Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yondelis (trabectedin) – Zāļu apraksts - L01CX01

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsYondelis
ATĶ kodsL01CX01
Vielatrabectedin
RažotājsPharma Mar S.A.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Yondelis 0,25 mg

Yondelis 0,25 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Yondelis 1 mg

Yondelis 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Yondelis 0,25 mg

Katrs flakons pulvera satur 0,25 mg trabektedīna (Trabectedin).

Viens ml sagatavotā koncentrāta satur 0,05 mg trabektedīna.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs flakons pulvera satur 2 mg kālija un 0,1 g saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Yondelis 1 mg

Katrs flakons pulvera satur 1 mg trabektedīna (Trabectedin).

Viens ml sagatavotā koncentrāta satur 0,05 mg trabektedīna.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs flakons pulvera satur 2 mg kālija un 0,1 g saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts vai gandrīz balts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Yondelis ir indicēts, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar progresējošu mīksto audu sarkomu pēc neveiksmīgas terapijas ar antraciklīniem vai ifosfamīdu, kā arī pacientus, kas nav piemēroti ārstēšanai ar šiem līdzekļiem. Efektivitātes dati galvenokārt pamatojas uz zāļu efektivitāti liposarkomas un leiomiosarkomas pacientiem.

Yondelis kombinācijā ar pegilēto liposomālo doksorubicīnu (PLD) indicēts recidivējoša olnīcu vēža pacientu, kuri reaģē uz platīnu saturošām zālēm, ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Yondelis ir jāievada pieredzējuša ķīmijterapeita uzraudzībā. Tā lietošana ir jāuztic kvalificētiem onkologiem vai citiem veselības aprūpes speciālistiem, kas specializējušies citotoksisku līdzekļu ievadīšanā.

Devas

Mīksto audu sarkomas ārstēšanai ieteicamā deva ir 1,5 mg/m2 ķermeņa virsmas, un tā ir jāievada 24 stundu intravenozā infūzijā ar 3 nedēļu ilgu pārtraukumu starp cikliem.

Olnīcu vēža ārstēšanai Yondelis ievada ik pēc trim nedēļām 3 stundu ilgas infūzijas veidā, deva

1,1 mg/m2, tūlīt pēc PLD 30 mg/m2 ievadīšanas. Lai mazinātu PLD infūzijas reakciju risku, sākotnējo devu ievada ar ātrumu ne lielāku kā 1 mg/minūtē. Ja infūzijas reakcijas nenovēro, nākamās PLD infūzijas var ievadīt 1 stundas laikā (specifiskus norādījumus par ievadīšanu skatīt arī PLD zāļu aprakstā).

Visiem pacientiem 30 minūtes pirms PLD (kombinētās ārstēšanas) vai Yondelis (monoterapijas) lietošanas jāsaņem kortikosteroīdi, piemēram, 20 mg deksametazona intravenozi, kas ne tikai palīdzēs mazināt vemšanu, bet arī aizsargās aknas. Pēc vajadzības papildus var ievadīt pretvemšanas līdzekļus.

Yondelis var izmantot pacientu ārstēšanā, kuri atbilst šādiem kritērijiem:

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) 1500/mm3,

-trombocītu skaits 100000/mm3,

-bilirubīns normas augšējo robežu (ANR),

-sārmainā fosfatāze 2,5 x ANR (ja paaugstināts līmenis ir saistīts ar kaulu stāvokli, ir jāpārbauda aknu izoenzīmi 5–nukleotidāze vai gamma glutamiltransferāze (GGT),

-albumīns 25 g/l,

-alanīnaminotransferāze (AlAT) un aspartātaminotransferāze (AsAT) 2,5 x ANR,

-kreatinīna klīrenss 30 ml/min, (monoterapija), seruma kreatinīns 1,5 mg/dl (132,6 μmol/l) vai kreatinīna klīrenss 60 ml/min (kombinētā terapija),

-kreatīnfosfokināze (KFK) 2,5 x ANR,

-hemoglobīns 9 g/dl.

Pacientiem ir jāatbilst šiem kritērijiem arī pirms atkārtotas ārstēšanas. Pretējā gadījumā ārstēšana ir jāatliek uz laiku līdz 3 nedēļām, līdz pacients atbilst izvirzītajiem kritērijiem.

Pirmo divu ciklu laikā hematoloģiskie rādītāji, bilirubīns, sārmainā fosfatāze, aminotransferāzes un kreatīnfosfokināze ir papildus jāpārbauda reizi nedēļā, bet pēc tam – vismaz vienu reizi starp ievadīšanas reizēm nākamajos ciklos.

Visos ciklos ir jāizmanto vienāda deva, ja vien pacientam nerodas 3.–4. pakāpes toksicitāte, un viņš atbilst atkārtotai ārstēšanai nepieciešamajiem kritērijiem.

Devu koriģēšana ārstēšanas laikā

Ārstēšanu var atkārtot tikai tad, ja pacients atbilst iepriekš noteiktajiem terapijas sākšanai nepieciešamajiem kritērijiem. Ja ciklu starplaikā rodas kāds no šiem stāvokļiem, nākamajiem cikliem domātā deva ir jāsamazina par vienu pakāpi – atbilstoši norādēm 1. tabulā:

-neitropēnija < 500/mm3 ilgāk par 5 dienām vai kopā ar drudzi vai infekciju,

-trombocitopēnija < 25000/mm3,

-paaugstināts bilirubīna > ANR un/vai sārmainās fosfatāzes līmenis > 2,5 x ANR,

-līdz 21. dienai paaugstināts aminotransferāžu (AsAT vai AlAT) > 2,5 x ANR līmenis, (monoterapija) vai > 5 x ANR (kombinētā terapija),

-citas 3. vai 4. pakāpes nevēlamas blakusparādības (piemēram, slikta dūša, vemšana, nespēks).

Ja deva ir samazināta toksicitātes dēļ, nākamajos ciklos to palielināt nav ieteicams. Ja kādu no šīm toksiskās iedarbības izpausmēm konstatē nākamajos ciklos, bet zāļu iedarbība ir pozitīva, devu var samazināt (skatīt tālāk). Koloniju stimulējošos faktorus var ievadīt hematoloģiskās toksicitātes novēršanai atbilstoši vietējām standarta metodēm.

1. tabula. Yondelis (monoterapijā mīksto audu sarkomas (STS – soft tissue sarcoma) ārstēšanai vai, lietojot kombinācijā, olnīcu vēža ārstēšanai) un PLD devas pielāgošana

 

Mīksto audu

Olnīcu vēzis

 

 

sarkoma

 

 

 

 

Yondelis

Yondelis

 

PLD

Sākotnējā deva

1,5 mg/m2

1,1 mg/m2

 

30 mg/m2

Pirmās pakāpes

1,2 mg/m2

0,9 mg/m2

 

25 mg/m2

samazinājums

 

 

 

 

Otrās pakāpes

1 mg/m2

0,75 mg/m2

 

20 mg/m2

samazinājums

 

 

 

 

Sīkāku informāciju par PLD devu pielāgošanu skatīt PLD zāļu aprakstā.

Ja devu vēl nepieciešams samazināt, tad ir jālemj par terapijas pārtraukšanu.

Terapijas ilgums

Klīniskajos pētījumos netika noteikts terapijas ciklu skaita ierobežojums. Terapiju turpināja, kamēr vien novēroja klīnisku ieguvumu. Yondelis ievadīja vismaz 6 ciklus 29,5 % un 52 % pacientu, kurus ārstēja saskaņā ar ieteikto shēmu, ievadot iepriekš noteikto devu, attiecīgi izmantojot monoterapiju un kombinēto terapiju. Šo monoterapijas un kombinētās terapijas shēmu attiecīgi izmantoja līdz pat 38 un 21 ciklam. Pacientiem, kuru ārstēšana sastāvēja no vairākiem cikliem, nekonstatēja kumulatīvo toksicitāti.

Pediatriskā populācija

Efektivitātes apsvērumu dēļ Yondelis nedrīkst lietot bērniem jaunākiem par 18 gadiem ar sarkomām (sarkomas pētījuma rezultātus pediatriskiem pacientiem skatīt 5.1. apakšpunktā).

Gados vecāki cilvēki

Pētījumi par zāļu ietekmi uz gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Kopumā 20 % no 1164 pacientiem, kuru datus izmantoja integrētajā monoterapijas klīnisko pētījumu drošības analīzē, bija vecāki par

65 gadiem. No 333 olnīcu vēža pacientēm, kas saņēma trabektedīnu kombinācijā ar PLD, 24 % bija 65 gadus vecas vai vecākas un 6 % bija vecākas par 75 gadiem. Drošības profils šajā pacientu grupā būtībā bija tāds pats kā pārējiem pacientiem. Acīmredzot vecums neietekmē nedz trabektedīna izdalīšanos no plazmas, nedz šī preparāta izkliedes tilpumu. Tādēļ, pamatojoties tikai uz pacienta vecumu, devu nav nepieciešams koriģēt.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumi par to, kā ieteiktās shēmas ietekmē pacientus ar aknu darbības traucējumiem, nav veikti. Tādēļ nav datu, kas pamatotu sākuma devas samazināšanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Tomēr ir nepieciešama īpaša piesardzība un iespējams, ka šiem pacientiem domātās devas nepieciešams koriģēt, lai novērstu varbūtēju pastiprinātu sistēmisko iedarbību, kā arī lai samazinātu hepatotoksicitātes risku. Yondelis nevar izmantot, lai ārstētu pacientus ar paaugstinātu bilirubīna līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pētījumi par Yondelis ietekmi uz pacientiem ar nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min monoterapijai un < 60 ml/min, izmantojot kombinētās shēmas) nav veikti, tāpēc Yondelis nedrīkst izmantot šādu pacientu ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ņemot vērā trabektedīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešams koriģēt devas, kas domātas pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Stingri ieteicama intravenoza ievadīšana caur centrālo venozo katetru (skatīt 4.4. un 6.6. apakšpunktu).

Ieteikumus par koncentrāta sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret trabektedīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-

Vienlaicīga smaga vai nekontrolēta infekcija terapijas laikā.

-

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

-

Kombinācija ar dzeltenā drudža vakcīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu darbības traucējumi

Yondelis terapiju var sākt tikai tad, ja pacienta aknu darbība atbilst noteiktiem rādītājiem. Tā kā aknu darbības traucējumi var pastiprināt trabektedīna sistēmisko iedarbību un līdz ar to palielināt hepatotoksicitātes risku, pacienti ar klīniski nozīmīgām aknu slimībām, piemēram, aktīvu hronisku hepatītu, ir rūpīgi jānovēro, nepieciešamības gadījumā koriģējot devu. Trabektedīnu nedrīkst izmantot, lai ārstētu pacientus ar paaugstinātu bilirubīna līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Kreatinīna klīrenss ir jākontrolē gan pirms ārstēšanas, gan tās laikā. Yondelis monoterapiju un kombinēto ārstēšanu nedrīkst izmantot, lai ārstētu pacientus, kuru kreatinīna klīrenss attiecīgi ir < 30 ml/min un < 60 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Neitropēnija un trombocitopēnija

Ļoti bieži ziņo par 3. vai 4. pakāpes neitropēniju vai trombocitopēniju saistībā ar Yondelis terapiju. Pirms terapijas sākšanas reizi nedēļā pirmajos divos ciklos un tad vienu reizi starp cikliem ir jānosaka pilna asinsaina, ieskaitot leikocītu formulu un trombocītu skaitu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pacientiem sākas drudzis, ir nekavējoties jākonsultējas ar ārstu. Šādā gadījumā nekavējoties ir jāsāk balstterapija.

Yondelis nedrīkst ievadīt pacientiem, ja neitrofilo leikocītu skaits sākumstāvoklī ir mazāks kā 1500 šūnas/mm3 un trombocītu skaits ir mazāks kā 100 000 šūnas/mm3. Smagas neitropēnijas (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) < 500 šūnas/mm3) gadījumā, ja tā ilgst vairāk nekā 5 dienas vai ir saistīta ar drudzi vai infekcijām, ir ieteicama devas samazināšana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Slikta dūša un vemšana

Lai novērstu vemšanu, visiem pacientiem profilaktiski ir jāievada kortikosteroīdi, piemēram, deksametazons (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Rabdomiolīze un izteikti paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis (> 5 x ANR)

Trabektedīnu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem kreatīnfosfokināze > 2,5 x ANR (skatīt

4.2. apakšpunktu). Ziņojumi par rabdomiolīzi ir retāki, parasti saistībā ar mielotoksicitāti, smagām novirzēm aknu funkciju testu rezultātos un/vai nieru vai vairāku orgānu mazspēju. Tādēļ pacientiem, kuri, iespējams, cieš no šīm toksiskās iedarbības izpausmēm vai muskuļu vājuma, vai sāpēm muskuļos, ir rūpīgi jāpārbauda kreatīnfosfokināze. Rabdomiolīzes gadījumā pēc vajadzības ir jāveic nepieciešamie balstterapijas pasākumi, piemēram, parenterāla hidratācija, urīna sārmināšana un dialīze. Yondelis terapija ir jāpārtrauc līdz brīdim, kad pacients būs pilnībā atveseļojies.

Piesardzība ir nepieciešama, ja vienlaicīgi ar trabektedīnu ievada zāles, kas var veicināt rabdomiolīzi (piemēram, statīnus), jo šādi var palielināties rabdomiolīzes risks.

Novirzes no normas aknu funkciju testu rezultātos

Lielākajai daļai pacientu konstatēja pārejošu akūtu aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmeņa paaugstināšanos. Yondelis nedrīkst lietot, lai ārstētu pacientus ar paaugstinātu bilirubīna līmeni. Pacientiem, kuriem AsAT, AlAT un sārmainās fosfatāzes līmenis zāļu ievadīšanas starplaikos ir paaugstināts, iespējams, vajadzētu samazināt devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Reakcijas zāļu ievadīšanas vietā

Zāles stingri ieteicams ievadīt caur centrālo venozo katetru (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja trabektedīnu ievada caur perifēro katetru, pacientiem potenciāli var izveidoties smaga reakcija ievadīšanas vietā.

Trabektedīna ekstravazācija var izraisīt audu nekrozi, kuras gadījumā nepieciešama nekrotisko audu ķirurģiska atdalīšana. Nav specifiska antidota trabektedīna ekstravazācijas gadījumiem. Ekstravazācijas vietu nepieciešams apstrādāt atbilstoši medicīnas iestādē pieņemtajām standarta procedūrām.

Alerģiskas reakcijas

Pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām ar ļoti reti sastopamu letālu iznākumu, lietojot trabektedīna monoterapiju vai kombinācijā ar PLD (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Ir ieteicams novērot pacientus, lai konstatētu sirds funkcijas traucējumu klīniskās pazīmes. Ieteicams arī novērot kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF) sākumstāvoklī un periodiski ārstēšanas laikā, īpaši pacientiem ar kardiomiopātijas risku , kuri iepriekš lietojuši antraciklīnu, un pacientiem ar sirds funkcijas pasliktināšanās simptomiem.

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms (KPCS)

Lietojot trabektedīnu, ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumiem. Ja parādās KPCS, piemēram, neizskaidrojams pietūkums kopā ar hipotensiju vai bez tās, ārstējošam ārstam jāveic atkārtota seruma albumīna pārbaude. Strauja seruma albumīna līmeņa samazināšanās var liecināt par KPCS. Ja, izslēdzot citus cēloņus, KPCS diagnoze apstiprinās, ārstējošam ārstam jāpārtrauc trabektedīna lietošana un jāsāk KPCS terapija saskaņā ar iestādes vadlīnijām (skatīt. 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Citi

Yondelis nevajadzētu ievadīt vienlaicīgi ar potenciāliem enzīma CYP3A4 inhibitoriem (skatīt

4.5. apakšpunktu). Ja tas nav iespējams, ir rūpīgi jākontrolē pacienta stāvoklis, lai konstatētu toksisko iedarbību, kā arī jālemj par trabektedīna devas samazināšanu.

Piesardzība ir nepieciešama, ja vienlaicīgi ar trabektedīnu ievada zāles, kas var toksiski iedarboties uz aknām, jo šādi var palielināties hepatotoksicitātes risks.

Ja trabektedīnu lieto vienlaicīgi ar fenitoīnu, var samazināties fenitoīna absorbcija, pastiprinot krampjus. Trabektedīnu nav ieteicams kombinēt ar fenitoīnu vai dzīvām, novājinātām vakcīnām, un to nekādā gadījumā nedrīkst kombinēt ar dzeltenā drudža vakcīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Trabektedīna terapijas laikā jāizvairās no alkohola lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Reproduktīvā vecuma sievietēm terapijas laikā ir jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi, turklāt sievietēm šie līdzekļi jāturpina lietot trīs mēnešus pēc terapijas beigām, un grūtniecības gadījumā nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilā vecuma vīriešiem jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi terapijas laikā un piecus mēnešus pēc tās (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Zāles satur kāliju mazāk par 1 mmol (39 mg) katrā flakonā, būtībā tās ir kāliju nesaturošas.

Sīkāku informāciju par brīdinājumiem un piesardzības pasākumiem skatīt arī PLD zāļu aprakstā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu vielu ietekme uz trabektedīnu

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Tā kā trabektedīnu galvenokārt metabolizē enzīms CYP3A4, vienlaicīgi ievadītas vielas, kas potenciāli inhibē šī izoenzīma aktivitāti, var palielināt trabektedīna koncentrāciju plazmā. Tāpat trabektedīna vienlaicīga ievadīšana ar spēcīgām CPY3A4 inducējošām vielām var palielināt trabektedīna metabolisko klīrensu. Divos in vivo 1. fāzes zāļu mijiedarbības pētījumos tika apstiprinātas palielinātas un samazinātas trabektedīna iedarbības tendences, ievadot to kopā ar ketokonazolu un rifampicīnu.

Vienlaicīgi ar trabektedīnu ievadot ketokonazolu, trabektedīna plazmas koncentrācija Cmax palielinājās par aptuveni 21 % un AUC par 66 %, taču netika konstatēti jauni drošības apdraudējumi. Ja trabektedīnu kombinē ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, iekšķīgi lietojamu ketokonazolu, flukonazolu, ritonavīru, klaritromicīnu vai aprepitantu), ir rūpīgi jākontrolē trabektedīna toksiskās iedarbības izpausmes un, ja iespējams, jāizvairās no šādu kombināciju lietošanas. Ja šādas kombinācijas ir nepieciešamas, deva atbilstoši jāpielāgo toksicitātes gadījumos (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja vienlaicīgi ar trabektedīnu tiek ievadīts rifampicīns, tas izraisa trabektedīna plazmas koncentrācijas Cmax samazināšanos par aptuveni 22 % un AUC samazināšanos par 31 %. Tādēļ, ja iespējams, jāizvairās no trabektedīna ievadīšanas kopā ar spēcīgām CYP3A4 enzīmu inducējošām vielām (piemēram, rifampicīnu, fenobarbitālu, asinszāli) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trabektedīna terapijas laikā ir jāizvairās no alkohola lietošanas, jo šīs zāles ir toksiskas aknām (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Preklīniskie pētījumi liecināja, ka trabektedīns ir P-gp substrāts. Vienlaicīgi ievadīti P-gp inhibitori, piemēram, ciklosporīns un verapamils, var mainīt trabektedīna izkliedes tilpumu un/vai elimināciju.

Šīs mijiedarbības nozīme, piemēram, toksiskā iedarbība uz centrālo nervu sistēmu (CNS), vēl nav noteikta. Šādos gadījumos ir nepieciešama piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniskie dati par trabektedīna ietekmi uz grūtniecību nav pietiekami. Tomēr, zinot tā iedarbības mehānismu, jāsecina, ka trabektedīns var izraisīt smagus iedzimtus defektus, ja to ievada grūtniecības laikā. Lietojot trabedektīnu grūsnām žurkām, tas šķērsoja placentu. Trabektedīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Ja grūtniecība rodas ārstēšanas laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu), turklāt zāļu lietošanas laikā viņa ir rūpīgi jānovēro. Ja trabektedīnu lieto grūtniecības beigās, ir jākontrolē jaundzimušo stāvoklis, lai konstatētu iespējamās nevēlamās blakusparādības.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm terapijas laikā ir jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi, turklāt sievietēm šie līdzekļi jāturpina lietot trīs mēnešus pēc terapijas beigām, un grūtniecības gadījumā nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja terapijas laikā iestājas grūtniecība, jāapsver iespēja konsultēties ar ģenētiķi.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai trabektedīns izdalās cilvēka pienā. Trabektedīna izdalīšanās dzīvnieku pienā nav pētīta. Barošana ar krūti ir kontrindicēta terapijas laikā un 3 mēnešus pēc tās (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Fertilā vecuma vīriešiem terapijas laikā un piecus mēnešu pēc tās ir jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trabektedīnam var būt genotoksiska iedarbība. Pirms terapijas vajadzētu konsultēties par olšūnu vai spermas konservēšanas iespējām, jo Yondelis var izraisīt neatgriezenisku neauglību.

Ģenētiķa konsultāciju iesaka arī pacientēm, kuras pēc terapijas vēlas bērnu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientiem, kas saņēmuši trabektedīnu, konstatēja nespēku un/vai astēniju. Pacienti, kuriem terapijas laikā rodas kāda no šīm blakusparādībām, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Ja vien nav norādīts citādi, izklāstītais Yondelis drošības profils izriet no klīniskajos pētījumos iegūtajiem datiem, ārstējot pacientus, kuri saņēma ieteiktās ārstēšanas shēmas abu indikāciju ārstēšanai.

Vairākumam ar Yondelis ārstēto pacientu var attīstīties dažādas smaguma pakāpes nevēlamas blakusparādības (91 % monoterapijas un 99 % kombinētās terapijas pacientiem), un mazāk kā vienai trešdaļai iespējamas nopietnas 3. vai 4. smaguma pakāpes nevēlamas blakusparādības (10 % monoterapijas un 25 % kombinētās terapijas pacientiem). Visbiežāk novērotās dažāda smaguma pakāpes nevēlamās blakusparādības bija neitropēnija, slikta dūša, vemšana, paaugstināta AsAT/AlAT koncentrācija, anēmija, nespēks, trombocitopēnija, anoreksija un caureja.

Letālas nevēlamas blakusparādības novēroja 1,9 % un 0,9 % pacientu, kuri ārstēti attiecīgi ar monoterapiju un kombinēto terapiju. Bieži vien tās bija vairāku blakusparādību kombinācija, to skaitā, pancitopēnija, febrila neitropēnija, dažreiz ar sepsi, aknu darbības traucējumiem, nieru vai vairāku orgānu mazspēju un rabdomiolīzi.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir klasificētas kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk

(≥ 1/1000 līdz < 1/100) sastopamas.

Tabulā ir uzskaitītas nevēlamas blakusparādības, ko konstatēja ≥ 1 % pacientu, kuriem ārstēja mīksto audu sarkomu, izmantojot ieteiktās ārstēšanas shēmas (1,5 mg/m2, 24 stundu ilga infūzija ik pēc

3 nedēļām) saskaņā ar MedDRA (Medicīniskā vārdnīca reglamentējošo pasākumu īstenošanai) orgānu sistēmu klasifikāciju. Biežumu noteica, izmantojot datus par nevēlamām blakusparādībām un laboratorisko izmeklējumu rezultātus. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas ≥ 1 % klīnisko pētījumu

klasifikācija

pacientu ar mīksto audu sarkomu

 

 

Infekcijas un

Bieži

infestācijas

Infekcija

Asins un

Ļoti bieži

limfātiskās sistēmas

Neitropēnija* (3. pakāpe = 26 %, 4. pakāpe = 24 %),

traucējumi

trombocitopēnija* (3. pakāpe = 11 %, 4. pakāpe = 2 %),

 

anēmija* (3. pakāpe = 10 %, 4. pakāpe = 3%), leikopēnija*

 

Bieži

 

Febrila neitropēnija (neitropēnija, ko pavada drudzis)

Vielmaiņas un

Ļoti bieži

uztures traucējumi

Anoreksija (3.-4. pakāpe < 1 %)

 

Bieži

 

Dehidratācija, ēstgribas zudums, hipokaliēmija

Psihiskie

Bieži

traucējumi

Bezmiegs

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

traucējumi

Galvassāpes

 

Bieži

 

Perifēro jušanas nervu neiropātija, disgeizija (garšas izmaiņas), reibonis,

 

parestēzijas (tirpšana)

Asinsvadu sistēmas

Bieži

traucējumi

Hipotensija, pietvīkums

 

Retāk

 

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms

Elpošanas sistēmas

Bieži

traucējumi, krūšu

Aizdusa (3.-4. pakāpe = 2 %), klepus

kurvja un videnes

 

slimības

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

traucējumi

Vemšana (3.-4. pakāpe = 6,5 %), slikta dūša (3.-4. pakāpe = 6 %),

 

aizcietējums (3.-4. pakāpe < 1 %)

 

Bieži

 

Caureja (3.-4. pakāpe < 1 %), stomatīts (3.-4. pakāpe < 1 %), sāpes vēderā,

 

dispepsija, sāpes vēdera augšējā daļā

Orgānu sistēmu

Nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas ≥ 1 % klīnisko pētījumu

klasifikācija

pacientu ar mīksto audu sarkomu

 

 

Aknu un/vai žults

Ļoti bieži

izvades sistēmas

Hiperbilirubinēmija* (3. pakāpe = 1 %),

traucējumi

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis* (3. pakāpe = 38 %,

 

4. pakāpe = 3 %),

 

paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis* (3. pakāpe = 44 %,

 

4. pakāpe = 7 %),

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs*, paaugstināts gamma

 

glutamiltransferāzes līmenis*

Ādas un zemādas

Bieži

audu bojājumi

Alopēcija (matu izkrišana)

 

 

Skeleta-muskuļu un

Bieži

saistaudu sistēmas

Mialģija, artralģija, sāpes mugurā

bojājumi

 

Vispārēji

Ļoti bieži

traucējumi un

Nespēks (3.-4. pakāpe = 9 %), astēnija (3.-4. pakāpe = 1 %)

reakcijas

Bieži

ievadīšanas vietā

Pireksija, tūska, perifērā tūska, reakcija zāļu ievadīšanas vietā

Izmeklējumi

Ļoti bieži

 

Paaugstināta kreatīnfosfokināzes koncentrācija asinīs* (3.-4 pakāpe = 4 %),

 

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs*, pazemināts albumīna līmenis asinīs*

 

Bieži

 

Ķermeņa masas samazināšanās

* Iegūti no laboratorisko izmeklējumu rezultātiem.

Nākamajā tabulā apkopots ar pētījuma zālēm iespējami saistīto nevēlamo blakusparādību biežums un smagums, par kurām tika ziņots ≥ 5 % olnīcu vēža pacientēm, nejaušināti iedalītām ārstēšanas shēmai ar Yondelis 1,1 mg/m2/PLD 30 mg/m2 pamata pētījumā ET743-OVA-301. Tika izmantoti dati par nevēlamām blakusparādībām un laboratorisko izmeklējumu rezultāti. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots ≥ 5 % pacientu klīniskajā pētījumā ET743-OVA-

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamā

 

Yondelis + PLD

 

klasifikācija

 

blakusparādība

 

 

n=333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visas pakāpes

3. pakāpe

4. pakāpe

 

 

 

(%)

 

(%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Neitropēnija*

91,6

 

29,7

42,3

sistēmas traucējumi

 

Leikopēnija*

94,9

 

44,7

17,7

 

 

Anēmija*

94,9

 

12,9

5,7

 

 

Trombocitopēnija*

63,7

 

12,3

10,8

 

Bieži

Febrila neitropēnija*

6,9

 

4,5

2,4

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Anoreksija

28,8

 

2,1

 

traucējumi

Bieži

Hipokaliēmija

6,3

 

2,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Bieži

Galvassāpes

6,6

 

0,3

 

traucējumi

 

Garšas sajūtas izmaiņas

5,4

 

0,3

 

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots ≥ 5 % pacientu klīniskajā pētījumā ET743-OVA-

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamā

Yondelis + PLD

 

klasifikācija

 

blakusparādība

 

n=333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visas pakāpes

3. pakāpe

4. pakāpe

 

 

 

(%)

(%)

(%)

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Retāk

Kapilāru

 

 

 

traucējumi

 

pastiprinātas

 

 

 

 

 

caurlaidības sindroms

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Bieži

Aizdusa

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

6,6

0,3

 

un videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Slikta dūša

70,9

8,7

 

traucējumi

 

Vemšana

51,7

9,9

0,3

 

 

Aizcietējums

20,4

0,9

 

 

 

Stomatīts

19,2

0,9

 

 

 

Caureja

17,1

2,1

 

 

Bieži

Sāpes vēderā

9,3

0,6

 

 

 

Dispepsija

7,5

0,3

 

Aknu un/vai žults

Ļoti bieži

Hiperbilirubinēmija*

(25,2)

(0,3)

 

izvades sistēmas

 

Paaugstināta alanīna

 

 

 

traucējumi

 

aminotransferāzes

96,1

45,6

4,5

 

 

koncentrācija*

 

 

 

 

 

Paaugstināta aspartāta

 

 

 

 

 

aminotransferāzes

89,5

12,0

1,8

 

 

koncentrācija*

 

 

 

 

 

Paaugstināta sārmainās

 

 

 

 

 

fosfatāzes

61,3

1,5

 

 

 

koncentrācija asinīs*

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

Palmāri-plantāras

 

 

 

bojājumi

 

eritrodizestēzijas

3,9

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

 

Alopēcija

 

 

 

Bieži

Izsitumi

8,1

 

 

 

 

Ādas hiperpigmentācija

5,4

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Nogurums

42,3

5,7

0,3

 

Astēnija

15,3

1,2

 

reakcijas ievadīšanas

 

 

 

Gļotādu iekaisums

11,4

2,1

 

vietā

 

 

 

Drudzis

10,2

0,9

 

 

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta

 

 

 

 

 

kreatīnfosfokināzes

22,0

0,9

0,9

 

 

koncentrācija asinīs *

 

 

 

* Iegūti no laboratorisko izmeklējumu rezultātiem.

Par šīm reakcijām ziņots retāk kā 5 % gadījumu kombinētās ārstēšanas grupā, taču tās aprakstītas savas klīniskās nozīmības dēļ: neitropēniska infekcija (< 1 %), neitropēniska sepse (< 1 %), pancitopēnija (1,8 %), kaulu smadzeņu mazspēja (1,5 %), granulocitopēnija (1,5 %), dehidratācija, bezmiegs, perifērā sensorā neiropātija, ģībonis, sirds kreisā kambara disfunkcija (< 1%), plaušu embolija (1,2 %), plaušu tūska (< 1 %), klepus, hepatotoksicitāte (< 1 %), paaugstināta gamma- glutamiltransferāzes un saistītā bilirubīna koncentrācija, muskuļu-skeleta sāpes, mialģija, paaugstināta asins kreatinīna koncentrācija, tūska/perifērā tūska, reakcijas katetra ievadīšanas vietā.

Yondelis + PLD grupā, ne-baltās rases (galvenokārt aziātu izcelsmes) pacientiem biežāk nekā baltās rases pacientiem novēroja 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības (96 % salīdzinājumā ar 87 %), un nopietnas blakusparādības (44 % salīdzinājumā ar 23 % visu smaguma pakāpju blakusparādībām). Šīs atšķirības galvenokārt tika novērotas saistībā ar neitropēniju (93% salīdzinājumā ar 66%), anēmiju (37 % salīdzinājumā ar 14 %) un trombocitopēniju (41 % salīdzinājumā ar 19 %). Taču abās subpopulācijās klīnisko komplikāciju, saistītu ar hematoloģisko toksicitāti, t.i., smagām infekcijām vai asiņošanu, kā arī letalitāti vai ārstēšanas pārtraukšanu izraisošo nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija:

Neitropēnija ir visbiežāk sastopamā hematoloģiskā toksicitāte. Tās attīstība bija prognozējama, neitropēnija sākās strauji, bija atgriezeniska un reti kad bija saistīta ar drudzi vai infekciju. Neitrofilo leikocītu viszemākais līmenis parādījās, vidēji (mediānas rādītājs) 15 dienās un normalizējas nedēļas laikā. Ciklu analīze ar monoterapiju ārstētiem pacientiem liecināja, ka 3. vai 4. pakāpes neitropēnija attīstījās attiecīgi apmēram 19 % un 8 % ciklu. Šajā pacientu grupā febrilo neitropēniju konstatēja 2 % pacientu un < 1 % ciklu.

Trombocitopēnija

Ar trombocitopēniju saistīta asiņošana attīstījās < 1% ar monoterapiju ārstētiem pacientiem. Šo pacientu ciklu analīze liecināja, ka 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija attīstījās attiecīgi apmēram 3 % un < 1 % ciklu.

Anēmija

Anēmija attīstījās 93 % un 94 % pacientu, attiecīgi izmantojot monoterapiju un kombinēto ārstēšanu. Anēmisko pacientu procentuālā attiecība sākumstāvoklī bija attiecīgi 46 % un 35 %. Ar monoterapiju ārstēto pacientu ciklu analīze liecināja, ka 3. vai 4. pakāpes anēmija attīstījās attiecīgi apmēram 3 % un 1 % ciklu.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

AsAT/AlAT līmeņa paaugstināšanās

Gan AsAT, gan AlAT maksimālo līmeni vidēji sasniedza 5 dienu laikā. Lielākajā daļā gadījumu enzīmu līmenis samazinājās līdz 1. pakāpei vai normalizējās 14.–15. dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar monoterapiju ārstēto pacientu cikla analīzes liecināja par AsAT vai AlAT līmeņa 3. pakāpes paaugstināšanos attiecīgi 12 % un 20 % ciklu. AsAT vai AlAT līmeņa 4. pakāpes paaugstināšanos konstatēja attiecīgi 1 % un 2 % ciklu. Lielākajā daļā gadījumu transamināžu līmenis 15 dienu laikā uzlabojās līdz 1. pakāpei vai pirmsterapijas līmenim, un tikai nepilnos 2 % ciklu stāvoklis nebija normalizējies 25 dienu laikā. AlAT un AsAT līmenis nepaaugstinājās kumulatīvi, bet laika gaitā izmaiņas kļuva arvien mazāk izteiktas.

Hiperbilirubinēmija

Bilirubīna līmenis savu maksimumu sasniedza apmēram nedēļas laikā, bet normalizējās apmēram divas nedēļas pēc izmaiņu sākuma.

Smagu toksicitāti prognozējošie aknu funkciju testi (atbilstoši Haja likumam (Hy’s law) un smagu aknu bojājumu klīniskā manifestācija bija retāk sastopami, t.i., atsevišķas pazīmes un simptomus, to skaitā dzelti, hepatomegāliju vai sāpes aknās konstatēja mazāk kā 1 % pacientu. Nāves gadījumus aknu bojājumu dēļ konstatēja mazāk kā 1 % pacientu abu ārstēšanas shēmu gadījumā.

Citas nevēlamas blakusparādības

Kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās un rabdomiolīze: kreatīnfosfokināzes līmeņa jebkuras pakāpes paaugstināšanos konstatēja 23–26 % pacientu abu ārstēšanas shēmu gadījumā. Saskaņā ar ziņojumiem, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanos kopā ar rabdomiolīzi konstatēja mazāk nekā

1 % pacientu.

Alopēcija (matu izkrišana): saskaņā ar ziņojumiem, alopēcija attīstījās apmēram 3 % pacientu, ārstētiem ar monoterapiju, turklāt lielākajai daļai tā bija 1. pakāpes alopēcija.

Aknu mazspēja: gan klīniskajos pētījumos, gan pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par smagiem aknu mazspējas (tostarp ar letālu iznākumu) gadījumiem ar trabektedīnu ārstētiem pacientiem ar pamatā esošiem smagiem medicīniskiem stāvokļiem. Daži potenciāli riska faktori, kas varēja veicināt šajos gadījumos novēroto paaugstināto trabektedīna toksicitāti bija ieteiktajām vadlīnijām neatbilstoša dozēšana, potenciāla CYP3A4 mijiedarbība, kuru izraisa vairāki konkurējoši CYP3A4 substrāti vai CYP3A4 inhibitori, vai profilakses ar deksametazonu nenodrošināšana.

Alerģiskas reakcijas: klīniskajos pētījumos ziņots par paaugstinātu jutību 2 % pacientu, kuri saņēma trabektedīnu gan monoterapijā, gan kombinācijā ar PLD, un vairumam šo gadījumu bija 1. vai 2. smaguma pakāpe.

Pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām ar ļoti reti sastopamu letālu iznākumu, lietojot trabektedīnu monoterapijā vai kombinācijā ar PLD (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ekstravazācija un audu nekroze: pēcreģistrācijas novērošanas laikā ziņots par dažiem trabektedīna ekstravazācijas gadījumiem ar sekojošu audu nekrozi, kuras gadījumā bija nepieciešama nekrotisko audu ķirurģiska atdalīšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Septiskais šoks: klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzes laikā ar trabektedīna monoterapiju vai kombinēto terapiju ārstētiem pacientiem retāk ziņots par septiskā šoka gadījumiem, no kuriem daži bija letāli.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Dati par trabektedīna pārdozēšanu ir ierobežoti. Iespējamā toksiskā iedarbība galvenokārt saistīta ar gremošanas traktu un aknām, kā arī kaulu smadzeņu nomākumu. Šobrīd nav pieejams specifisks trabektedīna antidots. Pārdozēšanas gadījumā pacients ir rūpīgi jānovēro un pēc vajadzības jānozīmē simptomātiski balstterapijas pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvēža līdzeklis, ATĶ kods: L01CX01.

Darbības mehānisms

Trabektedīns piesaistās dezoksiribonukleīnskābes (DNS) spirāles šaurajai rievai, pieliecot spirāli platajai rievai. Šī pievienošanās ierosina notikumu kaskādi, kas ietekmē vairākus transkripcijas faktorus, DNS komplementāros proteīnus un DNS restaurācijas ceļus, kā rezultātā notiek šūnas cikla perturbācija.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos ir konstatēta trabektedīna spēja in vitro un in vivo nomākt dažādus cilvēku šūnu līnijās konstatētus, kā arī eksperimentālus ļaundabīgos audzējus, piemēram, sarkomu, krūts vēzi, nesīkšūnu plaušu vēzi, olnīcu vēzi un melanomu.

Elektrokardiogrammas (EKG) izmeklējumi

Placebo kontrolētā QT/QTc pētījumā trabektedīns nepagarināja QTc intervālu pacientiem ar progresējošiem norobežotiem ļaundabīgiem audzējiem.

Klīniskā efektivitāte

Trabektedīna efektivitāte un drošība mīksto audu sarkomas gadījumā pamatojas uz nejaušinātu pētījumu, kurā apsekoja pacientus ar progresējošu vietēju vai metastatisku lipo- vai leiomiosarkomu, kuru slimība bija progresējusi vai atsākusies pēc ārstēšanas vismaz ar antraciklīniem vai ifosfamīdiem. Šajā pētījumā pacienti reizi trīs nedēļās 24 stundu intravenozā infūzijā saņēma 1,5 mg/m2 trabektedīna vai arī reizi nedēļā 3 stundu intravenozā infūzijā 0,58 mg/m2, saņemot zāles 3 nedēļas 4 nedēļu ciklā. Protokolā norādītā galīgā laika līdz audzēja progresēšanai analīze liecināja, ka grupā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu 24 h ik pēc 3 nedēļām, audzēja progresēšanas relatīvais risks samazinājās par 26,6 % [riska attiecība (RA) = 0,734, ticamības intervāls (TI): 0,554–0,974]. Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 3,7 mēneši (TI: 2,1–5,4 m) grupā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu 24 h ik pēc

3 nedēļām, savukārt grupā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu 3 h ik pēc nedēļas – 2,3 mēneši (p=0,0302). Būtiskas atšķirības kopējā dzīvildzē nekonstatēja. Vidējā dzīvildze grupā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu 24 h ik pēc 3 nedēļām bija 13,9 mēneši (TI: 12,5–18,6), un 60,2 % pacientu bija dzīvi pēc

1 gada (TI: 52,0–68,5 %).

Papildu dati par efektivitāti ir iegūti trijos II fāzes vienas grupas pētījumos ar līdzīgiem pacientiem, kuri ārstēti, izmantojot tās pašas ārstēšanas shēmas. Šajos pētījumos izvērtēja 100 pacientu ar lipo- un leiomiosarkomu, kā arī 83 pacientus ar citiem sarkomas veidiem.

Paplašinātas pieejamības programmas rezultāti pacientiem ar STS (pētījums ET743-SAR-3002) liecina, ka 903 pacientiem, kuriem vērtēja OS, vidējā dzīvildze bija 11,9 mēneši [95 % TI: 11,2, 13,8].

Vidējā dzīvildze pēc audzēja histoloģiskā tipa bija 16,2 mēneši [95 % TI: 14,1, 19,5] pacientiem ar leiomiosarkomu un liposarkomu un 8,4 mēneši [95 % TI: 7,1, 10,7] pacientiem ar citiem sarkomas veidiem. Vidējā dzīvildze pacientiem ar liposarkomu bija 18,1 mēneši [95% TI: 15,0, 26,4] un pacientiem ar leiomiosarkomu – 16,2 mēneši [95 % TI: 11,7, 24,3].

Papildu dati par efektivitāti ir iegūti III fāzes, randomizētā, aktīvi kontrolētā trabektedīna un dekarbazīna salīdzināšanas pētījumā (pētījums ET743-SAR-3007) pacientiem, kuriem ārstēja neoperējamu vai metastātisku liposarkomu vai leiomiosarkomu un kuri iepriekš bija ārstēti ar vismaz vienu antraciklīnu vai ifosfamīdu saturošu shēmu vai antraciklīnu saturošu shēmu un vienu papildu citotoksiskās ķīmijterapijas shēmu. Pacientiem trabektedīna shēmas grupā vajadzēja saņemt intravenozu 20 mg deksametazona injekciju pirms katras trabektedīna infūzijas. Pavisam 384 pacienti tika randomizēti trabektedīna grupā [1,5 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām (q3wk 24 h)] un

193 pacienti dekarbazīna grupā (1 g/m2 ik pēc 3 nedēļām). Pacientu vecuma mediāna bija 56 gadi (diapazons no 17 līdz 81), 30 % bija vīrieši, 77 % bija baltās rases pārstāvji, 12 % afroamerikāņi un 4 % aziāti. Pacienti trabektedīna un dakarbazīna grupā attiecīgi saņēma vidēji 4 un 2 ciklus. Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze, kas ietvēra 381 nāves gadījumu (66 % no

visiem randomizētajiem pacientiem): 258 (67,2 %) nāves gadījumi trabektedīna grupā un 123 (63,7 %) dakarbazīna grupā (RA 0,927 [95 % TI: 0,748, 1,150; p=0.4920]). Galīgajā analīzē nenovēroja būtisku atšķirību ar dzīvildzes novērošanas mediānu 21,2 mēneši ieguva vidēji 13,7 mēnešus (95 % TI: 12,2, 16,0) trabektedīna grupā un 13,1 mēnesi [95 % TI: 9,1, 16,2] dakarbazīna grupā. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji apkopoti turpmāk norādītajā tabulā.

Pētījuma ET743-SAR-3007 efektivitātes rezultāti

Mērķa kritēriji/pētījuma

Trabektedīns

Dakarbazīns

Riska/izredžu attiecība

p-

populācija

vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

Primārais mērķa kritērijs

n=384

n=193

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze,

258 (67,2 %)

123 (63,7 %)

0,927 (0,748–1,150)

0,4920

n (%)

 

 

 

 

Sekundārie mērķa kritēriji

n=345

n=173

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības

4,2

1,5

0,55 (0,44, 0,70)

 

progresēšanas (PFS)

<0,0001

(mēneši, 95 % TI)

 

 

 

 

Objektīvā atbildes reakcija

 

 

 

 

(ORR),

34 (9,9 %)

12 (6,9 %)

1,47 (0,72, 3,2)

0,33

n (%);

 

 

 

 

Izredžu attiecība (95 % TI)

 

 

 

 

Atbildes reakcijas ilgums (DOR)

6,5

4,2

0,47 (0,17, 1,32)

0,14

(mēneši, 95 % TI)

 

 

 

 

Klīniskās uzlabošanās rādītājs

 

 

 

 

(CBR),

34,2 %

18,5 %

2,3 (1,45, 3,7)

<0,0002

n (%);

 

 

 

 

Izredžu attiecība (95 % TI)

 

 

 

 

Ir pieejami papildu dati par efektivitāti, kas iegūti daudzcentru nejaušinātā, atklātā II fāzes pētījumā [JapicCTI-121850] attiecībā uz japāņu pacientiem, kam bija ar translokāciju saistīta sarkoma (TRS) — visbiežāk miksoīdā apaļo šūnu liposarkoma (n=24), sinoviālā sarkoma (n=18), mezenhimālā hondrosarkoma (n=6) un ekstraskeletālā Jūinga sarkoma/PNET, alveolu mīksto daļu sarkoma, alveolu rabdomiosarkoma un gaišo šūnu sarkoma (n=5 katra). Pētījumā vērtēja trabektedīna efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar labāko atbalsta terapiju (BSC-best supportive care) kā otrās kārtas vai vēlāku terapiju pacientiem ar progresējošu TRS, kas nereaģē vai nepakļaujas standarta ķīmijterapijai. Pacienti saņēma 1,2 mg/m2 trabektedīna devu, kas ieteicama japāņu pacientiem [1,2 mg/m2 reizi

3 nedēļās (q3wk 24-h)]. Pētījumā pavisam bija iesaistīti 76 japāņu pacienti, no kuriem 73 tika iekļauti galīgās analīzes kopā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas, kas uzrādīja statistiski nozīmīgu uzlabojumu par labu trabektedīnam salīdzinājumā ar BSC [RA=0,07; 95 % TI: 0,03–0,16; p<0,0001]; vidējais dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītājs trabektedīna grupā bija 5,6 mēneši [95 % TI: 4,1–7,5], bet BSC grupā — 0,9 mēneši [95 % TI: 0,7–1,0]. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra objektīvo atbildes reakciju, kas analizēta, izmantojot RECIST un Choi kritērijus. Izmantojot RECIST kritērijus, objektīvās atbildes reakcijas rādītājs pacientiem, kurus

ārstēja ar trabektedīnu, bija 3 (8,1 %, 95 % TI: 1,7–21,9 %) un 0 (0 %, 95 % TI: 0,0–9,7 %) pacientiem, kuri saņēma labāko atbalsta terapiju, savukārt klīniskā ieguvuma rādītājs (CBR-clinical benefit ratio) attiecīgi bija 24 (64,9 %, 95 % TI: 47,5–79,9 %) un 0 (0 %, 95 % TI: 0,0–9,7%).

Izmantojot Choi kritērijus, objektīvās atbildes reakcijas rādītājs pacientiem, kurus ārstēja ar trabektedīnu, bija 4 (10,8 %, 95 % TI: 3,0–25,4 %) un 0 (0 %, 95 % TI: 0,0–9,7 %) pacientiem, kuri saņēma labāko atbalsta terapiju, savukārt CBR attiecīgi bija 7 (18,9 %, 95 % TI: 8,0–35,2 %) un 0 (0 %, 95 % TI: 0,0–9,7 %).

Yondelis/PLD kombinācijas efektivitāte recidivējoša olnīcu vēža ārstēšanā pamatojas uz nejaušināta ET743-OVA-301 3. fāzes klīniskā pētījuma datiem 672 pacientiem, kuri saņēma vai nu trabektedīnu (1,1 mg/m2) un PLD (30 mg/m2) ik pēc 3 nedēļām, vai PLD (50 mg/m2) ik pēc 4 nedēļām. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas primārā analīze tika veikta 645 pacientiem ar slimību, kas raksturojās vismaz ar vienu izmērāmu parametru un tika novērtēta neatkarīgā radioloģijas pārbaudē. Ārstēšanas

rezultāti kombinācijas grupā bija slimības progresēšanas riska samazināšanās par 21 %, salīdzinot ar PLD monoterapiju (RA=0,79, TI: 0,65–0,96, p=0,0190). Dzīvildzes bez slimības progresēšanas sekundārās analīzes un atbildes reakcijas rezultāti tāpat liecināja par labu kombinētās ārstēšanas grupai. Galvenās efektivitātes analīzes rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.

Pētījuma ET743-OVA-301 efektivitātes analīze

 

Yondelis + PLD

PLD

Riska/izredžu

p-vērtība

 

 

 

attiecība

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

Neatkarīgais radioloģijas

n=328

n=317

 

 

vērtējums,

 

 

 

 

slimība ar vismaz vienu izmērāmu

 

 

 

 

parametru *

 

 

 

 

Vidējā dzīvildze bez slimības

7,3 (5,9–7,9)

5,8 (5,5–7,1)

0,79 (0,65–0,96)

0,0190 a

progresēšanas (95 % TI) (mēneši)

 

 

 

 

12 mēnešus ilgas dzīvildzes bez

25,8 (19,7–32,3)

18,5 (12,9–24,9)

 

 

slimības progresēšanas rādītājs

 

 

 

 

(95 % TI) (%)

 

 

 

 

Neatkarīgais onkoloģijas

n=336

n=335

 

 

vērtējums,

 

 

 

 

visiem nejaušinātajiem

 

 

 

 

Vidējā dzīvildze bez slimības

7,4 (6,4–9,2)

5,6 (4,2–6,8)

0,72 (0,60–0,88)

0,0008 a

progresēšanas (95 % TI) (mēneši)

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze (galīgā analīze – n= 522 gadījumi)

 

visiem nejaušinātajiem

n=337

n=335

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze (95 % TI)

22,2 (19,3–25,0)

18,9 (17,1–21,5)

0,86 (0,72–1,02)

0,0835 a

(mēneši)

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze platīna jutīgajā populācijā (galīgā analīze – n= 316 gadījumi)

 

 

n=218

n=212

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze (95 % TI)

27,0 (24,1–31,4)

24,1 (20,9–25,9)

0,83 (0,67–1,04)

0,1056 a

(mēneši)

 

 

 

 

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (ORR)

 

 

Neatkarīgais radioloģijas

n=337

n=335

 

 

vērtējums,

 

 

 

 

visiem nejaušinātajiem

 

 

 

 

Objektīvās atbildes reakcijas

27,6 (22,9–32,7)

18,8 (14,8–23,4)

1,65 (1,14–2,37)

0,0080 b

rādītājs (95 % TI) (%)

 

 

 

 

* Primārā efektivitātes analīze.

 

 

 

 

a Log rank tests.

 

 

 

 

b Fišera tests.

 

 

 

 

Pamatojoties uz neatkarīgo onkoloģisko pārbaudi, pacientiem, kuriem laika posms, kad netika izmantotas platīnu saturošas zāles (PFI) bija < 6 mēneši (35 % Yondelis + PLD un 37 % PLD grupā) bija līdzīga dzīvildze bez slimības progresēšanas abās pētījuma grupās, kas, vidēji, bija 3,7 mēneši (RA=0,89, TI: 0,67–1,20). Pacientiem, kuriem laika posms, kad netika izmantotas platīnu saturošas zāles bija ≥ 6 mēneši (65 % Yondelis + PLD un 63 % PLD grupā), vidējais dzīvildzes bez slimības progresēšanas laiks bija 9,7 mēneši Yondelis + PLD grupā, salīdzinot ar 7,2 mēnešiem PLD monoterapijas grupā (RA=0,66, TI: 0,52–0,85).

Galīgajā analīzē Yondelis + PLD kombinācijas ietekme uz kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar PLD vienu pašu, izteiktāka bija pacientiem, kuriem laika posms, kad netika izmantotas platīnu saturošas zāles, bija ≥ 6 mēnešiem (platīna jutīgā populācija: 27,0 salīdzinājumā ar 24,1 mēnesi, RA=0,83, TI: 0,67– 1,04) nekā tiem, kuriem laika posms, kad netika izmantotas platīnu saturošas zāles, bija < 6 mēnešiem (platīna rezistentā populācija: 14,2 salīdzinājumā ar 12,4 mēnešiem, RA=0,92, TI: 0,70–1,21).

Ieguvums attiecībā uz kopējo dzīvildzi, lietojot Yondelis + PLD, nebija saistīts ar tālāko ārstēšanu, kas bija labi līdzsvarota starp abiem terapijas mērķiem.

Daudzfaktoru analīzē iekļaujot laika posmu, kad netika izmantotas platīnu saturošas zāles, tika konstatēta statistiski ticama labvēlīga terapijas ietekme uz kopējo dzīvildzi, kas liecināja par Yondelis + PLD kombinācijas pārākumu pār PLD vienu pašu (visi nejaušinātie, p=0,0285; platīna jutīgā populācija: p=0,0319).

Dati, kas salīdzinātu Yondelis + PLD un platīnu saturošu shēmu pacientiem, kuri reaģē uz platīnu saturošām zālēm, nav pieejami.

Statistiski ticamas galveno dzīves kvalitātes rādītāju atšķirības starp ārstēšanas grupām nekonstatēja.

Pediatriskā populācija

SAR-2005 I-II fāzes pētījumā kopā piedalījās 50 pediatrijas pacienti ar rabdomiosarkomu, Jūinga sarkomu vai nerabdomiosarkomas mīksto audu sarkomu. Astoņi pacienti tika ārstēti ar 1,3 mg/m2 devu un 42 ar 1,5 mg/m2 devu. Trabektedīnu ievadīja 24 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 21 dienas. Četrdesmit pacientiem varēja pilnībā novērtēt atbildes reakciju. Tika novērota viena centrāli apstiprināta daļējā atbildes reakcija (PR): kopējais atbildes reakcijas rādītājs (RR): 2,5 % 95 % TI

(0,1 %-13,2 %). Daļējā atbildes reakcija (PR) atbilda pacientam ar alveolāru rabdomiosarkomu. Atbildes reakcijas ilgums bija 6,5 mēneši. Atbildes reakciju nenovēroja Jūinga sarkomas un NRSTS gadījumā [RR: 0 % 95 % TI (0 %-30,9 %)]. Trim pacientiem panāca slimības stabilizēšanos (vienam ar rabdomiosarkomu pēc 15 cikliem, vienam ar vārpstveida šūnu sarkomu pēc 2 cikliem un vienam ar Jūinga sarkomu pēc 4 cikliem).

Nevēlamās blakusparādības bija atgriezeniska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un hematoloģiskas parādības; turklāt ziņots par drudzi, infekciju, dehidratāciju un trombozi/emboliju.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Izkliede

Sistēmiska iedarbība pēc intravenozas ievadīšanas infūzijā ar nemainīgu ātrumu ir proporcionāla devai, ja trabektedīna deva nepārsniedz 1,8 mg/m2. Trabektedīna farmakokinētiskais profils atbilst daudzpakāpju dispozīcijas modelim.

Intravenozi ievadītam trabektedīnam ir augsts šķietamais izkliedes tilpums, un to raksturo izteikta afinitāte pret plazmas proteīniem (94–98 % trabektedīna plazmā ir saistīti ar proteīniem). Trabektedīna izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā cilvēkiem pārsniedz 5 000 l.

Biotransformācija

Citohroms P450 3A4 ir galvenais citohroma P450 izozīms, kas nodrošina trabektedīna oksidatīvo metabolismu klīniski nozīmīgā koncentrācijā. Metabolismā var piedalīties citi P450 enzīmi. Trabektedīns neinducē vai neinhibē galvenos citohroma P450 enzīmus.

Eliminācija

Neizmainīta trabektedīna izdalīšanās caur nierēm ir niecīga (mazāk kā 1 %). Trabektedīna galīgās eliminācijas pusperiods ir garš (cilvēkiem eliminācija parasti ilgst 180 stundas). Pēc radioaktīvi iezīmēta trabektedīna devas ievadīšanas vēža slimniekiem izkārnījumos konstatēja vidēji (SD)

58 % (17 %), bet urīnā – vidēji (SD) 5,8 % (1,73 %) kopējās radioaktivitātes. Ņemot vērā trabektedīna plazmas klīrensa (30,9 l/h) un asiņu/plazmas attiecības (0,89) novērtējumu populācijā, trabektedīna asins klīrenss ir apmēram 35 l/h. Šis rādītājs atbilst apmēram pusei no cilvēkam konstatētās asiņu

plūsmas cauri aknām. Tātad trabektedīna izdalīšanās rādītāju var uzskatīt par mērenu. Trabektedīna plazmas klīrensa mainība starp pacientiem bija 49 %, savukārt mainība vienam pacientam – 28 %.

Populācijas farmakokinētiskā analīze pierādīja, ka, ievadot kombinācijā ar PLD, trabektedīna plazmas klīrenss samazinājās par 31 %; kamēr PLD plazmas farmakokinētika nemainījās, vienlaikus ievadot trabektedīnu.

Īpašas pacientu grupas

Analizējot trabektedīna farmakokinētiku dažādiem pacientiem, konstatēja, ka trabektedīna plazmas klīrensu neietekmē pacienta vecums (19–83 gadi) dzimums, ķermeņa masa (robežās no 36 līdz 148 kg) vai ķermeņa virsmas laukums (robežās no 0,9 līdz 2,8 m2). Populācijas farmakokinētiskajā

analīzē konstatēja, ka trabektedīna koncentrācija plazmā, ko novēroja japāņu pacientu populācijā pie devas līmeņa 1,2 mg/m2, bija līdzvērtīga koncentrācijai, ko novēroja rietumnieku pacientu populācijā pie 1,5 mg/m2.

Nieru darbības traucējumi

Apsekojot klīniskajos pētījumos iekļautos pacientus, kuru kreatinīna klīrenss bija ≥ 30,3 ml/min, nozīmīgu nieru darbības ietekmi uz trabektedīna farmakokinētiku nekonstatēja. Datu par pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30,3 ml/min, nav. Tā kā pēc vienas devas ar 14C iezīmēta trabektedīna ievadīšanas urīnā konstatētā radioaktivitāte bija niecīga (< 9 % visu pētījuma pacientu), var secināt, ka nieru darbības traucējumi maz ietekmē trabektedīna un to metabolītu elimināciju.

Aknu darbības traucējumi

Lai gan pētījumos ar cilvēkiem iegūto datu analīze saikni starp aknu enzīmu koncentrāciju serumā un trabektedīna plazmas klīrensu neuzrādīja, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem var pastiprināties trabektedīna sistēmiskā iedarbība, tādēļ ir ieteicams rūpīgi kontrolēt pacienta stāvokli, lai savlaicīgi konstatētu trabektedīna toksisko iedarbību uz aknām.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskie dati liecina, ka trabektedīna ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, elpošanas orgānu un centrālo nervu sistēmu, izmantojot devas, kas mazākas par klīniski terapeitiskām, ir ierobežota AUC izteiksmē.

Trabektedīna iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmas, kā arī elpošanas orgānu darbību ir pētīta in vivo (uz anestezētiem Cynomolgus pērtiķiem). Lai sasniegtu klīnikā novēroto maksimālo līmeni plazmā (Cmax), izmantoja 1 stundu ilgas infūzijas. Trabektedīna koncentrācija plazmā sasniedza

10,6 ± 5,4 (Cmax), tātad vairāk nekā pacientiem pēc 1 500 μg/m2 ievadīšanas 24 stundu laikā

(1,8 ± 1,1 ng/ml Cmax) un līdzīga kā tad, ja tādu pašu devu ievadīja trīs stundu laikā (10,8 ± 3,7 ng/ml Cmax).

Trabektedīna toksiskās iedarbības galvenās izpausmes ir kaulu smadzeņu nomākums un toksiska ietekme uz aknām. Novēroja hematopoētisku toksicitāti (smagu leikopēniju, anēmiju, kā arī limfoīdo audu un kaulu smadzeņu nomākumu), paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, aknu šūnu deģenerāciju, zarnu epitēlija nekrozi un smagas reakcijas zāļu ievadīšanas vietā. Zāļu toksisko iedarbību uz nierēm konstatēja pētījumos ar pērtiķiem, kuriem zāles ievadīja vairākos ciklos. Šīs izpausmes bija sekundāras pēc smagām reakcijām ievadīšanas vietā, tāpēc to saistība ar trabektedīnu ir apšaubāma, tomēr, izvērtējot ar nierēm saistītos simptomus, ir jābūt piesardzīgiem, jo to cēlonis var būt zāļu toksiskā iedarbība.

Trabektedīns ir genotoksisks gan in vitro, gan in vivo. Ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

Pētījumi par trabektedīna ietekmi uz auglību nav veikti, taču atkārtotas devas toksicitātes pētījumos konstatēja zināmas histopatoloģiskas izmaiņas gonādās (dzimumdziedzeros). Ņemot vērā savienojuma īpašības (citotoksiskās un mutagēnās), tas var ietekmēt reproduktīvo spēju.

Pētījumā ar grūsnām žurkām, kas saņēma vienu i.v. 14C-trabektedīna 0,061 mg/kg devu, tika novērota placentas caurlaidība un augļa pakļaušana trabektedīna iedarbībai. Augļa audu maksimālā radioaktivitātes koncentrācija bija līdzīga attiecīgajai koncentrācijai mātes plazmā vai asinīs.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Kālija dihidrogēnfosfāts

Fosforskābe (pH koriģēšanai)

Kālija hidroksīds (pH koriģēšanai)

6.2.Nesaderība

Yondelis nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai atšķaidīt ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni:

60 mēneši.

Pēc sagatavošanas

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25ºC temperatūrā saglabājas 30 stundas.

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais koncentrāts ir jāatšķaida un jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek atšķaidīts un izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms sagatavotā koncentrāta lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C – 8°C temperatūrā, ja sagatavošana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Pēc atšķaidīšanas

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25ºC temperatūrā saglabājas 30 stundas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2ºC – 8ºC).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Yondelis 0,25 mg

I klases bezkrāsaina stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar noplēšamu alumīnija vāciņu, satur 0,25 mg trabektedīna.

Katrā kastītē ir viens flakons.

Yondelis 1 mg

I klases bezkrāsaina stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar noplēšamu alumīnija vāciņu, satur 1 mg trabektedīna.

Katrā kastītē ir viens flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Intravenozi ievadāmā infūzijas šķīduma sagatavošana

Yondelis ir jāsagatavo un jāatšķaida pirms intravenozās infūzijas. Lai pagatavotu infūzijas šķīdumu, jāizmanto atbilstošas aseptiskas metodes (skatīt norādījumus par sagatavošanu un atšķaidīšanu).

Lietojot kombinācijā ar PLD, pēc PLD ievadīšanas un pirms Yondelis ievadīšanas nepieciešams rūpīgi izskalot intravenozo sistēmu ar 50 mg/ml (5 %) glikozes infūziju šķīdumu. Jebkura cita šķīdinātāja, izņemot 50 mg/ml (5 %) glikozes infūziju šķīduma lietošana intravenozās sistēmas skalošanai, var izraisīt PLD nogulsnēšanos (specifiskus norādījumus par ievadīšanu skatīt arī PLD zāļu aprakstā).

Norādījumi par koncentrāta sagatavošanu

Yondelis 0,25 mg

Katra 0,25 mg trabektedīna flakona saturs ir jāatšķaida ar 5 ml sterila ūdens injekcijām. Rezultātā iegūst šķīdumu vienreizējai lietošanai ar koncentrāciju 0,05 mg/ml.

Izmantojot šļirci, flakonā injicē 5 ml sterila ūdens injekcijām. Flakonu sakrata, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Rezultātā iegūst dzidru, bezkrāsainu vai iedzeltenu šķīdumu, kurā praktiski nav redzamu daļiņu.

Šis sagatavotais koncentrāts satur 0,05 mg/ml trabektedīna. Koncentrāts ir vēl jāatšķaida, un tas ir tikai vienreizējai lietošanai.

Yondelis 1 mg

Katra 1 mg trabektedīna flakona saturs ir jāatšķaida ar 20 ml sterila ūdens injekcijām. Rezultātā iegūst šķīdumu vienreizējai lietošanai ar koncentrāciju 0,05 mg/ml.

Izmantojot šļirci, flakonā injicē 20 ml sterila ūdens injekcijām. Flakonu sakrata, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Rezultātā iegūst dzidru, bezkrāsainu vai iedzeltenu šķīdumu, kurā praktiski nav redzamu daļiņu.

Šis sagatavotais koncentrāts satur 0,05 mg/ml trabektedīna. Koncentrāts ir vēl jāatšķaida, un tas ir tikai vienreizējai lietošanai.

Norādījumi par koncentrāta atšķaidīšanu

Sagatavotais koncentrāts ir jāatšķaida ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdumu infūzijām. Nepieciešamo daudzumu aprēķina pēc formulas:

Tilpums (ml) = ĶVL (m2) × individuālā deva (mg/m2) 0,05 mg/ml

ĶVL = ķermeņa virsmas laukums

Ja ievadīšana jāveic caur centrālo venozo katetru, nepieciešamais sagatavotā koncentrāta daudzums ir jāatsūc no flakona un jāievada infūzijas maisā ar 50 ml šķīdinātāja (nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdums infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdums infūzijām), panākot trabektedīna koncentrāciju infūzijas šķīdumā ≤ 0,030 mg/ml.

Ja centrālo venozo katetru izmantot nav iespējams un zāles jāievada pa perifēro katetru, sagatavotais šķīdums ir jāievada infūzijas maisā ar 1000 ml šķīdinātāja (nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdumu infūzijām).

Pirms ievadīšanas parenterālais šķīdums ir jāpārbauda vizuāli, lai pārliecinātos, ka tajā nav neizšķīdušu daļiņu. Kad infūzija ir sagatavota, zāles ir jāievada nekavējoties.

Norādījumi par rīkošanos un iznīcināšanu

Yondelis ir citotoksisks pretvēža līdzeklis, un tas ir jālieto piesardzīgi, tāpat kā citi potenciāli toksiski preparāti. Yondelis ir jālieto un jāiznīcina saskaņā ar noteikumiem par citotoksisku zāļu izmantošanu un iznīcināšanu. Personāls ir jāapmāca, kā pareizi sagatavot Yondelis koncentrātu un atšķaidīt to, turklāt sagatavošanas un atšķaidīšanas laikā cilvēkam ir jānēsā aizsargtērps, ieskaitot masku, aizsargbrilles un cimdus. Grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm.

Ja zāles nejauši nonāk uz ādas, iekļūst acīs vai uz gļotādas, cietusī vieta nekavējoties jāskalo ar lielu daudzumu ūdens.

Nav novērota nesaderība starp Yondelis un I klases stikla pudelēm, polivinilhlorīda (PVH) un polietilēna (PE) maisiem un caurulītēm, poliizoprēna rezervuāriem, kā arī implantējamām titāna sistēmām, kas nodrošina vielu ievadīšanu asinsrites sistēmā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām attiecībā uz citotoksiskām zālēm.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Spānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Yondelis 0,25 mg

EU/1/07/417/001

Yondelis 1 mg

EU/1/07/417/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 17. septembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 17. septembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas