Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – Zāļu apraksts - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsYervoy
ATĶ kodsL01XC11
Vielaipilimumab
RažotājsBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

YERVOY 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs koncentrāta ml satur 5 mg ipilimumaba (ipilimumab).

Viens 10 ml flakons satur 50 mg ipilimumaba (ipilimumab).

Viens 40 ml flakons satur 200 mg ipilimumaba (ipilimumab).

Ipilimumabs ir tīra cilvēka antiCTLA4 monoklonālā antiviela (IgG1κ), kas iegūta Ķīnas kāmja olnīcu šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs koncentrāta ml satur 0,1 mmol nātrija kas atbilst 2,30 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai bāli dzeltens šķidrums, kas var saturēt nedaudz (dažas) daļiņas, ar pH 7,0 un osmolaritāti 260300 mOsm/kg.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

YERVOY ir indicēts progresējošas (nerezecējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem-speciālistiem ar pieredzi ļaundabīgu audzēju ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā YERVOY indukcijas shēma ir 3 mg/kg, ko ievada intravenozi 90minūšu laikā reizi 3 nedēļās kopumā 4 devas. Pacientiem jāievada visa indukcijas shēma (4 devas) atbilstoši

panesībai, neskatoties uz jaunu bojājumu parādīšanos vai esošo bojājumu palielināšanos. Audzēja atbildes reakcija jānovērtē tikai pēc indukcijas terapijas pabeigšanas.

Sākuma stāvoklī un pirms katras YERVOY devas jāizvērtē aknu funkciju testi (AFT) un vairogdziedzera funkcijas testi. Turklāt YERVOY terapijas laikā jānovērtē jebkādas pazīmes vai simptomi, kas liecina par nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu, tai skaitā caureju un kolītu (skatīt 1.a, 1.b tabulu un 4.4. apakšpunktu).

Pilnīga terapijas pārtraukšana vai devu izlaišana

Lai novērstu ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības, var būt nepieciešama devas izlaišana vai pilnīga YERVOY terapijas pārtraukšana un sistēmiskas kortikosteroīdu terapijas lielās devās nozīmēšana. Atsevišķos gadījumos var apsvērt citu imūnsupresīvu līdzekļu pievienošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas samazināšana nav ieteicama.

Pilnīgas terapijas pārtraukšanas vai devu izlaišanas vadlīnijas ir norādītas 1.a un 1.b tabulā. Ar imūno sistēmu saistīto nevēlamo blakusparādību terapijas vadlīnijas sīkāk ir aprakstītas 4.4. apakšpunktā.

1.a tabula.

Kad pilnībā jāpārtrauc YERVOY lietošana?

YERVOY lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem ar šādām nevēlamām blakusparādībām. Ja nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar imūno sistēmu vai pastāv aizdomas par šādu saistību, šo nevēlamo blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama arī sistēmiska kortikosteroīdu terapija lielās devās (sīkākas terapijas vadlīnijas skatīt 4.4. apakšpunktā).

Smaga vai dzīvībai bīstama nevēlamā blakusparādība

Pakāpe atbilstoši NCI–CTCAE v3a

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakts:

 

3. vai 4. pakāpes caureja vai

smagi simptomi (sāpes vēderā, smaga caureja vai būtiskas

vēdera izeju skaita izmaiņas, asins piejaukums izkārnījumos,

 

kolīts

asiņošana kuņģa-zarnu traktā, perforācija kuņģa-zarnu traktā)

 

 

 

 

 

Aknu funkcijas traucējumi:

 

AsAT vai AlAT > 8 x ANR vai

ļoti izteikta aspartāta aminotransferāzes (AsAT), alanīna

aminotransferāzes (AlAT) vai kopējā bilirubīna koncentrācijas

Kopējais bilirubīns > 5 x ANR

paaugstināšanās vai hepatotoksicitātes simptomi

 

 

 

 

 

Āda:

 

 

dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas (tai skaitā Stīvensa–Džonsona

4. pakāpes izsitumi vai

sindroms vai toksiskā epidermas nekrolīze) vai smaga

 

3. pakāpes nieze

ģeneralizēta nieze, kas traucē ikdienas aktivitātes vai kuras

 

 

 

novēršanai nepieciešama medicīniska iejaukšanās

 

 

 

 

 

Nervu sistēma:

3. vai 4. pakāpes motora vai

pirmreizēja smaga motora vai sensora neiropātija vai tās

 

sensora neiropātija

pasliktināšanās

 

 

 

 

 

 

Citas orgānu sistēmasb:

≥ ar imūno sistēmu saistītas

(piem., nefrīts, pneimonīts, pankreatīts, neinfekciozs

 

3. pakāpes reakcijasc

≥ ar imūno sistēmu saistīti

miokardīts)

2. pakāpes acu bojājumi, kas

 

 

 

NEREAĢĒ uz lokālu

 

 

imūnsupresīvu terapiju

aToksicitātes pakāpes atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Versija 3.0 (NCI–CTCAE v3).

bJebkādas citas nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar imūno sistēmu vai pastāv aizdomas par šādu saistību, jāklasificē atbilstoši CTCAE. Lēmums par YERVOY pārtraukšanu jāpieņem, pamatojoties uz notikuma smagumu.

cPacientiem ar smagu (3. vai 4. pakāpes) endokrinopātiju, kas tiek kontrolēta ar hormonu aizstājterapiju, terapiju var

turpināt.

ANR = augšējā normas robeža.

1.b tabula.

Kad izlaist YERVOY devu?

YERVOY devaa jāizlaiž pacientiem ar šādām ar imūno sistēmu saistītām nevēlamām blakusparādībām. Sīkākas terapijas vadlīnijas dotas 4.4. apakšpunktā.

Vieglas līdz vidēji smagas nevēlamās blakusparādības

Darbība

 

 

Kuņģa-zarnu trakts:

1. Izlaidiet devu, līdz nevēlamā

vidēji smaga caureja vai kolīts, ko vai nu nav iespējams novērst

blakusparādība samazinās līdz

ar medicīniskiem pasākumiem, vai kas turpinās (5–7 dienas)

1. pakāpei vai 0. pakāpei (vai

vai atkārtojas

normalizējas līdz sākuma

 

stāvoklim).

Aknu funkcijas traucējumi:

2. Ja toksicitāte izzūd, atsāciet

vidēji izteikta transamināžu (AsAT vai AlAT > 5 līdz ≤ 8 x

terapiju.d

ANR) vai kopējā bilirubīna (no > 3 līdz ≤ 5 x ANR)

3. Ja toksicitāte neizzūd, turpiniet

koncentrācijas palielināšanās

izlaist devas, līdz toksicitāte

 

Āda:

izzūd, un pēc tam atsāciet

vidēji smagi līdz smagi (3. pakāpe)b izsitumi uz ādas vai

terapiju.d

ģeneralizēta/spēcīga jebkādas etioloģijas nieze

4. Pārtrauciet YERVOY terapiju, ja

 

toksicitāte nesamazinās līdz

Endokrīnā sistēma:

1. pakāpei vai 0. pakāpei vai

smagas, ar endokrīniem dziedzeriem saistītas nevēlamas

nenormalizējas līdz sākuma

blakusparādības, piemēram, hipofīzes iekaisums un tireoidīts,

stāvoklim.

kas netiek pietiekoši kontrolētas ar hormonu aizstājterapiju vai

 

lielu devu imūnsupresīvu līdzekļu terapiju

 

 

 

Nervu sistēma:

 

vidēji smaga (2. pakāpe)b neskaidras izcelsmes motorā

 

neiropātija, muskuļu vājums vai sensorā neiropātija (kas ilgst

 

ilgāk nekā 4 dienas)

 

Citas vidēji smagas nevēlamas blakusparādībasc

aNav ieteicama YERVOY devas samazināšana.

bToksicitātes pakāpes atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Versija 3.0 (NCI–CTCAE v3).

cJebkādas citas orgānu sistēmas nevēlamas blakusparādības, kas tiek uzskatītas par saistītām ar imūno sistēmu, jāklasificē atbilstoši CTCAE. Lēmums par devas izlaišanu jāpieņem, pamatojoties uz notikuma smagumu.

dLīdz ievadītas visas 4 devas vai arī ir pagājušas 16 nedēļas pēc pirmās devas ievadīšanas, atkarībā no tā, kas pienāk

ātrāk.

ANR = augšējā normas robeža.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

YERVOY drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami. YERVOY nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) un jaunākiem pacientiem (< 65 gadi) netika ziņots par vispārējām drošuma vai efektivitātes atšķirībām. Šai pacientu grupai nav nepieciešama īpaša devas pielāgošana.

Nieru darbības traucējumi

YERVOY drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas rezultātiem, pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu nieru disfunkciju īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

YERVOY drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas pētījumu rezultātiem, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav īpaši jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). YERVOY jāievada piesardzīgi pacientiem, kuriem sākotnējā transamināžu koncentrācija ≥ 5 x ANR vai bilirubīna koncentrācija > 3 x ANR (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

YERVOY lieto intravenozi. Ieteicamais infūzijas ievadīšanas laiks ir 90 minūtes.

YERVOY intravenozi var ievadīt neatšķaidītu vai to var atšķaidīt ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām līdz koncentrācijai diapazonā no 1 līdz 4 mg/ml.

YERVOY nedrīkst ievadīt intravenozas vai bolus injekcijas veidā.

Ieteikumus par rīkošanos ar zālēm pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības

Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar iekaisuma izraisītām nevēlamām blakusparādībām, kuras izraisa pastiprināta vai pārmērīga imūnās sistēmas aktivitāte ( ar imūno sistēmu saistītas nevēlamās blakusparādības), kas, iespējams, saistīta ar zāļu darbības mehānismu. Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamās blakusparādības, kas var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, var skart kuņģa-zarnu traktu, aknas, ādu, nervu sistēmu, endokrīno sistēmu vai citas orgānu sistēmas. Lai gan vairumu ar imūno sistēmu saistīto nevēlamo blakusparādību novēroja indukcijas periodā, ziņots arī par blakusparādībām, kuras parādījās vairākus mēnešus pēc pēdējās ipilimumaba devas lietošanas. Ja vien netiek konstatēta cita etioloģija, caureja, biežāka vēdera izeja, asins piejaukums izkārnījumiem, aknu funkciju testu rādītāju paaugstināšanās , izsitumi un endokrinopātija jāuzskata par iekaisuma izraisītām, ar ipilimumaba terapiju saistītām izmaiņām. Lai samazinātu dzīvībai bīstamas komplikācijas, ārkārtīgi svarīga ir agrīna diagnostika un atbilstoša terapija.

Smagu, ar imūno sistēmu saistītu nevēlamu blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama sistēmiska lielu kortikosteroīdu devu monoterapija vai tās kombinācija ar citu imūnsupresīvu līdzekļu terapiju. Ipilimumabam raksturīgo ar imūno sistēmu saistīto nevēlamo blakusparādību terapijas vadlīnijas ir aprakstītas turpmāk.

Ar imūno sistēmu saistītās kuņģa-zarnu trakta blakusparādības

Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām ar imūno sistēmu saistītām kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām. Klīniskajos pētījumos ziņots par letāliem gadījumiem, ko izraisījusi kuņģa-zarnu trakta perforācija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar progresējošu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu, kas 3. fāzes pētījumā lietoja ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg (MDX010-20, skatīt 5.1. apakšpunktu), laika mediāna no terapijas sākuma līdz smagu vai letālu (3. –5. pakāpe) ar imūno sistēmu saistīto kuņģa-zarnu trakta blakusparādību attīstībai bija 8 nedēļas (diapazons no 5 līdz 13 nedēļām). Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, vairumā gadījumu (90%) notikums izzuda (definēts kā uzlabošanās līdz vieglai pakāpei [1. pakāpe] vai vēl izteiktāka uzlabošanās, vai uzlabošanās līdz sākuma stāvoklim), un laika mediāna no notikuma parādīšanās brīža līdz izzušanai bija 4 nedēļas (diapazons no 0,6 līdz

22 nedēļām).

Pacienti ir jākontrolē, vai neparādās kuņģa-zarnu trakta blakusparādību pazīmes un simptomi, kas varētu liecināt par imūnās sistēmas radītu kolītu vai kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Klīniskās izpausmes var būt caureja, biežāka vēdera izeja, sāpes vēderā vai svaigu asiņu piejaukums izkārnījumos; ar vai bez drudža. Caureja vai kolīts, kas parādās pēc ipilimumaba lietošanas uzsākšanas, nekavējoties jāizmeklē, lai izslēgtu infekcijas vai citu etioloģiju. Klīniskajos pētījumos ar imūno sistēmu saistītā kolīta gadījumā tika konstatēts gļotādas iekaisums ar vai bez čūlām un limfocītu un neitrofilo leikocītu infiltrācija.

Caurejas vai kolīta terapijas ieteikumi pamatojas uz simptomu smagumu (atbilstoši NCI–CTCAE v3 smaguma pakāpju klasifikācijai). Pacienti, kuriem attīstās viegla līdz vidēji smaga

(1. vai 2. pakāpe) caureja (vēdera izejas biežums palielinās līdz 6 vēdera izejām dienā) vai kuriem pastāv aizdomas par vieglu un vidēji smagu kolītu (piem., sāpes vēderā vai asins piejaukums izkārnījumiem), var turpināt ipilimumaba lietošanu. Ieteicama simptomātiska terapija (piem., loperamīds, šķidruma aizstāšana) un stingra uzraudzība. Ja viegli un vidēji smagi simptomi atkārtojas vai saglabājas 5–7 dienas, ieplānotā ipilimumaba deva jāizlaiž un jāuzsāk terapija ar kortikosteroīdiem (piem., prednizolons 1 mg/kg iekšķīgi vienu reizi dienā vai tam līdzvērtīgas zāles). Ja notiek uzlabošanās līdz 0. –1. pakāpei vai normalizācija līdz sākuma stāvoklim, ipilimumaba lietošanu var atsākt (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ipilimumaba lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem ar smagu (3. vai 4. pakāpe) caureju vai kolītu (skatīt 4.2. apakšpunktu) un nekavējoties jāuzsāk sistēmiska intravenoza kortikosteroīdu terapija lielās devās. (Klīniskajos pētījumos tika lietots metilprednizolons 2 mg/kg/dienā.) Tiklīdz caureja un citi simptomi stabilizējas, jāuzsāk kortikosteroīdu devas samazināšana atbilstoši klīniskajam novērtējumam. Klīniskajos pētījumos strauja devas samazināšana (laika periods < 1 mēnesis) dažiem pacientiem izraisīja caurejas vai kolīta recidīvu. Pacienti jāpārbauda, vai nav kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai peritonīta simptomi.

Klīnisko pētījumu pieredze par kortikosteroīdu rezistentas caurejas vai kolīta ārstēšanu ir ierobežota. Tomēr šādos gadījumos var apsvērt alternatīva imūnsupresīva līdzekļa pievienošanu kortikosteroīdu shēmai. Klīniskajos pētījumos, ja nepastāvēja kontrindikācijas, tika pievienota vienreizēja infliksimaba deva 5 mg/kg. Infliksimabu nedrīkst lietot, ja pastāv aizdomas par kuņģa-zarnu trakta perforāciju vai sepsi (skatīt infliksimaba zāļu aprakstu).

Ar imūno sistēmu saistīta hepatotoksicitāte

Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnu ar imūno sistēmu saistītu hepatotoksicitāti. Klīniskajos pētījumos ziņots par aknu mazspēju ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri MDX010–20 saņēma ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg, laiks no terapijas sākuma līdz vidēji smagas, smagas vai letālas (2. –5. pakāpe) ar imūno sistēmu saistītas hepatotoksicitātes attīstībai bija no 3 līdz 9 nedēļām. Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, laiks līdz hepatotoksicitātes izzušanai bija no0,7 līdz 2 nedēļām.

Aknu transamināžu un bilirubīna koncentrācijas jānovērtē pirms katras ipilimumaba devas ievadīšanas, jo agrīnas laboratoriskas izmaiņas var liecināt par hepatīta, kas saistīts ar imūno sistēmu, attīstību (skatīt 4.2. apakšpunktu). AFT var paaugstināties, neparādoties klīniskiem simptomiem. Jāizvērtē AsAT un AlAT vai kopējā bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanās un jāizslēdz citi aknu bojājuma iemesli, tai skaitā infekcija, audzēja progresēšana vai vienlaikus lietoto zāļu iedarbība, un analīžu izmaiņas jākontrolē līdz to izzušanai. Aknu biopsijās pacientiem, kuriem bija ar imūno sistēmu saistīta hepatotoksicitāte, konstatēja akūtu iekaisumu (neitrofilie leikocīti, limfocīti un makrofāgi).

Pacientiem, kuriem ir paaugstināta AsAT vai AlAT koncentrācija diapazonā no > 5 līdz≤8 x ANR vai kopējā bilirubīna koncentrācija diapazonā no > 3 līdz≤ 5 x ANR un pastāv aizdomas, ka šīs izmaiņas izraisīja ipilimumabs, ieplānotā ipilimumaba deva jāizlaiž un jākontrolē AFT līdz izmaiņu izzušanai.

Tiklīdz AFT rādītāji uzlabojas (AsAT un AlAT ≤ 5 x ANR un kopējais bilirubīns ≤ 3 x ANR), ipilimumaba lietošanu var atsākt (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem AsAT vai AlAT koncentrācija ir paaugstināta > 8 x ANR vai bilirubīna līmenis ir paaugstināts > 5 x ANR un pastāv aizdomas, ka šīs izmaiņas izraisīja ipilimumabs, ārstēšana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu), un nekavējoties jāuzsāk sistēmiska intravenoza kortikosteroīdu terapija lielās devās (piem., metilprednizolons 2 mg/kg/dienā vai tam līdzvērtīgas zāles). Šiem pacientiem jākontrolē AFT, līdz rādītāji normalizējas. Tiklīdz simptomi izzūd un AFT stabili pazeminās vai atjaunojas līdz sākotnējam līmenim, jāuzsāk kortikosteroīdu devas samazināšana atbilstoši klīniskajam novērtējumam. Deva jāsamazina vismaz 1 mēneša laikā. AFT paaugstināšanos devas samazināšanas laikā var novērst, palielinot kortikosteroīdu devu un palēninot devas samazināšanu.

Pacientiem, kuriem novēro būtisku AFT paaugstināšanos, kas rezistenta pret kortikosteroīdu terapiju, var apsvērt alternatīva imūnsupresīva līdzekļa pievienošanu kortikosteroīdu shēmai. Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuriem nenovēroja atbildes reakciju uz kortikosteroīdiem vai kuriem kortikosteroīdu devas samazināšanas laikā paaugstinājās AFT, kas nereaģēja uz kortikosteroīdu devas palielināšanu, izmantoja mikofenolāta mofetilu (skatīt mikofenolāta mofetila zāļu aprakstu).

Ar imūno sistēmu saistītas ādas nevēlamās blakusparādības

Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām ādas nevēlamām blakusparādībām, kas var būt saistītas ar imūno sistēmu. Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā ziņots par toksisko epidermas nekrolīzi (tai skaitā ar letālu iznākumu) un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

DRESS izpaužas kā izsitumi ar eozinofīliju, kas saistīta ar vienu vai vairākām no tālāk minētajām izpausmēm: drudzis, limfadenopātija, sejas tūska un iekšējo orgānu (aknu, nieru, plaušu) bojājums. DRESS ir raksturīgs garš latentais periods (no divām līdz astoņām nedēļām) starp zāļu iedarbību un slimības sākumu.

Apsverot Yervoy lietošanu pacientiem, kuriem agrāk ir bijusi smaga vai dzīvībai bīstama ādas reakcija uz iepriekš lietotu vēža imūnstimulējošo terapiju, ir jāievēro piesardzība.

Ipilimumaba izraisītie izsitumi un nieze galvenokārt bija viegli vai vidēji smagi (1. vai 2. pakāpe) un reaģēja uz simptomātisku terapiju. Pacientiem, kuri MDX010-20 lietoja

ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg, laika mediāna no terapijas sākuma līdz vidēji smagu, smagu vai letālu (2. –5. pakāpe) ādas nevēlamu blakusparādību attīstībai bija 3 nedēļas (diapazons no 0,9 līdz 16 nedēļām). Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, vairumā gadījumu (87%) notikums izzuda, un laika mediāna no notikuma parādīšanās brīža līdz izzušanai bija 5 nedēļas (diapazons

no 0,6 līdz 29 nedēļām).

Ipilimumaba izraisītie izsitumi un nieze jāārstē atbilstoši smaguma pakāpei. Pacientiem ar vieglu un vidēji smagu (1. vai 2. pakāpe) ādas nevēlamu blakusparādību var turpināt ipilimumaba terapiju kopā ar simptomātisku ārstēšanu (piem., antihistamīniem). Vieglu un vidēji smagu izsitumu vai niezes gadījumā, kas saglabājas no 1 līdz 2 nedēļām un nemazinās, lietojot lokālus kortikosteroīdus, jāuzsāk iekšķīga kortikosteroīdu lietošana (piem., prednizolons 1 mg/kg vienu reizi dienā vai tam līdzvērtīgas zāles).

Pacientiem ar smagu (3. pakāpe) ādas nevēlamu blakusparādību ieplānotā ipilimumaba deva jāizlaiž. Ja sākotnējie simptomi uzlabojas līdz viegliem traucējumiem (1. pakāpe) vai izzūd, ipilimumaba terapiju var atsākt (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ipilimumaba terapija pilnībā jāpārtrauc pacientiem ar ļoti smagiem (4. pakāpe) izsitumiem vai smagu (3. pakāpe) niezi (skatīt 4.2. apakšpunktu), un nekavējoties jāuzsāk intravenoza kortikosteroīdu terapija lielās devās (piem., metilprednizolons 2 mg/kg/dienā). Tiklīdz izsitumi vai nieze tiek kontrolēti, jāuzsāk kortikosteroīdu devas samazināšana atbilstoši klīniskajam novērtējumam. Deva jāsamazina vismaz 1 mēneša laikā.

Ar imūno sistēmu saistītas neiroloģiskās blakusparādības

Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām neiroloģiskām nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu. Klīniskajos pētījumos ziņots par Gijēna–Barē sindromu ar letālu iznākumu. Ziņots arī par myasthenia gravis līdzīgiem simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem var attīstīties muskuļu vājums. Var attīstīties arī sensora neiropātija.

Neskaidras izcelsmes motorās neiropātijas, muskuļu vājums vai sensorās neiropātijas, kas ilgst > 4 dienas, jāizvērtē un jāizslēdz iemesli, kas nav saistīti ar iekaisuma reakciju, piemēram, slimības progresēšana, infekcijas, metaboliskie sindromi un vienlaicīgi lietoto zāļu iedarbība.

Pacientiem ar vidēji smagu (2. pakāpe), iespējams, ipilimumaba izraisītu neiropātiju (izolētu motoro neiropātiju vai motorās un sensorās neiropātijas kombināciju), ieplānotā deva jāizlaiž. Ja neiroloģiskie simptomi uzlabojas līdz sākuma stāvoklim, pacients var atsākt ipilimumaba lietošanu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ipilimumaba lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem ar smagu (3. vai 4. pakāpe), iespējams, ipilimumaba izraisītu sensoru neiropātiju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti jāārstē atbilstoši iestādes vadlīnijām par sensorās neiropātijas terapiju, un nekavējoties jāuzsāk intravenoza kortikosteroīdu (piemēram, metilprednizolons 2 mg/kg/dienā) terapija.

Progresējošas motorās neiropātijas pazīmes jāuzskata par saistītām ar imūno sistēmu un atbilstoši jāārstē. Ipilimumaba lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem ar smagu (3. vai 4. pakāpe) motoro neiropātiju, neatkarīgi no tās iemesla (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar imūno sistēmu saistīta endokrinopātija

Ipilimumabs var izraisīt endokrīnās sistēmas orgānu iekaisumu, kas izpaužas ar hipofizītu, hipopituitārismu, virsnieru mazspēju un hipotireozi (skatīt 4.8. apakšpunktu), kā arī pacientiem var būt nespecifiski simptomi, kas var atgādināt citas slimības, piemēram, metastāzes galvas smadzenēs vai pamatslimību. Visbiežākā traucējumu klīniskās izpausme ir galvassāpes un nogurums. Var novērot arī tādus simptomus kā redzes lauka defekti, uzvedības izmaiņas, elektrolītu līdzsvara traucējumi un hipotensija. Jāizslēdz iespēja, ka pacienta simptomus izraisa virsnieru krīze. Klīniskā pieredze par ipilimumaba izraisītu endokrinopātiju ir ierobežota.

Pacientiem, kuri MDX010–20 lietoja ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg, laiks no terapijas sākuma līdz vidēji smagas vai ļoti smagas (2. –4. pakāpe) ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas attīstībai bija no 7 līdz gandrīz 20 nedēļām. Klīniskajos pētījumos novērotās ar imūno sistēmu saistītās endokrinopātijas kopumā labi varēja kontrolēt, izmantojot imūnsupresīvu terapiju un hormonu aizstājterapiju.

Ja parādās virsnieru krīzes pazīmes, piemēram, smaga dehidratācija, hipotensija vai šoks, ieteicams nekavējoties intravenozi ievadīt kortikosteroīdus ar minerālkortikoīdu aktivitāti, un jāizvērtē, vai pacientam nav sepse vai infekcijas. Ja pastāv virsnieru mazspējas pazīmes, bet pacientam nav virsnieru krīzes, jāapsver turpmāka izmeklēšana, tai skaitā laboratoriskie un radioloģiskie izmeklējumi. Laboratoriskos izmeklējumus endokrīnās funkcijas novērtēšanai var veikt pirms kortikosteroīdu terapijas uzsākšanas. Ja hipofīzes radioloģiskajos izmeklējumos vai laboratoriskajās endokrīnās funkcijas analīzēs tiek konstatētas novirzes no normas, lai novērstu skartā dziedzera iekaisumu, ieteicams nozīmēt īslaicīgu lielu devu kortikosteroīdu terapijas kursu (piemēram, deksametazonu 4 mg ik pēc 6 stundām vai tam līdzvērtīgas zāles), un ieplānotā ipilimumaba deva jāizlaiž (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šobrīd nav zināms, vai kortikosteroīdu terapija novērš dziedzera disfunkciju. Jāuzsāk arī atbilstoša hormonu aizstājterapija. Var būt nepieciešama ilgstoša hormonu aizstājterapija.

Tiklīdz simptomi un novirzes laboratoriskajās analīzēs stabilizējas un novēro vispārēju pacienta stāvokļa uzlabošanos, ārstēšanu ar ipilimumabu var atsākt, un kortikosteroīdu devas samazināšana jāuzsāk atbilstoši klīniskajam novērtējumam. Deva jāsamazina vismaz mēneša laikā.

Citas ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības

Pacientiem, kuri MDX010–20 lietoja ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg, ziņots vēl par šādām, iespējams, ar imūno sistēmu saistītām, nevēlamām blakusparādībām: uveītu, eozinofīliju, lipāzes koncentrācijas paaugstināšanos un glomerulonefrītu. Turklāt pacientiem, kuri MDX010–20 tika ārstēti ar ipilimumabu 3 mg/kg + gp100 peptīda vakcīnu, ziņots par irītu, hemolītisko anēmiju, amilāzes koncentrācijas paaugstināšanos, vairāku orgānu mazspēju un pneimonītu. Pēcreģistrācijas laikā ziņots par Fogta-Kojanagi-Haradas sindroma gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja šīs reakcijas norit smagi (3. vai 4. pakāpe), var būt nepieciešama tūlītēja sistēmiska kortikosteroīdu terapija lielās devās un ipilimumaba lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar ipilimumabu saistīta uveīta, irīta vai episklerīta gadījumā atbilstoši medicīniskajām indikācijām jāapsver lokāla kortikosteroīdu acu pilienu lietošana.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar acs melanomu, primāru CNS melanomu un aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs netika iekļauti pivotālajā klīniskajā pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīniskajos pētījumos saņemti atsevišķi ziņojumi par smagām ar infūziju saistītām reakcijām. Smagas ar infūziju saistītas reakcijas gadījumā ipilimumaba infūzija jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša terapija. Pacienti ar vieglām vai vidēji smagām ar infūziju saistītām reakcijām var turpināt ipilimumaba lietošanu stingrā uzraudzībā. Var apsvērt premedikāciju ar pretdrudža un antihistamīna līdzekļiem.

Pacienti ar autoimūnu slimību

Klīniskajos pētījumos netika pētīti pacienti ar autoimūnu slimību anamnēzē (izņemot vitiligo un atbilstoši kontrolētu endokrīno dziedzeru mazspēju, piemēram, hipotireozi), tai skaitā pacienti, kuriem nepieciešama sistēmiska imūnsupresīva terapija esošas aktīvas autoimūnas slimības vai orgāna transplantāta saglabāšanas dēļ. Ipilimumabs ir T šūnu aktivators, kas pastiprina imūnās sistēmas atbildes reakciju (skatīt 5.1. apakšpunktu), un tas var mijiedarboties ar imūnsupresīvu terapiju, izraisot pamatslimības paasinājumu vai paaugstinot transplantāta atgrūšanas reakcijas risku. Ipilimumabu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagu aktīvu autoimūnu slimību, kuras gadījumā papildu imūnās sistēmas aktivācija varētu radīt dzīvībai bīstamu situāciju. Citiem pacientiem ar autoimūnu slimību anamnēzē ipilimumabs jālieto piesardzīgi, katram pacientam individuāli rūpīgi izvērtējot iespējamo risku un ieguvumu.

Pacienti, kas ievēro diētu ar samazinātu nātrija daudzumu

Viens ml zāļu satur 0,1 mmol (vai 2,30 mg) nātrija. Tas jāņem vērā, ārstējot pacientus, kuri ievēro diētu ar samazinātu nātrija daudzumu.

Lietošana vienlaicīgi ar vemurafenibu

Pirmās fāzes pētījumā pēc vienlaicīgas ipilimumaba (pa 3 mg/kg) un vemurafeniba (pa 960 vai 720 mg divas reizes dienā) lietošanas ir aprakstīta asimptomātiska AFT rādītāju paaugstināšanās (AlAT/AsAT > 5 x ANR vai kopējā bilirubīna līmenis > 3 x ANR). Saskaņā ar šiem sākotnējiem datiem vienlaicīga ipilimumaba un vemurafeniba lietošana nav ieteicama.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ipilimumabs ir cilvēka monoklonālā antiviela, kuras metabolismā nepiedalās citohroma P450 enzīmi (CYP) vai citi zāļu metabolismā iesaistītie enzīmi.

Pacientiem ar iepriekš neārstētu progresējušu melanomu tikai veikts zāļu mijiedarbības pētījums par ipilimumaba lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju (dakarbazīns vai paklitaksels/karboplatīns), izvērtējot mijiedarbību ar CYP izozīmiem (īpaši CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 un CYP3A4). Klīniski nozīmīga ipilimumaba un paklitaksela/karboplatīna, dakarbazīna vai

tā metabolīta 5–amīnimidazola–4–karboksamīda (AIK) farmakokinētiska mijiedarbība netika novērota.

Citi mijiedarbības veidi

Kortikosteroīdi

Sākuma stāvoklī, pirms ipilimumaba terapijas uzsākšanas jāizvairās no sistēmiskas kortikosteroīdu lietošanas, jo tie var ietekmēt ipilimumaba farmakodinamisko aktivitāti un efektivitāti. Tomēr pēc ipilimumaba uzsākšanas var lietot sistēmisku kortikosteroīdu terapiju vai citus imūnsupresīvus līdzekļus ar imūno sistēmu saistīto nevēlamo blakusparādību terapijai. Sistēmiska kortikosteroīdu lietošana pēc ipilimumaba terapijas uzsākšanas neietekmē ipilimumaba efektivitāti.

Antikoagulanti

Zināms, ka antikoagulantu lietošana paaugstina kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku. Tā kā ipilimumaba lietošanas nevēlama blakusparādība ir kuņģa-zarnu trakta asiņošana (skatīt

4.8. apakšpunktu), pacienti, kuriem nepieciešama vienlaicīga antikoagulantu terapija, rūpīgi jāuzrauga.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ipilimumaba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Cilvēka IgG1 šķērso placentāro barjeru. Nav zināms iespējamais ārstēšanas radītais risks auglim. YERVOY lietošana grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, nav ieteicama, ja vien klīniskais ieguvums nepārsniedz iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Pierādīts, ka makakiem, kas saņēmuši ipilimumabu grūsnības laikā, tas ļoti zemā līmenī izdalās pienā. Nav zināms, vai ipilimumabs izdalās cilvēka pienā. IgG izdalīšanās cilvēka pienā kopumā ir ierobežota, un IgG ir zema perorālā biopieejamība. Būtiska sistēmiska iedarbība zīdainim, un ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, nav paredzama. Tomēr, tā kā nav zināmas iespējamās nevēlamās blakusparādības zīdaiņiem, lēmumu pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar YERVOY jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no YERVOY terapijas sievietei.

Fertilitāte

Pētījumi par ipilimumaba ietekmi uz fertilitāti nav veikti. Tādēļ nav zināma ipilimumaba ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

YERVOY maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tā kā iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, nogurums (skatīt 4.8. apakšpunktu), pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, kamēr nav skaidrs, ka ipilimumabs neizraisa nelabvēlīgu ietekmi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ipilimumabs tika nozīmēts aptuveni 10 000 pacientu klīniskās programmas ietvaros, kurā izvērtēja dažādu devu lietošanu dažādiem audzēju veidiem. Ja nav norādīts savādāk, turpmāk sniegtie dati

atspoguļo ipilimumaba 3 mg/kg lietošanu melanomas klīniskajos pētījumos. 3. fāzes pētījumā MDX010–20 (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacienti saņēma vidēji 4 devas (diapazons no 1 līdz 4).

Ipilimumaba lietošana visbiežāk ir saistīta ar nevēlamām blakusparādībām, kuras izraisa pastiprināta vai pārmērīga imūnās sistēmas aktivitāte. Vairums šo blakusparādību, tai skaitā smagas blakusparādības, izzuda pēc atbilstošas terapijas uzsākšanas vai ipilimumaba lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu par nevēlamu ar imūno sistēmu saistīto blakusparādību terapiju).

Pacientiem, kuri MDX010-20 saņēma ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg, visbiežāk ziņoja par šādām nevēlamām blakusparādībām (≥ 10% pacientu): caureja, izsitumi, nieze, nogurums, slikta dūša, vemšana, samazināta ēstgriba un sāpēs vēderā. Vairums blakusparādību bija vieglas un vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe). Ipilimumaba terapiju nevēlamu blakusparādību dēļ pārtrauca 10% pacientu.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

2. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem ar progresējošu melanomu, kuri klīniskajos pētījumos ārstēšanā saņēma ipilimumabu 3 mg/kg (n= 767).

Šīs blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Sastopamības biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk

(≥ 1/1 000 līdz <1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Ar imūno sistēmu saistīto nevēlamo blakusparādību rādītāji HLA–A2*0201 pozitīviem pacientiem, kuri MDX010–20 saņēma YERVOY, bija līdzīgi nevēlamo blakusparādību rādītājiem, ko novēroja klīniskā programmā kopumā.

Ipilimumaba 3 mg/kg drošuma profils ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, apvienojot 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu datus (N = 75; ārstētie), kā arī terapiju iepriekš nesaņēmušiem

pacientiem divos retrospektīvos novērojuma pētījumos (N = 273 un N = 157) bija līdzīgs tā drošumam pacientiem ar iepriekš ārstētu progresējošu melanomu.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar progresējošu melanomu, kas ārstēšanā saņēma ipilimumabu 3 mg/kg (n=767)a

Infekcijas un infestācijas

Retāk

sepseb, septisks šoksb, urīnceļu infekcija, elpceļu infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži

audzēja sāpes

Retāk

paraneoplastiskais sindroms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

anēmija, limfopēnija

Retāk

hemolītiskā anēmijab, trombocitopēnija, eozinofīlija, neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība

Ļoti reti

anafilaktiskā reakcija

Endokrīnās sist

ēmas traucējumi

Bieži

hipopituitārisms (tai skaitā hipofizīts)c, hipotireozec

Retāk

virsnieru mazspējac, sekundāra adrenokortikāla mazspējad, hipertireozec,

 

hipogonādisms

Reti

autoimūns tireoidītsd, tireoidītsd

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

Ļoti bieži

samazināta ēstgriba

Bieži

dehidratācija, hipokaliēmija

Retāk

hiponatriēmija, alkaloze, hipofosfatēmija, audzēja sabrukšanas sindroms,

 

hipokalciēmijad

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

apjukuma stāvoklis

Retāk

izmaiņas psihiskajā stāvoklī, depresija, pazemināts libido

Nervu sistēmas

traucējumi

Bieži

perifēra sensora neiropātija, reibonis, galvassāpes, letarģija

Retāk

Gijēna-Barē sindromsb,c, meningīts (aseptisks), autoimūna centrāla neiropātija

 

(encefalīts)d, sinkope, kraniālo nervu neiropātija, galvas smadzeņu tūska, perifēra

 

neiropātija, ataksija, trīce, mioklonuss, dizartrija

Reti

myasthenia gravisd

Acu bojājumi

 

Bieži

neskaidra redze, sāpes acī

Retāk

uveītsc, asinsizplūdums stiklveida ķermenī, irītsc, acs tūskad, blefarītsd, pazemināts

 

redzes asums, svešķermeņa sajūta acīs, konjunktivīts

Nav zināmi

Fogta-Kojanagi-Haradas sindromse

Sirds funkcijas

traucējumi

Retāk

aritmija, priekškambaru fibrilācija

Asinsvadu sistē

mas traucējumi

Bieži

hipotensija, pietvīkums, karstuma viļņi

Retāk

vaskulīts, angiopātijab, perifēra išēmija, ortostatiska hipotensija

Reti

temporāls arterītsd

Elpošanas sistē

mas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

aizdusa, klepus

Retāk

elpošanas mazspēja, akūts respiratorā distresa sindromsb, plaušu infiltrācija, plaušu

 

tūska, pneimonīts, alerģisks rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caurejac, vemšana, slikta dūša

Bieži

asiņošana kuņģa-zarnu traktā, kolītsb,c, aizcietējumi, gastroezofageālā refluksa

 

slimība, sāpes vēderā, gļotādas iekaisumsd

Retāk

kuņģa-zarnu trakta perforācijab,c, resnās zarnas perforācijab,c, zarnu perforācijab,c,

 

peritonītsb, gastroenterīts, divertikulīts, pankreatīts, enterokolīts, kuņģa čūla, plaša

 

zarnu čūla, ezofagīts, ileussd

Reti

proktītsd

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

aknu funkcijas novirze no normas

Retāk

aknu mazspējab,c, hepatīts, hepatomegālija, dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumic, niezec

Bieži

dermatīts, eritēma, vitiligo, nātrene, ekzēmad, alopēcija, svīšana naktī, sausa āda

Retāk

toksiskā epidermas nekrolīzeb,c, leikocitoklastisks vaskulīts, ādas lobīšanās, matu

 

krāsas izmaiņasd

Reti

multiformā eritēmad, psoriāzed zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem

 

simptomiem (DRESS) d

Skeleta-muskuļ

u un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

artralģija, mialģija, kaulu un muskuļu sāpes, muskuļu spazmas

Retāk

reimatiska polimialģija, miozītsd, artrīts, muskuļu vājumsd

Reti

polimiozītsd

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

nieru mazspējab, glumerulonefrītsc, autoimūns nefrītsd, renālā tubulārā acidoze,

 

hematūrijad

Reti

proteinūrijad

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

amenoreja

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

nogurums, reakcija injekcijas vietā, drudzis

Bieži

drebuļi, astēnija, tūska, sāpes, gripai līdzīga slimībad

Retāk

vairāku orgānu mazspējab,c, sistēmiskas iekaisīgas reakcijas sindromsd, ar infūziju

 

saistīta reakcija

Izmeklējumi

 

Bieži

alanīna aminotransferāzes koncentrācijas paaugstināšanāsc, aspartāta

 

aminotransferāzes koncentrācijas paaugstināšanāsc, sārmainās fosfatāzes līmeņa

 

paaugstināšanās asinīsd, bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, ķermeņa

 

masas samazināšanās

Retāk

gamma glutamiltransferāzes koncentrācijas paaugstināšanāsd, kreatinīna

 

koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, vairogdziedzeri stimulējošā hormona

 

koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, kortizola koncentrācijas pazemināšanās asinīs,

 

kortikotropīna koncentrācijas pazemināšanās asinīs, lipāzes koncentrācijas

 

paaugstināšanāsc, amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīsc, pozitīvs

 

antinukleāro antivielu testsd, testosterona koncentrācijas pazemināšanās asinīs

Reti

vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmeņa pazemināšanās asinīsd, tiroksīna

 

koncentrācijas pazemināšanāsd, prolaktīna līmeņa izmaiņas asinīsd

aSastopamības biežums aprēķināts, pamatojoties uz apkopotajiem datiem no 9 klīniskajiem pētījumiem, kuros pētīta ipilimumaba 3 mg/kg deva melanomas ārstēšanai.

bTai skaitā letāls iznākums.

cPapildu informācija par šīm blakusparādībām, kuras, iespējams, radījusi iekaisuma reakcija, sniegta „Atsevišķu nevēlamu blakusparādību aprakstā ” un 4.4 apakšpunktā. Šajos apakšpunktos sniegtie dati galvenokārt atspoguļo 3. fāzes pētījumā MDX010–20 iegūto pieredzi.

dSastopamības biežuma noteikšanai tika iekļauti dati ārpus 9 pabeigtu melanomas klīnisko pētījumu datiem.

ePēcreģistrācijas notikums (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri melanomas klīniskajos pētījumos lietoja citas ipilimumaba devas (mazākas vai lielākas nekā 3 mg/kg), ziņots par papildu nevēlamām blakusparādībām, kas nav minētas 2. tabulā. Šo papildu blakusparādību sastopamības biežums bija < 1%, ja nav norādīts citādi: meningisms, miokardīts, izsvīdums perikardā, kardiomiopātija, autoimūns hepatīts, mezglainā eritēma, autoimūns pankreatīts, hiperpituitārisms, hipoparatireoze, infekciozs peritonīts, episklerīts, sklerīts, Reino sindroms, palmāri–plantāras eritrodizestēzijas sindroms, citokīnu izdalīšanās sindroms, sarkoidoze, gonadotropīna koncentrācijas pazemināšanās asinīs, leikopēnija, policitēmija, limfocitoze, acu miozīts un neirosensorā hipoakūzija.

Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts

Ja nav norādīts savādāk, turpmāk minēto atsevišķu nevēlamo blakusparādību dati iegūti pacientiem, kuri 3. fāzes progresējošas (nerezecējamas vai metastātiskas) melanomas pētījumā lietoja vai nu ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg (n=131), vai ipilimumabu 3 mg/kg kombinācijā ar gp100 (n=380) (MDX010–20, skatīt 5.1. apakšpunktu). Šo nevēlamo blakusparādību terapijas vadlīnijas ir aprakstītas 4.4. apakšpunktā.

Ar imūno sistēmu saistītas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības

Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu. Par kuņģa-zarnu trakta perforācijām ar letālu iznākumu ziņots < 1% pacientu, kuri lietoja ipilimumabu 3 mg/kg kombinācijā ar gp100.

Ipilimumaba 3 mg/kg monoterapijas grupā par caureju un kolītu ziņots attiecīgi 27% un 8% pacientu. Smagas (3. vai 4. pakāpe) caurejas un smaga (3. vai 4. pakāpe) kolīta sastopamības biežums bija 5% katrai blakusparādībai. Laika mediāna no terapijas sākuma līdz smagām vai letālām (3. līdz 5. pakāpe) ar imūno sistēmu saistītām kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām bija 8 nedēļas (diapazons no 5 līdz 13 nedēļām). Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, vairumā gadījumu (90%) notikums izzuda, un laika mediāna no notikuma parādīšanās brīža līdz izzušanai (definēts kā uzlabošanās līdz vieglai pakāpei [1. pakāpe] vai vēl izteiktāka uzlabošanās, vai uzlabošanās līdz sākuma stāvoklim) bija 4 nedēļas (diapazons no 0,6 līdz 22 nedēļām). Klīniskajos pētījumos ar imūno sistēmu saistīta

kolīta gadījumā tika konstatēts gļotādas iekaisums ar čūlām vai bez tām un limfocītu un neitrofilo leikocītu infiltrācija.

Ar imūno sistēmu saistīta hepatotoksicitāte

Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnu ar imūno sistēmu saistītu hepatotoksicitāti. Par aknu mazspēju ar letālu iznākumu ziņots < 1% pacientu, kas saņēma ipilimumaba 3 mg/kg monoterapiju.

Par jebkādas smaguma pakāpes AsAT un AlAT koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja attiecīgi 1% un 2% pacientu. Ziņojumi par smagu (3. vai 4. pakāpe) AsAT vai AlAT koncentrācijas palielināšanos netika saņemti. Laiks no terapijas sākuma līdz vidēji smagas, smagas vai letālas (2. līdz 5. pakāpe) ar imūno sistēmu saistītas hepatotoksicitātes attīstībai bija no 3 līdz 9 nedēļām. Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, laiks līdz blakusparādības izzušanai bija no 0,7 līdz 2 nedēļām. Klīniskajos pētījumos aknu biopsijās pacientiem ar hepatotoksicitāti, kas saistīta ar imūno sistēmu, tika konstatēts akūts iekaisums (neitrofilie leikocīti, limfocīti un makrofāgi).

Pacientiem, kuri saņēma ipilimumabu lielākā devā par ieteicamo kombinācijā ar dakarbazīnu, ar imūno sistēmu saistītā hepatotoksicitāte radās biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg.

Ar imūno sistēmu saistītas ādas nevēlamas blakusparādības

Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām ādas nevēlamām blakusparādībām, kas var būt saistītas ar imūno sistēmu. Par toksisko epidermas nekrolīzi ziņoja < 1% pacientu, kas lietoja ipilimumabu un gp100 kombināciju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ipilimumaba klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā par zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) ir ziņots reti.

Ipilimumaba 3 mg/kg monoterapijas grupā par jebkādas smaguma pakāpes izsitumiem un niezi ziņoja 26% pacientu. Ipilimumaba izraisītie izsitumi un nieze galvenokārt bija viegli (1. pakāpe) vai

vidēji smagi (2. pakāpe) un reaģēja uz simptomātisku terapiju. Laika mediāna no terapijas sākuma līdz vidēji smagu, smagu vai letālu (2. līdz 5. pakāpe) ādas nevēlamu blakusparādību attīstībai bija

3 nedēļas (diapazons no 0,9 līdz 16 nedēļām). Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, vairumā gadījumu (87%) notikums izzuda, un laika mediāna no notikuma parādīšanās brīža līdz izzušanai bija 5 nedēļas (diapazons no 0,6 līdz 29 nedēļām).

Ar imūno sistēmu saistītas neiroloģiskās blakusparādības

Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām neiroloģiskām blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu. Par letālu Gijēna-Barē sindromu ziņots < 1% pacientu, kuri lietoja ipilimumabu 3 mg/kg un gp100 kombināciju. Par myasthenia gravis līdzīgiem simptomiem arī ziņots <1% pacientu, kas klīniskajos pētījumos saņēma lielākas ipilimumaba devas.

Ar imūno sistēmu saistīta endokrinopātija

Ipilimumaba monoterapijas 3 mg/kg grupā par jebkādas smaguma pakāpes hipopituitārismu ziņots 4% pacientu. Par jebkādas smaguma pakāpes virsnieru mazspēju, hipertireozi un hipotireozi ziņots 2% pacientu katras blakusparādības grupā. Par smagu (3. vai 4. pakāpe) hipopituitārismu ziņots 3% pacientu. Ziņojumi par smagu vai ļoti smagu (3. vai 4. pakāpe) virsnieru mazspēju, hipertireozi vai hipotireozi netika saņemti. Laiks no terapijas sākuma līdz vidēji smagas vai ļoti smagas

(2. līdz 4. pakāpe) ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas attīstībai bija no 7 līdz gandrīz

20 nedēļām. Klīniskajos pētījumos novērotās ar imūno sistēmu saistītās endokrinopātijas kopumā labi varēja kontrolēt, izmantojot hormonu aizstājterapiju.

Citas ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības

Par šādām, iespējams, ar imūno sistēmu saistītām nevēlamām blakusparādībām ziņots < 2% pacientu, kuri lietoja ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg: uveīts, eozinofīlija, lipāzes koncentrācijas paaugstināšanās un glomerulonefrīts. Turklāt pacientiem, kuri tika ārstēti ar ipilimumabu 3 mg/kg kombinācijās ar gp100 peptīda vakcīnu, ziņots par irītu, hemolītisko anēmiju, amilāzes koncentrācijas paaugstināšanos, vairāku orgānu mazspēju un pneimonītu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Maksimālā panesamā ipilimumaba deva nav noteikta. Klīniskajos pētījumos pacienti saņēma devu līdz 20 mg/kg bez acīmredzamas toksiskas iedarbības.

Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jāuzrauga, vai viņiem neattīstās nevēlamu blakusparādību pazīmes un simptomi, un jāuzsāk atbilstoša simptomātiska terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas

ATĶ kods: L01XC11.

Darbības mehānisms

Citotoksisks T limfocītu antigēns–4 jeb CTLA-4 ir nozīmīgs T šūnu aktivitātes regulators. Ipilimumabs ir CTLA–4 imūnās kontroles sistēmas inhibitors, kas bloķē CTLA–4 inducētos T šūnas inhibējošos signālus, tā palielinot reaģētspējīgo T efektoršūnu skaitu, kuras tiek mobilizētas tiešai

T šūnu imūnreakcijai pret audzēja šūnām. CTLA–4 blokāde var arī vājināt regulējošo T šūnu funkciju, pastiprinot imūnās sistēmas pretaudzēju atbildes reakciju. Ipilimumabs audzēja lokalizācijas vietā var selektīvi izraisīt regulējošo T šūnu deficītu, tā palielinot audzēja iekšējo T efektoršūnu un

T regulatoršūnu skaita attiecību, kas veicina audzēja šūnu bojāeju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar melanomu, kuri lietoja ipilimumabu, indukcijas perioda laikā palielinājās vidējais absolūtais limfocītu skaits (ALS) perifērajās asinīs. 2. fāzes pētījumos šī palielināšanās bija atkarīga no devas. MDC010–20 (skatīt 5.1. apakšpunktu), lietojot ipilimumabu 3 mg/kg ar vai bez gp100, indukcijas perioda laikā palielinājās ALS, bet kontroles grupā pacientiem, kuri saņēma tikai pētāmo gp100 peptīda vakcīnu, netika novērotas būtiskas ALS izmaiņas.

Melanomas pacientu perifērajās asinīs pēc terapijas ar ipilimumabu novēroja vidēju aktivēto HLADR+ CD4+ un CD8+ T šūnu vidējā procentuālā īpatsvara palielināšanos, kas atbilda zāļu darbības mehānismam. Pēc ipilimumaba terapijas novēroja arī vidēju centrālās atmiņas (CCR7+ CD45RA–) CD4+ un CD8+ T šūnu procentuālā īpatsvara pieaugumu un mazāku, bet būtisku, efektoru atmiņas (CCR7- CD45RA–) CD8+ T šūnu vidējā procentuālā īpatsvara palielināšanos.

Imūngenitāte

Antivielas pret ipilimumabu izveidojās mazāk nekā 2% pacientu ar progresējošu melanomu, kuri 2. fāzes un 3. fāzes klīniskajos pētījumos saņēma ipilimumabu. Nevienam no šiem pacientiem

infūzijas laikā vai periinfūzijas periodā nenovēroja paaugstinātas jutības vai anafilaktiskas reakcijas. Neitralizējošās antivielas pret ipilimumabu netika atklātas. Kopumā netika novērota acīmredzama saistība starp antivielu veidošanos un nevēlamām blakusparādībām.

Klīniskie pētījumi

Ipilimumaba panāktā kopējās dzīvildzes (OS – overall survival) uzlabošanās, lietojot ieteicamo

devu 3 mg/kg, pacientiem ar iepriekš ārstētu progresējošu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu tika pierādīta 3. fāzes pētījumā (MDX010–20). Pacienti ar acs melanomu, primāru CNS melanomu,

aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs, cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV), B hepatītu un C hepatītu netika iekļauti pivotālajā klīniskajā pētījumā. No klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar vispārējā stāvokļa novērtējumu pēc >1 ECOG un gļotādas melanomu. Tika izslēgti arī pacienti bez aknu metastāzēm, kuru sākotnējais AsAT > 2,5 x ANR, pacienti ar aknu metastāzēm, kuru sākotnējais AsAT > 5 x ANR un pacienti, kuru sākotnējā kopējā bilirubīna koncentrācija ≥ 3 x ANR.

Informāciju par pacientiem ar autoimūnu slimību anamnēzē skatīt arī 4.4. apakšpunktā.

MDX010–20

3. fāzes dubultaklā pētījumā tika iekļauti pacienti ar progresējošu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu, kuri iepriekš saņēmuši terapijas shēmas, kas ietvēra vienu vai vairākas no turpmāk minētajām zālēm: IL–2, dakarbazīnu, temozolomīdu, fotemustīnu vai karboplatīnu. Pacienti tika randomizēti attiecībā 3:1:1, šādās grupās: ipilimumabs 3 mg/kg + pētāmā gp100 peptīda vakcīna (gp100), ipilimumabs 3 mg/kg monoterapija vai gp100 monoterapija. Visiem pacientiem bija HLA– A2*0201 tips; šis HLA tips atbalsta gp100 prezentāciju imūnajā sistēmā. Pacienti tika iesaistīti pētījumā neatkarīgi no BRAF mutācijas pētījuma sākumā. Pacienti saņēma ipilimumabu ik pēc

3 nedēļām, kopumā 4 devas atbilstoši panesībai (indukcijas terapija). Pacientiem, kuriem audzēja radītā slodze pirms indukcijas perioda beigām būtiski palielinājās, tika turpināta indukcijas terapija atbilstoši panesībai, ja viņu veselības stāvoklis bija pietiekoši labs. Audzēja atbildes reakcija pēc ipilimumaba lietošanas tika novērtēta aptuveni 12. nedēļā, pēc indukcijas terapijas pabeigšanas. Papildu terapija ar ipilimumabu (atkārtota terapija) tika piedāvāta tiem pacientiem, kuriem slimība progresēja pēc sākotnējas klīniskās atbildes reakcijas (PR vai CR) vai pēc slimības stabilizēšanās (atbilstoši modificētajiem PVO kritērijiem) > 3 mēnešus pēc pirmās audzēja novērtēšanas. Primārais mērķa kritērijs bija OS ipilimumabs + gp100 grupā salīdzinājumā ar gp100 grupu. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija OS ipilimumabs + gp100 grupā salīdzinājumā ar ipilimumaba monoterapijas grupu un ipilimumaba monoterapijas grupā salīdzinājumā ar gp 100 grupu.

Kopumā tika randomizēti 676 pacienti: 137 – ipilimumaba monoterapijas grupā, 403 – ipilimumabs + gp100 grupā un 136 – gp 100 monoterapijas grupā. Vairums pacientu indukcijas perioda laikā saņēma visas 4 devas. Trīsdesmit divi pacienti saņēma atkārtotu terapiju: 8 – ipilimumaba monoterapijas grupā, 23 – ipilimumabs + gp100 grupā un 1 – gp100 grupā. Novērošanas periods ilga

līdz 55 mēnešiem. Sākuma stāvokļa raksturojums visām grupām bija labi līdzsvarots. Pacientu vecuma mediāna bija 57 gadi. Vairumam pacientu (71–73%) slimība bija M1c stadijā un 37-40% pacientu sākuma stāvoklī bija paaugstināta laktātdehidrogenāzes (LDH) koncentrācija. Kopumā 77 pacientiem iepriekš bija ārstētas metastāzes galvas smadzenēs.

Izvērtējot OS, statistiski ticamu priekšrocību konstatēja shēmām, kurās bija ieļauts ipilimumabs, salīdzinājumā ar gp100 kontroles grupu. Riska attiecība (HR – hazard ratio), salīdzinot OS ipilimumaba monoterapijas un gp100 grupās, bija 0,66 (95% TI: 0,51; 0,87; p = 0,0026).

Apakšgrupu analīzē novērotais OS ieguvums vairumā pacientu apakšgrupu (pēc M

[metastāžu] stadijas, iepriekš noteikta interleikīna-2 līmeņa, sākuma stāvokļa LDH līmeņa, vecuma, dzimuma, kā arī iepriekš saņemtās terapijas veida un skaita) ir līdzvērtīgs. Tomēr sievietēm, kuras vecākas par 50 gadiem, dati, kas apstiprina OS ieguvumu pēc ipilimumaba terapijas, ir ierobežoti. Tādēļ nav skaidra ipilimumaba efektivitāte sievietēm, kuras vecākas par 50 gadiem. Tā kā apakšgrupu analīzē tika iekļauts tikai neliels skaits pacientu, pamatojoties uz šiem datiem, nevar izdarīt konkrētus secinājumus.

3. tabulā attēloti OS mediānas un aprēķinātie rādītāji pēc 1 gada un 2 gadiem.

3. tabula.

Kopējā dzīvildze MDX010–20

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumabs 3 mg/kg

gp100a

 

 

n= 137

n= 136

Mediāna,mēneši (95% TI)

10 mēneši

6 mēneši

(8,0; 13,8)

(5,5; 8,7)

 

 

OS pēc 1 gada

% (95% TI)

46% (37,0; 54,1)

25% (18,1; 32,9)

OS pēc 2 gadiem

% (95% TI)

24% (16,0; 31,5)

14% (8,0; 20,0)

a

gp100 peptīda vakcīna ir eksperimentāla kontrole.

 

Ipilimumaba 3 mg/kg monoterapijas grupā OS mediāna bija 22 mēneši un 8 mēneši pacientiem attiecīgi ar slimības stabilizēšanos un slimības progresēšanu. Šīs analīzes laikā mediāna netika sasniegta pacientiem ar CR vai PR.

Pacientiem, kuriem bija nepieciešama atkārtota terapija, BORR bija 38% (3/8 pacientiem) ipilimumaba monoterapijas grupā un 0% gp100 grupā. Slimības kontroles rādītājs (DCR – disease control rate, kas definēts kā CR+PR+SD) bija attiecīgi 75% (6/8 pacientiem) un 0%. Tā kā šajās analīzēs tika iekļauts ierobežots skaits pacientu, nevar izdarīt konkrētus secinājumus par ipilimumaba atkārtotas terapijas efektivitāti.

Klīniskās aktivitātes rašanās vai uzturēšana pēc ipilimumaba terapijas bija līdzīga neatkarīgi no sistēmiskas kortikosteroīdu terapijas.

Citi pētījumi

OS ipilimumaba 3 mg/kg monoterapijas gadījumā ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušajiem pacientiem, apvienojot 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu datus (N = 78, randomizēti), kā arī terapiju iepriekš nesaņēmušajiem pacientiem divos retrospektīvos novērojuma pētījumos (N = 273 un N = 157), bija līdzīga. Divos novērojuma pētījumos 12,1% un 33,1% pacientu progresējošas melanomas diagnozes noteikšanas laikā bija metastāzes galvas smadzenēs. Šajos pētījumos aprēķinātā 1 gada dzīvildze bija 59,2% (95% TI: 53,0 - 64,8) un 46,7% (95% TI: [38,1 – 54,9]). Aprēķināta 1 gada, 2 gadu un 3 gadu dzīvildze ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem (N= 78), apkopojot 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu datus, bija attiecīgi 54,1% (95% TI: 42,5 - 65,6), 31,6% (95% TI: 20,7-42,9) un 23,7% (95% TI: 14,3 - 34,4).

Ipilimumaba terapijas (lietojot devu 3mg/kg) ilgtermiņa dzīvildzes ieguvumu pierādīja, apvienojot OS datus no klīniskajiem pētījumiem pacientiem ar iepriekš ārstētu un iepriekš neārstētu progresējošu melanomu (N = 965). OS Kaplāna-Meijera līkne atklāja stabilizācijas sākumu aptuveni pēc 3 gadiem (OS rādītājs = 21% [95% TI: 17-24]), kas dažiem pacientiem turpinājās līdz 10 gadiem (skatīt 1. attēlu).

1. attēls. Kopējā dzīvildze, lietojot ipilimumabu 3 mg/kg, apvienoto datu analīze

3,0

mg/kg

Kopējā dzīvildze

Riskam pakļauto skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pediatriskā populācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ipilimumabam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās melanomas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ipilimumaba farmakokinētika tika pētīta 785 pacientiem ar progresējošu melanomu, kuri saņēma indukcijas terapijas devas diapazonā no 0,3 līdz 10 mg/kg, ievadot ik pēc 3 nedēļām, kopumā 4 devas.

Tika konstatēts, ka pētītajā devu diapazonā ipilimumaba Cmax, Cmin un AUC ir proporcionāli devai. Pēc atkārtotas ipilimumaba ievadīšanas ik pēc 3 nedēļām tika konstatēts, ka klīrenss nav atkarīgs no laika,

un tika novērota minimāla sistēmiskā uzkrāšanās, ko apliecināja uzkrāšanās indeksa palielināšanās par 1,5 reizēm vai mazāk. Ipilimumaba līdzsvara stāvokļa koncentrācija tika sasniegta pēc trešās devas. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, tika iegūti šādi ipilimumaba vidējie rādītāji (variācijas koeficients procentos): terminālais eliminācijas pusperiods 15,4 dienas (34,4%); sistēmiskais klīrenss 16,8 ml/h (38,1%) un izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī 7,47 l (10,1%). Ipilimumaba vidējā Cmin (variācijas koeficients procentos) līdzsvara stāvoklī, lietojot 3 mg/kg indukcijas shēmu, bija 19,4 μg/ml (74,6%).

Ipilimumaba klīrenss palielinājās, palielinoties ķermeņa masai un paaugstinoties LDH koncentrācijai sākuma stāvoklī; tomēr, ievadot devu, kas aprēķināta mg/kg, nav nepieciešama devas pielāgošana paaugstinātas LDH koncentrācijas vai paaugstinātas ķermeņa masas gadījumā. Klīrensu neietekmēja vecums (diapazons – 23 –88 gadi), dzimums, vienlaicīga budezonīda vai dakarbazīna lietošana, vispārīgais veselības stāvoklis, HLA–A2*0201 stāvoklis, viegli aknu darbības traucējumi, nieru darbības traucējumi, imūngenitāte un iepriekšēja pretaudzēju terapija. Rases ietekme netika izvērtēta, jo nebija pietiekamu datu par citas rases, izņemot baltās rases, etniskajām grupām. Kontrolēti pētījumi, lai izvērtētu ipilimumaba farmakokinētiku pediatriskajā populācijā vai pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem nav veikti.

Pamatojoties uz iedarbības un atbildes reakcijas analīzi 497 pacientiem ar progresējošu melanomu, OS nav atkarīga no iepriekš lietotās sistēmiskās pretaudzēju terapijas un palielinās, paaugstinoties ipilimumaba Cminss koncentrācijai plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīze par datiem no klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku melanomu, liecina, ka viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi pirms terapijas neietekmē ipilimumaba klīrensu. Klīniskie un farmakokinētiskie dati par smagiem nieru darbības traucējumiem pirms terapijas ir ierobežoti; iespējamo nepieciešamību pielāgot devu nevar noteikt.

Aknu darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīze par datiem no klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku melanomu, liecina, ka viegli aknu darbības traucējumi pirms terapijas neietekmē ipilimumaba klīrensu. Klīniskie un farmakokinētiskie dati par vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pirms terapijas ir ierobežoti; iespējamo nepieciešamību pielāgot devu nevar noteikt. Klīniskajos pētījumos nebija pacientu, kuriem pirms terapijas būtu smagi aknu darbības traucējumi.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Intravenozu atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos ar pērtiķiem kopumā novēroja labu ipilimumaba panesamību. Retos gadījumos novēroja ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības (~3%), un tās ietvēra kolītu (kas bija vienīgais letālais gadījums), dermatītu un ar infūziju saistītu reakciju (iespējams, pārāk lielā infūzijas ātruma izraisītas akūtas citokīnu atbrīvošanās dēļ). Vienā pētījumā novēroja vairogdziedzera un sēklinieku masas samazināšanos bez pavadošas histopatoloģiskās atradnes; šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma.

Ipilimumaba ietekme uz prenatālo un pēcdzemdību attīstību pētīja makakiem. Grūsnas mātītes saņēma ipilimumabu ik pēc 3 nedēļām laikā no organoģenēzes sākuma pirmajā trimestrī līdz dzemdībām, lai panāktu iedarbības līmeni (AUC), kas ir līdzīgs pakāpei, kāda saistīta ar ipilimumaba klīnisko devu

3 mg/kg, vai to pārsniedz. Pirmajos divos grūsnības trimestros netika atklāta ar zālēm saistīta nevēlama ietekme uz reprodukciju. Sākot no trešā trimestra, abās ipilimumaba grupās novēroja lielāku aborta, nedzīvi dzimušu mazuļu, priekšlaicīgu dzemdību (ar atbilstoši mazāku dzimšanas masu) sastopamību un mazuļu mirstību, salīdzinot ar kontroles grupas dzīvniekiem; šīs atrades bija atkarīgas no devas. Bez tam diviem mazuļiem, kas in utero bija pakļauti ipilimumaba ietekmei, atklāja ārējas vai viscerālas uroģenitālās sistēmas attīstības patoloģijas. Vienam sievišķa dzimuma mazulim bija vienpusēja kreisās nieres un urīnvada aģenēze, bet vienam vīrišķa dzimuma mazulim bija urīnizvadkanāls bez atveres un ar to saistīta urīnceļu obstrukcija, kā arī sēklinieku maisiņa zemādas tūska. Šo anomāliju saistība ar terapiju nav skaidra.

Pētījumi, lai izvērtētu ipilimumaba iespējamo mutagenitāti un kancerogenitāti, nav veikti. Fertilitātes pētījumi nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tris hidrohlorīds (2–amino–2–hidroksimetil–1,3–propāndiolhidrohlorīds) Nātrija hlorīds

Mannīts (E421)

Pentetīnskābe (dietilēntriamīnpentaetiķskābe) Polisorbāts 80

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Sālsskābe (pH korekcijai). Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 3 gadi

Pēc atvēršanas:

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles pēc atvēršanas nekavējoties jāievada infūzijas veidā vai jāatšķaida un jāievada infūzijas veidā. Neatšķaidīts vai atšķaidīts koncentrāts (diapazonā no 1 līdz 4 mg/ml) ķīmisko un fizikālo lietošanas stabilitāti saglabā 24 stundas, uzglabājot to 25°C temperatūrā

vai 2°C līdz 8°C temperatūrā. Ja infūzijas šķīdums (neatšķaidīts vai atšķaidīts) netiek nekavējoties izmantots, to var uzglabāt līdz 24 stundām ledusskapī (2°C līdz 8°C) vai istabas temperatūrā (20°C līdz 25°C).

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

10 ml koncentrāts flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (pārklāts butilkaučuks) un noņemamu noslēgu (alumīnijs). Iepakojuma lielums: 1 gb.

40 ml koncentrāts flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (pārklāts butilkaučuks) un noņemamu noslēgu (alumīnijs). Iepakojuma lielums: 1 gb.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošana jāveic apmācītam personālam atbilstoši labas prakses noteikumiem, īpaši attiecībā uz aseptiku.

Devas aprēķināšana:

pacientam izrakstītā deva ir norādīta mg/kg. Pamatojoties uz šo izrakstīto devu, aprēķiniet kopējo ievadāmo devu. Lai pacientam ievadītu kopējo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens YERVOY flakons.

Katrā 10 ml YERVOY flakona koncentrātā ir 50 mg ipilimumaba; katrā 40 ml flakonā ir 200 mg ipilimumaba.

Kopējā ipilimumaba deva mg = pacienta svars kg × izrakstītā deva mg/kg.

YERVOY koncentrāta tilpums, lai sagatavotu devu (ml) = kopējā deva ml, izdalīta ar 5 (YERVOY koncentrāta stiprums ir 5 mg/ml).

Infūzijas sagatavošana:

sagatavojot infūziju, rūpējieties, lai tiktu ievērota aseptiska tehnika. Infūzija jāsagatavo laminārās plūsmas skapī vai drošības skapī, ievērojot standarta piesardzības pasākumus drošam darbam ar intravenozi ievadāmiem līdzekļiem.

YERVOY intravenozai lietošanai var izmantot:

vai nu bez atšķaidīšanas pēc zāļu pārnešanas infūzijas konteinerā ar piemērotu sterilu šļirci; vai arī

pēc atšķaidīšanas līdz tilpumam, kas līdz 5 reizēm pārsniedz oriģinālo koncentrāta tilpumu (līdz

4daļām šķīdinātāja uz 1 daļu koncentrāta). Galīgai koncentrācijai jābūt diapazonā no

1līdz 4 mg/ml. YERVOY koncentrāta atšķaidīšanai var izmantot:

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai

50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām.

1. SOLIS

Paturiet atbilstošu YERVOY flakonu skaitu istabas temperatūrā aptuveni 5 minūtes.

Pārbaudiet, vai YERVOY koncentrāts nesatur piemaisījumus vai nav mainījis krāsu. YERVOY koncentrāts ir dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai bāli dzeltens šķidrums, kas var saturēt nedaudz (dažas) daļiņas. Nelietojiet šķidrumu, ja tas ir mainījis krāsu vai tajā ir neparasti daudz daļiņu.

Atvelciet nepieciešamo YERVOY koncentrāta tilpumu, izmantojot piemērotu sterilu šļirci. 2. SOLIS

Pārnesiet koncentrātu sterilā stikla pudelē, kurā izveidots vakuums, vai intravenozā maisā (PVH vai nePVH).

Ja piemērojams, atšķaidiet ar nepieciešamo 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām. Uzmanīgi samaisiet infūziju, veicot manuāli rotējot.

Ievadīšana:

YERVOY infūziju nedrīkst ievadīt intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā. Ievadiet YERVOY infūziju intravenozi 90 minūšu laikā.

YERVOY infūziju nedrīkst ievadīt vienlaicīgi vienā intravenozā sistēmā ar citiem līdzekļiem. Infūzijai izmantojiet atsevišķu infūzijas sistēmu.

Izmantojiet infūzijas komplektu un sistēmā integrētu sterilu, apirogēnu filtru ar zemu proteīnu saistīšanas spēju (poru izmērs no 0,2 μm līdz 1,2 μm)

YERVOY infūzija ir savietojama ar:

PVH infūzijas komplektiem;

poliētersulfona (no 0,2 μm līdz 1,2 μm) un neilona (0,2 μm) sistēmā integrētajiem filtriem.

Infūzijas beigās izskalojiet sistēmu ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/698/001-002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 13. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas