Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xtandi (enzalutamide) – Zāļu apraksts - L02BB04

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXtandi
ATĶ kodsL02BB04
Vielaenzalutamide
RažotājsAstellas Pharma Europe B.V.

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Xtandi 40 mg mīkstās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra mīkstā kapsula satur 40 mg enzalutamīda (enzalutamide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra mīkstā kapsula satur 52,4 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula.

Baltas līdz dzeltenbaltas iegarenas mīkstās kapsulas (aptuveni 20 mm x 9 mm), kurām vienā pusē ar melnu tinti iespiests “ENZ”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Xtandi ir indicētas:

metastātiska, pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem, kuriem nav simptomu vai ir viegli izteikti simptomi pēc nesekmīgas androgēnu nomākšanas terapijas, un kuriem ķīmijterapija vēl nav klīniski indicēta (skatīt 5.1. apakšpunktu);

metastātiska, pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem, kuriem slimība progresējusi docetaksela terapijas laikā vai pēc tās.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir 160 mg enzalutamīda (četras 40 mg kapsulas) vienreizējas iekšķīgi lietojamas dienas devas veidā.

Pacientiem, kam nav veikta ķirurģiska kastrācija, ārstēšanas laikā jāturpina medicīniska kastrācija ar

LHRH analogu.

Ja pacients aizmirst iedzert Xtandi devu parastajā laikā, nozīmētā deva ir jāiedzer pēc iespējas tuvāk parastajam laikam. Ja pacients aizmirst iedzert devu visas dienas laikā, ārstēšana jāatsāk nākamajā dienā, lietojot parasto dienas devu.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes toksicitāte vai nepanesama nevēlama blakusparādība, devas lietošana jāpārtrauc uz vienu nedēļu vai tik ilgi, kamēr simptomi samazinās līdz ≤ 2. pakāpei, pēc tam jāatsāk lietošana tādā pašā vai samazinātā devā (120 mg vai 80 mg), ja sniegts tāds norādījums.

Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem

Ja iespējams, jāizvairās no spēcīgu CYP2C8 inhibitoru vienlaicīgas lietošanas. Ja pacients vienlaikus lieto spēcīgu CYP2C8 inhibitoru, enzalutamīda deva ir jāsamazina līdz 80 mg vienu reizi dienā. Ja spēcīgā CYP2C8 inhibitora vienlaicīga lietošana tiek pārtraukta, jāatsāk lietot iepriekšējā enzalutamīda deva, kāda lietota pirms spēcīgā CYP2C8 inhibitora lietošanas uzsākšanas (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem novēroja zāļu eliminācijas pusperioda pagarinājumu (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Enzalutamīds nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā, jo zāles ir indicētas metastātiska, pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem.

Lietošanas veids

Xtandi paredzētas iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni, un tās var lietot pēc ēšanas vai tukšā dūšā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Sievietes, kurām ir vai varētu būt grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Krampju risks

Xtandi jālieto piesardzīgi pacientiem ar krampjiem anamnēzē vai citiem predisponējošiem faktoriem, tajā skaitā, bet ne tikai esošiem smadzeņu bojājumiem, insultu, primāru smadzeņu audzēju, metastāzēm smadzenēs vai alkoholismu. Turklāt krampju risks var paaugstināties pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas pazemina krampju rašanās slieksni. Lēmums par ārstēšanas turpinājumu pacientiem, kuriem attīstās krampji, jāpieņem katrā gadījumā atsevišķi.

Mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindroms

Saņemti reti ziņojumi par Xtandi ārstētiem pacientiem, kuriem radās mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES – Posterior reversible encephalopathy syndrome) (skatīt 4.8. apakšpunktu). PRES ir rets, atgriezenisks, neiroloģisks traucējums, kas spēj ātri izpausties ar šādiem simptomiem: krampjiem, galvassāpēm, apjukumu, aklumu vai citām redzes izmaiņām un neiroloģiskiem traucējumiem ar vai bez vienlaicīgas hipertensijas. PRES diagnoze jāapstiprina ar smadzeņu vizualizācijas izmeklējumu, vēlams, ar magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem attīstās PRES, ieteicams pārtraukt ārstēšanu ar Xtandi.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

Enzalutamīds ir spēcīgs enzīmu inducētājs un var izraisīt daudzu vienlaikus lietojamo zāļu neefektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpēc, sākot terapiju ar enzalutamīdu, jāpārskata visas vienlaicīgi lietojamās zāles. Jāizvairās no vienlaicīgas enzalutamīda lietošanas ar zālēm, kas ir daudzu metabolisma enzīmu vai transportieru jutīgie substrāti, ja to terapeitiskā ietekme pacientam ir ļoti

svarīga un ja devas pielāgošana, pamatojoties uz iedarbības vai koncentrācijas plazmā kontroli, ir sarežģīta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Zāles nedrīkst lietot vienlaikus ar varfarīnu un kumarīna tipa antikoagulantiem. Ja Xtandi lieto vienlaikus ar CYP2C9 metabolizētu antikoagulantu (piemēram, varfarīnu vai acenokumarolu), papildus jākontrolē Starptautiskais standartizētais koeficients (INR) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir jāievēro piesardzība, jo enzalutamīds šajā pacientu populācijā nav pētīts.

Smagi aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem novēroja zāļu eliminācijas pusperioda pagarinājumu, iespējams dēļ paaugstinātas izkliedes audos. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms. Tomēr laika pagarināšanās, lai sasniegtu līdzsvara koncentrāciju, nav sagaidāma, bet laiks, kad sasniegta maksimāla farmakoloģiskā iedarbība, ka arī enzīma indukcijas sākuma un samazināšanās laiks (skatīt 4.5. apakšpunktu) var pagarināties.

Nesena kardiovaskulāra slimība

3. fāzes pētījumos netika iekļauti pacienti ar nesenu miokarda infarktu (pēdējo 6 mēnešu laikā) vai nestabilu stenokardiju (pēdējo 3 mēnešu laikā), III vai IV pakāpes sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds slimību asociācijas (NYHA) klasifikācijas, izņemot tad, ja kreisā kambara izsviedes frakcija

(LVEF) ≥ 45%, bradikardiju vai nekontrolētu hipertensiju. Tas ir jāņem vērā, ja Xtandi nozīmē šādiem pacientiem.

Androgēnu nomākšanas terapija var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos

Pacientiem ar QTc intervāla pagarināšanos anamnēzē vai ar QTc intervāla pagarināšanās riska faktoriem, un pacientiem, kas vienlaicīgi saņem zāles, kas spēj izraisīt QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu), pirms uzsākt ārstēšanu ar Xtandi ir jāizvērtē ieguvumu/riska attiecība, ieskaitot Torsade de pointes iespējamību.

Lietošana ar ķīmijterapiju

Vienlaicīgas Xtandi lietošanas ar citotoksisku ķīmijterapiju drošums un efektivitāte nav noteikti. Enzalutamīda vienlaicīgai lietošanai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz intravenozi ievadīta docetaksela farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu), taču nevar izslēgt docetaksela izraisītas neitropēnijas sastopamības palielināšanos.

Palīgvielas

Xtandi satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesamību.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Enzalutamīda lietošanas laikā tika novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, kas citu starpā, izpaudās ar šādiem simptomiem: mēles tūsku, lūpu un rīkles tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā citu zāļu ietekme uz enzalutamīda iedarbību

CYP2C8 inhibitori

CYP2C8 ir svarīga loma enzalutamīda eliminācijā un tā aktīvā metabolīta veidošanā. Pēc spēcīga CYP2C8 inhibitora gemfibrozīla (600 mg divreiz dienā) iekšķīgas lietošanas veseliem vīriešiem, enzalutamīda laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinājās par 326%, bet Cmax samazinājās par 18%. Saskaitot nesaistīto enzalutamīdu un nesaistīto aktīvo metabolītu, AUC palielinājās par 77%, bet Cmax samazinājās par 19%. Ir jāizvairās no spēcīgu CYP2C8 inhibitoru (piem., gemfibrozīla) lietošanas vai arī enzalutamīda terapijas laikā tie jālieto piesardzīgi. Ja pacients

vienlaikus lieto spēcīgu CYP2C8 inhibitoru, enzalutamīda deva ir jāsamazina līdz 80 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

CYP3A4 ir maza loma enzalutamīda metabolismā. Pēc spēcīga CYP3A4 inhibitora itrakonazola (200 mg vienu reizi dienā) iekšķīgas lietošanas veseliem vīriešiem, enzalutamīda laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinājās par 41%, bet Cmax nemainījās. Saskaitot nesaistīto enzalutamīdu un nesaistīto aktīvo metabolītu, AUC palielinājās par 27%, bet Cmax joprojām nemainījās. Ja Xtandi lieto vienlaikus ar CYP3A4 inhibitoriem, devas pielāgošana nav nepieciešama.

CYP2C8 un CYP3A4 inducētāji

Pēc vidēji spēcīga CYP2C8 un spēcīga CYP3A4 inducētāja (piem., rifampicīna) (600 mg vienu reizi dienā) iekšķīgas lietošanas veseliem vīriešiem, enzalutamīda un tā aktīva metabolīta laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) samazinājās par 37%, bet Cmax nemainījās. Ja Xtandi lieto vienlaikus ar CYP2C8 vai CYP3A4 inducētājiem, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Iespējamā enzalutamīda ietekme uz citu zāļu iedarbību

Enzīmu inducēšana

Enzalutamīds ir spēcīgs enzīmu inducētājs un palielina daudzu enzīmu un transportieru sintēzi; tāpēc ir sagaidāma mijiedarbība ar daudzām citām zālēm, kas ir šo enzīmu un transportieru substrāti. Koncentrācijas samazināšanās plazmā var būt nozīmīga un var izraisīt klīniskās iedarbības samazināšanos vai zudumu. Pastāv arī paaugstināts aktīvo metabolītu veidošanās risks. Enzīmi, kurus var inducēt, ir CYP3A aknās un zarnās, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 un uridīna 5'–difosfo– glikuronoziltransferāze (UGTs — glikuronīdu konjugējošie enzīmi). Var inducēt arī transportproteīnu P-gp, un, iespējams, citus transportierus, piemēram, ar vairāku zāļu rezistenci saistīto proteīnu 2 (MRP2), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP) un organisko anjonu transportējošs polipeptīdu 1B1

(OATP1B1).

In vivo pētījumi liecina, ka enzalutamīds ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs un mērens CYP2C9 un CYP2C19 inducētājs. Vienlaicīga enzalutamīda (160 mg vienu reizi dienā) lietošana ar vienreizēju iekšķīgi lietojamu sensitīvu CYP substrātu devu pacientiem ar prostatas vēzi izraisīja midazolama (CYP3A4 substrāta) AUC samazināšanos par 86%, S varfarīna (CYP2C9 substrāta) AUC samazināšanos par 56% un omeprazola (CYP2C19 substrāta) AUC samazināšanos par 70%. UGT1A1arī var inducēt. Klīniskajā pētījumā pacientiem ar metastātisku, pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi Xtandi (160 mg vienu reizi dienā) nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz intravenozi ievadīta docetaksela (75 mg/m2 infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) farmakokinētiku. Docetaksela AUC palielinājās par 12 % [vidējais ģeometriskais rādītājs (geometric mean ratio – GMR) = 0,882 (90% TI: 0,767, 1,02)], bet Cmax pazeminājās par 4 % [GMR = 0,963 (90% TI: 0,834, 1,11)].

Sagaidāma mijiedarbība ar noteiktām zālēm, kas tiek eliminētas metabolisma vai aktīvas transportēšanas ceļā. Ja to terapeitiskā ietekme pacientam ir ļoti svarīga un devas pielāgošana, pamatojoties uz iedarbības vai koncentrācijas plazmā kontroli, ir sarežģīta, šīs zāles nedrīkst lietot vai tās jālieto piesardzīgi. Aknu bojājuma risks pēc paracetamola lietošanas ir paredzams augstāks pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar enzīmu inducētājiem.

Zāļu grupas, kuras var tikt ietekmētas ietver, bet neaprobežojas ar šādām:

sāpes remdinošie līdzekļi (piem., fentanils, tramadols);

antibiotikas (piem., klaritromicīns, doksiciklīns);

pretvēža līdzekļi (piem., kabazitaksels);

antikoagulanti (piem., acenokumarols, varfarīns);

pretkrampju līdzekļi (piem., karbamazepīns, klonazepāms, fenitoīns, primidons, valproiskābe);

antipsihotiskie līdzekļi (piem., haloperidols);

beta blokatori (piem., bisoprolols, propranolols);

kalcija kanālu blokatori (piem., diltiazēms, felodipīns, nikardipīns, nifedipīns, verapamils);

sirds glikozīdi (piem., digoksīns);

kortikosteroīdi (piem., deksametazons, prednizolons);

HIV pretvīrusu līdzekļi (piem., indinavīrs, ritonavīrs);

miega līdzekļi (piem., diazepāms, midazolāms,zolpidēms);

CYP3A4 metabolizēti statīni (piem., atorvastatīns, simvastatīns);

vairogdziedzera preparāti (piem., levotiroksīns).

Pilns enzalutamīda inducēšanas potenciāls var neparādīties aptuveni līdz 1 mēnesim pēc terapijas uzsākšanas, kad tiek sasniegta enzalutamīda līdzsvara koncentrācija plazmā, lai gan neliela inducējoša iedarbība var parādīties ātrāk. Pacientiem, kuri lieto zāles - CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 vai UGT1A1 substrātus, jānovērtē iespējamais farmakoloģiskās iedarbības zudums (vai iedarbības pastiprināšanās gadījumos, kad veidojas aktīvie metabolīti) enzalutamīda terapijas pirmā mēneša laikā, un attiecīgi jāapsver devas pielāgošana. Ņemot vērā enzalutamīda garo eliminācijas pusperiodu

(5,8 dienas, skatīt 5.2. apakšpunktu), iedarbība uz enzīmiem var ilgt vienu mēnesi vai ilgāk pēc enzalutamīda lietošanas pārtraukšanas. Var būt nepieciešama vienlaicīgi lietoto zāļu devas pakāpeniska samazināšana, ja tiek pārtraukta terapija ar enzalutamīdu.

CYP1A2 un CYP2C8 substrāti

Enzalutamīds (160 mg vienu reizi dienā) neizraisīja klīniski saistošas izmaiņas kofeīna (CYP1A2 substrāta) vai pioglitazona (CYP2C8 substrāta) AUC vai Cmax. Pioglitazona AUC palielinājās par 20%, bet Cmax samazinājās par 18%. Kofeīna AUC un Cmax samazinājās par 11% un 4% attiecīgi. Ja CYP1A2 vai CYP2C8 substrātu lieto vienlaicīgi ar Xtandi, deva nav jāpielāgo.

P-gp substrāti

In vitro dati liecina, ka enzalutamīds var būt transportproteīna P-glikoproteīna inhibitors. Enzalutamīda ietekme uz P-gp substrātiem in vivo nav novērtēta; taču klīniskās lietošanas apstākļos enzalutamīds var būt P-gp inducētājs, aktivējot kodolu pregnāna receptoru (PXR). Zāles ar šauru terapeitiskās darbības platumu, kas ir P-gp substrāti (piem., kolhicīns, dabigatrāna eteksilāts, digoksīns), jālieto piesardzīgi, ja tās tiek nozīmētas vienlaicīgi ar Xtandi, kā arī var būt nepieciešama devas pielāgošana, lai uzturētu optimālu koncentrāciju plazmā.

BCRP, MRP2, OAT3 un OCT1 substrāti

Pamatojoties uz in vitro datiem, nevar izslēgt BCRP un MRP2 (zarnās), kā arī organisko anjonu transportiera 3 (OAT3) un organisko katjonu transportiera 1 (OCT1) inhibēšanu (sistēmisku). Teorētiski ir iespējama arī šo transportieru inducēšana, un izrietošā ietekme pagaidām nav zināma.

Zāles, kuras pagarina QTc intervālu

Tā kā androgēnu nomākšanas terapija var pagarināt QTc intervālu, rūpīgi jāizvērtē Xtandi lietošana vienlaikus ar zālēm, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QTc intervālu vai zālēm, kas izraisa Torsades de pointes, tādām kā IA klases (piem., hinidīns, dizopiramīds) vai III klases (piem., amiodarons, sotalols, dofetilīds, ibutilīds) antiaritmiskie līdzekļi, kā arī metadonu, moksifloksacīnu, antipsihotiskiem līdzekļiem, utt. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pārtikas ietekme uz enzalutamīda iedarbību

Pārtikai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz enzalutamīda iedarbības apjomu. Klīniskajos pētījumos Xtandi tika lietotas neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Dati par Xtandi lietošanu grūtniecības laikā nav, un šīs zāles nav paredzētas lietošanai sievietēm reproduktīvā vecumā. Šīs zāles, ja tās lieto grūtniecības laikā, var nodarīt kaitējumu nedzimušajam bērnam vai potenciāli izraisīt grūtniecības pārtraukšanu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Nav zināms, vai enzalutamīds vai tā metabolīti atrodas sēklas šķidrumā. Ja pacientam ir dzimumattiecības ar grūtnieci, ārstēšanas laikā ar enzalutamīdu un 3 mēnešus pēc ārstēšanas ir jālieto prezervatīvs. Ja pacientam ir dzimumattiecības ar sievieti reproduktīvā vecumā, terapijas laikā un

3 mēnešus pēc tās ir jālieto prezervatīvs un cita efektīva kontracepcijas metode. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Enzalutamīds nav paredzēts lietošanai sievietēm. Enzalutamīds ir kontrindicēts sievietēm, kurām ir vai varētu būt grūtniecība (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Enzalutamīds nav paredzēts lietošanai sievietēm.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka enzalutamīds ietekmēja žurku un suņu tēviņu reproduktīvo sistēmu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai enzalutamīds izdalās cilvēka pienā. Enzalutamīds un/vai tā metabolīti izdalās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Enzalutamīds var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo ir ziņots par psihiskiem un neiroloģiskiem gadījumiem, tostarp krampjiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti ar krampjiem vai citiem predisponējošiem faktoriem anamnēzē ir jābrīdina par risku, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumi, lai novērtētu enzalutamīda ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības ir astēnija/nogurums, karstuma viļņi, galvassāpes un hipertensija. Citas svarīgas nevēlamās blakusparādības ietver kritienus, nepatoloģiskus lūzumus, kognitīvus traucējumus un neitropēniju.

Krampjus novēroja 0,5% ar enzalutamīdu ārstētiem pacientiem, 0,1% ar placebo ārstētiem pacientiem un 0,3% ar bikalutamīdu ārstētiem pacientiem.

Saņemti reti ziņojumi par mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindromu, ko novēroja ar enzalutamīdu ārstētiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas tālāk atbilstoši to biežumam. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Kontrolētos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā konstatētās nevēlamās blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu

Biežums

klasifikācija

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Retāk: leikopēnija, neitropēnija

traucējumi

Nav zināmi: trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi*: mēles tūska, lūpu tūska, rīkles tūska

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži: astēnija/nogurums

Psihiskie traucējumi

Bieži: nemiers

 

Retāk: vizuālas halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

 

Bieži: atmiņas traucējumi, amnēzija, uzmanības traucējumi,

 

nemierīgo kāju sindroms

 

Retāk: kognitīvie traucējumi, krampji

 

Nav zināmi*: mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindroms

Sirds funkcijas traucējumi

Nav zināmi*: QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. un 4.5.

 

apakšpunktu)

Reproduktīvās sistēmas

Bieži: ginekomastija

traucējumi un krūts slimības

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: karstuma viļņi, hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi*: slikta dūša, vemšana, caureja

Ādas un zemādas audu

Bieži: sausa āda, nieze

bojājumi

Nav zināmi*: izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži: lūzumi**

sistēmas bojājumi

Nav zināmi*: mialģija, muskuļu spazmas, muskuļu vājums,

 

muguras sāpes

 

 

Traumas, saindēšanās un ar

Bieži: kritieni

manipulācijām saistītās

 

komplikācijas

 

* Spontāni ziņojumi pēcreģistrācijas periodā

** Ietver visus lūzumus, izņemot patoloģiskos lūzumus

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Krampji

Kontrolētos klīniskajos pētījumos krampjus novēroja 10 pacientiem (0,5%) no 2051 pacienta, kuri vienu reizi dienā saņēma 160 mg enzalutamīda, turklāt krampji radās arī vienam pacientam (< 0,1%) placebo grupā un vienam pacientam (0,3%), kurš saņēma bikalutamīdu. Šķiet, ka deva ir svarīgs krampju attīstības riska faktors, kā tas atspoguļots preklīniskajos datos un devas paaugstināšanas pētījuma rezultātos. No kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar krampjiem anamnēzē vai krampju attīstības riska faktoriem.

AFFIRM pētījumā krampji bija septiņiem pacientiem (0,9%) no 800 pacientiem pēc ķīmijterapijas, kuri vienu reizi dienā saņēma 160 mg enzalutamīda, bet pacientiem, kuri saņēma placebo, krampju nebija. Vairākiem no šiem pacientiem bija potenciālie veicinošie faktori, kas varēja neatkarīgi paaugstināt krampju risku. PREVAIL pētījumā vienam pacientam (0,1%) no 871 pacienta, kas iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju un kuri vienu reizi dienā saņēma 160 mg enzalutamīda, un vienam pacientam (0,1%), kas saņēma placebo, novēroja krampjus. Kontrolētos pētījumos ar bikalutamīdu krampjus novēroja 3 pacientiem (0,8%) no 380 pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju un ārstēti ar enzalutamīdu un 1 pacientam (0,3%) no 387 pacientiem, kuri saņēma bikalutamīdu.

Vienas grupas pētījumā, lai novērtētu krampju biežumu pacientiem ar krampju predisponējošiem faktoriem (no kuriem 1,6% bija krampji anamnēzē), 8 no 366 (2,2%) pacientiem, kas saņēma enzalutamīdu, novēroja krampjus. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 9,3 mēneši.

Mehānisms, kā enzalutamīds var samazināt krampju slieksni, nav zināms, bet, iespējams, ir saistīts ar in vitro pētījumu datiem, kas liecina, ka enzalutamīds un tā aktīvais metabolīts saistās ar GABA regulētu hlorīda kanālu un var inhibēt tā aktivitāti.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Enzalutamīdam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā enzalutamīda terapija ir jāpārtrauc un jāuzsāk vispārīgi atbalstoši pasākumi, ņemot vērā 5,8 dienu eliminācijas pusperiodu. Pēc pārdozēšanas pacientiem var būt paaugstināts krampju risks.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antiandrogēni, hormonu antagonisti un līdzīgas vielas, ATĶ kods:

L02BB04

Darbības mehānisms

Ir zināms, ka prostatas vēzis ir jutīgs pret androgēniem un reaģē uz androgēnu receptoru signalizēšanas inhibēšanu. Kaut gan pastāv zems vai pat nenosakāms androgēna līmenis serumā, androgēnu receptoru signalizēšana turpina veicināt slimības progresēšanu. Audzēja šūnu attīstības stimulācijai caur androgēnu receptoru ir nepieciešama kodola lokalizācija un DNS saistīšana. Enzalutamīds ir spēcīgs androgēnu receptoru signalizēšanas inhibitors, kas bloķē vairākus soļus androgēnu receptoru signalizēšanas ceļā. Enzalutamīds konkurētspējīgi inhibē androgēnu saistīšanos ar androgēnu receptoriem, inhibē aktivizēto receptoru kodolu translokāciju un aktivizētā androgēnu receptora saistību ar DNS pat androgēnu receptora hiperekspresijas gadījumā un prostatas vēža šūnās, kas rezistentas pret antiandrogēniem. Terapija ar enzalutamīdu samazina prostatas vēža šūnu augšanu

un var izraisīt vēža šūnu atmiršanu un audzēja regresiju. Preklīniskos pētījumos enzalutamīds neuzrāda androgēnu receptoru agonista aktivitāti.

Farmakodinamiskā iedarbība

3. fāzes klīniskajā pētījumā (AFFIRM) pacientiem, kuriem iepriekš docetaksela terapija bija nesekmīga, 54% pacientu, kuri ārstēti ar enzalutamīdu, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kuri ārstēti ar placebo, PSA līmenis pazeminājās par 50%, salīdzinot ar izejas stāvokli.

Citā 3. fāzes klīniskajā pētījumā (PREVAIL) pacientiem, kas iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju un kuri saņēma enzalutamīdu, bija būtiski augstāks kopējā PSA atbildes reakcijas rādītājs (definēts kā samazinājums par ≥ 50%, salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem), salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo, 78,0%, salīdzinot ar 3,5% (starpība = 74,5%, p < 0,0001).

2. fāzes klīniskajā pētījumā (TERRAIN), pacientiem, kas iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju un kuri saņēma enzalutamīdu, bija būtiski augstāks kopējā PSA atbildes reakcijas rādītājs (definēts kā samazināšanās par ≥ 50%, salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem), salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma bikalutamīdu, 82,1%, salīdzinot ar 20,9% (starpība = 61,2%, p < 0,0001).

Vienas grupas pētījumā (9785-CL-0410) pacientiem, kas iepriekš vismaz 24 nedēļas bija ārstēti ar abirateronu (kombinācijā ar prednizonu), PSA līmeņa samazinājums par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem bija 22,4%. Atbilstoši iepriekšējai ķīmijterapijai anamnēzē, pacientu procentuālais īpatsvars ar PSA līmeņa pazemināšanos par ≥ 50% bija 22,1% un 23,2% pacientu attiecīgi grupās bez iepriekšējas ķīmijterapijas un ar iepriekšēju ķīmijterapiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Enzalutamīda efektivitāte tika pierādīta divos randomizētos, placebo kontrolētos, daudzcentru 3. fāzes klīniskajos pētījumos [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] pacientiem ar progresējošu, metastātisku prostatas vēzi, kuriem androgēnu nomākšanas terapija [luteinizējošo hormonu atbrīvojošā hormona (LHRH) analogi vai abpusēja orhektomija] bija neefektīva. PREVAIL pētījumā piedalījās pacienti, kuri iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju, turpretim AFFIRM pētījumā piedalījās pacienti, kuri iepriekš saņēma docetakselu. Visi pacienti turpināja lietot LHRH analogu, vai viņiem iepriekš bija veikta abpusēja orhektomija. Aktīvās terapijas grupā Xtandi nozīmēja iekšķīgi, 160 mg devā vienu reizi dienā. Abos klīniskajos pētījumos pacientiem, kas saņēma placebo kontrolgrupā, bija atļauts lietot prednizonu (maksimālā atļautā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu dienas deva bija 10 mg), bet tas nebija obligāti.

PSA koncentrācijas izmaiņas serumā ne vienmēr prognozē klīnisko ieguvumu. Tādēļ abos pētījumos pacientiem bija ieteicams turpināt lietot noteiktās pētāmās terapijas, līdz tika sasniegti aprakstītie pārtraukšanas kritēriji abos pētījumos.

MDV3100-03 (PREVAIL) pētījums (pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju)

Kopumā 1717 pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju, un kuriem nebija simptomu vai bija viegli izteikti simptomi, tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu iekšķīgi lietojamu 160 mg enzalutamīda devu vienu reizi dienā (n = 872), vai iekšķīgi lietojamu placebo vienu reizi dienā (n = 845). Pētījumā iekļāva pacientus ar viscerālu slimību, pacientus ar vieglu un vidēji smagu sirds mazspēju (NYHA 1. vai 2. klase) anamnēzē un pacientus, kuri lieto zāles, kas pazemina krampju slieksni. Pacienti ar krampjiem anamnēzē vai stāvokli, kas var veicināt krampjus, un pacienti ar vidēji stiprām vai stiprām sāpēm, prostatas vēža dēļ, tika izslēgti no pētījuma. Pētījuma terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai (rentgenoloģiski apstiprināta slimības progresēšana, ar skeletu saistīts notikums vai slimības klīniska progresēšana) un līdz vai nu citotoksiskas ķīmijterapijas, vai pētāmo zāļu lietošanas uzsākšanai, vai līdz nepieņemamai toksiskai iedarbībai.

Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi bija proporcionāli sadalīti abās ārstēšanas grupās. Iesaistīto pacientu vidējais vecums bija 71 gads (diapazonā no 42 līdz 93 gadiem) un sadalījums starp rasēm bija šāds: 77% baltās rases pacienti, 10% Āzijas rases pacienti, 2% melnās rases pacienti un 11% citas vai nezināmas rases pacienti. Sešdesmit astoņiem procentiem (68%)

pacientu ECOG (Austrumu onkoloģiskās sadarbības grupas - ECOG) funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0, un 32% pacientu ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 1. Sākotnējā sāpju līmeņa novērtējums pēc apstiprinātas Īsās sāpju novērtēšanas skalas (BPI-SF) (stiprākās sāpes pēdējo 24 stundu laikā skalā no 0 līdz 10) bija 0. - 1. (bez simptomiem) 67% pacientu un 2. - 3. (ar viegli izteiktiem simptomiem) 32% pacientu. Aptuveni 45% pacientu bija izmērāma mīksto audu slimība iekļaušanas brīdī pētījumā un 12% pacientu bija viscerālas metastāzes (plaušās un/vai aknās).

Kombinētie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija vispārējā dzīvildze un dzīvildze bez rentgenoloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas (rPFS - radiographic progression-free survival). Guvuma novērtēšanai bez kombinētajiem primārajiem mērķa kritērijiem izmantoja arī laiku līdz citotoksiskas ķīmijterapijas uzsākšanai, labāko vispārējo mīksto audu atbildes reakciju, laiku līdz pirmajam ar skeletu saistītajam notikumam, PSA atbildes reakciju (samazinājums par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem), laiku līdz PSA progresēšanai un laiku līdz FACT-P (kopējā skala) rādītāju pasliktinājumam.

Rentgenoloģiski apstiprinātu slimības progresēšanu novērtēja, izmantojot PCWG2 kritērijiem atbilstošus secīgi veiktus attēldiagnostikos izmeklējumus (kaulu bojājumiem) un/vai Norobežotu audzēju atbildes reakcijas novērtēšanas (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST v

1.1) kritērijus (mīksto audu bojājumiem). rPFS analīzē izmantoja centralizēti pārskatītu slimības progresēšanas rentgenoloģisko novērtējumu.

Iepriekš noteiktajā vispārējās dzīvildzes starpposmu analīzē, kurā novēroja 540 nāves gadījumu, ar enzalutamīdu ārstētiem pacientiem novēroja statistiski nozīmīgu vispārējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā ar placebo ārstētiem pacientiem, samazinot nāves iestāšanās risku par 29,4% [RA = 0,706, (95% TI: 0,596; 0,837), p < 0,0001]. Pēc 784 nāves gadījumu novērošanas tika veikta koriģējošā dzīvildzes analīze. Šīs analīzes rezultāti bija līdzīgi starpposmu analīzes rezultātiem (2. tabula, 1. attēls). Koriģējošā analīzē 52% ar enzalutamīdu ārstēto pacientu un 81% ar placebo ārstēto pacientu saņēma sekojošas terapijas metastātiska, pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža ārstēšanai, kas varēja pagarināt kopējo dzīvildzi.

2. tabula. Vispārējā dzīvildze pacientiem, kuri ārstēti vai nu ar enzalutamīdu, vai placebo PREVAIL pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

 

Enzalutamīds

Placebo

 

(N = 872)

(N = 845)

Iepriekš noteiktajā starpposmu analīze

 

 

 

 

 

Nāves gadījumi (%)

241 (27,6%)

299 (35,4%)

 

 

 

Vidējā dzīvildze, mēneši (95% TI)

32,4 (30,1, NS)

30,2 (28,0, NS)

 

 

 

p vērtībaa

< 0,0001

Riska attiecība (95% TI) b

0,71 (0,60, 0,84)

Papildinātā dzīvildzes analīze

 

 

 

 

 

Nāves gadījumi (%)

368 (42,2%)

416 (49,2%)

 

 

 

Vidējā dzīvildze, mēneši (95% TI)

35,3 (32,2, NS)

31,3 (28,8, 34,2)

 

 

 

p vērtībaa

0,0002

Riska attiecība (95% TI) b

0,77 (0,67, 0,88)

a)p - vērtība ir atvasināta no nestratificētā log-rank testa

b)riska attiecība ir atvasināta no nestratificētā proporcionālā riska modeļa. Riska attiecība < 1 liecina par labu

enzalutamīdam

NS – nav sasniegts.

1. attēls. Kaplāna-Meijera vispārējās dzīvildzes līknes, pamatojoties uz papildināto dzīvildzes analīzi PREVAIL pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

2. attēls. Koriģējošā vispārējās dzīvildzes analīze pa apakšgrupām: riska attiecība un 95% ticamības intervāls PREVAIL pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

Iepriekš noteiktā rPFS analīzē pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos starp ārstēšanas grupām ar rentgenoloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas riska samazinājumu vai nāves iestāšanās riska samazinājumu par 81,4% [RA = 0,186 (95% TI: 0,149; 0,231), p < 0,0001]. Notikumu novēroja simts astoņpadsmit (14%) ar enzalutamīdu ārstētiem pacientiem un 321 (40%) ar placebo ārstētiem pacientiem. rPFS mediāna netika sasniegta (95% TI: 13,8, nav sasniegts) enzalutamīda terapijas grupā, bet placebo terapijas grupā tā bija 3,9 mēneši (95% TI: 3,7; 5,4) (3. attēls). Konsekventu rPFS ieguvumu novēroja visās iepriekš noteiktās pacientu apakšgrupās (piem., vecuma, sākotnējā ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējuma apakšgrupā, PSA un LDH vērtības pētījuma sākumā, Glīsona indekss diagnozes noteikšanas brīdī un viscerālās slimības skrīninga laikā). Iepriekš noteiktajā novērošanas rPFS analīzē, pamatojoties uz pētnieka veikto rentgenoloģiski apstiprinātas progresēšanas novērtējumu, pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos starp ārstēšanas grupām ar rentgenoloģiski apstiprinātu progresēšanas riska samazinājumu vai nāves iestāšanās riska samazinājumu par 69,3% [RA = 0,307 (95% TI: 0,267; 0,353), p < 0,0001]. rPFS mediāna bija 19,7 mēneši enzalutamīda grupā un 5,4 mēneši placebo grupā.

3. attēls. Kaplāna-Meijera līknes dzīvildzei bez rentgenoloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas PREVAIL pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

Uz primārās analīzes brīdi bija randomizēti 1633 pacienti.

Papildus kombinētajiem primārajiem efektivitātes mērķa kritērijiem statistiski nozīmīgu uzlabošanos novēroja arī attiecībā uz turpmāk minētajiem prospektīvi definētajiem mērķa kritērijiem.

Vidējais laiks līdz citotoksiskas ķīmijterapijas uzsākšanai bija 28,0 mēneši pacientiem, kuri saņēma enzalutamīdu, un 10,8 mēneši pacientiem, kuri saņēma placebo (RA = 0,350; 95% TI: [0,303; 0,403], p < 0,0001).

Pacientu, ar izmērāmu slimību pētījuma sākumā un kuri tika ārstēti ar enzalutamīdu, procentuālais īpatsvars ar objektīvu mīksto audu atbildes reakciju bija 58,8% (95% TI: 53,8; 63,7), salīdzinot ar 5,0% (95% TI: 3,0; 7,7) pacientu, kuri saņēma placebo. Objektīvās atbildes reakcijas absolūtā starpība starp enzalutamīda un placebo grupu bija 53,9% (95% TI: 48,5%; 59,1%, p < 0,0001). Par pilnīgu atbildes reakciju ziņoja 19,7% ar enzalutamīdu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 1,0% ar placebo ārstēto pacientu, un par daļēju atbildes reakciju ziņoja 39,1% ar enzalutamīdu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 3,9% ar placebo ārstēto pacientu.

Enzalutamīds būtiski samazināja pirmā ar skeletu saistītā notikuma risku par 28% [RA = 0,718 (95% TI: 0,610; 0,844) p < 0,0001]. Ar skeletu saistītais notikums tika definēts kā kaulu staru terapija vai ķirurģiska iejaukšanās kaulos prostatas vēža gadījumā, patoloģisks kaulu lūzums, muguras smadzeņu kompresija vai pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju ārstēšanai. Analīzē tika iekļauti 587 ar skeletu saistītie notikumi, no kuriem 389 notikumi (66,3%) bija kaulu staru terapija, 79 notikumi (13,5%) bija muguras smadzeņu kompresija, 70 notikumi (11,9%) bija patoloģisks kaulu lūzums, 45 notikumi (7,6%) bija pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju ārstēšanai un 22 notikumi (3,7%) bija ķirurģiska iejaukšanās kaulos.

Pacientiem, kuri saņēma enzalutamīdu, bija būtiski augstāks kopējā PSA atbildes reakcijas rādītājs (ko definēja kā samazinājumu par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem) salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo, 78,0%, salīdzinot ar 3,5% (starpība = 74,5%, p < 0,0001).

Vidējais laiks līdz PSA progresēšanai atbilstoši PCWG2 kritērijiem bija 11,2 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar enzalutamīdu, un 2,8 mēneši pacientiem, kuri saņēma placebo [RA = 0,169; (95% TI: 0,147; 0,195), p < 0,0001].

Ārstēšana ar enzalutamīdu par 37,5% samazināja FACT-P (kopējā skala) rādītāju pasliktināšanās risku salīdzinājumā ar placebo (p < 0,001). Vidējais laiks līdz FACT-P (kopējā skala) rādītāju pasliktinājumam bija 11,3 mēneši enzalutamīda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā.

9785-CL-0222 (TERRAIN) pētījums (pacienti, kuri iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju)

TERRAIN pētījumā piedalījās 375 pacienti, kuri nesaņēma ķīmijterapiju un antiandrogēnus, un kuri tika randomizēti šādi: vai nu 160 mg enzalutamīda devas vienu reizi dienā (n = 184), vai 50 mg bikalutamīda devas vienu reizi dienā (n = 191) saņemšanai. Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 15,7 mēneši pacientiem enzalutamīda grupā un 5,8 mēneši pacientiem bikalutamīda grupā [RA = 0,44 (95% TI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Dzīvildze bez slimības progresēšanas tika novērtēta pēc radioloģiskās slimības progresēšanas pierādījuma ar neatkarīgo centrālo pārskatu, ar skeletu saistītu notikumu rašanos, jaunas pretaudzēju terapijas uzsākšanu vai nāvi, jebkurā gadījumā atkarībā no tā, kas notika pirmais. Atbilstošu dzīvildzi bez slimības progresēšanas novēroja visās iepriekš norādītājās pacientu apakšgrupās.

CRPC2 (AFFIRM) pētījums (pacienti, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju)

Enzalutamīda efektivitāte un drošums pacientiem ar metastātisku, pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi, kuri saņēmuši docetakselu un lietoja LHRH analogu vai kuriem veikta orhektomija, tika novērtēta randomizētā, placebo kontrolētā, daudzcentru 3. fāzes klīniskajā pētījumā. Kopumā

1 199 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu vai nu iekšķīgi lietojamu 160 mg enzalutamīda devu vienu reizi dienā (N = 800), vai placebo vienu reizi dienā (N = 399). Prednizolona lietošana pacientiem bija atļauta, bet ne obligāta (maksimālā atļautā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu deva bija 10 mg vienu reizi dienā). Pacienti, kuri randomizēti kādā no grupām, turpināja ārstēšanu līdz slimības progresēšanai (definēta kā radioloģiski apstiprināta slimības progresēšana vai ar skeletu saistītu parādību rašanās) un jaunas sistēmiskas pretaudzēju terapijas uzsākšanai, nepieņemamai toksicitātei vai dalības pētījumā pārtraukšanai.

Tālāk norādītie pacientu demogrāfiskie dati un slimības raksturojums izejas stāvoklī bija līdzsvaroti starp ārstēšanas grupām. Vidējais vecums bija 69 gadi (diapazonā 4192) un sadalījums pēc rasēm bija 93% baltās rases pacientu, 4% melnās rases pacientu, 1% aziātu rases pacientu un 2% citas rases pacientu. ECOG funkcionālā stāvokļa rādītājs bija 0. – 1. — 91,5% pacientu un 2. — 8,5% pacientu; 28% Īsās sāpju novērtējuma skalas vidējais punktu skaits bija ≥ 4 (pacienta ziņoto stiprāko sāpju vidējā vērtība iepriekšējo 24 stundu laikā, kas aprēķināta septiņām dienām pirms randomizēšanas). Vairumam (91%) pacientu bija metastāzes kaulos, un 23% bija viscerālas plaušu un/vai aknu metastāzes. Pētījuma sākumā 41% randomizēto pacientu bija tikai PSA progresēšana, bet 59% pacientu bija rentgenoloģiski apstiprināta slimības progresēšana. Piecdesmit viens procents (51%) pacientu pētījuma sākumā lietoja bisfosfonātus.

AFFIRM pētījumā netika iekļauti pacienti ar medicīnisku stāvokli, kas var veicināt krampjus (skatīt 4.8. apakšpunktu), un pacienti, kuri lietoja zāles, kas pazemina krampju slieksni, kā arī ar klīniski nozīmīgu kardiovaskulāro slimību, piemēram, nekontrolētu hipertensiju, miokarda infarktu vai nestabilu stenokardiju anamnēzē, III vai IV pakāpes sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds slimību asociācijas (NYHA) klasifikācijas (ja vien izsviedes frakcija nebija ≥ 45%), klīniski nozīmīgu sirds aritmiju vai AV blokādi (bez pastāvīga elektrokardiostimulatora).

Iepriekš plānotā protokola starpposmu analīzē, kuru veica pēc tam, kad bija novēroti 520 nāves gadījumi, konstatēja statistiski ticamu labāku vispārējo dzīvildzi pacientiem, kuri ārstēti ar enzalutamīdu, salīdzinājumā ar placebo (3. tabula un 4. un 5. attēls).

3. tabula. AFFIRM pētījumā ar enzalutamīdu vai placebo ārstēto pacientu vispārējā dzīvildze (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

 

Enzalutamīds (N = 800)

 

Placebo (N = 399)

Nāves gadījumi (%)

308 (38,5%)

 

212 (53,1%)

Vidējā dzīvildze (mēneši) (95% TI)

18,4 (17,3, NS)

 

13,6 (11,3, 15,8)

p vērtībaa

< 0,0001

 

Riska attiecība (95% TI)b

0,631 (0,529; 0,752)

aP vērtība noteikta log-rank testā, kas stratificēts pēc ECOG funkcionālā stāvokļa skalas rādītāja (0 - 1, salīdzinot ar 2) un vidējā sāpju skalas rādītāja (< 4, salīdzinot ar ≥ 4)

bRiska attiecība noteikta ar stratificēto proporcionālā riska modeli. Riska attiecība < 1 liecina par labu enzalutamīdam.

NS – nav sasniegts.

4. attēls. Kaplāna-Meijera vispārējās dzīvildzes līknes AFFIRM pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

5. attēls. Vispārējā dzīvildze pa apakšgrupām AFFIRM pētījumā – riska attiecība un 95% ticamības intervāls

ECOG: Austrumu Onkoloģijas sadarbības grupa; BPI-SF: īsā sāpju novērtējuma skala; PSA: prostatas specifiskais antigēns.

Papildus novērotajam vispārējās dzīvildzes rādītāju uzlabojumam, galvenie sekundārie mērķa kritēriji (PSA progresēšana, dzīvildze bez rentgenoloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas un laiks līdz pirmajam ar skeletu saistītajam notikumam) statistiski ticami liecināja par labu enzalutamīdam pēc koriģēšanas atbilstoši vairākkārtējai testēšanai.

Dzīvildze bez rentgenoloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas pēc pētnieka novērtējuma, izmantojot RECIST v 1.1 mīkstajiem audiem un 2 vai vairāku kaulu bojājumu parādīšanos kaulu skenēšanā, bija 8,3 mēneši pacientiem, kur ārstēti ar enzalutamīdu, un 2,9 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar placebo (RA = 0,404, 95% TI: [0,350; 0,466]; p < 0,0001). Analīze ietvēra 216 nāves gadījumus bez dokumentētas progresēšanas un 645 dokumentētus progresēšanas gadījumus, no kuriem 303 (47%) bija mīksto audu progresēšanas dēļ, 268 (42%) bija kaulu bojājumu progresēšanas dēļ un 74 (11%) bija gan mīksto audu, gan kaulu bojājumu progresēšanas dēļ.

Apstiprināta PSA samazināšanās par 50% vai 90% attiecīgi 54,0% un 24,8% pacientu, kuri ārstēti ar enzalutamīdu, un attiecīgi 1,5% un 0,9% pacientu, kuri saņēma placebo (p < 0,0001). Vidējais laiks līdz PSA progresēšanai bija 8,3 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar enzalutamīdu, un 3 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar placebo (RA = 0,248, 95% TI: [0,204; 0,303]; p < 0,0001).

Vidējais laiks līdz pirmajam ar skeletu saistītajam notikumam bija 16,7 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar enzalutamīdu, un 13,3 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar placebo (RA = 0,688, 95% TI: [0,566; 0,835]; p < 0,0001). Ar skeletu saistītais notikums tika definēts kā kaulu staru terapija vai operācija, patoloģisks kaulu lūzums, muguras smadzeņu kompresija vai pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju ārstēšanai. Analīzē tika iekļauti 448 ar skeletu saistītie notikumi, no kuriem 277 notikumi (62%) bija kaulu staru terapija, 95 notikumi (21%) bija muguras smadzeņu kompresija, 47 notikumi (10%) bija

patoloģisks kaulu lūzums, 36 notikumi (8%) bija pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju ārstēšanai un 7 notikumi (2%) bija ķirurģiska iejaukšanās kaulos.

9785-CL-0410 pētījums (enzalutamīds pacientiem ar metastātisko pret kastrāciju rezistento prostatas vēzi (CRPC), kas saņēma abirateronu)

Vienas grupas pētījumā piedalījās 214 pacienti ar progresējošo metastātisko CRPC, kas saņēma enzalutamīdu (160 mg vienu reizi dienā) pēc vismaz 24 nedēļu ilgās abiraterona acetāta terapijas ar prednizonu. rPFS mediāna (rentgenoloģiski apstiprināta slimības progresēšana, pētījuma primārais mērķa kritērijs) bija 8,1 mēneši (95% TI: 6,1, 8,3). Vispārējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta. PSA atbildes reakcijas radītājs (noteikts kā samazinājums par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem) bija 22,4% (95% TI:17,0, 28,6).

145 pacientiem, kas iepriekš saņēma ķīmijterapiju, rPFS mediāna bija 7,9 mēneši (95% TI: 5,5, 10,8). PSA atbildes reakcijas radītājs bija 23,2% (95% TI: 13,9, 34,9).

69 pacientiem bez iepriekšējas ķīmijterapijas rPFS mediāna bija 8,1 mēneši (95% TI: 5,7, 8,3). PSA atbildes reakcijas radītājs bija 22,1% (95% TI: 15,6, 29,7).

Lai gan dažiem pacientiem, kas tika ārstēti ar enzalutamīdu pēc abiraterona, novēroja ierobežotu atbildes reakciju, cēlonis šim atradumam pagaidām nav skaidrs. Pētījuma dizains neidentificē ne pacientus, kuri var gūt labumu, ne optimālu enzalutamīda un abiraterona lietošanas shēmu.

Gados vecāki cilvēki

No 1671 pacienta, kurš 3. fāzes pētījumos saņēma enzalutamīdu, 1261 pacients (75%) bija 65 gadus vecs vai vecāks un 516 pacienti (31%) bija 75 gadus veci vai vecāki. Kopumā šiem gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem nenovēroja nekādas drošuma vai efektivitātes atšķirības.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus enzalutamīdam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās prostatas vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Enzalutamīds ir vāji šķīst ūdenī. Šajās zālēs enzalutamīda šķīdība tiek palielināta ar kaprila/kaprīna makrogolglicerīdiem kā emulģētāju/virsmas aktīvo vielu. Preklīniskos pētījumos enzalutamīda uzsūkšanos palielināja, izšķīdinot to kaprila/kaprīna makrogolglicerīdos.

Enzalutamīda farmakokinētiskās īpašības tika novērtētas pacientiem ar prostatas vēzi un veseliem vīriešiem. Enzalutamīda vidējais eliminācijas pusperiods (t1/2) pacientiem pēc vienas iekšķīgi lietotas devas ir 5,8 dienas (diapazonā no 2,8 līdz 10,2 dienām), un līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta aptuveni viena mēneša laikā. Lietojot iekšķīgi vienu reizi dienā, enzalutamīds uzkrājas aptuveni 8,3 - kārtīgi relatīvi vienai devai. Koncentrācijas plazmā ikdienas svārstības ir nelielas (maksimālās un minimālās koncentrācijas attiecība ir 1,25). Enzalutamīda izvadīšana galvenokārt notiek aknu metabolisma ceļā, izstrādājot aktīvu metabolītu, kas ir tikpat aktīvs kā enzalutamīds un cirkulē aptuveni tādā pašā koncentrācijā plazmā kā enzalutamīds.

Uzsūkšanās

Enzalutamīda maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) pacientiem ir novērota no 1 līdz 2 stundām pēc zāļu lietošanas. Pamatojoties uz masas līdzsvara pētījumu cilvēkiem, enzalutamīda uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas ir novērtēta kā vismaz 84,2%. Enzalutamīds nav transportproteīna P-glikoproteīna vai BCRP substrāts. Līdzsvara koncentrācijā enzalutamīda un tā aktīvā metabolīta vidējās Cmax vērtības ir attiecīgi 16,6 μg/ml (23% mainības koeficients [CV]) un 12,7 μg/ml (30% CV).

Pārtikai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz uzsūkšanās apjomu. Klīniskajos pētījumos Xtandi tika lietotas neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Enzalutamīda vidējais šķietamās izkliedes apjoms (V/F) pacientiem pēc vienas iekšķīgi lietotas devas ir 110 l (29% CV). Enzalutamīda izkliedes tilpums ir lielāks nekā kopējais organisma ūdens daudzums, kas liecina par plašu ārpus asinsvadu izkliedi. Pētījumos ar grauzējiem pierādīts, ka enzalutamīds un tā aktīvais metabolīts var šķērsot hematoencefālisko barjeru.

97% – 98% enzalutamīda saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt albumīnu. 95% aktīvā metabolīta saistās ar plazmas proteīniem. In vitro nenovēroja izspiešanu no saistīšanās ar proteīniem starp enzalutamīdu un citām zālēm ar augstu saistīšanās spēju ar proteīniem (varfarīnu, ibuprofēnu un acetilsalicilskābi).

Biotransformācija

Enzalutamīds tiek plaši metabolizēts. Cilvēka plazmā ir divi galvenie metabolīti: N- desmetilenzalutamīds (aktīvais) un karboksilskābes atvasinājums (neaktīvais). Enzalutamīdu metabolizē CYP2C8 un mazākā apjomā CYP3A4/5 (skatīt 4.5. apakšpunktu), kam abiem ir loma aktīvā metabolīta veidošanā. In vitro N-desmetilenzalutamīds tiek metabolizēts līdz karbonskābes metabolītam, piedaloties karboksilesterāzei 1, kurai ir neliela loma arī enzalutamīda metabolizēšanā līdz karbonskābes metabolītam. In vitro CYP enzīmi nemetabolizēja N-desmetilenzalutamīdu.

Klīniskās lietošanas apstākļos enzalutamīds ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs, vidējs CYP2C9 un CYP2C19 inducētājs, un tam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz CYP2C8 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Enzalutamīda vidējais šķietamais klīrenss (CL/F) pacientiem ir diapazonā no 0,520 līdz 0,564 l/h.

Pēc 14C-enzalutamīda iekšķīgas lietošanas 84,6% radioaktivitātes konstatē 77 dienā pēc devas lietošanas: 71,0% konstatē urīnā (galvenokārt neaktīva metabolīta veidā ar enzalutamīda un aktīvā metabolīta zīmēm), un 13,6% konstatē fēcēs (0,39% no devas neizmainīta enzalutamīda veidā).

In vitro dati liecina, ka enzalutamīds nav OATP1B1, OATP1B3 vai OCT1 substrāts, bet N- desmetilenzalutamīds nav P-gp vai BCRP substrāts.

In vitro dati liecina, ka enzalutamīds un tā galvenie metabolīti klīniski nozīmīgās koncentrācijās neinhibē šādus transportierus: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 vai OAT1.

Linearitāte

Devu diapazonā no 40 līdz 160 mg netiek novērotas ievērojamas novirzes no devas proporcionalitātes. Enzalutamīda un aktīvā metabolīta līdzsvara koncentrācijas Cmin vērtības atsevišķiem pacientiem paliek nemainīgas vairāk nekā vienu gadu ilgstošas terapijas laikā, uzrādot laika-lineāru farmakokinētiku, kad ir sasniegta līdzsvara koncentrācija.

Nieru darbības traucējumi

Oficiāls pētījums par nieru darbības traucējumu ietekmi uz enzalutamīdu nav veikts. Pacienti ar seruma kreatinīnu > 177 μmol/l (2 mg/dl) netika iekļauti klīniskajos pētījumos. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, pacientiem ar aprēķinātām kreatinīna klīrensa (CrCL) vērtībām ≥ 30 ml/min (novērtēts pēc Kokrofta-Golta formulas) devas pielāgošana nav nepieciešama. Enzalutamīds nav novērtēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL < 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā. Šo pacientu ārstēšanā ieteicams ievērot piesardzību. Maz ticams, ka enzalutamīds tiks ievērojami izvadīts ar intermitējošu hemodialīzi vai nepārtrauktu ambulatoro peritoneālo dialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Nav sagaidāms, ka aknu darbības traucējumi ietekmēs enzalutamīda vai tā aktīva metabolīta kopējo iedarbību. Tomēr zāļu eliminācijas pusperiods bija divreiz garāks pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem (10,4 dienas salīdzinot ar 4,7 dienām), iespējams dēļ paaugstinātas izkliedes audos.

Enzalutamīda farmakokinētika tika pētīta pacientiem ar viegliem (N = 6), vidējiem (N = 8) vai smagiem (N = 8) aknu darbības traucējumiem (attiecīgi A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) izejas stāvoklī un 22 atbilstošiem kontroles pacientiem ar normālu aknu darbību. Pēc vienas iekšķīgi lietotas 160 mg enzalutamīda devas AUC un Cmax pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 5% un 24%, AUC un Cmax pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 29% un samazinājās par 11%, un enzalutamīda AUC un Cmax pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 5% un samazinājās par 41%, salīdzinājumā ar veseliem pacientiem. Saskaitot nesaistīto enzalutamīdu un nesaistīto aktīvo metabolītu, AUC un Cmax pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 14% un 19%, AUC un Cmax pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 14% un samazinājās par 17%, un AUC un Cmax pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 34% un samazinājās par 27%, salīdzinājumā ar veseliem pacientiem.

Rase

Vairums pacientu (> 84%) klīniskajos pētījumos bija baltās rases pacienti. Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem no japāņu pacientu ar prostatas vēzi pētījuma, klīniski nozīmīgas iedarbības atšķirības japāņiem un baltās rases pacientiem nav. Dati, lai novērtētu iespējamās enzalutamīda farmakokinētikas atšķirības citu rasu pacientiem, nav pietiekami.

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas analīzē nenovēroja klīniski nozīmīgu vecuma ietekmi uz enzalutamīda farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Enzalutamīda terapija grūsnām pelēm izraisīja palielinātu embriofetālas nāves un ārēju, kā arī skeleta izmaiņu sastopamību. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar enzalutamīdu nav veikti, bet pētījumos ar žurkām (4 un 26 nedēļas) un suņiem (4, 13 un 39 nedēļas) reproduktīvajā sistēmā tika konstatēta atrofija, aspermija/hipospermija un hipertrofija/hiperplāzija, kas atbilst enzalutamīda farmakoloģiskajai iedarbībai. Pētījumos ar pelēm (4 nedēļas), žurkām (4 un 26 nedēļas) un suņiem (4, 13 un 39 nedēļas) ar enzalutamīdu saistīto reproduktīvo orgānu izmaiņas bija orgānu svara samazināšanās ar prostatas un sēklinieka piedēkļa atrofiju. Pelēm (4 nedēļas) un suņiem (39 nedēļas) novēroja Leidinga šūnu hipertrofiju un/vai hiperplāziju. Papildu izmaiņas reproduktīvajos audos bija hipofīzes hipertrofija/hiperplāzija un atrofija sēklas pūslīšos žurkām un hipospermija un sēklinieku kanāliņu deģenerācija suņiem. Dzimuma atšķirības žurku piena dziedzeros novēroja (atrofija tēviņiem un daiviņu hiperplāzija mātītēm). Izmaiņas reproduktīvajos orgānos abām sugām bija atbilstošas enzalutamīda farmakoloģiskajai aktivitātei un pilnīgi vai daļēji atgriezeniskas pēc 8 nedēļu atveseļošanās perioda. Nevienā citā orgānu sistēmā, tostarp aknās, nevienai no sugām nebija citu nozīmīgu izmaiņu klīniskajā patoloģijā vai histopatoloģijā.

Pētījumi ar grūsnām žurkām uzrādīja, ka enzalutamīds un/vai tā metabolīti nokļūst auglī. Pēc radioaktīvi iezīmēta 14C-enzalutamīda iekšķīgas lietošanas 30 mg/kg devā (kas ir apmēram 1,9 reizes lielāka par cilvēkam norādīto maksimālo devu) žurkām 14. grūsnības dienā, maksimāla radioaktivitāte auglim tika sasniegta 4 stundu laikā pēc lietošanas un bija zemāka nekā mātes plazmā ar audu/plazmas attiecību 0,27. Radioaktivitāte auglim samazinājās 0,08 reizes no maksimālas koncentrācijas 72 stundu laikā pēc lietošanas.

Pētījumi ar žurkām zīdīšanas periodā uzrādīja, ka enzalutamīds un/vai tā metabolīti izdalās žurku pienā. Pēc radioaktīvi iezīmēta 14C-enzalutamīda iekšķīgas lietošanas 30 mg/kg devā (kas ir apmēram 1,9 reizes lielāka par cilvēkam norādīto maksimālo devu) žurkām zīdīšanas periodā maksimāla radioaktivitāte pienā tika sasniegta 4 stundu laikā pēc lietošanas un bija 3,54 reizes augstāka nekā mātes plazmā. Pētījuma rezultāti arī uzrādīja, ka enzalutamīds un/vai tā metabolīti ar pienu nokļūst žurku zīdaiņu audos un pēc tam eliminējas.

Enzalutamīds neizraisīja mutācijas mikrobu mutaģenēzes (Ames) testā un nebija klastogēns ne in vitro citoģenētiskā testā ar peļu limfomas šūnām, nedz in vivo peļu mikrokodoliņu testā. Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem, kuros novērtēja enzalutamīda kancerogēno potenciālu, netika veikti. Enzalutamīds nebija fototoksisks in vitro.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Kaprila/kaprīna makrogola-8 glicerīdi

Butilhidroksianizols (E320)

Butilhidroksitoluols (E321)

Kapsulas apvalks

Želatīns

Sorbīta sorbitāna šķīdums Glicerīns

Titāna dioksīds (E171) Attīrīts ūdens

Apdrukas tinte

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Polivinilacetāta ftalāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kartona maciņš ar PVC/PCTFE/alumīnija blisteri ar 28 mīkstām kapsulām. Katrā kartona kastītē ir 4 maciņi (112 mīkstās kapsulas).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/846/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013. gada 21. jūnijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas