Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Zāļu apraksts - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsYentreve
ATĶ kodsN06AX21
Vieladuloxetine hydrochloride
RažotājsEli Lilly Nederland B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

YENTREVE 40 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra YENTREVE kapsula satur 40 mg duloksetīna (Duloxetine) (hidrohlorīda veidā).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

katra kapsula var saturēt līdz 74 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Necaurspīdīgs oranžs korpuss ar uzrakstu „40 mg” un necaurspīdīgs zils vāciņš ar uzdruku „9545”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

YENTREVE indicēts sievietēm vidēji smagas vai smagas stresa urīna nesaturēšanas (SUN) ārstēšanai.

YENTREVE indicēts pieaugušajiem.

Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

YENTREVE ieteicamā deva ir 40 mg divas reizes dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Pēc 2 – 4 ārstēšanas nedēļām pacienti var atkārtoti izmeklēt, lai novērtētu terapijas iedarbīgumu un panesamību. Dažām pacientēm varētu būt labāk uzsākt ārstēšanu ar devu 20 mg divas reizes dienā divas nedēļas un pēc tam palielināt ieteicamo devu līdz 40 mg divas reizes dienā. Devas palielināšana var samazināt, bet ne novērst, sliktas dūšas un reiboņa iespējamību.

Pieejamas arī kapsulas pa 20 mg. Tomēr ir maz datu, kas apstiprinātu YENTREVE 20 mg divreiz dienā lietošanas efektivitāti.

YENTREVE efektivitāte nav pētīta par 3 mēnešiem ilgākos placebo kontrolētos pētījumos. Ārstēšanas ieguvums jāpārvērtē ar regulāriem starplaikiem.

YENTREVE apvienošana ar iegurņa pamatnes muskulatūras nostiprināšanas (PFMT - Pelvic Floor Muscle Training,) programmu var būt daudz efektīvāka nekā viena pati ārstēšana. Ieteicams apsvērt vienlaicīgu PFMT.

Aknu darbības traucējumi

YENTREVE nedrīkst lietot sievietēm ar aknu slimību, kas izraisa aknu darbības traucējumus (skatīt

4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 30 līdz 80 ml/min) deva nav jāpielāgo. YENTREVE nedrīkst lietot pacientes ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min; skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Duloksetīna drošums un efektivitāte, ārstējot stresa urīna nesaturēšanu, nav pētīta. Dati nav pieejami.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākas pacientes

Vecāku pacienšu ārstēšana jāveic piesardzīgi.

Ārstēšanas pārtraukšana

Jāizvairās no pēkšņas zāļu lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot ārstēšanu ar YENTREVE, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā, lai samazinātu lietošanas pārtraukšanas

reakciju risku (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas rodas neizturami simptomi, var apsvērt iepriekš parakstītās devas lietošanas atsākšanu. Pēc tam ārsts var turpināt samazināt devu, bet pakāpeniskāk.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aknu slimība, kas izraisa aknu darbības traucējumus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

YENTREVE nedrīkst lietot kombinācijā ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes inhibitoriem - MAOI (skatīt 4.5. apakšpunktu).

YENTREVE nedrīkst lietot kombinācijā ar CYP1A2 inhibitoriem, tādiem kā fluvoksamīns, ciprofloksacīns vai enoksacīns, jo šāda kombinācija izraisa duloksetīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšanas ar YENTREVE uzsākšana ir kontrindicēta pacientēm ar nekontrolētu hipertensiju, kas varētu pakļaut pacientes iespējamam hipertensīvās krīzes riskam (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Mānija un krampji

YENTREVE uzmanīgi lietojams pacientēm ar māniju anamnēzē vai bipolāru traucējumu un/vai krampju diagnozi.

Serotonīna sindroms

Tāpat kā ar citiem serotonīnerģiskiem līdzekļiem, lietojot duloksetīnu, var rasties serotonīna sindroms, potenciāli dzīvību apdraudošs stāvoklis, īpaši vienlaikus lietojot citus serotonīnerģiskus līdzekļus (to vidū SSAI, SNAI, tricikliskos antodepresantus vai triptānus), serotonīna metabolismu ietekmējošus līdzekļus, piemēram, MAO inhibitorus vai antipsihotiskus līdzekļus, vai citus dopamīna antagonistus, kas var ietekmēt serotonīnerģiskās neirālās pārvades sistēmas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Serotonīna sindroma simptomi var ietvert psihiskā stāvokļa pārmaiņas (piemēram, uzbudinājumu, halucinācijas, komu), veģetatīvās nervu sistēmas traucējumus (piemēram, tahikardiju, nestabilu asinsspiedienu, hipertermiju), neiromuskulāras novirzes (piemēram, hiperrefleksiju, koordinācijas traucējumus) un/vai kuņģa-zarnu trakta simptomus (piemēram, sliktu dūšu, vemšanu, caureju).

Ja vienlaicīga duloksetīna un citu serotonīnerģisko līdzekļu, kuri var ietekmēt serotonīnerģiskās un/vai dopamīnerģiskās neirotransmiteru sistēmas, lietošana ir klīniski pamatota, ieteicama rūpīga pacientu uzraudzība, sevišķi, uzsākot ārstēšanos un palielinot devu.

Divšķautņu asinszāle

Vienlaicīgas YENTREVE un divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu lietošanas gadījumā biežāk iespējamas nevēlamas blakusparādības.

Midriāze

Duloksetīna lietošanas laikā ir novērota midriāze, tāpēc, parakstot duloksetīnu pacientēm ar paaugstinātu intraokulāro spiedienu, kā arī pacientēm ar akūtas šaura leņķa glaukomas risku, jāievēro piesardzība.

Asinsspiediens un sirdsdarbības ātrums

Dažiem pacientiem duloksetīns izraisa asinsspiediena paaugstināšanos un klīniski nozīmīgu hipertensiju. Tas var būt saistīts ar duloksetīna noradrenerģisko iedarbību. Duloksetīna lietošanas laikā ir ziņots par hipertensīvās krīzes gadījumiem (īpaši pacientēm ar hipertensiju anamnēzē). Tāpēc pacientiem ar diagnosticētu hipertensiju un/vai citu sirds slimību ieteicams veikt asinsspiediena kontroli, īpaši terapijas pirmajā mēnesī. Duloksetīns uzmanīgi jālieto pacientiem, kuru stāvokli var pasliktināt paātrināta sirdsdarbība vai asinsspiediena paaugstināšanās. Jāuzmanās arī tad, ja duloksetīns tiek lietots kombinācijā ar zālēm, kuras var ietekmēt tā metabolismu (skatīt

4.5. apakšpunktu). Pacientēm, kurām duloksetīna lietošanas laikā tiek novērots pastāvīgi paaugstināts asinsspiediens, ir vai nu jāsamazina deva, vai arī pakāpeniski jāpārtrauc duloksetīna lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām ir nekontrolēta hipertensija, ārstēšanu ar duloksetīnu uzsākt nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kurām tiek veikta hemodialīze (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), paaugstinās duloksetīna koncentrācija plazmā. Informāciju par pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem skatīt 4.3. apakšpunktā. Informāciju par pacientēm ar vieglu un vidēji smagu nieru disfunkciju lasiet 4.2. apakšpunktā.

Asiņošana

Saņemti ziņojumi par asiņošanu, piemēram, par ekhimozēm, purpuru un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, lietojot selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (SSAI) un serotonīna/noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitorus (SNAI) tostarp duloksetīnu. Pacientēm, kuras lieto antikoagulantus un/vai medicīniskus preparātus, kas, kā zināms, ietekmē trombocītu funkciju (piemēram, NPL vai acetilsalicilskābe (ASS)), kā arī pacientēm ar zināmu noslieci uz asiņošanu ieteicams ievērot piesardzību.

Ārstēšanas pārtraukšana

Pārtraucot ārstēšanu, pārtraukšanas simptomi rodas bieži, īpaši tad, ja terapija tiek pārtraukta pēkšņi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos, pēkšņi pārtraucot ārstēšanu, blakusparādības radās aptuveni 44% ar YENTREVE ārstēto pacienšu un 24% pacienšu, kas lietoja placebo. Pārtraukšanas simptomu risks pēc SSAI un SNAI lietošanas pārtraukšanas var būt atkarīgs no vairākiem faktoriem, tostarp no terapijas ilguma, lietotās devas un devas samazināšanas ātruma.

Visbiežāk novērotās blakusparādības ir minētas 4.8. apakšpunktā. Kopumā šie simptomi ir viegli vai vidēji smagi, tomēr dažām pacientēm tie var būt smagi. Simptomi parasti rodas dažu pirmo dienu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, bet ļoti retos gadījumos par šādiem simptomiem ziņots pacientēm, kas nejauši izlaidušas devu. Kopumā šie simptomi ir pašierobežojoši un parasti izzūd 2 nedēļu laikā, lai gan dažām sievietēm tie var saglabāties ilgāk (2 – 3 mēnešus vai ilgāk). Tādēļ, pārtraucot terapiju, duloksetīna devu ieteicams samazināt pakāpeniski, vismaz 2 nedēļu laikā, ņemot vērā pacientes vajadzības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hiponatriēmija

YENTREVE lietošanas laikā ir aprakstīta hiponatriēmija, tostarp arī gadījumi, kad nātrija jonu koncentrācija serumā bijusi zemāka par 110 mmol/l. Hiponatriēmiju var izraisīt nepietiekamas

antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms jeb SIADH. Lielākā daļa hiponatriēmijas gadījumu aprakstīta gados vecākiem pacientiem, īpaši apvienojumā ar nesen bijušu vai esošu stāvokli, kas rada šķidruma līdzsvara traucējumu tendenci. Piesardzība jāievēro pacientēm ar palielinātu hiponatriēmijas risku, piemēram, gados vecākām sievietēm, cirozes slimniecēm, dehidratētām pacientēm vai ar diurētiskiem līdzekļiem ārstētām pacientēm.

Depresija, domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumi

Lai arī YENTREVE nav indicēts depresijas ārstēšanai, tā aktīvā sastāvdaļa (duloksetīns) ir arī antidepresants. Depresija ir saistīta ar pastiprinātām domām par pašnāvību, ļaunuma nodarīšanu sev vai pašnāvību (pašnāvnieciski gadījumi). Šis risks saglabājas līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai. Tā kā pastāv iespēja, ka ārstēšanas pirmajās dažās nedēļās vai ilgāk uzlabošanās nenotiek, pacienti ir pastiprināti jākontrolē līdz brīdim, kad ir novērojama uzlabošanās. Vispārīgā klīniskā pieredze liecina, ka atveseļošanās agrīnajās stadijās var palielināties pašnāvības risks. Pacientiem, kuriem ir bijuši pašnāvnieciski gadījumi, kā arī pacientiem, kuriem pirms terapijas uzsākšanas ir ievērojami pašnāvnieciska izturēšanās, ir lielāks pašnāvniecisku domu un pašnāvības mēģinājumu risks, un šie pacienti terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro. Turklāt palielināta pašnāvnieciskas uzvedības riska iespējamība ir gados jauniem pieaugušajiem, kuri tiek ārstēti ar antidepresantiem. Ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu par antidepresantu lietošanu psihisko traucējumu ārstēšanai rezultātu metaanalīze liecina, ka salīdzinājumā ar placebo, ārstējot ar antidepresantiem, pacientiem līdz 25 gadu vecumam ir lielāks pašnāvnieciskas uzvedības risks. Duloksetīna terapijas laikā vai neilgi pēc

ārstēšanas pārtraukšanas ziņots par pašnāvības domām un mēģinājumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstiem jāiedrošina pacienti ziņot par nomācošām domām vai sajūtām, kā arī par depresijas simptomiem jebkurā laikā. Ja ārstēšanas ar YENTREVE laikā pacientam tiek novērots satraukums vai depresijas simptomi, ir jāmeklē specializēta medicīniskā palīdzība, jo depresija ir nopietns medicīniskais stāvoklis. Ja tiek pieņemts lēmums uzsākt ārstēšanu ar antidepresantiem, YENTREVE

lietošanu ieteicams pārtraukt pakāpeniski (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam

YENTREVE nedrīkst lietot bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Klīniskajos pētījumos ar antidepresantiem ārstētiem bērniem un pusaudžiem salīdzinājumā ar placebo grupu biežāk tika konstatēta pašnāvnieciska izturēšanās (pašnāvības mēģinājumi un domas par pašnāvību) un naidīgums (galvenokārt agresija, opozicionāra izturēšanās un dusmas). Ja klīniskas nepieciešamības dēļ tomēr tiek pieņemts lēmums par šādu terapiju, pacients rūpīgi jānovēro attiecībā uz pašnāvības simptomiem. Turklāt nav ilgtermiņā apkopotas drošuma informācijas saistībā ar bērnu un pusaudžu augšanu, nobriešanu, kā arī kognitīvo un ar uzvedību saistīto attīstību.

Duloksetīnu saturoši medikamenti

Dažādām indikācijām (diabētiskās neiropātijas izraisītas sāpes, depresija, ģeneralizēta trauksme un stresa urīna nesaturēšana) duloksetīns var tikt lietots ar atšķirīgiem nosaukumiem. Vienlaicīgi nav ieteicams lietot vairāk nekā vienu duloksetīnu saturošu medikamentu.

Hepatīts/palielināts aknu enzīmu līmenis

Lietojot duloksetīnu, ziņots par aknu bojājuma gadījumiem, tostarp izteiktu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 10 reizes virs augšējās normas robežas), hepatītu un dzelti (skatīt

4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu šie traucējumi radās pirmajos ārstēšanas mēnešos. Aknu bojājuma raksturs bija galvenokārt hepatocelulārs. Duloksetīns uzmanīgi jālieto pacientēm, kas tiek ārstētas ar citām aknu bojājumu izraisošām zālēm.

Akatīzija/psihomotors nemiers

Duloksetīna lietošana ir saistīta ar akatīzijas, kam raksturīgs subjektīvi nepatīkams vai traucējošs nemiers un nepieciešamība kustēties, ko pavada nespēja mierīgi nosēdēt vai nostāvēt, rašanos. Šie simptomi visbiežāk rodas dažu pirmo terapijas nedēļu laikā. Pacientēm, kam rodas šie simptomi, devas palielināšana var radīt nelabvēlīgu ietekmi.

Saharoze

YENTREVE zarnās šķīstošās cietās kapsulas satur saharozi. Pacientes ar reti sastopamajiem iedzimtajiem traucējumiem – fruktozes nepanesamību, glikozes un galaktozes malabsorbciju un saharozes-izomaltāzes nepietiekamību – šīs zāles nedrīkst lietot.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI): serotonīna sindroma riska dēļ duloksetīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes inhibitoriem (MAOI), kā arī vismaz 14 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar MAOI. Ņemot vērā duloksetīna eliminācijas pusperiodu, jānogaida vismaz 5 dienas pēc YENTREVE lietošanas pārtraukšanas, līdz var sākt lietot

MAOI (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga YENTREVE lietošana ar selektīviem atgriezeniskiem MAO inhibitoriem, piemēram, moklobemīdu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Antibiotika linezolīds ir atgriezenisks, neselektīvs MAO inhibitors un to nedrīkst lietot pacienti, kas tiek ārstēti ar YENTREVE (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP 1A2 inhibitori: CYP1A2 ir iesaistīts duloksetīna metabolismā, tāpēc vienlaicīga duloksetīna lietošana ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem izraisīs duloksetīna koncentrācijas paaugstināšanos. Fluvoksamīns (100 mg reizi dienā), spēcīgs CYP1A2 inhibitors, samazināja šķietamo duloksetīna plazmas klīrensu par aptuveni 77% un palielināja AUCo-t 6 reizes. Tāpēc YENTREVE nedrīkst lietot

kombinācijā ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem, tādiem kā fluvoksamīns (skatīt 4.3. apakšpunktu).

CNS ietekmējošas zāles: duloksetīna lietošanas risks kombinācijā ar citām CNS ietekmējošām zālēm nav sistemātiski pētīts, izņemot šajā apakšpunktā aprakstītos gadījumus. Tātad ieteicams ievērot piesardzību, lietojot YENTREVE kombinācijā ar citiem centrālas darbības zāļu līdzekļiem un vielām, tostarp alkoholu un sedatīviem zāļu līdzekļiem (piemēram, benzodiazepīniem, morfīnmimētiskiem līdzekļiem, antipsihotiskiem līdzekļiem, fenobarbitālu, sedatīviem prethistamīna līdzekļiem).

Serotonīnerģiski līdzekļi: retos gadījumos pacientiem, kas lieto SSAI/SNAI vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, novērots serotonīna sindroms. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot YENTREVE vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, tādām kā SSAI, SNAI, tricikliskajiem antidepresantiem, piemēram, klomipramīnu vai amitriptilīnu, MAO inhibitoriem, piemēram, moklobemīdu vai linezolīdu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) vai triptāniem, tramadolu, petidīnu un triptofānu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Duloksetīna ietekme uz citām zālēm

CYP1A2 metabolizētas zāles: teofilīna, CYP1A2 substrāta, farmakokinētiku vienlaicīga lietošana ar duloksetīnu (60 mg divreiz dienā) nozīmīgi neietekmēja.

CYP2D6 metabolizētas zāles: duloksetīns ir vidēji stiprs CYP2D6 inhibitors. Lietojot duloksetīna devu 60 mg divas reizes dienā kopā ar vienu dezipramīna (CYP2D6 substrāts) devu, dezipramīna AUC palielinājās trīs reizes. Vienlaicīga duloksetīna (40 mg divreiz dienā) lietošana palielina tolterodīna

(2 mg divreiz dienā) līdzsvara stāvokļa AUC par 71%, bet neietekmē tā 5-hidroksilmetabolīta farmakokinētiku, un deva nav jāpielāgo. Jāievēro piesardzība, kad YENTREVE tiek lietots vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, ko metabolizē galvenokārt CYP2D6 (risperidons, tricikliskie antidepresanti, kā piemēram nortriptilīns, amitriptilīns un imipramīns, īpaši tad, ja tiem ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, flekainīds, propafenons un metoprolols).

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un citi steroidālie līdzekļi: in vitro pētījumu rezultāti liecina, ka duloksetīns neierosina CYP3A katalītisko aktivitāti. Specifiski in vivo zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Antikoagulanti un antiagreganti: jāuzmanās, lietojot duloksetīnu kombinācijā ar perorāli lietojamiem antikoagulantiem vai antiagregantiem, jo ir palielināta asiņošanas iespējamība farmakodinamiskas mijiedarbības dēļ. Turklāt, lietojot duloksetīnu ar varfarīnu ārstētiem pacientiem, ir ziņots par palielinātu starptautisko standartizēto koeficientu (INR). Tomēr vienlaikus duloksetīna un varfarīna

lietošana stabilas zāļu koncentrācijas gadījumā veseliem brīvprātīgajiem klīniskās farmakoloģijas pētījuma ietvaros neizraisīja klīniski nozīmīgas INR pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vai R- vai S-varfarīna farmakokinētikas pārmaiņas.

Citu zāļu ietekme uz duloksetīnu

Antacīdi un H2 antagonisti: YENTREVE lietošana vienlaikus ar alumīniju un magniju saturošiem antacīdiem vai famotidīnu būtiski neietekmēja ne duloksetīna uzsūkšanās ātrumu, ne apjomu pēc 40 mg perorālas devas lietošanas.

CYP1A2 induktori: populācijas farmakokinētikas pētījumu analīze liecina, ka smēķētājiem ir par gandrīz 50% zemāka duloksetīna koncentrācija plazmā nekā nesmēķētājiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Duloksetīns nav ietekmējis vīriešu fertilitāti, un ietekme uz sieviešu fertilitāti ir novērota tikai pēc devām, kas toksiskas mātei.

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par duloksetīna lietošanu sievietei grūtniecības laikā. Pētījumi dzīvniekiem liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos, ja duloksetīna sistēmiskās iedarbības līmenis (AUC) ir zemāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Epidemioloģiski dati liecina, ka SSAI lietošana grūtniecības laikā, īpaši vēlīnā periodā, var palielināt persistējošas pulmonālas hipertensijas (persistent pulmonary hypertension in the newborn; PPHN) risku jaundzimušajiem. Lai gan pētījumos nav pētīta PPHN saistība ar ārstēšanu ar SNAI, šo iespējamo duloksetīna radīto risku nevar izslēgt, ņemot vērā radniecīgo darbības mehānismu (serotonīna atpakaļsaistes inhibīcija).

Tāpat kā citu serotonīnerģisko zāļu lietošanas gadījumā, ja māte neilgi pirms dzemdībām lietojusi duloksetīnu, jaundzimušajam iespējami zāļu lietošanas pārtraukšanas izraisīti simptomi. Ar duloksetīnu novērotie lietošanas pārtraukšanas simptomi var būt hipotonija, trīce, nervozitāte, ēdināšanas grūtības, respiratorais distress un krampji. Vairums gadījumu radušies vai nu tūlīt pēc dzimšanas, vai dažas dienas pēc dzimšanas.

YENTREVE grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja potenciālais ieguvums attaisno potenciālo risku auglim. Sievietēm ieteicams informēt ārstu, ja viņām iestājas grūtniecība vai viņas plāno grūtniecību terapijas laikā.

Barošana ar krūti

Duloksetīns ļoti vāji izdalās mātes pienā cilvēkam (balstoties uz pētījumu ar 6 pacientēm laktācijas periodā, kuras nebaroja bērnu ar krūti). Aprēķinātā dienas deva zīdaiņiem mg/kg veidā ir aptuveni 0,14% no mātes devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Duloksetīna drošums zīdaiņiem nav zināms, tādēļ YENTREVE lietošana zīdīšanas periodā nav ieteicama.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt automašīnu vai apkalpot mehānismus. YENTREVE var izraisīt sedāciju un reiboni. Pacientiem jāpastāsta, ka gadījumos, kad viņi izjūt sedāciju vai reiboni, viņiem jāizvairās veikt iespējami bīstamus darbus (piemēram, vadīt automašīnu vai apkalpot mehānismus).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila apkopojums

Klīniskos pētījumos SUN un citu apakšējo urīnceļu traucējumu gadījumā ar YENTREVE ārstētām pacientēm visbiežāk novērotās blakusparādības bija slikta dūša, sausa mute, nogurums un aizcietējums. Četru 12 nedēļu, placebo kontrolētu klīnisko pētījumu, kas veikti pacientēm ar SUN, tostarp 958 ar duloksetīnu ārstētām pacientēm un 955 ar placebo ārstētām pacientēm, datu analīze liecināja, ka novērotās blakusparādības parasti radās pirmajā terapijas nedēļā. Taču vairums šo biežāk vērojamo blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas un izzuda 30 dienu laikā no rašanās brīža (piemēram, slikta dūša).

b. Nevēlamo blakusparādību apkopojuma tabula

1. tabulā minētas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos klīniskos pētījumos.

1. tabula: Blakusparādības

Biežuma kategorijas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži ( no ≥ 1/100 līdz <1/10), retāk (no≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000).

Katrā biežuma kategorijā blakusparādības ir dotas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā.

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

Laringīts

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstinātas

Anafilaktiska

 

 

 

jutības reakcijas

reakcija

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Hipotireoze

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

Samazināta

Dehidratācija

Hiperglikēmija

 

 

ēstgriba

 

(īpaši ziņots

 

 

 

 

diabēta

 

 

 

 

pacientiem)

 

 

 

 

Hiponatriēmija

 

 

 

 

SIADH6

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bezmiegs

Bruksisms

Pašnāvnieciska

 

 

Uzbudinājums

Dezorientācija

uzvedība5,6

 

 

Samazināta

Apātija

Pašnāvnieciskas

 

 

dzimumtieksme

Patoloģisks

domas5,7

 

 

Trauksme

orgasms

Mānija6

 

 

Miega traucējumi

Dīvaini sapņi

Halucinācijas

 

 

 

 

Agresija un

 

 

 

 

dusmas4,6

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Galvassāpes

Nervozitāte

Serotonīna

 

 

Reibonis

Uzmanības

sindroms6

 

 

Letarģija

traucējumi

Krampji1,6

 

 

Miegainība

Garšas sajūtas

Miokloniski

 

 

Trīce

traucējumi

krampji

 

 

Parestēzijas

Slikta miega

Akatīzija6

 

 

 

kvalitāte

Psihomotors

 

 

 

 

nemiers6

 

 

 

 

Ekstrapiramidāli

 

 

 

 

simptomi6

 

 

 

 

Diskinēzija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Redzes

Midriāze

Glaukoma

 

 

miglošanās

Redzes traucējumi

 

 

 

 

Acs sausums

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Vertigo

Troksnis ausīs1

 

 

 

 

Sāpes ausīs

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

Sirdsklauves

Supraventrikulār

 

 

 

Tahikardija

a aritmija,

 

 

 

 

galvenokārt

 

 

 

 

priekškambaru

 

 

 

 

mirdzēšana6

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Hipertensija3,7

Sinkope2

Hipertensīvā

 

 

Pietvīkums

Paaugstināts

krīze3

 

 

 

asinsspiediens3

Ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija2

 

 

 

 

Perifēra salšanas

 

 

 

 

sajūta

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

Žāvāšanās

Rīkles

 

 

 

 

aizžņaugšanas

 

 

 

 

sajūta

 

 

 

 

Deguna

 

 

 

 

asiņošana

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Slikta dūša

Caureja

Kuņģa-zarnu trakta

Svaigu asiņu

 

Sausa mute

Sāpes vēderā

asiņošana7

piejaukums

 

Aizcietējums

Vemšana

Gastroenterīts

izkārnījumiem

 

 

Dispepsija

Stomatīts

Mikroskopiskais

 

 

 

Atraugas

kolīts9

 

 

 

Gastrīts

 

 

 

 

Disfāgija

 

 

 

 

Vēdera pūšanās

 

 

 

 

Slikta elpa

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Hepatīts3

Aknu mazspēja6

 

 

 

Paaugstināts aknu

Dzelte6

 

 

 

enzīmu līmenis

 

 

 

 

(ALAT, ASAT,

 

 

 

 

sārmainā fosfatāze)

 

 

 

 

Akūts aknu

 

 

 

 

bojājums

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Pastiprināta

Izsitumi

Stīvensa-

Ādas vaskulīts

 

svīšana

Svīšana naktī

Džonsona

 

 

 

Nātrene

sindroms6

 

 

 

Kontaktdermatīts

Angioneirotiska

 

 

 

Auksti sviedri

tūska6

 

 

 

Pastiprināta

Fotosensitivitātes

 

 

 

tendence uz zilumu

reakcijas

 

 

 

veidošanos

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Muskuļu

 

 

 

sāpes

raustīšanās

 

 

 

Muskuļu

 

 

 

 

saspringums

 

 

 

 

Muskuļu spazmas

 

 

 

 

Trizms

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Apgrūtināta

Urīna aizture6

 

 

 

urinēšana

Poliūrija

 

 

 

Dizūrija

Pavājināta urīna

 

 

 

Niktūrija

plūsma

 

 

 

Pollakiūrija

 

 

 

 

Izmainīts urīna

 

 

 

 

aromāts

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Ginekoloģiska

Menstruālā cikla

 

 

 

asiņošana

traucējumi

 

 

 

Menopauzes

Galaktoreja

 

 

 

simptomi

Hiperprolaktinē

 

 

 

 

mija

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Nespēks

Astēnija

Sāpes krūtīs7

Grūtības staigāt

 

 

Drebuļi

Kritieni8

 

 

 

 

Slikta pašsajūta

 

 

 

 

Aukstuma sajūta

 

 

 

 

Slāpes

 

 

 

 

Savārgums

 

 

 

 

Karstuma sajūta

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

Samazināta

Paaugstināts

 

 

 

ķermeņa masa

kālija līmenis

 

 

 

Palielināta ķermeņa

asinīs

 

 

 

masa

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

holesterīna līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

kreatinīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

1Par krampjiem un trokšņiem ausīs ziņots arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

2Ziņots par ortostatiskas hipotensijas un sinkopes gadījumiem, īpaši ārstēšanas sākumā.

3Skatīt 4.4. apakšpunktu.

4Par agresijas un dusmu gadījumiem īpaši ziņots ārstēšanas sākumā vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

5Par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas uzvedības gadījumiem ziņots duloksetīna terapijas

laikā vai neilgi pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

6Nevēlamo blakusparādību sastopamība aprēķināta saskaņā ar pēcreģistrācijas novērojumu laikā saņemtajiem ziņojumiem, ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā nav novērotas.

7No placebo statistiski nozīmīgi neatšķiras.

8Kritieni biežāk novēroti gados vecākiem pacientiem (vecums 65 gadi).

9Biežums ir pamatots ar visiem klīniskā pētījuma datiem.

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Duloksetīna lietošanas pārtraukšana (īpaši pēkšņa) bieži izraisa pārtraukšanas simptomus. Visbiežāk novērotās reakcijas ir reibonis, jušanas traucējumi (tostarp parestēzijas vai elektriskās strāvas triecieniem līdzīgas sajūtas, īpaši galvā), miega traucējumi (tostarp bezmiegs un intensīvi sapņi), nogurums, miegainība, uzbudinājums vai trauksme, slikta dūša un/vai vemšana, trīce, galvassāpes, muskuļu sāpes, aizkaitināmība, caureja, hiperhidroze un reibonis.

Kopumā, pārtraucot lietot SSAI un SNAI, šīs reakcijas ir vieglas vai vidēji smagas un pašierobežojošas, tomēr dažiem pacientiem tās var būt smagas un/vai ilgstošas. Tādēļ, ja ārstēšana ar duloksetīnu nav vairāk nepieciešama, ieteicams terapiju pārtraukt, pakāpeniski samazinot devu (skatīt

4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pēc sirdsdarbības ātruma koriģētais QT intervāls ar duloksetīnu ārstētām pacientēm neatšķīrās no ar placebo ārstētām pacientēm novērotā. Ar duloksetīnu un placebo ārstētām pacientēm klīniski nozīmīgas QT, PR, QRS vai QTcB mērījumu atšķirības nenovēroja.

Trīs klīnisko pētījumu par duloksetīna lietošanu pacientiem ar diabētiskās neiropātijas izraisītām sāpēm 12 nedēļu akūtā fāzē duloksetīna grupas pacientiem, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērota neliela, taču statistiski nozīmīga glikozes daudzuma palielināšanās asinīs tukšā dūšā. HbA1c bija stabils gan ar duloksetīnu, gan ar placebo ārstētiem pacientiem. Šo pētījumu pagarinājuma fāzē, kas ilga līdz 52 nedēļām, konstatēja HbA1c pieaugumu gan duloksetīna, gan standarta terapijas grupās, bet duloksetīna lietotāju grupā vidējais pieaugums bija par 0,3% lielāks. Konstatēja arī nelielu glikozes

līmeņa pieaugumu tukšā dūšā un kopējā holesterīna pieaugumu ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem, bet standarta terapijas grupā laboratoriskās analīzes liecināja par nelielu šo raksturlielumu samazinājumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, lietojot duloksetīnu vienu pašu vai kombinācijā ar citām zālēm, duloksetīna devai sasniedzot 5400 mg. Ir ziņots par dažiem letāliem gadījumiem, galvenokārt jauktas pārdozēšanas gadījumā, bet arī tikai ar duloksetīna devu aptuveni 1000 mg. Pārdozēšanas pazīmes un simptomi (duloksetīns viens pats vai kombinācijā ar citām zālēm) ir miegainība, koma, serotonīna sindroms, krampji, vemšana un tahikardija.

Nav zināms specifisks duloksetīna antidots, bet, ja rodas serotonīna sindroms, var apsvērt specifisku terapiju (piemēram, ar ciproheptadīnu un/vai temperatūras kontroli). Jānodrošina elpceļu caurlaidība. Ieteicams kontrolēt sirdsdarbību un dzīvībai svarīgās pazīmes, kā arī veikt nepieciešamo simptomātisko un uzturošo ārstēšanu. Varētu būt indicēta kuņģa skalošana, ja to veic neilgi pēc pārdozēšanas vai simptomātiskām pacientēm. Aktivētā ogle varētu noderēt uzsūkšanās mazināšanai. Duloksetīnam ir liels izkliedes tilpums, tāpēc forsētā diurēze, hemoperfūzija un apmaiņas perfūzija diez vai būs noderīgas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi antidepresanti. ATĶ kods: N06AX21

Darbības mehānisms

Duloksetīns ir kombinēts serotonīna (5-HT) un noradrenalīna (NE) atpakaļsaistes inhibitors. Tas vāji inhibē dopamīna atpakaļsaistīšanos bez nozīmīgas afinitātes pret histamīnerģiskiem, dopamīnerģiskiem, holīnerģiskiem un adrenerģiskiem receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos dzīvniekiem paaugstinātais 5-HT un NE līmenis muguras smadzeņu sakrālajā daļā izraisa n. pudendus stimulācijas pastiprināšanos urīnizvadkanāla šķērssvītrotā sfinktera muskulī, kas izpaužas ar urīnizvadkanāla tonusa paaugstināšanos tikai urinēšanas cikla uzkrāšanās fāzē. Uzskata, ka līdzīgs mehānisms sievietēm izraisa spēcīgāku urīnizvadkanāla slēgšanos urīna uzkrāšanās fāzē fiziskas slodzes laikā un varētu izskaidrot duloksetīna efektivitāti sieviešu ar SUN ārstēšanā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

40 mg duloksetīna efektivitāte, lietojot to divreiz dienā SUN ārstēšanai, tikai noskaidrota četros dubultaklos, nejaušinātos, placebo kontrolētos pētījumos, kuros piedalījās 1913 sievietes (22 – 83 g.v.) ar SUN; no šīm sievietēm 958 pacientes tika nejaušināti iedalītas duloksetīna lietošanai un 955 – placebo. Primārie efektivitātes rādītāji bija Nesaturēšanas epizožu biežums (NEB) (Incontinence Episode Frequency - IEF), kas iegūts no dienasgrāmatām, un nesaturēšanas specifiskās dzīves kvalitātes aptaujas punktu skaita (I-QOLIncontinence Quality of Life).

Nesaturēšanas epizožu biežums: visos četros pētījumos ar duloksetīnu ārstēto pacienšu grupā bija par 50% vai lielāka vidējā NEB samazināšanās salīdzinājumā ar pārmaiņu placebo grupā par 33%.

Atšķirības tika novērotas katrā vizītē pēc 4 nedēļu (duloksetīns 54% un placebo 22%), pēc 8 nedēļu (52% un 29%) un pēc 12 nedēļu (52% un 33%) zāļu lietošanas.

Papildu pētījumā sievietēm ar smagu SUN visas atbildreakcijas pret duloksetīnu tika sasniegtas 2 nedēļu laikā.

YENTREVE efektivitāte nav vērtēta par 3 mēnešiem ilgākos placebo kontrolētos pētījumos. YENTREVE klīniskā efektivitāte salīdzinājumā ar placebo nav pierādīta sievietēm ar vieglu SUN, kas randomizētos pētījumos tika definēta kā NEB < 14 nedēļā. Šīm sievietēm YENTREVE var nesniegt nekādu labumu salīdzinājumā ar to, ko sniedz konservatīvāka biheivoriāla terapija.

Dzīves kvalitāte: Nesaturēšanas dzīves kvalitātes (Incontinence Quality of Life, I-QOL) aptaujas punktu skaits ar duloksetīnu ārstēto pacienšu grupā salīdzinājumā ar grupu, ko ārstēja ar placebo, nozīmīgi uzlabojās (9,2 pret 5,9 punktu skaita uzlabošanās, p<0,001). Izmantojot vispārējās uzlabošanās skalu (PGI), daudz vairāk duloksetīnu lietojušo sieviešu, salīdzinot ar sievietēm, kuras lietoja placebo (64,6% pret 50,1%, p<0,001), uzskatīja, ka viņu stresa nesaturēšanas simptomi ārstēšanas laikā mazinājās.

YENTREVE un iepriekšēja ķirurģiska nesaturēšanas ārstēšana: ir nedaudz datu, kas liecina, ka YENTREVE klīniskais iedarbīgums pacientēm ar stresa urīna nesaturēšanu, kurām iepriekš veikta ķirurģiska ārstēšana, nav mazāks.

YENTREVE un iegurņa pamatnes muskuļu nostiprināšana (Pelvic Floor Muscle Training (PFMT)):

12 nedēļu maskētā, randomizētā, kontrolētā pētījumā YENTREVE lietošanas gadījumā novērota izteiktāka NEB samazināšanās nekā lietojot vai nu tikai placebo, vai tikai PFMT. Kombinēta terapija (duloksetīns + PFMT) radīja izteiktāku uzlabošanos, vērtējot gan pēc pamperu lietošanas, gan pēc stāvoklim specifiskās dzīves kvalitātes raksturlielumiem, nekā tikai YENTREVE vai tikai PFMT lietošana.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par YENTREVE visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot diabētiskas neiropātiskas sāpes. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Duloksetīnu lieto viena enantiomēra veidā. Duloksetīnu ekstensīvi metabolizē oksidatīvi enzīmi (CYP1A2 un polimorfiskais CYP2D6), kam seko konjugācija. Duloksetīna farmakokinētika dažādiem cilvēkiem ir stipri atšķirīga (visumā 50 – 60%) – galvenokārt dzimuma, vecuma, smēķēšanas statusa un CYP2D6 metabolizēšanas statusa dēļ.

Uzsūkšanās: duloksetīns pēc iekšķīgas lietošanas labi uzsūcas, tā Cmax tiek sasniegta 6 stundas pēc lietošanas. Duloksetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība variē no 32% līdz 80% (vidēji 50%; N=8 subjekti). Uzturs aizkavē maksimālās koncentrācijas sasniegšanu no 6 līdz 10 stundām un tas minimāli mazina uzsūkšanās apjomu (par aptuveni 11%).

Izkliede: aptuveni 96% duloksetīna saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem. Duloksetīns saistās gan ar albumīnu, gan ar alfa-1 skābo glikoproteīnu. Saistīšanos ar olbaltumiem neietekmē nieru vai aknu darbības traucējumi.

Biotransformācija: duloksetīns tiek ekstensīvi metabolizēts, un metabolīti tiek izvadīti galvenokārt urīnā. Divu galveno metabolītu – 4-hidroksiduloksetīna glikuronīda konjugātu un 5-hidroksi,6- metoksiduloksetīna sulfāta konjugātu – veidošanos katalizē CYP2D6 un CYP1A2. Ņemot vērā in vitro pētījumu rezultātus, duloksetīna cirkulējošie metabolīti tiek uzskatīti par farmakoloģiski neaktīviem. Duloksetīna farmakokinētika pacientēm, kuras ir vājas metabolizētājas attiecībā pret CYP2D6, nav specifiski pētīta. Ierobežots datu apjoms liecina, ka duloksetīna līmenis plazmā šīm pacientēm ir augstāks.

Eliminācija: duloksetīna eliminācijas pusperiods pēc perorālas devas lietošanas variē no 8 līdz 17 stundām (vidēji 12 stundas). Pēc intravenozas devas ievadīšanas duloksetīna plazmas klīrenss variē no 22 l/h līdz 46 l/h (vidēji 36 l/h). Pēc perorālas devas lietošanas duloksetīna šķietamais plazmas klīrenss variē no 33 līdz 261 l/h (vidēji 101 l/h).

Īpašas pacientu grupas

Vecums: jaunākām un vecākām sievietēm (≥ 65 g.v.) atklātas farmakokinētikas atšķirības (gados vecākām sievietēm AUC ir lielāks par aptuveni 25% un pusperiods ir garāks par aptuveni 25%), lai gan šo pārmaiņu izteiktība nav tik liela, lai attaisnotu devas pielāgošanas nepieciešamību.

Nieru darbības traucējumi: pacientēm ar terminālu nieru slimību (TNS), kurām tiek veikta dialīze, ir 2 reizes augstāki duloksetīna Cmax un AUC raksturlielumi nekā veselām sievietēm. Ir maz datu par duloksetīna farmakokinētiku pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi: vidēji smaga aknu slimība (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) ietekmēja duloksetīna farmakokinētiku. Pacientēm ar vidēji smagu aknu slimību salīdzinājumā ar veselām sievietēm duloksetīna šķietamais plazmas klīrenss ir par 79% mazāks, šķietamais terminālais pusperiods ir 2,3 reizes garāks un AUC ir 3,7 reizes lielāks. Duloksetīna un tā metabolītu farmakokinētika pacientēm ar vieglu vai smagu aknu mazspēju nav pētīta.

Sievietes bērna zīdīšanas laikā: duloksetīna ietekmi pētīja 6 sievietēm zīdīšanas periodā vismaz 12 nedēļas pēc dzemdībām. Duloksetīns ir konstatēts mātes pienā, un līdzsvara koncentrācija mātes pienā ir aptuveni viena ceturtdaļa no koncentrācijas plazmā. Lietojot 40 mg divas reizes dienā, duloksetīna

daudzums mātes pienā ir aptuveni 7 g dienā. Zīdīšana neietekmēja duloksetīna farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Duloksetīns nebija genotoksisks standarta testu sērijā un nebija kancerogēnisks žurkām. Kancerogenitātes pētījumā žurkām konstatēja vairākkodolu šūnas aknās, bet citu histopatoloģisku pārmaiņu nebija. Patoloģijas rašanās mehānisms un klīniskā nozīme nav zināma.

Peļu mātītēm, kas saņēma duloksetīnu 2 gadus, biežāk konstatēja hepatocelulāras adenomas un karcinomas, taču lietojot tikai lielāko devu (144 mg/kg dienā), taču to uzskatīja par sekundāru aknu mikrosomālo enzīmu indukcijai. Šo peļu datu atbilstība cilvēkam nav zināma. Žurku mātītēm, kas saņēma duloksetīnu pirms pārošanās, tās laikā un grūsnības sākumā, novēroja samazinātu barības patēriņu un ķermeņa masu mātītei, pārošanās cikla pārtraukumu, samazinātus dzīvi dzimušo mazuļu raksturlielumus un mazuļu izdzīvošanu, kā arī pēcnācēju augšanas aizturi, ja sistēmiskās iedarbības līmenis nebija augstāks par maksimālo klīnisko iedarbību (AUC). Embriotoksicitātes pētījumā trušiem biežāk novēroja kardiovaskulāras un skeleta malformācijas, ja sistēmiskās iedarbības līmenis nepārsniedza maksimālo klīnisko iedarbību (AUC). Citā pētījumā, kurā pārbaudīja dažādu duloksetīna sāļu lielāku devu, malformācijas nekonstatēja. Pre/postnatālās toksicitātes pētījumā žurkām duloksetīns izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz pēcnācēju izturēšanos, ja sistēmiskās iedarbības līmenis nepārsniedza maksimālo klīnisko iedarbību (AUC).

Pētījumos ar jaunām žurkām pēc 45 mg/kg lielu dienas devu lietošanas ir novērota pārejoša ietekme uz nervu sistēmu un uzvedību, ievērojama ķermeņa masas un apēstās barības daudzuma samazināšanās, aknu enzīmu aktivitātes palielināšanās un aknu šūnu vakuolizēšanās. Duloksetīna kopējā toksicitāte jaunām žurkām bija tāda pati kā pieaugušām žurkām. Tika noteikts, ka dienas deva 20 mg/kg neizraisa blakusparādības.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Hipromeloze

Hipromelozes acetāta sukcināts

Saharoze

Cukura lodītes

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Trietilcitrāts

Kapsulas apvalks:

Želatīns

Nātrija laurilsulfāts Titāna dioksīds (E171) Indigokarmīns (E132)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Melnā pārtikas tinte

Melnā pārtikas tinte:

Sintētiskais melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

Šellaks

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Polivinilhlorīda (PVH), polietilēna (PE) un polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteri, kas pārklāti ar alumīnija foliju.

Iepakojumi pa 28, 56, 98, 140 un 196 (2 x 98) kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande.

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. 11. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. 24. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

YENTREVE 20 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra YENTREVE kapsula satur 20 mg duloksetīna (Duloxetine) (hidrohlorīda veidā).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

katra kapsula var saturēt līdz 37 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Necaurspīdīgs zils korpuss ar uzrakstu „20 mg” un necaurspīdīgs zils vāciņš ar uzdruku „9544”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

YENTREVE indicēts sievietēm vidēji smagas vai smagas stresa urīna nesaturēšanas (SUN) ārstēšanai.

YENTREVE indicēts pieaugušajiem.

Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

YENTREVE ieteicamā deva ir 40 mg divreiz dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Pēc 2 – 4 ārstēšanas nedēļām pacienti var atkārtoti izmeklēt, lai novērtētu terapijas iedarbīgumu un panesamību. Dažām pacientēm varētu būt labāk uzsākt ārstēšanu ar devu 20 mg divas reizes dienā divas nedēļas un pēc tam palielināt ieteicamo devu līdz 40 mg divas reizes dienā. Devas palielināšana var samazināt, bet ne novērst, sliktas dūšas un reiboņa iespējamību.

Tomēr ir maz datu, kas apstiprinātu YENTREVE 20 mg divreiz dienā lietošanas efektivitāti.

YENTREVE efektivitāte nav pētīta par 3 mēnešiem ilgākos placebo kontrolētos pētījumos. Ārstēšanas ieguvums jāpārvērtē ar regulāriem starplaikiem.

YENTREVE apvienošana ar iegurņa pamatnes muskulatūras nostiprināšanas (PFMT - Pelvic Floor Muscle Training,) programmu var būt daudz efektīvāka nekā viena pati ārstēšana. Ieteicams apsvērt vienlaicīgu PFMT.

Aknu darbības traucējumi

YENTREVE nedrīkst lietot sievietēm ar aknu slimību, kas izraisa aknu darbības traucējumus (skatīt

4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 30 līdz 80 ml/min) deva nav jāpielāgo. YENTREVE nedrīkst lietot pacientes ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min; skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Duloksetīna drošums un efektivitāte, ārstējot stresa urīna nesaturēšanu, nav pētīta. Dati nav pieejami.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākas pacientes

Vecāku pacienšu ārstēšana jāveic piesardzīgi.

Ārstēšanas pārtraukšana

Jāizvairās no pēkšņas zāļu lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot ārstēšanu ar YENTREVE, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā, lai samazinātu lietošanas pārtraukšanas

reakciju risku (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas rodas neizturami simptomi, var apsvērt iepriekš parakstītās devas lietošanas atsākšanu. Pēc tam ārsts var turpināt samazināt devu, bet pakāpeniskāk.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aknu slimība, kas izraisa aknu darbības traucējumus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

YENTREVE nedrīkst lietot kombinācijā ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes inhibitoriem - MAOI (skatīt 4.5. apakšpunktu).

YENTREVE nedrīkst lietot kombinācijā ar CYP1A2 inhibitoriem, tādiem kā fluvoksamīns, ciprofloksacīns vai enoksacīns, jo šāda kombinācija izraisa duloksetīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšanas ar YENTREVE uzsākšana ir kontrindicēta pacientēm ar nekontrolētu hipertensiju, kas varētu pakļaut pacientes iespējamam hipertensīvās krīzes riskam (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Mānija un krampji

YENTREVE uzmanīgi lietojams pacientēm ar māniju anamnēzē vai bipolāru traucējumu un/vai krampju diagnozi.

Serotonīna sindroms

Tāpat kā ar citiem serotonīnerģiskiem līdzekļiem, lietojot duloksetīnu, var rasties serotonīna sindroms, potenciāli dzīvību apdraudošs stāvoklis, īpaši vienlaikus lietojot citus serotonīnerģiskus līdzekļus (to vidū SSAI, SNAI, tricikliskos antodepresantus vai triptānus), serotonīna metabolismu ietekmējošus līdzekļus, piemēram, MAO inhibitorus vai antipsihotiskus līdzekļus, vai citus dopamīna antagonistus, kas var ietekmēt serotonīnerģiskās neirālās pārvades sistēmas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Serotonīna sindroma simptomi var ietvert psihiskā stāvokļa pārmaiņas (piemēram, uzbudinājumu, halucinācijas, komu), veģetatīvās nervu sistēmas traucējumus (piemēram, tahikardiju, nestabilu asinsspiedienu, hipertermiju), neiromuskulāras novirzes (piemēram, hiperrefleksiju, koordinācijas traucējumus) un/vai kuņģa-zarnu trakta simptomus (piemēram, sliktu dūšu, vemšanu, caureju).

Ja vienlaicīga duloksetīna un citu serotonīnerģisko līdzekļu, kuri var ietekmēt serotonīnerģiskās un/vai dopamīnerģiskās neirotransmiteru sistēmas, lietošana ir klīniski pamatota, ieteicama rūpīga pacientu uzraudzība, sevišķi, uzsākot ārstēšanos un palielinot devu.

Divšķautņu asinszāle

Vienlaicīgas ARICLAIM un divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu lietošanas gadījumā biežāk iespējamas nevēlamas blakusparādības.

Midriāze

Duloksetīna lietošanas laikā ir novērota midriāze, tāpēc, parakstot duloksetīnu pacientēm ar paaugstinātu intraokulāro spiedienu, kā arī pacientēm ar akūtas šaura leņķa glaukomas risku, jāievēro piesardzība.

Asinsspiediens un sirdsdarbības ātrums

Dažiem pacientiem duloksetīns izraisa asinsspiediena paaugstināšanos un klīniski nozīmīgu hipertensiju. Tas var būt saistīts ar duloksetīna noradrenerģisko iedarbību. Duloksetīna lietošanas laikā ir ziņots par hipertensīvās krīzes gadījumiem (īpaši pacientēm ar hipertensiju anamnēzē). Tāpēc pacientiem ar diagnosticētu hipertensiju un/vai citu sirds slimību ieteicams veikt asinsspiediena kontroli, īpaši terapijas pirmajā mēnesī. Duloksetīns uzmanīgi jālieto pacientiem, kuru stāvokli var pasliktināt paātrināta sirdsdarbība vai asinsspiediena paaugstināšanās. Jāuzmanās arī tad, ja duloksetīns tiek lietots kombinācijā ar zālēm, kuras var ietekmēt tā metabolismu (skatīt

4.5. apakšpunktu). Pacientēm, kurām duloksetīna lietošanas laikā tiek novērots pastāvīgi paaugstināts asinsspiediens, ir vai nu jāsamazina deva, vai arī pakāpeniski jāpārtrauc duloksetīna lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām ir nekontrolēta hipertensija, ārstēšanu ar duloksetīnu uzsākt nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kurām tiek veikta hemodialīze (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), paaugstinās duloksetīna koncentrācija plazmā. Informāciju par pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem skatīt 4.3. apakšpunktu. Informāciju par pacientēm ar vieglu un vidēji smagu nieru disfunkciju lasiet 4.2. apakšpunktā.

Asiņošana

Saņemti ziņojumi par asiņošanu, piemēram, par ekhimozēm, purpuru un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, lietojot selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (SSAI) un serotonīna/noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitorus (SNAI), tostarp duloksetīnu. Pacientēm, kuras lieto antikoagulantus un/vai medicīniskus preparātus, kas, kā zināms, ietekmē trombocītu funkciju (piemēram, NPL vai acetilsalicilskābe (ASS)), kā arī pacientēm ar zināmu noslieci uz asiņošanu ieteicams ievērot piesardzību.

Ārstēšanas pārtraukšana

Pārtraucot ārstēšanu, pārtraukšanas simptomi rodas bieži, īpaši tad, ja terapija tiek pārtraukta pēkšņi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos, pēkšņi pārtraucot ārstēšanu, blakusparādības radās aptuveni 44% ar YENTREVE ārstēto pacienšu un 24% pacienšu, kas lietoja placebo.

Pārtraukšanas simptomu risks pēc SSAI un SNAI lietošanas pārtraukšanas var būt atkarīgs no vairākiem faktoriem, tostarp no terapijas ilguma, lietotās devas un devas samazināšanas ātruma. Visbiežāk novērotās blakusparādības ir minētas 4.8. apakšpunktā. Kopumā šie simptomi ir viegli vai vidēji smagi, tomēr dažiem pacientiem tie var būt smagi. Simptomi parasti rodas dažu pirmo dienu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, bet ļoti retos gadījumos par šādiem simptomiem ziņots pacientēm, kas nejauši izlaidušas devu. Kopumā šie simptomi ir pašierobežojoši un parasti izzūd 2 nedēļu laikā, lai gan dažām sievietēm tie var saglabāties ilgāk (2 – 3 mēnešus vai ilgāk). Tādēļ, pārtraucot terapiju, duloksetīna devu ieteicams samazināt pakāpeniski, vismaz 2 nedēļu laikā, ņemot vērā pacientes

vajadzības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hiponatriēmija

YENTREVE lietošanas laikā ir aprakstīta hiponatriēmija, tostarp arī gadījumi, kad nātrija jonu koncentrācija serumā bijusi zemāka par 110 mmol/l. Hiponatriēmiju var izraisīt nepietiekamas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms jeb SIADH. Lielākā daļa hiponatriēmijas gadījumu aprakstīta gados vecākiem pacientiem, īpaši apvienojumā ar nesen bijušu vai esošu stāvokli, kas rada šķidruma līdzsvara traucējumu tendenci. Piesardzība jāievēro pacientēm ar palielinātu hiponatriēmijas risku, piemēram, gados vecākām sievietēm, cirozes slimniecēm, dehidratētām pacientēm vai ar diurētiskiem līdzekļiem ārstētām pacientēm.

Depresija, domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumi

Lai arī YENTREVE nav indicēts depresijas ārstēšanai, tā aktīvā sastāvdaļa (duloksetīns) ir arī antidepresants. Depresija ir saistīta ar pastiprinātām domām par pašnāvību, ļaunuma nodarīšanu sev vai pašnāvību (pašnāvnieciski gadījumi). Šis risks saglabājas līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai. Tā kā pastāv iespēja, ka ārstēšanas pirmajās dažās nedēļās vai ilgāk uzlabošanās nenotiek, pacienti ir pastiprināti jākontrolē līdz brīdim, kad ir novērojama uzlabošanās. Vispārīgā klīniskā pieredze liecina, ka atveseļošanās agrīnajās stadijās var palielināties pašnāvības risks. Pacientiem, kuriem ir bijuši pašnāvnieciski gadījumi, kā arī pacientiem, kuriem pirms terapijas uzsākšanas ir ievērojami pašnāvnieciska izturēšanās, ir lielāks pašnāvniecisku domu un pašnāvības mēģinājumu risks, un šie pacienti terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro. Turklāt palielināta pašnāvnieciskas uzvedības riska iespējamība ir gados jauniem pieaugušajiem, kuri tiek ārstēti ar antidepresantiem. Ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu par antidepresantu lietošanu psihisko traucējumu ārstēšanai rezultātu metaanalīze liecina, ka salīdzinājumā ar placebo, ārstējot ar antidepresantiem, pacientiem līdz 25 gadu vecumam ir lielāks pašnāvnieciskas uzvedības risks. Duloksetīna terapijas laikā vai neilgi pēc

ārstēšanas pārtraukšanas ziņots par pašnāvības domām un mēģinājumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstiem jāiedrošina pacienti ziņot par nomācošām domām vai sajūtām, kā arī par depresijas simptomiem jebkurā laikā. Ja ārstēšanas ar YENTREVE laikā pacientam tiek novērots satraukums vai depresijas simptomi, ir jāmeklē specializēta medicīniskā palīdzība, jo depresija ir nopietns medicīniskais stāvoklis. Ja tiek pieņemts lēmums uzsākt ārstēšanu ar antidepresantiem, YENTREVE lietošanu ieteicams pārtraukt pakāpeniski (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam

YENTREVE nedrīkst lietot bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Klīniskajos pētījumos ar antidepresantiem ārstētiem bērniem un pusaudžiem salīdzinājumā ar placebo grupu biežāk tika konstatēta pašnāvnieciska izturēšanās (pašnāvības mēģinājumi un domas par pašnāvību) un naidīgums (galvenokārt agresija, opozicionāra izturēšanās un dusmas). Ja klīniskas nepieciešamības dēļ tomēr tiek pieņemts lēmums par šādu terapiju, pacients rūpīgi jānovēro attiecībā uz pašnāvības simptomiem. Turklāt nav ilgtermiņā apkopotas drošuma informācijas saistībā ar bērnu un pusaudžu augšanu, nobriešanu, kā arī kognitīvo un ar uzvedību saistīto attīstību.

Duloksetīnu saturoši medikamenti

Dažādām indikācijām (diabētiskās neiropātijas izraisītas sāpes, depresija, ģeneralizēta trauksme un stresa urīna nesaturēšana) duloksetīns var tikt lietots ar atšķirīgiem nosaukumiem. Vienlaicīgi nav ieteicams lietot vairāk nekā vienu duloksetīnu saturošu medikamentu.

Hepatīts/palielināts aknu enzīmu līmenis

Lietojot duloksetīnu, ziņots par aknu bojājuma gadījumiem, tostarp izteiktu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 10 reizes virs augšējās normas robežas), hepatītu un dzelti (skatīt

4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu šie traucējumi radās pirmajos ārstēšanas mēnešos. Aknu bojājuma raksturs bija galvenokārt hepatocelulārs. Duloksetīns uzmanīgi jālieto pacientēm, kas tiek ārstētas ar citām aknu bojājumu izraisošām zālēm.

Akatīzija/psihomotors nemiers

Duloksetīna lietošana ir saistīta ar akatīzijas, kam raksturīgs subjektīvi nepatīkams vai traucējošs nemiers un nepieciešamība kustēties, ko pavada nespēja mierīgi nosēdēt vai nostāvēt, rašanos. Šie simptomi visbiežāk rodas dažu pirmo terapijas nedēļu laikā. Pacientēm, kam rodas šie simptomi, devas palielināšana var radīt nelabvēlīgu ietekmi.

Saharoze

YENTREVE zarnās šķīstošās cietās kapsulas satur saharozi. Pacientes ar reti sastopamajiem iedzimtajiem traucējumiem – fruktozes nepanesamību, glikozes un galaktozes malabsorbciju un saharozes-izomaltāzes nepietiekamību – šīs zāles nedrīkst lietot.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI): serotonīna sindroma riska dēļ duloksetīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes inhibitoriem (MAOI), kā arī vismaz 14 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar MAOI. Ņemot vērā duloksetīna eliminācijas pusperiodu, jānogaida vismaz 5 dienas pēc YENTREVE lietošanas pārtraukšanas, līdz var sākt lietot

MAOI (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga YENTREVE lietošana ar selektīviem atgriezeniskiem MAO inhibitoriem, piemēram, moklobemīdu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Antibiotika linezolīds ir atgriezenisks, neselektīvs MAO inhibitors un to nedrīkst lietot pacienti, kas tiek ārstēti ar YENTREVE (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP 1A2 inhibitori: CYP1A2 ir iesaistīts duloksetīna metabolismā, tāpēc vienlaicīga duloksetīna lietošana ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem izraisīs duloksetīna koncentrācijas paaugstināšanos. Fluvoksamīns (100 mg reizi dienā), spēcīgs CYP1A2 inhibitors, samazināja šķietamo duloksetīna plazmas klīrensu par aptuveni 77% un palielināja AUCo-t 6 reizes. Tāpēc YENTREVE nedrīkst lietot

kombinācijā ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem, tādiem kā fluvoksamīns (skatīt 4.3. apakšpunktu).

CNS ietekmējošas zāles: duloksetīna lietošanas risks kombinācijā ar citām CNS ietekmējošām zālēm nav sistemātiski pētīts, izņemot šajā apakšpunktā aprakstītos gadījumus. Tātad ieteicams ievērot piesardzību, lietojot YENTREVE kombinācijā ar citiem centrālas darbības zāļu līdzekļiem un vielām, tostarp alkoholu un sedatīviem zāļu līdzekļiem (piemēram, benzodiazepīniem, morfīnmimētiskiem līdzekļiem, antipsihotiskiem līdzekļiem, fenobarbitālu, sedatīviem prethistamīna līdzekļiem).

Serotonīnerģiski līdzekļi: retos gadījumos pacientiem, kas lieto SSAI/SNAI vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, novērots serotonīna sindroms. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot YENTREVE vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, tādām kā SSAI, SNAI, tricikliskajiem antidepresantiem, piemēram, klomipramīnu vai amitriptilīnu, MAO inhibitoriem, piemēram, moklobemīdu vai linezolīdu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) vai triptāniem, tramadolu, petidīnu un triptofānu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Duloksetīna ietekme uz citām zālēm

CYP1A2 metabolizētas zāles: teofilīna, CYP1A2 substrāta, farmakokinētiku vienlaicīga lietošana ar duloksetīnu (60 mg divreiz dienā) nozīmīgi neietekmēja.

CYP2D6 metabolizētas zāles: duloksetīns ir vidēji stiprs CYP2D6 inhibitors. Lietojot duloksetīna devu 60 mg divas reizes dienā kopā ar vienu dezipramīna (CYP2D6 substrāts) devu, dezipramīna AUC palielinājās trīs reizes. Vienlaicīga duloksetīna (40 mg divreiz dienā) lietošana palielina tolterodīna

(2 mg divreiz dienā) līdzsvara stāvokļa AUC par 71%, bet neietekmē tā 5-hidroksilmetabolīta farmakokinētiku, un deva nav jāpielāgo. Jāievēro piesardzība, kad YENTREVE tiek lietots vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, ko metabolizē galvenokārt CYP2D6 (risperidons, tricikliskie antidepresanti, kā piemēram nortriptilīns, amitriptilīns un imipramīns, īpaši tad, ja tiem ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, flekainīds, propafenons un metoprolols).

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un citi steroidālie līdzekļi: in vitro pētījumu rezultāti liecina, ka duloksetīns neierosina CYP3A katalītisko aktivitāti. Specifiski in vivo zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Antikoagulanti un antiagreganti: jāuzmanās, lietojot duloksetīnu kombinācijā ar perorāli lietojamiem antikoagulantiem vai antiagregantiem, jo ir palielināta asiņošanas iespējamība farmakodinamiskas mijiedarbības dēļ. Turklāt, lietojot duloksetīnu ar varfarīnu ārstētiem pacientiem, ir ziņots par palielinātu starptautisko standartizēto koeficientu (INR). Tomēr vienlaikus duloksetīna un varfarīna

lietošana stabilas zāļu koncentrācijas gadījumā veseliem brīvprātīgajiem klīniskās farmakoloģijas pētījuma ietvaros neizraisīja klīniski nozīmīgas INR pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vai R- vai S-varfarīna farmakokinētikas pārmaiņas.

Citu zāļu ietekme uz duloksetīnu

Antacīdi un H2 antagonisti: YENTREVE lietošana vienlaikus ar alumīniju un magniju saturošiem antacīdiem vai famotidīnu būtiski neietekmēja ne duloksetīna uzsūkšanās ātrumu, ne apjomu pēc 40 mg perorālas devas lietošanas.

CYP1A2 induktori: populācijas farmakokinētikas pētījumu analīze liecina, ka smēķētājiem ir par gandrīz 50% zemāka duloksetīna koncentrācija plazmā nekā nesmēķētājiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Duloksetīns nav ietekmējis vīriešu fertilitāti, un ietekme uz sieviešu fertilitāti ir novērota tikai pēc devām, kas toksiskas mātei.

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par duloksetīna lietošanu sievietei grūtniecības laikā. Pētījumi dzīvniekiem liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos, ja duloksetīna sistēmiskās iedarbības līmenis (AUC) ir zemāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Epidemioloģiski dati liecina, ka SSAI lietošana grūtniecības laikā, īpaši vēlīnā periodā, var palielināt persistējošas pulmonālas hipertensijas (persistent pulmonary hypertension in the newborn; PPHN) risku jaundzimušajiem. Lai gan pētījumos nav pētīta PPHN saistība ar ārstēšanu ar SNAI, šo iespējamo duloksetīna radīto risku nevar izslēgt, ņemot vērā radniecīgo darbības mehānismu (serotonīna atpakaļsaistes inhibīcija).

Tāpat kā citu serotonīnerģisko zāļu lietošanas gadījumā, ja māte neilgi pirms dzemdībām lietojusi duloksetīnu, jaundzimušajam iespējami zāļu lietošanas pārtraukšanas izraisīti simptomi. Ar duloksetīnu novērotie lietošanas pārtraukšanas simptomi var būt hipotonija, trīce, nervozitāte, ēdināšanas grūtības, respiratorais distress un krampji. Vairums gadījumu radušies vai nu tūlīt pēc dzimšanas, vai dažas dienas pēc dzimšanas.

YENTREVE grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja potenciālais ieguvums attaisno potenciālo risku auglim. Sievietēm ieteicams informēt ārstu, ja viņām iestājas grūtniecība vai viņas plāno grūtniecību terapijas laikā.

Barošana ar krūti

Duloksetīns ļoti vāji izdalās mātes pienā cilvēkam (balstoties uz pētījumu ar 6 pacientēm laktācijas periodā, kuras nebaroja bērnu ar krūti). Aprēķinātā dienas deva zīdaiņiem mg/kg veidā ir aptuveni 0,14% no mātes devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Duloksetīna drošums zīdaiņiem nav zināms, tādēļ YENTREVE lietošana zīdīšanas periodā nav ieteicama.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. ARICLAIM var izraisīt sedāciju un reiboni. Pacienti jābrīdina, ka gadījumā, ja viņiem rodas sedācija vai reibonis, viņiem jāizvairās no potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas (piem., automašīnas vadīšanas vai iekārtu apkalpošanas).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila apkopojums

Klīniskos pētījumos SUN un citu apakšējo urīnceļu traucējumu gadījumā ar YENTREVE ārstētām pacientēm visbiežāk novērotās blakusparādības bija slikta dūša, sausa mute un nogurums. Četru 12 nedēļu, placebo kontrolētu klīnisko pētījumu, kas veikti pacientēm ar SUN, tostarp 958 ar duloksetīnu ārstētām pacientēm un 955 ar placebo ārstētām pacientēm, datu analīze liecināja, ka novērotās blakusparādības parasti radās pirmajā terapijas nedēļā. Taču vairums šo biežāk vērojamo blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas un izzuda 30 dienu laikā no rašanās brīža (piemēram, slikta dūša).

b. Nevēlamo blakusparādību apkopojuma tabula

1. tabulā minētas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos klīniskos pētījumos.

1. tabula: Blakusparādības

Biežuma kategorijas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži ( no ≥ 1/100 līdz <1/10), retāk (no≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000).

Katrā biežuma kategorijā blakusparādības ir dotas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā.

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

Laringīts

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstinātas

Anafilaktiska

 

 

 

jutības reakcijas

reakcija

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Hipotireoze

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

Samazināta

Dehidratācija

Hiperglikēmija

 

 

ēstgriba

 

(īpaši ziņots

 

 

 

 

diabēta

 

 

 

 

pacientiem)

 

 

 

 

Hiponatriēmija

 

 

 

 

SIADH6

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bezmiegs

Bruksisms

Pašnāvnieciska

 

 

Uzbudinājums

Dezorientācija

uzvedība5,6

 

 

Samazināta

Apātija

Pašnāvnieciskas

 

 

dzimumtieksme

Patoloģisks

domas5,7

 

 

Trauksme

orgasms

Mānija6

 

 

Miega traucējumi

Dīvaini sapņi

Halucinācijas

 

 

 

 

Agresija un

 

 

 

 

dusmas4,6

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Galvassāpes

Nervozitāte

Serotonīna

 

 

Reibonis

Uzmanības

sindroms6

 

 

Letarģija

traucējumi

Krampji1,6

 

 

Miegainība

Garšas sajūtas

Miokloniski

 

 

Trīce

traucējumi

krampji

 

 

Parestēzijas

Slikta miega

Akatīzija6

 

 

 

kvalitāte

Psihomotors

 

 

 

 

nemiers6

 

 

 

 

Ekstrapiramidāli

 

 

 

 

simptomi6

 

 

 

 

Diskinēzija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Redzes

Midriāze Redzes

Glaukoma

 

 

miglošanās

traucējumi

 

 

 

 

Acs sausums

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Vertigo

Troksnis ausīs1

 

 

 

 

Sāpes ausīs

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

Sirdsklauves

Supraventikulāra

 

 

 

Tahikardija

aritmija,

 

 

 

 

galvenokārt

 

 

 

 

priekškambaru

 

 

 

 

mirdzēšana6

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Hipertensija3,7

Sinkope2

Hipertensīvā

 

 

Pietvīkums

Paaugstināts

krīze3

 

 

 

asinsspiediens3

Ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija2

 

 

 

 

Perifēra salšanas

 

 

 

 

sajūta

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

Žāvāšanās

Rīkles

 

 

 

 

aizžņaugšanas

 

 

 

 

sajūta

 

 

 

 

Deguna

 

 

 

 

asiņošana

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Slikta dūša

Caureja

Kuņģa-zarnu trakta

Svaigu asiņu

 

Sausa mute

Sāpes vēderā

asiņošana7

piejaukums

 

Aizcietējums

Vemšana

Gastroenterīts

izkārnījumiem

 

 

Dispepsija

Stomatīts

Mikroskopiskais

 

 

 

Atraugas

kolīts9

 

 

 

Gastrīts

 

 

 

 

Disfāgija

 

 

 

 

Vēdera pūšanās

 

 

 

 

Slikta elpa

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Hepatīts3

Aknu mazspēja6

 

 

 

Paaugstināts aknu

Dzelte6

 

 

 

enzīmu līmenis

 

 

 

 

(ALAT, ASAT,

 

 

 

 

sārmainā fosfatāze)

 

 

 

 

Akūts aknu

 

 

 

 

bojājums

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Pastiprināta

Izsitumi

Stīvensa-

Ādas vaskulīts

 

svīšana

Svīšana naktī

Džonsona

 

 

 

Nātrene

sindroms6

 

 

 

Kontaktdermatīts

Angioneirotiska

 

 

 

Auksti sviedri

tūska6

 

 

 

Pastiprināta

Fotosensitivitātes

 

 

 

tendence uz zilumu

reakcijas

 

 

 

veidošanos

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Muskuļu

 

 

 

sāpes

raustīšanās

 

 

 

Muskuļu

 

 

 

 

saspringums

 

 

 

 

Muskuļu spazmas

 

 

 

 

Trizms

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Apgrūtināta

Urīna aizture6

 

 

 

urinēšana

Poliūrija

 

 

 

Dizūrija

Pavājināta urīna

 

 

 

Niktūrija

plūsma

 

 

 

Pollakiūrija

 

 

 

 

Izmainīts urīna

 

 

 

 

aromāts

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Ginekoloģiska

Menstruālā cikla

 

 

 

asiņošana

traucējumi

 

 

 

Menopauzes

Galaktoreja

 

 

 

simptomi

Hiperprolaktinē

 

 

 

 

mija

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Nespēks

Astēnija

Sāpes krūtīs7

Grūtības staigāt

 

 

Drebuļi

Kritieni8

 

 

 

 

Slikta pašsajūta

 

 

 

 

Aukstuma sajūta

 

 

 

 

Slāpes

 

 

 

 

Savārgums

 

 

 

 

Karstuma sajūta

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

Samazināta

Paaugstināts

 

 

 

ķermeņa masa

kālija līmenis

 

 

 

Palielināta ķermeņa

asinīs

 

 

 

masa

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

holesterīna līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

kreatinīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

1Par krampjiem un trokšņiem ausīs ziņots arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

2Ziņots par ortostatiskas hipotensijas un sinkopes gadījumiem, īpaši ārstēšanas sākumā.

3Skatīt 4.4. apakšpunktu.

4Par agresijas un dusmu gadījumiem īpaši ziņots ārstēšanas sākumā vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

5Par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas uzvedības gadījumiem ziņots duloksetīna terapijas laikā vai neilgi pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

6Nevēlamo blakusparādību sastopamība aprēķināta saskaņā ar pēcreģistrācijas novērojumu laikā saņemtajiem ziņojumiem, ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā nav novērotas.

7No placebo statistiski nozīmīgi neatšķiras.

8Kritieni biežāk novēroti gados vecākiem pacientiem (vecums 65 gadi).

9Biežums ir pamatots ar visiem klīniskā pētījuma datiem.

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Duloksetīna lietošanas pārtraukšana (īpaši pēkšņa) bieži izraisa pārtraukšanas simptomus. Visbiežāk novērotās reakcijas ir reibonis, jušanas traucējumi (tostarp parestēzijas vai elektriskās strāvas triecieniem līdzīgas sajūtas, īpaši galvā), miega traucējumi (tostarp bezmiegs un intensīvi sapņi), nogurums, miegainība, uzbudinājums vai trauksme, slikta dūša un/vai vemšana, trīce, galvassāpes, muskuļu sāpes, aizkaitināmība, caureja, hiperhidroze un reibonis.

Kopumā, pārtraucot lietot SSAI un SNAI, šīs reakcijas ir vieglas vai vidēji smagas un pašierobežojošas, tomēr dažiem pacientiem tās var būt smagas un/vai ilgstošas. Tādēļ, ja ārstēšana ar duloksetīnu nav vairāk nepieciešama, ieteicams terapiju pārtraukt, pakāpeniski samazinot devu (skatīt

4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pēc sirdsdarbības ātruma koriģētais QT intervāls ar duloksetīnu ārstētām pacientēm neatšķīrās no ar placebo ārstētām pacientēm novērotā. Ar duloksetīnu un placebo ārstētām pacientēm klīniski nozīmīgas QT, PR, QRS vai QTcB mērījumu atšķirības nenovēroja.

Trīs klīnisko pētījumu par duloksetīna lietošanu pacientiem ar diabētiskās neiropātijas izraisītām sāpēm 12 nedēļu akūtā fāzē duloksetīna grupas pacientiem, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērota neliela, taču statistiski nozīmīga glikozes daudzuma palielināšanās asinīs tukšā dūšā. HbA1c bija stabils gan ar duloksetīnu, gan ar placebo ārstētiem pacientiem. Šo pētījumu pagarinājuma fāzē, kas

ilga līdz 52 nedēļām, konstatēja HbA1c pieaugumu gan duloksetīna, gan standarta terapijas grupās, bet duloksetīna lietotāju grupā vidējais pieaugums bija par 0,3% lielāks. Konstatēja arī nelielu glikozes līmeņa pieaugumu tukšā dūšā un kopējā holesterīna pieaugumu ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem, bet standarta terapijas grupā laboratoriskās analīzes liecināja par nelielu šo raksturlielumu samazinājumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, lietojot duloksetīnu vienu pašu vai kombinācijā ar citām zālēm, duloksetīna devai sasniedzot 5400 mg, ir ziņots par dažiem letāliem gadījumiem, galvenokārt jauktas pārdozēšanas gadījumā, bet arī tikai ar duloksetīna devu aptuveni 1000 mg. Pārdozēšanas pazīmes un simptomi (duloksetīns viens pats vai kombinācijā ar citām zālēm) ir miegainība, koma, serotonīna sindroms, krampji, vemšana un tahikardija.

Nav zināms specifisks duloksetīna antidots, bet, ja rodas serotonīna sindroms, var apsvērt specifisku terapiju (piemēram, ar ciproheptadīnu un/vai temperatūras kontroli). Jānodrošina elpceļu caurlaidība. Ieteicams kontrolēt sirdsdarbību un dzīvībai svarīgās pazīmes, kā arī veikt nepieciešamo simptomātisko un uzturošo ārstēšanu. Varētu būt indicēta kuņģa skalošana, ja to veic neilgi pēc pārdozēšanas vai simptomātiskām pacientēm. Aktivētā ogle varētu noderēt uzsūkšanās mazināšanai. Duloksetīnam ir liels izkliedes tilpums, tāpēc forsētā diurēze, hemoperfūzija un apmaiņas perfūzija diez vai būs noderīgas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi antidepresanti

ATĶ kods: N06AX21

Darbības mehānisms

Duloksetīns ir kombinēts serotonīna (5-HT) un noradrenalīna (NE) atpakaļsaistes inhibitors. Tas vāji inhibē dopamīna atpakaļsaistīšanos bez nozīmīgas afinitātes pret histamīnerģiskiem, dopamīnerģiskiem, holīnerģiskiem un adrenerģiskiem receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos dzīvniekiem paaugstinātais 5-HT un NE līmenis muguras smadzeņu sakrālajā daļā izraisa n. pudendus stimulācijas pastiprināšanos urīnizvadkanāla šķērssvītrotā sfinktera muskulī, kas izpaužas ar urīnizvadkanāla tonusa paaugstināšanos tikai urinēšanas cikla uzkrāšanās fāzē. Uzskata, ka līdzīgs mehānisms sievietēm izraisa spēcīgāku urīnizvadkanāla slēgšanos urīna uzkrāšanās fāzē fiziskas slodzes laikā un varētu izskaidrot duloksetīna efektivitāti sieviešu ar SUN ārstēšanā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

40 mg duloksetīna efektivitāte, lietojot to divreiz dienā SUN ārstēšanai, tikai noskaidrota četros dubultaklos, nejaušinātos, placebo kontrolētos pētījumos, kuros piedalījās 1913 sievietes (22 – 83 g.v.) ar SUN; no šīm sievietēm 958 pacientes tika nejaušināti iedalītas duloksetīna lietošanai un 955 – placebo. Primārie efektivitātes rādītāji bija Nesaturēšanas epizožu biežums (NEB) (Incontinence Episode Frequency - IEF), kas iegūts no dienasgrāmatām, un nesaturēšanas specifiskās dzīves kvalitātes aptaujas punktu skaita (I-QOLIncontinence Quality of Life).

Nesaturēšanas epizožu biežums: visos četros pētījumos ar duloksetīnu ārstēto pacienšu grupā bija par 50% vai lielāka vidējā NEB samazināšanās salīdzinājumā ar pārmaiņu placebo grupā par 33%. Atšķirības tika novērotas katrā vizītē pēc 4 nedēļu (duloksetīns 54% un placebo 22%), pēc 8 nedēļu (52% un 29%) un pēc 12 nedēļu (52% un 33%) zāļu lietošanas.

Papildu pētījumā sievietēm ar smagu SUN visas atbildreakcijas pret duloksetīnu tika sasniegtas 2 nedēļu laikā.

YENTREVE efektivitāte nav vērtēta par 3 mēnešiem ilgākos placebo kontrolētos pētījumos. YENTREVE klīniskā efektivitāte salīdzinājumā ar placebo nav pierādīta sievietēm ar vieglu SUN, kas randomizētos pētījumos tika definēta kā NEB < 14 nedēļā. Šīm sievietēm YENTREVE var nesniegt nekādu labumu salīdzinājumā ar to, ko sniedz konservatīvāka biheivoriāla terapija.

Dzīves kvalitāte: Nesaturēšanas dzīves kvalitātes (Incontinence Quality of Life, I-QOL) aptaujas punktu skaits ar duloksetīnu ārstēto pacienšu grupā salīdzinājumā ar grupu, ko ārstēja ar placebo, nozīmīgi uzlabojās (9,2 pret 5,9 punktu skaita uzlabošanās, p<0,001). Izmantojot vispārējās uzlabošanās skalu (PGI), daudz vairāk duloksetīnu lietojušo sieviešu, salīdzinot ar sievietēm, kuras lietoja placebo (64,6% pret 50,1%, p<0,001), uzskatīja, ka viņu stresa nesaturēšanas simptomi ārstēšanas laikā mazinājās.

YENTREVE un iepriekšēja ķirurģiska nesaturēšanas ārstēšana: ir nedaudz datu, kas liecina, ka YENTREVE klīniskais iedarbīgums pacientēm ar stresa urīna nesaturēšanu, kurām iepriekš veikta ķirurģiska ārstēšana, nav mazāks.

YENTREVE un iegurņa pamatnes muskuļu nostiprināšana (Pelvic Floor Muscle Training (PFMT)):

12 nedēļu maskētā, randomizētā, kontrolētā pētījumā YENTREVE lietošanas gadījumā novērota izteiktāka NEB samazināšanās nekā lietojot vai nu tikai placebo, vai tikai PFMT. Kombinēta terapija (duloksetīns + PFMT) radīja izteiktāku uzlabošanos, vērtējot gan pēc pamperu lietošanas, gan pēc stāvoklim specifiskās dzīves kvalitātes raksturlielumiem, nekā tikai YENTREVE vai tikai PFMT lietošana.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par YENTREVE visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot diabētiskas neiropātiskas sāpes. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Duloksetīnu lieto viena enantiomēra veidā. Duloksetīnu ekstensīvi metabolizē oksidatīvi enzīmi (CYP1A2 un polimorfiskais CYP2D6), kam seko konjugācija. Duloksetīna farmakokinētika dažādiem cilvēkiem ir stipri atšķirīga (visumā 50 – 60%) – galvenokārt dzimuma, vecuma, smēķēšanas statusa un CYP2D6 metabolizēšanas statusa dēļ.

Uzsūkšanās: duloksetīns pēc iekšķīgas lietošanas labi uzsūcas, tā Cmax tiek sasniegta 6 stundas pēc lietošanas. Duloksetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība variē no 32% līdz 80% (vidēji 50%; N=8 subjekti). Uzturs aizkavē maksimālās koncentrācijas sasniegšanu no 6 līdz 10 stundām un tas minimāli mazina uzsūkšanās apjomu (par aptuveni 11%).

Izkliede: aptuveni 96% duloksetīna saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem. Duloksetīns saistās gan ar albumīnu, gan ar alfa-1 skābo glikoproteīnu. Saistīšanos ar olbaltumiem neietekmē nieru vai aknu darbības traucējumi.

Biotransformācija: duloksetīns tiek ekstensīvi metabolizēts, un metabolīti tiek izvadīti galvenokārt urīnā. Divu galveno metabolītu – 4-hidroksiduloksetīna glikuronīda konjugātu un 5-hidroksi,6- metoksiduloksetīna sulfāta konjugātu – veidošanos katalizē CYP2D6 un CYP1A2. Ņemot vērā in vitro pētījumu rezultātus, duloksetīna cirkulējošie metabolīti tiek uzskatīti par farmakoloģiski neaktīviem. Duloksetīna farmakokinētika pacientēm, kuras ir vājas metabolizētājas attiecībā pret CYP2D6, nav

specifiski pētīta. Ierobežots datu apjoms liecina, ka duloksetīna līmenis plazmā šīm pacientēm ir augstāks.

Eliminācija: duloksetīna eliminācijas pusperiods pēc perorālas devas lietošanas variē no 8 līdz 17 stundām (vidēji 12 stundas). Pēc intravenozas devas ievadīšanas duloksetīna plazmas klīrenss variē no 22 l/h līdz 46 l/h (vidēji 36 l/h). Pēc perorālas devas lietošanas duloksetīna šķietamais plazmas klīrenss variē no 33 līdz 261 l/h (vidēji 101 l/h).

Īpašas pacientu grupas

Vecums: jaunākām un vecākām sievietēm (≥ 65 g.v.) atklātas farmakokinētikas atšķirības (gados vecākām sievietēm AUC ir lielāks par aptuveni 25% un pusperiods ir garāks par aptuveni 25%), lai gan šo pārmaiņu izteiktība nav tik liela, lai attaisnotu devas pielāgošanas nepieciešamību.

Nieru darbības traucējumi: pacientēm ar terminālu nieru slimību (TNS), kurām tiek veikta dialīze, ir 2 reizes augstāki duloksetīna Cmax un AUC raksturlielumi nekā veselām sievietēm. Ir maz datu par duloksetīna farmakokinētiku pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi: vidēji smaga aknu slimība (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) ietekmēja duloksetīna farmakokinētiku. Pacientēm ar vidēji smagu aknu slimību salīdzinājumā ar veselām sievietēm duloksetīna šķietamais plazmas klīrenss ir par 79% mazāks, šķietamais terminālais pusperiods ir 2,3 reizes garāks un AUC ir 3,7 reizes lielāks. Duloksetīna un tā metabolītu farmakokinētika pacientēm ar vieglu vai smagu aknu mazspēju nav pētīta.

Sievietes bērna zīdīšanas laikā: duloksetīna ietekmi pētīja 6 sievietēm zīdīšanas periodā vismaz 12 nedēļas pēc dzemdībām. Duloksetīns ir konstatēts mātes pienā, un līdzsvara koncentrācija mātes pienā ir aptuveni viena ceturtdaļa no koncentrācijas plazmā. Lietojot 40 mg divas reizes dienā, duloksetīna

daudzums mātes pienā ir aptuveni 7 g dienā. Zīdīšana neietekmēja duloksetīna farmakokinētiku.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Duloksetīns nebija genotoksisks standarta testu sērijā un nebija kancerogēnisks žurkām. Kancerogenitātes pētījumā žurkām konstatēja vairākkodolu šūnas aknās, bet citu histopatoloģisku pārmaiņu nebija. Patoloģijas rašanās mehānisms un klīniskā nozīme nav zināma.

Peļu mātītēm, kas saņēma duloksetīnu 2 gadus, biežāk konstatēja hepatocelulāras adenomas un karcinomas, taču lietojot tikai lielāko devu (144 mg/kg dienā), taču to uzskatīja par sekundāru aknu mikrosomālo enzīmu indukcijai. Šo peļu datu atbilstība cilvēkam nav zināma. Žurku mātītēm, kas saņēma duloksetīnu pirms pārošanās, tās laikā un grūsnības sākumā, novēroja samazinātu barības patēriņu un ķermeņa masu mātītei, pārošanās cikla pārtraukumu, samazinātus dzīvi dzimušo mazuļu raksturlielumus un mazuļu izdzīvošanu, kā arī pēcnācēju augšanas aizturi, ja sistēmiskās iedarbības līmenis nebija augstāks par maksimālo klīnisko iedarbību (AUC). Embriotoksicitātes pētījumā trušiem biežāk novēroja kardiovaskulāras un skeleta malformācijas, ja sistēmiskās iedarbības līmenis nepārsniedza maksimālo klīnisko iedarbību (AUC). Citā pētījumā, kurā pārbaudīja dažādu duloksetīna sāļu lielāku devu, malformācijas nekonstatēja. Pre/postnatālās toksicitātes pētījumā žurkām duloksetīns izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz pēcnācēju izturēšanos, ja sistēmiskās iedarbības līmenis nepārsniedza maksimālo klīnisko iedarbību (AUC).

Pētījumos ar jaunām žurkām pēc 45 mg/kg lielu dienas devu lietošanas ir novērota pārejoša ietekme uz nervu sistēmu un uzvedību, ievērojama ķermeņa masas un apēstās barības daudzuma samazināšanās, aknu enzīmu aktivitātes palielināšanās un aknu šūnu vakuolizēšanās. Duloksetīna kopējā toksicitāte jaunām žurkām bija tāda pati kā pieaugušām žurkām. Tika noteikts, ka dienas deva 20 mg/kg neizraisa blakusparādības

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Hipromeloze

Hipromelozes acetāta sukcināts

Saharoze

Cukura lodītes

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Trietilcitrāts

Kapsulas apvalks:

Želatīns

Nātrija laurilsulfāts Titāna dioksīds (E171) Indigokarmīns (E132) Melnā pārtikas tinte

Melnā pārtikas tinte:

Sintētiskais melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

Šellaks

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Polivinilhlorīda (PVH), polietilēna (PE) un polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteri, kas pārklāti ar alumīnija foliju.

Iepakojumi pa 28, un 56 un 98 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande.

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. 11. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. 24.jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas