Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xyrem (sodium oxybate) – Zāļu apraksts - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsXyrem
ATĶ kodsN07XX04
Vielasodium oxybate
RažotājsUCB Pharma Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Xyrem 500 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs šķīduma ml satur 500mg nātrija oksibāta (Natrii oxybas).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Šķīdums iekšķīgai lietošanai ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Narkolepsijas ar katapleksiju ārstēšanai pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāvada ārstam, kam ir pieredze miega traucējumu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākumdeva ir 4,5 g nātrija oksibāta/dienā, dalot divās vienādās reizes devās pa 2,25 g. Deva jāpielāgo, ņemot vērā efektivitāti un panesību (skatīt 4.4. apakšpunktu) un palielinot vai samazinot to pa 1,5 g/dienā (t.i., 0,75 g/reizes devā) līdz maksimāli 9 g/dienā, dalot divās vienādās reizes devās pa 4,5 g. Starp devas palielināšanas reizēm ir ieteicams ievērot vismaz vienu līdz divu nedēļu intervālu. Dienas deva nedrīkst pārsniegt 9 g, jo, lietojot 18g/dienā vai vairāk, var rasties smagi simptomi

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

4,5 g reizes devu drīkst lietot tikai tad, ja tā tikusi pielāgota līdz šim devas līmenim.

Ja nātrija oksibāts un valproāts tiek lietoti vienlaicīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu), ieteicams samazināt nātrija oksibāta devu par 20%. Ieteicamā nātrija oksibāta sākumdeva, lietojot vienlaicīgi ar valproātu, ir 3,6 g naktī, iekšķīgi, dalot divās vienādās reizes devās pa aptuveni 1,8 g. Ja vienlaicīga lietošana ir attaisnojama, pacienta atbildes reakcij un panesamība jāuzrauga un deva atbilstoši jāpielāgo (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Xyrem lietošanas pārtraukšana

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav sistemātiski novērtēta iedarbība, kuru izraisa nātrija oksibāta lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja kopš medikamenta lietošanas pārtraukšanas ir pagājušas vairāk nekā 14 dienas, tad devas pielāgošana jāatsāk no vismazākās devas.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Lietojot nātrija oksibātu gados vecākiem pacientiem, rūpīgi jākontrolē motoriskās un/vai kognitīvās funkcijas pavājināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Visiem pacientiem aknu darbības traucējumiem sākumdeva jāsamazina uz pusi un rūpīgi jākontrolē atbildes reakcija uz devas palielināšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Visiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāņem vērā, ka ir ieteicams samazināt nātrija daudzumu diētā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nātrija oksibāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0-18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Xyrem jālieto iekšķīgi pirms naktsmiera un atkārtoti pēc 2,5-4 stundām. Ir ieteicams sagatavot abas Xyrem devas vienlaicīgi un pirms naktsmiera.

Xyrem lietošanai ir paredzēta graduēta mēršļirce un divi 90 ml mērtrauki ar bērniem neatveramu vāciņu. Katra iemērītā Xyrem deva jāielej mērtraukā un pirms lietošanas jāatšķaida ar 60 ml ūdens. Tā kā uzturvielas būtiski samazina nātrija oksibāta bioloģisko pieejamību, tad pacientiem jāpaēd vismaz vairākas (2-3) stundas pirms gulētiešanas un Xyrem pirmās devas lietošanas. Pacientiem vienmēr jāievēro viens un tas pats intervāls starp maltīti un devas lietošanu. Devas jāizlieto 24 stundu laikā pēc pagatavošanas vai jāiznīcina.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar smagu depresiju.

Pacienti ar sukcīnsemialdehīddehidrogenāzes deficītu.

Pacienti, kas tiek ārstēti ar opioīdiem vai barbiturātiem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Xyrem var izraisīt elpošanas nomākumu

Elpošanas un CNS nomākums

Nātrija oksibāts var izraisīt arī elpošanas nomākumu. Veseliem indivīdiem tika novērota apnoja un elpošanas nomākums pēc 4,5 g (divkāršotas ieteicamās sākumdevas) vienreizējas lietošanas tukšā dūšā. Ir nepieciešams iztaujāt pacientu, lai noskaidrotu centrālās nervu sistēmas (CNS) vai elpošanas nomākuma pazīmju esamību. Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem, kam jau ir elpošanas traucējumi. Lietojot nātrija oksibātu pacientiem ar ĶMI ≥40 kg/m2, viņi rūpīgi jānovēro saistībā ar lielāku miega apnojas risku.

Apmēram 80% pacientu, kas lietoja nātrija oksibātu klīnisko pētījumu laikā, turpināja lietot arī CNS stimulējošu līdzekli. Nav zināms, vai tas ietekmēja elpošanu nakts laikā. Ārstam, kas gatavojas palielināt nātrija oksibāta devu (skatīt 4.2. apakšpunktu), jāzina, ka līdz 50% narkolepsijas pacientu rodas miega apnoja.

Benzodiazepīni

Elpošanas nomākuma riska iespējamās palielināšanās dēļ, jāizvairās no benzodiazepīnu un nātrija oksibāta vienlaicīgas lietošanas.

Alkohols un CNSdepresanti

Lietojot nātrija oksibātu vienlaicīgi ar alkoholu vai jebkurām citām CNS nomācošām zālēm, var pastiprināties nātrija oksibāta CNS nomācošā ietekme, kā arī palielināties elpošanas nomākuma risks, tāpēc pacienti jābrīdina nelietot alkoholu vienlaikus ar nātrija oksibātu.

Gamma hidroksibutirāta (GHB) dehidrogenāzes inhibitori

Pacientiem, kuri tiekvienlaicīgi ārstēti ar valproātu vai citiem GHB dehidrogenāzes inhibitoriem, jāievēro piesardzība, jo, lietojot nātrija oksibātu kopā ar valproātu, novērota farmakokinētiska un farmakodinamiska mijiedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja vienlaicīga lietošana ir attaisnojama, jāapsver devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt, pacienta atbildes reakcija un panesamība jāuzrauga, un deva atbilstoši jāpielāgo.

Topiramāts

Klīniski novērota koma un palielināta GHB koncentrācija plazmā pēc vienlaikus nātrija oksibāta un topiramāta lietošanas. Tāpēc pacienti jābrīdina nelietot topiramātu vienlaikus ar nātrija oksibātu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ļaunprātīgas lietošanas potenciāls un atkarība

Nātrija oksibāts, kas ir GHB nātrija sāls, ir CNS nomācoša aktīvā viela ar labi zināmu ļaunprātīgas lietošanas potenciālu. Pirms ārstēšanas ārstiem jānoskaidro, vai pacienta anamnēzē ir predispozīcija ļaunprātīgai zāļu lietošanai. Pacienti regulāri jānovēro un, ja ir aizdomas par ļaunprātīgu lietošanu, ārstēšana ar nātrija oksibātu jāpārtrauc.

Ir atsevišķi ziņojumi par atkarības rašanos pēc neatļautas GHB lietošanas bieži un atkārtoti (18-

250 g/dienā), pārsniedzot terapeitisko devu. Lai gan nav skaidri pierādīts, ka, lietojot nātrija oksibāta terapeitisko devu, rodas atkarība, tomēr nevar izslēgt šādu iespēju.

Pacienti ar porfīriju

Tiek uzskatīts, ka nātrija oksibāta lietošana nav droša pacientiem ar porfīriju, jo ir pierādīts, ka tas ir porfirogēnisks dzīvniekiem vai in vitro.

Neiropsihiski traucējumi

Nātrija oksibāta terapijas laikā pacientiem var rasties apjukums. Šādā gadījumā ir nepieciešams pilnīgi novērtēt viņu stāvokli un veikt individuāli atbilstošus pasākumus. Citi neiropsihiski traucējumi ir nemiers, psihoze, paranoja, halucinācijas un uzbudinājums. Ir nepieciešams rūpīgi un nekavējoši novērtēt nātrija oksibāta terapijas laikā radušos domāšanas traucējumus, tajā skaitā domas par vardarbīgu rīcību (tostarp par kaitējumu apkārtējiem) un/vai uzvedības traucējumus.

Ir nepieciešams rūpīgi un nekavējoši novērtēt nātrija oksibāta terapijas laikā radušos depresiju. Pacienti, kam anamnēzē ir depresija un/vai pašnāvības mēģinājums, jānovēro īpaši rūpīgi, lai konstatētu depresijas simptomu rašanos nātrija oksibāta lietošanas laikā. Xyrem lietošana ir kontrindicēta depresijas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja nātrija oksibāta terapijas laikā pacientam ir urīna vai izkārnījumu nesaturēšana, tad ārstam jāizvērtē diagnostisku izmeklējumu nepieciešamība, lai izslēgtu citus etioloģiskos faktorus.

Ir ziņots par gadījumiem, kad pacienti, kurus klīniskos pētījumos ārstēja ar nātrija oksibātu, sāka staigāt miegā. Nav skaidrs, vai daži vai visi šie gadījumi atbilst īstam somnambulismam (parasomnijai, kas rodas ne-REM miega laikā), vai jebkuram citam specifiskam medicīniskam traucējumam. Jāņem vērā, ka ikvienam pacientam, kas staigā miegā, ir traumu un sev pašam nodarīta kaitējuma risks. Tādēļ ir pilnīgi jāizvērtē gadījumi, kad pacients staigā miegā, un jāapsver atbilstošu pasākumu nepieciešamība.

Nātrija lietošana

Pacienti, kas lieto nātrija oksibātu, papildus uzņem no 0,82 g nātrija (lietojot Xyrem devu 4,5 g/dienā) līdz 1,6 g nātrija (lietojot Xyrem devu 9 g/dienā) ik dienu. Pacientiem, kam ir sirds mazspēja,

hipertensija vai pavājinātas nieru funkcijas, noteikti jāapsver iespēja samazināt nātrija daudzumu diētā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Nātrija oksibāta lietošanas pieredze gados vecākiem pacientiem ir ļoti ierobežota. Tādēļ nātrija oksibāta terapijas laikā ir nepieciešams rūpīgi novērot gados vecākus pacientus, lai konstatētu motoriskās un/vai kognitīvās funkcijas traucējumus.

Epilepsijas pacienti

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar nātrija oksibātu, ir novēroti krampji. Nav pierādīts nātrija oksibāta drošums un efektivitāte epilepsijas pacientiem, un tādēļ tā lietošana nav ieteicama.

Rikošeta fenomens un lietošanas pārtraukšanas sindroms

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav sistemātiski novērtēta ietekme, ko rada nātrija oksibāta lietošanas pārtraukšana. Dažiem pacientiem pēc nātrija oksibāta terapijas pārtraukšanas katapleksija var atkārtoties un būt biežāka, tomēr tas var būt slimības gaitas parastu pārmaiņu dēļ. Lai gan pieredze, kas gūta klīniskos pētījumos, lietojot nātrija oksibāta terapeitiskas devas narkolepsijas/katapleksijas pacientiem, skaidri neliecina par lietošanas pārtraukšanas sindromu, tomēr retos gadījumos pēc GHB terapijas pārtraukšanas ir novērots bezmiegs, galvassāpes, nemiers, reibonis, miega traucējumi, miegainība, halucinācijas un psihiski traucējumi.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nātrija oksibāta un alkohola vienlaikus lietošana var izraisīt nātrija oksibāta centrālo nervu sistēmu nomācošās ietekmes pastiprināšanos. Pacienti jābrīdina nelietot nekādus alkoholiskus dzērienus vienlaikus ar nātrija oksibātu.

Nātrija oksibātu nedrīkst kombinēt ar sedatīviem vai miega līdzekļiem, vai citiem CNS nomācošiem līdzekļiem.

Nomierinošie miega līdzekļi

Zāļu mijiedarbības pētījumos, kuros iesaistīja veselus pieaugušos, netika pierādīta nātrija oksibāta (vienreizēja deva 2,25 g) un lorazepāma (vienreizēja deva 2 mg), un zolpidēma tartrāta (vienreizēja deva 5 mg) farmakokinētiskā mijiedarbība. Pēc vienlaikus nātrija oksibāta (2,25 g) un lorazepāma

(2 mg) lietošanas tika novērota pastiprināta miegainība. Farmakodinamiskā mijiedarbība ar zolpidēmu nav novērtēta. Kad lielākas nātrija oksibāta devas līdz 9 g/dienā kombinē ar lielākām miega līdzekļu devām (rekomendējamo devu robežās), farmakodinamiskās mijiedarbības simptomi saistīti ar CNS depresiju, un/vai nevar izslēgt elpošanas nomākumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tramadols

Zāļu mijiedarbības pētījumos, kuros iesaistīja veselus pieaugušos, netika pierādīta nātrija oksibāta (vienreizēja deva 2,25 g) un tramadola (vienreizēja deva 100 mg) farmakokinētiskā/farmakodinamiskā mijiedarbība. Kad lielākas nātrija oksibāta devas līdz 9 g/dienā kombinē ar lielākām opioīdu devām (rekomendējamo devu robežās), farmakodinamiskās mijiedarbības simptomi saistīti ar CNS depresiju, un/vai nevar izslēgt elpošanas nomākumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Antidepresanti

Zāļu mijiedarbības pētījumos, kuros iesaistīja veselus pieaugušos, netika pierādīta nātrija oksibāta (vienreizēja deva 2,25 g) un antidepresanta protriptilīna hidrohlorīda (vienreizēja deva 10 g), un duloksetīna (60 mg pie līdzsvara stāvokļa) farmakokinētiskā mijiedarbība. Nekāda papildus ietekme uz miegainību netika novērota, salīdzinot vienreizējās devas vienam pašam nātrija oksibātam (2,25 g) un nātrija oksibātam (2,25 g) kombinācijā ar duloksetīnu (60 mg pie līdzsvara stāvokļa). Antidepresanti tika lietoti katapleksijas ārstēšanā. Nevar izslēgt antidepresantu un nātrija oksibāta iespējamo papildinošo ietekmi. Ja nātrija oksibāts tiek lietots vienlaikus ar tricikliskajiem antidepresantiem, tad palielinās blakusparādību biežums.

Modafinils

Zāļu mijiedarbības pētījumos, kuros iesaistīja veselus pieaugušos, netika pierādīta nātrija oksibāta (vienreizēja deva 4,5 g) un modafinila (vienreizēja deva 200 g) farmakokinētiskā mijiedarbība. Narkolepsijas klīniskos pētījumos apmēram 80% pacientu nātrija oksibāts tika lietots vienlaikus ar CNS stimulējošām vielām. Nav zināms, vai tas ietekmēja elpošanu nakts laikā.

Omeprazols

Omeprazola vienlaikus lietošanai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz nātrija oksibāta farmakokinētiku. Tādēļ nav nepieciešams pielāgot nātrija oksibāta devu, ja to lieto vienlaikus ar protonu sūkņa inhibitoriem.

Ibuprofēns

Zāļu mijiedarbības pētījumos, kuros iesaistīja veselus pieaugušos, netika pierādīta nātrija oksibāta un ibuprofēna farmakokinētiskā mijiedarbība.

Diklofenaks

Zāļu mijiedarbības pētījumos, kuros iesaistīja veselus pieaugušos, netika pierādīta nātrija oksibāta un diklofenaka farmakokinētiskā mijiedarbība. Psihometrisko testu rezultāti uzrādīja, ka, lietojot vienlaicīgi nātrija oksibātu un diklofenaku veseliem brīvprātīgajiem, samazinājās uzmanības deficīts, ko izraisīja tikai Xyrem lietošana.

GHB hidrogenāzes inhibitori

Tā kā nātrija oksibātu metabolizē GHB dehidrogenāze, tad ir potenciāls risks, ka var rasties mijiedarbība ar zālēm, kas stimulē vai kavē šo enzīmu (piemēram, ar valproātu, fenitoīnu vai etosuksimīdu) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nātrija oksibāta (6 g dienā) un valproāta (1250 mg dienā) vienlaicīga lietošana izraisīja sistēmiskas nātrija oksibāta iedarbības palielināšanos par aptuveni 25% bez nozīmīgām Cmax izmaiņām. Ietekmi uz valproāta farmakokinētiskajām īpašībām nenovēroja. Rezultātā farmakodinamiskā iedarbība, tostarp, kognitīvās funkcijas traucējumu un miegainības palielināšanās, lietojot vienlaicīgi, bija lielāka nekā lietojot katras zāles atsevišķi. Ja vienlaicīga lietošana ir attaisnojama, pacienta atbildes reakcija un panesība jāuzrauga un deva atbilstoši jāpielāgo, ja nepieciešams (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Topiramāts

Nevar izslēgt iespējamu farmakodinamisku un farmakokinētisku mijiedarbību, vienlaikus lietojot nātrija oksibātu un topiramātu, jo tika ziņots par klīniski novērotu komu un palielinātu GHB koncentrāciju plazmā pacientam(-iem) pēc vienlaikus nātrija oksibāta un topiramāta lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījumi in vitro,izmantojot cilvēka aknu mikrosomu kultūras, liecina, ka nātrija oksibāts būtiski nenomāc cilvēka izoenzīmu aktivitāti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta teratogenitāte, taču gan ar žurkām, gan ar trušiem veiktos pētījumos konstatēta embrioletalitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Dati par ierobežotu grūtnieču skaitu uzrāda uz iespējamo paaugstināto spontāno abortu risku pirmajā trimestrī. Līdz šim citi nozīmīgi epidemioloģiski dati nav pieejami.Ierobežotie dati par lietošanu grūtniecības otrā un trešā trimestra laikā neliecina ne par nātrija oksibāta izraisītām malformācijām, ne fetālu/neonatālu toksicitāti.

Nav ieteicams lietot nātrija oksibātu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai nātrija oksibāts un/vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Nātrija oksibāta terapijas laikā nav ieteicams barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Klīniskie dati par nātrija oksibāta ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Pētījumi žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot GHB devās līdz 1 000 mg/kg/dienā, neuzrādīja kaitīgu ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nātrija oksibāts būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Vismaz sešas stundas pēc nātrija oksibāta lietošanas pacients nedrīkst veikt aktivitātes, kas prasa pilnīgu psihisku modrību vai motorisku koordināciju, piemēram, mehānismu apkalpošanu vai transportlīdzekļa vadīšanu.

Nātrija oksibāta lietošanas sākumā, kamēr pacients nezina, vai šī medikamenta iedarbība turpināsies arī nākamajā dienā, viņam jābūt īpaši piesardzīgam, vadot transportlīdzekli, apkalpojot smagus mehānismus vai veicot jebkuru citu uzdevumu, kas var būt bīstams vai prasīt pilnīgu psihisku modrību.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām: reiboni, sliktu dūšu un galvassāpēm; šīs blakusparādības radās 10-20% p acientiem. Vissmagākās blakusparādības ir pašnāvības mēģinājums, psihoze, elpošanas nomākums un krampji.

Nātrija oksibāta drošums un efektivitāte narkolepsijas simptomu ārstēšanai tika apstiprināta četros daudzcentru, randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos paralēlu grupu pētījumos narkolepsijas pacientiem ar katapleksiju, izņemot vienu pētījumu, kurā katalepsija nebija iekļaušanas kritērijs. Veikti divi 3. fāzes un viens 2. fāzes dubultakls, paralēlu grupu, placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu nātrija oksibāta lietošanu pie fibromialģijas. Turklāt, randomizēti, dubultakli, placebo kontrolēti, krusteniski zāļu mijiedarbības pētījumi ar ibuprofēnu, diklofenaku, valproātu tika veikti veseliem cilvēkiem, un tie apkopoti 4.5. apakšpunktā.

Papildus blakusparādībām, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā, ir ziņots par blakusparādībām pēcreģistrācijas periodā. Ne vienmēr iespējams precīzi novērtēt to biežumu ārstējamajā populācijā.

Blakusparādību kopsavilkums

Blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai.

Biežuma novērtējums: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Bieži: nazofaringīts, sinusīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: anoreksija, pazemināta apetīte

Nav zināmi: dehidratācija, palielināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bieži: depresija, katapleksija, nemiers, patoloģiski sapņi, apjukuma stāvoklis, dezorientācija, nakts murgi, staigāšana miegā, miega traucējumi, bezmiegs, vidēji smags bezmiegs, nervozitāte

Retāk: pašnāvības mēģinājums, psihoze, paranoja, halucinācijas, domāšanas traucējumi, uzbudinājums, agrīns bezmiegs

Nav zināmi: pašnāvības domas, slepkavnieciska tieksme, agresivitāte, eiforisks noskaņojums, ar miegu saistīti ēšanas traucējumi, panikas lēkmes, mānija / bipolāri traucējumi, maldi, zobu griešana, aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: reibonis, galvassāpes

Bieži: miega paralīze, miegainība, trīce, līdzsvara traucējumi, uzmanības traucējumi, hipoestēzija, parestēzija, miegainība disgeizija

Retāk: mioklonuss, amnēzija, nemierīgo kāju sindroms Nav zināmi: krampji, samaņas zudums, diskinēzija

Acu bojājumi

Bieži: neskaidra redze

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži: vertigo

Nav zināmi: troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: aizdusa, krākšana, deguna nosprostojums

Nav zināmi: elpošanas nomākums, miega apnoja

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša (sievietēm sliktas dūšas biežums ir lielāks nekā vīriešiem) Bieži: vemšana, caureja, sāpes vēdera augšdaļā

Retāk: izkārnījumu nesaturēšana Nav zināmi: sausums mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: hiperhidroze, izsitumi

Nav zināmi: nātrene, angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: artralģijas, muskuļu spazmas, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži: nakts enurēze, urīna nesaturēšana

Nav zināmi: bieža urinēšana, neatliekama vajadzība urinēt

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: astēnija, nogurums, reibuma sajūta, perifēra tūska

Izmeklējumi

Bieži: paaugstināts asinsspiediens, ķermeņa masas samazināšanās

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži: kritieni

Izvēlēto blakusparādību apraksts

Dažiem pacientiem pēc nātrija oksibāta terapijas pārtraukšanas katapleksija var atkārtoties un būt biežāka, tomēr tas var būt slimības gaitas parastu pārmaiņu dēļ. Lai gan pieredze, kas gūta klīniskajos pētījumos, lietojot nātrija oksibāta terapeitiskas devas narkolepsijas/katapleksijas slimniekiem, skaidri neliecina par lietošanas pārtraukšanas sindromu, tomēr retos gadījumos pēc GHB terapijas pārtraukšanas ir novērotas tādas nevēlamas blakusparādības, kā bezmiegs, galvassāpes, nemiers, reibonis, miega traucējumi, miegainība, halucinācijas un psihiski traucējumi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Informācija par pazīmēm un simptomiem, kas saistīti ar nātrija oksibāta pārdozēšanu, ir ierobežota. Vairums datu ir iegūti GHB neatļautas lietošanas gadījumos. Nātrija oksibāts ir GHB nātrija sāls. Ar pārtraukšanas sindromu saistītie gadījumi ir novēroti, lietojot devas, kas ir lielākas nekā terapeitiskās.

Simptomi

Pacientiem bija dažādas pakāpes apziņas nomākums, kas var strauji svārstīties no apjukuma, uzbudinājuma, kauslīguma un ataksijas līdz komai. Var novērot vemšanu (arī tad, ja ir apziņas traucējumi), svīšanu, galvassāpes un psihomotoro prasmju pasliktināšanos. Ir ziņots par neskaidru redzi. Lietojot lielākas devas, ir novērota komas padziļināšanās. Ir ziņots par mioklonusu un toniski- kloniskiem krampjiem. Ir ziņojumi par elpošanas biežuma un dziļuma samazināšanos, un par dzīvību apdraudošu elpošanas nomākumu, kad ir nepieciešama intubācija un plaušu mākslīgā ventilācija. Ir novērota Čeina-Stoksa elpošana un apnoja. Līdztekus bezsamaņai var būt bradikardija un hipotermija, kā arī muskuļu hipotonija, taču cīpslu refleksi nemainās. Bradikardija izzūd pēc atropīna intravenozas ievadīšanas.

Rīcība

Ja ir aizdomas par vairāku vielu vienlaikus lietošanu, var apsvērt kuņģa skalošanas nepieciešamību. Tā kā vemšana var rasties arī apziņas traucējumu gadījumos, var būt attaisnota atbilstoša poza (guļus uz kreisajiem sāniem) un elpceļu aizsardzība, veicot intubāciju. Lai gan pacientiem, kas ir dziļā komā, var nebūt rīkles refleksa, tomēr pat bezsamaņā esoši pacienti var kļūt kauslīgi intubācijas laikā, un tādēļ jāapsver ātras darbības anestēzijas līdzekļu ievadīšana (nelietojot sedatīvus līdzekļus).

Nav gaidāma nātrija oksibāta centrāli nomācošās iedarbības pārtraukšana, lietojot flumazenilu. Nav pietiekamas pieredzes, lai GHB pārdozēšanas gadījumā ieteiktu lietot naloksonu. Nav pētīta hemodialīzes un citu ekstrakorporālās dialīzes veidu izmantošana nātrija oksibāta pārdozēšanas gadījumā. Tomēr nātrija oksibāta ātrā metabolisma dēļ šie pasākumi nav attaisnoti.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi nervu sistēmu ietekmējoši līdzekļi, ATĶ kods: N07XX04

Nātrija oksibāts ir centrālo nervu sistēmu nomācošs līdzeklis, kas samazina pārlieku lielu miegainību dienas laikā un katapleksiju pacientiem, kam ir narkolepsija, un maina miega struktūru, samazinot fragmentēto nakts miegu. Nav zināms precīzs mehānisms, kā nātrija oksibāts ietekmē katapleksiju,

tomēr tiek uzskatīts, ka nātrija oksibāts veicina lēno (delta) viļņu miegu un padziļina miegu nakts laikā. Lietots pirms naktsmiera, nātrija oksibāts pastiprina miega 3. un 4. stadiju un palielina miega latentumu, mazinot miega sākuma REM periodu (SOREMP) biežumu. Var būt iesaistīti arī citi mehānismi, kas vēl jāizskaidro. Klīnisko pētījumu datu bāzē apkopotā informācija liecina, ka vairāk nekā 80% pacientu vienlaikus turpināja lietot stimulējošus līdzekļus.

Nātrija oksibāta lietošana narkolepsijas simptomu ārstēšanā tika apstiprināta četros multicentru randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos, paralēlu grupu pētījumos (1., 2., 3. un 4. pētījums) pacientiem ar narkolepsiju ar katapleksiju, izņemot 2. pētījumu, kurā katapleksija nebija iekļaušanas kritērijs. Vienlaicīga stimulantu lietošana bija aizliegta visos pētījumos (izņemot aktīvās ārstēšanās fāzi 2. pētījumā); antidepresanti tika atcelti pirms aktīvās ārstēšanas visos pētījumos, izņemot

2. pētījumu. Katrā pētījumā dienas deva tika sadalīta divās vienādās reizes devās. Katru vakaru pirmā deva tika lietota pirms naktsmiera, bet otrā – pēc 2,5-4 stundām.

1. tabula Klīnisko pētījumu par nātrija oksibāta lietošanu narkolepsijas ārstēšanā kopsavilkums

Pētījums

Primārā

N=

Sekundārā efektivitāte

Ilgums

Aktīvā

 

efektivitāte

 

 

 

ārstēšana

 

 

 

 

 

un deva

 

 

 

 

 

(g/d)

 

 

 

 

 

 

1.pētījums

EDS (ESS);

MWT/Miega struktūra/

8 nedēļas

Xyrem 4,5 –

 

CGIc

 

Katapleksija/Snaudas/FOS

 

 

 

 

Q

 

 

 

 

 

 

 

 

2.pētījums

EDS (MWT)

Miega struktūra/

8 nedēļas

Xyrem 6 – 9

 

 

 

ESS/CGIc/Snaudas

 

Modafinil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

200-600 mg

 

 

 

 

 

 

3.pētījums

Katapleksija

EDS (ESS)/CGIc/Snaudas

4 nedēļas

Xyrem 3 – 9

 

 

 

 

 

 

4.pētījums

Katapleksija

Nekāda

4 nedēļas

Xyrem 3 – 9

 

 

 

 

 

 

EDS – palielināta miegainība dienā; ESS – Epvorta miegainības skala; MWT – Nomoda testa veikšana; Snaudas – Netīšo dienas snaudu skaits; CGIc – Klīniskais Globālais iespaids par izmaiņām; FOSQ – Funkcionālie miega aptaujas rezultāti

1. pētījumā bija iesaistīti 246 pacienti ar narkolepsiju, un tie tika iekļauti 1 nedēļas titrēšanas periodā. Primārie efektivitātes mērījumi bija izmaiņas palielinātā miegainībā dienas laikā, kas tika mērīta pēc Epvorta miegainības skalas (ESS), un izmaiņas vispārējā pacienta narkolepsijas simptomu smagumā, ko vērtēja pētnieki, lietojot Klīnisko Globālo iespaidu par izmaiņām (CGI-c).

2. tabula

ESS kopsavilkums 1.pētījumā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epvorta miegainības skala (ESS; variācijas 0-24)

 

Devas grupa [g/d (n)]

Pamatā

Beigās

Mediānās izmaiņas

Izmaiņas no pamata

 

 

 

 

no pamata rādītāja

rādītāja, salīdzinot ar

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

(p-vērtība)

Placebo (60)

17,3

16,7

-0,5

-

4,5 (68)

17,5

15,7

-1,0

0,119

(63)

17,9

15,3

-2,0

0,001

(55)

17,9

13,1

-2,0

<0,001

3. tabula

CGI-c kopsavilkums 1.pētījumā

 

 

Klīniskais globālais iespaids par izmaiņām (CGI-c)

Devas grupa [g/d (n)]

Respondenti*

Izmaiņas no pamata rādītāja,

 

 

N (%)

salīdzinot ar placebo

 

 

 

 

(p-vērtība)

Placebo (60)

(21,7)

-

4,5 (68)

(47,1)

0,002

(63)

(47,6)

<0,001

(55)

(54,4)

<0,001

* CGI-c dati tika analizēti, kā respondentus nosakot tos pacientus, kam bija vērojama ļoti liela uzlabošanās vai liela uzlabošanās.

2. pētījums salīdzināja perorāli lietotā nātrija oksibāta, modafinila un nātrija oksibāta + modafinila efektivitāti ar placebo dienas miegainības narkolepsijas gadījumā ārstēšanā. 8 nedēļu dubultaklā periodā pacienti lietoja modafinilu tiem norādītajā devā vai placebo ekvivalentu. Nātrija oksibāta vai placebo ekvivalenta deva bija 6g/dienā pirmās 4 nedēļas, un tā tika palielināta līdz 9 g/dienā atlikušajām 4 nedēļām. Primārais efektivitātes mērījums bija palielināta miegainība dienas laikā, kas tika vērtēta pēc objektīvas atbildes MWT.

4. tabula MWT kopsavilkums2. pētījumā

2. PĒTĪJUMS

Devas grupa

Pamatā

Beigās

Mediānās izmaiņas

Izmaiņas no pamata

 

 

 

no pamata rādītāja

rādītāja, salīdzinot ar

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

(p- vērtība)

Placebo (56)

9,9

6,9

-2,7

-

Nātrija oksibāts (55)

11,5

11,3

0,16

<0,001

Modafinil (63)

10,5

9,8

-0,6

0,004

Nātrija oksibāts +

10,4

12,7

2,3

<0,001

Modafinil (57)

 

 

 

 

3. pētījumā bija iekļauti 136 narkolepsijas pacienti ar vidēji smagu līdz smagu katapleksiju (mediāno katapleksijas lēkmju skaits nedēļā bija 21). Primārā efektivitāte tika vērtēta, mērot katapleksijas lēkmju biežumu.

5. tabula 3. pētījuma rezultātu apkopojums

Deva

Indivīdu skaits

 

 

Katapleksijas lēkmes

3. pētījums

Sākumā

 

Vidējās pārmaiņas,

Izmaiņas no sākotnējā,

 

 

 

 

salīdzinot ar

salīdzinot ar placebo

 

 

 

 

sākotnējo

(p-vērtība)

 

 

 

Vidējais lēkmju skaits nedēļā

Placebo

20,5

 

-4

-

3,0 g/dienā

20,0

 

-7

0,5235

6,0 g/dienā

23,0

 

-10

0,0529

9,0 g/dienā

23,5

 

-16

0,0008

4. pētījumā tika iekļauti 55 narkolepsijas pacienti, kas bija lietojuši nātrija oksibātu 7-44 mēnešus un bija informēti par šo zāļu lietošanu. Pacienti tika iedalīti grupās pēc nejaušības principa un vai nu turpināja lietot nātrija oksibātu stabilā devā, vai lietoja placebo. 4. pētījums tika īpaši plānots, lai novērtētu nātrija oksibāta nepārtraukto efektivitāti pēc ilgstošas lietošanas. Šajā klīniskajā pētījumā primārās efektivitātes mērs bija katapleksijas lēkmju biežums.

6. tabula 4. pētījuma rezultātu apkopojums

Ārstēšanas

Indivīdu skaits

 

 

Katapleksijas lēkmes

grupa

 

 

 

 

 

4. pētījums

Sākumā

 

Vidējās pārmaiņas,

Izmaiņas no sākotnējā,

 

 

 

 

salīdzinot ar

salīdzinot ar placebo

 

 

 

 

sākotnējo

(p-vērtība)

 

 

 

Vidējais lēkmju skaits divās nedēļās

Placebo

4,0

 

21,0

-

Nātrija oksibāts

1,9

 

p <0,001

4. pētījumā pacientiem, kam deva bija 6 līdz 9 g/dienā, atbildes reakcija bija skaitliski līdzīga, bet pacientiem, kam deva bija mazāka par 6 g/dienā, zāļu iedarbība netika konstatēta.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc iekšķīgas lietošanas nātrija oksibāts tiek ātri un gandrīz pilnīgi absorbēts; absorbciju paildzina un pavājina maltīte, kuras sastāvā ir liels tauku daudzums. Zāles tiek izvadītas galvenokārt metabolizētā veidā; eliminācijas pusperiods ir 0,5-1 stunda. Farmakokinētika ir nelineāra, un laukums zem plazmas koncentrācijas līknes (LZL), salīdzinot ar laika līkni, palielinās 3,8 reizes, ja deva tiek divkāršota (no 4,5 g līdz 9 g). Lietojot atkārtoti, farmakokinētika nemainās.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas nātrija oksibāts tiek ātri absorbēts; absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 88%. Vidējās maksimālās plazmas koncentrācijas (1. un 2. maksimālā koncentrācija) pēc 9 g dienas devas, kas sadalīta divās vienādās reizes devās un lietota ar četru stundu starplaiku, lietošanas bija attiecīgi 78 un 142 µ g/ml. Vidējais laiks, kurā tiek sasniegta maksimālā plazmas koncentrācija (Tmax) bija 0,5-2 stundas astoņos farmakokinētikas pētījumos. Pēc iekšķīgas lietošanas nātrija oksibāta līmenis plazmā paaugstinājās pilnīgi proporcionāli, atbilstoši devas palielinājumam. Nav pētītas vienreizējas devas, kas lielākas par 4,5 g. Lietojot nātrija oksibātu tūlīt pēc lielu daudzumu tauku saturošas maltītes, absorbcija aizkavējās (vidējais Tmax palielinājās no 0,75 stundām līdz 2,0 stundām), maksimālais līmenis plazmā (Cmax) pazeminājās par vidēji 58%, un sistēmiskā ietekme (LZL) samazinājās par 37%.

Izkliede

Nātrija oksibāts ir hidrofils savienojums, kura šķietamais sadales tilpums ir vidēji 190-384 ml/kg. Ja nātrija oksibāta koncentrācija ir 3-300 µg/ml, tad mazāk nekā 1% ir saistīts ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka metabolisms ir nātrija oksibāta galvenais eliminācijas ceļš, veidojot oglekļa dioksīdu un ūdeni trikarboksilskābes (Krebsa) ciklā, un sekundāri ar β-oksidācijas palīdzību. Primārajā ceļā tiek iesaistīts citosoliskais, ar NADP+ saistītais enzīms - GHB dehidrogenāze, kas katalizē nātrija oksibāta pārvēršanos par sukcīnsemialdehīdu, kas pēc tam tiek bioloģiski pārvērsts par sukcīnskābi ar enzīma – sukcīnsemialdehīddehidrogenāzes – palīdzību. Sukcīnskābe iesaistās Krebsa ciklā, kur tiek metabolizēta par oglekļa dioksīdu un ūdeni. Otrais mitohondriālais oksidoreduktāzes enzīms – transhidrogenāze – arī katalizē pārvēršanos par sukcīnsemialdehīdu α-ketoglutarāta klātbūtnē. Alternatīvais bioloģiskās pārvēršanas ceļš ietver β- oksidāciju caur 3,4-dihidroksibutirātu līdz acetilkoenzīmam A, kas arī iesaistās citronskābes ciklā, veidojot oglekļa dioksīdu un ūdeni. Aktīvi metabolīti nav identificēti.

Pētījumi in vitro,izmantojot cilvēka aknu mikrosomu kultūras, liecina, ka nātrija oksibāts būtiski nenomāc šādu cilvēka izoenzīmu aktivitāti: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A koncentrācijā līdz 3 mM (378 μg/ml). Šis līmenis ir ievērojami augstāks nekā līmenis, kas tiek sasniegts, lietojot terapeitiskas devas.

Eliminācija

Nātrija oksibāta klīrenss ir gandrīz pilnīgs, bioloģiski pārvēršoties par oglekļa dioksīdu, kas pēc tam tiek izvadīts izelpojot. 6-8 stundas pēc devas lietošanas cilvēka urīnā ir atrodami vidēji mazāk nekā 5% nepārveidota medikamenta. Ar fekālijām izdalās niecīgs daudzums.

Gados vecāki pacienti

Ierobežotam skaitam pacientu, kas vecāki par 65 gadiem, nātrija oksibāta farmakokinētikā nebija atšķirības, salīdzinājumā ar pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem.

Pediatriskā populācija

Nav pētīta nātrija oksibāta farmakokinētika bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā nierēm nav būtiskas nozīmes nātrija oksibāta izvadīšanā, tad nav veikti farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem; nav paredzams, ka nieru funkcijas ietekmē nātrija oksibāta farmakokinētiku.

Aknu darbības traucējumi

Nātrija oksibāts tiek pakļauts ievērojamam presistēmiskam (aknu pirmā loka) metabolismam. Cirozes pacientiem pēc vienreizējas perorālas 25 mg/kg devas LZL vērtības divkāršojās; šķietamais perorālais klīrenss samazinājās no 9,1 veseliem pieaugušiem līdz 4,5 un 4,1 ml/min/kg attiecīgi A grupas (bez ascīta) un C grupas (ar ascītu) pacientiem. C grupas un A grupas pacientiem eliminācijas pusperiods bija ievērojami garāks nekā kontroles grupas indivīdiem (vidējais t1/2 bija 59 un 32, salīdzinot ar

22 minūtēm). Visiem pacientiem ar aknudarbības traucējumiem sākumdeva jāsamazina uz pusi, un rūpīgi jākontrolē atbildes reakcija uz devaspalielināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Rase

Rases ietekme uz nātrija oksibāta metabolismu nav novērtēta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Nātrija oksibāta atkārtota lietošana žurkām (90 dienas un 26nedēļas) un suņiem (52 nedēļas) neradīja nekādas nozīmīgas pārmaiņas klīnisko bioķīmisko un mikro- un makropatoloģijas izmeklējumu rezultātos. Ar ārstēšanu saistītās klīniskās pazīmes lielākoties bija sedācija, samazināts barības patēriņš un ķermeņa masas sekundāras pārmaiņas, ķermeņa masas un orgānu masas pieaugums. Žurkām un suņiem ietekme NOEL līmenī bija mazāka (~50%) nekā cilvēkiem. Nātrija oksibāts bija nemutagēnisks un neklastogēnisks in vitro un in vivo.

Gamma butirolaktons (GBL)- GHB pirmzāle - tika pārbaudīta, pakļaujot tādai pat ietekmei, kāda paredzēta cilvēkiem (1,21-1,64 reizes), un NTP to klasificēja kā nekancerogēnu žurkām un apšaubāmi kancerogēnu pelēm nelielā feohromocitomu skaita pieauguma dēļ, ko bija grūti interpretēt lielās mirstības dēļ augsta riska grupā. Oksibāta kancerogenitātes pētījumā žurkām netika identificēti ar savienojumu saistīti audzēji.

GHB neietekmēja pārošanos, vispārējo auglību un spermas rādītājus un neizraisīja embriofetālu toksicitāti žurkām, kas tika pakļautas 1000 mg GHB /kg/dienā radītai ietekmei (1,64 reizes lielākai nekā ietekmei uz cilvēkiem, un aprēķinot dzīvniekiem, kas nav grūsni). F1 dzīvniekiem, kas saņēma lielas devas, palielinājās perinatālā mirstība, un samazinājās mazuļu vidējā ķermeņa masa zīdīšanas perioda laikā. Nebija iespējams noteikt saistību starp šo ietekmi uz attīstību un toksisku ietekmi uz māti. Trušiem tika novērota neliela fetotoksicitāte.

Zāļu atšķirības pētījumi liecina, ka GHB producē unikālus, atšķirīgus stimulus, kas savā ziņā ir līdzīgi alkohola, morfija un dažu GABA-mimētisku zāļu izraisītajiem. Vienādas lietošanas pētījumiem žurkām, pelēm un pērtiķiem bija pretēji rezultāti, turpretim grauzējiem tika skaidri pierādīta GHB tolerance, kā arī alkohola un baklofena krustotā tolerance.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Attīrīts ūdens

Ābolskābe pH pielāgošanai Nātrija hidroksīds pH pielāgošanai

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi

Pēc pirmās atvēršanas: 40 dienas

Pēc atšķaidīšanas mērtraukā zāles jāizlieto 24 stundu laikā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un satursun īpašs aprīkojums lietošanai

180 ml šķīdums 240 ml dzintarkrāsas, ovālā PET pudelē, kas tiek piegādāta ar plastmasas/folijas aizslēgu un aizslēgta ar bērniem neatveramu ABPE/polipropilēna vāciņu ar iekšēju celulozes ieliktni.

Katrā kartona kastītē ir viena pudele, iespiežams pudeles adapteris, kas sastāv no ZBPE pudeles kakla apvalka, Silastic biomedicīniska ETR elastomēra vārsta, akrilonitrilbutadiēnstirēnterpolimēra vārsta aiztura un ZBPE caurulītes, graduēta mērierīce (polipropilēna šļirce), divi polipropilēna mērtrauki un divi ABPE, bērniem neatverami, skrūvējami vāciņi.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma Ltd

208 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3WE

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/312/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005.gada 13.oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 8.septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas