Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yargesa (miglustat) – Zāļu apraksts - A16AX06

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsYargesa
ATĶ kodsA16AX06
Vielamiglustat
RažotājsJensonR Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Yargesa 100 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 100 mg miglustata (Miglustatum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietā kapsula sastāv no necaurspīdīga balta vāciņa un korpusa, kurai uz korpusa ir uzdrukāts “708” melnā krāsā.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Yargesa ir indicēts iekšķīgai lietošanai pieaugušiem pacientiem vieglas līdz vidēji smagas 1. tipa Gošē slimības gadījumā. Yargesa lieto tikai tādu pacientu ārstēšanai, kuriem nav piemērojama enzīma aizstājterapija (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzrauga ārstiem, kuriem ir pieredze attiecīgi Gošē slimības ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā sākuma deva pieaugušiem pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību ir 100 mg trīs reizes dienā.

Dažiem pacientiem caurejas dēļ var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana līdz 100 mg vienu vai divas reizes dienā.

Īpašas populācijas

Pediatriskā populācija

Yargesa efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 17 gadiem ar 1. tipa Gošē slimību nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

Nav pieredzes par Yargesa lietošanu pacientiem vecumā no 70 gadiem.

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētiskie dati liecina par paaugstinātu sistēmisku miglustata iedarbību pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, kuriem koriģētais kreatinīna klīrenss ir

50–70 ml/min/1,73 m2, zāļu lietošana jāsāk ar devu 100 mg divas reizes dienā.

Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, kuriem koriģētais kreatinīna klīrenss ir 30–50 ml/min/1,73 m2, lietošana jāsāk ar devu 100 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min/1,73 m2) zāļu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Yargesa lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav izvērtēta.

Lietošanas veids

Yargesa var lietot gan kopā ar ēdienu, gan tukšā dūšā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Trīce

Ārstēšanas laikā aptuveni 37% pacientu, kuri piedalījās klīniskos pētījumos par 1. tipa Gošē slimību, ziņoja par trīci ārstēšanas laikā. 1. tipa Gošē slimības gadījumā trīce tika raksturota kā izteikta fizioloģiska roku trīce. Trīce parasti sākās pirmajā ārstēšanas mēnesī un daudzos gadījumos izzuda 1 līdz 3 mēnešu ārstēšanās laikā. Devas samazināšana parasti mazina trīci dažu dienu laikā, taču dažkārt var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi, galvenokārt caureja, tika novēroti vairāk nekā 80% pacientu vai nu ārstēšanas sākumā, vai arī periodiski ārstēšanas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Mehānisms visticamāk ir disaharidāžu, piemēram, saharāzes-izomaltāzes inhibīcija kuņģa-zarnu traktā, kas izraisa diētas disaharidāžu samazinātu uzsūkšanos. Klīniskajā praksē novērots, ka miglustata ierosinātos notikumus kuņģa-zarnu traktā mazina izmaiņas individuālajā diētā (piemēram, samazināta saharozes, laktozes un citu ogļhidrātu uzņemšana), miglustata lietošana starp ēdienreizēm un/vai pretcaurejas zāļu, piemēram, loperamīda, lietošana. Dažiem pacientiem var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana. Pacienti ar hronisku caureju vai citiem pastāvīgiem kuņģa-zarnu trakta traucējumiem, kurus nemazina šie pasākumi, jāizmeklē atbilstoši klīnikas praksei. Miglustats nav pētīts pacientiem ar nopietnām kuņģa-zarnu trakta slimībām anamnēzē, tai skaitā iekaisīgām zarnu slimībām.

Ietekme uz spermatoģenēzi

Vīriešiem Yargesa lietošanas laikā ir jālieto droši kontraceptīvie līdzekļi. Pētījumi ar žurkām liecina, ka miglustats nelabvēlīgi ietekmē spermatoģenēzi un spermas rādītājus, un vājina auglību (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Kamēr nav pieejama papildu informācija, vīriešiem, kuri vēlas radīt pēcnācējus, ir jāpārtrauc Yargesa lietošana un turpmākos 3 mēnešus jālieto drošas kontraceptīvās metodes.

Īpašas populācijas

Ierobežotās pieredzes dēļ, pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem Yargesa jālieto piesardzīgi. Nieru funkcija un miglustata klīrenss ir cieši saistīti un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem miglustata iedarbība ir ievērojami pastiprināta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pašlaik nav pietiekamas klīniskas pieredzes, lai šiem pacientiem norādītu ieteicamās devas. Yargesa lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min/1,73 m2) nav ieteicama.

1. tipa Gošē slimība

Lai gan iepriekš neārstētu pacientu grupā ar 1. tipa Gošē slimību nav veikti tieši salīdzinājumi ar enzīma aizstājterapiju (EAT), nav pierādījumu par miglustata efektivitātes vai drošuma priekšrocībām salīdzinājumā ar EAT. EAT ir standarta ārstēšanas veids pacientiem, kuriem nepieciešama ārstēšana 1. tipa Gošē slimības gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Miglustata efektivitāte un drošums nav specifiski izvērtēts pacientiem ar smagu Gošē slimības formu.

Ieteicams regulāri uzraudzīt B12 vitamīna koncentrāciju, jo pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību bieži sastopams B12 vitamīna deficīts.

Miglustata terapijas laikā tika novēroti perifēras neiropātijas gadījumi gan pacientiem ar blakus slimībām, piemēram, B12 vitamīna deficītu vai monoklonālu gammapātiju, gan pacientiem bez tām. Šķiet, ka perifēra neiropātija ir biežāk sastopama pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, salīdzinājumā ar vispārējo populāciju. Visiem pacientiem ir jāveic sākotnēja un atkārtota neiroloģiskā pārbaude.

Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, ieteicama trombocītu skaita kontrole. Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, kuri pārgāja no enzīma aizstājterapijas (EAT) uz miglustatu, tika novērota neliela, ar asiņošanu nesaistīta, trombocītu skaita samazināšanās.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ierobežoti dati liecina, ka miglustata un enzīmu aizstājterapijas ar imiglicerāzi vienlaicīgas lietošanas rezultātā pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību var mazināties miglustata iedarbība (nelielā paralēlu grupu pētījumā novērots Cmax samazinājums aptuveni par 22% un AUC samazinājums par 14%). Šis pētījums norādīja arī, ka miglustats neietekmē vai minimāli ietekmē imiglicerāzes farmakokinētiku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par miglustata lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, ieskaitot grūtas dzemdības (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Miglustats šķērso placentāro barjeru un to nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai miglustats izdalās mātes pienā. Yargesa nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumi ar žurkām liecina, ka miglustats nelabvēlīgi ietekmē spermas rādītājus (kustīgumu un morfoloģiju), un tādējādi vājina auglību (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Kamēr nav pieejama papildu informācija, vīriešiem, kuri vēlas radīt pēcnācējus, ieteicams pārtraukt Yargesa lietošanu un turpmākos 3 mēnešus lietot efektīvas kontracepcijas metodes.

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto kontraceptīvie līdzekļi. Vīriešiem Yargesa lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Yargesa nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kā blakusparādība ļoti bieži tiek novērots reibonis, un pacienti, kuri cieš no reiboņa, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai

apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila pārskats

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots miglustata klīniskajos pētījumos bija caureja, gāzu uzkrāšanās, sāpes vēderā, ķermeņa masas zudums un trīce (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežāk ziņotā nopietnā nelabvēlīgā blakusparādība, kuru novēroja lietojot miglustata klīniskajos pētījumos, bija perifērā neiropātija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienpadsmit klīniskajos pētījumos, izmantojot miglustata devas 50–200 mg trīs reizes dienā, tika ārstēti 247 pacienti ar dažādām indikācijām vidēji 2,1 gadus ilgi. 132 no šiem pacientiem slimoja ar 1. tipa Gošē slimību. Vairumā gadījumu blakusparādības bija vieglas līdz vidēji izteiktas un līdzīga biežuma gan testējamo indikāciju, gan devu grupā.

Nevēlamo blakusparādību uzskatījums tabulā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām paziņots no klīniskajiem pētījumiem un paziņots spontāni, kuras tika novērotas >1% pacientu ir apkopotas tabulā, atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam (ļoti bieži: ≥1/10, bieži: ≥1/100 <1/10, retāk: 1/1 000 līdz <1/100, reti: 1/10 000 līdz

<1/1 000, ļoti reti: <1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās reakcijas sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Trombocitopēnija

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Ķermeņa masas samazināšanās, samazināta apetīte

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

Bieži

Depresija, bezmiegs, libido samazinājums

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Trīce

 

 

Bieži

Perifēra neiropātija, ataksija, amnēzija, parestēzija, hipoestēzija, galvassāpes,

 

reibonis

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Caureja, meteorisms, sāpes vēderā

 

 

Bieži

Slikta dūša, vemšana, vēdera uzpūšanās/diskomforta sajūta vēderā,

 

aizcietējumi, dispepsija

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Bieži

Muskuļu spazmas, muskuļu vājums

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Bieži

Nespēks, astēnija, drebuļi un savārgums

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

Bieži

Nervu vadītspējas traucējumi

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ķermeņa masas samazināšanās novērota aptuveni 55% pacientu, kuri lieto miglustatu. Visizteiktāko ķermeņa masas samazinājumu novēroja no 6. līdz 12. zāļu lietošanas mēnesim.

Miglustats tika pētīts indikācijās, kur par noteiktām parādībām, piemēram, neiropsiholoģiskiem simptomiem/pazīmēm, kognitīvo disfunkciju un trombocitēmiju, tika ziņots kā par zāļu lietošanas blakusparādībām, bet tās varēja būt arī pamatslimības izraisītas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot Vpielikumāminētonacionālās ziņošanassistēmaskontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Akūti pārdozēšanas simptomi nav noteikti. HIV pozitīviem pacientiem klīnisko pētījumu laikā Miglustats tika ordinēts devā līdz 3000 mg/dienā laika periodā līdz sešiem mēnešiem. Novērotās nevēlamās blakusparādības bija šādas: granulocitopēnija, reibonis un parestēzijas. Līdzīgā pacientu grupā, kas saņēma devu 800 mg/dienā vai lielāku, tika novērota arī leikopēnija un neitropēnija.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā ieteicama vispārējā medicīniskā aprūpe.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dažādi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, ATĶ kods: A16AX06.

1. tipa Gošē slimība

Gošē slimība ir iedzimts vielmaiņas traucējums, ko izraisa nespēja noārdīt glikozilkeramīdu, kā rezultātā lizosomās veidojas šīs vielas uzkrāšanās un vispārīga organisma patoloģija. Miglustats ir glikozilkeramīda sintāzes, kas atbild par pirmo soli lielākās daļas glikolipīdu sintēzē, inhibitors. In vitro glikozilkeramīda sintāzi inhibē miglustats ar 20-37 µM IC50. Turklāt, eksperimentāli, in vitro ir pierādīta inhibitora darbība uz ne-lizosomālu glikozilkeramidāzi. Inhibitora darbība uz glikozilkeramīda sintēzi veido pamatu substrāta samazināšanas terapijai Gošē slimības gadījumā.

Pivotāls pētījums ar miglustatu tika veikts pacientiem, kuri nespēja vai nevēlējās saņemt EAT. EAT nesaņemšanas iemesli ietvēra apgrūtinātu intravenozo infūziju un piekļūšanu vēnām. 12 mēnešu nesalīdzinošā pētījumā tika iekļauti divdesmit astoņi pacienti ar vieglu līdz vidēji smagu 1. tipa Gošē slimību, un šo pētījumu pabeidza 22 pacienti. 12 mēnešu laikā bija vērojama aknu izmēru samazināšanās vidēji par 12,1% un liesas izmēru samazināšanās vidēji par 19,0%. Tika novērots arī hemoglobīna koncentrācijas pieaugums vidēji par 0,26 g/dl un trombocītu skaita pieaugums vidēji par 8,29 109/l. Astoņpadsmit pacienti pēc tam turpināja saņemt miglustatu saskaņā ar brīvprātīgas pagarinātas ārstēšanas protokolu. Klīniskais ieguvums pēc 24 un 36 mēnešiem tika izvērtēts

13 pacientiem. Pēc 3 gadus ilgas nepārtrauktas ārstēšanās ar miglustatu aknu un liesas izmēru vidējais samazinājums bija attiecīgi 17,5% un 29,6%. Trombocītu skaits pieauga vidēji par 22,2 109/l un hemoglobīna koncentrācija – vidēji par 0,95 g/dl.

Otrā atklātā, kontrolētā pētījumā trīs ārstēšanas grupās randomizēja 36 pacientus, kas vismaz 2 gadus bija saņēmuši ārstēšanu ar EAT; grupas: ārstēšanas turpināšana ar imiglicerāzi, imiglicerāzi kombinācijā ar miglustatu vai pāriešana uz ārstēšanu ar miglustatu. Šis pētījums tika veikts sešu mēnešu ilgā randomizētā salīdzinājuma periodā, kam sekoja 18 mēnešus ilgs pagarinājums, kura laikā visi pacienti saņēma miglustata monoterapiju. Pirmajos 6 mēnešos pacientiem, kuru ārstēšana tika nomainīta ar miglustatu, netika novērotas aknu un liesas izmēru, kā arī hemoglobīna līmeņa izmaiņas. Dažiem pacientiem samazinājās trombocītu skaits un pieauga citotriozidāzes aktivitāte, norādot, ka monoterapija ar miglustatu var būt nepietiekama, lai uzturētu vienādu slimības aktivitātes kontroli visiem pacientiem. 29 pacientiem tika izmantots pagarinājuma periods. Veicot izmeklējumus pēc 6 mēnešiem, slimības kontrole nemainījās pēc 18 un 24 mēnešus ilgas miglustata monoterapijas (attiecīgi 20 un 6 pacientiem). Nevienam pacientam netika konstatēts 1. tipa Gošē slimības pasliktinājums pēc pāriešanas uz miglustata monoterapiju.

Iepriekš aprakstītajos divos pētījumos kopējā miglustata dienas deva bija 300 mg, ko ordinēja trīs dalītās devās. 18 pacientiem tika veikts papildu monoterapijas pētījums, izmantojot kopējo dienas devu 150 mg, un rezultāti liecināja par mazāku efektivitāti salīdzinājumā ar kopējo dienas devu 300 mg.

Atklātā, nesalīdzinošā, 2 gadus ilgā pētījumā tika iesaistīti 42 pacienti ar 1. tipa Gošē slimību, kas vismaz 3 gadus bija saņēmuši ārstēšanu ar EAT un atbilda vismaz 2 gadus ilgas, stabilas slimības kritērijam. Pacienti pārgāja uz miglustata monoterapiju, lietojot 100 mg trīs reizes dienā. Netika nenovērotas izmaiņas aknu izmērā (primārais efektivitātes kritērijs) periodā no sākotnējās novērtēšanas līdz terapijas beigām. Sešiem pacientiem miglustata terapija tika priekšlaicīgi pārtraukta, slimības iespējamās pasliktināšanās dēļ, atbilstoši pētījuma protokolam. Trīspadsmit pacienti terapiju pārtrauca nelabvēlīgas blakusparādības dēļ. Periodā no sākotnējā stāvokļa novērtēšanas līdz pētījuma beigām novēroja nelielu vidējā hemoglobīna līmeņa [–0,95 g/dl (95% TI: –1,38, –0,53)] un trombocītu skaita [-44,1 × 109/l (95% TI: –57,6, –30,7)] samazināšanos. 24 mēnešus ilgo miglustata terapiju pabeidza divdesmit viens pacients. No tiem18 pacientiem, kuri sākotnējā novērtējumā iekļāvās noteiktajās aknu un liesas izmēru, hemoglobīna līmeņa un trombocītu skaita terapijas normās, 16 vēl arvien atbilda visām terapijas normām ārstniecības 24 mēnesī.

3 atklātos klīniskos pētījumos tika pētītas 1. tipa Gošē slimības kaulu manifestācijas pacientiem,

ārstētiem ar miglustata devu 100 mg trīs reizes dienā 2 gadu laikā (n=72). Veicot nekontrolēto datu grupu analīzes, kaulu minerālvielu blīvuma Z-rādītāji jostas skriemelī un augšstilba kaula kakliņā palielinājās par vairāk nekā 0,1 vienību, salīdzinot ar sākumstāvokli 27 (57%) un 28 (65%) pacientiem, kuriem tika veikti garenvirziena kaulu blīvuma mērījumi. Ārstēšanas periodā nebija kaulu krīzes, avaskulāras nekrozes vai lūzumu gadījumu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētiskie miglustata rādītāji tikai izvērtēti veseliem cilvēkiem, nelielam 1. tipa Gošē slimības, Fabrī slimības, ar HIV inficētu pacientu skaitam un pieaugušajiem, jauniešiem un bērniem ar 3. tipa Gošē slimību.

Miglustata kinētika ir lineāra devai un nesaistīta ar laiku.

Miglustats veseliem cilvēkiem tiek ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 2 stundas pēc devas lietošanas. Absolūtā biopieejamība nav noteikta. Lietošana vienlaikus ar pārtiku samazina absorbcijas ātrumu (Cmax samazinājās par 36% un tmax pagarinājās par 2 stundām), taču tam nav statistiski būtiskas ietekmes uz miglustata absorbcijas apjomu (AUC samazinājās par 14%).

Šķietamais miglustata izkliedes tilpums ir 83 l. Miglustats nesaistās ar plazmas olbaltumvielām.

Miglustats galvenokārt tiek izvadīts ekskrēcijas ceļā caur nierēm. Ar urīnu neizmainītā veidā izdalās 70-80% devas. Šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ir 230 ± 39 ml/min. Vidējais eliminācijas

pusperiods ir 6–7 stundas.

Pēc vienreizējas 100 mg 14C-miglustata devas ordinēšanas veseliem brīvprātīgajiem, 83% radioaktivitātes tika izdalīta ar urīnu un 12% ar fēcēm. Urīnā un fēcēs tika atklāti arī vairāki metabolīti. Visvairāk ar urīnu izdalītais metabolīts bija miglustata glikuronīds, kas sastādīja 5% devas.

Galīgais radioaktivitātes pussabrukšanas periods plazmā bija 150 h, kas liecina par viena vai vairāku metabolītu klātbūtni ar ļoti garu pussabrukšanas periodu. Šis metabolīts nav identificēts, bet var uzkrāties un sasniegt koncentrācijas, kas pārsniedz miglustata daudzumu līdzsvara koncentrācijā.

Miglustata farmakokinētiskās īpašības pieaugušajiem pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, ir līdzīgas.

Pediatriskā populācija

Informācija par farmakokinētiku tika iegūta par pediatriskiem pacientiem ar 3. tipa Gošē slimību, kuru vecums bija no 3 līdz 15 gadiem. Līdzsvara koncentrācijā miglustata koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā sešiem 3. tipa Gošē slimības pacientiem bija 31,4–67,2% no koncentrācijas plazmā.

Ierobežoti dati par pacientiem ar Fabrī slimību un nieru darbības traucējumiem liecina, ka CL/F samazinās, samazinoties nieru funkcijai. Lai gan cilvēku skaits ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija neliels, dati liecina par CL/F samazināšanos par aptuveni 40% un 60% attiecīgi vieglu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumos. Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem aprobežojas ar diviem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss bija 18 – 29 ml/min robežās, un nav ekstrapolējami ārpus šīm robežām. Šie dati liecina, ka CL/F samazinās vismaz par 70% pacientiem, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi.

Starp pieejamiem datiem netika novērota būtiska saistība vai tendences starp miglustata farmakokinētiskajiem rādītājiem un demogrāfiskajiem rādītājiem (vecumu, ĶMI, dzimumu vai rasi).

Nav pieejami farmakokinētikas dati pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, bērniem vai pusaudžiem ar 1. tipa Gošē slimību un gados vecākiem cilvēkiem (>70 gadiem).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Galvenāsizpausmes,kas bija kopīgasvisāmsugām,bija ķermeņasvarasamazināšanāuns caureja,un lielāku devugadījumā– kuņģa un zarnugļotādasbojājumi (erozijas un čūlas).Dzīvniekiem novērotie efekti, lietojot devas,kas līdzīgas vai nedaudzaugstākaspar klīniskās iedarbībasdevu,bija šādi: izmaiņaslimfātiskās sistēmasorgānosvisāstestētajāssugās,transamināžulīmeņa izmaiņas,vakuolu veidošanāsvairogdziedzerīun aizkuņģadziedzerī,katarakta,nefropātija un sirds muskuļaizmaiņas žurkām.Tika uzskatīts, ka šīs izmaiņasir sekundārasun radušāsorganismanovājināšanāsrezultātā.

Iekšķīga 2 gadus ilga miglustata nozīmēšana Sprague-Dawley žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot devas 30, 60 un 180 mg/kg/dienā, palielināja sēklinieku intersticiālo šūnu (Lēdiga šūnu) hiperplāzijas un adenomu sastopamības biežumu žurku tēviņiem visu devu grupās. Zemākās devas sistēmisko iedarbību var salīdzināt ar iedarbību, ko novēro cilvēkam (pamatojoties uz AUC0- ) vai arī iedarbība bija mazāka, lietojot ieteikto devu. Netika noteikta augstākā devas koncentrācija, kas neizraisa ietekmi (No Observed Effect Level (NOEL)), un ietekme nebija atkarīga no devas. Ne žurku tēviņiem, ne mātītēm nenovēroja ar zālēm saistītu audzēju sastopamības biežuma palielināšanos citos orgānos. Mehānistiskos pētījumos tika atklāts žurkām specifisks mehānisms, kas cilvēkiem sastopams reti.

2 gadus ilga iekšķīga miglustata nozīmēšana CD1 peļu tēviņiem un mātītēm, lietojot devas 210, 420 un 840/500 mg/kg/dienā (devu samazinot pēc pusgada), palielināja iekaisīgu un hiperplastisku

izmaiņu sastopamības biežumu resnajā zarnā abu dzimumu dzīvniekiem. Pamatojoties uz mg/kg/dienā un korekcijai ņemot vērā fekālās ekskrēcijas atšķirības, tas atbilstu 8, 16 un 33/19 reižu lielākām devām par tām, kas maksimāli rekomendētas cilvēkiem (200 mg trīs reizes dienā). Visu devu grupās

tika novēroti resnās zarnas karcinomas gadījumi, bet to sastopamība statistiski ticami palielinājās tikai augstāko devu grupā. Nevar izslēgt šo datu nozīmi cilvēkiem. Nenovēroja ar zālēm saistītu audzēju sastopamības biežuma palielināšanos citos orgānos.

Standarta genotoksicitātes testos miglustats neuzrādīja nekādu potenciālu mutagēnai vai klastogēnai iedarbībai.

Atkārtotu-devu toksicitātes pētījumi žurkām parādīja iedarbību uz sēklinieku sēklu veidojošo epitēliju. Citi pētījumi atklāja izmaiņas spermas rādītājos (kustīgumā un morfoloģijā), kas atbilda novērotajam vaislības samazinājumam. Šī iedarbība bija vērojama devās, kas bija līdzīgas pacientu devām, taču iedarbība bija atgriezeniska. Miglustats ietekmēja embrija/augļa izdzīvošanu žurkām un trušiem: bija ziņojumi par grūtām dzemdībām, palielinājās pēcimplantācijas embrija/augļa zaudējumu skaits, kā arī palielinājās asinsvadu anomāliju skaits trušiem. Šī iedarbība daļēji var būt saistīta ar toksicitāti mātei.

Gadu ilgā pētījumā žurku mātītēm tika novērotas izmaiņas laktācijā. Šīs iedarbības mehānisms nav zināms.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

nātrija cietes glikolāts (A tips), povidons (K-29/32),

magnija stearāts.

Kapsulas apvalks

želatīns, attīrīts ūdens,

titāna dioksīds (E171).

Uzdrukas tinte šellakas glazūra,

melnais dzelzs oksīds (E172),

propilēnglikols,

koncentrēts amonjaka šķīdums.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH un polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteris, kurš cieši noslēgts ar alumīnija foliju

un kurā ir 21 kapsula.

Iepakojuma lielums – 84 x 1 kapsula.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

JensonR+ Limited

Fishleigh Court, Fishleigh Road

Barnstaple

Devon

EX31 3UD Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1176/001

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017 22. marts

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

<{MM/GGGG}>

<{DD/MM/GGGG}> <{GGGG. DD. mēnesis}>

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas