Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zaltrap (aflibercept) – Zāļu apraksts - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZaltrap
ATĶ kodsL01XX44
Vielaaflibercept
RažotājsSanofi-Aventis Groupe

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

ZALTRAP 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ir 25 mg aflibercepta (afliberceptum)*.

Vienā 4 ml flakonā ar koncentrātu ir 100 mg aflibercepta.

Vienā 8 ml flakonā ar koncentrātu ir 200 mg aflibercepta.

* Afliberceptu iegūst Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) K-1 zīdītāju ekspresijas sistēmā ar rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ZALTRAP kombinācijā ar irinotekāna/5-fluoruracila/folīnskābes (FOLFIRI) ķīmijterapiju indicēts pieaugušajiem ar metastātisku kolorektālu vēzi (MCRC), kas ir rezistents pret ārstēšanu ar oksaliplatīnu saturošu shēmu vai progresējis pēc tās.

4.2.Devas un lietošanas veids

ZALTRAP jāievada pretaudzēju zāļu lietošanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Ieteicamā ZALTRAP deva, ko ievada intravenozas infūzijas veidā vienas stundas laikā, ir 4 mg/kg ķermeņa masas, kam seko FOLFIRI shēma. Šo uzskata par vienu ārstēšanas ciklu.

Lietojamā FOLFIRI shēma ir 180 mg/m2 irinotekāna intravenozā infūzijā 90 minūšu laikā un

400 mg/m² folīnskābes (dl racemāta) intravenozas infūzijas veidā divu stundu laikā vienlaicīgi 1. dienā, izmantojot Y-sistēmu, pēc tam ievada 400 mg/m² 5-fluoruracila (5-FU) intravenoza bolusa

veidā, pēc tam 2 400 mg/m² 5-FU pastāvīgas intravenozas infūzijas veidā 46 stundu laikā.

Ārstēšanas ciklu atkārto reizi divās nedēļās.

ZALTRAP terapija jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Devas pielāgošana

ZALTRAP lietošana jāpārtrauc šādos gadījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu):

smaga asiņošana,

kuņģa-zarnu trakta perforācija,

fistulas veidošanās,

hipertensija, kas nav pietiekami kontrolēta ar antihipertensīviem līdzekļiem, vai hipertensīvās krīzes vai hipertensīvas encefalopātijas rašanās,

sirds mazspēja un samazināta izsviedes frakcija,

arteriāls trombembolisks traucējums (ATE),

4. pakāpes venozs trombembolisks traucējums (tai skaitā plaušu embolija),

nefrotiskais sindroms vai trombotiska mikroangiopātija (TMA),

smagas paaugstinātas jutības reakcijas (tai skaitā bronhu spazmas, aizdusa, angioneirotiska tūska un anafilakse) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu),

brūces dzīšanas traucējumi, kad nepieciešama medicīniska iejaukšanās,

mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (PRES) (zināms arī kā atgriezeniskais mugurējās leikoencefalopātijas sindroms (RPLS)).

ZALTRAP lietošana uz laiku jāpārtrauc vismaz četras nedēļas pirms plānveida operācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

ZALTRAP/FOLFIRI ārstēšanas atlikšana vai devas pielāgošana

Neitropēnija vai trombocitopēnija

ZALTRAP/FOLFIRI ievadīšana jāatliek, kamēr neitrofilo

(skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

leikocītu skaits nav 1,5 x 109/l vai trombocītu skaits

 

75 x 109/l.

Febrīla neitropēnija vai neitropēniska

Irinotekāna deva turpmākajos ciklos jāsamazina par 15 –

sepse

20 %.

 

Ja atkārtojas, 5-FU bolusa un infūzijas devas turpmākajos

 

ciklos jāsamazina vēl par 20 %.

 

Ja atkārtojas pēc irinotekāna un 5-FU devas samazināšanas,

 

var apsvērt ZALTRAP devas samazināšanu līdz 2 mg/kg.

 

Var apsvērt granulocītu koloniju stimulējošā faktora (G-CSF)

 

ievadīšanu.

Vieglas vai vidēji smagas

Infūzija uz laiku jāpārtrauc, līdz reakcija izzūd. Atbilstoši

paaugstinātas jutības reakcijas uz

klīniskām indikācijām var izmantot ārstēšanu ar

ZALTRAP (tai skaitā pietvīkums,

kortikosteroīdiem un/vai prethistamīna līdzekļiem.

izsitumi, nātrene un nieze)

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

Turpmākajos ciklos var apsvērt sākotnēju ārstēšanu ar

 

kortikosteroīdiem un/vai prethistamīna līdzekļiem.

Smagas paaugstinātas jutības reakcijas

ZALTRAP/FOLFIRI ievadīšana jāpārtrauc un jāuzsāk

(tai skaitā bronhu spazmas, aizdusa,

atbilstoša medikamentoza terapija.

angioneirotiska tūska un anafilakse)

 

(skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu)

 

ZALTRAP ārstēšanas atlikšana un devas pielāgošana

Hipertensija

ZALTRAP ievadīšana uz laiku jāpārtrauc, līdz hipertensija ir

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

kontrolēta.

 

Ja optimālas ārstēšanas gadījumā atkārtojas klīniski nozīmīga

 

vai smaga hipertensija, ārstēšana ar ZALTRAP jāpārtrauc,

 

līdz hipertensija ir kontrolēta, un deva turpmākajos ciklos

 

jāsamazina līdz 2 mg/kg.

Proteinūrija

ZALTRAP ievadīšana uz laiku jāpārtrauc, ja proteinūrija ir

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

≥2 grami 24 stundās, un jāatsāk, ja proteinūrija ir <2 grami

 

24 stundās.

 

Ja atkārtojas, ārstēšana jāpārtrauc, līdz ir <2 grami

 

24 stundās, un tad deva jāsamazina līdz 2 mg/kg.

FOLFIRI devas pielāgošana, lietojot kombinācijā ar ZALTRAP

Smags stomatīts un palmāri-plantāras

5-FU bolusa deva un infūzijas deva jāsamazina par 20 %.

eritrodizestēzijas sindroms

 

Smaga caureja

Irinotekāna deva jāsamazina par 15 – 20 %.

 

Ja smaga caureja atkārtojas nākamajā ciklā, 5-FU bolusa

 

deva un infūzijas devas jāsamazina par 20 %.

 

Ja smaga caureja turpinās, kad samazinātas abas devas,

 

FOLFIRI lietošana jāpārtrauc.

 

Pēc nepieciešamības var izmantot ārstēšanu ar pretcaurejas

 

zālēm un rehidratāciju.

Par citām toksicitātēm, kas saistītas ar irinotekāna, 5-FU un folīnskābes lietošanu, lasiet attiecīgajos zāļu aprakstos.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Pivotālā MCRC pētījumā 28,2 % pacientu bija vecumā ≥65 un <75 gadiem un 5,4 % pacientu bija ≥75 gadus veci. Gados vecākiem pacientiem ZALTRAP deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Oficiāli pētījumi ar ZALTRAP pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) nav veikti. Klīniskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem aflibercepta deva nav jāmaina. Datu par aflibercepta lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav.

Nieru darbības traucējumi

Oficiāli pētījumi ar ZALTRAP pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) nav veikti. Klīniskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākumdeva nav jāmaina. Datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ļoti maz, tāpēc šie pacienti jāārstē uzmanīgi.

Pediatriskā populācija

ZALTRAP nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā metastātiska kolorektāla vēža indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids

ZALTRAP drīkst ievadīt vienīgi vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā. ZALTRAP koncentrāta hiperosmolaritātes dēļ (1 000 mOsmol/kg) neatšķaidītu ZALTRAP koncentrātu nedrīkst ievadīt intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā. ZALTRAP nedrīkst ievadīt intravitreālas injekcijas veidā (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Flakons ar koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai paredzēts tikai vienai lietošanas reizei (vienai devai).

Piesardzības pasākumi pirms rīkošanās ar zālēm vai pirms to ievadīšanas

Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms ievadīšanas un ievadīšanas infūzijas sistēmām skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret afliberceptu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Ievadīšana acī/intravitreāli ZALTRAP hiperosmotisko īpašību dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Par kontrindikācijām, kas saistītas ar FOLFIRI sastāvdaļām (irinotekānu, 5-FU un folīnskābi), lasiet attiecīgajā spēkā esošajā zāļu aprakstā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Asiņošana

Ar afliberceptu ārstētiem pacientiem ziņots par paaugstinātu asiņošanas risku, tai skaitā smagu un reizēm letālu ar asiņošanu saistītu parādību, risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti jānovēro, vai neparādās kuņģa-zarnu trakta un citas smagas asiņošanas simptomi. Afliberceptu nedrīkst ievadīt pacientiem, kuriem ir smaga asiņošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem ziņots par trombocitopēniju. Sākotnēji, pirms katra aflibercepta cikla un atbilstoši klīniskai nepieciešamībai ieteicama pilnas asinsainas analīze (CBC), nosakot arī trombocītus. ZALTRAP/FOLFIRI ievadīšana jāatliek, kamēr trombocītu skaits nav75 x 109/l (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Ar afliberceptu ārstētiem pacientiem ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforāciju, tai skaitā par letālu perforāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti jānovēro, vai neparādās kuņģa-zarnu trakta perforācijas simptomi. Ārstēšana ar afliberceptu jāpārtrauc, ja pacientam rodas kuņģa –zarnu takta perforācija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Fistulas veidošanās

Ar afliberceptu ārstētiem pacientiem konstatēta fistulu veidošanās kuņģa –zarnu takta traktā un ārpus tā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšana ar afliberceptu jāpārtrauc, ja pacientam izveidojas fistula (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hipertensija

Ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem novērots paaugstināts 3. – 4. pakāpes hipertensijas risks (tai skaitā hipertensija un viens esenciālas hipertensijas gadījums) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms aflibercepta lietošanas sākšanas adekvāti jākontrolē jau esoša hipertensija. Ja hipertensiju nevar pietiekami kontrolēt, ārstēšanu ar afliberceptu nedrīkst uzsākt. Vēlams kontrolēt asinsspiedienu reizi divās nedēļās, arī pirms katras ievadīšanas reizes vai ārstēšanas laikā ar afliberceptu atbilstoši klīniskām indikācijām. Ja ārstēšanas laikā ar afliberceptu rodas hipertensija, asinsspiediens jākontrolē ar atbilstošām antihipertensīvām zālēm, un asinsspiediens regulāri jākontrolē. Ja optimālas ārstēšanas gadījumā atkārtojas klīniski nozīmīga vai smaga hipertensija, ārstēšana ar afliberceptu uz laiku jāpārtrauc, līdz hipertensija tiek kontrolēta, un aflibercepta deva turpmākos ciklos jāsamazina līdz

2 mg/kg. Aflibercepta lietošana jāpārtrauc pilnīgi, ja hipertensiju nevar pienācīgi kontrolēt ar atbilstošām antihipertensīvām zālēm vai aflibercepta devas mazināšanu, vai ja rodas hipertensīvā krīze vai hipertensīva encefalopātija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hipertensija var paasināt jau esošu kardiovaskulāru slimību. Ārstējot ar ZALTRAP pacientus, kuriem anamnēzē ir klīniski nozīmīga kardiovaskulāra slimība, piemēram, koronāro artēriju slimība vai sastrēguma sirds mazspēja, jāievēro piesardzība. Pacientus ar NYHA 3. vai 4. pakāpes sastrēguma sirds mazspēju nedrīkst ārstēt ar ZALTRAP.

Sirds mazspēja un samazināta izsviedes frakcija

Ar ZALTRAP ārstētiem pacientiem ziņots par sirds mazspēju un samazinātu izsviedes frakciju. Pacientam ārstējoties ar Zaltrap, sākotnēji un pēc tam periodiski jāpārbauda kreisā kambara funkcija. Jākontrolē, vai pacientiem nerodas sirds mazspējas un samazinātas izsviedes frakcijas pazīmes un simptomi. Pacientiem, kam rodas sirds mazspēja un samazinās izsviedes frakcija, ZALTRAP lietošana jāpārtrauc.

Trombozes un embolijas

Arteriālas trombembolijas (ATE)

Ar afliberceptu ārstētiem pacientiem novērotas ATE (tai skaitā tranzitora išēmiska lēkme, akūts cerebrovaskulārs traucējums, stenokardija, intrakardiāls trombs, miokarda infarkts, arteriāla embolija un išēmisks kolīts) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem rodas ATE, ārstēšana ar afliberceptu jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Venozas trombembolijas (VTE)

Ar afliberceptu ārstētiem pacientiem ziņots par VTE, arī dziļo vēnu trombozi (DVT) un plaušu emboliju (reizēm letālu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

ZALTRAP ievadīšana jāpārtrauc pacientiem ar dzīvībai bīstamiem (4. pakāpes) trombemboliskiem traucējumiem (tai skaitā plaušu emboliju) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti ar 3. pakāpes DVT jāārstē ar antikoagulantiem atbilstoši klīniskām indikācijām, un aflibercepta terapija ir jāturpina. Recidīva gadījumā, neskatoties uz atbilstošu antikoagulāciju, aflibercepta terapija ir jāpārtrauc. Pacienti ar 3. vai zemākas pakāpes trombemboliskiem traucējumiem rūpīgi jāuzrauga.

Proteinūrija

Ar afliberceptu ārstētiem pacientiem novērota smaga proteinūrija, nefrotiskais sindroms un trombotiska mikroangiopātija (TMA) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Proteinūrija jākontrolē ar urīna teststrēmeles analīzi, un/vai pirms katras aflibercepta ievadīšanas, nosakot proteīnu un kreatinīna attiecību urīnā (UPCR), jāpārbauda, vai nav proteinūrijas un vai tā nav pastiprinājusies. Pacientiem, kuriem teststrēmele rāda ≥2+ proteīnu vai UPCR >1 vai ja proteīna/kreatinīna attiecība (PKA) >100 mg/mmol, jāsavāc 24 stundu urīna paraugs.

Aflibercepta ievadīšana jāatliek, ja proteinūrija ir ≥2 grami/24 stundās, un jāatsāk, kad proteinūrija ir <2 grami/24 stundās. Ja ir recidīvs, ievadīšana jāatliek, kamēr proteinūrija ir <2 grami/24 stundās, un tad deva jāsamazina līdz 2 mg/kg. Ārstēšana ar afliberceptu jāpārtrauc pacientiem, kuriem rodas nefrotiskais sindroms vai TMA (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Neitropēnija un neitropēniskas komplikācijas

Ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem biežāk novērotas neitropēniskas komplikācijas (febrīla neitropēnija un neitropēniska infekcija) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sākotnēji un pirms katra aflibercepta cikla ieteicams noteikt pilnu asinsainu un leikocitāro formulu. ZALTRAP/FOLFIRI ievadīšana jāatliek, kamēr neitrofilo leikocītu skaits nav 1,5 x 109/l (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem varētu būt paaugstināts neitropēnisku komplikāciju risks, pirmo reizi rodoties ≥3. pakāpes neitropēnijai un sekundāras profilakses nolūkos var apsvērt terapeitisku G-CSF ievadīšanu.

Caureja un dehidratācija

Ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem biežāk novērota smaga caureja (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pēc nepieciešamības jāpielāgo FOLFIRI shēmas deva (skatīt 4.2. apakšpunktu), jālieto pretcaurejas līdzekļi un jāveic rehidratācija.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem, kuri ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, ziņots par smagām paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagas paaugstinātas jutības reakcijas (tai skaitā bronhu spazmas, aizdusas, angioneirotiskas tūskas un anafilakses) gadījumā aflibercepta lietošana jāpārtrauc un jāveic nepieciešamie medicīniskie pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vieglas vai vidēji smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret ZALTRAP (tai skaitā pietvīkums, izsitumi, nātrene un nieze) gadījumā aflibercepta ievadīšana uz laiku jāpārtrauc, kamēr reakcija ir izzudusi. Atbilstoši klīniskām indikācijām var sākt ārstēšanu ar kortikosteroīdiem un/vai prethistamīna līdzekļiem. Turpmākos ciklos var apsvērt premedikāciju ar kortikosteroīdiem un/vai prethistamīna līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, atkārtoti ārstējot pacientus, kuriem bijušas paaugstinātas jutības reakcijas, jo dažiem pacientiem, neskatoties uz profilaktisko terapiju, tai skaitā ar kortikosteroīdiem, novērotas atkārtotas paaugstinātas jutības reakcijas.

Brūču dzīšanas traucējumi

Aflibercepts dzīvnieku modeļos kavēja brūču dzīšanu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Aflibercepta lietošanas gadījumā ziņots par iespējamiem brūču dzīšanas traucējumiem (brūces atvēršanās, anastomozes sulošanās) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aflibercepta lietošana jāpārtrauc vismaz četras nedēļas pirms plānveida operācijas.

Ieteicams nesākt aflibercepta lietošanu vēl vismaz 4 nedēļas pēc lielas operācijas un kamēr ķirurģiskās brūces nav pilnībā sadzijušas. Nelielas ķirurģiskas operācijas, piemēram, centrālā venozā katetra ievietošanas, biopsijas un zoba izraušanas, gadījumā aflibercepta lietošanu var sākt/atsākt, kad ķirurģiskā brūce ir pilnībā sadzijusi. Aflibercepta lietošana jāpārtrauc pacientiem ar brūces dzīšanas traucējumiem, kad nepieciešama medicīniska iejaukšanās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze (ŽON)

Ziņots par ŽON gadījumiem, kas radās ar Zaltrap ārstētiem vēža slimniekiem, no kuriem vairāki iepriekš vai vienlaikus tika ārstēti ar intravenozi ievadāmiem bisfosfonātiem, bet ŽON ir bisfosfonātu identificēts risks. Jāievēro piesardzība, ja Zaltrap un intravenozi ievadāmi bisfosfonāti tiek lietoti vienlaikus vai secīgi.

Identificēts riska faktors ir arī invazīvas zobu procedūras. Pirms sākt ārstēšanu ar Zaltrap, jāapsver zobu pārbaude un atbilstošu profilaktisku zobārstniecības pasākumu nepieciešamība. Pacientiem, kas iepriekš intravenozi saņēmuši vai saņem bisfosfonātus, pēc iespējas jāizvairās no invazīvām zobu procedūrām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (PRES)

Pivotālā III fāzes pētījumā MCRC pacientiem par PRES nav ziņots. Citos pētījumos par PRES ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar afliberceptu monoterapijā un kombinētā terapijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRES var izpausties ar mainītu psihisko stāvokli, krampjiem, sliktu dūšu, vemšanu, galvassāpēm vai redzes traucējumiem. PRES diagnozi apstiprina galvas smadzeņu magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI).

Pacientiem, kuriem rodas PRES, aflibercepta lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem – ≥65 gadus veciem – ir paaugstināts caurejas, reiboņa, astēnijas, ķermeņa masas samazināšanās un dehidratācijas risks. Ieteicama rūpīga uzraudzība, lai ātri varētu atklāt un ārstēt caureju un dehidratāciju, un mazināt iespējamo risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kas ārstēti ar afliberceptu, ir ļoti maz. Aflibercepta deva nav jāmaina (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Funkcionālais stāvoklis un blakusslimības

Pacientiem, kuriem ECOG funkcionālais stāvoklis ir ≥2 vai ir nozīmīgas blakusslimības, var būt paaugstināts slikta klīniskā iznākuma risks, un šie pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, vai agrīni nepasliktinās klīniskais stāvoklis.

Neapstiprināta ievadīšana intravitreāli

ZALTRAP ir hiperosmotisks šķīdums, kas nav izstrādāts, lai saderētu ar acs iekšējo vidi. ZALTRAP nedrīkst ievadīt intravitreālas injekcijas veidā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Populācijas farmakokinētikas analīze un pētījumu savstarpējais salīdzinājums neatklāja nekādu farmakokinētisku aflibercepta un FOLFIRI shēmas zāļu mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes /kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka izsargāties no grūtniecības ZALTRAP lietošanas laikā un viņas jāinformē par iespējamo risku auglim. Reproduktīvā vecuma sievietēm un auglīgiem vīriešiem ārstēšanas laikā un vēl vismaz sešus mēnešu pēc pēdējās devas ievadīšanas jāizmanto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.

Grūtniecība

Dati par aflibercepta lietošanu grūtniecēm nav pieejami. Pētījumi dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Angioģenēze ir izšķiroši svarīga augļa attīstībai, tāpēc angioģenēzes inhibīcija pēc ZALTRAP ievadīšanas var nevēlami ietekmēt grūtniecību. ZALTRAP jālieto tikai tad, ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku grūtniecības laikā. Ja pacientei ZALTRAP lietošanas laikā iestājas grūtniecība, viņa jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ZALTRAP ietekmi uz piena veidošanos, tā klātbūtni krūts pienā vai ietekmi uz bērnu, kas barots ar krūti.

Nav zināms, vai aflibercepts izdalās mātes pienā cilvēkam. Risku jaundzimušajam/zīdainim nevar izslēgt. Jāpieņem lēmums, vai pārtraukt barošanu ar krūti vai pilnīgi vai uz laiku pārtraukt ZALTRAP terapiju, ņemot vērā krūts barošanas sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Ņemot vērā pētījumu rezultātus pērtiķiem, visticamāk, ka vīriešu un sieviešu auglība ārstēšanas laikā ar afliberceptu būs traucēta, (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ZALTRAP neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja pacientam ir simptomi, kas skar redzi vai spēju koncentrēties, vai spēju reaģēt, viņiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

ZALTRAP lietošanas drošumu kombinācijā ar FOLFIRI vērtēja III fāzes pētījumā 1216 pacientiem, kuriem iepriekš bija ārstēts metastātisks kolorektāls vēzis – no tiem 611 pacientu bija ārstēti ar ZALTRAP 4 mg/kg reizi divās nedēļās (viens cikls) un 605 pacienti bija ārstēti ar placebo/FOLFIRI. Pacienti saņēma vidēji deviņus ZALTRAP/FOLFIRI shēmas ciklus.

Biežākās nevēlamās blakusparādības (visu pakāpju, sastopamība ≥20 %), par kurām ZALTRAP/FOLFIRI shēmas lietošanas gadījumā ziņoja par vismaz 2 % biežāk nekā placebo/FOLFIRI shēmas lietošanas gadījumā, sastopamības samazināšanās secībā ir leikopēnija, caureja, neitropēnija, proteinūrija, paaugstināts aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis, stomatīts, nogurums, trombocitopēnija, paaugstināts alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis, hipertensija, ķermeņa masas samazināšanās, samazināta ēstgriba, asiņošana no deguna, sāpes vēderā, disfonija, paaugstināts kreatinīna līmenis serumā un galvassāpes (skatīt 1. tabulu).

Biežākās 3. – 4. pakāpes reakcijas (sastopamība ≥5 %), par kurām ZALTRAP/FOLFIRI shēmas lietošanas gadījumā ziņoja par vismaz 2 % biežāk nekā placebo/FOLFIRI shēmas lietošanas gadījumā,

sastopamības samazināšanās secībā ir neitropēnija, caureja, hipertensija, leikopēnija, stomatīts, nogurums, proteinūrija un astēnija (skatīt 1. tabulu).

Biežākās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana bija pilnīgi jāpārtrauc ≥1 % pacientu, kas ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, bija asinsvadu sistēmas traucējumi (3,8 %), tai skaitā hipertensija (2,3 %), infekcijas (3,4 %), astēnija/nogurums (1,6 %, 2,1 %), caureja (2,3 %), dehidratācija (1 %), stomatīts (1,1 %), neitropēnija (1,1 %), proteinūrija (1,5 %) un plaušu embolija

(1,1 %).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Nevēlamas blakusparādības un laboratorisko analīžu rezultātu novirzes, par kurām ziņots ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem, norādītas 1. tabulā atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma kategorijai. Blakusparādības 1. tabulā definētas vai nu kā nevēlama klīniska reakcija, vai laboratorisko analīžu rezultātu novirze ar ≥2 % lielāku sastopamību (visu pakāpju) aflibercepta terapijas grupā, salīdzinot ar placebo terapijas grupu, MCRC pētījumā, arī tās, kas neatbilda šim slieksnim, bet atbilda anti-VEGF grupai un bija konstatētas visos aflibercepta pētījumos. Blakusparādību intensitāte norādīta atbilstoši NCI CTC 3.0 versijai (≥3. pakāpe = G≥3). Biežumu nosaka visas pakāpes, un tas definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 – <1/10); retāk (≥1/1000 – <1/100); reti (≥1/10 000 – <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots MCRC pētījumā ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētajiem pacientiem

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

 

Biežuma kategorija

 

 

 

 

Visas pakāpes

≥3. pakāpe

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Infekcija (1)

Infekcija (1)

 

 

 

 

Bieži

 

Neitropēniska infekcija/sepse (1)

Neitropēniska infekcija/sepse (1)

 

 

Urīnceļu infekcija

 

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

Urīnceļu infekcija

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Leikopēnija (2)

Leikopēnija (2)

 

 

Neitropēnija (1), (2)

Neitropēnija (2)

 

 

Trombocitopēnija (2)

 

 

 

 

 

Bieži

 

Febrīla neitropēnija

Febrīla neitropēnija

 

 

 

Trombocitopēnija (2)

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži

 

Paaugstināta jutība (1)

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

Paaugstināta jutība (1)

 

 

 

Vielmaiņa uz uztures traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Samazināta ēstgriba

 

 

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

 

 

 

Bieži

 

Dehidratācija (1)

Dehidratācija (1)

 

 

 

Samazināta ēstgriba

 

 

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

Retāk

 

Sirds mazspēja

 

 

 

 

 

Reti

 

Samazināta izsviedes frakcija

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

Galvassāpes

 

 

 

 

Retāk

 

PRES (1), (4)

PRES (1),(4)

 

 

 

Asinsrites sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Hipertensija (1)

Hipertensija

 

 

Hemorāģija (1)

 

 

 

 

 

Bieži

 

Arteriāla trombembolija (1)

Arteriāla trombembolija (1)

 

 

Venoza trombembolija (1)

Venoza trombembolija (1)

 

 

 

Hemorāģija (1)

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Ļoti bieži

 

Aizdusa

 

 

 

Asiņošana no deguna

 

 

 

Disfonija

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

Biežuma kategorija

 

 

Visas pakāpes

≥3. pakāpe

 

 

 

Bieži

Orofaringeālas sāpes

 

 

Rinoreja

 

 

 

 

Retāk

 

Aizdusa

 

 

Asiņošana no deguna

 

 

Disfonija

 

 

Orofaringeālas sāpes

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Caureja (1)

Caureja (1)

 

Stomatīts

Stomatīts

 

Sāpes vēderā

 

 

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

 

Bieži

Rektāla asiņošana

Sāpes vēderā

 

Fistula (1)

Sāpes vēdera augšdaļā

 

Aftozs stomatīts

 

 

Hemoroīdi

 

 

Proktalģija

 

 

Zobu sāpes

 

 

 

 

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta perforācija (1)

Kuņģa-zarnu trakta perforācija (1)

 

 

Rektāla asiņošana

 

 

Fistula (1)

 

 

Aftozs stomatīts

 

 

Proktalģija

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Paaugstināts ASAT līmenis (2)

 

 

Paaugstināts ALAT līmenis (2)

 

 

 

 

Bieži

 

Paaugstināts ASAT līmenis (2)

 

 

Paaugstināts ALAT līmenis (2)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas

 

 

sindroms

 

 

 

 

Bieži

Ādas hiperpigmentācija

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas

 

 

sindroms

 

 

 

Retāk

Brūču dzīšanas traucējumi (1)

Brūču dzīšanas traucējumi (1)

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Retāk

Žokļa osteonekroze (ŽON)

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Proteinūrija (1),(3)

 

 

Paaugstināts kreatinīna līmenis

 

 

serumā

 

 

 

 

Bieži

 

Proteinūrija (1),(3)

 

 

 

Retāk

Nefrotiskais sindroms (1)

Nefrotiskais sindroms (1)

 

Trombotiska mikroangiopātija (1)

Trombotiska mikroangiopātija (1)

 

 

 

Orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

Biežuma kategorija

 

 

Visas pakāpes

≥3. pakāpe

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži

Astēnisks stāvoklis

Astēnisks stāvoklis

Piezīme: blakusparādības norādītas, izmantojot MedDRA versiju MEDDRA13.1, un iedalītas, izmantojot

NCI CTC 3.0 versiju.

(1)Skatīt “Atsevišķu blakusparādību apraksts” šajā apakšpunktā.

(2)Ņemot vērā laboratoriskos rādītājus (procentuālais daudzums aprēķināts, ņemot vēra pacientus, kuriem ir laboratorijas analīzes).

(3)Klīnisko un laboratorijas datu apvienojums.

(4)MCRC pētījumā nav ziņots, bet par PRES bija ziņots pacientiem citos pētījumos, ārstējot ar afliberceptu monoterapijā un kombinētā terapijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, izņemot FOLFIRI.

Pivotālā MCRC pētījumā anēmija, slikta dūša, vemšana, aizcietējums, alopēcija, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis un hiperbilirubinēmija radās ≥20 % pacientu. Rādītājs grupās bija līdzīgs, un atšķirība starp grupām nepārsniedza ≥2 % sastopamību, lietojot ZALTRAP/FOLFIRI shēmu.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Asiņošana

Ar ZALTRAP ārstētiem pacientiem ir paaugstināts asiņošanas, tai skaitā smagu un reizēm letālu ar asiņošanu saistītu parādību, risks. Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem par asiņošanas (visu pakāpju) epizodēm ziņoja 37,8 % pacientu, kas tika ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, salīdzinot ar 19,0 % pacientu, kas tika ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Visbiežāk ziņotais asiņošanas veids bija viegla (1. – 2. pakāpes) deguna asiņošana, kas radās 27,7 % pacientu, kas tika ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu. Par 3. – 4. pakāpes asiņošanu, arī par GI asiņošanu, hematūriju un pēcmanipulācijas hemorāģiju, ziņoja 2,9 % pacientu, kuri saņēma ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, salīdzinot ar 1,7 % pacientu, kuri saņēma placebo/FOLFIRI shēmu. Citos pētījumos pacientiem, kuri saņēma ZALTRAP, radās smaga intrakraniāla hemorāģija un plaušu asiņošana/hemoptīze, arī letāli gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Pacientiem, kuri ārstēti ar ZALTRAP, ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforāciju, tai skaitā letālu kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem par kuņģa-zarnu trakta perforāciju (visu pakāpju) ziņots 3 no 611 pacientiem (0,5 %), kuri ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, un 3 no 605 pacientiem (0,5 %), kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. 3. – 4. pakāpes kuņģa-zarnu trakta perforācija radās visiem trim pacientiem (0,5 %), kuri ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, un diviem pacientiem (0,3 %), kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Trijos III fāzes placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (kolorektāla, aizkuņģa dziedzera un plaušu vēža pacientu grupas) kuņģa-zarnu trakta perforācijas (visu pakāpju) sastopamība bija 0,8 % pacientiem, kuri ārstēti ar ZALTRAP, un 0,3 % pacientiem, kuri ārstēti ar placebo. 3. – 4. pakāpes kuņģa-zarnu trakta perforācija radās 0,8 % pacientu, kuri ārstēti ar ZALTRAP, un 0,2 % pacientu, kuri ārstēti ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fistulas veidošanās

Pacientiem, kuri ārstēti ar ZALTRAP, veidojušās fistulas kuņģa-zarnu traktā un ārpus tā. Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem par fistulām (anālām, enterovezikālām, enterokutānām, kolovaginālām, zarnu) ziņots 9 no 611 pacientiem (1,5 %), kuri ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, un 3 no 605 pacientiem (0,5 %), kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. 3. pakāpes kuņģa-zarnu trakta fistula izveidojās diviem pacientiem, kuri bija ārstēti ar ZALTRAP (0,3 %), un vienam ar placebo ārstētam pacientam (0,2 %). Trijos III fāzes placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (kolorektāla, aizkuņģa dziedzera un plaušu vēža pacientu grupas) fistulas (visu pakāpju) sastopamība bija 1,1 % pacientiem, kuri ārstēti ar ZALTRAP, un 0,2 % pacientiem, kuri ārstēti ar placebo. 3. – 4. pakāpes fistula radās

0,2 % pacientu, kuri ārstēti ar ZALTRAP, un 0,1 % pacientu, kuri ārstēti ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hipertensija

Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem par hipertensiju (visu pakāpju) ziņots 41,2 % pacientu, kuri

ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI, un 10,7 % pacientu, kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI. Paaugstināts 3. – 4. pakāpes hipertensijas (tai skaitā hipertensijas un viens esenciālas hipertensijas gadījums) risks novērots pacientiem, kuri saņēma ZALTRAP/FOLFIRI shēmu. Par 3. pakāpes hipertensiju (kad bija jākoriģē esošā antihipertensīvā terapija vai jāārstē ar vairāk nekā vienām zālēm) ziņoja 1,5 % pacientu, kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu, un 19,1 % pacientu, kas bija ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu. Par 4. pakāpes hipertensiju (hipertensīvo krīzi) ziņoja vienam pacientam (0,2 %), kurš ārstēts ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu. No pacientiem, kuri ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu un kuriem radās 3. – 4. pakāpes hipertensija, 54 % tas notika pirmajos divos ārstēšanas ciklos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombozes un embolijas

Arteriālas trombembolijas

Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem par ATE (tai skaitā tranzitoru išēmijas lēkmi, akūtiem cerebrovaskulāriem traucējumiem, stenokardiju, intrakardiālu trombu, miokarda infarktu, arteriālu emboliju un išēmisku kolītu) ziņots 2,6 % pacientu, kuri ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, un 1,5 % pacientu, kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. 3. – 4. pakāpes traucējumi radās 11 pacientiem (1,8 %), kuri bija ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, un trim pacientiem (0,5 %), kuri bija ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Trijos III fāzes placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (kolorektāla, aizkuņģa dziedzera un plaušu vēža pacientu grupas) ATE (visu pakāpju) sastopamība ar

ZALTRAP ārstētiem pacientiem bija 2,3 % un ar placebo ārstētiem pacientiem - 1,7 %. 3. – 4. pakāpes ATE radās 1,7 % ar ZALTRAP ārstēto pacientu un 1,0 % pacientu, kas ārstēti ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Venozas trombembolijas

Venozas trombembolijas (VTE) ietver dziļo vēnu trombozi un plaušu emboliju. Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem visu pakāpju VTE radās 9,3 % ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu un 7,3 % ar placebo/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu. 3. – 4. pakāpes VTE radās 7,9 % ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu un 6,3 % pacientu, kas ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Plaušu embolija radās 4,6 % ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu un 3,5 % pacientu, kas ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Trijos III fāzes placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (kolorektāla, aizkuņģa dziedzera un plaušu vēža pacientu grupas) VTE (visu pakāpju) sastopamība ar ZALTRAP ārstētajiem pacientiem bija 7,1 % un ar placebo ārstētajiem pacientiem –

7,1 %.

Proteinūrija

Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem par proteinūriju (apkopoti klīniskie un laboratorijas dati) ziņoja 62,2 % ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 40,7 % ar placebo/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu. 3. – 4. pakāpes proteinūrijas radās 7,9 % ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 1,2 % pacientu, kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Nefrotiskais sindroms radās diviem ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem (0,5 %), salīdzinot ar nevienu gadījumu pacientiem, kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Vienam ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētam pacientam, kuram konstatēja proteinūriju un hipertensiju, bija diagnosticēta trombotiska mikroangiopātija (TMA). Trijos III fāzes placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (kolorektāla, aizkuņģa dziedzera un plaušu vēža pacientu grupas) nefrotiskā sindroma sastopamība ar ZALTRAP ārstētiem pacientiem bija 0,5 % un ar placebo ārstētiem pacientiem - 0,1 % (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neitropēnija un neitropēniskas komplikācijas

Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem par neitropēniju (visu pakāpju) ziņots 67,8 % ar ZALTRAP/FOLFIRI ārstēto pacientu un 56,3 % pacientu, kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI. 3. – 4. pakāpes neitropēniju novēroja 36,7 % ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu, salīdzinot ar

29,5 % pacientu, kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Visbiežākā 3. – 4. pakāpes neitropēniskā komplikācija bija febrīla neitropēnija 4,3 % ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 1,7 % pacientu, kas ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Visbiežākā 3. – 4. pakāpes neitropēniska infekcija/sepse radās 1,5 % ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu un 1,2 % ar placebo/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Infekcijas

Infekcijas, tai skaitā urīnceļu infekcijas, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija, pneimonija, katetra vietas infekcija un zobu infekcija, ZALTRAP/FOLFIRI shēmu saņemošiem pacientiem radās biežāk (46,2 % visu pakāpju; 12,3 % 3. – 4. pakāpes) nekā pacientiem, kuri saņēma placebo/FOLFIRI shēmu (32,7 % visu pakāpju; 6,9 % 3. – 4. pakāpes).

Caureja un dehidratācija

Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem caureja (visu pakāpju) novērota 69,2 % ar ZALTRAP/FOLFIRI ārstēto pacientu un 56,5 % pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo/FOLFIRI. Dehidratāciju (visu pakāpju) novēroja 9,0 % ar ZALTRAP/FOLFIRI ārstēto pacientu un 3,0 % pacientu, kas tika ārstēti ar placebo/FOLFIRI. Par 3. – 4. pakāpes caureju ziņoja 19,3 % ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 7,8 % pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Par 3. – 4. pakāpes dehidratāciju ziņoja 4,3 % ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 1,3 % pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem par smagām paaugstinātas jutības reakcijām ziņoja 0,3 % pacientu, kuri bija ārstēti ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, un 0,5 % pacientu, kuri bija ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Brūces dzīšanas traucējumi

Ārstēšana ar ZALTRAP ir saistīta ar iespējamiem brūces dzīšanas traucējumiem (brūces atvēršanos, anastomozes sulošanos). Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem par brūces dzīšanas traucējumiem ziņoja trīs ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem (0,5 %) un pieciem pacientiem

(0,8 %), kuri tika ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu. Par 3. pakāpes brūces dzīšanas traucējumiem ziņoja diviem ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem (0,3 %) un nevienam pacientam, kas bija ārstēts ar placebo/FOLFIRI shēmu. Trijos III fāzes placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (kolorektāla, aizkuņģa dziedzera un plaušu vēža pacientu grupas) brūces dzīšanas traucējumu (visu pakāpju) sastopamība bija 0,5 % pacientu, kuri ārstēti ar ZALTRAP, un 0,4 % pacientu, kuri ārstēti ar placebo. 3. – 4. pakāpes brūces dzīšanas traucējumi radās 0,2 % pacientu, kuri ārstēti ar ZALTRAP, un nevienam pacientam, kas bija ārstēts ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (PRES)

Pivotālā III fāzes pētījumā MCRC pacientiem par PRES nav ziņots. Citos pētījumos par PRES ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar ZALTRAP monoterapiju (0,5 %) un kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas blakusparādības un laboratorisko analīžu rezultātu novirzes, par kurām ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem ziņots ar ≥5 % atšķirību (visu pakāpju), salīdzinot ar placebo/FOLFIRI shēmu

Par tālāk minētajām blakusparādībām un laboratorisko analīžu rezultātu novirzēm ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem ziņots ar ≥5 % atšķirību (visu pakāpju), salīdzinot ar placebo/FOLFIRI shēmu (sastopamības biežuma samazinājuma secībā): leikopēnija (78,3 %, salīdzinot ar 72,4 % visas pakāpes; 15,6 %, salīdzinot ar 12,2 % 3. – 4. pakāpe), paaugstināts AST līmenis (57,5 %, salīdzinot ar 50,2 % visas pakāpes; 3,1 %, salīdzinot ar 1,7 % 3. – 4. pakāpe), stomatīts (50,1 %, salīdzinot ar 32,9 % visas pakāpes; 12,8 %, salīdzinot ar 4,6 % 3. – 4. pakāpe), nogurums (47,8 %, salīdzinot ar 39,0 % visas pakāpes; 12,6 %, salīdzinot ar 7,8 % 3. – 4. pakāpe), trombocitopēnija (47,4 %, salīdzinot ar 33,8 % visas pakāpes; 3,3 %, salīdzinot ar 1,7 % 3. – 4. pakāpe), paaugstināts ALAT līmenis (47,3 %, salīdzinot ar 37,1 % visas pakāpes; 2,7 %, salīdzinot ar 2,2 % 3. – 4. pakāpe), pavājināta ēstgriba (31,9 %, salīdzinot ar 23,8 % visas pakāpes; 3,4 %,

salīdzinot ar 1,8 % 3. – 4. pakāpe), ķermeņa masas samazināšanās (31,9 %, salīdzinot ar 14,4 % visas pakāpes; 2,6 %, salīdzinot ar 0,8 % 3. – 4. pakāpe), disfonija (25,4 %, salīdzinot ar 3,3 % visas pakāpes; 0,5 %, salīdzinot ar 0 3. – 4. pakāpe), galvassāpes (22,3 %, salīdzinot ar 8,8 % visas pakāpes; 1,6 %, salīdzinot ar 0,3 % 3. – 4. pakāpe), astēnija (18,3 %, salīdzinot ar 13,2 % visas pakāpes; 5,1 %, salīdzinot ar 3,0 % 3. – 4. pakāpe), palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms (11,0 %, salīdzinot ar 4,3 % visas pakāpes; 2,8 %, salīdzinot ar 0,5 % 3. – 4. pakāpe) un ādas hiperpigmentācija (8,2 %, salīdzinot ar 2,8 % visas pakāpes; 0, salīdzinot ar 0 3. – 4. pakāpe).

Pediatriskā populācija

Lietošanas drošums pediatriskiem pacientiem nav noskaidrots.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

No 611 ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem pivotālā pētījumā MCRC pacientiem 172 (28,2 %) bija ≥65 un <75 gadus veci un 33 (5,4 %) bija ≥75 gadus veci. Gados vecākiem pacientiem (≥65 gadus veciem) var būt lielāka nevēlamu blakusparādību iespējamība. Gados vecākiem pacientiem caurejas, reiboņa, astēnijas, ķermeņa masas samazināšanās un dehidratācijas sastopamība bija par

≥5 % lielāka nekā gados jaunākiem pacientiem. Rūpīgi jākontrolē, vai gados vecākiem pacientiem nesākas caureja un nerodas iespējama dehidratācija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem, kuri saņēma ZALTRAP, blakusparādības sākotnēji vieglu nieru darbības traucējumu gadījumā trijos III fāzes placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (N=352) bija līdzīgas kā tiem pacientiem, kuriem nebija nieru darbības traucējumu (N=642). Ar ZALTRAP tika ārstēts neliels pacientu skaits, kuriem sākotnēji bija vidēji smagi/smagi nieru darbības traucējumi (N=49). Šiem pacientiem ar nierēm nesaistītās blakusparādības kopumā bija līdzīgas kā pacientiem bez nieru darbības traucējumiem, izņemot >10 % lielāku dehidratācijas (visu pakāpju) sastopamību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imunogenitāte

ZALTRAP, tāpat kā visu ārstniecisko olbaltumvielu, lietošanas gadījumā iespējama imunogenitāte.

Visos klīniskajos onkoloģiskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo un ZALTRAP, ADA testā novēroja līdzīgu zemu antivielu titru pret zālēm (ADA) (pēc sākotnējā stāvokļa) (attiecīgi 3,3 % un 3,8 %). Nevienam pacientam neatklāja augstu antivielu titru pret afliberceptu. Septiņpadsmit (17) ar ZALTRAP ārstētiem pacientiem (1,6 %) un diviem (2) ar placebo ārstētiem pacientiem (0,2 %) bija arī pozitīvs rezultāts neitralizējošo antivielu testā. Pivotālā pētījumā MCRC pacientiem pozitīvu atbildi ADA testā ar placebo/FOLFIRI shēmu ārstētiem pacientiem novēroja biežāk [18/526 (3,4 %)] nekā ZALTRAP/FOLFIRI shēmas lietošanas gadījumā [8/521 (1,5 %)]. Pozitīvi rezultāti neitralizējošo antivielu testā MCRC pivotālā pētījumā biežāk bija arī pacientiem, kuri ārstēti ar placebo/FOLFIRI shēmu [2/526 (0,38 %)], salīdzinot ar ZALTRAP/FOLFIRI shēmu saņēmušajiem pacientiem [1/521 (0,19 %)]. Pacientiem, kuriem bija pozitīvs rezultāts imunogenitātes testos, nenovēroja ietekmi uz aflibercepta farmakokinētiskajām īpašībām.

Ņemot vērā līdzīgos ADA testa rezultātus pacientiem, kuri ārstēti ar placebo un ZALTRAP, faktiskā imunogenitātes sastopamība ZALTRAP lietošanas gadījumā, pamatojoties uz šiem testiem, varētu būt novērtēta pārāk augstu.

Imunogenitātes dati ir ļoti atkarīgi no testa jutības un specifiskuma. Turklāt konstatēto antivielu sastopamību testā var ietekmēt vairāki faktori, piemēram, paraugu apstrāde, paraugu ņemšanas laiks, vienlaikus lietotās zāles un pamatslimība. Šo iemeslu dēļ antivielu veidošanās sastopamības pret ZALTRAP salīdzinājums ar antivielu veidošanās sastopamību pret citām zālēm varētu būt maldinošs.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Informācijas par aflibercepta lietošanas drošumu devās, kas pārsniedz 7 mg/kg reizi divās nedēļās vai 9 mg/kg reizi trīs nedēļās, nav. Biežāk novērotās blakusparādības, lietojot šādas devas, bija līdzīgas tām, kas novērotas terapeitiskas devas lietošanas gadījumā.

ZALTRAP pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Pārdozēšana jāārstē ar atbilstošiem dzīvības funkciju uzturošiem pasākumiem, īpaši saistībā ar hipertensijas un proteinūrijas kontrolēšanu un ārstēšanu. Pacientam jāatrodas stingrā medicīniskā uzraudzībā, lai kontrolētu blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX44

Darbības mehānisms

Asinsvadu endotēlija augšanas faktors A un B (VEGF-A, VEGF-B) un placentas augšanas faktors (PlGF) pieder pie angiogēno faktoru VEGF saimes, kas var darboties kā spēcīgi mitogēni, hemotaktiski un asinsvadu caurlaidības faktori endotēlija šūnām. VEGF-A darbojas ar divu receptoru tirozīnkināžu – VEGFR-1 un VEGFR-2 – starpniecību, kas atrodas uz endotēlija šūnu virsmas. PlGF un VEGF-B saistās tikai pie VEGFR-1, kas atrodas arī uz leikocītu virsmas. Pārmērīga šo receptoru aktivēšana ar VEGF-A var izraisīt patoloģisku jaunu asinsvadu veidošanos un pārmērīgu asinsvadu caurlaidību. PlGF saistīts arī ar patoloģisku jaunu asinsvadu veidošanos un iekaisuma šūnu nonākšanu audzējā.

Aflibercepts, kas zinātniskajā literatūrā zināms arī kā VEGF TRAP, ir rekombinanta fūzijas olbaltumviela, kas sastāv no VEGF saistošām daļām no ārpusšūnu cilvēka VEGF 1. un 2. receptoru daļām, kas piekausēts pie cilvēka IgG1 Fc daļas. Afliberceptu iegūst ar rekombinantu DNS tehnoloģiju Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) K-1 zīdītāju ekspresijas sistēmā. Aflibercepts ir dimērisks glikoproteīns ar 97 kilodaltonu (kDa) molekulmasu, un satur glikozilāciju, veidojot papildu 15 % kopējās molekulmasas – kopējā molekulmasa ir 115 kDa.

Aflibercepts darbojas kā šķīstošs saistītājreceptors, kas piesaistās pie VEGF-A ar lielāku afinitāti nekā tā dabiskie receptori, kā arī pie radniecīgiem ligandiem PlGF un VEGF-B. Kā ligandu slazds aflibercepts kavē endogēno ligandu saistīšanos pie to radniecīgajiem receptoriem un tādējādi bloķē receptoru mediēto signālu nosūtīšanu.

Aflibercepts bloķē VEGF receptoru aktivāciju un endotēlija šūnu proliferāciju, tādējādi kavējot jaunu asinsvadu augšanu, kas apgādā audzēju ar skābekli un barības vielām.

Aflibercepts saistās pie cilvēka VEGF-A (līdzsvara disociācijas konstante KD VEGF-A165 ir 0,5 pM un VEGF-A121 0,36 pM), cilvēka PlGF (PlGF-2 KD ir 39 pM) un cilvēka VEGF-B (KD ir 1,92 pM), veidojot stabilu, inertu kompleksu bez nosakāmas bioloģiskas aktivitātes.

Farmakodinamiskā iedarbība

Aflibercepta ievadīšana pelēm ar ksenotransplantētiem vai allotransplantētiem audzējiem kavēja dažādu vēža veidu augšanu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

ZALTRAP lietošanas efektivitāti un drošumu vērtēja randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuri iepriekš bija ārstēti ar oksaliplatīnu saturošu terapiju un pirms tam ar bevacizumabu vai bez tā. Kopā tika randomizēti 1226 pacienti (1 : 1), lai saņemtu vai nu ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg vienas stundas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā), vai placebo (N=614) kombinācijā ar 5-fluoruracilu plus irinotekānu [FOLFIRI: irinotekāna 180 mg/m2 intravenoza infūzija 90 minūšu laikā un 400 mg/m² folskābes (dl racemāta) intravenoza infūzija divu stundu laikā vienlaicīgi 1. dienā, izmantojot Y-sistēmu, pēc tam 5-FU 400 mg/m² intravenoza bolusa veidā, pēc tam 5-FU 2400 mg/m² pastāvīgas intravenozas infūzijas veidā 46 stundu laikā]. Ārstēšanas cikli abās grupās tika atkārtoti reizi divās nedēļās. Pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze. Terapijas iedalījums bija stratificēts pēc ECOG funkcionālā stāvokļa (0, salīdzinot ar 1, salīdzinot ar 2) un atbilstoši iepriekšējai terapijai ar bevacizumabu (jā vai nē).

Demogrāfiskie rādītāji ārstēšanas grupās bija līdzsvarā (vecums, rase, ECOG funkcionālais stāvoklis un iepriekšēja bevacizumaba lietošana). 1226 pacientu, kuri bija randomizēti pētījumā, vidējais vecums bija 61 gads, 58,6 % bija vīrieši, 97,8 % sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis (PS) bija 0 vai 1 un 2,2 % sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis (PS) bija 2. No 1226 randomizētajiem pacientiem 89,4 % un 90,2 % pacientu, kuri tika ārstēti attiecīgi ar placebo/FOLFIRI un ZALTRAP/FOLFIRI shēmām, iepriekš bija saņēmuši oksaliplatīnu saturošu kombinētu ķīmijterapiju metastāžu/progresējoša audzēja gadījumā. Aptuveni 10 % pacientu (10,4 % un 9,8 % pacientu, kas tika ārstēti attiecīgi ar placebo/FOLFIRI un ZALTRAP/FOLFIRI shēmām) saņēma iepriekšēju oksaliplatīnu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju, un viņiem slimība progresēja adjuvantās ķīmijterapijas laikā vai sešu mēnešu laikā pēc tās pabeigšanas. 373 pacientiem (30,4 %) oksaliplatīnu saturošas shēmas tikai lietotas kombinācijā ar bevacizumabu.

Kopējie ZALTRAP/FOLFIRI shēmas lietošanas efektivitātes rezultāti, salīdzinot ar placebo/FOLFIRI shēmu, apkopoti 1. attēlā un 2. tabulā.

1. attēls – Kopējā dzīvildze (mēneši) – Kaplana-Meiera līknes ārstēšanas grupām – ITT populācija

2. tabula. Galvenie efektivitātes mērķa kritērijia – ITT populācija

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

 

 

 

Kopējā dzīvildze (OS)

 

 

Nāves gadījumu skaits, n (%)

460 (74,9 %)

403 (65,8 %)

Mediānā kopējā dzīvildze (95 % TI) (mēneši)

12,06 (11,07 - 13,08)

13,50 (12,52 – 14,95)

Stratificēta riska attiecība (95 % TI)

0,817 (0,714 - 0,935)

Stratificēta log-rank testa p vērtība

0,0032

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)b

 

 

Gadījumu skaits, n (%)

454 (73,9 %)

393 (64,2 %)

Mediānā PFS (95 % TI) (mēneši)

4,67 (4,21 - 5,36)

6,90 (6,51 – 7,20)

Stratificēta riska attiecība (95 % TI)

0,758 (0,661 - 0,869)

Stratificēta log-rank testa p vērtība

0,00007

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR) (95 %

 

 

TI) (%)c

11,1 (8,5 - 13,8)

19,8 (16,4 – 23,2)

Stratificēta Cochran-Mantel-Haenszel testa

 

 

p vērtība

0,0001

aStratificēts pēc ECOG rīcības spējas stāvokļa (0, salīdzinot ar 1, salīdzinot ar 2) un iepriekšējas bevacizumaba lietošanas (jā, salīdzinot ar nē).

bPFS (pamatojoties uz IRC audzēja vērtējumu): statistiskās ticamības slieksnis noteikts 0,0001.

cKopējais objektīvās atbildes reakcijas rādītājs saskaņā ar IRC.

Tika veiktas kopējās dzīvildzes (OS) un dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) analīze atbilstoši stratifikācijas faktoriem. Pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši bevacizumabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri to nebija saņēmuši, tika ziņots par skaitliski mazāku ārstēšanas ietekmi uz OS, lietojot ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, nekonstatējot nekādas ārstēšanas ietekmes heterogenitātes pazīmes (nenozīmīgas mijiedarbības tests). Rezultāti atbilstoši iepriekšējai bevacizumaba lietošanai apkopoti 3. tabulā.

3. tabula. OS un PFS atbilstoši iepriekšējai bevacizumaba lietošanaia – ITT populācija

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Kopējā dzīvildze

 

 

Pacienti, kuri iepriekš lietojuši bevacizumabu (n (%))

187 (30,5 %)

186 (30,4 %)

Mediānā OS (95 % TI) (mēneši)

11,7 (9,96 - 13,77)

12,5 (10,78 – 15,47)

Riska attiecība (95 % TI)

0,862 (0,676 - 1,100)

Pacienti, kuri iepriekš nav lietojuši bevacizumabu (n

427 (69,5 %)

426 (69,6 %)

(%))

 

 

Mediānā OS (95 % TI) (mēneši)

12,4 (11,17 - 13,54)

13,9 (12,72 – 15,64)

Riska attiecība (95 % TI)

0,788 (0,671 - 0,925)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

Pacienti, kuri iepriekš lietojuši bevacizumabu (n (%))

187 (30,5 %)

186 (30,4 %)

Mediānā PFS (95 % TI) (mēneši)

3,9 (3,02 - 4,30)

6,7 (5,75 – 8,21)

Riska attiecība (95 % TI)

0,661 (0,512 - 0,852)

Pacienti, kuri iepriekš nav lietojuši bevacizumabu (n

427 (69,5 %)

426 (69,6 %)

(%))

 

 

Mediānā PFS (95 % TI) (mēneši)

5,4 (4,53 - 5,68)

6,9 (6,37 – 7,20)

Riska attiecība (95 % TI)

0,797 (0,679 - 0,936)

a Noteikts pēc IVRS.

 

 

Tika veikta arī OS un PFS analīze pēc ECOG PS. Kopējās dzīvildzes riska attiecība (HR) (95 % TI) bija 0,77 (0,64 – 0,93), ja ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0, un 0,87 (0,71 – 1,06), ja ECOG rīcības spējas stāvoklis bija 1. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība (95 % TI) bija 0,76 (0,63

– 0,91), ja ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0, un 0,75 (0,61 – 0,92), ja ECOG rīcības spējas stāvoklis bija 1.

Post-hoc analīzes, kurās nav iekļauti pacienti, kuriem slimība progresēja adjuvantās terapijas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc tās un kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar bevacizumabu vai to nav saņēmuši, apkopotas 4. tabulā.

4. tabula. Post-hoc analīzes bez adjuvantas terapijas pacientiema,b

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

 

(N=550)

(N=552)

Pacienti, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar

179 (32,5 %)

177 (32,1 %)

bevacizumabu, izņemot tikai adjuvantu (n (%))

 

 

 

 

Mediānā kopējā dzīvildze (95 % TI) (mēneši)

11,7

(9,66

- 13,27)

13,8 (11,01 – 15,87)

Riska attiecība (95 % TI)

 

 

0,812 (0,634 - 1,042)

Mediānā PFS (95 % TI) (mēneši)

3,9

(3,02

- 4,30)

6,7 (5,72 – 8,21)

Riska attiecība (95 % TI)

 

 

0,645 (0,498 - 0,835)

Pacienti, kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu ar

371 (67,5 %)

375 (67,9 %)

bevacizumabu, izņemot tikai adjuvantu (n (%))

 

 

 

 

Mediānā kopējā dzīvildze (95 % TI) (mēneši)

12,4 (11,17 - 13,54)

13,7 (12,71 – 16,03)

Riska attiecība (95 % TI)

 

 

0,766 (0,645 - 0,908)

Mediānā PFS (95 % TI) (mēneši)

5,3

(4,50

- 5,55)

6,9 (6,24 – 7,20)

Riska attiecība (95 % TI)

 

 

0,777 (0,655 - 0,921)

aNoteikts pēc IVRS.

bKopējās dzīvildzes ITT populācijā, izņemot pacientiem, kuriem slimība progresēja adjuvantās terapijas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc tās, bija riska attiecība (95 % TI) 0,78 (0,68 – 0,90) [mediānā OS (95 % TI), lietojot placebo/FOLFIRI 11,9 mēneši (10,88 – 13,01), un, lietojot ZALTRAP/FOLFIRI, 13,8 mēneši

(12,68 – 15,44)].

Kopējās dzīvildzes un dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīze citās apakšgrupās pēc vecuma (<65; ≥65), dzimuma, tikai aknu metastāžu esamības, iepriekšējas hipertensijas anamnēzes un skarto orgānu skaita parādīja labāku ZALTRAP/FOLFIRI shēmas terapeitisko iedarbību salīdzinājumā ar placebo/FOLFIRI shēmu.

Kopējās dzīvildzes apakšgrupu analīzē pacientiem <65 vecumā un ≥65 vecumā, kuri saņēma ZALTRAP/FOLFIRI shēmu, novērots ieguvums, kas atbilst ieguvumam kopējā populācijā.

VELOUR pētījumā 482 no 1226 pacientiem (n= 240 aflibercepts; 242 placebo) veica pētnieciskas biomarķieru analīzes, arī RAS mutācijas statusa analīzes. Ar afliberceptu ārstētiem pacientiem, kam bija RAS savvaļas tipa audzēji, kopējās dzīvildzes (OS) RA (95% TI) bija 0,7 (0,5-1,0) ar OS mediānu 16,0 mēneši un 11,7 mēneši ar placebo ārstētiem pacientiem. Atbilstošie dati pacientiem ar RAS mutanta tipa audzējiem parādīja OS RA 0,9 (0,7-1,2) ar 12,6 un 11,2 mēnešu mediānu attiecīgi aflibercepta un placebo lietošanas gadījumā. Šie dati ir pētnieciski, un statistiskās mijiedarbības testa rezultāts bija nenozīmīgs (trūkst pierādījumu par ārstēšanas iedarbības viendabīgumu RAS savvaļas tipa un RAS mutant tipa apakšgrupās).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ZALTRAP visās pediatriskās populācijas apakšgrupās par resnās un taisnās zarnas adenokarcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.3.Farmakokinētiskās īpašības

Tālāk aprakstītās farmakokinētiskās īpašības pārsvarā iegūtas no populācijas farmakokinētikas analīzes ar datiem no 1507 pacientiem ar dažāda veida progresējošiem ļaundabīgiem jaunveidojumiem.

Uzsūkšanās

Preklīniskajos audzēju modeļos bioloģiski aktīvās aflibercepta devas korelēja ar tām, kas nepieciešamas, lai asinsritē sasniegtu brīvā aflibercepta koncentrāciju, kas pārsniegtu ar VEGF saistītā aflibercepta koncentrāciju. Ar VEGF saistītā aflibercepta koncentrācija asinsritē palielinās līdz ar aflibercepta devu, līdz gandrīz viss pieejamais VEGF ir saistīts. Turpmāka aflibercepta devas palielināšana izraisīja no devas atkarīgu brīvā aflibercepta koncentrācijas palielināšanos asinsritē, bet tikai nelielu turpmāku ar VEGF saistītā aflibercepta koncentrācijas palielināšanos.

Pacientiem ZALTRAP tiek ievadīts 4 mg/kg devā intravenozi reizi divās nedēļās, kad brīvā aflibercepta asinsritē ir vairāk nekā ar VEGF saistītā aflibercepta.

Lietojot ieteikto devu shēmu – 4 mg/kg reizi divās nedēļās –, nesaistīta aflibercepta koncentrācija līdz otrajam ārstēšanas ciklam bija gandrīz līdzsvara stāvokļa līmenī, praktiski nekumulējot (kumulācijas rādītājs ir 1,2 līdzsvara stāvoklī, salīdzinot ar pirmo ievadīšanu).

Izkliede

Brīvā aflibercepta izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 8 litri.

Biotransformācija

Aflibercepta metabolisma pētījumi nav veikti, jo tā ir olbaltumviela. Paredzams, ka aflibercepts sadalās mazos peptīdos un atsevišķās aminoskābēs.

Eliminācija

Brīvais aflibercepts tiek galvenokārt izvadīts, saistoties ar endogēno VEGF un veidojot stabilu, neaktīvu kompleksu. Tāpat kā citas lielas olbaltumvielas, paredzams, ka gan brīvais, gan saistītais

aflibercepts tiek lēnāk izvadīts ar citiem bioloģiskiem mehānismiem, piemēram, proteolītisko katabolismu.

Ja deva pārsniedza 2 mg/kg, brīvā aflibercepta klīrenss bija aptuveni 1,0 l dienā ar sešu dienu terminālo eliminācijas pusperiodu.

Lielas molekulmasas olbaltumvielas netiek izvadītas caur nierēm, tāpēc domājams, ka aflibercepta renālā eliminācija ir minimāla.

Linearitāte/nelinearitāte

Atbilstoši mērķa mediētajam zāļu sadalījumam, brīvā aflibercepta klīrenss ir ātrāks (nelineārs), ja deva ir mazāka par 2 mg/kg, ko, domājams, nosaka lielā afinitāte, afliberceptam saistoties pie endogēnā VEGF. Lineāro klīrensu, kas novērots, ja deva ir robežās no 2 līdz 9 mg/kg, domājams, nosaka eliminācijas nepiesātināmais bioloģiskais mehānisms, piemēram, olbaltumvielu katabolisms.

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Vecums neietekmē brīvā aflibercepta farmakokinētiku.

Rase

Populācijas analīzē netika atklāta rases ietekme.

Dzimums

Dzimums bija nozīmīgākais ietekmējošais faktors, kas izskaidro brīvā aflibercepta klīrensa un tilpuma atšķirību indivīdiem, vīriešiem klīrensam esot par 15,5 % lielākam un izkliedes tilpumam esot par 20,6 % lielākam nekā sievietēm. Šīs atšķirības neietekmēja kopējo iedarbību, jo deva tika izvēlēta atbilstoši ķermeņa masai, un deva atkarībā no dzimuma nav jāmaina.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masa ietekmē brīvā aflibercepta klīrensu un izkliedes tilpumu, pacientiem, kuriem ķermeņa masa ir ≥100 kg, kopējai iedarbībai palielinoties par 29 %.

Aknu darbības traucējumi

Nav veikti oficiāli pētījumi ar ZALTRAP pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Populācijas farmakokinētikas analīzē ar datiem no 1507 pacientiem ar dažāda veida progresējušiem ļaundabīgiem jaunveidojumiem, kuri saņēma ZALTRAP ar ķīmijterapiju vai bez tās, ar ZALTRAP tika ārstēti 63 pacienti ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīns >1,0 x – 1,5 x NAR un jebkāds ASAT) un pieci pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīns >1,5 x – 3 x NAR un jebkāds ASAT). Šiem pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nebija nekādas ietekmes uz aflibercepta klīrensu. Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīns >3 x NAR un jebkāds ASAT).

Nieru darbības traucējumi

Nav veikti oficiāli pētījumi ar ZALTRAP pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Populācijas farmakokinētikas analīze tika veikta ar datiem no 1507 pacientiem ar dažāda veida progresējušiem ļaundabīgiem jaunveidojumiem, kuri saņēma ZALTRAP ar ķīmijterapiju vai bez tās. Šajā grupā ietilpa

549 pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CLCR no 50 līdz 80 ml/min), 96 pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR no 30 līdz 50 ml/min) un pieci pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR <30 ml/min). Šīs populācijas farmakokinētikas analīze neatklāja nekādu klīniski nozīmīgu brīvā aflibercepta klīrensa vai sistēmiskās iedarbības (AUC) atšķirību pacientiem ar vidēji smagiem un viegliem nieru darbības traucējumiem, lietojot 4 mg/kg ZALTRAP devu, salīdzinot ar kopējo pētīto populāciju. Nevar izdarīt secinājumus par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo pieejams ļoti maz datu. Dažiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā zāļu iedarbība bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar normālu nieru darbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģija un farmakoloģija dzīvniekiem

Intravenoza aflibercepta ievadīšana reizi nedēļā/reizi divās nedēļās līdz sešiem mēnešiem ilgi Macaca sugas mērkaķiem izraisīja kaulu pārmaiņas (ietekme uz augšanas plātnīti un aksiālo un apendikulāro skeletu), deguna dobuma, nieru, olnīcu un virsnieru dziedzeru pārmaiņas. Vairums ar afliberceptu saistīto pārmaiņu tika konstatētas, sākot no mazākās pārbaudītās devas, kas atbilst gandrīz tādai pašai ekspozīcijai plazmā kā pacientiem, kuri lieto terapeitisku devu. Vairums aflibercepta izraisīto pārmaiņu pēc piecu mēnešu zāļu nelietošanas perioda izzuda, izņemot skeleta un deguna dobuma pārmaiņas. Uzskatīja, ka vairums pārmaiņu ir saistītas ar aflibercepta farmakoloģisko darbību.

Aflibercepta ievadīšana izraisīja brūču dzīšanas palēnināšanos trušiem. Pilna dziļuma ekscīzijas un incīzijas ādas brūču modeļos aflibercepta ievadīšana mazināja fibrozo atbildes reakciju, neovaskularizāciju, epidermas hiperplāziju/reepitelizāciju un izturību pret spiedienu. Aflibercepts paaugstināja asinsspiedienu normotensīviem grauzējiem.

Kanceroģenēze un mutaģenēze

Pētījumi, lai novērtētu aflibercepta kancerogēno vai mutagēno iedarbību, nav veikti.

Fertilitātes traucējumi

Specifiski aflibercepta pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu ietekmi uz fertilitāti, nav veikti.

Tomēr atkārtotu devu toksicitātes pētījums liecina, ka aflibercepts var pavājināt reproduktīvo funkciju un fertilitāti. Dzimumbriedumu sasniegušām Macaca sugas mērkaķu mātītēm konstatēja olnīcu funkcijas un folikulu veidošanās nomākumu. Šiem dzīvniekiem arī izzuda normālais menstruālais cikls. Dzimumbriedumu sasniegušajiem Macaca sugas mērkaķu tēviņiem konstatēja samazinātu spermatozoīdu kustīgumu un biežākas morfoloģiskas spermatozoīdu pārmaiņas. Nav nekādas kopējās iedarbības robežas pacientiem saistībā ar šo ietekmi. Šī iedarbība pilnībā izzuda 8 – 18 nedēļu laikā pēc pēdējās injekcijas.

Toksiska ietekme uz vairošanos un attīstību

Konstatēts, ka aflibercepts ir embriotoksisks un teratogēns, to ievadot intravenozi grūsnām trušu mātītēm reizi 3 dienās organoģenēzes periodā (6. – 18. grūsnības dienā) devās, kas aptuveni 1 -15 reižu pārsniedza 4 mg/kg devu cilvēkam reizi divās nedēļās. Novērotā ietekme ietvēra samazinātu mātītes ķermeņa masu, palielinātu augļu resorbciju skaitu un biežākas ārējas, viscerālas un skeleta kroplības auglim.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Nātrija hlorīds

Nātrija citrāta dihidrāts Citronskābes monohidrāts Polisorbāts 20

Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Nātrija hidroksīds un/vai sālsskābe (pH korekcijai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem (izņemot 6.6. apakšpunktā minētos).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

3 gadi

Pēc atšķaidīšanas infūzijas maisā

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas 2°C - 8°C un 8 stundas 25°C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa šķīdums infūzijai jāievada nekavējoties.

Ja tas netiek ievadīts uzreiz, par glabāšanas ilgumu un apstākļiem līdz ievadīšanai ir atbildīgs lietotājs. Parasti nevajadzētu glabāt ilgāk par 24 stundām 2°C - 8°C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 C).

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

4 ml koncentrāta 5 ml dzidra borsilikāta stikla flakonā (I tipa), kas noslēgts ar flancētu aizbāzni un noņemamu vāciņu, un ievietotu, pārklātu noslēdzošu disku. Iepakojumā pa 1 vai 3 flakoniem.

8 ml koncentrāta 10 ml dzidra borsilikāta stikla flakonā (I tipa), kas noslēgts ar flancētu aizbāzni un noņemamu vāciņu, un ievietotu, pārklātu noslēdzošu disku. Iepakojumā pa 1 flakonam.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

ZALTRAP ir sterils, konservantus nesaturošs un apirogēns koncentrāts, tāpēc šķīdums infūzijai jāpagatavo veselības aprūpes speciālistam, ievērojot drošas apiešanās procedūras un aseptiku.

Jāievēro piesardzība, rīkojoties ar ZALTRAP – jālieto aizsargiekārtas, personiskie aizsarglīdzekļi (piemēram, cimdi) un jāievēro sagatavošanas procedūras.

Šķīduma pagatavošana infūzijām

Pirms lietošanas apskatiet ZALTRAP flakonu. Koncentrātam jābūt dzidram un bez cietām daļiņām.

Ņemot vērā pacientam nepieciešamo devu, ievelciet no flakona nepieciešamo ZALTRAP koncentrāta tilpumu. Šķīduma pagatavošanai infūzijai var būt nepieciešams vairāk nekā viens flakons.

Atšķaidiet to līdz ievadāmajam šķīduma tilpumam ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu vai 5 % glikozes šķīdumu infūzijām. ZALTRAP šķīduma beigu koncentrācijai intravenozai infūzijai jābūt robežās no 0,6 mg/ml līdz 8 mg/ml aflibercepta.

Jāizmanto PVH saturoši DEHF infūzijas maisi vai poliolefīna infūzijas maisi.

Pirms ievadīšanas jāapskata, vai atšķaidītajā šķīdumā nav cietu daļiņu un vai nav mainījusies krāsa. Ja vērojama krāsas maiņa vai cietas daļiņas, atšķaidītais šķīdums jāizlej.

ZALTRAP flakons paredzēts vienai lietošanas reizei. Pēc pirmās adatas ieduršanas reizes no flakona atkārtoti nedrīkst ņemt šķīdumu. Neizlietotā koncentrāta daļa jāizlej.

Infūzijas šķīduma ievadīšana

Atšķaidīts ZALTRAP šķīdums jāievada caur infūzijas sistēmu, kurai ir 0,2 mikronu poliētersulfona filtrs.

Infūzijas sistēmai jābūt izgatavotai no kāda no šādiem materiāliem:

polivinilhlorīds (PVH), kas satur bis(2-etilheksil) ftalātu (DEHF);

PVH, kas satur trioktiltrimellitātu (TOTM), bez DEHF;

polipropilēns;

ar polietilēnu izklāts PVH;

poliuretāns.

Nedrīkst izmantot polivinilidēna fluorīda (PVDF) vai neilona filtrus.

Atkritumu likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris

Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 1. februāris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas