Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zebinix (eslicarbazepine acetate) – Zāļu apraksts - N03AF04

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZebinix
ATĶ kodsN03AF04
Vielaeslicarbazepine acetate
RažotājsBIAL - Portela

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zebinix 200 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 200 mg eslikarbazepīna acetāta (eslicarbazepine acetate).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Baltas, iegarenas tabletes ar gravējumu „ESL 200” vienā pusē un dalījuma līniju otrā pusē, garums 11 mm. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zebinix ir indicēts:

monoterapijai pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju, lai ārstētu parciālus krampjus ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās;

papildterapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, vecākiem par 6 gadiem, kuriem ir parciāli krampji ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Zebinix var lietot kā monoterapiju vai pievienot esošajai pretkrampju terapijai. Ieteicamā sākumdeva ir 400 mg reizi dienā, kas jāpalielina līdz 800 mg reizi dienā pēc vienas vai divām nedēļām. Ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, devu var palielināt līdz 1200 mg reizi dienā. Dažiem pacientiem, kuri izmanto monoterapijas shēmu, ieguvumu var nodrošināt, lietojot 1600 mg devu vienreiz dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Ja nav nieru darbības traucējumu, gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā ļoti ierobežotos datus par 1600 mg monoterapijas shēmu gados vecākiem cilvēkiem, šī deva nav ieteicama šai pacientu grupai.

Nieru darbības traucējumi

Ārstējot pacientus, pieaugušos un bērnus, vecākus par 6 gadiem, ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un deva jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam (CLCR):

-CLCR >60 ml/min: devas pielāgošana nav nepieciešama;

-CLCR 30-60 ml/min: sākumdeva 200 mg (vai 5 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) vienu reizi dienā vai 400 mg (vai 10 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) pārdienās 2 nedēļas, pēc tam lietojot 400 mg (vai 10 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) devu vienu reizi dienā. Taču, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, devu var palielināt;

-CLCR <30 ml/min: lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo nav pietiekamas informācijas.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), un tādēļ tā lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Pediatriskā populācija Bērni, vecāki par 6 gadiem

Ieteicamā sākumdeva ir 10 mg/kg vienu reizi dienā. Pamatojoties uz individuālo atbildes reakciju, deva jāpalielina katru nedēļu vai katru otro nedēļu par 10 mg/kg dienā līdz 30 mg/kg dienā. Maksimālā deva ir 1200 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bērni ar ķermeņa masu ≥60 kg

Bērniem ar ķermeņa masu 60 kg vai vairāk ir jādod tāda pati deva kā pieaugušajiem. Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem 6 gadu vecumā un jaunākiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Zebinix var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Zāļu formu maiņa

Tā kā salīdzinošie biopieejamības dati tabletes un suspensijas zāļu formai nav pieejami, mainot pacientiem vienu zāļu formu pret citu, ir jāievēro piesardzība.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, kādu no karboksamīda atvasinājumiem (piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Domas par pašnāvību

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ ārstēti ar pretepilepsijas aktīvām vielām, ziņots par pašnāvnieciskām domām un rīcību. Arī nejaušinātu, placebo kontrolētu pretepilepsijas līdzekļu pētījumu metaanalīze liecināja par nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un rīcības risku. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību, lietojot eslikarbazepīna acetātu. Tādēļ jākontrolē, vai pacientiem nerodas pašnāvniecisku domu un rīcības pazīmes, un jāapsver piemērota ārstēšana. Ja rodas pašnāvniecisku domu vai rīcības pazīmes, pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību.

Nervu sistēmas traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta lietošana ir saistīta ar dažām centrālās nervu sistēmas blakusparādībām, piemēram, reiboni un miegainību, kas var palielināt nejaušas savainošanās iespējamību.

Citi brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Zebinix lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski, lai mazinātu iespējamo krampju biežuma palielināšanos.

Ādas reakcijas

Klīniskajos pētījumos epilepsijas pacientiem izsitumi kā blakusparādība radās 1,2% no kopējā ar Zebinix ārstēto cilvēku skaita. Ja rodas paaugstinātas jutības pazīmes vai simptomi, eslikarbazepīna acetāta lietošana ir jāpārtrauc.

HLA-B*1502 alēle - tradicionālās ķīniešu un taizemiešu un citās Āzijas izcelsmes populācijās

Konstatēts, ka HLA-B*1502 tradicionālās ķīniešu un taizemiešu izcelsmes cilvēkiem ir cieši saistīta ar Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) risku ārstēšanas laikā ar karbamazepīnu. Eslikarbazepīna acetāta ķīmiskā uzbūve ir līdzīga karbamazepīna ķīmiskajai uzbūvei, un, iespējams, ka pacientiem ar pozitīvu HLA-B*1502 pastāv SJS risks pēc terapijas ar eslikarbazepīna acetātu. HLA-B*1502 nēsātāju izplatība tradicionālā ķīniešu un taizemiešu izcelsmes populācijā ir aptuveni 10%. Ja iespējams, pirms ārstēšanas sākšanas ar karbamazepīnu vai tam ķīmiski radniecīgām aktīvām vielām jānoskaidro, vai šiem cilvēkiem nav šīs alēles. Ja šādas etniskās izcelsmes pacientiem konstatē pozitīvu HLA-B*1502 alēles testu, eslikarbazepīna acetāta lietošanu var apsvērt, ja ieguvumi pārsniedz risku.

Ņemot vērā šīs alēles izplatību citās Āzijas populācijās (piem., vairāk kā 15% filipīniešu un malaiziešu populācijā), var apsvērt riska populācijas ģenētisko testēšanu uz HLA-B*1502 klātbūtni.

HLA-A*3101 alēle - eiropiešu izcelsmes un japāņu populācijā

Daži dati liecina, ka HLA-A*3101 ir saistīta ar paaugstinātu karbamazepīna izraisītu ādas nevēlamo blakusparādību, tostarp Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) un toksiskās epidermas nekrolīzes (TEN), zāļu izraisītu izsitumu ar eozinofiliju (DRESS) vai ne tik smagas akūtas ģeneralizētas eksantematozas pustulozes (AGEP) un makulopapulāru izsitumu risku eiropiešu izcelsmes cilvēkiem un japāņiem. HLA-A*3101 alēles biežums ir ļoti atšķirīgs dažādās etniskās populācijās. HLA-A*3101 alēles izplatība eiropiešu populācijā ir 2-5% un japāņu populācija – aptuveni 10%.

HLA-A*3101 alēles esamība var paaugstināt karbamazepīna izraisīto ādas reakciju (pārsvarā ne tik smagu) risku no 5,0% vispārējā populācijā līdz 26,0% eiropiešu izcelsmes cilvēkiem, turpretim tās trūkums var samazināt risku no 5,0% līdz 3,8%.

Nav pietiekami daudz datu, kas atbalstītu ieteikumu veikt HLA-A*3101 skrīningu pirms ārstēšanas sākšanas ar karbamazepīnu vai tam ķīmiski radniecīgiem savienojumiem.

Ja zināms, ka eiropiešu vai japāņu izcelsmes pacientiem ir pozitīvs HLA-A*3101 alēles tests, karbamazepīna vai tam ķīmiski radniecīgu savienojumu lietošanu var apsvērt, ja ieguvumi pārsniedz risku.

Hiponatriēmija

Par hiponatriēmiju kā blakusparādību ziņots 1,5 % ar Zebinix ārstēto pacientu. Vairumā gadījumu hiponatriēmija ir asimptomātiska, taču to var pavadīt tādi klīniskie simptomi kā krampju pastiprināšanās, apjukums, samaņas traucējumi. Hiponatriēmijas biežums palielinājās līdz ar eslikarbazepīna acetāta devu. Pacientiem ar esošu nieru slimību, kas izraisa hiponatriēmiju, vai pacientiem, kas tiek vienlaikus ārstēti ar zālēm, kas pašas var izraisīt hiponatriēmiju (piemēram, diurētiskiem līdzekļiem, desmopresīnu, karbamazepīnu), pirms ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu un tās laikā jākontrolē nātrija līmenis serumā. Nātrija līmenis serumā jānosaka arī tad, ja rodas hiponatriēmijas klīniskās pazīmes. Turklāt nātrija līmenis jānosaka arī standarta laboratoriskās izmeklēšanas laikā. Ja attīstās klīniski nozīmīga hiponatriēmija, eslikarbazepīna acetāta lietošana ir jāpārtrauc.

PR intervāls

Klīniskos pētījumos ar eslikarbazepīna acetātu ir novērota PR intervāla pagarināšanās. Piesardzība jāievēro pacientiem ar medicīniskiem stāvokļiem (piemēram, zemu tiroksīna līmeni, sirds vadīšanas traucējumiem) vai lietojot vienlaikus zāles, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos.

Nieru darbības traucējumi

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība, un deva jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar CLCR <30 ml/min zāļu lietošana nav ieteicama, jo nav pietiekamas informācijas.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā ir maz klīnisko datu par pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un nav farmakokinētisko un klīnisko datu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem eslikarbazepīna acetāts jālieto piesardzīgi, un to nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

Eslikarbazepīna acetāts tiek plaši pārveidots par eslikarbazepīnu, kas tiek izvadīts galvenokārt glikuronidācijas veidā. In vitro eslikarbazepīns ir vājš CYP3A4 un UDF-glikuroniltransferāžu induktors. In vivo eslikarbazepīns uzrādīja inducējošu iedarbību uz zālēm, kas galvenokārt tiek eliminētas metabolisma ceļā ar CYP3A4 (t.i., simvastatīns) palīdzību. Tādējādi, lietojot vienlaicīgi ar eslikarbazepīna acetātu, var būt nepieciešams palielināt to zāļu devu, kas galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4 palīdzību. Eslikarbazepīnam in vivo var būt inducējoša iedarbība uz to zāļu metabolismu, kas tiek eliminētas galvenokārt konjugācijas ceļā, izmantojot UDP- glikuroniltransferāzes. Sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar Zebinix vai mainot devu, jauns enzīmu aktivitātes līmenis var tikt sasniegts 2 – 3 nedēļu laikā. Šī aizkavēšanās jāņem vērā, ja Zebinix lieto tieši pirms citiem zāļu līdzekļiem, kuru deva, lietojot vienlaikus ar Zebinix, ir jāpielāgo, vai kombinācijā ar šādām zālēm. Eslikarbazepīns inhibē CYP2C19. Tādējādi, lietojot vienlaikus lielas eslikarbazepīna acetāta devas un zāles, ko metabolizē galvenokārt CYP2C19 (t.i., fenitoīns), iespējama mijiedarbība.

Mijiedarbība ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem

Karbamazepīns

Veselu subjektu pētījumā 800 mg eslikarbazepīna acetāta vienreiz dienā un 400 mg karbamazepīna divreiz dienā vienlaicīga nozīmēšana izraisīja aktīvā metabolīta eslikarbazepīna iedarbības samazināšanos vidēji par 32%, ko, ļoti iespējams, radīja glikouronidācijas indukcija. Izmaiņas karbamazepīna vai tā metabolīta karbamazepīna epoksīda iedarbībā netika konstatētas. Pamatojoties uz individuālu atbildes reakciju, eslikarbazepīna acetāta devu var būt nepieciešams palielināt, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar karbamazepīnu. Pacientu pētījumu rezultāti liecina, ka vienlaicīga ārstēšana paaugstina šādu nevēlamo blakusparādību risku: diplopijas, koordinācijas traucējumu un reiboņa. Nevar izslēgt citu specifisku vienlaicīgas karbamazepīna un eslikarbazepīna acetāta lietošanas izraisītu nevēlamu blakusparādību riska pieaugumu.

Fenitoīns

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem 1200 mg eslikarbazepīna acetāta lietošana reizi dienā vienlaicīgi ar fenitoīnu izraisīja aktīvā metabolīta, eslikarbazepīna, iedarbības samazināšanos vidēji par 31 - 33%, ko ar vislielāko varbūtību izraisīja glikuronidācijas indukcija, un fenitoīna iedarbības palielināšanos par 31 – 35%, ko ar vislielāko varbūtību izraisīja CYP2C19 inhibīcija. Ņemot vērā individuālo

atbildes reakciju, eslikarbazepīna acetāta deva var būt jāpalielina, un fenitoīna deva var būt jāsamazina.

Lamotrigīns

Glikuronidācija ir galvenais metabolisma ceļš gan eslikarbazepīnam, gan lamotrigīnam, un tādēļ paredzama mijiedarbība. Pētījumā, veseliem cilvēkiem lietojot 1200 mg eslikarbazepīna acetāta reizi dienā, konstatēta neliela vidēji izteikta farmakokinētiska mijiedarbība (lamotrigīna iedarbība samazinājās par 15%) starp eslikarbazepīna acetātu un lamotrigīnu, un līdz ar to devas pielāgošana nav nepieciešama. Taču mainības dēļ indivīdu vidū dažiem cilvēkiem šī ietekme var būt klīniski nozīmīga.

Topiramāts

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot vienlaikus eslikarbazepīna acetātu pa 1200 mg reizi dienā un topiramātu, nozīmīgas eslikarbazepīna iedarbības pārmaiņas nekonstatēja, bet topiramāta iedarbība samazinājās par 18%, ar vislielāko varbūtību tas skaidrojams ar samazinātu topiramāta biopieejamību. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Valproāts un levetiracetāms

III fāzes pētījumu epileptisku pieaugušo pacientu vidū populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaicīga nozīmēšana ar valproātu vai levetiracetamu neietekmēja eslikarbazepīna iedarbību, bet tas netika apstiprināts tradicionālos mijiedarbības pētījumos.

Okskarbazepīns

Eslikarbazepīna acetāta vienlaicīga lietošana ar okskarbazepīnu nav ieteicama, jo tas var iztaisīt aktīvo metabolītu pārmērīgu iedarbību.

Citas zāles

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Lietojot eslikarbazepīna acetātu pa 1200 mg reizi dienā sievietēm, kuras lieto kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus, novērota levonorgestrela un etinilestradiola sistēmiskās ietekmes mazināšanās vidēji par 37% un 42%, domājams, CYP3A4 indukcijas dēļ. Tādēļ reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar Zebinix un līdz konkrētā menstruālā cikla beigām pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto piemērota kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Simvastatīns

Veselu subjektu pētījumā konstatēja simvastatīna sistēmiskās iedarbības samazināšanos vidēji par 50%, nozīmējot vienlaicīgi ar 800 mg eslikarbazepīna vienreiz dienā, ko, ļoti iespējams, izraisīja CYP3A4 indukcija. Lietojot vienlaicīgi ar eslikarbazepīna acetātu, var būt nepieciešama simvastatīna devas palielināšana.

Rosuvastatīns

Lietojot vienlaicīgi ar 1200 mg eslikarbazepīna acetāta vienu reizi dienā, veselām personām novēroja sistēmiskās iedarbības samazināšanos vidēji par 36 - 39%. Šīs samazināšanās mehānisms nav zināms, bet tas varētu būt saistīts vai nu tikai ar traucējumiem rosuvastatīna transportētāja aktivitātē, vai kombinācijā ar tā metabolisma indukciju. Tā kā saistība starp iedarbību un zāļu aktivitāti nav skaidra, ieteicama atbildes reakcijas uz terapiju (piemēram, holesterīna līmeņa) kontrole.

Varfarīns

1200 mg eslikarbazepīna acetāta lietošana reizi dienā vienlaikus ar varfarīnu izraisīja nelielu (23%), bet statistiski nozīmīgu S-varfarīna ietekmes samazināšanos. Ietekmi uz R-varfarīna farmakokinētiku vai asinsreci nenovēroja. Taču, ņemot vērā, ka mijiedarbība cilvēku vidū var būt atšķirīga, pirmās nedēļas pēc varfarīna un eslikarbazepīna acetāta vienlaicīgas lietošanas sākšanas vai pārtraukšanas īpaša uzmanība jāpievērš INR kontrolei.

Digoksīns

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot 1200 mg eslikarbazepīna acetāta reizi dienā, ietekme uz digoksīna farmakokinētiku nav konstatēta, kas liecina, ka eslikarbazepīna acetātam nepiemīt ietekme uz transportētāju P-glikoproteīnu.

Monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI)

Ņemot vērā eslikarbazepīna acetāta strukturālo līdzību ar tricikliskajiem antidepresantiem, teorētiski ir iespējama mijiedarbība starp eslikarbazepīna acetātu un MAOI.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar epilepsiju un pretepilepsijas līdzekļiem saistītais vispārējais risks

Pierādīts, ka ar epilepsiju slimojošo sieviešu pēcnācējiem anomāliju izplatība ir 2 – 3 reizes lielāka nekā aptuvenais biežums 3% vispārējā populācijā. Visbiežāk ziņots par lūpu šķeltni, kardiovaskulārām anomālijām un neirālās caurulītes defektiem. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapija, tādēļ ir svarīgi, kad vien iespējams, izmantot monoterapiju. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību vai kurām var iestāties grūtniecība, jāsniedz speciālista padoms. Ja sieviete plāno grūtniecību, pretepilepsijas līdzekļu lietošanas nepieciešamība jāpārskata. Pretepilepsijas terapiju nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmes, kas var radīt nopietnas sekas gan mātei, gan bērnam.

Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija

Eslikarbazepīna acetāts nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontracepcijas līdzekļiem. Tādēļ ārstēšanas laikā un līdz konkrētā menstruālā cikla beigām pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Informācijas par eslikarbazepīna acetāta lietošanu grūtniecēm nav. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt Fertilitāte). Ja sievietei, kura lieto eslikarbazepīna acetātu, iestājas grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību, Zebinix lietošana rūpīgi jāpārvērtē. Jālieto mazākā efektīvā deva un, ja iespējams, priekšroka dodama monoterapijai, vismaz pirmajos trijos grūtniecības mēnešos. Pacientiem jāsniedz padoms par palielināta anomāliju riska iespējamību un jādod iespēja veikt prenatālo skrīningizmeklēšanu.

Uzraudzība un profilakse

Pretepilepsijas līdzekļi var veicināt folskābes deficīta veidošanos, kas ir iespējams augļa anomāliju attīstību veicinošs faktors. Pirms grūtniecības un tās laikā ieteicams papildus lietot folskābi. Tā kā šīs papildterapijas efektivitāte nav pierādīta, specifisku prenatālu diagnostiku var piedāvāt pat sievietēm, kuras papildus lieto folskābi.

Jaundzimušais

Ziņots par pretepilepsijas līdzekļu izraisītiem asiņošanas traucējumiem jaundzimušajiem. Piesardzības nolūkā kā profilaktisks līdzeklis dažās pēdējās grūtniecības nedēļās un jaundzimušajam jāievada K1 vitamīns.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eslikarbazepīna acetāts/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka eslikarbazepīns izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam, tādēļ ārstēšanas laikā ar eslikarbazepīna acetātu bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par eslikarbazepīna acetāta ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes traucējumus pēc ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zebinix maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Dažiem pacientiem var rasties reibonis, miegainība vai redzes traucējumi, īpaši sākot ārstēšanu. Tādēļ pacientiem jāpaskaidro, ka var būt traucētas viņu fiziskās un/vai psihiskās spējas, kas nepieciešamas mehānismu apkalpošanai un transportlīdzekļa vadīšanai, un ka viņiem nav ieteicams veikt šīs darbības, kamēr nav noskaidrots, vai viņu spējas nav traucētas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos (papildterapija un monoterapija) ar eslikarbazepīna acetātu ārstēja

2434 pacientus ar parciāliem krampjiem (1983 pieaugušie pacienti un 451 pediatriskais pacients), un 51% šo pacientu radās nevēlamas blakusparādības.

Blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas un radās galvenokārt pirmajās ārstēšanas nedēļās ar eslikarbazepīna acetātu.

Zebinix konstatētais risks pārsvarā ir ar zāļu klasi saistītas, no devas atkarīgas nevēlamās blakusparādības. Visbiežākās placebo kontrolētos papildterapijas pētījumos pieaugušajiem epilepsijas pacientiem un aktīvi kontrolētā monoterapijas pētījumā, kurā salīdzināja eslikarbazepīna acetātu ar ilgstošas darbības karbamazepīnu, ziņotās nevēlamās reakcijas bija reibonis, miegainība, galvassāpes un slikta dūša. Vairums nevēlamo reakciju ziņotas <3% personu jebkurā terapijas grupā.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Turpmākajā tabulā norādītas ar eslikarbazepīna acetātu saistītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Nevēlamo blakusparādību klasifikācijai ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1.tabula. Ar Zebinix lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības periodā

Orgānu sistēmu

Ļoti

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klasifikācija

bieži

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

Anēmija

Trombocitopēnija,

sistēmas traucējumi

 

 

 

leikopēnija

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

Hipotireoze

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Hiponatriēmija,

Elektrolītu līdzsvara

 

uztures traucējumi

 

samazināta

traucējumi,

 

 

 

ēstgriba

dehidratācija,

 

 

 

 

hipohlorēmija

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Psihotiski traucējumi,

 

traucējumi

 

 

apātija, depresija,

 

 

 

 

nervozitāte,

 

 

 

 

uzbudinājums,

 

 

 

 

aizkaitināmība,

 

 

 

 

uzmanības

 

 

 

 

deficīts/hiperaktivitātes

 

 

 

 

sindroms, apjukums,

 

 

 

 

garastāvokļa

 

 

 

 

svārstības, raudāšana,

 

 

 

 

psihomotora aizture,

 

 

 

 

nemiers

 

Nervu sistēmas

Reibonis,

Galvassāpes,

Koordinācijas

 

traucējumi

miegainība

uzmanības

traucējumi, atmiņas

 

 

 

traucējumi,

traucējumi, amnēzija,

 

 

 

trīce, ataksija,

hipersomnija, sedācija,

 

 

 

līdzsvara

afāzija, dizestēzija,

 

 

 

traucējumi

distonija, letarģija,

 

 

 

 

parosmija, smadzenīšu

 

 

 

 

sindroms, krampji,

 

 

 

 

perifēra neiropātija,

 

 

 

 

nistagms, runas

 

 

 

 

traucējumi, dizartrija,

 

 

 

 

dedzināšanas sajūta,

 

 

 

 

parestēzija, migrēna

 

Acu bojājumi

 

Redzes

Redzes traucējumi,

 

 

 

dubultošanās,

oscilopsijas,

 

 

 

neskaidra redze

binokulāro acu kustību

 

 

 

 

traucējumi, acs

 

 

 

 

hiperēmija

 

Ausu un labirinta

 

Reibonis

Pavājināta dzirde,

 

bojājumi

 

 

troksnis ausīs

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirdsklauves,

 

traucējumi

 

 

bradikardija

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipertensija (ieskaitot

 

traucējumi

 

 

hipertonisko krīzi),

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

pietvīkums, perifēra

 

 

 

 

salšanas sajūta

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Deguna asiņošana,

 

traucējumi, krūšu

 

 

sāpes krūtīs

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Slikta dūša,

Aizcietējumi;

Pankreatīts

traucējumi

 

vemšana,

dispepsija, gastrīts,

 

 

 

caureja

sāpes vēderā, sausa

 

 

 

 

mute, nepatīkama

 

 

 

 

sajūta vēderā, vēdera

 

 

 

 

uzpūšanās, gingivīts,

 

 

 

 

melēna, zobu sāpes

 

Aknu un/vai žults

 

 

Aknu darbības

 

izvades sistēmas

 

 

traucējumi

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

Alopēcija, sausa āda,

Zāļu izraisīta

audu bojājumi

 

 

hiperhidroze, eritēma,

reakcija ar

 

 

 

ādas bojājumi, nieze,

eozinofīliju un

 

 

 

alerģisks dermatīts

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu un

 

 

Mialģija, kaulu

 

saistaudu sistēmas

 

 

vielmaiņas traucējumi,

 

bojājumi

 

 

muskuļu vājums, sāpes

 

 

 

 

rokās un kājās

 

Nieru un

 

 

Urīnceļu infekcija

 

urīnizvades

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

 

Nespēks, gaitas

Nespēks, drebuļi,

 

traucējumi un

 

traucējumi,

perifēra tūska

 

reakcijas

 

astēnija

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

Pazemināts

 

 

 

 

asinsspiediens,

 

 

 

 

samazināta ķermeņa

 

 

 

 

masa, paaugstināts

 

 

 

 

asinsspiediens,

 

 

 

 

samazināts nātrija

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

samazināts hlorīdu

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

osteokalcīna līmenis,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

hematokrīts,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

hemoglobīna līmenis,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

transamināžu līmenis

 

Traumas,

 

 

Zāļu toksiska ietekme,

 

saindēšanās un ar

 

 

kritieni, termiski

 

manipulācijām

 

 

apdegumi

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

 

 

 

Acu bojājumi un nervu sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri placebo kontrolētos pētījumos tiek vienlaikus ārstēti ar karbamazepīnu un eslikarbazepīna acetātu, novēroja šādas nevēlamās blakusparādības: redzes dubultošanās (11,4 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu, 2,4 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu), koordinācijas traucējumi (6,7 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu,

2,7 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu) un reibonis (30,0 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu, 11,5 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu), skatīt 4.5. apakšpunktu.

PR intervāls

Eslikarbazepīna acetāta lietošana ir saistīta ar PR intervāla pagarināšanos. Var rasties ar PR intervāla pagarināšanos saistītas blakusparādības (piemēram, AV blokāde, ģībonis, bradikardija).

Ar zāļu klasi saistītas nevēlamās reakcijas

Placebo kontrolētos pētījumos, īstenojot epilepsijas programmu ar eslikarbazepīna acetātu, reti sastopamas blakusparādības, piemēram, kaulu smadzeņu darbības nomākumu, anafilaktiskas reakcijas, smagas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu), sistēmas sarkano vilkēdi vai nopietnas sirds aritmijas, nenovēroja. Taču par tām ziņots, lietojot okskarbazepīnu, tādēļ nevar izslēgt to rašanos pēc ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu.

Ir saņemti ziņojumi par samazinātu kaulu minerālo blīvumu, osteopēniju, osteoporozi un kaulu lūzumiem pacientiem, kuri ilgstoši lieto terapiju ar strukturāli līdzīgiem pretepilepsijas līdzekļiem – karbamazepīnu un okskarbazepīnu. Mehānisms, kas ietekmē kaulu vielmaiņu, nav noskaidrots.

Pediatriskā populācija

Placebo kontrolētos pētījumos, iekļaujot pacientus vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar parciāliem krampjiem (238 pacienti ārstēti ar eslikarbazepīna acetātu un 189 – ar placebo), 35,7 % ar eslikarbazepīna acetātu ārstēto pacientu un 19 % ar placebo ārstēto pacientu bija nevēlamas reakcijas. Visbiežākās nevēlamās reakcijas ar eslikarbazepīna acetātu ārstēto grupā bija diplopija (5,0 %), miegainība (8,0 %) un vemšana (4,6 %).

Eslikarbazepīna acetāta nevēlamo reakciju profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās. Vecuma grupā no 6 līdz 11 gadiem visbiežāk novērotās nevēlamās reakcijas vairāk nekā diviem ar eslikarbazepīna acetātu ārstētiem pacientiem bija diplopija (9,5 %), miegainība (7,4 %), reibonis (6,3 %), krampji (6,3 %) un slikta dūša (3,2 %); vecuma grupā no 12 līdz 18 gadiem – miegainība

(7,4 %), vemšana (4,2 %), diplopija (3,2 %) un nogurums (3,2 %). Zebinix drošums 6 gadus veciem un jaunākiem bērniem vēl nav pierādīts.

Eslikarbazepīna acetāta drošuma profils pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem kopumā bija līdzīgs, izņemot uzbudinājumu (bieži, 1,3 %) un sāpes vēderā (bieži, 2,1 %), kas bija daudz biežāk bērniem nekā pieaugušajiem. Reibonis, miegainība, vertigo, astēnija, gaitas traucējumi, trīce, ataksija, līdzsvara traucējumi, neskaidra redze, caureja un izsitumi bija retāk bērniem nekā pieaugušajiem. Par hiponatriēmiju ziņoja tikai pieaugušajiem. Par alerģisku dermatītu (retāk, 0,8 %) ziņoja tikai pediatriskā populācijā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Eslikarbazepīna acetāta nejaušas pārdozēšanas gadījumā ziņots par centrālās nervu sistēmas simptomiem, piemēram, reiboni, nestabilu gaitu un hemiparēzi. Specifisks antidots nav zināms. Ja nepieciešams, jāveic simptomātiska un uzturoša ārstēšana. Ja nepieciešams, eslikarbazepīna acetāta metabolītus var efektīvi izvadīt ar hemodialīzes palīdzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, karboksamīda atvasinājumi, ATĶ kods: N03AF04

Darbības mehānisms

Precīzs eslikarbazepīna acetāta darbības mehānisms nav zināms. Taču in vitro veiktie elektrofizioloģijas pētījumi liecina, ka gan eslikarbazepīna acetāts, gan tā metabolīti stabilizē no sprieguma atkarīgo nātrija kanālu neaktīvo stāvokli, neļaujot tiem atgriezties aktivizētā stāvoklī un līdz ar to novēršot atkārtotu neironu „uzliesmojumu”.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eslikarbazepīna acetāts un tā aktīvie metabolīti novērsa krampju attīstību neklīniskos modeļos, kas liecina par iespējamu pretkrampju iedarbību cilvēka organismā. Cilvēkiem eslikarbazepīna acetāta farmakoloģiskā aktivitāte tiek realizēta galvenokārt ar aktīvā metabolīta eslikarbazepīna starpniecību.

Klīniskā efektivitāte

Pieaugušie

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāte papildterapijā ir pierādīta četros dubultmaskētos, placebo kontrolētos III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 1703 nejaušināti pieauguši pacienti ar parciālu, pret ārstēšanu ar vienu līdz trim vienlaikus lietotiem pretepilepsijas līdzekļiem rezistentu epilepsiju. Šajos pētījumos nedrīkstēja vienlaikus lietot okskarbazepīnu un felbamātu. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 400 mg (tikai 301 un 302 pētījumā), 800 mg un 1200 mg devas vienu reizi dienā. Eslikarbazepīna acetāta 800 mg un 1200 mg lietošana reizi dienā nozīmīgi efektīvāk nekā placebo mazināja krampju biežumu 12 nedēļu balstterapijas laikā. Procentuālais pacientu daudzums, kam krampju biežums samazinājās par ≥ 50% (analizēts 1581 pacients), III fāzes pētījumos bija 19,3% placebo lietotājiem, 20,8% pacientiem, kas lietoja 400 mg eslikarbazepīna acetāta, 30,5% pacientiem, kas lietoja 800 mg eslikarbazepīna acetāta, un 35,3% pacientiem, kas lietoja 1200 mg eslikarbazepīna acetāta dienā.

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāte monoterapijā ir pierādīta dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā (ilgstošas darbības karbamazepīns) pētījumā 815 nejaušinātiem pieaugušajiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētiem parciāliem krampjiem. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 800 mg, 1200 mg un 1600 mg vienreiz dienā. Aktīvo, salīdzinājumam izvēlēto zāļu – ilgstošas

darbības karbamazepīna – devas bija 200 mg, 400 mg un 600 mg, lietojot divreiz dienā. Visas pētāmās personas bija nejaušinātas mazākās devas saņemšanai, un tikai tad, ja radās krampji, pētāmo personu devu palielināja līdz nākamajam līmenim. No 815 nejaušinātiem pacientiem 401 tika ārstēts ar eslikarbazepīna acetātu, lietojot vienreiz dienā [271 pacients (67,6%) turpināja lietot 800 mg devu,

70 pacienti (17,5%) turpināja lietot 1200 mg devu un 60 pacienti (15,0%) tika ārstēti ar 1600 mg devu]. Primārā efektivitātes analīzē, kurā no pētījuma izslēgtie pacienti tika uzskatīti par pacientiem bez atbildes reakcijas, 71,1% pētāmo personu eslikarbazepīna acetāta grupā un 75,6% pētāmo personu ilgstošas darbības karbamazepīna grupā tika klasificēti kā pacienti bez krampjiem 26 nedēļu novērtēšanas periodā (vidējā riska starpība -4,28%, 95% ticamības intervāls:[-10,30; 1,74]. 26 nedēļu novērtēšanas periodā novērotā ārstēšanas ietekme saglabājās ilgāk par vienu terapijas gadu, un 64,7% pētāmo personu eslikarbazepīna acetāta grupā un 70,3% ilgstošas darbības karbamazepīna grupā tika klasificēti kā pacienti bez krampjiem (vidējā riska starpība -5,46%, 95% ticamības intervāls: [-11,88; 0,97]. Neveiksmīgas ārstēšanas (krampju riska) analīzē, pamatojoties uz laika līdz gadījumam analīzi

(Kaplana-Meijera analīze un Cox regresija), Kaplana-Meijera analīzē aprēķinātie krampju riska rādītāji novērtējuma perioda beigās bija 0,06, lietojot karbamazepīnu, un 0,12, lietojot eslikarbazepīna acetātu, bet viena gada beigās bija papildus riska paaugstināšanās līdz 0,11, lietojot karbamazepīnu, un 0,19, lietojot eslikarbazepīna acetātu (p=0,002).

Pēc viena gada pētāmo personu varbūtība pārtraukt pētījumu nevēlamo blakusparādību vai neefiktivitātes dēļ bija 0,26 eslikarbazepīna acetāta grupā un 0,21 ilgstošas darbības karbamazepīna grupā.

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāti, pārejot uz monoterapiju, novērtēja divos dubultmaskētos, nejaušinātos, kontrolētos pētījumos 365 pieaugušiem pacientiem ar parciāliem krampjiem. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 1200 mg un 1600 mg devas vienreiz dienā. Bezkrampju rādītāji visā 10 nedēļu monoterapijas periodā bija attiecīgi 7,6% (1600 mg) un 8,3% (1200 mg) vienā pētījumā un 10,0% (1,600 mg) un 7,4% (1200 mg) otrā pētījumā.

Gados vecāki cilvēki

Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot to papildterapijas veidā parciālu krampju ārstēšanai gados vecākiem pacientiem, tika izvērtēta vienā nekontrolētā, 26 nedēļas ilgā pētījumā 72 gados vecākiem (vecums ≥ 65 gadi) cilvēkiem. Datu analīze liecina, ka nevēlamu reakciju sastopamība šajā populācijā (65,3%) ir līdzīga sastopamībai vispārējā populācijā, kas piedalījās

dubultaklajos epilepsijas pētījumos (66,8%). Visbiežāk sastopamās individuālās nevēlamās reakcijas bija reibonis (12,5% personu), miegainība (9,7%), nogurums, krampji un hiponatriēmija (katrs 8,3%), nazofaringīts (6,9%) un augšējo elpceļu infekcija (5,6%). Kopumā 26 nedēļu ārstēšanas periodu pabeidza 50 personas no 72 personām, kas uzsāka pētījumu, kas atbilst ārstēšanas turpināšanas rādītājam 69,4% (informāciju par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem skatīt 4.2. apakšpunktā). Pieejamie dati par monoterapijas shēmu gados vecākiem cilvēkiem ir ierobežoti. Tikai dažas pētāmās personas (n=27), kas vecākas par 65 gadiem, monoterapijas pētījumā tika ārstētas ar eslikarbazepīna acetātu.

Pediatriskā populācija

Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot to papildterapijas veidā parciālu krampju ārstēšanai bērniem, tika izvērtēta vienā II fāzes pētījumā bērniem vecumā no 6 līdz 16 gadiem (n=123) un vienā III fāzes pētījumā bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem (n=304). Abi pētījumi bija dubultakli un placebo kontrolēti ar uzturošās terapijas ilgumu attiecīgi 8 nedēļas (208 pētījumā) un 12 nedēļas (305 pētījumā). Pārbaudīja eslikarbazepīna acetāta devas 20 un 30 mg/kg dienā, līdz maksimālajai devai 1200 mg dienā. Mērķa deva bija 30 mg/kg dienā pētījumā 208 un 20 mg/kg dienā pētījumā 305. Devas var pielāgot, pamatojoties uz panesamību un atbildes reakciju uz ārstēšanu.

II fāzes pētījumā efektivitātes novērtējums bija sekundārais mērķis. Standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz uzturošajam periodam pēc mazāko kvadrātu metodes bija nozīmīgi (p<0,001) lielāka, lietojot eslikarbazepīna acetātu, (-34,8 %) salīdzinājumā ar placebo (- 13,8 %). Četrdesmit diviem (50,6 %) pacientiem eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar 10 pacientiem (25,0 %) placebo grupā bija atbildes reakcija (standartizētā krampju biežuma samazināšanās 50%), kas bija nozīmīga atšķirība (p=0,009).

III fāzes pētījumā standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, lietojot eslikarbazepīna acetātu, (-18,1 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) atšķīrās no placebo

(-8,6 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli), bet nebija statistiski nozīmīga (p=0,2490). Četrdesmit vienam (30,6 %) pacientam eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar 40 pacientiem (31,0 %) placebo grupā bija atbildes reakcija (standartizētā krampju biežuma samazināšanās 50 %), kas nebija nozīmīga atšķirība (p = 0,9017). III fāzes pētījumā tika veikta post-hoc apakšgrupu analīze sadalījumā pēc vecuma un vecākiem par 6 gadiem, kā arī sadalījumā pēc devas. No bērniem, vecākiem par 6 gadiem, 36 pacientiem (35,0 %) eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar

29 pacientiem (30,2 %) placebo grupā, bija atbildes reakcija (p = 0,4759), un standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes bija lielāka eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar placebo (-24,4 %, salīdzinot ar -10,5 %). Taču 13,9 % atšķirība nebija statistiski nozīmīga (p = 0,1040). Kopā 39 % pacientiem pētījumā 305 deva tika titrēta līdz maksimālajai iespējamajai devai (30 mg/kg dienā). No tiem, izslēdzot 6 gadus vecus un jaunākus pacientus, 14 (48,3 %) un 11 (30,6 %) pacientiem attiecīgi eslikarbazepīna acetāta un placebo grupā bija atbildes reakcija (p = 0,1514). Lai gan šīs post-hoc apakšgrupu analīzes robustums ir ierobežots, dati liecina, ka iedarbības apjoms ir atkarīgs no vecuma un devas.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Zebinix vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās epilepsijas ar parciāliem krampjiem ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Eslikarbazepīna acetāts tiek plaši pārveidots par eslikarbazepīnu. Pēc perorālas lietošanas eslikarbazepīna acetāta līmenis plazmā parasti paliek zem noteikšanas robežas. Eslikarbazepīna Cmax ir 2–3 h pēc devas lietošanas (tmax). Bioloģisko pieejamību var uzskatīt par augstu, jo urīnā konstatēto metabolītu daudzums atbilda vairāk nekā 90% eslikarbazepīna acetāta devas.

Izkliede

Eslikarbazepīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir relatīvi neliela (< 40%) un nav atkarīga no koncentrācijas. In vitro pētījumos pierādīts, ka varfarīna, diazepāma, digoksīna, fenitoīna un tolbutamīda klātbūtne neatstāja nozīmīgu ietekmi uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Eslikarbazepīna klātbūtne varfarīna, diazepāma, digoksīna, fenitoīna un tolbutamīda saistīšanos nozīmīgi neietekmēja.

Biotransformācija

Eslikarbazepīna acetāts tiek ātri un plaši biotransformēts par tā galveno metabolītu eslikarbazepīnu hidrolītiska pirmā loka metabolisma veidā. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 4 –

5 dienām, lietojot zāles vienu reizi dienā, kas atbilst efektīvam pusperiodam 20 – 24 h. Pētījumos ar veseliem cilvēkiem un pieaugušiem epilepsijas slimniekiem šķietamais eslikarbazepīna pusperiods bija attiecīgi 10 – 20 h un 13 – 20 h. Mazāk nozīmīgi metabolīti plazmā ir R-likarbazepīns un okskarbazepīns, kam pierādīta aktivitāte, kā arī eslikarbazepīna acetāta konjugāti ar glikuronskābi, eslikarbazepīns, R-likarbazepīns un okskarbazepīns.

Eslikarbazepīna acetāts neietekmē savu metabolismu vai klīrensu.

Eslikarbazepīns ir vājš CYP3A4 induktors, un tam ir CYP2C19 inhibējošas īpašības (kā norādīts 4.5. apakšpunktā).

Eslikarbazepīna pētījumos ar svaigiem cilvēka hepatocītiem novērota neliela UGT1A1 mediētas glikuronidēšanas indukcija.

Eliminācija

Eslikarbazepīna acetāta metabolīti no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm nemainītā un glikuronīdu konjugātu veidā. Kopumā eslikarbazepīns un tā glikuronīds veido vairāk nekā 90% no kopējā metabolītu daudzuma, kas izdalās ar urīnu, aptuveni divas trešdaļas nemainītā veidā un viena trešdaļa glikuronīda konjugāta veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika ir lineāra un proporcionāla devai 400–1200 mg diapazonā gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Gados vecākiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu >60 ml/min eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiskās īpašības nemainās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta metabolīti no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm. Pētījums pieaugušajiem pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem liecināja, ka klīrenss ir atkarīgs no nieru darbības. Ārstēšanas laikā ar Zebinix devas pielāgošana ieteicama pacientiem, pieaugušajiem un bērniem, vecākiem par 6 gadiem, kam kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bērniem vecumā no 2 līdz 6 gadiem eslikarbazepīna acetāta lietošana nav ieteicama. Šajā vecumā eliminācijas procesa iekšējā aktivitāte vēl nav nobriedusi.

Eslikarbazepīna acetāta metabolītus no plazmas var izvadīt ar hemodialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika un metabolisms tika vērtēts veseliem cilvēkiem un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pēc vairāku devu iekšķīgas lietošanas. Vidēji smagi aknu darbības traucējumi eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiku neietekmēja. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta.

Dzimums

Pētījumi, kas veikti veseliem cilvēkiem un pacientiem, liecināja, ka dzimums eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiku neietekmē.

Pediatriskā populācija

Līdzīgi, kā tas ir pieaugušajiem, eslikarbazepīna acetāts bērniem intensīvi tiek pārvērsts eslikarbazepīnā. Eslikarbazepīna acetāta līmenis plazmā pēc iekšķīgas lietošanas parasti saglabājas zem kvantitatīvi nosakāmās robežas. Eslikarbazepīna Cmax tiek sasniegta 2-3 stundas pēc devas lietošanas (tmax). Ķermeņa masai tika atklāta ietekme uz izkliedes tilpumu un klīrensu. Turklāt nevar izslēgt no ķermeņa masas neatkarīgu vecuma ietekmi uz klīrensu, īpaši jaunākajā vecuma grupā (2- 6 gadi).

Bērni 6 gadu vecumā un jaunāki

Populācijas farmakokinētikas dati liecina, ka 2-6 gadu vecu bērnu apakšgrupā nepieciešamas devas 27,5 mg/kg dienā un 40 mg/kg dienā, lai panāktu iedarbību, kas līdzvērtīga terapeitiskām devām 20 un 30 mg/kg dienā, un bērniem, vecākiem par 6 gadiem.

Bērni, vecāki par 6 gadiem

Populācijas farmakokinētikas dati liecina, ka bērniem, vecākiem par 6 gadiem, lietojot 20 un

30 mg/kg dienā, novēro līdzīgu eslikarbazepīna iedarbību kā pieaugušajiem, lietojot attiecīgi 800 un 1200 mg eslikarbazepīna acetāta vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumos ar dzīvniekiem novērotās nevēlamās reakcijas radās pie iedarbības līmeņa, kas bija nozīmīgi zemāks par eslikarbazepīna (eslikarbazepīna acetāta galvenā un farmakoloģiski aktīvā metabolīta) klīniskās iedarbības līmeni. Tādējādi, pamatojoties uz salīdzinošu iedarbību, drošuma robežas nav noteiktas.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja nefrotoksicitātes pierādījumus, bet tos nekonstatēja pētījumos ar pelēm vai suņiem, un tas atbilst spontānas hroniskas progresējošas nefropātijas paasinājumam šai sugai.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos pelēm un žurkām novēroja aknu centrilobulāru hipertrofiju un kancerogenitātes pētījumā ar pelēm novēroja palielinātu aknu audzēju sastopamību; šīs atrades atbilst aknu mikrosomu enzīmu indukcijai – ietekme, kas nav novērota pacientiem, kuri saņem eslikarbazepīna acetātu.

Pētījumi ar juvenīliem dzīvniekiem

Atkārtotu devu pētījumos ar juvenīliem suņiem toksicitātes profils bija līdzīgs pieaugušajiem dzīvniekiem novērotajam toksicitātes profilam. 10 mēnešu ilgā perorālas lietošanas pētījumā novēroja kaulu minerālvielu satura, kaulu apvidus un/vai kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanos lumbālajos skriemeļos un/vai augšstila kaulā, lietojot mātītēm lielas devas, kas bija zemākas par eslikarbazepīna klīniskajām devām bērniem.

Genotoksicitātes pētījumi ar eslikarbazepīna acetātu neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurku mātītēm novēroja fertilitātes traucējumus. Fertilitātes pētījumos ar pelēm novērotā implantācijas un dzīvo embriju skaita samazināšanās var arī liecināt par ietekmi uz sieviešu fertilitāti, taču dzelteno ķermeņu skaits netika vērtēts. Eslikarbazepīna acetāts nebija teratogēns žurkām vai trušiem, bet izraisīja skeleta anomālijas pelēm. Embriotoksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un trušiem, lietojot mātītēm toksiskas devas, novēroja pārkaulošanās aizkavēšanos, samazinātu augļa masu un nelielu skeleta un iekšējo orgānu anomāliju skaita palielināšanos. Peri/postnatālos pētījumos ar pelēm un žurkām nevēroja F1 pēcnācēju paaudzes seksuālās attīstības aizkavēšanos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Povidons K 29/32

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri ievietoti kartona kastītēs, kas satur 20 vai 60 tabletes.

ABPE pudeles ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudeles satur 60 tabletes un ir ievietotas kartona kastītēs.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugāle tālr.: +351 22 986 61 00

fakss: +351 22 986 61 99 e-pasts: info@bial.com

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/514/021-023

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2009. gada 21. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 22. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zebinix 400 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 400 mg eslikarbazepīna acetāta (eslicarbazepine acetate).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Baltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar gravējumu „ESL 400” vienā pusē un dalījuma līniju otrā pusē; diametrs 11 mm. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes sadalīšanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zebinix ir indicēts:

monoterapijai pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju, lai ārstētu parciālus krampjus ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās;

papildterapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, vecākiem par 6 gadiem, kuriem ir parciāli krampji ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Zebinix var lietot kā monoterapiju vai pievienot esošajai pretkrampju terapijai. Ieteicamā sākumdeva ir 400 mg reizi dienā, kas jāpalielina līdz 800 mg reizi dienā pēc vienas vai divām nedēļām. Ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, devu var palielināt līdz 1200 mg reizi dienā Dažiem pacientiem, kuri izmanto monoterapijas shēmu, ieguvumu var nodrošināt, lietojot 1600 mg devu vienreiz dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Ja nav nieru darbības traucējumu, gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā ļoti ierobežotos datus par 1600 mg monoterapijas shēmu gados vecākiem cilvēkiem, šī deva nav ieteicama šai pacientu grupai.

Nieru darbības traucējumi

Ārstējot pacientus, pieaugušos un bērnus, vecākus par 6 gadiem, ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un deva jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam (CLCR):

-CLCR > 60 ml/min: devas pielāgošana nav nepieciešama;

-CLCR 30-60 ml/min: sākumdeva 200 mg (vai 5 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) vienu reizi dienā vai 400 mg (vai 10 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) pārdienās 2 nedēļas, pēc tam

lietojot 400 mg (vai 10 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) devu vienu reizi dienā. Taču, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, devu var palielināt;

-CLCR < 30 ml/min: lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo nav pietiekamas informācijas.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), un tādēļ tā lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Pediatriskā populācija Bērni, vecāki par 6 gadiem

Ieteicamā sākumdeva ir 10 mg/kg vienu reizi dienā. Pamatojoties uz individuālo atbildes reakciju, deva jāpalielina katru nedēļu vai katru otro nedēļu par 10 mg/kg dienā līdz 30 mg/kg dienā. Maksimālā deva ir 1200 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bērni ar ķermeņa masu ≥60 kg

Bērniem ar ķermeņa masu 60 kg vai vairāk ir jādod tāda pati deva kā pieaugušajiem. Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem 6 gadu vecumā un jaunākiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Zebinix var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Zāļu formu maiņa

Tā kā salīdzinošie biopieejamības dati tabletes un suspensijas zāļu formai nav pieejami, mainot pacientiem vienu zāļu formu pret citu, ir jāievēro piesardzība.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, kādu no karboksamīda atvasinājumiem (piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Domas par pašnāvību

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ ārstēti ar pretepilepsijas aktīvām vielām, ziņots par pašnāvnieciskām domām un rīcību. Arī nejaušinātu, placebo kontrolētu pretepilepsijas līdzekļu pētījumu metaanalīze liecināja par nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un rīcības risku. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību, lietojot eslikarbazepīna acetātu. Tādēļ jākontrolē, vai pacientiem nerodas pašnāvniecisku domu un rīcības pazīmes, un jāapsver piemērota ārstēšana. Ja rodas pašnāvniecisku domu vai rīcības pazīmes, pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību.

Nervu sistēmas traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta lietošana ir saistīta ar dažām centrālās nervu sistēmas blakusparādībām, piemēram, reiboni un miegainību, kas var palielināt nejaušas savainošanās iespējamību.

Citi brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Zebinix lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski, lai mazinātu iespējamo krampju biežuma palielināšanos.

Ādas reakcijas

Klīniskajos pētījumos epilepsijas pacientiem izsitumi kā blakusparādība radās 1,2 % no kopējā ar Zebinix ārstēto cilvēku skaita. Ja rodas paaugstinātas jutības pazīmes vai simptomi, eslikarbazepīna acetāta lietošana ir jāpārtrauc.

HLA-B*1502 alēle - tradicionālās ķīniešu un taizemiešu un citās Āzijas izcelsmes populācijās

Konstatēts, ka HLA-B*1502 tradicionālās ķīniešu un taizemiešu izcelsmes cilvēkiem ir cieši saistīta ar Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) risku ārstēšanas laikā ar karbamazepīnu. Eslikarbazepīna acetāta ķīmiskā uzbūve ir līdzīga karbamazepīna ķīmiskajai uzbūvei, un, iespējams, ka pacientiem ar pozitīvu HLA-B*1502 pastāv SJS risks pēc terapijas ar eslikarbazepīna acetātu. HLA-B*1502 nēsātāju izplatība tradicionālā ķīniešu un taizemiešu izcelsmes populācijā ir aptuveni 10%. Ja iespējams, pirms ārstēšanas sākšanas ar karbamazepīnu vai tam ķīmiski radniecīgām aktīvām vielām jānoskaidro, vai šiem cilvēkiem nav šīs alēles. Ja šādas etniskās izcelsmes pacientiem konstatē pozitīvu HLA-B*1502 alēles testu, eslikarbazepīna acetāta lietošanu var apsvērt, ja ieguvumi pārsniedz risku.

Ņemot vērā šīs alēles izplatību citās Āzijas populācijās (piem., vairāk kā 15% filipīniešu un malaiziešu populācijā), var apsvērt riska populācijas ģenētisko testēšanu uz HLA-B*1502 klātbūtni.

HLA-A*3101 alēle - eiropiešu izcelsmes un japāņu populācijā

Daži dati liecina, ka HLA-A*3101 ir saistīta ar paaugstinātu karbamazepīna izraisītu ādas nevēlamo blakusparādību, tostarp Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) un toksiskās epidermas nekrolīzes (TEN), zāļu izraisītu izsitumu ar eozinofiliju (DRESS) vai ne tik smagas akūtas ģeneralizētas eksantematozas pustulozes (AGEP) un makulopapulāru izsitumu risku eiropiešu izcelsmes cilvēkiem un japāņiem. HLA-A*3101 alēles biežums ir ļoti atšķirīgs dažādās etniskās populācijās. HLA-A*3101 alēles izplatība eiropiešu populācijā ir 2-5% un japāņu populācija – aptuveni 10%.

HLA-A*3101 alēles esamība var paaugstināt karbamazepīna izraisīto ādas reakciju (pārsvarā ne tik smagu) risku no 5,0% vispārējā populācijā līdz 26,0% eiropiešu izcelsmes cilvēkiem, turpretim tās trūkums var samazināt risku no 5,0% līdz 3,8%.

Nav pietiekami daudz datu, kas atbalstītu ieteikumu veikt HLA-A*3101 skrīningu pirms ārstēšanas sākšanas ar karbamazepīnu vai tam ķīmiski radniecīgiem savienojumiem.

Ja zināms, ka eiropiešu vai japāņu izcelsmes pacientiem ir pozitīvs HLA-A*3101 alēles tests, karbamazepīna vai tam ķīmiski radniecīgu savienojumu lietošanu var apsvērt, ja ieguvumi pārsniedz risku.

Hiponatriēmija

Par hiponatriēmiju kā blakusparādību ziņots 1,5 % ar Zebinix ārstēto pacientu. Vairumā gadījumu hiponatriēmija ir asimptomātiska, taču to var pavadīt tādi klīniskie simptomi kā krampju pastiprināšanās, apjukums, samaņas traucējumi. Hiponatriēmijas biežums palielinājās līdz ar eslikarbazepīna acetāta devu. Pacientiem ar esošu nieru slimību, kas izraisa hiponatriēmiju, vai pacientiem, kas tiek vienlaikus ārstēti ar zālēm, kas pašas var izraisīt hiponatriēmiju (piemēram, diurētiskiem līdzekļiem, desmopresīnu, karbamazepīnu), pirms ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu un tās laikā jākontrolē nātrija līmenis serumā. Nātrija līmenis serumā jānosaka arī tad, ja rodas hiponatriēmijas klīniskās pazīmes. Turklāt nātrija līmenis jānosaka arī standarta laboratoriskās izmeklēšanas laikā. Ja attīstās klīniski nozīmīga hiponatriēmija, eslikarbazepīna acetāta lietošana ir jāpārtrauc.

PR intervāls

Klīniskos pētījumos ar eslikarbazepīna acetātu ir novērota PR intervāla pagarināšanās. Piesardzība jāievēro pacientiem ar medicīniskiem stāvokļiem (piemēram, zemu tiroksīna līmeni, sirds vadīšanas traucējumiem) vai lietojot vienlaikus zāles, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos.

Nieru darbības traucējumi

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība, un deva jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar CLCR <30 ml/min zāļu lietošana nav ieteicama, jo nav pietiekamas informācijas.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā ir maz klīnisko datu par pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un nav farmakokinētisko un klīnisko datu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem eslikarbazepīna acetāts jālieto piesardzīgi, un to nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

Eslikarbazepīna acetāts tiek plaši pārveidots par eslikarbazepīnu, kas tiek izvadīts galvenokārt glikuronidācijas veidā. In vitro eslikarbazepīns ir vājš CYP3A4 un UDF-glikuroniltransferāžu induktors. In vivo eslikarbazepīns uzrādīja inducējošu iedarbību uz zālēm, kas galvenokārt tiek eliminētas metabolisma ceļā ar CYP3A4 (t.i., simvastatīns) palīdzību. Tādējādi, lietojot vienlaicīgi ar eslikarbazepīna acetātu, var būt nepieciešams palielināt to zāļu devu, kas galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4 palīdzību. Eslikarbazepīnam in vivo var būt inducējoša iedarbība uz to zāļu metabolismu, kas tiek eliminētas galvenokārt konjugācijas ceļā, izmantojot UDP- glikuroniltransferāzes. Sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar Zebinix vai mainot devu, jauns enzīmu aktivitātes līmenis var tikt sasniegts 2 – 3 nedēļu laikā. Šī aizkavēšanās jāņem vērā, ja Zebinix lieto tieši pirms citiem zāļu līdzekļiem, kuru deva, lietojot vienlaikus ar Zebinix, ir jāpielāgo, vai kombinācijā ar šādām zālēm. Eslikarbazepīns inhibē CYP2C19. Tādējādi, lietojot vienlaikus lielas eslikarbazepīna acetāta devas un zāles, ko metabolizē galvenokārt CYP2C19 (t.i., fenitoīns), iespējama mijiedarbība.

Mijiedarbība ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem

Karbamazepīns

Veselu subjektu pētījumā 800 mg eslikarbazepīna acetāta vienreiz dienā un 400 mg karbamazepīna divreiz dienā vienlaicīga nozīmēšana izraisīja aktīvā metabolīta eslikarbazepīna iedarbības samazināšanos vidēji par 32%, ko, ļoti iespējams, radīja glikouronidācijas indukcija. Izmaiņas karbamazepīna vai tā metabolīta karbamazepīna epoksīda iedarbībā netika konstatētas. Pamatojoties uz individuālu atbildes reakciju, eslikarbazepīna acetāta devu var būt nepieciešams palielināt, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar karbamazepīnu. Pacientu pētījumu rezultāti liecina, ka vienlaicīga ārstēšana paaugstina šādu nevēlamo blakusparādību risku: diplopijas, koordinācijas traucējumu un reiboņa. Nevar izslēgt citu specifisku vienlaicīgas karbamazepīna un eslikarbazepīna acetāta lietošanas izraisītu nevēlamu blakusparādību riska pieaugumu.

Fenitoīns

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem 1200 mg eslikarbazepīna acetāta lietošana reizi dienā vienlaicīgi ar fenitoīnu izraisīja aktīvā metabolīta, eslikarbazepīna, iedarbības samazināšanos vidēji par 31 - 33%, ko ar vislielāko varbūtību izraisīja glikuronidācijas indukcija, un fenitoīna iedarbības palielināšanos par 31 – 35%, ko ar vislielāko varbūtību izraisīja CYP2C19 inhibīcija. Ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, eslikarbazepīna acetāta deva var būt jāpalielina, un fenitoīna deva var būt jāsamazina.

Lamotrigīns

Glikuronidācija ir galvenais metabolisma ceļš gan eslikarbazepīnam, gan lamotrigīnam, un tādēļ paredzama mijiedarbība. Pētījumā, veseliem cilvēkiem lietojot 1200 mg eslikarbazepīna acetāta reizi dienā, konstatēta neliela vidēji izteikta farmakokinētiska mijiedarbība (lamotrigīna iedarbība samazinājās par 15%) starp eslikarbazepīna acetātu un lamotrigīnu, un līdz ar to devas pielāgošana nav nepieciešama. Taču mainības dēļ indivīdu vidū dažiem cilvēkiem šī ietekme var būt klīniski nozīmīga.

Topiramāts

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot vienlaikus eslikarbazepīna acetātu pa 1200 mg reizi dienā un topiramātu, nozīmīgas eslikarbazepīna iedarbības pārmaiņas nekonstatēja, bet topiramāta iedarbība samazinājās par 18%, ar vislielāko varbūtību tas skaidrojams ar samazinātu topiramāta biopieejamību. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Valproāts un levetiracetāms

III fāzes pētījumu epileptisku pieaugušo pacientu vidū populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaicīga nozīmēšana ar valproātu vai levetiracetamu neietekmēja eslikarbazepīna iedarbību, bet tas netika apstiprināts tradicionālos mijiedarbības pētījumos.

Okskarbazepīns

Eslikarbazepīna acetāta vienlaicīga lietošana ar okskarbazepīnu nav ieteicama, jo tas var iztaisīt aktīvo metabolītu pārmērīgu iedarbību.

Citas zāles

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Lietojot eslikarbazepīna acetātu pa 1200 mg reizi dienā sievietēm, kuras lieto kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus, novērota levonorgestrela un etinilestradiola sistēmiskās ietekmes mazināšanās vidēji par 37% un 42%, domājams, CYP3A4 indukcijas dēļ. Tādēļ reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar Zebinix un līdz konkrētā menstruālā cikla beigām pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto piemērota kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Simvastatīns

Veselu subjektu pētījumā konstatēja simvastatīna sistēmiskās iedarbības samazināšanos vidēji par 50%, nozīmējot vienlaicīgi ar 800 mg eslikarbazepīna vienreiz dienā, ko, ļoti iespējams, izraisīja CYP3A4 indukcija. Lietojot vienlaicīgi ar eslikarbazepīna acetātu, var būt nepieciešama simvastatīna devas palielināšana.

Rosuvastatīns

Lietojot vienlaicīgi ar 1200 mg eslikarbazepīna acetāta vienu reizi dienā, veselām personām novēroja sistēmiskās iedarbības samazināšanos vidēji par 36 - 39%. Šīs samazināšanās mehānisms nav zināms, bet tas varētu būt saistīts vai nu tikai ar traucējumiem rosuvastatīna transportētāja aktivitātē, vai kombinācijā ar tā metabolisma indukciju. Tā kā saistība starp iedarbību un zāļu aktivitāti nav skaidra, ieteicama atbildes reakcijas uz terapiju (piemēram, holesterīna līmeņa) kontrole.

Varfarīns

1200 mg eslikarbazepīna acetāta lietošana reizi dienā vienlaikus ar varfarīnu izraisīja nelielu (23%), bet statistiski nozīmīgu S-varfarīna ietekmes samazināšanos. Ietekmi uz R-varfarīna farmakokinētiku vai asinsreci nenovēroja. Taču, ņemot vērā, ka mijiedarbība cilvēku vidū var būt atšķirīga, pirmās nedēļas pēc varfarīna un eslikarbazepīna acetāta vienlaicīgas lietošanas sākšanas vai pārtraukšanas īpaša uzmanība jāpievērš INR kontrolei.

Digoksīns

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot 1200 mg eslikarbazepīna acetāta reizi dienā, ietekme uz digoksīna farmakokinētiku nav konstatēta, kas liecina, ka eslikarbazepīna acetātam nepiemīt ietekme uz transportētāju P-glikoproteīnu.

Monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI)

Ņemot vērā eslikarbazepīna acetāta strukturālo līdzību ar tricikliskajiem antidepresantiem, teorētiski ir iespējama mijiedarbība starp eslikarbazepīna acetātu un MAOI.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar epilepsiju un pretepilepsijas līdzekļiem saistītais vispārējais risks

Pierādīts, ka ar epilepsiju slimojošo sieviešu pēcnācējiem anomāliju izplatība ir 2 – 3 reizes lielāka nekā aptuvenais biežums 3% vispārējā populācijā. Visbiežāk ziņots par lūpu šķeltni, kardiovaskulārām anomālijām un neirālās caurulītes defektiem. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapija, tādēļ ir svarīgi, kad vien iespējams, izmantot monoterapiju. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību vai kurām var iestāties grūtniecība, jāsniedz speciālista padoms. Ja sieviete plāno grūtniecību, pretepilepsijas līdzekļu lietošanas nepieciešamība jāpārskata. Pretepilepsijas terapiju nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmes, kas var radīt nopietnas sekas gan mātei, gan bērnam.

Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija

Eslikarbazepīna acetāts nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontracepcijas līdzekļiem. Tādēļ ārstēšanas laikā un līdz konkrētā menstruālā cikla beigām pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Informācijas par eslikarbazepīna acetāta lietošanu grūtniecēm nav. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt Fertilitāte). Ja sievietei, kura lieto eslikarbazepīna acetātu, iestājas grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību, Zebinix lietošana rūpīgi jāpārvērtē. Jālieto mazākā efektīvā deva un, ja iespējams, priekšroka dodama monoterapijai, vismaz pirmajos trijos grūtniecības mēnešos. Pacientiem jāsniedz padoms par palielināta anomāliju riska iespējamību un jādod iespēja veikt prenatālo skrīningizmeklēšanu.

Uzraudzība un profilakse

Pretepilepsijas līdzekļi var veicināt folskābes deficīta veidošanos, kas ir iespējams augļa anomāliju attīstību veicinošs faktors. Pirms grūtniecības un tās laikā ieteicams papildus lietot folskābi. Tā kā šīs papildterapijas efektivitāte nav pierādīta, specifisku prenatālu diagnostiku var piedāvāt pat sievietēm, kuras papildus lieto folskābi.

Jaundzimušais

Ziņots par pretepilepsijas līdzekļu izraisītiem asiņošanas traucējumiem jaundzimušajiem. Piesardzības nolūkā kā profilaktisks līdzeklis dažās pēdējās grūtniecības nedēļās un jaundzimušajam jāievada K1 vitamīns.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eslikarbazepīna acetāts/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka eslikarbazepīns izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam, tādēļ ārstēšanas laikā ar eslikarbazepīna acetātu bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par eslikarbazepīna acetāta ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes traucējumus pēc ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zebinix maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Dažiem pacientiem var rasties reibonis, miegainība vai redzes traucējumi, īpaši sākot ārstēšanu. Tādēļ pacientiem jāpaskaidro, ka var būt traucētas viņu fiziskās un/vai psihiskās spējas, kas nepieciešamas mehānismu apkalpošanai un transportlīdzekļa vadīšanai, un ka viņiem nav ieteicams veikt šīs darbības, kamēr nav noskaidrots, vai viņu spējas nav traucētas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos (papildterapija un monoterapija) ar eslikarbazepīna acetātu ārstēja

2434 pacientus ar parciāliem krampjiem (1983 pieaugušie pacienti un 451 pediatriskais pacients), un 51% šo pacientu radās nevēlamas blakusparādības.

Blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas un radās galvenokārt pirmajās ārstēšanas nedēļās ar eslikarbazepīna acetātu.

Zebinix konstatētais risks pārsvarā ir ar zāļu klasi saistītas, no devas atkarīgas nevēlamās blakusparādības. Visbiežākās placebo kontrolētos papildterapijas pētījumos pieaugušajiem epilepsijas pacientiem un aktīvi kontrolētā monoterapijas pētījumā, kurā salīdzināja eslikarbazepīna acetātu ar ilgstošas darbības karbamazepīnu, ziņotās nevēlamās reakcijas bija reibonis, miegainība, galvassāpes un slikta dūša. Vairums nevēlamo reakciju ziņotas <3% personu jebkurā terapijas grupā.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Turpmākajā tabulā norādītas ar eslikarbazepīna acetātu saistītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Nevēlamo blakusparādību klasifikācijai ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1.tabula. Ar Zebinix lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības periodā

Orgānu sistēmu

Ļoti

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klasifikācija

bieži

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

Anēmija

Trombocitopēnija,

sistēmas traucējumi

 

 

 

leikopēnija

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

Hipotireoze

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Hiponatriēmija,

Elektrolītu līdzsvara

 

uztures traucējumi

 

samazināta

traucējumi,

 

 

 

ēstgriba

dehidratācija,

 

 

 

 

hipohlorēmija

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Psihotiski traucējumi,

 

traucējumi

 

 

apātija, depresija,

 

 

 

 

nervozitāte,

 

 

 

 

uzbudinājums,

 

 

 

 

aizkaitināmība,

 

 

 

 

uzmanības

 

 

 

 

deficīts/hiperaktivitātes

 

 

 

 

sindroms, apjukums,

 

 

 

 

garastāvokļa

 

 

 

 

svārstības, raudāšana,

 

 

 

 

psihomotora aizture,

 

 

 

 

nemiers

 

Nervu sistēmas

Reibonis,

Galvassāpes,

Koordinācijas

 

traucējumi

miegainība

uzmanības

traucējumi, atmiņas

 

 

 

traucējumi,

traucējumi, amnēzija,

 

 

 

trīce, ataksija,

hipersomnija, sedācija,

 

 

 

līdzsvara

afāzija, dizestēzija,

 

 

 

traucējumi

distonija, letarģija,

 

 

 

 

parosmija, smadzenīšu

 

 

 

 

sindroms, krampji,

 

 

 

 

perifēra neiropātija,

 

 

 

 

nistagms, runas

 

 

 

 

traucējumi, dizartrija,

 

 

 

 

dedzināšanas sajūta,

 

 

 

 

parestēzija, migrēna

 

Acu bojājumi

 

Redzes

Redzes traucējumi,

 

 

 

dubultošanās,

oscilopsijas,

 

 

 

neskaidra redze

binokulāro acu kustību

 

 

 

 

traucējumi, acs

 

 

 

 

hiperēmija

 

Ausu un labirinta

 

Reibonis

Pavājināta dzirde,

 

bojājumi

 

 

troksnis ausīs

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirdsklauves,

 

traucējumi

 

 

bradikardija

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipertensija (ieskaitot

 

traucējumi

 

 

hipertonisko krīzi),

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

pietvīkums, perifēra

 

 

 

 

salšanas sajūta

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Deguna asiņošana,

 

traucējumi, krūšu

 

 

sāpes krūtīs

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Slikta dūša,

Aizcietējumi;

Pankreatīts

traucējumi

 

vemšana,

dispepsija, gastrīts,

 

 

 

caureja

sāpes vēderā, sausa

 

 

 

 

mute, nepatīkama

 

 

 

 

sajūta vēderā, vēdera

 

 

 

 

uzpūšanās, gingivīts,

 

 

 

 

melēna, zobu sāpes

 

Aknu un/vai žults

 

 

Aknu darbības

 

izvades sistēmas

 

 

traucējumi

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

Alopēcija, sausa āda,

Zāļu izraisīta

audu bojājumi

 

 

hiperhidroze, eritēma,

reakcija ar

 

 

 

ādas bojājumi, nieze,

eozinofīliju un

 

 

 

alerģisks dermatīts

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu un

 

 

Mialģija, kaulu

 

saistaudu sistēmas

 

 

vielmaiņas traucējumi,

 

bojājumi

 

 

muskuļu vājums, sāpes

 

 

 

 

rokās un kājās

 

Nieru un

 

 

Urīnceļu infekcija

 

urīnizvades

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

 

Nespēks, gaitas

Nespēks, drebuļi,

 

traucējumi un

 

traucējumi,

perifēra tūska

 

reakcijas

 

astēnija

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

Pazemināts

 

 

 

 

asinsspiediens,

 

 

 

 

samazināta ķermeņa

 

 

 

 

masa, paaugstināts

 

 

 

 

asinsspiediens,

 

 

 

 

samazināts nātrija

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

samazināts hlorīdu

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

osteokalcīna līmenis,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

hematokrīts,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

hemoglobīna līmenis,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

transamināžu līmenis

 

Traumas,

 

 

Zāļu toksiska ietekme,

 

saindēšanās un ar

 

 

kritieni, termiski

 

manipulācijām

 

 

apdegumi

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

 

 

 

Acu bojājumi un nervu sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri placebo kontrolētos pētījumos tiek vienlaikus ārstēti ar karbamazepīnu un eslikarbazepīna acetātu, novēroja šādas nevēlamās blakusparādības: redzes dubultošanās (11,4 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu, 2,4 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu), koordinācijas traucējumi (6,7 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu,

2,7 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu) un reibonis (30,0 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu, 11,5 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu), skatīt

4.5. apakšpunktu.

PR intervāls

Eslikarbazepīna acetāta lietošana ir saistīta ar PR intervāla pagarināšanos. Var rasties ar PR intervāla pagarināšanos saistītas blakusparādības (piemēram, AV blokāde, ģībonis, bradikardija).

Ar zāļu klasi saistītas nevēlamās reakcijas

Placebo kontrolētos pētījumos, īstenojot epilepsijas programmu ar eslikarbazepīna acetātu, reti sastopamas blakusparādības, piemēram, kaulu smadzeņu darbības nomākumu, anafilaktiskas reakcijas, smagas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu), sistēmas sarkano vilkēdi vai nopietnas sirds aritmijas, nenovēroja. Taču par tām ziņots, lietojot okskarbazepīnu, tādēļ nevar izslēgt to rašanos pēc ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu.

Ir saņemti ziņojumi par samazinātu kaulu minerālo blīvumu, osteopēniju, osteoporozi un kaulu lūzumiem pacientiem, kuri ilgstoši lieto terapiju ar strukturāli līdzīgiem pretepilepsijas līdzekļiem – karbamazepīnu un okskarbazepīnu. Mehānisms, kas ietekmē kaulu vielmaiņu, nav noskaidrots.

Pediatriskā populācija

Placebo kontrolētos pētījumos, iekļaujot pacientus vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar parciāliem krampjiem (238 pacienti ārstēti ar eslikarbazepīna acetātu un 189 – ar placebo), 35,7 % ar eslikarbazepīna acetātu ārstēto pacientu un 19 % ar placebo ārstēto pacientu bija nevēlamas reakcijas. Visbiežākās nevēlamās reakcijas ar eslikarbazepīna acetātu ārstēto grupā bija diplopija (5,0 %), miegainība (8,0 %) un vemšana (4,6 %).

Eslikarbazepīna acetāta nevēlamo reakciju profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās. Vecuma grupā no 6 līdz 11 gadiem visbiežāk novērotās nevēlamās reakcijas vairāk nekā diviem ar eslikarbazepīna acetātu ārstētiem pacientiem bija diplopija (9,5 %), miegainība (7,4 %), reibonis (6,3 %), krampji (6,3 %) un slikta dūša (3,2 %); vecuma grupā no 12 līdz 18 gadiem – miegainība (7,4 %), vemšana (4,2 %), diplopija (3,2 %) un nogurums (3,2 %). Zebinix drošums 6 gadus veciem un jaunākiem bērniem vēl nav pierādīts.

Eslikarbazepīna acetāta drošuma profils pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem kopumā bija līdzīgs, izņemot uzbudinājumu (bieži, 1,3 %) un sāpes vēderā (bieži, 2,1 %), kas bija daudz biežāk bērniem nekā pieaugušajiem. Reibonis, miegainība, vertigo, astēnija, gaitas traucējumi, trīce, ataksija, līdzsvara traucējumi, neskaidra redze, caureja un izsitumi bija retāk bērniem nekā pieaugušajiem. Par hiponatriēmiju ziņoja tikai pieaugušajiem. Par alerģisku dermatītu (retāk, 0,8 %) ziņoja tikai pediatriskā populācijā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Eslikarbazepīna acetāta nejaušas pārdozēšanas gadījumā ziņots par centrālās nervu sistēmas simptomiem, piemēram, reiboni, nestabilu gaitu un hemiparēzi. Specifisks antidots nav zināms. Ja nepieciešams, jāveic simptomātiska un uzturoša ārstēšana. Ja nepieciešams, eslikarbazepīna acetāta metabolītus var efektīvi izvadīt ar hemodialīzes palīdzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, karboksamīda atvasinājumi, ATĶ kods: N03AF04

Darbības mehānisms

Precīzs eslikarbazepīna acetāta darbības mehānisms nav zināms. Taču in vitro veiktie elektrofizioloģijas pētījumi liecina, ka gan eslikarbazepīna acetāts, gan tā metabolīti stabilizē no sprieguma atkarīgo nātrija kanālu neaktīvo stāvokli, neļaujot tiem atgriezties aktivizētā stāvoklī un līdz ar to novēršot atkārtotu neironu „uzliesmojumu”.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eslikarbazepīna acetāts un tā aktīvie metabolīti novērsa krampju attīstību neklīniskos modeļos, kas liecina par iespējamu pretkrampju iedarbību cilvēka organismā. Cilvēkiem eslikarbazepīna acetāta farmakoloģiskā aktivitāte tiek realizēta galvenokārt ar aktīvā metabolīta eslikarbazepīna starpniecību.

Klīniskā efektivitāte

Pieaugušie

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāte papildterapijā ir pierādīta četros dubultmaskētos, placebo kontrolētos III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 1703 nejaušināti pieauguši pacienti ar parciālu, pret ārstēšanu ar vienu līdz trim vienlaikus lietotiem pretepilepsijas līdzekļiem rezistentu epilepsiju. Šajos pētījumos nedrīkstēja vienlaikus lietot okskarbazepīnu un felbamātu. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 400 mg (tikai 301 un 302 pētījumā), 800 mg un 1200 mg devas vienu reizi dienā. Eslikarbazepīna acetāta 800 mg un 1200 mg lietošana reizi dienā nozīmīgi efektīvāk nekā placebo mazināja krampju biežumu 12 nedēļu balstterapijas laikā. Procentuālais pacientu daudzums, kam krampju biežums samazinājās par ≥ 50% (analizēts 1581 pacients), III fāzes pētījumos bija 19,3% placebo lietotājiem, 20,8% pacientiem, kas lietoja 400 mg eslikarbazepīna acetāta, 30,5% pacientiem, kas lietoja 800 mg eslikarbazepīna acetāta, un 35,3% pacientiem, kas lietoja 1200 mg eslikarbazepīna acetāta dienā.

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāte monoterapijā ir pierādīta dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā (ilgstošas darbības karbamazepīns) pētījumā 815 nejaušinātiem pieaugušajiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētiem parciāliem krampjiem. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 800 mg, 1200 mg un 1600 mg vienreiz dienā. Aktīvo, salīdzinājumam izvēlēto zāļu – ilgstošas

darbības karbamazepīna – devas bija 200 mg, 400 mg un 600 mg, lietojot divreiz dienā. Visas pētāmās personas bija nejaušinātas mazākās devas saņemšanai, un tikai tad, ja radās krampji, pētāmo personu devu palielināja līdz nākamajam līmenim. No 815 nejaušinātiem pacientiem 401 tika ārstēts ar eslikarbazepīna acetātu, lietojot vienreiz dienā [271 pacients (67,6%) turpināja lietot 800 mg devu,

70 pacienti (17,5%) turpināja lietot 1200 mg devu un 60 pacienti (15,0%) tika ārstēti ar 1600 mg devu]. Primārā efektivitātes analīzē, kurā no pētījuma izslēgtie pacienti tika uzskatīti par pacientiem bez atbildes reakcijas, 71,1% pētāmo personu eslikarbazepīna acetāta grupā un 75,6% pētāmo personu ilgstošas darbības karbamazepīna grupā tika klasificēti kā pacienti bez krampjiem 26 nedēļu novērtēšanas periodā (vidējā riska starpība -4,28%, 95% ticamības intervāls:[-10,30; 1,74]. 26 nedēļu novērtēšanas periodā novērotā ārstēšanas ietekme saglabājās ilgāk par vienu terapijas gadu, un 64,7% pētāmo personu eslikarbazepīna acetāta grupā un 70,3% ilgstošas darbības karbamazepīna grupā tika klasificēti kā pacienti bez krampjiem (vidējā riska starpība -5,46%, 95% ticamības intervāls: [-11,88; 0,97]. Neveiksmīgas ārstēšanas (krampju riska) analīzē, pamatojoties uz laika līdz gadījumam analīzi (Kaplana-Meijera analīze un Cox regresija), Kaplana-Meijera analīzē aprēķinātie krampju riska rādītāji novērtējuma perioda beigās bija 0,06, lietojot karbamazepīnu, un 0,12, lietojot eslikarbazepīna acetātu, bet viena gada beigās bija papildus riska paaugstināšanās līdz 0,11, lietojot karbamazepīnu, un 0,19, lietojot eslikarbazepīna acetātu (p=0,002).

Pēc viena gada pētāmo personu varbūtība pārtraukt pētījumu nevēlamo blakusparādību vai neefiktivitātes dēļ bija 0,26 eslikarbazepīna acetāta grupā un 0,21 ilgstošas darbības karbamazepīna grupā.

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāti, pārejot uz monoterapiju, novērtēja divos dubultmaskētos, nejaušinātos, kontrolētos pētījumos 365 pieaugušiem pacientiem ar parciāliem krampjiem. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 1200 mg un 1600 mg devas vienreiz dienā. Bezkrampju rādītāji visā 10 nedēļu monoterapijas periodā bija attiecīgi 7,6% (1600 mg) un 8,3% (1200 mg) vienā pētījumā un 10,0% (1,600 mg) un 7,4% (1200 mg) otrā pētījumā.

Gados vecāki cilvēki

Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot to papildterapijas veidā parciālu krampju ārstēšanai gados vecākiem pacientiem, tika izvērtēta vienā nekontrolētā, 26 nedēļas ilgā pētījumā 72 gados vecākiem (vecums ≥ 65 gadi) cilvēkiem. Datu analīze liecina, ka nevēlamu reakciju sastopamība šajā populācijā (65,3%) ir līdzīga sastopamībai vispārējā populācijā, kas piedalījās

dubultaklajos epilepsijas pētījumos (66,8%). Visbiežāk sastopamās individuālās nevēlamās reakcijas bija reibonis (12,5% personu), miegainība (9,7%), nogurums, krampji un hiponatriēmija (katrs 8,3%), nazofaringīts (6,9%) un augšējo elpceļu infekcija (5,6%). Kopumā 26 nedēļu ārstēšanas periodu pabeidza 50 personas no 72 personām, kas uzsāka pētījumu, kas atbilst ārstēšanas turpināšanas rādītājam 69,4% (informāciju par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem skatīt 4.2. apakšpunktā). Pieejamie dati par monoterapijas shēmu gados vecākiem cilvēkiem ir ierobežoti. Tikai dažas pētāmās personas (n=27), kas vecākas par 65 gadiem, monoterapijas pētījumā tika ārstētas ar eslikarbazepīna acetātu.

Pediatriskā populācija

Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot to papildterapijas veidā parciālu krampju ārstēšanai bērniem, tika izvērtēta vienā II fāzes pētījumā bērniem vecumā no 6 līdz 16 gadiem (n=123) un vienā III fāzes pētījumā bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem (n=304). Abi pētījumi bija dubultakli un placebo kontrolēti ar uzturošās terapijas ilgumu attiecīgi 8 nedēļas (208 pētījumā) un 12 nedēļas (305 pētījumā). Pārbaudīja eslikarbazepīna acetāta devas 20 un 30 mg/kg dienā, līdz maksimālajai devai 1200 mg dienā. Mērķa deva bija 30 mg/kg dienā pētījumā 208 un 20 mg/kg dienā pētījumā 305. Devas var pielāgot, pamatojoties uz panesamību un atbildes reakciju uz ārstēšanu.

II fāzes pētījumā efektivitātes novērtējums bija sekundārais mērķis. Standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz uzturošajam periodam pēc mazāko kvadrātu metodes bija nozīmīgi (p<0,001) lielāka, lietojot eslikarbazepīna acetātu, (-34,8 %) salīdzinājumā ar placebo (- 13,8 %). Četrdesmit diviem (50,6 %) pacientiem eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar 10 pacientiem (25,0 %) placebo grupā bija atbildes reakcija (standartizētā krampju biežuma samazināšanās 50%), kas bija nozīmīga atšķirība (p=0,009).

III fāzes pētījumā standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, lietojot eslikarbazepīna acetātu, (-18,1 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) atšķīrās no placebo

(-8,6 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli), bet nebija statistiski nozīmīga (p=0,2490). Četrdesmit vienam (30,6 %) pacientam eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar 40 pacientiem (31,0 %) placebo grupā bija atbildes reakcija (standartizētā krampju biežuma samazināšanās 50 %), kas nebija nozīmīga atšķirība (p = 0,9017). III fāzes pētījumā tika veikta post-hoc apakšgrupu analīze sadalījumā pēc vecuma un vecākiem par 6 gadiem, kā arī sadalījumā pēc devas. No bērniem, vecākiem par 6 gadiem, 36 pacientiem (35,0 %) eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar

29 pacientiem (30,2 %) placebo grupā, bija atbildes reakcija (p = 0,4759), un standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes bija lielāka eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar placebo (-24,4 %, salīdzinot ar -10,5 %). Taču 13,9 % atšķirība nebija statistiski nozīmīga (p = 0,1040). Kopā 39 % pacientiem pētījumā 305 deva tika titrēta līdz maksimālajai iespējamajai devai (30 mg/kg dienā). No tiem, izslēdzot 6 gadus vecus un jaunākus pacientus, 14 (48,3 %) un 11 (30,6 %) pacientiem attiecīgi eslikarbazepīna acetāta un placebo grupā bija atbildes reakcija (p = 0,1514). Lai gan šīs post-hoc apakšgrupu analīzes robustums ir ierobežots, dati liecina, ka iedarbības apjoms ir atkarīgs no vecuma un devas.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Zebinix vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās epilepsijas ar parciāliem krampjiem ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Eslikarbazepīna acetāts tiek plaši pārveidots par eslikarbazepīnu. Pēc perorālas lietošanas eslikarbazepīna acetāta līmenis plazmā parasti paliek zem noteikšanas robežas. Eslikarbazepīna Cmax ir 2–3 h pēc devas lietošanas (tmax). Bioloģisko pieejamību var uzskatīt par augstu, jo urīnā konstatēto metabolītu daudzums atbilda vairāk nekā 90% eslikarbazepīna acetāta devas.

Izkliede

Eslikarbazepīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir relatīvi neliela (< 40%) un nav atkarīga no koncentrācijas. In vitro pētījumos pierādīts, ka varfarīna, diazepāma, digoksīna, fenitoīna un tolbutamīda klātbūtne neatstāja nozīmīgu ietekmi uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Eslikarbazepīna klātbūtne varfarīna, diazepāma, digoksīna, fenitoīna un tolbutamīda saistīšanos nozīmīgi neietekmēja.

Biotransformācija

Eslikarbazepīna acetāts tiek ātri un plaši biotransformēts par tā galveno metabolītu eslikarbazepīnu hidrolītiska pirmā loka metabolisma veidā. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 4 –

5 dienām, lietojot zāles vienu reizi dienā, kas atbilst efektīvam pusperiodam 20 – 24 h. Pētījumos ar veseliem cilvēkiem un pieaugušiem epilepsijas slimniekiem šķietamais eslikarbazepīna pusperiods bija attiecīgi 10 – 20 h un 13 – 20 h. Mazāk nozīmīgi metabolīti plazmā ir R-likarbazepīns un okskarbazepīns, kam pierādīta aktivitāte, kā arī eslikarbazepīna acetāta konjugāti ar glikuronskābi, eslikarbazepīns, R-likarbazepīns un okskarbazepīns.

Eslikarbazepīna acetāts neietekmē savu metabolismu vai klīrensu.

Eslikarbazepīns ir vājš CYP3A4 induktors, un tam ir CYP2C19 inhibējošas īpašības (kā norādīts 4.5. apakšpunktā).

Eslikarbazepīna pētījumos ar svaigiem cilvēka hepatocītiem novērota neliela UGT1A1 mediētas glikuronidēšanas indukcija.

Eliminācija

Eslikarbazepīna acetāta metabolīti no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm nemainītā un glikuronīdu konjugātu veidā. Kopumā eslikarbazepīns un tā glikuronīds veido vairāk nekā 90% no kopējā metabolītu daudzuma, kas izdalās ar urīnu, aptuveni divas trešdaļas nemainītā veidā un viena trešdaļa glikuronīda konjugāta veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika ir lineāra un proporcionāla devai 400–1200 mg diapazonā gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Gados vecākiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu >60 ml/min eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiskās īpašības nemainās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta metabolīti no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm. Pētījums pieaugušajiem pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem liecināja, ka klīrenss ir atkarīgs no nieru darbības. Ārstēšanas laikā ar Zebinix devas pielāgošana ieteicama pacientiem, pieaugušajiem un bērniem, vecākiem par 6 gadiem, kam kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bērniem vecumā no 2 līdz 6 gadiem eslikarbazepīna acetāta lietošana nav ieteicama. Šajā vecumā eliminācijas procesa iekšējā aktivitāte vēl nav nobriedusi.

Eslikarbazepīna acetāta metabolītus no plazmas var izvadīt ar hemodialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika un metabolisms tika vērtēts veseliem cilvēkiem un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pēc vairāku devu iekšķīgas lietošanas. Vidēji smagi aknu darbības traucējumi eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiku neietekmēja. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta.

Dzimums

Pētījumi, kas veikti veseliem cilvēkiem un pacientiem, liecināja, ka dzimums eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiku neietekmē.

Pediatriskā populācija

Līdzīgi, kā tas ir pieaugušajiem, eslikarbazepīna acetāts bērniem intensīvi tiek pārvērsts eslikarbazepīnā. Eslikarbazepīna acetāta līmenis plazmā pēc iekšķīgas lietošanas parasti saglabājas zem kvantitatīvi nosakāmās robežas. Eslikarbazepīna Cmax tiek sasniegta 2-3 stundas pēc devas lietošanas (tmax). Ķermeņa masai tika atklāta ietekme uz izkliedes tilpumu un klīrensu. Turklāt nevar izslēgt no ķermeņa masas neatkarīgu vecuma ietekmi uz klīrensu, īpaši jaunākajā vecuma grupā (2- 6 gadi).

Bērni 6 gadu vecumā un jaunāki

Populācijas farmakokinētikas dati liecina, ka 2-6 gadu vecu bērnu apakšgrupā nepieciešamas devas 27,5 mg/kg dienā un 40 mg/kg dienā, lai panāktu iedarbību, kas līdzvērtīga terapeitiskām devām 20 un 30 mg/kg dienā, un bērniem, vecākiem par 6 gadiem .

Bērni, vecāki par 6 gadiem

Populācijas farmakokinētikas dati liecina, ka bērniem, vecākiem par 6 gadiem, lietojot 20 un

30 mg/kg dienā, novēro līdzīgu eslikarbazepīna iedarbību kā pieaugušajiem, lietojot attiecīgi 800 un 1200 mg eslikarbazepīna acetāta vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumos ar dzīvniekiem novērotās nevēlamās reakcijas radās pie iedarbības līmeņa, kas bija nozīmīgi zemāks par eslikarbazepīna (eslikarbazepīna acetāta galvenā un farmakoloģiski aktīvā metabolīta) klīniskās iedarbības līmeni. Tādējādi, pamatojoties uz salīdzinošu iedarbību, drošuma robežas nav noteiktas.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja nefrotoksicitātes pierādījumus, bet tos nekonstatēja pētījumos ar pelēm vai suņiem, un tas atbilst spontānas hroniskas progresējošas nefropātijas paasinājumam šai sugai.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos pelēm un žurkām novēroja aknu centrilobulāru hipertrofiju un kancerogenitātes pētījumā ar pelēm novēroja palielinātu aknu audzēju sastopamību; šīs atrades atbilst aknu mikrosomu enzīmu indukcijai – ietekme, kas nav novērota pacientiem, kuri saņem eslikarbazepīna acetātu.

Pētījumi ar juvenīliem dzīvniekiem

Atkārtotu devu pētījumos ar juvenīliem suņiem toksicitātes profils bija līdzīgs pieaugušajiem dzīvniekiem novērotajam toksicitātes profilam. 10 mēnešu ilgā perorālas lietošanas pētījumā novēroja kaulu minerālvielu satura, kaulu apvidus un/vai kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanos lumbālajos skriemeļos un/vai augšstila kaulā, lietojot mātītēm lielas devas, kas bija zemākas par eslikarbazepīna klīniskajām devām bērniem.

Genotoksicitātes pētījumi ar eslikarbazepīna acetātu neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurku mātītēm novēroja fertilitātes traucējumus. Fertilitātes pētījumos ar pelēm novērotā implantācijas un dzīvo embriju skaita samazināšanās var arī liecināt par ietekmi uz sieviešu fertilitāti, taču dzelteno ķermeņu skaits netika vērtēts. Eslikarbazepīna acetāts nebija teratogēns žurkām vai trušiem, bet izraisīja skeleta anomālijas pelēm. Embriotoksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un trušiem, lietojot mātītēm toksiskas devas, novēroja pārkaulošanās aizkavēšanos, samazinātu augļa masu un nelielu skeleta un iekšējo orgānu anomāliju skaita palielināšanos. Peri/postnatālos pētījumos ar pelēm un žurkām nevēroja F1 pēcnācēju paaudzes seksuālās attīstības aizkavēšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Povidons K 29/32

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija vai PVH/alumīnija blisteri ievietoti kartona kastītēs, kas satur 7, 14 vai 28 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugāle tālr.: +351 22 986 61 00

fakss: +351 22 986 61 99 e-pasts: info@bial.com

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/514/001-006

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums:2009. gada 21. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 22. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zebinix 600 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 600 mg eslikarbazepīna acetāta (eslicarbazepine acetate).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Baltas, iegarenas tabletes ar gravējumu „ESL 600” vienā pusē un dalījuma līniju otrā pusē; garums 17,3 mm. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zebinix ir indicēts:

monoterapijai pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju, lai ārstētu parciālus krampjus ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās;

papildterapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, vecākiem par 6 gadiem, kuriem ir parciāli krampji ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Zebinix var lietot kā monoterapiju vai pievienot esošajai pretkrampju terapijai. Ieteicamā sākumdeva ir 400 mg reizi dienā, kas jāpalielina līdz 800 mg reizi dienā pēc vienas vai divām nedēļām. Ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, devu var palielināt līdz 1200 mg reizi dienā. Dažiem pacientiem, kuri izmanto monoterapijas shēmu, ieguvumu var nodrošināt, lietojot 1600 mg devu vienreiz dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Ja nav nieru darbības traucējumu, gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā ļoti ierobežotos datus par 1600 mg monoterapijas shēmu gados vecākiem cilvēkiem, šī deva nav ieteicama šai pacientu grupai.

Nieru darbības traucējumi

Ārstējot pacientus, pieaugušos un bērnus, vecākus par 6 gadiem, ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un deva jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam (CLCR):

-CLCR >60 ml/min: devas pielāgošana nav nepieciešama;

-CLCR 30-60 ml/min: sākumdeva 200 mg (vai 5 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) vienu reizi dienā vai 400 mg (vai 10 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) pārdienās 2 nedēļas, pēc tam lietojot 400 mg (vai 10 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) devu vienu reizi dienā. Taču, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, devu var palielināt;

-CLCR <30 ml/min: lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo nav pietiekamas informācijas.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), un tādēļ tā lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Pediatriskā populācija Bērni, vecāki par 6 gadiem

Ieteicamā sākumdeva ir 10 mg/kg vienu reizi dienā. Pamatojoties uz individuālo atbildes reakciju, deva jāpalielina katru nedēļu vai katru otro nedēļu par 10 mg/kg dienā līdz 30 mg/kg dienā. Maksimālā deva ir 1200 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bērni ar ķermeņa masu ≥60 kg

Bērniem ar ķermeņa masu 60 kg vai vairāk ir jādod tāda pati deva kā pieaugušajiem. Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem 6 gadu vecumā un jaunākiem līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Zebinix var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Zāļu formu maiņa

Tā kā salīdzinošie biopieejamības dati tabletes un suspensijas zāļu formai nav pieejami, mainot pacientiem vienu zāļu formu pret citu, ir jāievēro piesardzība.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, kādu no karboksamīda atvasinājumiem (piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Domas par pašnāvību

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ ārstēti ar pretepilepsijas aktīvām vielām, ziņots par pašnāvnieciskām domām un rīcību. Arī nejaušinātu, placebo kontrolētu pretepilepsijas līdzekļu pētījumu metaanalīze liecināja par nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un rīcības risku. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību, lietojot eslikarbazepīna acetātu. Tādēļ jākontrolē, vai pacientiem nerodas pašnāvniecisku domu un rīcības pazīmes, un jāapsver piemērota ārstēšana. Ja rodas pašnāvniecisku domu vai rīcības pazīmes, pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību.

Nervu sistēmas traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta lietošana ir saistīta ar dažām centrālās nervu sistēmas blakusparādībām, piemēram, reiboni un miegainību, kas var palielināt nejaušas savainošanās iespējamību.

Citi brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Zebinix lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski, lai mazinātu iespējamo krampju biežuma palielināšanos.

Ādas reakcijas

Klīniskajos pētījumos epilepsijas pacientiem izsitumi kā blakusparādība radās 1,2 % no kopējā ar Zebinix ārstēto cilvēku skaita. Ja rodas paaugstinātas jutības pazīmes vai simptomi, eslikarbazepīna acetāta lietošana ir jāpārtrauc.

HLA-B*1502 alēle - tradicionālās ķīniešu un taizemiešu un citās Āzijas izcelsmes populācijās

Konstatēts, ka HLA-B*1502 tradicionālās ķīniešu un taizemiešu izcelsmes cilvēkiem ir cieši saistīta ar Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) risku ārstēšanas laikā ar karbamazepīnu. Eslikarbazepīna acetāta ķīmiskā uzbūve ir līdzīga karbamazepīna ķīmiskajai uzbūvei, un, iespējams, ka pacientiem ar pozitīvu HLA-B*1502 pastāv SJS risks pēc terapijas ar eslikarbazepīna acetātu. HLA-B*1502 nēsātāju izplatība tradicionālā ķīniešu un taizemiešu izcelsmes populācijā ir aptuveni 10%. Ja iespējams, pirms ārstēšanas sākšanas ar karbamazepīnu vai tam ķīmiski radniecīgām aktīvām vielām jānoskaidro, vai šiem cilvēkiem nav šīs alēles. Ja šādas etniskās izcelsmes pacientiem konstatē pozitīvu HLA-B*1502 alēles testu, eslikarbazepīna acetāta lietošanu var apsvērt, ja ieguvumi pārsniedz risku.

Ņemot vērā šīs alēles izplatību citās Āzijas populācijās (piem., vairāk kā 15% filipīniešu un malaiziešu populācijā), var apsvērt riska populācijas ģenētisko testēšanu uz HLA-B*1502 klātbūtni.

HLA-A*3101 alēle - eiropiešu izcelsmes un japāņu populācijā

Daži dati liecina, ka HLA-A*3101 ir saistīta ar paaugstinātu karbamazepīna izraisītu ādas nevēlamo blakusparādību, tostarp Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) un toksiskās epidermas nekrolīzes (TEN), zāļu izraisītu izsitumu ar eozinofiliju (DRESS) vai ne tik smagas akūtas ģeneralizētas eksantematozas pustulozes (AGEP) un makulopapulāru izsitumu risku eiropiešu izcelsmes cilvēkiem un japāņiem. HLA-A*3101 alēles biežums ir ļoti atšķirīgs dažādās etniskās populācijās. HLA-A*3101 alēles izplatība eiropiešu populācijā ir 2-5% un japāņu populācija – aptuveni 10%.

HLA-A*3101 alēles esamība var paaugstināt karbamazepīna izraisīto ādas reakciju (pārsvarā ne tik smagu) risku no 5,0% vispārējā populācijā līdz 26,0% eiropiešu izcelsmes cilvēkiem, turpretim tās trūkums var samazināt risku no 5,0% līdz 3,8%.

Nav pietiekami daudz datu, kas atbalstītu ieteikumu veikt HLA-A*3101 skrīningu pirms ārstēšanas sākšanas ar karbamazepīnu vai tam ķīmiski radniecīgiem savienojumiem.

Ja zināms, ka eiropiešu vai japāņu izcelsmes pacientiem ir pozitīvs HLA-A*3101 alēles tests, karbamazepīna vai tam ķīmiski radniecīgu savienojumu lietošanu var apsvērt, ja ieguvumi pārsniedz risku.

Hiponatriēmija

Par hiponatriēmiju kā blakusparādību ziņots 1,5 % ar Zebinix ārstēto pacientu. Vairumā gadījumu hiponatriēmija ir asimptomātiska, taču to var pavadīt tādi klīniskie simptomi kā krampju pastiprināšanās, apjukums, samaņas traucējumi. Hiponatriēmijas biežums palielinājās līdz ar eslikarbazepīna acetāta devu. Pacientiem ar esošu nieru slimību, kas izraisa hiponatriēmiju, vai pacientiem, kas tiek vienlaikus ārstēti ar zālēm, kas pašas var izraisīt hiponatriēmiju (piemēram, diurētiskiem līdzekļiem, desmopresīnu, karbamazepīnu), pirms ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu un tās laikā jākontrolē nātrija līmenis serumā. Nātrija līmenis serumā jānosaka arī tad, ja rodas hiponatriēmijas klīniskās pazīmes. Turklāt nātrija līmenis jānosaka arī standarta laboratoriskās izmeklēšanas laikā. Ja attīstās klīniski nozīmīga hiponatriēmija, eslikarbazepīna acetāta lietošana ir jāpārtrauc.

PR intervāls

Klīniskos pētījumos ar eslikarbazepīna acetātu ir novērota PR intervāla pagarināšanās. Piesardzība jāievēro pacientiem ar medicīniskiem stāvokļiem (piemēram, zemu tiroksīna līmeni, sirds vadīšanas traucējumiem) vai lietojot vienlaikus zāles, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos.

Nieru darbības traucējumi

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība, un deva jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar CLCR <30 ml/min zāļu lietošana nav ieteicama, jo nav pietiekamas informācijas.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā ir maz klīnisko datu par pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un nav farmakokinētisko un klīnisko datu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem eslikarbazepīna acetāts jālieto piesardzīgi, un to nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

Eslikarbazepīna acetāts tiek plaši pārveidots par eslikarbazepīnu, kas tiek izvadīts galvenokārt glikuronidācijas veidā. In vitro eslikarbazepīns ir vājš CYP3A4 un UDF-glikuroniltransferāžu induktors. In vivo eslikarbazepīns uzrādīja inducējošu iedarbību uz zālēm, kas galvenokārt tiek eliminētas metabolisma ceļā ar CYP3A4 (t.i., simvastatīns) palīdzību. Tādējādi, lietojot vienlaicīgi ar eslikarbazepīna acetātu, var būt nepieciešams palielināt to zāļu devu, kas galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4 palīdzību. Eslikarbazepīnam in vivo var būt inducējoša iedarbība uz to zāļu metabolismu, kas tiek eliminētas galvenokārt konjugācijas ceļā, izmantojot UDP- glikuroniltransferāzes. Sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar Zebinix vai mainot devu, jauns enzīmu aktivitātes līmenis var tikt sasniegts 2 – 3 nedēļu laikā. Šī aizkavēšanās jāņem vērā, ja Zebinix lieto tieši pirms citiem zāļu līdzekļiem, kuru deva, lietojot vienlaikus ar Zebinix, ir jāpielāgo, vai kombinācijā ar šādām zālēm. Eslikarbazepīns inhibē CYP2C19. Tādējādi, lietojot vienlaikus lielas eslikarbazepīna acetāta devas un zāles, ko metabolizē galvenokārt CYP2C19 (t.i., fenitoīns), iespējama mijiedarbība.

Mijiedarbība ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem

Karbamazepīns

Veselu subjektu pētījumā 800 mg eslikarbazepīna acetāta vienreiz dienā un 400 mg karbamazepīna divreiz dienā vienlaicīga nozīmēšana izraisīja aktīvā metabolīta eslikarbazepīna iedarbības samazināšanos vidēji par 32%, ko, ļoti iespējams, radīja glikouronidācijas indukcija. Izmaiņas karbamazepīna vai tā metabolīta karbamazepīna epoksīda iedarbībā netika konstatētas. Pamatojoties uz individuālu atbildes reakciju, eslikarbazepīna acetāta devu var būt nepieciešams palielināt, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar karbamazepīnu. Pacientu pētījumu rezultāti liecina, ka vienlaicīga ārstēšana paaugstina šādu nevēlamo blakusparādību risku: diplopijas, koordinācijas traucējumu un reiboņa. Nevar izslēgt citu specifisku vienlaicīgas karbamazepīna un eslikarbazepīna acetāta lietošanas izraisītu nevēlamu blakusparādību riska pieaugumu.

Fenitoīns

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem 1200 mg eslikarbazepīna acetāta lietošana reizi dienā vienlaicīgi ar fenitoīnu izraisīja aktīvā metabolīta, eslikarbazepīna, iedarbības samazināšanos vidēji par 31 - 33%, ko ar vislielāko varbūtību izraisīja glikuronidācijas indukcija, un fenitoīna iedarbības palielināšanos par 31 – 35%, ko ar vislielāko varbūtību izraisīja CYP2C19 inhibīcija. Ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, eslikarbazepīna acetāta deva var būt jāpalielina, un fenitoīna deva var būt jāsamazina.

Lamotrigīns

Glikuronidācija ir galvenais metabolisma ceļš gan eslikarbazepīnam, gan lamotrigīnam, un tādēļ paredzama mijiedarbība. Pētījumā, veseliem cilvēkiem lietojot 1200 mg eslikarbazepīna acetāta reizi dienā, konstatēta neliela vidēji izteikta farmakokinētiska mijiedarbība (lamotrigīna iedarbība samazinājās par 15%) starp eslikarbazepīna acetātu un lamotrigīnu, un līdz ar to devas pielāgošana nav nepieciešama. Taču mainības dēļ indivīdu vidū dažiem cilvēkiem šī ietekme var būt klīniski nozīmīga.

Topiramāts

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot vienlaikus eslikarbazepīna acetātu pa 1200 mg reizi dienā un topiramātu, nozīmīgas eslikarbazepīna iedarbības pārmaiņas nekonstatēja, bet topiramāta iedarbība samazinājās par 18%, ar vislielāko varbūtību tas skaidrojams ar samazinātu topiramāta biopieejamību. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Valproāts un levetiracetāms

III fāzes pētījumu epileptisku pieaugušo pacientu vidū populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaicīga nozīmēšana ar valproātu vai levetiracetamu neietekmēja eslikarbazepīna iedarbību, bet tas netika apstiprināts tradicionālos mijiedarbības pētījumos.

Okskarbazepīns

Eslikarbazepīna acetāta vienlaicīga lietošana ar okskarbazepīnu nav ieteicama, jo tas var iztaisīt aktīvo metabolītu pārmērīgu iedarbību.

Citas zāles

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Lietojot eslikarbazepīna acetātu pa 1200 mg reizi dienā sievietēm, kuras lieto kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus, novērota levonorgestrela un etinilestradiola sistēmiskās ietekmes mazināšanās vidēji par 37% un 42%, domājams, CYP3A4 indukcijas dēļ. Tādēļ reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar Zebinix un līdz konkrētā menstruālā cikla beigām pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto piemērota kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Simvastatīns

Veselu subjektu pētījumā konstatēja simvastatīna sistēmiskās iedarbības samazināšanos vidēji par 50%, nozīmējot vienlaicīgi ar 800 mg eslikarbazepīna vienreiz dienā, ko, ļoti iespējams, izraisīja CYP3A4 indukcija. Lietojot vienlaicīgi ar eslikarbazepīna acetātu, var būt nepieciešama simvastatīna devas palielināšana.

Rosuvastatīns

Lietojot vienlaicīgi ar 1200 mg eslikarbazepīna acetāta vienu reizi dienā, veselām personām novēroja sistēmiskās iedarbības samazināšanos vidēji par 36 - 39%. Šīs samazināšanās mehānisms nav zināms, bet tas varētu būt saistīts vai nu tikai ar traucējumiem rosuvastatīna transportētāja aktivitātē, vai kombinācijā ar tā metabolisma indukciju. Tā kā saistība starp iedarbību un zāļu aktivitāti nav skaidra, ieteicama atbildes reakcijas uz terapiju (piemēram, holesterīna līmeņa) kontrole.

Varfarīns

1200 mg eslikarbazepīna acetāta lietošana reizi dienā vienlaikus ar varfarīnu izraisīja nelielu (23%), bet statistiski nozīmīgu S-varfarīna ietekmes samazināšanos. Ietekmi uz R-varfarīna farmakokinētiku vai asinsreci nenovēroja. Taču, ņemot vērā, ka mijiedarbība cilvēku vidū var būt atšķirīga, pirmās nedēļas pēc varfarīna un eslikarbazepīna acetāta vienlaicīgas lietošanas sākšanas vai pārtraukšanas īpaša uzmanība jāpievērš INR kontrolei.

Digoksīns

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot 1200 mg eslikarbazepīna acetāta reizi dienā, ietekme uz digoksīna farmakokinētiku nav konstatēta, kas liecina, ka eslikarbazepīna acetātam nepiemīt ietekme uz transportētāju P-glikoproteīnu.

Monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI)

Ņemot vērā eslikarbazepīna acetāta strukturālo līdzību ar tricikliskajiem antidepresantiem, teorētiski ir iespējama mijiedarbība starp eslikarbazepīna acetātu un MAOI.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar epilepsiju un pretepilepsijas līdzekļiem saistītais vispārējais risks

Pierādīts, ka ar epilepsiju slimojošo sieviešu pēcnācējiem anomāliju izplatība ir 2 – 3 reizes lielāka nekā aptuvenais biežums 3% vispārējā populācijā. Visbiežāk ziņots par lūpu šķeltni, kardiovaskulārām anomālijām un neirālās caurulītes defektiem. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapija, tādēļ ir svarīgi, kad vien iespējams, izmantot monoterapiju. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību vai kurām var iestāties grūtniecība, jāsniedz speciālista padoms. Ja sieviete plāno grūtniecību, pretepilepsijas līdzekļu lietošanas nepieciešamība jāpārskata. Pretepilepsijas terapiju nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmes, kas var radīt nopietnas sekas gan mātei, gan bērnam.

Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija

Eslikarbazepīna acetāts nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontracepcijas līdzekļiem. Tādēļ ārstēšanas laikā un līdz konkrētā menstruālā cikla beigām pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Informācijas par eslikarbazepīna acetāta lietošanu grūtniecēm nav. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt Fertilitāte). Ja sievietei, kura lieto eslikarbazepīna acetātu, iestājas grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību, Zebinix lietošana rūpīgi jāpārvērtē. Jālieto mazākā efektīvā deva un, ja iespējams, priekšroka dodama monoterapijai, vismaz pirmajos trijos grūtniecības mēnešos. Pacientiem jāsniedz padoms par palielināta anomāliju riska iespējamību un jādod iespēja veikt prenatālo skrīningizmeklēšanu.

Uzraudzība un profilakse

Pretepilepsijas līdzekļi var veicināt folskābes deficīta veidošanos, kas ir iespējams augļa anomāliju attīstību veicinošs faktors. Pirms grūtniecības un tās laikā ieteicams papildus lietot folskābi. Tā kā šīs papildterapijas efektivitāte nav pierādīta, specifisku prenatālu diagnostiku var piedāvāt pat sievietēm, kuras papildus lieto folskābi.

Jaundzimušais

Ziņots par pretepilepsijas līdzekļu izraisītiem asiņošanas traucējumiem jaundzimušajiem. Piesardzības nolūkā kā profilaktisks līdzeklis dažās pēdējās grūtniecības nedēļās un jaundzimušajam jāievada K1 vitamīns.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eslikarbazepīna acetāts/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka eslikarbazepīns izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam, tādēļ ārstēšanas laikā ar eslikarbazepīna acetātu bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par eslikarbazepīna acetāta ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes traucējumus pēc ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zebinix maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Dažiem pacientiem var rasties reibonis, miegainība vai redzes traucējumi, īpaši sākot ārstēšanu. Tādēļ pacientiem jāpaskaidro, ka var būt traucētas viņu fiziskās un/vai psihiskās spējas, kas nepieciešamas mehānismu apkalpošanai un transportlīdzekļa vadīšanai, un ka viņiem nav ieteicams veikt šīs darbības, kamēr nav noskaidrots, vai viņu spējas nav traucētas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos (papildterapija un monoterapija) ar eslikarbazepīna acetātu ārstēja

2434 pacientus ar parciāliem krampjiem (1983 pieaugušie pacienti un 451 pediatriskais pacients), un 51% šo pacientu radās nevēlamas blakusparādības.

Blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas un radās galvenokārt pirmajās ārstēšanas nedēļās ar eslikarbazepīna acetātu.

Zebinix konstatētais risks pārsvarā ir ar zāļu klasi saistītas, no devas atkarīgas nevēlamās blakusparādības. Visbiežākās placebo kontrolētos papildterapijas pētījumos pieaugušajiem epilepsijas pacientiem un aktīvi kontrolētā monoterapijas pētījumā, kurā salīdzināja eslikarbazepīna acetātu ar ilgstošas darbības karbamazepīnu, ziņotās nevēlamās reakcijas bija reibonis, miegainība, galvassāpes un slikta dūša. Vairums nevēlamo reakciju ziņotas <3% personu jebkurā terapijas grupā.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Turpmākajā tabulā norādītas ar eslikarbazepīna acetātu saistītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Nevēlamo blakusparādību klasifikācijai ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1.tabula. Ar Zebinix lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības periodā

Orgānu sistēmu

Ļoti

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klasifikācija

bieži

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

Anēmija

Trombocitopēnija,

sistēmas traucējumi

 

 

 

leikopēnija

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

Hipotireoze

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Hiponatriēmija,

Elektrolītu līdzsvara

 

uztures traucējumi

 

samazināta

traucējumi,

 

 

 

ēstgriba

dehidratācija,

 

 

 

 

hipohlorēmija

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Psihotiski traucējumi,

 

traucējumi

 

 

apātija, depresija,

 

 

 

 

nervozitāte,

 

 

 

 

uzbudinājums,

 

 

 

 

aizkaitināmība,

 

 

 

 

uzmanības

 

 

 

 

deficīts/hiperaktivitātes

 

 

 

 

sindroms, apjukums,

 

 

 

 

garastāvokļa

 

 

 

 

svārstības, raudāšana,

 

 

 

 

psihomotora aizture,

 

 

 

 

nemiers

 

Nervu sistēmas

Reibonis,

Galvassāpes,

Koordinācijas

 

traucējumi

miegainība

uzmanības

traucējumi, atmiņas

 

 

 

traucējumi,

traucējumi, amnēzija,

 

 

 

trīce, ataksija,

hipersomnija, sedācija,

 

 

 

līdzsvara

afāzija, dizestēzija,

 

 

 

traucējumi

distonija, letarģija,

 

 

 

 

parosmija, smadzenīšu

 

 

 

 

sindroms, krampji,

 

 

 

 

perifēra neiropātija,

 

 

 

 

nistagms, runas

 

 

 

 

traucējumi, dizartrija,

 

 

 

 

dedzināšanas sajūta,

 

 

 

 

parestēzija, migrēna

 

Acu bojājumi

 

Redzes

Redzes traucējumi,

 

 

 

dubultošanās,

oscilopsijas,

 

 

 

neskaidra redze

binokulāro acu kustību

 

 

 

 

traucējumi, acs

 

 

 

 

hiperēmija

 

Ausu un labirinta

 

Reibonis

Pavājināta dzirde,

 

bojājumi

 

 

troksnis ausīs

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirdsklauves,

 

traucējumi

 

 

bradikardija

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipertensija (ieskaitot

 

traucējumi

 

 

hipertonisko krīzi),

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

pietvīkums, perifēra

 

 

 

 

salšanas sajūta

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Deguna asiņošana,

 

traucējumi, krūšu

 

 

sāpes krūtīs

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Slikta dūša,

Aizcietējumi;

Pankreatīts

traucējumi

 

vemšana,

dispepsija, gastrīts,

 

 

 

caureja

sāpes vēderā, sausa

 

 

 

 

mute, nepatīkama

 

 

 

 

sajūta vēderā, vēdera

 

 

 

 

uzpūšanās, gingivīts,

 

 

 

 

melēna, zobu sāpes

 

Aknu un/vai žults

 

 

Aknu darbības

 

izvades sistēmas

 

 

traucējumi

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

Alopēcija, sausa āda,

Zāļu izraisīta

audu bojājumi

 

 

hiperhidroze, eritēma,

reakcija ar

 

 

 

ādas bojājumi, nieze,

eozinofīliju un

 

 

 

alerģisks dermatīts

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu un

 

 

Mialģija, kaulu

 

saistaudu sistēmas

 

 

vielmaiņas traucējumi,

 

bojājumi

 

 

muskuļu vājums, sāpes

 

 

 

 

rokās un kājās

 

Nieru un

 

 

Urīnceļu infekcija

 

urīnizvades

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

 

Nespēks, gaitas

Nespēks, drebuļi,

 

traucējumi un

 

traucējumi,

perifēra tūska

 

reakcijas

 

astēnija

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

Pazemināts

 

 

 

 

asinsspiediens,

 

 

 

 

samazināta ķermeņa

 

 

 

 

masa, paaugstināts

 

 

 

 

asinsspiediens,

 

 

 

 

samazināts nātrija

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

samazināts hlorīdu

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

osteokalcīna līmenis,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

hematokrīts,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

hemoglobīna līmenis,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

transamināžu līmenis

 

Traumas,

 

 

Zāļu toksiska ietekme,

 

saindēšanās un ar

 

 

kritieni, termiski

 

manipulācijām

 

 

apdegumi

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

 

 

 

Acu bojājumi un nervu sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri placebo kontrolētos pētījumos tiek vienlaikus ārstēti ar karbamazepīnu un eslikarbazepīna acetātu, novēroja šādas nevēlamās blakusparādības: redzes dubultošanās (11,4 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu, 2,4 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu), koordinācijas traucējumi (6,7 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu,

2,7 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu) un reibonis (30,0 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu, 11,5 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu), skatīt

4.5. apakšpunktu.

PR intervāls

Eslikarbazepīna acetāta lietošana ir saistīta ar PR intervāla pagarināšanos. Var rasties ar PR intervāla pagarināšanos saistītas blakusparādības (piemēram, AV blokāde, ģībonis, bradikardija).

Ar zāļu klasi saistītas nevēlamās reakcijas

Placebo kontrolētos pētījumos, īstenojot epilepsijas programmu ar eslikarbazepīna acetātu, reti sastopamas blakusparādības, piemēram, kaulu smadzeņu darbības nomākumu, anafilaktiskas reakcijas, smagas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu), sistēmas sarkano vilkēdi vai nopietnas sirds aritmijas, nenovēroja. Taču par tām ziņots, lietojot okskarbazepīnu, tādēļ nevar izslēgt to rašanos pēc ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu.

Ir saņemti ziņojumi par samazinātu kaulu minerālo blīvumu, osteopēniju, osteoporozi un kaulu lūzumiem pacientiem, kuri ilgstoši lieto terapiju ar strukturāli līdzīgiem pretepilepsijas līdzekļiem – karbamazepīnu un okskarbazepīnu. Mehānisms, kas ietekmē kaulu vielmaiņu, nav noskaidrots.

Pediatriskā populācija

Placebo kontrolētos pētījumos, iekļaujot pacientus vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar parciāliem krampjiem (238 pacienti ārstēti ar eslikarbazepīna acetātu un 189 – ar placebo), 35,7 % ar eslikarbazepīna acetātu ārstēto pacientu un 19 % ar placebo ārstēto pacientu bija nevēlamas reakcijas. Visbiežākās nevēlamās reakcijas ar eslikarbazepīna acetātu ārstēto grupā bija diplopija (5,0 %), miegainība (8,0 %) un vemšana (4,6 %).

Eslikarbazepīna acetāta nevēlamo reakciju profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās. Vecuma grupā no 6 līdz 11 gadiem visbiežāk novērotās nevēlamās reakcijas vairāk nekā diviem ar eslikarbazepīna acetātu ārstētiem pacientiem bija diplopija (9,5 %), miegainība (7,4 %), reibonis (6,3 %), krampji (6,3 %) un slikta dūša (3,2 %); vecuma grupā no 12 līdz 18 gadiem – miegainība (7,4 %), vemšana (4,2 %), diplopija (3,2 %) un nogurums (3,2 %). Zebinix drošums 6 gadus veciem un jaunākiem bērniem vēl nav pierādīts.

Eslikarbazepīna acetāta drošuma profils pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem kopumā bija līdzīgs, izņemot uzbudinājumu (bieži, 1,3 %) un sāpes vēderā (bieži, 2,1 %), kas bija daudz biežāk bērniem nekā pieaugušajiem. Reibonis, miegainība, vertigo, astēnija, gaitas traucējumi, trīce, ataksija, līdzsvara traucējumi, neskaidra redze, caureja un izsitumi bija retāk bērniem nekā pieaugušajiem. Par hiponatriēmiju ziņoja tikai pieaugušajiem. Par alerģisku dermatītu (retāk, 0,8 %) ziņoja tikai pediatriskā populācijā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Eslikarbazepīna acetāta nejaušas pārdozēšanas gadījumā ziņots par centrālās nervu sistēmas simptomiem, piemēram, reiboni, nestabilu gaitu un hemiparēzi. Specifisks antidots nav zināms. Ja nepieciešams, jāveic simptomātiska un uzturoša ārstēšana. Ja nepieciešams, eslikarbazepīna acetāta metabolītus var efektīvi izvadīt ar hemodialīzes palīdzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, karboksamīda atvasinājumi, ATĶ kods: N03AF04

Darbības mehānisms

Precīzs eslikarbazepīna acetāta darbības mehānisms nav zināms. Taču in vitro veiktie elektrofizioloģijas pētījumi liecina, ka gan eslikarbazepīna acetāts, gan tā metabolīti stabilizē no sprieguma atkarīgo nātrija kanālu neaktīvo stāvokli, neļaujot tiem atgriezties aktivizētā stāvoklī un līdz ar to novēršot atkārtotu neironu „uzliesmojumu”.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eslikarbazepīna acetāts un tā aktīvie metabolīti novērsa krampju attīstību neklīniskos modeļos, kas liecina par iespējamu pretkrampju iedarbību cilvēka organismā. Cilvēkiem eslikarbazepīna acetāta farmakoloģiskā aktivitāte tiek realizēta galvenokārt ar aktīvā metabolīta eslikarbazepīna starpniecību.

Klīniskā efektivitāte

Pieaugušie

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāte papildterapijā ir pierādīta četros dubultmaskētos, placebo kontrolētos III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 1703 nejaušināti pieauguši pacienti ar parciālu, pret ārstēšanu ar vienu līdz trim vienlaikus lietotiem pretepilepsijas līdzekļiem rezistentu epilepsiju. Šajos pētījumos nedrīkstēja vienlaikus lietot okskarbazepīnu un felbamātu. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 400 mg (tikai 301 un 302 pētījumā), 800 mg un 1200 mg devas vienu reizi dienā. Eslikarbazepīna acetāta 800 mg un 1200 mg lietošana reizi dienā nozīmīgi efektīvāk nekā placebo mazināja krampju biežumu 12 nedēļu balstterapijas laikā. Procentuālais pacientu daudzums, kam krampju biežums samazinājās par ≥ 50% (analizēts 1581 pacients), III fāzes pētījumos bija 19,3% placebo lietotājiem, 20,8% pacientiem, kas lietoja 400 mg eslikarbazepīna acetāta, 30,5% pacientiem, kas lietoja 800 mg eslikarbazepīna acetāta, un 35,3% pacientiem, kas lietoja 1200 mg eslikarbazepīna acetāta dienā.

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāte monoterapijā ir pierādīta dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā (ilgstošas darbības karbamazepīns) pētījumā 815 nejaušinātiem pieaugušajiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētiem parciāliem krampjiem. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 800 mg, 1200 mg un 1600 mg vienreiz dienā. Aktīvo, salīdzinājumam izvēlēto zāļu – ilgstošas

darbības karbamazepīna – devas bija 200 mg, 400 mg un 600 mg, lietojot divreiz dienā. Visas pētāmās personas bija nejaušinātas mazākās devas saņemšanai, un tikai tad, ja radās krampji, pētāmo personu devu palielināja līdz nākamajam līmenim. No 815 nejaušinātiem pacientiem 401 tika ārstēts ar eslikarbazepīna acetātu, lietojot vienreiz dienā, [271 pacients (67,6%) turpināja lietot 800 mg devu, 70 pacienti (17,5%) turpināja lietot 1200 mg devu un 60 pacienti (15,0%) tika ārstēti ar 1600 mg devu]. Primārā efektivitātes analīzē, kurā no pētījuma izslēgtie pacienti tika uzskatīti par pacientiem bez atbildes reakcijas, 71,1% pētāmo personu eslikarbazepīna acetāta grupā un 75,6% pētāmo personu ilgstošas darbības karbamazepīna grupā tika klasificēti kā pacienti bez krampjiem 26 nedēļu novērtēšanas periodā (vidējā riska starpība -4,28%, 95% ticamības intervāls:[-10,30; 1,74]. 26 nedēļu novērtēšanas periodā novērotā ārstēšanas ietekme saglabājās ilgāk par vienu terapijas gadu, un 64,7% pētāmo personu eslikarbazepīna acetāta grupā un 70,3% ilgstošas darbības karbamazepīna grupā tika klasificēti kā pacienti bez krampjiem (vidējā riska starpība -5,46%, 95% ticamības intervāls: [-11,88; 0,97]. Neveiksmīgas ārstēšanas (krampju riska) analīzē, pamatojoties uz laika līdz gadījumam analīzi (Kaplana-Meijera analīze un Cox regresija), Kaplana-Meijera analīzē aprēķinātie krampju riska rādītāji novērtējuma perioda beigās bija 0,06, lietojot karbamazepīnu, un 0,12, lietojot eslikarbazepīna acetātu, bet viena gada beigās bija papildus riska paaugstināšanās līdz 0,11, lietojot karbamazepīnu, un 0,19, lietojot eslikarbazepīna acetātu (p=0,002).

Pēc viena gada pētāmo personu varbūtība pārtraukt pētījumu nevēlamo blakusparādību vai neefiktivitātes dēļ bija 0,26 eslikarbazepīna acetāta grupā un 0,21 ilgstošas darbības karbamazepīna grupā.

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāti, pārejot uz monoterapiju, novērtēja divos dubultmaskētos, nejaušinātos, kontrolētos pētījumos 365 pieaugušiem pacientiem ar parciāliem krampjiem. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 1200 mg un 1600 mg devas vienreiz dienā. Bezkrampju

rādītāji visā 10 nedēļu monoterapijas periodā bija attiecīgi 7,6% (1600 mg) un 8,3% (1200 mg) vienā pētījumā un 10,0% (1,600 mg) un 7,4% (1200 mg) otrā pētījumā.

Gados vecāki cilvēki

Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot to papildterapijas veidā parciālu krampju ārstēšanai gados vecākiem pacientiem, tika izvērtēta vienā nekontrolētā, 26 nedēļas ilgā pētījumā 72 gados vecākiem (vecums ≥ 65 gadi) cilvēkiem. Datu analīze liecina, ka nevēlamu reakciju sastopamība šajā populācijā (65,3%) ir līdzīga sastopamībai vispārējā populācijā, kas piedalījās

dubultaklajos epilepsijas pētījumos (66,8%). Visbiežāk sastopamās individuālās nevēlamās reakcijas bija reibonis (12,5% personu), miegainība (9,7%), nogurums, krampji un hiponatriēmija (katrs 8,3%), nazofaringīts (6,9%) un augšējo elpceļu infekcija (5,6%). Kopumā 26 nedēļu ārstēšanas periodu pabeidza 50 personas no 72 personām, kas uzsāka pētījumu, kas atbilst ārstēšanas turpināšanas rādītājam 69,4% (informāciju par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem skatīt 4.2. apakšpunktā). Pieejamie dati par monoterapijas shēmu gados vecākiem cilvēkiem ir ierobežoti. Tikai dažas pētāmās personas (n=27), kas vecākas par 65 gadiem, monoterapijas pētījumā. tika ārstētas ar eslikarbazepīna acetātu.

Pediatriskā populācija

Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot to papildterapijas veidā parciālu krampju ārstēšanai bērniem, tika izvērtēta vienā II fāzes pētījumā bērniem vecumā no 6 līdz 16 gadiem (n=123) un vienā III fāzes pētījumā bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem (n=304). Abi pētījumi bija dubultakli un placebo kontrolēti ar uzturošās terapijas ilgumu attiecīgi 8 nedēļas (208 pētījumā) un 12 nedēļas (305 pētījumā). Pārbaudīja eslikarbazepīna acetāta devas 20 un 30 mg/kg dienā, līdz maksimālajai devai 1200 mg dienā. Mērķa deva bija 30 mg/kg dienā pētījumā 208 un 20 mg/kg dienā pētījumā 305. Devas var pielāgot, pamatojoties uz panesamību un atbildes reakciju uz ārstēšanu.

II fāzes pētījumā efektivitātes novērtējums bija sekundārais mērķis. Standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz uzturošajam periodam pēc mazāko kvadrātu metodes bija nozīmīgi (p<0,001) lielāka, lietojot eslikarbazepīna acetātu, (-34,8 %) salīdzinājumā ar placebo (- 13,8 %). Četrdesmit diviem (50,6 %) pacientiem eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar 10 pacientiem (25,0 %) placebo grupā bija atbildes reakcija (standartizētā krampju biežuma samazināšanās 50%), kas bija nozīmīga atšķirība (p=0,009).

III fāzes pētījumā standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, lietojot eslikarbazepīna acetātu, (-18,1 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) atšķīrās no placebo

(-8,6 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli), bet nebija statistiski nozīmīga (p=0,2490). Četrdesmit vienam (30,6 %) pacientam eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar 40 pacientiem (31,0 %) placebo grupā bija atbildes reakcija (standartizētā krampju biežuma samazināšanās 50 %), kas nebija nozīmīga atšķirība (p = 0,9017). III fāzes pētījumā tika veikta post-hoc apakšgrupu analīze sadalījumā pēc vecuma un vecākiem par 6 gadiem, kā arī sadalījumā pēc devas. No bērniem, vecākiem par 6 gadiem, 36 pacientiem (35,0 %) eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar

29 pacientiem (30,2 %) placebo grupā, bija atbildes reakcija (p = 0,4759), un standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes bija lielāka eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar placebo (-24,4 %, salīdzinot ar -10,5 %). Taču 13,9 % atšķirība nebija statistiski nozīmīga (p = 0,1040). Kopā 39 % pacientiem pētījumā 305 deva tika titrēta līdz maksimālajai iespējamajai devai (30 mg/kg dienā). No tiem, izslēdzot 6 gadus vecus un jaunākus pacientus, 14 (48,3 %) un 11 (30,6 %) pacientiem attiecīgi eslikarbazepīna acetāta un placebo grupā bija atbildes reakcija (p = 0,1514). Lai gan šīs post-hoc apakšgrupu analīzes robustums ir ierobežots, dati liecina, ka iedarbības apjoms ir atkarīgs no vecuma un devas.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Zebinix vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās epilepsijas ar parciāliem krampjiem ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Eslikarbazepīna acetāts tiek plaši pārveidots par eslikarbazepīnu. Pēc perorālas lietošanas eslikarbazepīna acetāta līmenis plazmā parasti paliek zem noteikšanas robežas. Eslikarbazepīna Cmax ir 2–3 h pēc devas lietošanas (tmax). Bioloģisko pieejamību var uzskatīt par augstu, jo urīnā konstatēto metabolītu daudzums atbilda vairāk nekā 90% eslikarbazepīna acetāta devas.

Izkliede

Eslikarbazepīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir relatīvi neliela (< 40%) un nav atkarīga no koncentrācijas. In vitro pētījumos pierādīts, ka varfarīna, diazepāma, digoksīna, fenitoīna un tolbutamīda klātbūtne neatstāja nozīmīgu ietekmi uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Eslikarbazepīna klātbūtne varfarīna, diazepāma, digoksīna, fenitoīna un tolbutamīda saistīšanos nozīmīgi neietekmēja.

Biotransformācija

Eslikarbazepīna acetāts tiek ātri un plaši biotransformēts par tā galveno metabolītu eslikarbazepīnu hidrolītiska pirmā loka metabolisma veidā. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 4 –

5 dienām, lietojot zāles vienu reizi dienā, kas atbilst efektīvam pusperiodam 20 – 24 h. Pētījumos ar veseliem cilvēkiem un pieaugušiem epilepsijas slimniekiem šķietamais eslikarbazepīna pusperiods bija attiecīgi 10 – 20 h un 13 – 20 h. Mazāk nozīmīgi metabolīti plazmā ir R-likarbazepīns un okskarbazepīns, kam pierādīta aktivitāte, kā arī eslikarbazepīna acetāta konjugāti ar glikuronskābi, eslikarbazepīns, R-likarbazepīns un okskarbazepīns.

Eslikarbazepīna acetāts neietekmē savu metabolismu vai klīrensu.

Eslikarbazepīns ir vājš CYP3A4 induktors, un tam ir CYP2C19 inhibējošas īpašības (kā norādīts 4.5. apakšpunktā).

Eslikarbazepīna pētījumos ar svaigiem cilvēka hepatocītiem novērota neliela UGT1A1 mediētas glikuronidēšanas indukcija.

Eliminācija

Eslikarbazepīna acetāta metabolīti no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm nemainītā un glikuronīdu konjugātu veidā. Kopumā eslikarbazepīns un tā glikuronīds veido vairāk nekā 90% no kopējā metabolītu daudzuma, kas izdalās ar urīnu, aptuveni divas trešdaļas nemainītā veidā un viena trešdaļa glikuronīda konjugāta veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika ir lineāra un proporcionāla devai 400–1200 mg diapazonā gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Gados vecākiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu >60 ml/min eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiskās īpašības nemainās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta metabolīti no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm. Pētījums pieaugušajiem pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem liecināja, ka klīrenss ir atkarīgs no nieru darbības. Ārstēšanas laikā ar Zebinix devas

pielāgošana ieteicama pacientiem, pieaugušajiem un bērniem, vecākiem par 6 gadiem, kam kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bērniem vecumā no 2 līdz 6 gadiem eslikarbazepīna acetāta lietošana nav ieteicama. Šajā vecumā eliminācijas procesa iekšējā aktivitāte vēl nav nobriedusi.

Eslikarbazepīna acetāta metabolītus no plazmas var izvadīt ar hemodialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika un metabolisms tika vērtēts veseliem cilvēkiem un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pēc vairāku devu iekšķīgas lietošanas. Vidēji smagi aknu darbības traucējumi eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiku neietekmēja. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta.

Dzimums

Pētījumi, kas veikti veseliem cilvēkiem un pacientiem, liecināja, ka dzimums eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiku neietekmē.

Pediatriskā populācija

Līdzīgi, kā tas ir pieaugušajiem, eslikarbazepīna acetāts bērniem intensīvi tiek pārvērsts eslikarbazepīnā. Eslikarbazepīna acetāta līmenis plazmā pēc iekšķīgas lietošanas parasti saglabājas zem kvantitatīvi nosakāmās robežas. Eslikarbazepīna Cmax tiek sasniegta 2-3 stundas pēc devas lietošanas (tmax). Ķermeņa masai tika atklāta ietekme uz izkliedes tilpumu un klīrensu. Turklāt nevar izslēgt no ķermeņa masas neatkarīgu vecuma ietekmi uz klīrensu, īpaši jaunākajā vecuma grupā (2- 6 gadi).

Bērni 6 gadu vecumā un jaunāki

Populācijas farmakokinētikas dati liecina, ka 2-6 gadu vecu bērnu apakšgrupā nepieciešamas devas 27,5 mg/kg dienā un 40 mg/kg dienā, lai panāktu iedarbību, kas līdzvērtīga terapeitiskām devām 20 un 30 mg/kg dienā, un bērniem, vecākiem par 6 gadiem .

Bērni, vecāki par 6 gadiem

Populācijas farmakokinētikas dati liecina, ka bērniem, vecākiem par 6 gadiem, lietojot 20 un

30 mg/kg dienā, novēro līdzīgu eslikarbazepīna iedarbību kā pieaugušajiem, lietojot attiecīgi 800 un 1200 mg eslikarbazepīna acetāta vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumos ar dzīvniekiem novērotās nevēlamās reakcijas radās pie iedarbības līmeņa, kas bija nozīmīgi zemāks par eslikarbazepīna (eslikarbazepīna acetāta galvenā un farmakoloģiski aktīvā metabolīta) klīniskās iedarbības līmeni. Tādējādi, pamatojoties uz salīdzinošu iedarbību, drošuma robežas nav noteiktas.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja nefrotoksicitātes pierādījumus, bet tos nekonstatēja pētījumos ar pelēm vai suņiem, un tas atbilst spontānas hroniskas progresējošas nefropātijas paasinājumam šai sugai.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos pelēm un žurkām novēroja aknu centrilobulāru hipertrofiju un kancerogenitātes pētījumā ar pelēm novēroja palielinātu aknu audzēju sastopamību; šīs atrades atbilst

aknu mikrosomu enzīmu indukcijai – ietekme, kas nav novērota pacientiem, kuri saņem eslikarbazepīna acetātu.

Pētījumi ar juvenīliem dzīvniekiem

Atkārtotu devu pētījumos ar juvenīliem suņiem toksicitātes profils bija līdzīgs pieaugušajiem dzīvniekiem novērotajam toksicitātes profilam. 10 mēnešu ilgā perorālas lietošanas pētījumā novēroja kaulu minerālvielu satura, kaulu apvidus un/vai kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanos lumbālajos skriemeļos un/vai augšstila kaulā, lietojot mātītēm lielas devas, kas bija zemākas par eslikarbazepīna klīniskajām devām bērniem.

Genotoksicitātes pētījumi ar eslikarbazepīna acetātu neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurku mātītēm novēroja fertilitātes traucējumus. Fertilitātes pētījumos ar pelēm novērotā implantācijas un dzīvo embriju skaita samazināšanās var arī liecināt par ietekmi uz sieviešu fertilitāti, taču dzelteno ķermeņu skaits netika vērtēts. Eslikarbazepīna acetāts nebija teratogēns žurkām vai trušiem, bet izraisīja skeleta anomālijas pelēm. Embriotoksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un trušiem, lietojot mātītēm toksiskas devas, novēroja pārkaulošanās aizkavēšanos, samazinātu augļa masu un nelielu skeleta un iekšējo orgānu anomāliju skaita palielināšanos. Peri/postnatālos pētījumos ar pelēm un žurkām nevēroja F1 pēcnācēju paaudzes seksuālās attīstības aizkavēšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Povidons K 29/32

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija vai PVH/alumīnija blisteri ievietoti kartona kastītēs, kas satur 30 vai 60 tabletes.

ABPE pudeles ar bērniem neatveramu r polipropilēna aizdari. Pudeles satur 90 tabletes un ir ievietotas kartona kastītēs.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugāle tālr.: +351 22 986 61 00

fakss: +351 22 986 61 99 e-pasts: info@bial.com

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/514/007-011

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums:2009. gada 21. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 22. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zebinix 800 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 800 mg eslikarbazepīna acetāta (eslicarbazepine acetate).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Baltas, iegarenas tabletes ar gravējumu „ESL 800” vienā pusē un dalījuma līniju otrā pusē; garums 19 mm. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zebinix ir indicēts:

monoterapijai pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju, lai ārstētu parciālus krampjus ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās;

papildterapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, vecākiem par 6 gadiem, kuriem ir parciāli krampji ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Zebinix var lietot kā monoterapiju vai pievienot esošajai pretkrampju terapijai. Ieteicamā sākumdeva ir 400 mg reizi dienā, kas jāpalielina līdz 800 mg reizi dienā pēc vienas vai divām nedēļām. Ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, devu var palielināt līdz 1200 mg reizi dienā. Dažiem pacientiem, kuri izmanto monoterapijas shēmu, ieguvumu var nodrošināt, lietojot 1600 mg devu vienreiz dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Ja nav nieru darbības traucējumu, gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā ļoti ierobežotos datus par 1600 mg monoterapijas shēmu gados vecākiem cilvēkiem, šī deva nav ieteicama šai pacientu grupai.

Nieru darbības traucējumi

Ārstējot pacientus, pieaugušos un bērnus, vecākus par 6 gadiem, ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un deva jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam (CLCR):

-CLCR >60 ml/min: devas pielāgošana nav nepieciešama;

-CLCR 30-60 ml/min: sākumdeva 200 mg (vai 5 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) vienu reizi dienā vai 400 mg (vai 10 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) pārdienās 2 nedēļas, pēc tam lietojot 400 mg (vai 10 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) devu vienu reizi dienā. Taču, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, devu var palielināt;

-CLCR <30 ml/min: lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo nav pietiekamas informācijas.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), un tādēļ tā lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Pediatriskā populācija Bērni, vecāki par 6 gadiem

Ieteicamā sākumdeva ir 10 mg/kg vienu reizi dienā. Pamatojoties uz individuālo atbildes reakciju, deva jāpalielina katru nedēļu vai katru otro nedēļu par 10 mg/kg dienā līdz 30 mg/kg dienā. Maksimālā deva ir 1200 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bērni ar ķermeņa masu ≥60 kg

Bērniem ar ķermeņa masu 60 kg vai vairāk ir jādod tāda pati deva kā pieaugušajiem. Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem 6 gadu vecumā un jaunākiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Zebinix var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Zāļu formu maiņa

Tā kā salīdzinošie biopieejamības dati tabletes un suspensijas zāļu formai nav pieejami, mainot pacientiem vienu zāļu formu pret citu, ir jāievēro piesardzība.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, kādu no karboksamīda atvasinājumiem (piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Domas par pašnāvību

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ ārstēti ar pretepilepsijas aktīvām vielām, ziņots par pašnāvnieciskām domām un rīcību. Arī nejaušinātu, placebo kontrolētu pretepilepsijas līdzekļu pētījumu metaanalīze liecināja par nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un rīcības risku. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību, lietojot eslikarbazepīna acetātu. Tādēļ jākontrolē, vai pacientiem nerodas pašnāvniecisku domu un rīcības pazīmes, un jāapsver piemērota ārstēšana. Ja rodas pašnāvniecisku domu vai rīcības pazīmes, pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību.

Nervu sistēmas traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta lietošana ir saistīta ar dažām centrālās nervu sistēmas blakusparādībām, piemēram, reiboni un miegainību, kas var palielināt nejaušas savainošanās iespējamību.

Citi brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Zebinix lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski, lai mazinātu iespējamo krampju biežuma palielināšanos.

Ādas reakcijas

Klīniskajos pētījumos epilepsijas pacientiem izsitumi kā blakusparādība radās 1,2 % no kopējā ar Zebinix ārstēto cilvēku skaita. Ja rodas paaugstinātas jutības pazīmes vai simptomi, eslikarbazepīna acetāta lietošana ir jāpārtrauc.

HLA-B*1502 alēle - tradicionālās ķīniešu un taizemiešu un citās Āzijas izcelsmes populācijās

Konstatēts, ka HLA-B*1502 tradicionālās ķīniešu un taizemiešu izcelsmes cilvēkiem ir cieši saistīta ar Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) risku ārstēšanas laikā ar karbamazepīnu. Eslikarbazepīna acetāta ķīmiskā uzbūve ir līdzīga karbamazepīna ķīmiskajai uzbūvei, un, iespējams, ka pacientiem ar pozitīvu HLA-B*1502 pastāv SJS risks pēc terapijas ar eslikarbazepīna acetātu. HLA-B*1502 nēsātāju izplatība tradicionālā ķīniešu un taizemiešu izcelsmes populācijā ir aptuveni 10%. Ja iespējams, pirms ārstēšanas sākšanas ar karbamazepīnu vai tam ķīmiski radniecīgām aktīvām vielām jānoskaidro, vai šiem cilvēkiem nav šīs alēles. Ja šādas etniskās izcelsmes pacientiem konstatē pozitīvu HLA-B*1502 alēles testu, eslikarbazepīna acetāta lietošanu var apsvērt, ja ieguvumi pārsniedz risku.

Ņemot vērā šīs alēles izplatību citās Āzijas populācijās (piem., vairāk kā 15% filipīniešu un malaiziešu populācijā), var apsvērt riska populācijas ģenētisko testēšanu uz HLA-B*1502 klātbūtni.

HLA-A*3101 alēle - eiropiešu izcelsmes un japāņu populācijā

Daži dati liecina, ka HLA-A*3101 ir saistīta ar paaugstinātu karbamazepīna izraisītu ādas nevēlamo blakusparādību, tostarp Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) un toksiskās epidermas nekrolīzes (TEN), zāļu izraisītu izsitumu ar eozinofiliju (DRESS) vai ne tik smagas akūtas ģeneralizētas eksantematozas pustulozes (AGEP) un makulopapulāru izsitumu risku eiropiešu izcelsmes cilvēkiem un japāņiem. HLA-A*3101 alēles biežums ir ļoti atšķirīgs dažādās etniskās populācijās. HLA-A*3101 alēles izplatība eiropiešu populācijā ir 2-5% un japāņu populācija – aptuveni 10%.

HLA-A*3101 alēles esamība var paaugstināt karbamazepīna izraisīto ādas reakciju (pārsvarā ne tik smagu) risku no 5,0% vispārējā populācijā līdz 26,0% eiropiešu izcelsmes cilvēkiem, turpretim tās trūkums var samazināt risku no 5,0% līdz 3,8%.

Nav pietiekami daudz datu, kas atbalstītu ieteikumu veikt HLA-A*3101 skrīningu pirms ārstēšanas sākšanas ar karbamazepīnu vai tam ķīmiski radniecīgiem savienojumiem.

Ja zināms, ka eiropiešu vai japāņu izcelsmes pacientiem ir pozitīvs HLA-A*3101 alēles tests, karbamazepīna vai tam ķīmiski radniecīgu savienojumu lietošanu var apsvērt, ja ieguvumi pārsniedz risku.

Hiponatriēmija

Par hiponatriēmiju kā blakusparādību ziņots 1,5 % ar Zebinix ārstēto pacientu. Vairumā gadījumu hiponatriēmija ir asimptomātiska, taču to var pavadīt tādi klīniskie simptomi kā krampju pastiprināšanās, apjukums, samaņas traucējumi. Hiponatriēmijas biežums palielinājās līdz ar eslikarbazepīna acetāta devu. Pacientiem ar esošu nieru slimību, kas izraisa hiponatriēmiju, vai pacientiem, kas tiek vienlaikus ārstēti ar zālēm, kas pašas var izraisīt hiponatriēmiju (piemēram, diurētiskiem līdzekļiem, desmopresīnu, karbamazepīnu), pirms ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu un tās laikā jākontrolē nātrija līmenis serumā. Nātrija līmenis serumā jānosaka arī tad, ja rodas hiponatriēmijas klīniskās pazīmes. Turklāt nātrija līmenis jānosaka arī standarta laboratoriskās izmeklēšanas laikā. Ja attīstās klīniski nozīmīga hiponatriēmija, eslikarbazepīna acetāta lietošana ir jāpārtrauc.

PR intervāls

Klīniskos pētījumos ar eslikarbazepīna acetātu ir novērota PR intervāla pagarināšanās. Piesardzība jāievēro pacientiem ar medicīniskiem stāvokļiem (piemēram, zemu tiroksīna līmeni, sirds vadīšanas traucējumiem) vai lietojot vienlaikus zāles, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos.

Nieru darbības traucējumi

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība, un deva jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar CLCR <30 ml/min zāļu lietošana nav ieteicama, jo nav pietiekamas informācijas.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā ir maz klīnisko datu par pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un nav farmakokinētisko un klīnisko datu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem eslikarbazepīna acetāts jālieto piesardzīgi, un to nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

Eslikarbazepīna acetāts tiek plaši pārveidots par eslikarbazepīnu, kas tiek izvadīts galvenokārt glikuronidācijas veidā. In vitro eslikarbazepīns ir vājš CYP3A4 un UDF-glikuroniltransferāžu induktors. In vivo eslikarbazepīns uzrādīja inducējošu iedarbību uz zālēm, kas galvenokārt tiek eliminētas metabolisma ceļā ar CYP3A4 (t.i., simvastatīns) palīdzību. Tādējādi, lietojot vienlaicīgi ar eslikarbazepīna acetātu, var būt nepieciešams palielināt to zāļu devu, kas galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4 palīdzību. Eslikarbazepīnam in vivo var būt inducējoša iedarbība uz to zāļu metabolismu, kas tiek eliminētas galvenokārt konjugācijas ceļā, izmantojot UDP- glikuroniltransferāzes. Sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar Zebinix vai mainot devu, jauns enzīmu aktivitātes līmenis var tikt sasniegts 2 – 3 nedēļu laikā. Šī aizkavēšanās jāņem vērā, ja Zebinix lieto tieši pirms citiem zāļu līdzekļiem, kuru deva, lietojot vienlaikus ar Zebinix, ir jāpielāgo, vai kombinācijā ar šādām zālēm. Eslikarbazepīns inhibē CYP2C19. Tādējādi, lietojot vienlaikus lielas eslikarbazepīna acetāta devas un zāles, ko metabolizē galvenokārt CYP2C19 (t.i., fenitoīns), iespējama mijiedarbība.

Mijiedarbība ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem

Karbamazepīns

Veselu subjektu pētījumā 800 mg eslikarbazepīna acetāta vienreiz dienā un 400 mg karbamazepīna divreiz dienā vienlaicīga nozīmēšana izraisīja aktīvā metabolīta eslikarbazepīna iedarbības samazināšanos vidēji par 32%, ko, ļoti iespējams, radīja glikouronidācijas indukcija. Izmaiņas karbamazepīna vai tā metabolīta karbamazepīna epoksīda iedarbībā netika konstatētas. Pamatojoties uz individuālu atbildes reakciju, eslikarbazepīna acetāta devu var būt nepieciešams palielināt, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar karbamazepīnu. Pacientu pētījumu rezultāti liecina, ka vienlaicīga ārstēšana paaugstina šādu nevēlamo blakusparādību risku: diplopijas, koordinācijas traucējumu un reiboņa. Nevar izslēgt citu specifisku vienlaicīgas karbamazepīna un eslikarbazepīna acetāta lietošanas izraisītu nevēlamu blakusparādību riska pieaugumu.

Fenitoīns

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem 1200 mg eslikarbazepīna acetāta lietošana reizi dienā vienlaicīgi ar fenitoīnu izraisīja aktīvā metabolīta, eslikarbazepīna, iedarbības samazināšanos vidēji par 31 - 33%, ko ar vislielāko varbūtību izraisīja glikuronidācijas indukcija, un fenitoīna iedarbības palielināšanos par 31 – 35%, ko ar vislielāko varbūtību izraisīja CYP2C19 inhibīcija. Ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, eslikarbazepīna acetāta deva var būt jāpalielina, un fenitoīna deva var būt jāsamazina.

Lamotrigīns

Glikuronidācija ir galvenais metabolisma ceļš gan eslikarbazepīnam, gan lamotrigīnam, un tādēļ paredzama mijiedarbība. Pētījumā, veseliem cilvēkiem lietojot 1200 mg eslikarbazepīna acetāta reizi dienā, konstatēta neliela vidēji izteikta farmakokinētiska mijiedarbība (lamotrigīna iedarbība samazinājās par 15%) starp eslikarbazepīna acetātu un lamotrigīnu, un līdz ar to devas pielāgošana nav nepieciešama. Taču mainības dēļ indivīdu vidū dažiem cilvēkiem šī ietekme var būt klīniski nozīmīga.

Topiramāts

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot vienlaikus eslikarbazepīna acetātu pa 1200 mg reizi dienā un topiramātu, nozīmīgas eslikarbazepīna iedarbības pārmaiņas nekonstatēja, bet topiramāta iedarbība samazinājās par 18%, ar vislielāko varbūtību tas skaidrojams ar samazinātu topiramāta biopieejamību. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Valproāts un levetiracetāms

III fāzes pētījumu epileptisku pieaugušo pacientu vidū populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaicīga nozīmēšana ar valproātu vai levetiracetamu neietekmēja eslikarbazepīna iedarbību, bet tas netika apstiprināts tradicionālos mijiedarbības pētījumos.

Okskarbazepīns

Eslikarbazepīna acetāta vienlaicīga lietošana ar okskarbazepīnu nav ieteicama, jo tas var iztaisīt aktīvo metabolītu pārmērīgu iedarbību.

Citas zāles

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Lietojot eslikarbazepīna acetātu pa 1200 mg reizi dienā sievietēm, kuras lieto kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus, novērota levonorgestrela un etinilestradiola sistēmiskās ietekmes mazināšanās vidēji par 37% un 42%, domājams, CYP3A4 indukcijas dēļ. Tādēļ reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar Zebinix un līdz konkrētā menstruālā cikla beigām pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto piemērota kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Simvastatīns

Veselu subjektu pētījumā konstatēja simvastatīna sistēmiskās iedarbības samazināšanos vidēji par 50%, nozīmējot vienlaicīgi ar 800 mg eslikarbazepīna vienreiz dienā, ko, ļoti iespējams, izraisīja CYP3A4 indukcija. Lietojot vienlaicīgi ar eslikarbazepīna acetātu, var būt nepieciešama simvastatīna devas palielināšana.

Rosuvastatīns

Lietojot vienlaicīgi ar 1200 mg eslikarbazepīna acetāta vienu reizi dienā, veselām personām novēroja sistēmiskās iedarbības samazināšanos vidēji par 36 - 39%. Šīs samazināšanās mehānisms nav zināms, bet tas varētu būt saistīts vai nu tikai ar traucējumiem rosuvastatīna transportētāja aktivitātē, vai kombinācijā ar tā metabolisma indukciju. Tā kā saistība starp iedarbību un zāļu aktivitāti nav skaidra, ieteicama atbildes reakcijas uz terapiju (piemēram, holesterīna līmeņa) kontrole.

Varfarīns

1200 mg eslikarbazepīna acetāta lietošana reizi dienā vienlaikus ar varfarīnu izraisīja nelielu (23%), bet statistiski nozīmīgu S-varfarīna ietekmes samazināšanos. Ietekmi uz R-varfarīna farmakokinētiku vai asinsreci nenovēroja. Taču, ņemot vērā, ka mijiedarbība cilvēku vidū var būt atšķirīga, pirmās nedēļas pēc varfarīna un eslikarbazepīna acetāta vienlaicīgas lietošanas sākšanas vai pārtraukšanas īpaša uzmanība jāpievērš INR kontrolei.

Digoksīns

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot 1200 mg eslikarbazepīna acetāta reizi dienā, ietekme uz digoksīna farmakokinētiku nav konstatēta, kas liecina, ka eslikarbazepīna acetātam nepiemīt ietekme uz transportētāju P-glikoproteīnu.

Monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI)

Ņemot vērā eslikarbazepīna acetāta strukturālo līdzību ar tricikliskajiem antidepresantiem, teorētiski ir iespējama mijiedarbība starp eslikarbazepīna acetātu un MAOI.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar epilepsiju un pretepilepsijas līdzekļiem saistītais vispārējais risks

Pierādīts, ka ar epilepsiju slimojošo sieviešu pēcnācējiem anomāliju izplatība ir 2 – 3 reizes lielāka nekā aptuvenais biežums 3% vispārējā populācijā. Visbiežāk ziņots par lūpu šķeltni, kardiovaskulārām anomālijām un neirālās caurulītes defektiem. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapija, tādēļ ir svarīgi, kad vien iespējams, izmantot monoterapiju. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību vai kurām var iestāties grūtniecība, jāsniedz speciālista padoms. Ja sieviete plāno grūtniecību, pretepilepsijas līdzekļu lietošanas nepieciešamība jāpārskata. Pretepilepsijas terapiju nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmes, kas var radīt nopietnas sekas gan mātei, gan bērnam.

Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija

Eslikarbazepīna acetāts nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontracepcijas līdzekļiem. Tādēļ ārstēšanas laikā un līdz konkrētā menstruālā cikla beigām pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Informācijas par eslikarbazepīna acetāta lietošanu grūtniecēm nav. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt Fertilitāte). Ja sievietei, kura lieto eslikarbazepīna acetātu, iestājas grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību, Zebinix lietošana rūpīgi jāpārvērtē. Jālieto mazākā efektīvā deva un, ja iespējams, priekšroka dodama monoterapijai, vismaz pirmajos trijos grūtniecības mēnešos. Pacientiem jāsniedz padoms par palielināta anomāliju riska iespējamību un jādod iespēja veikt prenatālo skrīningizmeklēšanu.

Uzraudzība un profilakse

Pretepilepsijas līdzekļi var veicināt folskābes deficīta veidošanos, kas ir iespējams augļa anomāliju attīstību veicinošs faktors. Pirms grūtniecības un tās laikā ieteicams papildus lietot folskābi. Tā kā šīs papildterapijas efektivitāte nav pierādīta, specifisku prenatālu diagnostiku var piedāvāt pat sievietēm, kuras papildus lieto folskābi.

Jaundzimušais

Ziņots par pretepilepsijas līdzekļu izraisītiem asiņošanas traucējumiem jaundzimušajiem. Piesardzības nolūkā kā profilaktisks līdzeklis dažās pēdējās grūtniecības nedēļās un jaundzimušajam jāievada K1 vitamīns.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eslikarbazepīna acetāts/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka eslikarbazepīns izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam, tādēļ ārstēšanas laikā ar eslikarbazepīna acetātu bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par eslikarbazepīna acetāta ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes traucējumus pēc ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zebinix maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Dažiem pacientiem var rasties reibonis, miegainība vai redzes traucējumi, īpaši sākot ārstēšanu. Tādēļ pacientiem jāpaskaidro, ka var būt traucētas viņu fiziskās un/vai psihiskās spējas, kas nepieciešamas mehānismu apkalpošanai un transportlīdzekļa vadīšanai, un ka viņiem nav ieteicams veikt šīs darbības, kamēr nav noskaidrots, vai viņu spējas nav traucētas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos (papildterapija un monoterapija) ar eslikarbazepīna acetātu ārstēja

2434 pacientus ar parciāliem krampjiem (1983 pieaugušie pacienti un 451 pediatriskais pacients), un 51% šo pacientu radās nevēlamas blakusparādības.

Blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas un radās galvenokārt pirmajās ārstēšanas nedēļās ar eslikarbazepīna acetātu.

Zebinix konstatētais risks pārsvarā ir ar zāļu klasi saistītas, no devas atkarīgas nevēlamās blakusparādības. Visbiežākās placebo kontrolētos papildterapijas pētījumos pieaugušajiem epilepsijas pacientiem un aktīvi kontrolētā monoterapijas pētījumā, kurā salīdzināja eslikarbazepīna acetātu ar ilgstošas darbības karbamazepīnu, ziņotās nevēlamās reakcijas bija reibonis, miegainība, galvassāpes un slikta dūša. Vairums nevēlamo reakciju ziņotas <3% personu jebkurā terapijas grupā.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Turpmākajā tabulā norādītas ar eslikarbazepīna acetātu saistītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Nevēlamo blakusparādību klasifikācijai ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk( ≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1.tabula. Ar Zebinix lietošanu saistītās nevēlamās reakcijas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības periodā

Orgānu sistēmu

Ļoti

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klasifikācija

bieži

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

Anēmija

Trombocitopēnija,

sistēmas traucējumi

 

 

 

leikopēnija

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

Hipotireoze

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Hiponatriēmija,

Elektrolītu līdzsvara

 

uztures traucējumi

 

samazināta

traucējumi,

 

 

 

ēstgriba

dehidratācija,

 

 

 

 

hipohlorēmija

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Psihotiski traucējumi,

 

traucējumi

 

 

apātija, depresija,

 

 

 

 

nervozitāte,

 

 

 

 

uzbudinājums,

 

 

 

 

aizkaitināmība,

 

 

 

 

uzmanības

 

 

 

 

deficīts/hiperaktivitātes

 

 

 

 

sindroms, apjukums,

 

 

 

 

garastāvokļa

 

 

 

 

svārstības, raudāšana,

 

 

 

 

psihomotora aizture,

 

 

 

 

nemiers

 

Nervu sistēmas

Reibonis,

Galvassāpes,

Koordinācijas

 

traucējumi

miegainība

uzmanības

traucējumi, atmiņas

 

 

 

traucējumi,

traucējumi, amnēzija,

 

 

 

trīce, ataksija,

hipersomnija, sedācija,

 

 

 

līdzsvara

afāzija, dizestēzija,

 

 

 

traucējumi

distonija, letarģija,

 

 

 

 

parosmija, smadzenīšu

 

 

 

 

sindroms, krampji,

 

 

 

 

perifēra neiropātija,

 

 

 

 

nistagms, runas

 

 

 

 

traucējumi, dizartrija,

 

 

 

 

dedzināšanas sajūta,

 

 

 

 

parestēzija, migrēna

 

Acu bojājumi

 

Redzes

Redzes traucējumi,

 

 

 

dubultošanās,

oscilopsijas,

 

 

 

neskaidra redze

binokulāro acu kustību

 

 

 

 

traucējumi, acs

 

 

 

 

hiperēmija

 

Ausu un labirinta

 

Reibonis

Pavājināta dzirde,

 

bojājumi

 

 

troksnis ausīs

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirdsklauves,

 

traucējumi

 

 

bradikardija

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipertensija (ieskaitot

 

traucējumi

 

 

hipertonisko krīzi),

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

pietvīkums, perifēra

 

 

 

 

salšanas sajūta

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Deguna asiņošana,

 

traucējumi, krūšu

 

 

sāpes krūtīs

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Slikta dūša,

Aizcietējumi,

Pankreatīts

traucējumi

 

vemšana,

dispepsija, gastrīts,

 

 

 

caureja

sāpes vēderā, sausa

 

 

 

 

mute, nepatīkama

 

 

 

 

sajūta vēderā, vēdera

 

 

 

 

uzpūšanās, gingivīts,

 

 

 

 

melēna, zobu sāpes

 

Aknu un/vai žults

 

 

Aknu darbības

 

izvades sistēmas

 

 

traucējumi

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

Alopēcija, sausa āda,

Zāļu izraisīta

audu bojājumi

 

 

hiperhidroze, eritēma,

reakcija ar

 

 

 

ādas bojājumi, nieze,

eozinofīliju un

 

 

 

alerģisks dermatīts

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu un

 

 

Mialģija, kaulu

 

saistaudu sistēmas

 

 

vielmaiņas traucējumi,

 

bojājumi

 

 

muskuļu vājums, sāpes

 

 

 

 

rokās un kājās

 

Nieru un

 

 

Urīnceļu infekcija

 

urīnizvades

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

 

Nespēks, gaitas

Nespēks, drebuļi,

 

traucējumi un

 

traucējumi,

perifēra tūska

 

reakcijas

 

astēnija

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

Pazemināts

 

 

 

 

asinsspiediens,

 

 

 

 

samazināta ķermeņa

 

 

 

 

masa, paaugstināts

 

 

 

 

asinsspiediens,

 

 

 

 

samazināts nātrija

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

samazināts hlorīdu

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

osteokalcīna līmenis,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

hematokrīts,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

hemoglobīna līmenis,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

transamināžu līmenis

 

Traumas,

 

 

Zāļu toksiska ietekme,

 

saindēšanās un ar

 

 

kritieni, termiski

 

manipulācijām

 

 

apdegumi

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

 

 

 

Acu bojājumi un nervu sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri placebo kontrolētos pētījumos tiek vienlaikus ārstēti ar karbamazepīnu un eslikarbazepīna acetātu, novēroja šādas nevēlamās blakusparādības: redzes dubultošanās (11,4 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu, 2,4 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu), koordinācijas traucējumi (6,7 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu,

2,7 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu) un reibonis (30,0 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu, 11,5 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu), skatīt

4.5. apakšpunktu.

PR intervāls

Eslikarbazepīna acetāta lietošana ir saistīta ar PR intervāla pagarināšanos. Var rasties ar PR intervāla pagarināšanos saistītas blakusparādības (piemēram, AV blokāde, ģībonis, bradikardija).

Ar zāļu klasi saistītas nevēlamās reakcijas

Placebo kontrolētos pētījumos, īstenojot epilepsijas programmu ar eslikarbazepīna acetātu, reti sastopamas blakusparādības, piemēram, kaulu smadzeņu darbības nomākumu, anafilaktiskas reakcijas, smagas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu), sistēmas sarkano vilkēdi vai nopietnas sirds aritmijas, nenovēroja. Taču par tām ziņots, lietojot okskarbazepīnu, tādēļ nevar izslēgt to rašanos pēc ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu.

Ir saņemti ziņojumi par samazinātu kaulu minerālo blīvumu, osteopēniju, osteoporozi un kaulu lūzumiem pacientiem, kuri ilgstoši lieto terapiju ar strukturāli līdzīgiem pretepilepsijas līdzekļiem – karbamazepīnu un okskarbazepīnu. Mehānisms, kas ietekmē kaulu vielmaiņu, nav noskaidrots.

Pediatriskā populācija

Placebo kontrolētos pētījumos, iekļaujot pacientus vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar parciāliem krampjiem (238 pacienti ārstēti ar eslikarbazepīna acetātu un 189 – ar placebo), 35,7 % ar eslikarbazepīna acetātu ārstēto pacientu un 19 % ar placebo ārstēto pacientu bija nevēlamas reakcijas. Visbiežākās nevēlamās reakcijas ar eslikarbazepīna acetātu ārstēto grupā bija diplopija (5,0 %), miegainība (8,0 %) un vemšana (4,6 %).

Eslikarbazepīna acetāta nevēlamo reakciju profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās. Vecuma grupā no 6 līdz 11 gadiem visbiežāk novērotās nevēlamās reakcijas vairāk nekā diviem ar eslikarbazepīna acetātu ārstētiem pacientiem bija diplopija (9,5 %), miegainība (7,4 %), reibonis (6,3 %), krampji (6,3 %) un slikta dūša (3,2 %); vecuma grupā no 12 līdz 18 gadiem – miegainība (7,4 %), vemšana (4,2 %), diplopija (3,2 %) un nogurums (3,2 %). Zebinix drošums 6 gadus veciem un jaunākiem bērniem vēl nav pierādīts.

Eslikarbazepīna acetāta drošuma profils pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem kopumā bija līdzīgs, izņemot uzbudinājumu (bieži, 1,3 %) un sāpes vēderā (bieži, 2,1 %), kas bija daudz biežāk bērniem nekā pieaugušajiem. Reibonis, miegainība, vertigo, astēnija, gaitas traucējumi, trīce, ataksija, līdzsvara traucējumi, neskaidra redze, caureja un izsitumi bija retāk bērniem nekā pieaugušajiem. Par hiponatriēmiju ziņoja tikai pieaugušajiem. Par alerģisku dermatītu (retāk, 0,8 %) ziņoja tikai pediatriskā populācijā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Eslikarbazepīna acetāta nejaušas pārdozēšanas gadījumā ziņots par centrālās nervu sistēmas simptomiem, piemēram, reiboni, nestabilu gaitu un hemiparēzi. Specifisks antidots nav zināms. Ja nepieciešams, jāveic simptomātiska un uzturoša ārstēšana. Ja nepieciešams, eslikarbazepīna acetāta metabolītus var efektīvi izvadīt ar hemodialīzes palīdzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, karboksamīda atvasinājumi, ATĶ kods: N03AF04

Darbības mehānisms

Precīzs eslikarbazepīna acetāta darbības mehānisms nav zināms. Taču in vitro veiktie elektrofizioloģijas pētījumi liecina, ka gan eslikarbazepīna acetāts, gan tā metabolīti stabilizē no sprieguma atkarīgo nātrija kanālu neaktīvo stāvokli, neļaujot tiem atgriezties aktivizētā stāvoklī un līdz ar to novēršot atkārtotu neironu „uzliesmojumu”.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eslikarbazepīna acetāts un tā aktīvie metabolīti novērsa krampju attīstību neklīniskos modeļos, kas liecina par iespējamu pretkrampju iedarbību cilvēka organismā. Cilvēkiem eslikarbazepīna acetāta farmakoloģiskā aktivitāte tiek realizēta galvenokārt ar aktīvā metabolīta eslikarbazepīna starpniecību.

Klīniskā efektivitāte

Pieaugušie

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāte papildterapijā ir pierādīta četros dubultmaskētos, placebo kontrolētos III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 1703 nejaušināti pieauguši pacienti ar parciālu, pret ārstēšanu ar vienu līdz trim vienlaikus lietotiem pretepilepsijas līdzekļiem rezistentu epilepsiju. Šajos pētījumos nedrīkstēja vienlaikus lietot okskarbazepīnu un felbamātu. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 400 mg (tikai 301 un 302 pētījumā), 800 mg un 1200 mg devas vienu reizi dienā. Eslikarbazepīna acetāta 800 mg un 1200 mg lietošana reizi dienā nozīmīgi efektīvāk nekā placebo mazināja krampju biežumu 12 nedēļu balstterapijas laikā. Procentuālais pacientu daudzums, kam krampju biežums samazinājās par ≥ 50% (analizēts 1581 pacienta), III fāzes pētījumos bija 19,3% placebo lietotājiem, 20,8% pacientiem, kas lietoja 400 mg eslikarbazepīna acetāta, 30,5% pacientiem, kas lietoja 800 mg eslikarbazepīna acetāta, un 35,3% pacientiem, kas lietoja 1200 mg eslikarbazepīna acetāta dienā.

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāte monoterapijā ir pierādīta dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā (ilgstošas darbības karbamazepīns) pētījumā 815 nejaušinātiem pieaugušajiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētiem parciāliem krampjiem. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 800 mg, 1200 mg un 1600 mg vienreiz dienā. Aktīvo, salīdzinājumam izvēlēto zāļu – ilgstošas darbības karbamazepīna – devas bija 200 mg, 400 mg un 600 mg divreiz dienā. Visas pētāmās

personas bija nejaušinātas mazākās devas saņemšanai, un tikai tad, ja radās krampji, pētāmo personu devu palielināja līdz nākamajam līmenim. No 815 nejaušinātiem pacientiem 401 tika ārstēts ar eslikarbazepīna acetātu, lietojot vienreiz dienā [271 pacients (67,6%) turpināja lietot 800 mg devu, 70 pacienti (17,5%) turpināja lietot 1200 mg devu un 60 pacienti (15,0 %) tika ārstēti ar 1600 mg devu]. Primārā efektivitātes analīzē, kurā no pētījuma izslēgtie pacienti tika uzskatīti par pacientiem

bez atbildes reakcijas, 71,1% pētāmo personu eslikarbazepīna acetāta grupā un 75,6% pētāmo personu ilgstošas darbības karbamazepīna grupā tika klasificēti kā pacienti bez krampjiem 26 nedēļu novērtēšanas periodā (vidējā riska starpība -4,28%, 95% ticamības intervāls:[-10,30; 1,74]. 26 nedēļu novērtēšanas periodā novērotā ārstēšanas ietekme saglabājās ilgāk par vienu terapijas gadu, un 64,7% pētāmo personu eslikarbazepīna acetāta grupā un 70,3% ilgstošas darbības karbamazepīna grupā tika klasificēti kā pacienti bez krampjiem (vidējā riska starpība -5,46%, 95% ticamības intervāls: [-11,88; 0,97]. Neveiksmīgas ārstēšanas (krampju riska) analīzē, pamatojoties uz laika līdz gadījumam analīzi (Kaplana-Meijera analīze un Cox regresija), Kaplana-Meijera analīzē aprēķinātie krampju riska rādītāji novērtējuma perioda beigās bija 0,06, lietojot karbamazepīnu, un 0,12, lietojot eslikarbazepīna acetātu, bet viena gada beigās bija papildus riska paaugstināšanās līdz 0,11, lietojot karbamazepīnu, un 0,19, lietojot eslikarbazepīna acetātu (p=0,002).

Pēc viena gada pētāmo personu varbūtība pārtraukt pētījumu nevēlamo blakusparādību vai neefiktivitātes dēļ bija 0,26 eslikarbazepīna acetāta grupā un 0,21 ilgstošas darbības karbamazepīna grupā.

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāti, pārejot uz monoterapiju, novērtēja divos dubultmaskētos, nejaušinātos, kontrolētos pētījumos 365 pieaugušiem pacientiem ar parciāliem krampjiem. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 1200 mg un 1600 mg devas vienreiz dienā. Bezkrampju

rādītāji visā 10 nedēļu monoterapijas periodā bija attiecīgi 7,6% (1600 mg) un 8,3% (1200 mg) vienā pētījumā un 10,0% (1,600 mg) un 7,4% (1200 mg) otrā pētījumā.

Gados vecāki cilvēki

Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot to papildterapijas veidā parciālu krampju ārstēšanai gados vecākiem pacientiem, tika izvērtēta vienā nekontrolētā, 26 nedēļas ilgā pētījumā 72 gados vecākiem (vecums ≥ 65 gadi) cilvēkiem. Datu analīze liecina, ka nevēlamu reakciju sastopamība šajā populācijā (65,3%) ir līdzīga sastopamībai vispārējā populācijā, kas piedalījās

dubultaklajos epilepsijas pētījumos (66,8%). Visbiežāk sastopamās individuālās nevēlamās reakcijas bija reibonis (12,5% personu), miegainība (9,7%), nogurums, krampji un hiponatriēmija (katrs 8,3%), nazofaringīts (6,9%) un augšējo elpceļu infekcija (5,6%). Kopumā 26 nedēļu ārstēšanas periodu pabeidza 50 personas no 72 personām, kas uzsāka pētījumu, kas atbilst ārstēšanas turpināšanas rādītājam 69,4% (informāciju par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem skatīt 4.2. apakšpunktā). Pieejamie dati par monoterapijas shēmu gados vecākiem cilvēkiem ir ierobežoti. Tikai dažas pētāmās personas (n=27), kas vecākas par 65 gadiem, monoterapijas pētījumā tika ārstētas ar eslikarbazepīna acetātu.

Pediatriskā populācija

Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot to papildterapijas veidā parciālu krampju ārstēšanai bērniem, tika izvērtēta vienā II fāzes pētījumā bērniem vecumā no 6 līdz 16 gadiem (n=123) un vienā III fāzes pētījumā bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem (n=304). Abi pētījumi bija dubultakli un placebo kontrolēti ar uzturošās terapijas ilgumu attiecīgi 8 nedēļas (208 pētījumā) un 12 nedēļas (305 pētījumā). Pārbaudīja eslikarbazepīna acetāta devas 20 un 30 mg/kg dienā, līdz maksimālajai devai 1200 mg dienā. Mērķa deva bija 30 mg/kg dienā pētījumā 208 un 20 mg/kg dienā pētījumā 305. Devas var pielāgot, pamatojoties uz panesamību un atbildes reakciju uz ārstēšanu.

II fāzes pētījumā efektivitātes novērtējums bija sekundārais mērķis. Standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz uzturošajam periodam pēc mazāko kvadrātu metodes bija nozīmīgi (p<0,001) lielāka, lietojot eslikarbazepīna acetātu, (-34,8 %) salīdzinājumā ar placebo (- 13,8 %). Četrdesmit diviem (50,6 %) pacientiem eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar 10 pacientiem (25,0 %) placebo grupā bija atbildes reakcija (standartizētā krampju biežuma samazināšanās 50%), kas bija nozīmīga atšķirība (p=0,009).

III fāzes pētījumā standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, lietojot eslikarbazepīna acetātu, (-18,1 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) atšķīrās no placebo

(-8,6 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli), bet nebija statistiski nozīmīga (p=0,2490). Četrdesmit vienam (30,6 %) pacientam eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar 40 pacientiem (31,0 %) placebo grupā bija atbildes reakcija (standartizētā krampju biežuma samazināšanās 50 %), kas nebija nozīmīga atšķirība (p = 0,9017). III fāzes pētījumā tika veikta post-hoc apakšgrupu analīze sadalījumā pēc vecuma un vecākiem par 6 gadiem, kā arī sadalījumā pēc devas. No bērniem, vecākiem par 6 gadiem, 36 pacientiem (35,0 %) eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar

29 pacientiem (30,2 %) placebo grupā, bija atbildes reakcija (p = 0,4759), un standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes bija lielāka eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar placebo (-24,4 %, salīdzinot ar -10,5 %). Taču 13,9 % atšķirība nebija statistiski nozīmīga (p = 0,1040). Kopā 39 % pacientiem pētījumā 305 deva tika titrēta līdz maksimālajai iespējamajai devai (30 mg/kg dienā). No tiem, izslēdzot 6 gadus vecus un jaunākus pacientus, 14 (48,3 %) un 11 (30,6 %) pacientiem attiecīgi eslikarbazepīna acetāta un placebo grupā bija atbildes reakcija (p = 0,1514). Lai gan šīs post-hoc apakšgrupu analīzes robustums ir ierobežots, dati liecina, ka iedarbības apjoms ir atkarīgs no vecuma un devas.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Zebinix vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās epilepsijas ar parciāliem krampjiem ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Eslikarbazepīna acetāts tiek plaši pārveidots par eslikarbazepīnu. Pēc perorālas lietošanas eslikarbazepīna acetāta līmenis plazmā parasti paliek zem noteikšanas robežas. Eslikarbazepīna Cmax ir 2–3 h pēc devas lietošanas (tmax). Bioloģisko pieejamību var uzskatīt par augstu, jo urīnā konstatēto metabolītu daudzums atbilda vairāk nekā 90% eslikarbazepīna acetāta devas.

Izkliede

Eslikarbazepīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir relatīvi neliela (< 40%) un nav atkarīga no koncentrācijas. In vitro pētījumos pierādīts, ka varfarīna, diazepāma, digoksīna, fenitoīna un tolbutamīda klātbūtne neatstāja nozīmīgu ietekmi uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Eslikarbazepīna klātbūtne varfarīna, diazepāma, digoksīna, fenitoīna un tolbutamīda saistīšanos nozīmīgi neietekmēja.

Biotransformācija

Eslikarbazepīna acetāts tiek ātri un plaši biotransformēts par tā galveno metabolītu eslikarbazepīnu hidrolītiska pirmā loka metabolisma veidā. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 4 –

5 dienām, lietojot zāles vienu reizi dienā, kas atbilst efektīvam pusperiodam 20 – 24 h. Pētījumos ar veseliem cilvēkiem un pieaugušiem epilepsijas slimniekiem šķietamais eslikarbazepīna pusperiods bija attiecīgi 10 – 20 h un 13 – 20 h. Mazāk nozīmīgi metabolīti plazmā ir R-likarbazepīns un okskarbazepīns, kam pierādīta aktivitāte, kā arī eslikarbazepīna acetāta konjugāti ar glikuronskābi, eslikarbazepīns, R-likarbazepīns un okskarbazepīns.

Eslikarbazepīna acetāts neietekmē savu metabolismu vai klīrensu.

Eslikarbazepīns ir vājš CYP3A4 induktors, un tam ir CYP2C19 inhibējošas īpašības (kā norādīts 4.5. apakšpunktā).

Eslikarbazepīna pētījumos ar svaigiem cilvēka hepatocītiem novērota neliela UGT1A1 mediētas glikuronidēšanas indukcija.

Eliminācija

Eslikarbazepīna acetāta metabolīti no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm nemainītā un glikuronīdu konjugātu veidā. Kopumā eslikarbazepīns un tā glikuronīds veido vairāk nekā 90% no kopējā metabolītu daudzuma, kas izdalās ar urīnu, aptuveni divas trešdaļas nemainītā veidā un viena trešdaļa glikuronīda konjugāta veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika ir lineāra un proporcionāla devai 400–1200 mg diapazonā gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Gados vecākiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu >60 ml/min eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiskās īpašības nemainās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta metabolīti no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm. Pētījums pieaugušajiem pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem liecināja, ka klīrenss ir atkarīgs no nieru darbības. Ārstēšanas laikā ar Zebinix devas

pielāgošana ieteicama pacientiem, pieaugušajiem un bērniem, vecākiem par 6 gadiem, kam kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bērniem vecumā no 2 līdz 6 gadiem eslikarbazepīna acetāta lietošana nav ieteicama. Šajā vecumā eliminācijas procesa iekšējā aktivitāte vēl nav nobriedusi.

Eslikarbazepīna acetāta metabolītus no plazmas var izvadīt ar hemodialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika un metabolisms tika vērtēts veseliem cilvēkiem un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pēc vairāku devu iekšķīgas lietošanas. Vidēji smagi aknu darbības traucējumi eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiku neietekmēja. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta.

Dzimums

Pētījumi, kas veikti veseliem cilvēkiem un pacientiem, liecināja, ka dzimums eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiku neietekmē.

Pediatriskā populācija

Līdzīgi, kā tas ir pieaugušajiem, eslikarbazepīna acetāts bērniem intensīvi tiek pārvērsts eslikarbazepīnā. Eslikarbazepīna acetāta līmenis plazmā pēc iekšķīgas lietošanas parasti saglabājas zem kvantitatīvi nosakāmās robežas. Eslikarbazepīna Cmax tiek sasniegta 2-3 stundas pēc devas lietošanas (tmax). Ķermeņa masai tika atklāta ietekme uz izkliedes tilpumu un klīrensu. Turklāt nevar izslēgt no ķermeņa masas neatkarīgu vecuma ietekmi uz klīrensu, īpaši jaunākajā vecuma grupā (2- 6 gadi).

Bērni 6 gadu vecumā un jaunāki

Populācijas farmakokinētikas dati liecina, ka 2-6 gadu vecu bērnu apakšgrupā nepieciešamas devas 27,5 mg/kg dienā un 40 mg/kg dienā, lai panāktu iedarbību, kas līdzvērtīga terapeitiskām devām 20 un 30 mg/kg dienā, un bērniem, vecākiem par 6 gadiem.

Bērni, vecāki par 6 gadiem

Populācijas farmakokinētikas dati liecina, ka bērniem, vecākiem par 6 gadiem, lietojot 20 un

30 mg/kg dienā, novēro līdzīgu eslikarbazepīna iedarbību kā pieaugušajiem, lietojot attiecīgi 800 un 1200 mg eslikarbazepīna acetāta vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumos ar dzīvniekiem novērotās nevēlamās reakcijas radās pie iedarbības līmeņa, kas bija nozīmīgi zemāks par eslikarbazepīna (eslikarbazepīna acetāta galvenā un farmakoloģiski aktīvā metabolīta) klīniskās iedarbības līmeni. Tādējādi, pamatojoties uz salīdzinošu iedarbību, drošuma robežas nav noteiktas.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja nefrotoksicitātes pierādījumus, bet tos nekonstatēja pētījumos ar pelēm vai suņiem, un tas atbilst spontānas hroniskas progresējošas nefropātijas paasinājumam šai sugai.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos pelēm un žurkām novēroja aknu centrilobulāru hipertrofiju un kancerogenitātes pētījumā ar pelēm novēroja palielinātu aknu audzēju sastopamību; šīs atrades atbilst

aknu mikrosomu enzīmu indukcijai – ietekme, kas nav novērota pacientiem, kuri saņem eslikarbazepīna acetātu.

Pētījumi ar juvenīliem dzīvniekiem

Atkārtotu devu pētījumos ar juvenīliem suņiem toksicitātes profils bija līdzīgs pieaugušajiem dzīvniekiem novērotajam toksicitātes profilam. 10 mēnešu ilgā perorālas lietošanas pētījumā novēroja kaulu minerālvielu satura, kaulu apvidus un/vai kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanos lumbālajos skriemeļos un/vai augšstila kaulā, lietojot mātītēm lielas devas, kas bija zemākas par eslikarbazepīna klīniskajām devām bērniem.

Genotoksicitātes pētījumi ar eslikarbazepīna acetātu neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurku mātītēm novēroja fertilitātes traucējumus. Fertilitātes pētījumos ar pelēm novērotā implantācijas un dzīvo embriju skaita samazināšanās var arī liecināt par ietekmi uz sieviešu fertilitāti, taču dzelteno ķermeņu skaits netika vērtēts. Eslikarbazepīna acetāts nebija teratogēns žurkām vai trušiem, bet izraisīja skeleta anomālijas pelēm. Embriotoksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un trušiem, lietojot mātītēm toksiskas devas, novēroja pārkaulošanās aizkavēšanos, samazinātu augļa masu un nelielu skeleta un iekšējo orgānu anomāliju skaita palielināšanos. Peri/postnatālos pētījumos ar pelēm un žurkām nevēroja F1 pēcnācēju paaudzes seksuālās attīstības aizkavēšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Povidons K 29/32

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija vai PVH/alumīnija ievietoti blisteri kartona kastītēs, kas satur 20, 30, 60 vai 90 tabletes.

ABPE pudeles ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudeles satur 90 tabletes un ir ievietotas kartona kastītēs.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugāle tālr.: +351 22 986 61 00

fakss: +351 22 986 61 99 e-pasts: info@bial.com

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/514/012-020

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2009. gada 21. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 22. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zebinix 50 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 50 mg eslikarbazepīna acetāta (eslicarbazepine acetate).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 2,0 mg metilparahidroksibenzoāta (E218) un aptuveni 0,00001 mg sulfītu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Suspensija iekšķīgai lietošanai.

Pelēkbalta līdz balta suspensija.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zebinix ir indicēts papildterapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, vecākiem par 6 gadiem, kuriem ir parciāli krampji ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā sākumdeva ir 400 mg reizi dienā, kas jāpalielina līdz 800 mg reizi dienā pēc vienas vai divām nedēļām. Ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, devu var palielināt līdz 1200 mg reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Ja nav nieru darbības traucējumu, gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Ārstējot pacientus, pieaugušos un bērnus, vecākus par 6 gadiem, ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un deva jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam (CLCR):

-CLCR >60 ml/min: devas pielāgošana nav nepieciešama;

-CLCR 30-60 ml/min: sākumdeva 200 mg (vai 5 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) vienu reizi dienā vai 400 mg (vai 10 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) pārdienās 2 nedēļas, pēc tam lietojot 400 mg (vai 10 mg/kg bērniem, vecākiem par 6 gadiem) devu vienu reizi dienā. Taču, ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, devu var palielināt;

-CLCR <30 ml/min: lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo nav pietiekamas informācijas.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), un tādēļ tā lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Bērni, vecāki par 6 gadiem

Ieteicamā sākumdeva ir 10 mg/kg vienu reizi dienā. Pamatojoties uz individuālo atbildes reakciju, deva jāpalielina katru nedēļu vai katru otro nedēļu par 10 mg/kg dienā līdz 30 mg/kg dienā. Maksimālā deva ir 1200 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bērni ar ķermeņa masu ≥60 kg

Bērniem ar ķermeņa masu 60 kg vai vairāk ir jādod tāda pati deva kā pieaugušajiem. Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem 6 gadu vecumā un jaunākiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Zebinix var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Zāļu formu maiņa

Tā kā salīdzinošie biopieejamības dati tabletes un suspensijas zāļu formai nav pieejami, mainot pacientiem vienu zāļu formu pret citu, ir jāievēro piesardzība.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, kādu no karboksamīda atvasinājumiem (piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra (AV) blokāde.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Domas par pašnāvību

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ ārstēti ar pretepilepsijas aktīvām vielām, ziņots par pašnāvnieciskām domām un rīcību. Arī nejaušinātu, placebo kontrolētu pretepilepsijas līdzekļu pētījumu metaanalīze liecināja par nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un rīcības risku. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību, lietojot eslikarbazepīna acetātu. Tādēļ jākontrolē, vai pacientiem nerodas pašnāvniecisku domu un rīcības pazīmes, un jāapsver piemērota ārstēšana. Ja rodas pašnāvniecisku domu vai rīcības pazīmes, pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību.

Nervu sistēmas traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta lietošana ir saistīta ar dažām centrālās nervu sistēmas blakusparādībām, piemēram, reiboni un miegainību, kas var palielināt nejaušas savainošanās iespējamību.

Citi brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Zebinix lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski, lai mazinātu iespējamo krampju biežuma palielināšanos.

Nav pieredzes par vienlaikus lietoto pretepilepsijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanu ārstēšanas laikā ar Zebinix (t.i., pārejot uz monoterapiju).

Ādas reakcijas

Placebo kontrolētos papildterapijas pētījumos epilepsijas slimniekiem izsitumi kā blakusparādība radās 1,1% no kopējā ar Zebinix ārstēto cilvēku skaita. Ja rodas paaugstinātas jutības pazīmes vai simptomi, eslikarbazepīna acetāta lietošana ir jāpārtrauc.

HLA-B*1502 alēle - tradicionālās ķīniešu un taizemiešu un citās Āzijas izcelsmes populācijās

Konstatēts, ka HLA-B*1502 tradicionālās ķīniešu un taizemiešu izcelsmes cilvēkiem ir cieši saistīta ar Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) risku ārstēšanas laikā ar karbamazepīnu. Eslikarbazepīna acetāta ķīmiskā uzbūve ir līdzīga karbamazepīna ķīmiskajai uzbūvei, un, iespējams, ka pacientiem ar pozitīvu HLA-B*1502 pastāv SJS risks pēc terapijas ar eslikarbazepīna acetātu. HLA-B*1502 nēsātāju izplatība tradicionālā ķīniešu un taizemiešu izcelsmes populācijā ir aptuveni 10%. Ja iespējams, pirms ārstēšanas sākšanas ar karbamazepīnu vai tam ķīmiski radniecīgām aktīvām vielām jānoskaidro, vai šiem cilvēkiem nav šīs alēles. Ja šādas etniskās izcelsmes pacientiem konstatē pozitīvu HLA-B*1502 alēles testu, eslikarbazepīna acetāta lietošanu var apsvērt, ja ieguvumi pārsniedz risku.

Ņemot vērā šīs alēles izplatību citās Āzijas populācijās (piem., vairāk kā 15% filipīniešu un malaiziešu populācijā), var apsvērt riska populācijas ģenētisko testēšanu uz HLA-B*1502 klātbūtni.

HLA-A*3101 alēle - eiropiešu izcelsmes un japāņu populācijā

Daži dati liecina, ka HLA-A*3101 ir saistīta ar paaugstinātu karbamazepīna izraisītu ādas nevēlamo blakusparādību, tostarp Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) un toksiskās epidermas nekrolīzes (TEN), zāļu izraisītu izsitumu ar eozinofiliju (DRESS) vai ne tik smagas akūtas ģeneralizētas eksantematozas pustulozes (AGEP) un makulopapulāru izsitumu risku eiropiešu izcelsmes cilvēkiem un japāņiem. HLA-A*3101 alēles biežums ir ļoti atšķirīgs dažādās etniskās populācijās. HLA-A*3101 alēles izplatība eiropiešu populācijā ir 2-5% un japāņu populācija – aptuveni 10%.

HLA-A*3101 alēles esamība var paaugstināt karbamazepīna izraisīto ādas reakciju (pārsvarā ne tik smagu) risku no 5,0% vispārējā populācijā līdz 26,0% eiropiešu izcelsmes cilvēkiem, turpretim tās trūkums var samazināt risku no 5,0% līdz 3,8%.

Nav pietiekami daudz datu, kas atbalstītu ieteikumu veikt HLA-A*3101 skrīningu pirms ārstēšanas sākšanas ar karbamazepīnu vai tam ķīmiski radniecīgiem savienojumiem.

Ja zināms, ka eiropiešu vai japāņu izcelsmes pacientiem ir pozitīvs HLA-A*3101 alēles tests, karbamazepīna vai tam ķīmiski radniecīgu savienojumu lietošanu var apsvērt, ja ieguvumi pārsniedz risku.

Hiponatriēmija

Par hiponatriēmiju kā blakusparādību ziņots 1,2 % ar Zebinix ārstēto pacientu. Vairumā gadījumu hiponatriēmija ir asimptomātiska, taču to var pavadīt tādi klīniskie simptomi kā krampju pastiprināšanās, apjukums, samaņas traucējumi. Hiponatriēmijas biežums palielinājās līdz ar eslikarbazepīna acetāta devu. Pacientiem ar esošu nieru slimību, kas izraisa hiponatriēmiju, vai pacientiem, kas tiek vienlaikus ārstēti ar zālēm, kas pašas var izraisīt hiponatriēmiju (piemēram, diurētiskiem līdzekļiem, desmopresīnu, karbamazepīnu), pirms ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu un tās laikā jākontrolē nātrija līmenis serumā. Nātrija līmenis serumā jānosaka arī tad, ja rodas hiponatriēmijas klīniskās pazīmes. Turklāt nātrija līmenis jānosaka arī standarta laboratoriskās izmeklēšanas laikā. Ja attīstās klīniski nozīmīga hiponatriēmija, eslikarbazepīna acetāta lietošana ir jāpārtrauc.

PR intervāls

Klīniskos pētījumos ar eslikarbazepīna acetātu ir novērota PR intervāla pagarināšanās. Piesardzība jāievēro pacientiem ar medicīniskiem stāvokļiem (piemēram, zemu tiroksīna līmeni, sirds vadīšanas traucējumiem) vai lietojot vienlaikus zāles, kas saistītas ar PR intervāla pagarināšanos.

Nieru darbības traucējumi

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība, un deva jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar CLCR <30 ml/min zāļu lietošana nav ieteicama, jo nav pietiekamas informācijas.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā ir maz klīnisko datu par pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un nav farmakokinētisko un klīnisko datu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem eslikarbazepīna acetāts jālieto piesardzīgi, un to nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Zebinix suspensija iekšķīgai lietošanai satur metilparahidroksibenzoātu (E218), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams vēlīnas), un sulfītus, kas reti var izraisīt smagas paaugstinātas jutības reakcijas un bronhospazmas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

Eslikarbazepīna acetāts tiek plaši pārveidots par eslikarbazepīnu, kas tiek izvadīts galvenokārt glikuronidācijas veidā. In vitro eslikarbazepīns ir vājš CYP3A4 un UDF-glikuroniltransferāžu induktors. In vivo eslikarbazepīns uzrādīja inducējošu iedarbību uz zālēm, kas galvenokārt tiek eliminētas metabolisma ceļā ar CYP3A4 (t.i., simvastatīns) palīdzību. Tādējādi, lietojot vienlaicīgi ar eslikarbazepīna acetātu, var būt nepieciešams palielināt to zāļu devu, kas galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4 palīdzību. Eslikarbazepīnam in vivo var būt inducējoša iedarbība uz to zāļu metabolismu, kas tiek eliminētas galvenokārt konjugācijas ceļā, izmantojot UDP- glikuroniltransferāzes. Sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar Zebinix vai mainot devu, jauns enzīmu aktivitātes līmenis var tikt sasniegts 2 – 3 nedēļu laikā. Šī aizkavēšanās jāņem vērā, ja Zebinix lieto tieši pirms citiem zāļu līdzekļiem, kuru deva, lietojot vienlaikus ar Zebinix, ir jāpielāgo, vai kombinācijā ar šādām zālēm. Eslikarbazepīns inhibē CYP2C19. Tādējādi, lietojot vienlaikus lielas eslikarbazepīna acetāta devas un zāles, ko metabolizē galvenokārt CYP2C19 (t.i., fenitoīns), iespējama mijiedarbība.

Mijiedarbība ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem

Karbamazepīns

Veselu subjektu pētījumā 800 mg eslikarbazepīna acetāta vienreiz dienā un 400 mg karbamazepīna divreiz dienā vienlaicīga nozīmēšana izraisīja aktīvā metabolīta eslikarbazepīna iedarbības samazināšanos vidēji par 32%, ko, ļoti iespējams, radīja glikouronidācijas indukcija. Izmaiņas karbamazepīna vai tā metabolīta karbamazepīna epoksīda iedarbībā netika konstatētas. Pamatojoties uz individuālu atbildes reakciju, eslikarbazepīna acetāta devu var būt nepieciešams palielināt, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar karbamazepīnu. Pacientu pētījumu rezultāti liecina, ka vienlaicīga ārstēšana paaugstina šādu nevēlamo blakusparādību risku: diplopijas, koordinācijas traucējumu un reiboņa. Nevar izslēgt citu specifisku vienlaicīgas karbamazepīna un eslikarbazepīna acetāta lietošanas izraisītu nevēlamu blakusparādību riska pieaugumu.

Fenitoīns

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem 1200 mg eslikarbazepīna acetāta lietošana reizi dienā vienlaicīgi ar fenitoīnu izraisīja aktīvā metabolīta, eslikarbazepīna, iedarbības samazināšanos vidēji par 31 - 33%, ko ar vislielāko varbūtību izraisīja glikuronidācijas indukcija, un fenitoīna iedarbības palielināšanos

par 31 – 35%, ko ar vislielāko varbūtību izraisīja CYP2C19 inhibīcija. Ņemot vērā individuālo atbildes reakciju, eslikarbazepīna acetāta deva var būt jāpalielina, un fenitoīna deva var būt jāsamazina.

Lamotrigīns

Glikuronidācija ir galvenais metabolisma ceļš gan eslikarbazepīnam, gan lamotrigīnam, un tādēļ paredzama mijiedarbība. Pētījumā, veseliem cilvēkiem lietojot 1200 mg eslikarbazepīna acetāta reizi dienā, konstatēta neliela vidēji izteikta farmakokinētiska mijiedarbība (lamotrigīna iedarbība samazinājās par 15%) starp eslikarbazepīna acetātu un lamotrigīnu, un līdz ar to devas pielāgošana nav nepieciešama. Taču mainības dēļ indivīdu vidū dažiem cilvēkiem šī ietekme var būt klīniski nozīmīga.

Topiramāts

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot vienlaikus eslikarbazepīna acetātu pa 1200 mg reizi dienā un topiramātu, nozīmīgas eslikarbazepīna iedarbības pārmaiņas nekonstatēja, bet topiramāta iedarbība samazinājās par 18%, ar vislielāko varbūtību tas skaidrojams ar samazinātu topiramāta biopieejamību. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Valproāts un levetiracetāms

III fāzes pētījumu epileptisku pieaugušo pacientu vidū populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaicīga nozīmēšana ar valproātu vai levetiracetamu neietekmēja eslikarbazepīna iedarbību, bet tas netika apstiprināts tradicionālos mijiedarbības pētījumos.

Okskarbazepīns

Eslikarbazepīna acetāta vienlaicīga lietošana ar okskarbazepīnu nav ieteicama, jo tas var iztaisīt aktīvo metabolītu pārmērīgu iedarbību.

Citas zāles

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Lietojot eslikarbazepīna acetātu pa 1200 mg reizi dienā sievietēm, kuras lieto kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus, novērota levonorgestrela un etinilestradiola sistēmiskās ietekmes mazināšanās vidēji par 37% un 42%, domājams, CYP3A4 indukcijas dēļ. Tādēļ reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar Zebinix un līdz konkrētā menstruālā cikla beigām pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto piemērota kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Simvastatīns

Veselu subjektu pētījumā konstatēja simvastatīna sistēmiskās iedarbības samazināšanos vidēji par 50%, nozīmējot vienlaicīgi ar 800 mg eslikarbazepīna vienreiz dienā, ko, ļoti iespējams, izraisīja CYP3A4 indukcija. Lietojot vienlaicīgi ar eslikarbazepīna acetātu, var būt nepieciešama simvastatīna devas palielināšana.

Rosuvastatīns

Lietojot vienlaicīgi ar 1200 mg eslikarbazepīna acetāta vienu reizi dienā, veselām personām novēroja sistēmiskās iedarbības samazināšanos vidēji par 36 - 39%. Šīs samazināšanās mehānisms nav zināms, bet tas varētu būt saistīts vai nu tikai ar traucējumiem rosuvastatīna transportētāja aktivitātē, vai kombinācijā ar tā metabolisma indukciju. Tā kā saistība starp iedarbību un zāļu aktivitāti nav skaidra, ieteicama atbildes reakcijas uz terapiju (piemēram, holesterīna līmeņa) kontrole.

Varfarīns

1200 mg eslikarbazepīna acetāta lietošana reizi dienā vienlaikus ar varfarīnu izraisīja nelielu (23%), bet statistiski nozīmīgu S-varfarīna ietekmes samazināšanos. Ietekmi uz R-varfarīna farmakokinētiku vai asinsreci nenovēroja. Taču, ņemot vērā, ka mijiedarbība cilvēku vidū var būt atšķirīga, pirmās nedēļas pēc varfarīna un eslikarbazepīna acetāta vienlaicīgas lietošanas sākšanas vai pārtraukšanas īpaša uzmanība jāpievērš INR kontrolei.

Digoksīns

Pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot 1200 mg eslikarbazepīna acetāta reizi dienā, ietekme uz digoksīna farmakokinētiku nav konstatēta, kas liecina, ka eslikarbazepīna acetātam nepiemīt ietekme uz transportētāju P-glikoproteīnu.

Monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI)

Ņemot vērā eslikarbazepīna acetāta strukturālo līdzību ar tricikliskajiem antidepresantiem, teorētiski ir iespējama mijiedarbība starp eslikarbazepīna acetātu un MAOI.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar epilepsiju un pretepilepsijas līdzekļiem saistītais vispārējais risks

Pierādīts, ka ar epilepsiju slimojošo sieviešu pēcnācējiem anomāliju izplatība ir 2 – 3 reizes lielāka nekā aptuvenais biežums 3% vispārējā populācijā. Visbiežāk ziņots par lūpu šķeltni, kardiovaskulārām anomālijām un neirālās caurulītes defektiem. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapija, tādēļ ir svarīgi, kad vien iespējams, izmantot monoterapiju. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību vai kurām var iestāties grūtniecība, jāsniedz speciālista padoms. Ja sieviete plāno grūtniecību, pretepilepsijas līdzekļu lietošanas nepieciešamība jāpārskata. Pretepilepsijas terapiju nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmes, kas var radīt nopietnas sekas gan mātei, gan bērnam.

Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija

Eslikarbazepīna acetāts nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontracepcijas līdzekļiem. Tādēļ ārstēšanas laikā un līdz konkrētā menstruālā cikla beigām pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Informācijas par eslikarbazepīna acetāta lietošanu grūtniecēm nav. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt Fertilitāte). Ja sievietei, kura lieto eslikarbazepīna acetātu, iestājas grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību, Zebinix lietošana rūpīgi jāpārvērtē. Jālieto mazākā efektīvā deva un, ja iespējams, priekšroka dodama monoterapijai, vismaz pirmajos trijos grūtniecības mēnešos. Pacientiem jāsniedz padoms par palielināta anomāliju riska iespējamību un jādod iespēja veikt prenatālo skrīningizmeklēšanu.

Uzraudzība un profilakse

Pretepilepsijas līdzekļi var veicināt folskābes deficīta veidošanos, kas ir iespējams augļa anomāliju attīstību veicinošs faktors. Pirms grūtniecības un tās laikā ieteicams papildus lietot folskābi. Tā kā šīs papildterapijas efektivitāte nav pierādīta, specifisku prenatālu diagnostiku var piedāvāt pat sievietēm, kuras papildus lieto folskābi.

Jaundzimušais

Ziņots par pretepilepsijas līdzekļu izraisītiem asiņošanas traucējumiem jaundzimušajiem. Piesardzības nolūkā kā profilaktisks līdzeklis dažās pēdējās grūtniecības nedēļās un jaundzimušajam jāievada K1 vitamīns.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eslikarbazepīna acetāts/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka eslikarbazepīns izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam, tādēļ ārstēšanas laikā ar eslikarbazepīna acetātu bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par eslikarbazepīna acetāta ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes traucējumus pēc ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zebinix maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Dažiem pacientiem var rasties reibonis, miegainība vai redzes traucējumi, īpaši sākot ārstēšanu. Tādēļ pacientiem jāpaskaidro, ka var būt traucētas viņu fiziskās un/vai psihiskās spējas, kas nepieciešamas mehānismu apkalpošanai un transportlīdzekļa vadīšanai, un ka viņiem nav ieteicams veikt šīs darbības, kamēr nav noskaidrots, vai viņu spējas nav traucētas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Placebo kontrolētos pētījumos ar 1842 pieaugušiem pacientiem un 427 pediatriskajiem pacientiem, kam bija parciāli krampji (1520 pacienti ārstēti ar eslikarbazepīna acetātu un 749 ārstēti ar placebo), 48,9% ar eslikarbazepīna acetātu un 26% ar placebo ārstēto pacientu radās blakusparādības.

Blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas un radās galvenokārt pirmajās ārstēšanas nedēļās ar eslikarbazepīna acetātu.

Zebinix konstatētais risks pārsvarā ir ar zāļu klasi saistītas, no devas atkarīgas nevēlamās blakusparādības. Visbiežākās klīniskos pētījumos ar pieaugušajiem epilepsijas pacientiem ziņotās nevēlamās reakcijas gan placebo, gan eslikarbazepīna acetāta grupā bija reibonis, miegainība, galvassāpes un slikta dūša. Vairums nevēlamo reakciju ziņotas <3% personu jebkurā terapijas grupā.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību klasifikācijai ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk( ≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1.tabula. Ar Zebinix saistītās nevēlamās reakcijas papildterapijā klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības periodā

Orgānu sistēmu

Ļoti

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klasifikācija

bieži

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

Anēmija

Trombocitopēnija,

sistēmas traucējumi

 

 

 

leikopēnija

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

Hipotireoze

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Hiponatriēmija,

Elektrolītu līdzsvara

 

uztures traucējumi

 

samazināta

traucējumi,

 

 

 

ēstgriba

dehidratācija,

 

 

 

 

hipohlorēmija

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Psihotiski traucējumi,

 

traucējumi

 

 

apātija, depresija,

 

 

 

 

nervozitāte,

 

 

 

 

uzbudinājums,

 

 

 

 

aizkaitināmība,

 

 

 

 

uzmanības

 

 

 

 

deficīts/hiperaktivitātes

 

 

 

 

sindroms, apjukums,

 

 

 

 

garastāvokļa

 

 

 

 

svārstības, raudāšana,

 

 

 

 

psihomotora aizture

 

Nervu sistēmas

Reibonis,

Galvassāpes,

Koordinācijas

 

traucējumi

miegainība

uzmanības

traucējumi, atmiņas

 

 

 

traucējumi,

traucējumi, amnēzija,

 

 

 

trīce, ataksija,

hipersomnija, sedācija,

 

 

 

līdzsvara

afāzija, dizestēzija,

 

 

 

traucējumi

distonija, letarģija,

 

 

 

 

parosmija, smadzenīšu

 

 

 

 

sindroms, krampji,

 

 

 

 

perifēra neiropātija,

 

 

 

 

nistagms, runas

 

 

 

 

traucējumi, dizartrija,

 

 

 

 

dedzināšanas sajūta,

 

 

 

 

parestēzija, migrēna

 

Acu bojājumi

 

Redzes

Redzes traucējumi,

 

 

 

dubultošanās,

oscilopsijas,

 

 

 

neskaidra redze

binokulāro acu kustību

 

 

 

 

traucējumi, acs

 

 

 

 

hiperēmija

 

Ausu un labirinta

 

Reibonis

Pavājināta dzirde,

 

bojājumi

 

 

troksnis ausīs

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirdsklauves,

 

traucējumi

 

 

bradikardija

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipertensija (ieskaitot

 

traucējumi

 

 

hipertonisko krīzi),

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

pietvīkums, perifēra

 

 

 

 

salšanas sajūta

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Deguna asiņošana,

 

traucējumi, krūšu

 

 

sāpes krūtīs

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Slikta dūša,

Aizcietējumi,

Pankreatīts

traucējumi

 

vemšana,

dispepsija, gastrīts,

 

 

 

caureja

sāpes vēderā, sausa

 

 

 

 

mute, nepatīkama

 

 

 

 

sajūta vēderā, vēdera

 

 

 

 

uzpūšanās, gingivīts,

 

 

 

 

melēna, zobu sāpes

 

Aknu un/vai žults

 

 

Aknu darbības

 

izvades sistēmas

 

 

traucējumi

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

Alopēcija, sausa āda,

Zāļu izraisīta

audu bojājumi

 

 

hiperhidroze, eritēma,

reakcija ar

 

 

 

ādas bojājumi, nieze,

eozinofīliju un

 

 

 

alerģisks dermatīts

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu un

 

 

Mialģija, kaulu

 

saistaudu sistēmas

 

 

vielmaiņas traucējumi,

 

bojājumi

 

 

muskuļu vājums, sāpes

 

 

 

 

rokās un kājās

 

Nieru un

 

 

Urīnceļu infekcija

 

urīnizvades

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

 

Nespēks, gaitas

Nespēks, drebuļi,

 

traucējumi un

 

traucējumi,

perifēra tūska

 

reakcijas

 

astēnija

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

Pazemināts

 

 

 

 

asinsspiediens,

 

 

 

 

samazināta ķermeņa

 

 

 

 

masa, paaugstināts

 

 

 

 

asinsspiediens,

 

 

 

 

samazināts nātrija

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

samazināts hlorīdu

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

osteokalcīna līmenis,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

hematokrīts,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

hemoglobīna līmenis,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

transamināžu līmenis

 

Traumas,

 

 

Zāļu toksiska ietekme,

 

saindēšanās un ar

 

 

kritieni, termiski

 

manipulācijām

 

 

apdegumi

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

 

 

 

Acu bojājumi un nervu sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri placebo kontrolētos pētījumos tiek vienlaikus ārstēti ar karbamazepīnu un eslikarbazepīna acetātu, novēroja šādas nevēlamās blakusparādības: redzes dubultošanās (11,4 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu, 2,4 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu), koordinācijas traucējumi (6,7 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu,

2,7 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu) un reibonis (30,0 % pacientu, kas vienlaicīgi lietoja karbamazepīnu, 11,5 % pacientu, kas vienlaicīgi nelietoja karbamazepīnu), skatīt

4.5. apakšpunktu.

PR intervāls

Eslikarbazepīna acetāta lietošana ir saistīta ar PR intervāla pagarināšanos. Var rasties ar PR intervāla pagarināšanos saistītas blakusparādības (piemēram, AV blokāde, ģībonis, bradikardija).

Ar zāļu klasi saistītas nevēlamās reakcijas

Placebo kontrolētos pētījumos, īstenojot epilepsijas programmu ar eslikarbazepīna acetātu, reti sastopamas blakusparādības, piemēram, kaulu smadzeņu darbības nomākumu, anafilaktiskas reakcijas, smagas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu), sistēmas sarkano vilkēdi vai nopietnas sirds aritmijas, nenovēroja. Taču par tām ziņots, lietojot okskarbazepīnu, tādēļ nevar izslēgt to rašanos pēc ārstēšanas ar eslikarbazepīna acetātu.

Ir saņemti ziņojumi par samazinātu kaulu minerālo blīvumu, osteopēniju, osteoporozi un kaulu lūzumiem pacientiem, kuri ilgstoši lieto terapiju ar strukturāli līdzīgiem pretepilepsijas līdzekļiem – karbamazepīnu un okskarbazepīnu. Mehānisms, kas ietekmē kaulu vielmaiņu, nav noskaidrots.

Pediatriskā populācija

Placebo kontrolētos pētījumos, iekļaujot pacientus vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar parciāliem krampjiem (238 pacienti ārstēti ar eslikarbazepīna acetātu un 189 – ar placebo), 35,7 % ar eslikarbazepīna acetātu ārstēto pacientu un 19 % ar placebo ārstēto pacientu bija nevēlamas reakcijas. Visbiežākās nevēlamās reakcijas ar eslikarbazepīna acetātu ārstēto grupā bija diplopija (5,0 %), miegainība (8,0 %) un vemšana (4,6 %).

Eslikarbazepīna acetāta nevēlamo reakciju profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās. Vecuma grupā no 6 līdz 11 gadiem visbiežāk novērotās nevēlamās reakcijas vairāk nekā diviem ar eslikarbazepīna acetātu ārstētiem pacientiem bija diplopija (9,5 %), miegainība (7,4 %), reibonis (6,3 %), krampji (6,3 %) un slikta dūša (3,2 %); vecuma grupā no 12 līdz 18 gadiem – miegainība (7,4 %), vemšana (4,2 %), diplopija (3,2 %) un nogurums (3,2 %). Zebinix drošums 6 gadus veciem un jaunākiem bērniem vēl nav pierādīts.

Eslikarbazepīna acetāta drošuma profils pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem kopumā bija līdzīgs, izņemot uzbudinājumu (bieži, 1,3 %) un sāpes vēderā (bieži, 2,1 %), kas bija daudz biežāk bērniem nekā pieaugušajiem. Reibonis, miegainība, vertigo, astēnija, gaitas traucējumi, trīce, ataksija, līdzsvara traucējumi, neskaidra redze, caureja un izsitumi bija retāk bērniem nekā pieaugušajiem. Par hiponatriēmiju ziņoja tikai pieaugušajiem. Par alerģisku dermatītu (retāk, 0,8 %) ziņoja tikai pediatriskā populācijā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Eslikarbazepīna acetāta nejaušas pārdozēšanas gadījumā ziņots par centrālās nervu sistēmas simptomiem, piemēram, reiboni, nestabilu gaitu un hemiparēzi. Specifisks antidots nav zināms. Ja nepieciešams, jāveic simptomātiska un uzturoša ārstēšana. Ja nepieciešams, eslikarbazepīna acetāta metabolītus var efektīvi izvadīt ar hemodialīzes palīdzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, karboksamīda atvasinājumi, ATĶ kods: N03AF04

Darbības mehānisms

Precīzs eslikarbazepīna acetāta darbības mehānisms nav zināms. Taču in vitro veiktie elektrofizioloģijas pētījumi liecina, ka gan eslikarbazepīna acetāts, gan tā metabolīti stabilizē no sprieguma atkarīgo nātrija kanālu neaktīvo stāvokli, novēršot to atgriešanos aktivizētā stāvoklī un līdz ar to paildzinot laiku līdz atkārtotam neironu „uzliesmojumam”.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eslikarbazepīna acetāts un tā aktīvie metabolīti novērsa krampju attīstību neklīniskos modeļos, kas liecina par iespējamu pretkrampju iedarbību cilvēka organismā. Cilvēkiem eslikarbazepīna acetāta farmakoloģiskā aktivitāte tiek realizēta galvenokārt ar aktīvā metabolīta eslikarbazepīna starpniecību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pieaugušie

Eslikarbazepīna acetāta efektivitāte un drošums ir pierādīts četros dubultmaskētos, placebo kontrolētos III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 1703 nejaušināti pieauguši pacienti ar parciālu, pret ārstēšanu ar vienu līdz trim vienlaikus lietotiem pretepilepsijas līdzekļiem rezistentu epilepsiju. Šajos pētījumos nedrīkstēja vienlaikus lietot okskarbazepīnu un felbamātu. Eslikarbazepīna acetātu pārbaudīja, lietojot 400 mg (tikai 301 un 302 pētījumā), 800 mg un 1200 mg devas vienu reizi dienā. Eslikarbazepīna acetāta 800 mg un 1200 mg lietošana reizi dienā nozīmīgi efektīvāk nekā placebo mazināja krampju biežumu 12 nedēļu balstterapijas laikā. Procentuālais pacientu daudzums, kam krampju biežums samazinājās par ≥ 50% (analizēti 1581 pacienti), 3. fāzes pētījumos bija 19,3% placebo lietotājiem, 20,8% pacientiem, kas lietoja 400 mg eslikarbazepīna acetāta, 30,5% pacientiem, kas lietoja 800 mg eslikarbazepīna acetāta, un 35,3% pacientiem, kas lietoja 1200 mg eslikarbazepīna acetāta dienā.

Gados vecāki cilvēki

Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot to papildterapijas veidā parciālu krampju ārstēšanai gados vecākiem pacientiem, tika izvērtēta vienā nekontrolētā, 26 nedēļas ilgā pētījumā 72 gados vecākiem (vecums ≥ 65 gadi) cilvēkiem. Datu analīze liecina, ka nevēlamu reakciju sastopamība šajā populācijā (65,3%) ir līdzīga sastopamībai vispārējā populācijā, kas piedalījās dubultaklajos epilepsijas pētījumos (66,8%). Visbiežāk sastopamās individuālās nevēlamās reakcijas bija reibonis (12,5% personu), miegainība (9,7%), nogurums, krampji un hiponatriēmija (katrs 8,3%), nazofaringīts (6,9%) un augšējo elpceļu infekcija (5,6%). Kopumā 26 nedēļu ārstēšanas periodu pabeidza 50 personas no 72 personām, kas uzsāka pētījumu, kas atbilst ārstēšanas turpināšanas rādītājam 69,4% (informāciju par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Eslikarbazepīna acetāta drošums un efektivitāte, lietojot to papildterapijas veidā parciālu krampju ārstēšanai bērniem, tika izvērtēta vienā II fāzes pētījumā bērniem vecumā no 6 līdz 16 gadiem (n=123) un vienā III fāzes pētījumā bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem (n=304). Abi pētījumi bija dubultakli un placebo kontrolēti ar uzturošās terapijas ilgumu attiecīgi 8 nedēļas (208 pētījumā) un 12 nedēļas (305 pētījumā). Pārbaudīja eslikarbazepīna acetāta devas 20 un 30 mg/kg dienā, līdz maksimālajai devai 1200 mg dienā. Mērķa deva bija 30 mg/kg dienā pētījumā 208 un 20 mg/kg dienā pētījumā 305. Devas var pielāgot, pamatojoties uz panesamību un atbildes reakciju uz ārstēšanu.

II fāzes pētījumā efektivitātes novērtējums bija sekundārais mērķis. Standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz uzturošajam periodam pēc mazāko kvadrātu metodes bija nozīmīgi (p<0,001) lielāka, lietojot eslikarbazepīna acetātu, (-34,8 %) salīdzinājumā ar placebo (- 13,8 %). Četrdesmit diviem (50,6 %) pacientiem eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar 10 pacientiem (25,0 %) placebo grupā bija atbildes reakcija (standartizētā krampju biežuma samazināšanās 50%), kas bija nozīmīga atšķirība (p=0,009).

III fāzes pētījumā standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, lietojot eslikarbazepīna acetātu, (-18,1 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) atšķīrās no placebo

(-8,6 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli), bet nebija statistiski nozīmīga (p=0,2490). Četrdesmit vienam (30,6 %) pacientam eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar 40 pacientiem (31,0 %) placebo grupā bija atbildes reakcija (standartizētā krampju biežuma samazināšanās 50 %), kas nebija nozīmīga atšķirība (p = 0,9017). III fāzes pētījumā tika veikta post-hoc apakšgrupu analīze sadalījumā pēc vecuma un vecākiem par 6 gadiem, kā arī sadalījumā pēc devas. No bērniem, vecākiem par 6 gadiem, 36 pacientiem (35,0 %) eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar

29 pacientiem (30,2 %) placebo grupā, bija atbildes reakcija (p = 0,4759), un standartizētā krampju biežuma vidējā samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes bija lielāka eslikarbazepīna acetāta grupā, salīdzinot ar placebo (-24,4 %, salīdzinot ar -10,5 %). Taču 13,9 % atšķirība nebija statistiski nozīmīga (p = 0,1040). Kopā 39 % pacientiem pētījumā 305 deva tika titrēta līdz maksimālajai iespējamajai devai (30 mg/kg dienā). No tiem, izslēdzot 6 gadus vecus un jaunākus pacientus, 14 (48,3 %) un 11 (30,6 %) pacientiem attiecīgi eslikarbazepīna acetāta un placebo grupā bija atbildes reakcija (p = 0,1514). Lai gan šīs post-hoc apakšgrupu analīzes robustums ir ierobežots, dati liecina, ka iedarbības apjoms ir atkarīgs no vecuma un devas.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Zebinix vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās epilepsijas ar parciāliem krampjiem ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Eslikarbazepīna acetāts tiek plaši pārveidots par eslikarbazepīnu. Pēc perorālas lietošanas eslikarbazepīna acetāta līmenis plazmā parasti paliek zem noteikšanas robežas. Eslikarbazepīna Cmax ir 2–3 h pēc devas lietošanas (tmax). Bioloģisko pieejamību var uzskatīt par augstu, jo urīnā konstatēto metabolītu daudzums atbilda vairāk nekā 90% eslikarbazepīna acetāta devas.

Izkliede

Eslikarbazepīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir relatīvi neliela (< 40%) un nav atkarīga no koncentrācijas. In vitro pētījumos pierādīts, ka varfarīna, diazepāma, digoksīna, fenitoīna un tolbutamīda klātbūtne neatstāja nozīmīgu ietekmi uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Eslikarbazepīna klātbūtne varfarīna, diazepāma, digoksīna, fenitoīna un tolbutamīda saistīšanos nozīmīgi neietekmēja.

Biotransformācija

Eslikarbazepīna acetāts tiek ātri un plaši biotransformēts par tā galveno metabolītu eslikarbazepīnu hidrolītiska pirmā loka metabolisma veidā. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 4 –

5 dienām, lietojot zāles vienu reizi dienā, kas atbilst efektīvam pusperiodam 20 – 24 h. Pētījumos ar veseliem cilvēkiem un pieaugušiem epilepsijas slimniekiem šķietamais eslikarbazepīna pusperiods bija attiecīgi 10 – 20 h un 13 – 20 h. Mazāk nozīmīgi metabolīti plazmā ir R-likarbazepīns un okskarbazepīns, kam pierādīta aktivitāte, kā arī eslikarbazepīna acetāta konjugāti ar glikuronskābi, eslikarbazepīns, R-likarbazepīns un okskarbazepīns.

Eslikarbazepīna acetāts neietekmē savu metabolismu vai klīrensu.

Eslikarbazepīns ir vājš CYP3A4 induktors, un tam ir CYP2C19 inhibējošas īpašības (kā norādīts 4.5. apakšpunktā).

Eslikarbazepīna pētījumos ar svaigiem cilvēka hepatocītiem novērota neliela UGT1A1 mediētas glikuronidēšanas indukcija.

Eliminācija

Eslikarbazepīna acetāta metabolīti no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm nemainītā un glikuronīdu konjugātu veidā. Kopumā eslikarbazepīns un tā glikuronīds veido vairāk nekā 90% no kopējā metabolītu daudzuma, kas izdalās ar urīnu, aptuveni divas trešdaļas nemainītā veidā un viena trešdaļa glikuronīda konjugāta veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika ir lineāra un proporcionāla devai 400–1200 mg diapazonā gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem) Gados vecākiem pacientiem ar kreatinīna klīrens

u >60 ml/min eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiskās īpašības nemainās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta metabolīti no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm. Pētījums pieaugušajiem pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem liecināja, ka klīrenss ir atkarīgs no nieru darbības. Ārstēšanas laikā ar Zebinix devas pielāgošana ieteicama pacientiem, pieaugušajiem un bērniem, vecākiem par 6 gadiem, kam kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bērniem vecumā no 2 līdz 6 gadiem eslikarbazepīna acetāta lietošana nav ieteicama. Šajā vecumā eliminācijas procesa iekšējā aktivitāte vēl nav nobriedusi.

Eslikarbazepīna acetāta metabolītus no plazmas var izvadīt ar hemodialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika un metabolisms tika vērtēts veseliem cilvēkiem un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pēc vairāku devu iekšķīgas lietošanas. Vidēji smagi aknu darbības traucējumi eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiku neietekmēja. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Eslikarbazepīna acetāta farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta.

Dzimums

Pētījumi, kas veikti veseliem cilvēkiem un pacientiem, liecināja, ka dzimums eslikarbazepīna acetāta farmakokinētiku neietekmē.

Pediatriskā populācija

Līdzīgi, kā tas ir pieaugušajiem, eslikarbazepīna acetāts bērniem intensīvi tiek pārvērsts eslikarbazepīnā. Eslikarbazepīna acetāta līmenis plazmā pēc iekšķīgas lietošanas parasti saglabājas zem kvantitatīvi nosakāmās robežas. Eslikarbazepīna Cmax tiek sasniegta 2-3 stundas pēc devas lietošanas (tmax). Ķermeņa masai tika atklāta ietekme uz izkliedes tilpumu un klīrensu. Turklāt nevar izslēgt no ķermeņa masas neatkarīgu vecuma ietekmi uz klīrensu, īpaši jaunākajā vecuma grupā (2- 6 gadi).

Bērni 6 gadu vecumā un jaunāki

Populācijas farmakokinētikas dati liecina, ka 2-6 gadu vecu bērnu apakšgrupā nepieciešamas devas 27,5 mg/kg dienā un 40 mg/kg dienā, lai panāktu iedarbību, kas līdzvērtīga terapeitiskām devām 20 un 30 mg/kg dienā, un bērniem, vecākiem par 6 gadiem.

Bērni, vecāki par 6 gadiem

Populācijas farmakokinētikas dati liecina, ka bērniem, vecākiem par 6 gadiem, lietojot 20 un

30 mg/kg dienā, novēro līdzīgu eslikarbazepīna iedarbību pieaugušajiem, lietojot attiecīgi 800 un 1200 mg eslikarbazepīna acetāta vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumos ar dzīvniekiem novērotās nevēlamās reakcijas radās pie iedarbības līmeņa, kas bija nozīmīgi zemāks par eslikarbazepīna (eslikarbazepīna acetāta galvenā un farmakoloģiski aktīvā metabolīta) klīniskās iedarbības līmeni. Tādējādi, pamatojoties uz salīdzinošu iedarbību, drošuma robežas nav noteiktas.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja nefrotoksicitātes pierādījumus, bet tos nekonstatēja pētījumos ar pelēm vai suņiem, un tas atbilst spontānas hroniskas progresējošas nefropātijas paasinājumam šai sugai.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos pelēm un žurkām novēroja aknu centrilobulāru hipertrofiju un kancerogenitātes pētījumā ar pelēm novēroja palielinātu aknu audzēju sastopamību; šīs atrades atbilst aknu mikrosomu enzīmu indukcijai – ietekme, kas nav novērota pacientiem, kuri saņem eslikarbazepīna acetātu.

Pētījumi ar juvenīliem dzīvniekiem

Atkārtotu devu pētījumos ar juvenīliem suņiem toksicitātes profils bija līdzīgs pieaugušajiem dzīvniekiem novērotajam toksicitātes profilam. 10 mēnešu ilgā perorālas lietošanas pētījumā novēroja kaulu minerālvielu satura, kaulu apvidus un/vai kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanos lumbālajos skriemeļos un/vai augšstila kaulā, lietojot mātītēm lielas devas, kas bija zemākas par eslikarbazepīna klīniskajām devām bērniem.

Genotoksicitātes pētījumi ar eslikarbazepīna acetātu neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurku mātītēm novēroja fertilitātes traucējumus. Fertilitātes pētījumos ar pelēm novērotā implantācijas un dzīvo embriju skaita samazināšanās var arī liecināt par ietekmi uz sieviešu fertilitāti, taču dzelteno ķermeņu skaits netika vērtēts. Eslikarbazepīna acetāts nebija teratogēns žurkām vai trušiem, bet izraisīja skeleta anomālijas pelēm. Embriotoksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un trušiem, lietojot mātītēm toksiskas devas, novēroja pārkaulošanās aizkavēšanos, samazinātu augļa masu un nelielu skeleta un iekšējo orgānu anomāliju skaita palielināšanos. Peri/postnatālos pētījumos ar pelēm un žurkām nevēroja F1 pēcnācēju paaudzes seksuālās attīstības aizkavēšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ksantāna sveķi (E415)

Makrogola-100 stearāts Metilparahidroksibenzoāts (E218) Saharīna nātrija sāls (E954)

Mākslīgais tutti-frutti aromatizētājs (satur maltodekstrīnu, propilēnglikolu, dabīgo un mākslīgo aromatizētāju un akācijas sveķus (E414))

Maskējošais aromatizētājs (satur propilēnglikolu, ūdeni un dabīgo un mākslīgo aromatizētāju) Attīrīts ūdens.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc pirmās atvēršanas: 2 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas stikla pudeles ar ABPE bērniem neatveramu vāciņu, kurās ir 200 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai un kas ir ievietotas kartona kastītēs. Katra kartona kastīte satur 10 ml polipropilēna graduētu šļirci ar 0,2 ml iedalījumu, kā arī kopolimēra iespiežamu pudeles adapteri.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugāle tālr.: +351 22 986 61 00

fakss: +351 22 986 61 99 e-pasts: info@bial.com

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/514/024

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2009. gada 21. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 22. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas