezeniskuma pakāpi sākumstāvoklī (<5%) (p=0,053) un par 220 ml pacientiem (Xoterna Breezhaler n=392, placebo n=190) ar lielāku atgriezeniskuma pakāpi sākumstāvoklī (≥5%), salīdzinot ar placebo (p<0,001).
Minimālais un maksimālais FEV1:
Kā redzams nākamajā tabulā, pēc 26 nedēļām Xoterna Breezhaler salīdzinājumā ar placebo par 200 ml uzlaboja primāro mērķa kritēriju raksturojošā parametra vērtību – minimālo FEV1 pēc devas ievadīšanas (p<0,001), kā arī izraisīja statistiski nozīmīgu stāvokļa uzlabošanos salīdzinājumā ar visām grupām, kurās zāļu sastāvdaļas (indakaterols un glikopironijs) tika lietotas monoterapijas veidā.
FEV1 pēc devas ievadīšanas (vidējā mazāko kvadrātu vērtība) 1. dienā un 26. nedēļā (primārais mērķa kritērijs)
Zāļu atšķirība | 1. diena | 26. nedēļa |
Xoterna Breezhaler salīdzinājumā ar placebo | 190 ml (p<0,001) | 200 ml (p<0,001) |
Xoterna Breezhaler salīdzinājumā ar indakaterolu | 80 ml (p<0,001) | 70 ml (p<0,001) |
Xoterna Breezhaler salīdzinājumā ar glikopironiju | 80 ml (p<0,001) | 90 ml (p<0,001) |
Xoterna Breezhaler salīdzinājumā ar tiotropiju | 80 ml (p<0,001) | 80 ml (p<0,001) |
Vidējais FEV1 pirms devas ievadīšanas (vidējā vērtība 45 un 15 minūtes pirms pētāmo zāļu rīta devas ievadīšanas) 26. nedēļā parādīja, ka Xoterna Breezhaler ir statistiski nozīmīgi iedarbīgāks par flutikazonu/salmeterolu (vidējā mazāko kvadrātu [least squares – LS] ārstēšanas atšķirība - 100 ml, p<0,001), 52. nedēļā parādīja, ka zāles ir iedarbīgākas par placebo (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 189 ml, p<0,001), un visās vizītēs līdz 64. nedēļai parādīja, ka zāles ir iedarbīgākas par glikopironiju (vidējā LS ārstēšanas atšķirība -
FEV1 AUC:
26. nedēļā Xoterna Breezhaler pēc devas ievadīšanas (140 ml, p<0,001) uzlaboja FEV1
Ar simptomiem saistītais galarezultāts
Elpas trūkums:
Saskaņā ar rezultātiem kas iegūti pēc dinamiskā elpas trūkuma indeksa (Transitional Dyspnoea Index (TDI)), Xoterna Breezhaler statistiski nozīmīgi samazināja elpas trūkumu. 26. nedēļā tika novērots, ka statistiski nozīmīgi ir uzlabojies pēc TDI iegūto vērtējumpunktu skaits salīdzinājumā ar placebo (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 1,09, p<0,001), tiotropiju (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 0,51, p=0,007) un flutikazonu/salmeterolu (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 0,76, p=0,003). Uzlabojums salīdzinājumā ar indakaterolu un glikopironiju bija attiecīgi par 0,26 un 0,21.
26. nedēļā procentuāli ievērojami vairāk Xoterna Breezhaler saņēmušo pacientu (salīdzinājumā ar placebo) reaģēja ar fokālo vērtējumpunktu, iegūtiem pēc TDI, skaita palielināšanos par vismaz vienu punktu (attiecīgi 68,1 un 57,5%, p=0,004). 26. nedēļā lielākai Xoterna Breezhaler saņēmušo pacientu daļai tika novērota klīniski nozīmīga atbildreakcija (salīdzinājumā ar tiotropiju un flutikazonu/salmeterolu, attiecīgi 68,1 salīdzinājumā ar 59,2%, p=0,016, un 65,1 salīdzinājumā ar
55,5%, p=0,088).
Ar veselības stāvokli saistītā dzīves kvalitāte:
Turklāt Xoterna Breezhaler statistiski nozīmīgi ietekmēja ar veselības stāvokli saistīto dzīves kvalitāti, kas tika vērtēta pēc Svētā Džordža slimnīcas elpceļu funkcijas anketas (St. George’s Respiratory Questionnaire jeb SGRQ). Par to liecina ar SGRQ palīdzību iegūto vērtējumpunktu skaita samazināšanās salīdzinājumā ar placebo (vidējā LS ārstēšanas atšķirība
26. nedēļā procentuāli ievērojami vairāk Xoterna Breezhaler saņēmušo pacientu reaģēja ar klīniski nozīmīgu pēc SGRQ iegūto vērtējumpunktu skaita uzlabošanos (definēta kā samazināšanās par vismaz četrām vienībām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) salīdzinājumā ar placebo (attiecīgi 63,7 un 56,6%, p=0,088) un tiotropiju (63,7% Xoterna Breezhaler grupā pret 56,4% tiotropija grupā, p=0,047), 64. nedēļā – salīdzinājumā ar glikopironiju un tiotropiju (57,3% Xoterna Breezhaler grupā pret 51,8% glikopironija un 50,8% tiotropija grupā, p vērtība attiecīgi 0,055 un 0,051), un 52. nedēļā – salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu (49,2% Xoterna Breezhaler pret 43,7% flutikazonu/salmeterolu; krusteniskā attiecība: 1,30, p<0,001).
Ikdienas aktivitāte
Xoterna Breezhaler 26. nedēļu laikā salīdzinājumā ar tiotropiju nodrošināja statistiski nozīmīgu uzlabojumu, procentuāli vērtējot „dienu skaitu, kad bija iespējamas parastās ikdienas darbības” (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 8,45%, p<0,001). 64. nedēļa tika novērots skaitlisks uzlabojums ar Xoterna Breezhaler salīdzinājumā ar glikopironiju (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 1,95%, p=0,175) un statistisks uzlabojums salīdzinājumā ar tiotropiju (vidējā LS ārstēšanas atšķirība - 4,96%, p=0,001).
HOPS paasinājumi
64 nedēļu pētījumā, kurā salīdzināja Xoterna Breezhaler (n=729), glikopironiju (n=739) un tiotropiju (n=737), Xoterna Breezhaler samazināja vidēji smagu vai smagu HOPS paasinājumu biežumu, kas izteikts gados, – par 12% salīdzinājumā ar glikopironiju (p=0,038) un par 10% salīdzinājumā ar tiotropiju (p=0,096). Vidēji smagu vai smagu HOPS paasinājumu/pacientgadu skaits bija 0,94, ja lietots Xoterna Breezhaler (812 gadījumi), 1,07, ja lietots glikopironijs (900 gadījumi) un 1,06, ja lietots tiotropijs (898 gadījumi). Xoterna Breezhaler arī statistiski nozīmīgi samazināja HOPS paasinājumu (vieglu, vidēji smagu un smagu) biežumu, kas izteikts gados, – par 15% salīdzinājumā ar glikopironiju (p=0,001) un par 14% salīdzinājumā ar tiotropiju (p=0,002). Visu HOPS paasinājumu/pacientgadu skaits bija 3,34, ja lietots Xoterna Breezhaler (2 893 gadījumi), 3,92, ja lietots glikopironijs (3 294 gadījumi), un 3,89, ja lietots tiotropijs (3 301 gadījumi).
52 nedēļu ilgajā pētījumā, kurā salīdzināja Xoterna Breezhaler (n=1 675) un flutikazonu/salmeterolu (n=1 679), Xoterna Breezhaler visu pakāpju HOPS paasinājumos (vieglu, vidēji smagu vai smagu) sasniedza primāros mērķa kritērijus, kas apliecina līdzvērtīgumu salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu. Visu HOPS paasinājumu /pacientgadu skaits bija 3,59, ja lietots Xoterna Breezhaler (4 531 gadījumi), un 4,03, ja lietots flutikazons/salmeterols (4 969 gadījumi). Xoterna Breezhaler uzrādīja pārākumu, samazinot paasinājumu biežumu, kas izteikts gados, – par 11% salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu (p=0,003).
Salīdzinot ar flutikazonu/salmeterolu, Xoterna Breezhaler samazināja vidēji smagu vai smagu HOPS paasinājumu biežumu, kas izteikts gados, – par 17% (p<0,001), un smagu paasinājumu (nepieciešama hospitalizācija) par 13% (nav statistiski nozīmīgi; p=0,231). Vidēji smagu vai smagu HOPS paasinājumu/pacientgadu skaits bija 0,98, ja lietots Xoterna Breezhaler (1 265 gadījumi), un 1,19, ja lietots flutikazons/salmeterols (1 452 gadījumi). Xoterna Breezhaler pagarināja laiku līdz pirmajam vidēji smagam vai smagam paasinājumam par 22%, samazinot paasinājuma risku (p<0,001), un pagarināja laiku līdz pirmajam smagajam paasinājumam, samazinot paasinājuma risku (p=0,046) par
19%.
Pneimonijas sastopamības biežums Xoterna Breezhaler grupā bija 3,2%, salīdzinot ar 4,8% flutikazona/salmeterola grupā (p=0,017). Laiks līdz pirmajai pneimonijai bija garāks, lietojot Xoterna
- Exelon - Novartis Europharm Ltd
- Onbrez breezhaler - Novartis Europharm Ltd.
- Exforge - Novartis Europharm Ltd
- Enurev breezhaler - Novartis Europharm Ltd
- Sprimeo - Novartis Europharm Ltd.
- Farydak - Novartis Europharm Ltd
Recepšu zāles uzskaitītas. Ražotājs: "Novartis Europharm Ltd"
Breezhaler salīdzinot ar flutikazonu/salmeterolu (p=0,013).
Citā pētījumā, kurā salīdzināja Xoterna Breezhaler (n=258) un flutikazonu/salmeterolu (n=264) 26 nedēļas, vidēji smagu vai smagu HOPS paasinājumu/pacientgadu skaits bija attiecīgi 0,15 salīdzinājumā ar 0,18 (18 gadījumi salīdzinājumā ar 22 gadījumiem) (p=0,512), un visu HOPS
paasinājumu/pacientgadu (vieglu, vidēji smagu un smagu) skaits bija attiecīgi 0,72 salīdzinājumā ar 0,94 ( 86 gadījumi salīdzinājumā ar 113 gadījumiem) (p=0.098).
Glābšanas zāļu lietošana
26 nedēļu laikā Xoterna Breezhaler statistiski nozīmīgi samazināja glābšanas zāļu (salbutamola) lietošanu – salīdzinājumā ar placebo, tiotropiju un flutikazonu/salmeterolu attiecīgi par 0,96 (p<0,001), 0,54 (p<0,001) un 0,39 (p=0,019) pūtieniem dienā. 64 nedēļu laikā šis samazinājums salīdzinājumā ar tiotropiju bija 0,76 pūtieni dienā (p<0,001). 52 nedēļu laikā Xoterna Breezhaler samazināja glābšanas zāļu lietošanu par 0,25 pūtieniem dienā salīdzinājumā ar flutikazonu/salmeterolu
(p<0,001).
Slodzes panesība
Lietots no rīta, Xoterna Breezhaler samazināja plaušu pārmērīgu piepūšanos un uzlaboja slodzes panesības ilgumu, kas var saglabāties jau pēc pirmās devas. Terapijas pirmajā dienā salīdzinājumā ar placebo ievērojami (vidējā LS ārstēšanas atšķirība 250 ml, p<0,001) uzlabojās maksimālais ieelpas tilpums. Pēc trīs nedēļas ilgas terapijas ar Xoterna Breezhaler salīdzinājumā ar placebo izteiktāk (vidējā LS ārstēšanas atšķirība 320 ml, p<0,001) uzlabojās maksimālais ieelpas tilpums un slodzes panesības ilgums (vidējā LS ārstēšanas atšķirība 59,5 sekundēm, p=0,006).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Xoterna Breezhaler visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2.Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Xoterna Breezhaler
Pēc Xoterna Breezhaler inhalācijas vidējais laiks, līdz tiek sasniegta indakaterola un glikopironija maksimālā koncentrācija plazmā, ir attiecīgi 15 un 5 minūtes.
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti in vitro, ir paredzams, ka plaušās ievadītā indakaterola deva, lietojot Xoterna Breezhaler vai tikai indakaterolu, ir līdzīga. Līdzsvara apstākļos indakaterola iedarbības intensitāte pēc Xoterna Breezhaler lietošanas bija vai nu līdzīga, vai nedaudz mazāka par sistēmiskās iedarbības intensitāti pēc indakaterola zāļu inhalācijas monoterapijas veidā.
Aprēķināts, ka pēc Xoterna Breezhaler inhalācijas indakaterola devas absolūtā biopieejamība ir 61– 85%, un glikopironija devas absolūtā biopieejamība – aptuveni 47%.
Līdzsvara apstākļos glikopironija iedarbības intensitāte pēc Xoterna Breezhaler lietošanas bija līdzīga glikopironija iedarbības intensitātei pēc glikopironija zāļu inhalācijas monoterapijas veidā.
Indakaterols
Līdzsvara stāvokļa indakaterola koncentrācija plazmā tika sasniegta
Glikopironijs
Pacientiem ar HOPS glikopironija farmakokinētikas līdzsvara koncentrācija tika sasniegta vienas nedēļas laikā pēc ārstēšanas sākuma. Lietojot glikopironiju ieteicamajām devās vienu reizi dienā, vidējā maksimālā un minimālā līdzsvara koncentrācija plazmā bija attiecīgi 166 un 8 pikogrami/ml. Glikopironija iedarbība līdzsvara koncentrācijā (AUC, zāles lietojot ik pēc 24 stundām) bija aptuveni
Izkliede
Indakaterols
Pēc intravenozas infūzijas indakaterola izkliedes tilpums terminālās eliminācijas fāzē bija 2 557 litri, kas liecina par plašu izkliedi. In vitro spēja saistīties ar cilvēka seruma un plazmas olbaltumvielām bija aptuveni 95%.
Glikopironijs
Pēc intravenozas ievadīšanas glikopironija izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 83 litri, bet eliminācijas terminālajā fāzē – 376 litri. Pēc inhalācijas šķietamais izkliedes tilpums eliminācijas terminālajā fāzē bija gandrīz 20 reizes lielāks, kas liecina, ka pēc inhalācijas eliminācija ir daudz lēnāka. Ja glikopironija koncentrācija in vitro ir 1 līdz 10 nanogrami/ml, ar cilvēka plazmas proteīniem saistās 38 līdz 41% vielas.
Biotransformācija
Indakaterols
Pēc radioloģiski iezīmēta indakaterola perorālas lietošanas cilvēkiem pētījumā ADME (uzsūkšanās, izkliedes, metabolisma un izdalīšanās pētījumā) nemainīts indakaterols bija galvenais komponents serumā, kas veidoja aptuveni vienu trešo daļu no kopējā ar zālēm saistītā AUC 24 stundu laikā. Nozīmīgākais metabolīts serumā bija hidroksilētais atvasinājums. Nākamie pamanāmākie metabolīti bija indakaterola fenola
In vitro UGT1A1 izoforma visvairāk piedalās indakaterola metaboliskaja klīrensā. Tomēr, kā pierādīts klīniskā pētījumā, populācijās ar citiem UGT1A1 genotipiem, UGT1A1 genotipa ietekme uz indakaterola sistēmisko iedarbību nav nozīmīga.
Oksidatīvie metabolīti tika konstatēti inkubācijās ar rekombinantiem CYP1A1, CYP2D6 un CYP3A4. Ir konstatēts, ka CYP3A4 ir galvenais par indakaterola hidroksilāciju atbildīgais izoenzīms. Pētījumi in vitro liecināja arī par to, ka indakaterols ir substrāts ar zemu afinitāti pret izplūdes sūkni
Glikopironijs
In vitro veiktu metabolisma pētījumu laikā ir novērots, ka dzīvnieku un cilvēka organismā glikopironija bromīda metabolisma procesi ir līdzīgi. Ir novērota hidroksilēšana, kuras laikā veidojas daudzveidīgi mono- un dihidroksilmetabolīti, un tieša hidrolīze, kuras laikā veidojas karboksilskābes atvasinājums (metabolīts M9). In vivo no norītās inhalētā glikopironija bromīda daļas veidojas metabolīts M9. Pēc atkārtotām inhalācijām cilvēka urīnā ir konstatēti glikopironija glikuronīdu un/vai sulfātu tipa konjugāti, uz kuriem attiecas aptuveni 3% ievadītās devas.
Glikopironija oksidatīvajā biotransformācijā piedalās daudzi CYP izoenzīmi. Ir maz ticams, ka glikopironija metabolisma inhibīcija vai indukcija var izraisīt nozīmīgas tā metabolisma pārmaiņas.
In vitro veiktu inhibīcijas pētījumu laikā ir novērots, ka glikopironija bromīdam nav raksturīga spēja nozīmīgi inhibēt CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vai CYP3A4/5, izvades transportsistēmas MDR1, MRP2 vai MXR, un uzsūkšanās transportsistēmas OCT1 vai OCT2. In vitro veiktu enzīmu indukcijas pētījumu laikā nav novērota klīniski nozīmīga analizētu citohroma P450 izoenzīmu, UGT1A1 vai transportsistēmu MDR1 un MRP2 indukcija, ko izraisa glikopironija bromīds.
Eliminācija
Indakaterols
Klīniskajos pētījumos nemainītā veidā ar urīnu izdalītā indakaterola daudzums bija mazāks par 2,5% no ievadītās devas. Indakaterola renālais klīrenss vidēji bija robežās no 0,46 līdz 1,20 litriem stundā. Salīdzinot šo rādītāju ar indakaterola seruma klīrensu, kas ir 23,3 litri stundā, ir redzams, ka renālajam klīrensam sistēmiski pieejamā indakaterola eliminācijā ir niecīga loma (aptuveni
ADME pētījumā perorāli lietots indakaterols, tika izvadīts ar fēcēm galvenokārt neizmainīta pamatsavienojuma veidā (54% no devas) un
Indakaterola koncentrācija serumā pazeminājās vairākās fāzēs, un tā terminālais eliminācijas pusperiods variē no 45,5 līdz 126 stundām. Efektīvais eliminācijas pusperiods, ko aprēķina pēc indakaterola uzkrāšanās pēc atkārtotu devu lietošanas, bija
Glikopironijs
Pēc intravenozas ar
Uz pamatsavienojuma elimināciju caur nierēm attiecas aptuveni
Pēc inhalācijas vidējais glikopironija nieru klīrensa ātrums ir robežās no 17,4 līdz 24,4 l/h. Glikopironija elimināciju caur nierēm veicina aktīva tubulāra sekrēcija. Urīnā līdz 23% no ievadītās devas ir pamatsavienojuma formā.
Glikopironija koncentrācija plazmā samazinās vairākās fāzēs. Pēc inhalācijas vidējais terminālais eliminācijas pusperiods (33 līdz 57 stundas) ir daudz ilgāks nekā pēc intravenozas un perorālas lietošanas (attiecīgi 6,2 un 2,8 stundas). Eliminācijas veids liecina par ilgstošu absorbciju no plaušām un/vai glikopironija pāriešanu sistēmiskā apritē 24 stundas un vēl vēlāk pēc inhalācijas.
Linearitāte/nelinearitāte
Indakaterols
Glikopironijs
HOPS pacientiem, gan sistēmiskā iedarbība, gan kopējā glikopironija ekskrēcija ar urīnu farmakokinētiskajā līdzsvara koncentrācijā palielinās proporcionāli (ievadītajai) devai robežās no 44 līdz 176 µg.
Īpašas populācijas
Xoterna Breezhaler
Populācijas farmakokinētikas analīzes dati par pacientiem, kam ir HOPS, liecina, ka pēc Xoterna Breezhaler inhalācijas vecumam, dzimumam un mazai ķermeņa masai nav nozīmīgas ietekmes uz indakaterola un glikopironija sistēmiskās iedarbības intensitāti. Kā neatkarīgais mainīgais parametrs ir identificēts kalsnums (ķermeņa masas un auguma garuma funkcija). Ir novērota negatīva korelācija starp sistēmiskās iedarbības intensitāti un nelielu ķermeņa masu vai ķermeņa masu. Tomēr nav ieteicams pielāgot devu atkarībā no pārmaiņu intensitātes vai paredzama kalsnuma.
Smēķēšanas ieradumiem un sākotnējam FEV1 nav raksturīga manāma ietekme uz indakaterola glikopironija sistēmiskās iedarbības intensitāti pēc Xoterna Breezhaler inhalācijas.
Indakaterols
Populācijas farmakokinētikas analīzē tika konstatēts, ka indakaterola farmakokinētiku būtisku neietekmē vecums (pieaugušie līdz 88 gadu vecumam), dzimums, ķermeņa masa
Glikopironijs
Analizējot farmakokinētiku HOPS slimnieku populācijā, ir konstatēts, ka faktori, kas veicina sistēmiskās iedarbības intensitātes atšķirības dažādu pacientu organismā, ir ķermeņa masa un vecums. Glikopironiju ieteicamajās devās var droši lietot visās vecuma un ķermeņa masas grupās.
Dzimumam, tam, vai pacients smēķē, kā arī FEV1 pirms ārstēšanas sākuma nav redzamas ietekmes uz sistēmisko iedarbību.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Xoterna Breezhaler
Pamatojoties uz Xoterna Breezhaler atsevišķo sastāvdaļu farmakokinētiskajām īpašībām, ieteicamās zāļu devas ir atļauts lietot pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.
Indakaterols
Pacientiem ar viegli līdz mēreni pavājinātu aknu darbību netika konstatētas būtiskas indakaterola Cmax vai AUC izmaiņas, un tāpat indivīdiem ar viegli līdz mēreni pavājinātu aknu darbību un veselajiem kontroles grupas dalībniekiem netika novērotas atšķirības attiecībā uz zāļu spēju saistīties ar olbaltumvielām. Nav veikti pētījumi ar indivīdiem, kam ir izteikti pavājināta aknu darbība.
Glikopironijs
Klīniskie pētījumi ar pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi, nav veikti. Glikopironija ekskrēcija no sistēmiskās asinsrites galvenokārt notiek caur nierēm. Netiek uzskatīts, ka aknās notiekošo glikopironija metabolisma procesu traucējumi izraisa klīniski nozīmīgu sistēmiskās iedarbības palielināšanos.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Xoterna Breezhaler
Pamatojoties uz Xoterna Breezhaler atsevišķo sastāvdaļu farmakokinētiskajām īpašībām, ieteicamās zāļu devas ir atļauts lietot pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā, kad nepieciešama dialīze, Xoterna Breezhaler jālieto tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku.
Indakaterols
Tā kā izdalīšanās ar urīnu veido tikai nelielu daļa no kopējās indakaterola maleāta izvades no organisma, pētījums ar indivīdiem, kam ir pavājināta nieru darbība, nav veikts.
Glikopironijs
Nieru darbības traucējumi ietekmē glikopironija bromīda sistēmisko iedarbību. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem/smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā ir novērots vidējās kopējās sistēmiskās iedarbības (AUClast) pieaugums par attiecīgi līdz 1,4 un 2,2 reizēm. Pacientiem, kuriem ir HOPS un viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums jeb aGFĀ ≥30 ml/min/1,73 m2), atļauts lietot glikopironija bromīdu ieteiktās devas.
Etniskā piederība
Xoterna Breezhaler
Abu vielu kopējās sistēmiskās iedarbības intensitāte (AUC) aziātu un eiropeīdu rases pacientiem nozīmīgi neatšķiras. Par citām tautībām un rasēm pieejamie farmakokinētikas dati nav pietiekami.
Indakaterols
Dažādās etniskajās apakšgrupās atšķirības nav novērotas. Pieredze par melnādainu pacientu populācijas ārstēšanu ir ierobežota.
Glikopironijs
Nav novērotas nozīmīgas kopējās sistēmiskās iedarbības (AUC) atšķirības starp japāņiem un baltās rases indivīdiem. Par citām tautībām un rasēm pieejamie farmakokinētikas dati nav pietiekami.
5.3.Preklīniskie dati par drošumu
Xoterna Breezhaler
Neklīniskajos pētījumos in vitro un in vivo tika vērtēts farmakoloģiskais drošums un pētīta atkārtoti inhalētu devu toksicitāte žurkām un suņiem, kā arī inhalēto zāļu ietekme uz žurku embrija un augļa attīstību.
Pēc visu Xoterna Breezhaler un tā atsevišķo sastāvdaļu devu ievadīšanas suņiem tika novērota sirdsdarbības ātruma palielināšanās. Salīdzinājumā ar pārmaiņām, kas tika novērotas pēc katras atsevišķās zāļu sastāvdaļas ievadīšanas, pēc Xoterna Breezhaler lietošanas sirdsdarbības ātruma palielināšanās bija izteiktāka un ilgāka, un tas liecina par papildinošu iedarbību. Turklāt tika novērota intervālu saīsināšanās elektrokardiogrammā, kā arī sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās. Tikai indakaterola vai Xoterna Breezhaler ievadīšanas izraisīto miokarda bojājumu sastopamība suņiem bija līdzīga. Katras atsevišķās sastāvdaļas sistēmiskās iedarbības intensitātes (AUC) līmenis, kas neizraisa novērojamas nevēlamas blakusparādības (NOAEL) saistībā ar miokarda bojājumiem, bija attiecīgi 64 un 59 reizes augstāks nekā cilvēkam.
Pētījumā par žurku embrija un augļa attīstību nevienā Xoterna Breezhaler devu līmenī netika novērota ietekme uz embriju vai augli. Indakaterola un glikopironija sistēmiskās iedarbības intensitātes (AUC) līmenis, kas neizraisa novērojamas nevēlamas blakusparādības (NOAEL), bija attiecīgi 79 un
126 reizes augstāks nekā cilvēkam.
Indakaterols
Suņiem ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, kas saistīta ar indakaterola beta2 agonista īpašībām, ietvēra tahikardiju, aritmiju un miokarda bojājumus. Grauzējiem novēroja vieglu deguna dobuma un balsenes kairinājumu. Visas šīs atrades novēroja pie iedarbības, kas pietiekamā apjomā pārsniedza cilvēkiem paredzamo iedarbību.
Lai gan pētījumā ar žurkām indakaterols neietekmēja vispārējo reproduktīvo funkciju vai auglību, peri- un
Genotoksicitātes pētījumos netika atklāts nekāds mutagēnas vai klastogēnas iedarbības potenciāls. Kancerogenitāti novērtēja divu gadu pētījumā ar žurkām un sešu mēnešu pētījumā ar transgēnām pelēm. Palielināts labdabīgas olnīcu leiomiomas un olnīcu gludās muskulatūras perēkļveida hiperplāzijas biežums žurkām atbilst līdzīgām atradēm, par ko ziņots saistībā ar citiem beta2 adrenoreceptoru agonistiem. Pētījumos ar pelēm netika konstatēta kancerogēna darbība. Sistēmiskā iedarbība (AUC) žurkām un pelēm, pie kuras nenovēroja nevēlamu iedarbību, šajos pētījumos bija attiecīgi vismaz 7 un 49 reizes augstāka nekā cilvēkiem, kas ārstēti ar indakaterolu vienu reizi dienā, lietojot maksimāli ieteicamo terapeitisko devu.
- Ulunar breezhaler - R03AL04
- Ultibro breezhaler - R03AL04
Recepšu zāles uzskaitītas. ATĶ kods: "R03AL04"
Glikopironijs
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Blakusparādības, kas saistītas ar glikopironija bromīda kā muskarīna receptoru antagonista īpašībām, ir viegla vai mērena sirdsdarbības ātruma palielināšanās suņiem, acs lēcas apduļķošanās žurkām, kā arī atgriezeniskas izmaiņas žurku un suņu organismā, ko izraisa samazināta dziedzeru sekrēcija. Žurkām ir novērots viegls elpceļu kairinājums vai adaptīvās elpceļu izmaiņas. Visas šīs parādības attīstījās, kad iedarbība bija ievērojami lielāka par to, kas paredzama cilvēka organismā.
Pēc ievadīšanas inhalācijas veidā glikopironijs žurkām vai trušiem nebija teratogēns. Netika novērota ietekme uz žurku fertilitāti, kā arī pre- vai postnatālo attīstību. Glikopironija bromīds un tā metabolīti maznozīmīgi šķērso grūsnu peļu, trušu un suņu placentāro barjeru. Glikopironija bromīds un tā metabolīti laktācijas periodā izdalījās žurku pienā, kur to koncentrācija bija līdz 10 reizēm lielāka nekā mātīšu asinīs.
Glikopironija bromīda genotoksicitātes pētījumos netika atklāts nekāds mutagens vai klastogens potenciāls. Kanceroogenitātes pētījumos, kuru laikā zāles tika perorāli ievadītas transgēniskām pelēm un inhalācijas veidā ievadīts žurkām, apstākļos, kad sistēmiskā iedarbība (AUC) peļu un žurku organismā bija attiecīgi 53 un 75 reizes lielāka par to, kas cilvēka organismā novērota pēc maksimālās ieteicamās devas lietošanas vienu reizi dienā, netika iegūti pierādījumi par zāļu kancerogenitāti.
6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1.Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs
Laktozes monohidrāts
Magnija stearāts
6.2.Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3.Uzglabāšanas laiks
2 gadi
Pēc 30 dienu lietošanas katrs inhalators jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Kapsulas vienmēr jāglabā oriģinālajā blisterī, lai pasargātu no mitruma, un tās drīkst izņemt tikai tieši pirms lietošanas.
6.5.Iepakojuma veids un saturs
Xoterna Breezhaler ir vienas devas inhalators. Inhalatora korpuss un vāciņš izgatavoti no akrilnitrilbutadiēnstirola, pogas izgatavotas no metilmetakrilāta akrilnitrilbutadiēnstirola. Adatas un atsperes ir izgatavotas no nerūsējošā tērauda.
PA/alumīnija/PVH – alumīnija perforēti blisteri ar atsevišķām devām. Katrs blisters satur 6 vai 10 cietās kapsulas.
Atsevišķs iepakojums, kas satur 6x1, 10x1, 12x1 vai 30x1 cietās kapsulas un vienu inhalatoru.
Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 90 (3 iepakojumi pa 30x1) cietās kapsulas un 3 inhalatorus. Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 96 (4 iepakojumi pa 24x1) cietās kapsulas un 4 inhalatorus. Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 150 (15 iepakojumi pa 10x1) cietās kapsulas un 15 inhalatorus. Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 150 (25 iepakojumi pa 6x1) cietās kapsulas un 25 inhalatorus.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Jālieto inhalators, kas tiek izsniegts kopā ar katru jauno recepti. Pēc 30 dienu lietošanas katrs inhalators jāiznīcina.
Lietošanas norādījumi
Kā lietot savu inhalatoru
Noņemiet vāciņu.
Atveriet inhalatoru:
stingri turiet inhalatora pamatni un nolieciet iemutni. Tādējādi tiek atvērts inhalators.

Sagatavojiet kapsulu:
noplēšot gar perforējumu, atdaliet vienu blisteri no plāksnītes.
Paņemiet vienu blisteri un atlobiet aizsargpamatni, lai piekļūtu kapsulai.
Nespiediet kapsulu cauri folijai.
Izņemiet kapsulu:
kapsulas vienmēr jāuzglabā blisterī, un tās drīkst izņemt tikai tieši pirms lietošanas.
Ar sausām rokām izņemiet kapsulu no blistera.
Nenorijiet kapsulu.
Ievietojiet kapsulu:
ievietojiet kapsulu kapsulas kamerā.
Nekādā gadījumā neievietojiet kapsulu tieši iemutnī.
Aizveriet inhalatoru:
aizveriet inhalatoru, līdz sadzirdat „klikšķi”.
Pārduriet kapsulu:
turiet inhalatoru vertikāli ar iemutni uz augšu.
Pārduriet kapsulu, vienlaicīgi un stingri saspiežot kopā abas sānu pogas. Dariet to tikai vienu reizi.
Pārdurot kapsulu, Jums jāsadzird „klikšķis”.

Pilnībā atlaidiet sānu pogas.
Veiciet izelpu:
pirms iemutņa ievietošanas mutē veiciet dziļu izelpu.
Nepūtiet gaisu iemutnī.
Inhalējiet zāles:
Lai ieelpotu zāles dziļi elpceļos, rīkojieties šādi:
turiet inhalatoru, kā parādīts šajā attēlā. Sānu pogām jābūt vērstām uz kreiso un labo pusi. Nespiediet sānu pogas.
ievietojiet iemutni mutē un cieši aptveriet to ar lūpām.
veiciet strauju, taču nepārtrauktu un maksimāli dziļu ieelpu. Nespiediet sānu pogas.
Piezīme:
veicot ieelpu caur inhalatoru, kapsula kamerā griežas, un Jums jādzird švīkstoša skaņa. Zālēm nokļūstot Jūsu plaušās, Jūs jutīsiet saldu garšu.
Ja Jūs nedzirdat švīkstošu skaņu:
kapsula var būt iesprūdusi kapsulas kamerā. Ja tā notiek:
atveriet inhalatoru un uzmanīgi atbrīvojiet kapsulu, uzsitot pa inhalatora pamatni.
Nespiediet sānu pogas.
Vēlreiz veiciet zāļu inhalāciju, atkārtojot
9. un 10. soli.

Aizturiet elpu:
pēc zāļu inhalācijas:
vismaz uz
Pēc tam izdariet izelpu.
Atveriet inhalatoru, lai redzētu, vai kapsulā nav palicis pulveris.
Ja kapsulā ir palicis pulveris:
aizveriet inhalatoru.
Atkārtojiet 9. līdz 12. soli.
Lielākā daļa cilvēku spēj iztukšot kapsulu vienā vai divās inhalācijās.
Papildu informācija
Dažiem cilvēkiem neilgi pēc zāļu inhalācijas dažkārt var rasties klepus. Ja tā notiek ar Jums, neuztraucieties. Ja vien kapsula ir tukša, Jūs esat saņēmis pietiekamu daudzumu Jūsu zāļu.
Pēc tam, kad esat saņēmis savu Xoterna Breezhaler dienas devu:
vēlreiz atveriet iemutni un izņemiet tukšo kapsulu, izmetot to no kapsulas kameras.
Ievietojiet tukšo kapsulu sadzīves atkritumu tvertnē.
Aizveriet inhalatoru un no jauna uzlieciet vāciņu.
Neglabājiet nepārdurtas kapsulas inhalatorā.
7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Lielbritānija
8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
- Emselex
- Conbriza
- Senshio
- Temozolomide hexal
- Refixia
- Levetiracetam ratiopharm
Recepšu zāles uzskaitītas:
2013. gada 19. septembris
10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Komentārus