Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zavesca (miglustat) – Zāļu apraksts - A16AX06

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZavesca
ATĶ kodsA16AX06
Vielamiglustat
RažotājsActelion Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zavesca 100 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 100 mg miglustata (Miglustat).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

Balta kapsula ar uzdrukātu melnu uzrakstu “OGT 918” uz vāciņa un melnu uzrakstu “100” uz pamatdaļas.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Zavesca ir indicēts iekšķīgai lietošanai pieaugušiem pacientiem vieglas līdz vidēji smagas 1. tipa Gošē slimības gadījumā. Zavesca lieto tikai tādu pacientu ārstēšanai, kuriem nav piemērojama enzīma aizstājterapija (skatīt 4.4 un 5.1 apakšpunktu).

Zavesca ir indicēts progresējošas neiroloģiskas simptomātikas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem un bērniem C tipa Nīmana – Pika (Niemann-Pick) slimības gadījumā (skatīt 4.4 un 5.1 apakšpunktu).

4.2Devas un lietošanas veids

Terapiju jāuzrauga ārstiem, kuriem ir pieredze attiecīgi Gošē slimības vai C tipa Nīmana – Pika slimības ārstēšanā.

Devas

Devas 1. tipa Gošē slimības gadījumā

Pieaugušie

Ieteicamā sākuma deva pieaugušiem pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību ir 100 mg trīs reizes dienā.

Dažiem pacientiem caurejas dēļ var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana līdz 100 mg vienu vai divas reizes dienā.

Pediatriskā populācija

Zavesca efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 17 gadiem ar 1. tipa Gošē slimību nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Devas C tipa Nīmana – Pika slimības gadījumā

Pieaugušie

Ieteicamā deva pieaugušiem ar C tipa Nīmana – Pika slimību ir 200 mg trīs reizes dienā.

Pediatriskā populācija

Ieteicamā deva pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem) ar C tipa Nīmana – Pika slimību ir 200 mg trīs reizes dienā.

Devas pacientiem, kuri jaunāki par 12 gadiem, jāpiemēro, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu, kā tas parādīts turpmāk:

Ķermeņa virsmas laukums

Ieteicamā deva

(m2)

 

> 1,25

200 mg trīs reizes dienā

> 0,88 – 1,25

200 mg divas reizes dienā

> 0,73 – 0,88

100 mg trīs reizes dienā

> 0,47 – 0,73

100 mg divas reizes dienā

0,47

100 mg vienu reizi dienā

Dažiem pacientiem caurejas dēļ var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana.

Terapijas ieguvums no ārstēšanas ar Zavesca pacientiem ir jānovērtē regulāri (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pieredze Zavesca lietošanai pacientiem ar C tipa Nīmana – Pika slimību, kuri jaunāki par 4 gadiem, ir ierobežota.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Nav pieredzes par Zavesca lietošanu pacientiem vecumā no 70 gadiem.

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētiskie dati liecina par paaugstinātu sistēmisku miglustata iedarbību pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, kuriem koriģētais kreatinīna klīrenss ir 50–70 ml/min/1,73 m2, zāļu lietošana jāsāk ar devu 100 mg divas reizes dienā, bet pacientiem ar C tipa Nīmana – Pika slimību, kuriem koriģētais kreatinīna klīrenss ir 50–70 ml/min/1,73 m2, ar devu 200 mg divas reizes dienā (pacientiem, kuri jaunāki par 12 gadiem devu pielāgo atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam).

Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, kuriem koriģētais kreatinīna klīrenss ir 30–50 ml/min/1,73 m2, lietošana jāsāk ar devu 100 mg vienu reizi dienā, bet pacientiem ar C tipa Nīmana – Pika slimību, kuriem koriģētais kreatinīna klīrenss ir 30–50 ml/min/1,73 m2, ar devu 100 mg divas reizes dienā (pacientiem, kuri jaunāki par 12 gadiem, devu pielāgo atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min/1,73 m2) zāļu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Zavesca lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav izvērtēta.

Lietošanas veids

Zavesca var lietot gan kopā ar ēdienu, gan tukšā dūšā.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Trīce

Ārstēšanas laikā aptuveni 37% pacientu, kuri piedalījās klīniskos pētījumos par 1. tipa Gošē slimību un 58% pacientu, kuri piedalījās klīniskā pētījumā par C tipa Nīmana – Pika slimību, ziņoja par trīci ārstēšanas laikā. 1. tipa Gošē slimības gadījumā trīce tika raksturota kā izteikta fizioloģiska roku trīce. Trīce parasti sākās pirmajā ārstēšanas mēnesī un daudzos gadījumos izzuda 1 līdz 3 mēnešu ārstēšanās laikā. Devas samazināšana parasti mazina trīci dažu dienu laikā, taču dažkārt var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi, galvenokārt caureja, tika novēroti vairāk nekā 80% pacientu vai nu ārstēšanas sākumā, vai arī periodiski ārstēšanas laikā (skatīt 4.8 apakšpunktu). Mehānisms visticamāk ir disaharidāžu, piemēram, saharāzes-izomaltāzes inhibīcija kuņģa-zarnu traktā, kas izraisa diētas disaharidāžu samazinātu uzsūkšanos. Klīniskajā praksē novērots, ka miglustata ierosinātos notikumus kuņģa-zarnu traktā mazina izmaiņas individuālajā diētā (piemēram, samazināta saharozes, laktozes un citu ogļhidrātu uzņemšana), Zavesca lietošana starp ēdienreizēm un/vai pretcaurejas zāļu, piemēram, loperamīda, lietošana. Dažiem pacientiem var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana. Pacienti ar hronisku caureju vai citiem pastāvīgiem kuņģa-zarnu trakta traucējumiem, kurus nemazina šie pasākumi, jāizmeklē atbilstoši klīnikas praksei. Zavesca nav pētīts pacientiem ar nopietnām kuņģa- zarnu trakta slimībām anamnēzē, tai skaitā iekaisīgām zarnu slimībām.

Ietekme uz spermatoģenēzi

Vīriešiem Zavesca lietošanas laikā ir jālieto droši kontraceptīvie līdzekļi. Pētījumi ar žurkām liecina, ka miglustats nelabvēlīgi ietekmē spermatoģenēzi un spermas rādītājus, un vājina auglību (skatīt 4.6 un 5.3 apakšpunktu). Kamēr nav pieejama papildu informācija, vīriešiem, kuri vēlas radīt pēcnācējus, ir jāpārtrauc Zavesca lietošana un turpmākos 3 mēnešus jālieto drošas kontraceptīvās metodes.

Īpašas populācijas

Ierobežotās pieredzes dēļ, pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem Zavesca jālieto piesardzīgi. Nieru funkcija un miglustata klīrenss ir cieši saistīti un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem miglustata iedarbība ir ievērojami pastiprināta (skatīt 5.2 apakšpunktu). Pašlaik nav pietiekamas klīniskas pieredzes, lai šiem pacientiem norādītu ieteicamās devas. Zavesca lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min/1,73 m2) nav ieteicama.

1. tipa Gošē slimība

Lai gan iepriekš neārstētu pacientu grupā ar 1. tipa Gošē slimību nav veikti tieši salīdzinājumi ar enzīma aizstājterapiju (EAT), nav pierādījumu par Zavesca efektivitātes vai drošības priekšrocībām salīdzinājumā ar EAT. EAT ir standarta ārstēšanas veids pacientiem, kuriem nepieciešama ārstēšana 1. tipa Gošē slimības gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu). Zavesca efektivitāte un drošība nav specifiski izvērtēta pacientiem ar smagu Gošē slimības formu.

Ieteicams regulāri uzraudzīt B12 vitamīna koncentrāciju, jo pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību bieži sastopams B12 vitamīna deficīts.

Zavesca terapijas laikā tika novēroti perifēras neiropātijas gadījumi gan pacientiem ar blakus slimībām, piemēram, B12 vitamīna deficītu vai monoklonālu gammapātiju, gan pacientiem bez tām. Šķiet, ka perifēra neiropātija ir biežāk sastopama pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, salīdzinājumā ar vispārējo populāciju. Visiem pacientiem ir jāveic sākotnēja un atkārtota neiroloģiskā pārbaude.

Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, ieteicama trombocītu skaita kontrole. Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, kuri pārgāja no enzīma aizstājterapijas (EAT) uz Zavesca, tika novērota neliela, ar asiņošanu nesaistīta, trombocītu skaita samazināšanās.

C tipa Nīmana – Pika slimība

Ieguvumi neiroloģiskas simptomātikas ārstēšanai ar Zavesca pacientiem, kuriem ir C tipa Nīmana – Pika slimība, jānovērtē regulāri, piemēram, ik pēc 6 mēnešiem. Turklāt, vismaz pēc 1 gada ārstēšanas ar Zavesca būtu jāizvērtē terapijas turpināšanas nepieciešamība.

Dažiem pacientiem ar C tipa Nīmana – Pika slimību, kuri tika ārstēti ar Zavesca, tika novērota neliela, ar asiņošanu nesaistīta, trombocītu skaita samazināšanās. No pacientiem, kuri tika iekļauti klīniskajā pētījumā, 40-50% trombocītu skaits bija mazāks par sākumstāvokļa zemāko normas robežu. Šiem pacientiem ieteicama trombocītu skaita kontrole.

Pediatriskā populācija

Dažiem pediatriskās populācijas pacientiem ar C tipa Nīmana – Pika slimību ir ziņots par samazinātu augšanu agrīnajā ārstēšanas fāzē ar miglustatu, kad sākotnējam zaudētā svara pieaugumam dažkārt pievienojās vai sekoja samazināts auguma garuma pieaugums. Bērnu un pusaudžu ārstēšanas laikā ar Zavesca jākontrolē to augšana; lai lemtu par terapijas turpināšanu, individuāli jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ierobežoti dati liecina, ka Zavesca un enzīmu aizstājterapijas ar imiglicerāzi vienlaicīgas lietošanas rezultātā pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību var mazināties miglustata iedarbība (nelielā paralēlu grupu pētījumā novērots Cmax samazinājums aptuveni par 22% un AUC samazinājums par 14%). Šis pētījums norādīja arī, ka Zavesca neietekmē vai minimāli ietekmē imiglicerāzes farmakokinētiku.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Dati par miglustata lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, ieskaitot grūtas dzemdības (skatīt apakšpunktu 5.3). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Miglustats šķērso placentāro barjeru un to nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai miglustats izdalās mātes pienā. Zavesca nedrīkst lietot zīdīšanas laikā.

Fertlitāte

Pētījumi ar žurkām liecina, ka miglustats nelabvēlīgi ietekmē spermas rādītājus (kustīgumu un morfoloģiju), un tādējādi vājina auglību (skatīt 4.4 un 5.3 apakšpunktu). Kamēr nav pieejama papildu informācija, vīriešiem, kuri vēlas radīt pēcnācējus, ieteicams pārtraukt Zavesca lietošanu un turpmākos 3 mēnešus un lietot efektīvas kontracepcijas metodes.

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto kontraceptīvie līdzekļi. Vīriešiem Zavesca lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4 un 5.3 apakšpunktu).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zavesca nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kā blakusparādība ļoti bieži tiek novērots reibonis, un pacienti, kuri cieš no reiboņa, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai

apkalpot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila pārskats

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots Zavesca klīniskajos pētījumos bija caureja, gāzu uzkrāšanās, sāpes vēderā, svara zudums un trīce (skatīt 4.4 apakšpunktu). Visbiežāk ziņotā nopietnā nelabvēlīgā blakusparādība, kuru novēroja lietojot Zavesca klīniskajos pētījumos, bija perifērā neiropātija (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Vienpadsmit klīniskajos pētījumos, izmantojot Zavesca devas 50-200 mg trīs reizes dienā, tika ārstēti 247 pacienti ar dažādām indikācijām vidēji 2,1 gadus ilgi. 132 no šiem pacientiem slimoja ar 1. tipa Gošē slimību un 40 ar C tipa Nīmana – Pika slimību. Vairumā gadījumu blakusparādības bija vieglas līdz vidēji izteiktas un līdzīga biežuma gan testējamo indikāciju, gan devu grupā.

Nevēlamo blakusparādību uzskatījums tabulā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām paziņots no klīniskajiem pētījumiem un paziņots spontāni, kuras tika novērotas >1% pacientu ir apkopotas tabulā, atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam (ļoti bieži: ≥1/10, bieži: ≥1/100 <1/10, retāk: ≥1/1 000 līdz <1/100, reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000, ļoti reti: <1/10 000). ). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās reakcijas sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa svara samazināšanās, samazināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bieži

Depresija, bezmiegs, libido samazinājums

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Perifēra neiropātija, ataksija, amnēzija parestēzija,

 

hipoestēzija, galvassāpes, reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, meteorisms, sāpes vēderā

Bieži

Slikta dūša, vemšana, vēdera uzpūšanās/diskomforta sajūta vēderā,

 

aizcietējums, dispepsija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu spazmas, muskuļu vājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Sagurums, astēnija, drebuļi un nespēks

Izmeklējumi

 

Bieži

Nervu vadītspējas traucējumi,

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ķermeņa svara samazināšanās novērota aptuveni 55% pacientu. Visizteiktāko svara samazinājumu novēroja no 6. līdz 12. zāļu lietošanas mēnesim.

Zavesca tika pētīts indikācijās, kur par noteiktām parādībām, piemēram, neiropsiholoģiskiem simptomiem/pazīmēm, kognitīvo disfunkciju un trombocitēmiju, tika ziņots kā par zāļu lietošanas blakusparādībām, bet tās varēja būt arī pamatslimības izraisītas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Simptomi

Akūti pārdozēšanas simptomi nav noteikti. HIV pozitīviem pacientiem klīnisko pētījumu laikā Zavesca tika ordinēts devā līdz 3000 mg/dienā laika periodā līdz sešiem mēnešiem. Novērotās nevēlamās blakusparādības bija šādas: granulocitopēnija, reibonis un parestēzijas. Līdzīgā pacientu grupā, kas saņēma devu 800 mg/dienā vai lielāku, tika novērota arī leikopēnija un neitropēnija.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā ieteicama vispārējā medicīniskā aprūpe.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi gremošanas trakta un vielmaiņas produkti, ATĶ kods: A16AX06.

1. tipa Gošē slimība

Gošē slimība ir iedzimts vielmaiņas traucējums, ko izraisa nespēja noārdīt glikozilkeramīdu, kā rezultātā lizosomās veidojas šīs vielas uzkrāšanās un vispārīga organisma patoloģija. Miglustats ir glikozilkeramīda sintāzes, kas atbild par pirmo soli lielākās daļas glikolipīdu sintēzē, inhibitors. In vitro glikozilkeramīda sintāzi inhibē miglustats ar 20-37 µM IC50. Turklāt, eksperimentāli, in vitro ir pierādīta inhibitora darbība uz ne-lizosomālu glikozilkeramidāzi. Inhibitora darbība uz glikozilkeramīda sintēzi veido pamatu substrāta samazināšanas terapijai Gošē slimības gadījumā.

Pivotāls pētījums ar Zavesca tika veikts pacientiem, kuri nespēja vai nevēlējās saņemt EAT. EAT nesaņemšanas iemesli ietvēra apgrūtinātu intravenozo infūziju un piekļūšanu vēnām. 12 mēnešu nesalīdzinošā pētījumā tika iekļauti divdesmit astoņi pacienti ar vieglu līdz vidēji smagu 1. tipa Gošē slimību, un šo pētījumu pabeidza 22 pacienti. 12 mēnešu laikā bija vērojama aknu izmēru samazināšanās vidēji par 12,1% un liesas izmēru samazināšanās vidēji par 19,0%. Tika novērots arī hemoglobīna koncentrācijas pieaugums vidēji par 0,26 g/dl un trombocītu skaita pieaugums vidēji par

8,29 109/l. Astoņpadsmit pacienti pēc tam turpināja saņemt Zavesca saskaņā ar brīvprātīgas pagarinātas ārstēšanas protokolu. Klīniskais ieguvums pēc 24 un 36 mēnešiem tika izvērtēts

13 pacientiem. Pēc 3 gadus ilgas nepārtrauktas ārstēšanās ar Zavesca aknu un liesas izmēru vidējais

samazinājums bija attiecīgi 17,5% un 29,6%. Trombocītu skaits pieauga vidēji par 22,2 109/l un hemoglobīna koncentrācija – vidēji par 0,95 g/dl.

Otrā atklātā, kontrolētā pētījumā trīs ārstēšanas grupās randomizēja 36 pacientus, kas vismaz 2 gadus bija saņēmuši ārstēšanu ar EAT; grupas: ārstēšanas turpināšana ar imiglicerāzi, imiglicerāzi kombinācijā ar Zavesca vai pāriešana uz ārstēšanu ar Zavesca. Šis pētījums tika veikts sešu mēnešu ilgā randomizētā salīdzinājuma periodā, kam sekoja 18 mēnešus ilgs pagarinājums, kura laikā visi pacienti saņēma Zavesca monoterapiju. Pirmajos 6 mēnešos pacientiem, kuru ārstēšana tika nomainīta

ar Zavesca, netika novērotas aknu un liesas izmēru, kā arī hemoglobīna līmeņa izmaiņas. Dažiem pacientiem samazinājās trombocītu skaits un pieauga citotriozidāzes aktivitāte, norādot, ka monoterapija ar Zavesca var būt nepietiekama, lai uzturētu vienādu slimības aktivitātes kontroli visiem pacientiem. 29 pacientiem tika izmantots pagarinājuma periods. Veicot izmeklējumus pēc 6 mēnešiem, slimības kontrole nemainījās pēc 18 un 24 mēnešus ilgas Zavesca monoterapijas (attiecīgi 20 un 6 pacientiem). Nevienam pacientam netika konstatēts 1. tipa Gošē slimības pasliktinājums pēc pāriešanas uz Zavesca monoterapiju.

Iepriekš aprakstītajos divos pētījumos kopējā Zavesca dienas deva bija 300 mg, ko ordinēja trīs dalītās devās. 18 pacientiem tika veikts papildu monoterapijas pētījums, izmantojot kopējo dienas devu

150 mg, un rezultāti liecināja par mazāku efektivitāti salīdzinājumā ar kopējo dienas devu 300 mg.

Atklātā, nesalīdzinošā, 2 gadus ilgā pētījumā tika iesaistīti 42 pacienti ar 1. tipa Gošē slimību, kas vismaz 3 gadus bija saņēmuši ārstēšanu ar EAT un atbilda vismaz 2 gadus ilgas, stabilas slimības kritērijam. Pacienti pārgāja uz miglustata monoterapiju, lietojot 100 mg trīs reizes dienā. Netika nenovērotas izmaiņas aknu izmērā (primārais efektivitātes kritērijs) periodā no sākotnējās novērtēšanas līdz terapijas beigām. Sešiem pacientiem miglustata terapija tika priekšlaicīgi pārtraukta, slimības iespējamās pasliktināšanās dēļ, atbilstoši pētījuma protokolam. Trīspadsmit pacienti terapiju pārtrauca nelabvēlīgas blakusparādības dēļ. Periodā no sākotnējā stāvokļa novērtēšanas līdz pētījuma beigām novēroja nelielu vidējā hemoglobīna līmeņa [–0,95 g/dl (95% TI: –1,38, –0,53)] un trombocītu skaita [-44,1 × 109/l (95% TI: –57,6, –30,7)] samazināšanos. 24 mēnešus ilgo miglustata terapiju pabeidza divdesmit viens pacients. No tiem18 pacientiem, kuri sākotnējā novērtējumā iekļāvās noteiktajās aknu un liesas izmēru, hemoglobīna līmeņa un trombocītu skaita terapijas normās, 16 vēl arvien atbilda visām terapijas normām ārstniecības 24 mēnesī.

3 atklātos klīniskos pētījumos tika pētītas 1. tipa Gošē slimības kaulu manifestācijas pacientiem, ārstētiem ar miglustata devu 100 mg trīs reizes dienā 2 gadu laikā (n=72). Veicot nekontrolēto datu grupu analīzes, kaulu minerālvielu blīvuma Z-rādītāji jostas skriemelī un augšstilba kaula kakliņā palielinājās par vairāk nekā 0,1 vienību, salīdzinot ar sākumstāvokli 27 (57%) un 28 (65%) pacientiem, kuriem tika veikti garenvirziena kaulu blīvuma mērījumi. Ārstēšanas periodā nebija kaulu krīzes, avaskulāras nekrozes vai lūzumu gadījumu.

C tipa Nīmana – Pika slimība

C tipa Nīmana – Pika slimība ir ļoti reta, progresējoša un ar laiku letāla neirodeģeneratīva saslimšana, kam raksturīgi intracelulāro lipīdu transportēšanas traucējumi. Neiroloģiskie simptomi tiek uzskatīti par sekundāriem patoloģiskās glikosfingolipīdu uzkrāšanās dēļ neironos un glijas šūnās.

Zavesca drošību un efektivitāti apstiprinoši dati C tipa Nīmana – Pika slimības gadījumā iegūti prospektīvā atklātā klīniskā pētījumā un retrospektīvā pārskatā. Klīniskajā pētījumā piedalījās 29 pieaugušie un pusaudži 12 mēnešu kontrolētā periodā, kam sekoja turpmāka terapija, kas ilga vidēji no 3,9 līdz 5,6 gadiem. Papildus tika reģistrēti 12 pediatriskie pacienti nekontrolētā apakšpētījumā, kura kopējais vidējais ilgums bija 3,1 līdz 4,4 gadi. Starp 41 pētījumā reģistrēto pacientu 14 tika ārstēti ar Zavesca vairāk nekā 3 gadus. Pārskatā tika iekļautas 66 pacientu gadījumu sērijas, kuru ārstēšana ar Zavesca nenotika klīniskā pētījuma ietvaros un kuru ārstēšanas vidējais ilgums bija 1,5 gadi. Abos datu apkopojumos tika ietverti gan pediatriskie pacienti, gan pusaudži un pieaugušie vecumā no 1 līdz 43 gadiem. Parastā Zavesca deva pieaugušajiem bija 200 mg trīs reizes dienā, bet pediatriskajiem pacientiem tika pielāgota atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam.

Kopumā dati norāda, ka ārstēšana ar Zavesca var samazināt klīniski nozīmīgu neiroloģisko simptomu progresēšanu pacientiem ar C tipa Nīmana – Pika slimību.

Ieguvums no ārstēšanas ar Zavesca attiecībā uz neiroloģisko simptomātiku pacientiem ar C tipa Nīmana – Pika slimību jānovērtē regulāri, piemēram, ik pēc 6 mēnešiem. Turklāt, vismaz pēc 1 gada ārstēšanas ar Zavesca būtu jāizvērtē terapijas turpināšanas nepieciešamība (skatīt 4.4 apakšpunktu).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētiskie miglustata rādītāji tikai izvērtēti veseliem cilvēkiem, nelielam 1. tipa Gošē slimības, Fabrī slimības, ar HIV inficētu pacientu skaitam un pieaugušajiem, jauniešiem un bērniem ar C tipa Nīmana – Pika slimību vai 3. tipa Gošē slimību.

Miglustata kinētika ir lineāra devai un nesaistīta ar laiku.

Miglustats veseliem cilvēkiem tiek ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 2 stundas pēc devas ieņemšanas. Absolūtā biopieejamība nav noteikta. Lietošana vienlaikus ar pārtiku samazina absorbcijas ātrumu (Cmax samazinājās par 36% un tmax pagarinājās par 2 stundām), taču tam nav statistiski būtiskas ietekmes uz miglustata absorbcijas apjomu (AUC samazinājās par 14%).

Šķietamais miglustata sadalījuma tilpums ir 83 l. Miglustats nesaistās ar plazmas olbaltumvielām. Miglustats galvenokārt tiek izvadīts ekskrēcijas ceļā caur nierēm. Ar urīnu neizmainītā veidā izdalās

70-80% devas. Šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ir 230 ± 39 ml/min. Vidējais eliminācijas pusperiods ir 6–7 stundas.

Pēc vienreizējas 100 mg 14C-miglustata devas ordinēšanas veseliem brīvprātīgajiem, 83% radioaktivitātes tika izdalīta ar urīnu un 12% ar fēcēm. Urīnā un fēcēs tika atklāti arī vairāki metabolīti. Visvairāk ar urīnu izdalītais metabolīts bija miglustata glikuronīds, kas sastādīja 5% devas. Galīgais radioaktivitātes pussabrukšanas periods plazmā bija 150 h, kas liecina par viena vai vairāku metabolītu klātbūtni ar ļoti garu pussabrukšanas periodu. Šis metabolīts nav identificēts, bet var uzkrāties un sasniegt koncentrācijas, kas pārsniedz miglustata daudzumu līdzsvara koncentrācijā.

Miglustata farmakokinētiskās īpašības pieaugušajiem pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību un C tipa Nīmana – Pika slimību, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, ir līdzīgas.

Pediatriskā populācija

Informācija par farmakokinētiku tika iegūta par pediatriskiem pacientiem ar 3. tipa Gošē slimību, kuru vecums bija no 3 līdz 15 gadiem, un par pacientiem ar C tipa Nīmana – Pika slimību, kuru vecums bija no 5 līdz 16 gadiem. Ordinējot 200 mg devu bērniem trīs reizes dienā, atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, tika iegūtas Cmax un AUCτ vērtības, kas aptuveni divas reizes pārsniedza vērtības, kas tika iegūtas pēc 100 mg devu trīs reizes dienā lietošanas pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, - tas atbilst miglustata farmakokinētikai, kas ir lineāra devai. Līdzsvara koncentrācijā miglustata koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā sešiem 3. tipa Gošē slimības pacientiem bija 31,4–67,2% no koncentrācijas plazmā.

Ierobežoti dati par pacientiem ar Fabrī slimību un nieru darbības traucējumiem liecina, ka CL/F samazinās, samazinoties nieru funkcijai. Lai gan cilvēku skaits ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija neliels, dati liecina par CL/F samazināšanos par aptuveni 40% un 60% attiecīgi vieglu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumos. Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem aprobežojas ar diviem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss bija 18 – 29 ml/min robežās, un nav ekstrapolējami ārpus šīm robežām. Šie dati liecina, ka CL/F samazinās vismaz par 70% pacientiem, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi.

Starp pieejamiem datiem netika novērota būtiska saistība vai tendences starp miglustata farmakokinētiskajiem rādītājiem un demogrāfiskajiem rādītājiem (vecumu, ĶMI, dzimumu vai rasi).

Nav pieejami farmakokinētikas dati pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem un gados vecākiem cilvēkiem (>70 gadiem).

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Galvenās izpausmes, kas bija kopīgas visām sugām, bija ķermeņa svara samazināšanās un caureja, un lielāku devu gadījumā – kuņģa un zarnu gļotādas bojājumi (erozijas un čūlas). Dzīvniekiem novērotie efekti, lietojot devas, kas līdzīgas vai nedaudz augstākas par klīniskās iedarbības devu, bija šādi: izmaiņas limfātiskās sistēmas orgānos visās testētajās sugās, transamināžu līmeņa izmaiņas, vakuolu veidošanās vairogdziedzerī un aizkuņģa dziedzerī, katarakta, nefropātija un sirds muskuļa izmaiņas žurkām. Tika uzskatīts, ka šīs izmaiņas ir sekundāras un radušās organisma novājināšanās rezultātā.

Iekšķīga 2 gadus ilga miglustata nozīmēšana Sprague-Dawley žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot devas 30, 60 un 180 mg/kg/dienā, palielināja sēklinieku intersticiālo šūnu (Lēdiga šūnu) hiperplāzijas un adenomu sastopamības biežumu žurku tēviņiem visu devu grupās. Zemākās devas sistēmisko iedarbību var salīdzināt ar iedarbību, ko novēro cilvēkam (pamatojoties uz AUC0-∞) vai arī iedarbība bija mazāka, lietojot ieteikto devu. Netika noteikta augstākā devas koncentrācija, kas neizraisa ietekmi (No Observed Effect Level (NOEL)), un ietekme nebija atkarīga no devas. Ne žurku tēviņiem, ne mātītēm nenovēroja ar zālēm saistītu audzēju sastopamības biežuma palielināšanos citos orgānos. Mehānistiskos pētījumos tika atklāts žurkām specifisks mehānisms, kas cilvēkiem sastopams reti.

2 gadus ilga iekšķīga miglustata nozīmēšana CD1 peļu tēviņiem un mātītēm, lietojot devas 210, 420 un 840/500 mg/kg/dienā (devu samazinot pēc pusgada), palielināja iekaisīgu un hiperplastisku

izmaiņu sastopamības biežumu resnajā zarnā abu dzimumu dzīvniekiem. Pamatojoties uz mg/kg/dienā un korekcijai ņemot vērā fekālās ekskrēcijas atšķirības, tas atbilstu 8, 16 un 33/19 reižu lielākām devām par tām, kas maksimāli rekomendētas cilvēkiem (200 mg trīs reizes dienā). Visu devu grupās tika novēroti resnās zarnas karcinomas gadījumi, bet to sastopamība statistiski ticami palielinājās tikai augstāko devu grupā. Nevar izslēgt šo datu nozīmi cilvēkiem. Nenovēroja ar zālēm saistītu audzēju sastopamības biežuma palielināšanos citos orgānos.

Standarta genotoksicitātes testos miglustats neuzrādīja nekādu potenciālu mutagēnai vai klastogēnai iedarbībai.

Atkārtotu-devu toksicitātes pētījumi žurkām parādīja iedarbību uz sēklinieku sēklu veidojošo epitēliju. Citi pētījumi atklāja izmaiņas spermas rādītājos (kustīgumā un morfoloģijā), kas atbilda novērotajam vaislības samazinājumam. Šī iedarbība bija vērojama devās, kas bija līdzīgas pacientu devām, taču iedarbība bija atgriezeniska. Miglustats ietekmēja embrija/augļa izdzīvošanu žurkām un trušiem: bija ziņojumi par grūtām dzemdībām, palielinājās pēcimplantācijas embrija/augļa zaudējumu skaits, kā arī palielinājās asinsvadu anomāliju skaits trušiem. Šī iedarbība daļēji var būt saistīta ar toksicitāti mātei.

Gadu ilgā pētījumā žurku mātītēm tika novērotas izmaiņas laktācijā. Šīs iedarbības mehānisms nav zināms.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs nātrija cietes glikolāts, povidons (K30), magnija stearāts.

Kapsulas apvalks želatīns,

ūdens,

titāna dioksīds (E171).

Uzdrukas tinte

melnais dzelzs oksīds (E172),

šellaka.

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5Iepakojuma veids un saturs

ACLAR/Alumīnija blistera plāksnītes, kārbiņā ir 4 blistera plāksnītes, katrā plāksnītē ir 21 kapsula, kopā iepakojumā ir 84 kapsulas.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower, 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/02/238/001

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 20. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. novembris

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas