Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zeffix (lamivudine) – Zāļu apraksts - J05AF05

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZeffix
ATĶ kodsJ05AF05
Vielalamivudine
RažotājsGlaxo Group Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zeffix 100 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lamivudīna (Lamivudine).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Grauzdēta cukura krāsā, apvalkota, kapsulas formas, abpusēji izliekta, aptuvenie izmēri – 11 mm x 5 mm, vienā pusē iespiests “GX CG5”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zeffix ir indicēts hroniska hepatīta B ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem ir:

kompensēta aknu slimība ar pierādītu aktīvu vīrusa replikāciju, pastāvīgi paaugstinātu seruma alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmeni un histoloģiski pierādītu aktīvu aknu iekaisumu un/vai fibrozi. Lamivudīna terapijas uzsākšana var tikt apsvērta tikai gadījumos, kad terapija ar citu pretvīrusu līdzekli, kam ir augstāka ģenētiskā barjera pret rezistenci, nav pieejama vai piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

dekompensēta aknu slimība – lietošanai kombinācijā ar otru līdzekli, kuram nav krusteniskās rezistences pret lamivudīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ar Zeffix jāuzsāk ārstam, kas ir pieredzējis hroniska hepatīta B ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Zeffix deva ir 100 mg vienu reizi dienā.

Lai samazinātu rezistences risku un panāktu ātru vīrusu supresiju, pacientiem ar dekompensētu aknu slimību lamivudīns vienmēr jālieto kombinācijā ar otru līdzekli, kuram nav krusteniskās rezistences pret lamivudīnu.

Terapijas ilgums

Optimālais terapijas ilgums nav zināms.

Pacientiem ar HBeAg pozitīvu hronisku hepatītu B (HHB) bez cirozes ārstēšana jāturpina vismaz 6-12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBeAg serokonversija (HBeAg un HBV DNS zudums ar HBe antivielu noteikšanu), lai samazinātu viroloģiska recidīva risku, vai līdz HBsAg serokonversijai, vai līdz terapija kļūst neefektīva (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc terapijas pārtraukšanas ir regulāri jākontrolē AlAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu iespējama vēlīna viroloģiska recidīva rašanos.

Pacientiem ar HBeAg negatīvu HHB (pirms-serdes mutāciju) bez cirozes ārstēšana jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz saņemti pierādījumi, ka terapija vairs nav efektīva. Ilgstošas ārstēšanas gadījumā ieteicama regulāra novērtēšana, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana pacientam joprojām ir piemērota.

Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi un aknu transplantācijas recipientiem terapijas pārtraukšana netiek rekomendēta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja lamivudīna lietošana tiek pārtraukta, pacienti periodiski jānovēro, lai noteiktu iespējamas hepatīta recidīva pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskā rezistence

Pacientiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs vai HBeAg negatīvs HHB, HBV YMDD (tirozīna-metionīna- aspartāta-aspartāta ķēdes) mutācijas rašanās var izraisīt terapeitiskās atbildes reakcijas mazināšanos pret lamivudīnu; par to liecina HBV DNS un AlAT līmeņa paaugstināšanās, salīdzinot ar iepriekšējo līmeni terapijas laikā. Lai mazinātu rezistences risku pacientiem, kas saņem lamivudīnu monoterapijas veidā, saskaņā ar ārstēšanas vadlīnijām ir jāapsver terapijas maiņa uz alternatīvu līdzekli, kuram nav krusteniskas rezistences pret lamivudīnu, vai šāda alternatīva līdzekļa pievienošana, ja HBV DNS līmenis serumā saglabājas nosakāms pēc 24 nedēļas ilgas vai ilgākas terapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ārstējot pacientus, kuriem ir vienlaicīga HIV infekcija un kuri saņem vai plāno saņemt ārstēšanu ar lamivudīnu vai lamivudīna-zidovudīna kombināciju, jāsaglabā HIV infekcijas ārstēšanai parakstītā lamivudīna deva (parasti pa 150 mg divreiz dienā kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem).

Īpašas pacientu grupas

Nieru bojājums

Pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu nieru bojājumu samazinātā renālā klīrensa dēļ palielinās lamivudīna koncentrācija serumā (AUC). Tādēļ pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min deva jāsamazina. Ja nepieciešama Zeffix deva, kas mazāka par 100 mg, jāordinē šķīdums perorālai lietošanai (skatīt 1. tabulu).

1. tabula. Zeffix dozēšana pacientiem ar samazinātu renālo klīrensu

Kreatinīna klīrenss

Zeffix šķīduma iekšķīgai

Uzturošā deva

ml/min

lietošanai pirmā deva *

vienu reizi dienā

no 30 līdz < 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

no 15 līdz < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

no 5 līdz < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

< 5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

*Zeffix šķīdums perorālai lietošanai satur 5 mg/ml lamivudīna.

Pieejamie dati par pacientiem, kam tika veikta intermitējoša hemodialīze (4 stundu dialīze 2–3 reizes nedēļā vai mazāk), liecina, ka pēc lamivudīna pirmās devas samazināšanas atbilstoši pacienta kreatinīna klīrensam turpmāka devas pielāgošana dialīzes laikā nav nepieciešama.

Aknu bojājums

Dati, kas iegūti par pacientiem ar aknu bojājumu, tai skaitā pacientiem ar aknu slimībām beigu stadijās, kuri gaida transplantāciju, liecina, ka aknu disfunkcija būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku. Pamatojoties uz šiem datiem, pacientiem ar aknu bojājumu devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien to nepavada arī nieru bojājums.

Gados vecāki cilvēki

Normālam novecošanās procesam, ko pavada nieru darbības pavājināšanās, nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz kopējo lamivudīna iedarbību gados vecākiem pacientiem, izņemot pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min.

Pediatriskā populācija

Zeffix drošums un efektivitāte, lietojot zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.4. un 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgi.

Zeffix var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hepatīta paasināšanās

Paasinājums ārstēšanas laikā

Spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās notiek salīdzinoši bieži un tai raksturīga pārejoša AlAT līmeņa paaugstināšanās serumā. Pēc antivīrusu terapijas uzsākšanas, pazeminoties HBV DNS līmenim serumā, dažiem pacientiem var paaugstināties AlAT līmenis serumā. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību reizē ar šo AlAT līmeņa paaugstināšanos serumā parasti nenovēroja palielinātu bilirubīna koncentrāciju serumā vai aknu dekompensācijas pazīmes.

Pagarinātas terapijas laikā ir identificētas HBV vīrusu subpopulācijas (HBV YMDD mutācija) ar samazinātu jutību pret lamivudīnu. Dažiem pacientiem HBV YMDD mutācijas attīstība var izraisīt hepatīta paasinājumu, ko primāri nosaka pēc seruma AlAT paaugstināšanās un HBV DNS atkārtotas rašanās (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir HBV YMDD mutācija, saskaņā ar terapijas vadlīnijām jāapsver terapijas maiņa uz alternatīvu līdzekli, kuram nav krusteniskas rezistences pret lamivudīnu, vai šāda alternatīva līdzekļa pievienošana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Paasinājums pēc ārstēšanas pārtraukšanas

Pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta ārstēšanu, novērots akūts hepatīta paasinājums, ko parasti atklāj pēc AlAT līmeņa paaugstināšanās serumā un atkārtotas HBV DNS parādīšanās. III fāzes kontrolētos pētījumos, veicot novērošanu bez aktīvas ārstēšanas, AlAT līmeņa paaugstināšanās (vairāk nekā 3 reizes, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums pēc ārstēšanas pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu, bija lielāks (21%) nekā tiem, kuri saņēma placebo (8%). Taču pacientu daļa, kuriem pēc ārstēšanas AlAT līmeņa paaugstināšanās saistījās ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, bija maza un abās ārstēšanas grupās līdzīga (skatīt 3. tabulā 5.1. apakšpunktā). Ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem vairumā gadījumu AlAT līmeņa paaugstināšanās tika novērota laikā no 8. līdz 12. nedēļai pēc ārstēšanas. Vairums gadījumu bija pašierobežojoši, tomēr ir konstatēti daži letāli iznākumi. Ja Zeffix terapija tiek pārtraukta, pacienti regulāri jānovēro gan klīniski, gan veicot seruma aknu funkcionālos testus (AlAT un bilirubīna līmeni) vismaz četrus mēnešus un vēlāk pēc klīniskām indikācijām.

Paasinājums pacientiem ar dekompensētu cirozi

Transplantātu recipientiem un pacientiem ar dekompensētu cirozi pastāv lielāks aktīvas vīrusa replikācijas risks. Sakarā ar kritisku aknu funkciju šiem pacientiem hepatīta reaktivācija, pārtraucot lamivudīna lietošanu, vai efektivitātes zudums ārstēšanas laikā var izraisīt smagu un pat letālu dekompensāciju. Šiem pacientiem ārstēšanas laikā jākontrolē klīniskie, virusoloģiskie un seroloģiskie rādītāji, kas saistīti ar hepatītu B, aknu un nieru funkcijas un antivirālā atbilde (vismaz reizi mēnesī) un, ja terapija kāda iemesla dēļ tiek pārtraukta, vismaz 6 mēnešus pēc tās. Pie laboratoriskajiem rādītājiem, ko nepieciešams kontrolēt, pieder ( kā minimums) seruma AlAT, bilirubīns, albumīns,

urīnvielas slāpeklis asinīs, kreatinīns un virusoloģiskais stāvoklis: HBV antigēns/antiviela un seruma HBV DNS koncentrācija, ja iespējams. Pacientiem, kam ārstēšanas laikā vai pēc tās rodas aknu mazspējas pazīmes, pēc vajadzības šie rādītāji jākontrolē biežāk.

Nav pietiekami daudz datu par lamivudīna terapijas atsākšanas ieguvumu pacientiem, kuriem pēc ārstēšanas parādās hepatīta recidīva pazīmes.

Mitohondriju disfunkcija

In vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju zīdaiņiem, kuri intrauterīni un /vai postnatāli bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai. Galvenās ziņotās blakusparādības bija hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija), vielmaiņas traucējumi (hiperlipāzēmija). Ir ziņots par dažiem vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Neiroloģiskie traucējumi var būt pārejoši vai paliekoši. Katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai, attiecīgu pazīmju vai simptomu gadījumā jāveic klīniska un laboratoriska novērošana, un tie pilnībā jāizmeklē, lai konstatētu iespējamu mitohondriju disfunkciju.

Pediatriskā populācija

Lamivudīns ir ticis lietots bērniem (no 2 gadu vecuma) un pusaudžiem ar kompensētu hronisku B hepatītu. Taču datu ir maz, tāpēc lamivudīna lietošana šai pacientu grupai pašlaik netiek ieteikta (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Delta hepatīts vai C hepatīts

Lamivudīna efektivitāte pacientiem, kuriem ir Delta hepatīta vai C hepatīta koinfekcija, nav noteikta, tādēļ jāievēro piesardzība.

Imūnsupresīva terapija

Datu par lamivudīna lietošanu HBeAg negatīviem (pirms-serdes mutāciju) pacientiem un pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem arī imūnsupresīvu terapiju, tajā skaitā pretvēža ķīmijterapiju, ir maz. Šādiem pacientiem lamivudīns jālieto piesardzīgi.

Uzraudzība

Zeffix terapijas laikā pacienti ir regulāri jānovēro. AlAT un HBV DNS līmenis serumā jānosaka reizi trīs mēnešos, un HbeAg pozitīviem pacientiem HbeAg jānosaka reizi sešos mēnešos.

HIV koinfekcija

Ārstējot pacientus ar HIV koinfekciju, kuri pašlaik lieto vai kuriem tiek plānots terapijā izmantot lamivudīnu vai lamivudīna-zidovudīna kombināciju, jāsaglabā HIV ārstēšanai paredzētā lamivudīna deva (parasti 150 mg divas reizes dienā, kombinējot ar citiem pretretrovīrusu preparātiem). Pacientiem ar HIV koinfekciju, kuriem nav nepieciešama pretretrovīrusu terapija, hroniska B hepatīta ārstēšanā izmantojot lamivudīnu vienu pašu, pastāv HIV mutācijas risks.

B hepatīta transmisija

Informācijas par augļa inficēšanos ar B hepatīta vīrusu no mātes organisma, ja sieviete grūtniecības laikā lieto lamivudīnu, ir maz. Zīdaiņiem jāveic ieteicamā B hepatīta vīrusa standartvakcinācija.

Pacienti jābrīdina, ka nav pierādīts, ka lamivudīna terapija samazina B hepatīta vīrusu transmisijas risku uz apkārtējiem, tāpēc joprojām jāievēro attiecīgi piesardzības pasākumi.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Zeffix nedrīkst lietot kombinācijā ar jebkādiem citiem lamivudīnu saturošiem medikamentiem vai emtricitabīnu saturošiem medikamentiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Metaboliskā mijiedarbība ir maz ticama sakarā ar ierobežotu metabolismu un saistīšanos ar plazmas proteīniem, kā arī neizmainītas vielas gandrīz pilnīgu izdalīšanos caur nierēm.

Lamivudīns pārsvarā izdalās aktīvas organisku katjonu sekrēcijas veidā. Jāapsver iespējamā mijiedarbība, lietojot to kopā ar citiem medikamentiem, īpaši, ja to galvenais eliminācijas veids ir aktīva renāla ekskrēcija ar organisku katjonu transporta sistēmas palīdzību, kā, piemēram, trimetoprimam. Citi medikamenti (piemēram, ranitidīns, cimetidīns) tikai daļēji eliminējas šādā ceļā, un tiem mijiedarbība ar lamivudīnu nav pierādīta.

Vielām, kas pārsvarā izdalās aktīvas organisku anjonu sekrēcijas ceļā vai glomerulāras filtrācijas ceļā, ir maz ticama klīniski nozīmīga mijiedarbība ar lamivudīnu.

160 mg/ 800 mg trimetoprima/ sulfametoksazola lietošana palielināja lamivudīna ekspozīciju par apmēram 40%. Lamivudīns neietekmēja trimetoprima vai sulfametoksazola farmakokinētiku. Tomēr, ja pacientam nav nieru bojājuma, lamivudīna devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietojot zidovudīnu vienlaikus ar lamivudīnu, tika novērota neliela zidovudīna Cmax palielināšanās (par 28%), tomēr kopējā koncentrācija (AUC) būtiski nemainījās. Zidovudīns neietekmēja lamivudīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu)

Vienlaikus lietojot lamivudīnu un alfa interferonu, farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro. Lietojot lamivudīnu kopā ar bieži pielietotiem imūnsupresīviem līdzekļiem (piemēram, ciklosporīnu A) klīniski nozīmīga nelabvēlīga mijiedarbība netika novērota. Tomēr oficiāli pētījumi par mijiedarbību nav veikti.

Emtricitabīns

Līdzīgu īpašību dēļ Zeffix nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citiem citidīna analogiem, piemēram, ar emtricitabīnu. Turklāt Zeffix nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kuras satur lamivudīnu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Kladribīns

In vitro lamivudīns nomāc kladribīna intracelulāro fosforilēšanos, kā rezultātā, lietojot šādu kombināciju klīniskos apstākļos, iespējams kladribīna efektivitātes zuduma risks. Arī dažas klīniskās atrades liecina par iespējamu mijiedarbību starp lamivudīnu un kladribīnu. Tādēļ lamivudīna lietošana vienlaikus ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lamivudīna pētījumi ar dzīvniekiem liecina par biežākiem embriju agrīnas bojāejas gadījumiem trušiem, bet ne žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka lamivudīns šķērso placentāro barjeru cilvēka organismā.

Par cilvēkiem pieejamie dati no Pretretrovīrusu grupas zāļu grūtniecības reģistra, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 1000 gadījumiem, kad grūtnieces lietojušas šīs zāles pirmajā trimestrī, un par vairāk nekā 1000 gadījumiem, kad grūtnieces lietojušas šīs zāles otrajā un trešajā trimestrī, neliecina par patoloģijas izraisošu iedarbību vai ietekmi uz augli vai jaundzimušo. Mazāk nekā 1% šo sieviešu tika ārstēta HBV infekcija, bet lielākajai daļai tika ārstēta HIV infekcija, lietojot šīs zāles lielākā devā un kopā ar citām zālēm. Zeffix var lietot grūtniecības laikā, ja tas ir klīniski nepieciešams. Ja pacientes tiek ārstētas ar lamivudīnu un zāļu lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ir jāapsver hepatīta recidīva iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.

Barošana ar krūti

Pamatojoties uz informāciju par HIV ārstēšanu 200 mātes/bērna pāriem, zīdaiņiem, kuru mātes zīdīšanas perioda laikā saņēmušas terapiju pret HIV, lamivudīna koncentrācija serumā ir ļoti maza (mazāk nekā 4% no koncentrācijas mātes serumā) un pakāpeniski samazinās līdz nenosakāmam līmenim, ar krūti barotam zīdainim sasniedzot 24 nedēļu vecumu. Kopējais lamivudīna daudzums, ko uzņem ar krūti barots zīdainis, ir ļoti mazs, tādēļ visticamāk sasniegtā lamivudīna koncentrācija būs ar suboptimālu pretvīrusu ietekmi. B hepatīts mātei nav kontrindikācija zīdīšanai, ja dzemdību laikā tiek veikta B hepatīta profilaksei atbilstoša jaundzimušā aprūpe, un nav pierādījumu, ka maza lamivudīna koncentrācija mātes pienā izraisa blakusparādības zīdainim. Tādēļ, ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei, var apsvērt bērna barošanu ar krūti, ja māte zīdīšanas periodā saņem lamivudīna terapiju pret HBV. Ja, neraugoties uz adekvātu profilaksi, HBV no mātes ticis nodots bērnam, jāapsver zīdīšanas pārtraukšana, lai mazinātu pret lamivudīnu rezistentu HBV mutāciju rašanās risku zīdainim.

Fertilitāte

Reproduktīvie pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Mitohondriju disfunkcija

In vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju zīdaiņiem, kuri intrauterīni un /vai postnatāli bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar lamivudīnu ziņots par savārgumu un nogurumu. Apsverot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un lamivudīna iespējamās blakusparādības.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Blakusparādību un laboratoro izmaiņu (izņemot AlAT un KFK līmeņa paaugstināšanos, skat. tālāk) biežums placebo un lamivudīna grupas pacientiem bija līdzīgs. Biežāk novērotās blakusparādības bija vispārējs vājums un nogurums, elpceļu infekcijas, rīkles un mandeļu kairinājums, galvassāpes, diskomforta sajūta un sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana un caureja.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, sadalot tās pa organisma sistēmām un pēc sastopamības. Sastopamības kategorija norādītas tikai tām blakusparādībām, kam ir vismaz iespējama cēloniska saistība ar lamivudīnu. Sastopamība tiek definēta kā ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk

(1/1000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Blakusparādībām piešķirtās sastopamības kategorijas galvenokārt pamatojas uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos, kuros kopumā 1171 pacients ar hronisku B hepatītu saņēma lamivudīnu 100 mg devā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti

Laktacidoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Angioneirotiskā tūska

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

AlAT līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ir ziņojumi par hepatīta paasinājumiem ārstēšanas laikā un pēc lamivudīna atcelšanas, kas sākotnēji tika atklāti, konstatējot AlAT līmeņa paaugstināšanos serumā. Vairums no gadījumiem bija pašierobežojoši, tomēr ļoti reti tika novēroti arī letāli iznākumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

KFK līmeņa paaugstināšanās

Bieži

Muskuļu bojājumi, tai skaitā mialģija un krampji*

Nav zināmi

Rabdomiolīze

* III fāzes pētījumos lamivudīna terapijas grupā novērotais sastopamības biežums nepārsneidza to, kas novērots placebo grupā

Pediatriskā populācija

Ņemot vērā mazo datu apjomu par 2 – 17 gadus veciem bērniem, nav atklāta jauna drošuma informācija, salīdzinot ar pieaugušajiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar HIV infekciju ir ziņots par pankreatīta un perifēras neiropātijas (vai parestēzijas) gadījumiem. Pacientiem ar hronisku hepatītu B netika novērotas šādu gadījumu rašanās biežuma atšķirības, ārstējot tos ar placebo vai lamivudīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Lietojot ļoti lielas lamivudīna devas akūtos pētījumos ar dzīvniekiem, toksiska ietekme ne uz vienu no orgāniem neradās. Pieejamā informācija par perorālas pārdozēšanas sekām cilvēkam ir ierobežota. Letālu gadījumu nebija un pacienti atveseļojās. Nav specifisku pazīmju vai simptomu pēc kuriem nosaka pārdozēšanu.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un pēc nepieciešamības jāpielieto parastā balstterapija. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas gadījumā varētu veikt ilgstošu hemodialīzi, lai gan šī iespēja nav pētīta.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF05.

Lamivudīns ir pretvīrusu līdzeklis, kas darbojas pret hepatīta B vīrusu visās pētītajās šūnu rindās un eksperimentāli inficētos dzīvniekos.

Lamivudīns gan inficētajās, gan neinficētajās šūnās metabolizējas par trifosfāta (TF) atvasinājumu, kas ir pirmvielas aktīvā forma. Trifosfāta intracelulārais eliminācijas pusperiods hepatocītos in vitro ir 17– 19 stundas. Lamivudīna TF darbojas kā HBV vīrusa polimerāzes substrāts.

Lamivudīna TF, iekļaujoties DNS ķēdē un sekojoši to pārraujot, bloķē turpmāko vīrusa DNS veidošanos.

Lamivudīna TF nekavē normālu šūnu dezoksinukleotīda metabolismu. Tas nedaudz inhibē zīdītāju DNS α un β polimerāzes. Bez tam lamivudīna TF ir neliela ietekme uz DNS daudzumu zīdītāju šūnā.

Raudzēs par darbīgās vielas ietekmi uz mitohondriju struktūru un DNS daudzumu un funkciju lamivudīns neradīja nozīmīgu toksisku ietekmi. Tas ļoti nedaudz mazināja DNS daudzumu mitohondrijos, tas neiekļaujas mitohodriju DNS pastāvīgi un nedarbojas kā mitohondriju DNS gamma polimerāzes inhibitors.

Klīniskā pieredze

Pieredze attiecībā uz pacientiem ar HbeAg pozitīvu HHB un kompensētu aknu slimību

Kontrolētos pētījumos 1 gadu ilga terapija ar lamivudīnu ievērojami nomāca HBV DNS replikāciju (34-57% pacientu rādītāji bija zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa (Abbott Genostics šķīduma hibridizācijas tests, zemākais nosakāmais līmenis < 1,6 pg/ml)), normalizēja AlAT līmeni

(40-72% pacientu), inducēja HbeAg serokonversiju (HbeAg zudums un HbeAb noteikšana ar HBV

DNS zudumu [parastajos izmeklējumos], 16-18% pacientu), uzlaboja histoloģiskos rādītājus (38-52% pacientu Knodell histoloģiskās aktivitātes indekss [HAI] samazinājās vismaz par 2 punktiem) un samazināja fibrozes progresēšanu (3-17% pacientu) un pāreju cirozē.

Lamivudīna terapijas turpināšana vēl 2 gadus pacientiem, kuri nesasniedza HbeAg serokonversiju pirmajā kontrolētā pētījuma gadā, radīja turpmāku tiltveida fibrozes uzlabošanos. No pacientiem ar HBV YMDD mutāciju 41/82 (50%) pacientu samazinājās aknu iekaisums un 40/56 (71%) pacientu ar HBV ne-YMDD mutāciju bija uzlabošanās. Tiltveida fibrozes uzlabošanos novēroja 19/30 (63%) pacientu ar ne-YMDD mutāciju un 22/44 (50%) pacientu ar mutāciju. Pieciem procentiem (3/56) pacientu ar ne-YMDD mutāciju un 13% pacientu (11/82) ar YMDD mutāciju novēroja aknu iekaisuma pasliktināšanos, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. Fibrozes pāreju cirozē novēroja 4/68

(6%) pacientu ar YMDD mutāciju, bet nevienam pacientam ar ne-YMDD mutāciju.

Paplašinātas terapijas pētījumā ar aziātu grupas pacientiem (NUCB3018) HbeAg serokonversijas koeficients un AlAT normalizācijas koeficients pēc piecu gadu terapijas bija attiecīgi 48% (28/58) un 47% (15/32). HbeAg serokonversija bija paaugstināta pacientiem ar paaugstinātu AlAT līmeni: serokonversiju novēroja 77% (20/26) pacientu, kuriem AlAT līmenis pirms terapijas divas reizes pārsniedza normas augšējo robežu. Pēc piecu gadu terapijas visiem pacientiem HBV DNS līmenis nebija nosakāms vai bija zemāks par līmeni pirms terapijas sākšanas.

Turpmākie klīniskā pētījuma rezultāti pēc to YMDD mutācijas stāvokļa ir apkopoti 2. tabulā.

2. tabula. Efektivitāte 5 gados atkarībā no YMDD stāvokļa (Āzijas pētījums) NUCB3018

 

 

Pacienti, % (skaits)

HBV YMDD mutācijas stāvoklis

YMDD1

ne-YMDD1

HbeAg serokonversija

 

 

 

 

- Visi pacienti

38 (15/40)

(13/18)

- Sākotnējais AlAT ≤1x NAR2

(1/11)

(2/6)

- Sākotnējais AlAT >2x NAR

(9/15)

100 (11/11)

HBV DNS nav nosakāma

 

 

 

 

- Sākotnēji3

(2/40)

(1/18)

- pēc 260 nedēļām4

(2/25)

 

 

negatīvs

 

pozitīvs, bet mazāks nekā sākotnējais

(23/25)

(4/4)

pozitīvs, bet lielāks nekā sākotnējais

 

 

AlAT normalizācija

 

 

 

 

- Sākotnējais

(11/40)

 

 

normāls

(6/18)

virs normas

(29/40)

67 (12/18)

- Pēc 260 nedēļām

(13/28)

 

 

normāls

(2/4)

virs normas, bet mazāks nekā sākotnējais

(6/28)

 

virs normas, bet lielāks nekā sākotnējais

(9/28)

(2/4)

1Pacienti ar YMDD mutāciju ir tie, kuriem kādā laikā piecu gadu laika posmā bija ≥5% HBV ar YMDD mutāciju. Pacienti ar ne-HBV YMDD mutāciju ir pacienti, kuriem piecu gadu laika posmā >95% HBV bija bez šīs mutācijas.

2Normas augšējā robeža

3Abbott Genostics šķīduma hibridizācijas tests (zemākais nosakāmais līmenis< 1,6 pg/ml

4Chiron Quantiplex tests (zemākais nosakāmais līmenis 0,7 Meq/ml)

Histoloģiskai izvērtēšanai bija pieejami arī salīdzinošie dati atkarībā no YMDD statusa, bet tikai par trim gadiem. Pacientiem ar HBV YMDD mutāciju 18/39 (46%) samazinājās nekrotiskā iekaisuma aktivitāte un 9/39 (23%) novēroja pasliktināšanos. No pacientiem ar ne-YMDD mutāciju 20/27 (74%) novēroja nekrotiskā iekaisuma aktivitātes samazināšanos un 2/27 (7%) novēroja pasliktināšanos.

Kad notikusi HbeAg serokonversija, seroloģiskā atbilde un klīniskā remisija pēc lamivudīna lietošanas pārtraukšanas parasti ir ilgstoša. Tomēr var rasties recidīvi pēc serokonversijas. Ilgtermiņa novērošanas pētījumā pacientiem, kam agrāk notikusi serokonversija un pārtraukta lamivudīna lietošana, vēlīns viroloģisks recidīvs radās 39% pētījuma dalībnieku. Tādēļ pēc HbeAg serokonversijas pacienti ir periodiski jānovēro, lai pārliecinātos, ka seroloģiskā un klīniskā atbilde saglabājas. Attiecībā uz pacientiem, kam nesaglabājas ilgstoša seroloģiskā atbilde, jāapsver iespēja veikt atkārtotu ārstēšanu ar lamivudīnu vai alternatīvu pretvīrusu līdzekli, lai atjaunotu HBV klīnisko kontroli.

Novērojot pacientus līdz 16 nedēļām pēc viena gada terapijas beigām, AlAT līmeņa paaugstināšanās pēc terapijas daudz biežāk tika novērota pacientiem, kas bija saņēmuši lamivudīnu, salīdzinot ar pacientiem, kas bija saņēmuši placebo. 3. tabulā ir parādīta AlAT līmeņa paaugstināšanās pēc terapijas no 52. līdz 68. nedēļai salīdzinājums pacientiem, kas pārtrauca lietot lamivudīnu 52. nedēļā, un pacientiem, kas tajos pašos pētījumos visu terapijas laiku saņēma placebo. To pacientu skaits, kam pēc

terapijas novēroja AlAT līmeņa paaugstināšanos kopā ar bilirubīna līmeņa pieaugumu, bija neliels un bija līdzīgs pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu, un pacientiem, kuri saņēma placebo.

3. tabula. AlAT paaugstināšanās pēc terapijas 2 placebo kontrolētos pētījumos ar novērošanu bez aktīvas terapijas pieaugušajiem

Izmainītā vērtība

Pacienti ar AlAT paaugstināšanos/

 

Pacienti ar novērojumiem*

 

 

Lamivudīns

Placebo

AlAT ≥ 2x sākotnējā vērtība

37/137 (27%)

22/116

(19%)

AlAT ≥ 3x sākotnējā vērtība**

29/137 (21%)

9/116

(8%)

AlAT ≥ 2x sākotnējā vērtība un absolūtā AlAT

21/137 (15%)

8/116

(7%)

vērtība > 500 SV/l

AlAT ≥ 2x sākotnējā vērtība; bilirubīns >2x NAR

1/137 (0,7%)

1/116 (0,9%)

un ≥ 2x sākotnējā vērtība

*Katrs pacients var būt iekļauts vienā vai vairākās kategorijās

** salīdzināms ar 3. pakāpes toksiskumu saskaņā ar modificētajiem PVO kritērijiem NAR= normas augšējā robeža

Pieredze attiecībā uz pacientiem ar HbeAg negatīvu HHB

Sākotnējie dati liecina, ka lamivudīna efektivitāte pacientiem ar HbeAg negatīvu HHB ir līdzīga kā pacientiem ar HbeAg pozitīvu HHB, 71% pacientu novēroja HBV DNS supresiju līmenī zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa, 67% novēroja AlAT līmeņa normalizāciju un 38% HAI uzlabošanos pēc 1 gadu ilgas terapijas. Pārtraucot lamivudīna lietošanu, lielākajai daļai pacientu (70%) atsākās vīrusa replikācija. Ir pieejami dati no paplašinātās terapijas pētījuma ar HbeAg negatīviem pacientiem, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu (NUCAB3017). Pēc divu gadu terapijas šā pētījuma ietvaros, AlAT normalizāciju un HBV DNS līmeni zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa novēroja attiecīgi 30/60 (43%) un 32/68 (47%) pacientu un nekrotiskā iekaisuma rādītāju uzlabošanos

18/49 (37%) pacientu. No pacientiem ar HBV ne-YMDD mutāciju 14/22 (64%) novēroja nekrotiskā iekaisuma rādītāju samazināšanos un 1/22 (5%) stāvoklis pasliktinājās, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. No pacientiem ar YMDD mutāciju 4/26 (15%) novēroja nekrotiskā iekaisuma rādītāju samazināšanos un 8/26 (31%) stāvoklis pasliktinājās, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. Nevienam pacientam nevienā no grupām nenotika progresēšana uz cirozi.

HBV YMDD mutācijas rašanās biežums un ietekme uz terapijas izraisīto atbildi

Lamivudīna monoterapijas rezultātā notiek HBV YMDD mutācijas selekcija aptuveni 24% pacientu pēc viena gada terapijas, kas pieaug līdz 69% pēc 5 gadus ilgas terapijas. HBV YMDD mutācijas attīstība saistīta ar samazinātu terapijas izraisīto atbildi dažiem pacientiem, uz ko norāda paaugstinātais HBV DNS līmenis un AlAT pieaugums, salīdzinot ar iepriekšējo līmeni terapijas laikā, hepatīta pazīmju un simptomu progresēšana un/vai aknu nekrotiskā iekaisuma rādītāju pasliktināšanās. Ņemot vērā HBV YMDD mutācijas risku, lamivudīna monoterapijas saglabāšana nav piemērota pacientiem, kuriem pēc 24 nedēļas ilgas vai ilgākas terapijas serumā ir nosakāma HBV DNS (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Dubultaklā pētījumā HHB pacientiem ar HBV YMDD mutāciju un kompensētu aknu slimību (NUC20904) un samazinātu virusoloģisko un bioķīmisko atbildi uz lamivudīnu (n=95), adefovīra dipivoksila 10 mg vienu reizi dienā pievienošana lamivudīna 100 mg terapijai, kura tiek turpināta 52 nedēļas, izraisīja HBV DNS līmeņa samazināšanos vidēji par 4,6log10 kopijas/ml, salīdzinot ar vidējo pieaugumu 0,3 log10 kopijas/ml pacientiem, kuri saņēma lamivudīna monoterapiju. AlAT līmeņa normalizācija notika 31% (14/45) pacientu, kuri saņēma kombinētu terapiju, salīdzinot ar 6% (3/47), kuri saņēma tikai lamivudīnu. Vīrusu supresija otrajā terapijas gadā līdz 104. pētījuma nedēļai tika uzturēta (turpinošais pētījums NUC20917) ar kombinētu terapiju, un pacientiem turpināja uzlaboties viroloģiskā un bioķīmiskā atbildes reakcija.

Retrospektīvā pētījumā, lai noteiktu ar HBV DNS izlaušanos saistītos faktorus, 159 HbeAg pozitīvi aziātu izcelsmes pacienti tika ārstēti ar lamivudīnu, un viņus novēroja vidēji gandrīz 30 mēnešus.

Pacientiem, kuru organismā pēc 6 mēnešus (24 nedēļas) ilgas ārstēšanas ar lamivudīnu HBV DNS koncentrācija pārsniedza 200 kopijas/ml, iespēja, ka attīstīsies YMDD mutācija, bija 60 % salīdzinājumā ar 8 % iespēju pacientiem, kuru organismā pēc 24 mēnešus ilgas ārstēšanas ar lamivudīnu HBV DNS koncentrācija bija mazāka par 200 kopijām/ml. YMDD mutācijas rašanās risks bija attiecīgi 63% un 13%, ja par robežvērtību pieņēma 1000 kopijas/ml (NUCB3009 un NUCB3018).

Pieredze attiecībā uz pacientiem ar dekompensētu aknu slimību

Placebo kontrolēti pētījumi tika atzīti par nepiemērotiem pacientiem ar dekompensētu aknu slimību un netika veikti. Nekontrolētos pētījumos, kur lamivudīns tika lietots pirms transplantācijas un tās laikā, tika uzrādīta efektīva HBV DNS supresija un AlAT normalizācija. Turpinot lamivudīna terapiju pēc transplantācijas, bija samazināta transplanta reinfekcija ar HBV, paaugstināts HbsAg zudums un 76- 100% viena gada izdzīvošanas rādītāji.

Kā paredzēts, sakarā ar vienlaicīgu imūnsupresiju HBV YMDD mutācijas rašanās rādītāji pēc 52 terapijas nedēļām bija augstāki (36%-64%) aknu transplantu pacientiem, salīdzinot ar imūnkompetentiem HHB pacientiem (14%-32%).

Pētījuma NUC20904 atklātās terapijas grupā tika iekļauti 40 pacienti (HbeAg negatīvi vai HbeAg pozitīvi) ar dekompensētu aknu slimību vai HBV recidīvu pēc aknu transplantācijas un YMDD mutāciju. Terapijai ar 100 mg lamivudīna pievienojot adefovīra dipivoksilu pa 10 mg vienu reizi dienā 52 nedēļas, tika panākta HBV DNS koncentrācijas samazināšanās par vidēji 4,6 log10 kopijām/ml. Pēc vienu gadu ilgas terapijas tika novērota arī aknu darbības uzlabošanās. Vīrusu supresijas pakāpe otrajā terapijas gadā līdz 104. pētījuma nedēļai tika uzturēta (turpinošais pētījums NUC20917) ar kombinētu terapiju, un lielākajai daļai pacientu uzlabojās aknu darbību raksturojošo parametru vērtības un saglabājās klīniskais ieguvums.

Pieredze attiecībā uz HHB pacientiem ar tālu progresējušu fibrozi vai cirozi

Placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 651 pacients ar klīniski kompensētu hronisku hepatītu B un histoloģiski apstiprinātu fibrozi vai cirozi, lamivudīna lietošana (vidējais ilgums 32 mēneši) ievērojami samazināja vispārējo slimības progresijas pakāpi (34/436, 7,8% lietojot lamivudīnu, salīdzinot ar 38/215 (17,7% lietojot placebo, p=0,001), ko parāda ievērojami samazinātais to pacientu skaits, kuriem pieauga Child-Pugh rādītāji (15/436, 3,4% pret 19/215, 8,8%, p=0,023) vai attīstījās hepatocelulāra karcinoma (17/436, 3,9% pret 16/215, 7,4%, p=0,047). Vispārējās slimības progresijas pakāpe lamivudīna grupā bija augstāka pacientiem, kuriem bija nosakāma HBV YMDD DNS mutācija (23/209, 11%), salīdzinot ar pacientiem bez nosakāmas HBV YMDD mutācijas (11/221, 5%). Tomēr, slimības progresēšana YMDD pacientiem lamivudīna grupā bija zemāka nekā slimības progresēšana placebo grupā (attiecīgi 23/209, 11% pret 38/214, 18%). Apstiprinātu HbeAg serokonversiju novēroja 47% (118/252) pacientu, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu un 93% (320/345) pacientu, kuri saņēma lamivudīnu, pētījuma laikā kļuva HBV DNS negatīvi (VERSANT [1. versija], bDNS tests, zemākais nosakāmais līmenis <0,7 Meq/ml).

Pieredze attiecībā uz bērniem un pusaudžiem

Placebo kontrolētos pētījumos ar 286 pacientiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem lamivudīns tika ordinēts bērniem un pusaudžiem ar kompensētu HHB. Šajā grupā galvenokārt ietilpa bērni ar minimālu hepatītu B. Bērniem vecumā no 2 līdz 11 gadiem tika izmantota deva 3 mg/kg vienreiz dienā (maksimāli 100 mg dienā), bet pusaudžiem no 12 gadu vecuma - 100 mg deva vienreiz dienā. Šīs devas vēl jāpamato. Atšķirība HbeAg serokonversijas (HbeAg un HBV DNS zudums ar HbeAv noteikšanu) biežumā, salīdzinot placebo ar lamivudīnu, šajā grupā nebija statistiski nozīmīga (biežums pēc viena gada bija 13% (12/95) placebo grupā pret 22% (42/191) lamivudīna grupā; p=0.057). HBV YMDD mutācijas sastopamība bija līdzīga kā pieaugušajiem un svārstījās no 19% 52. nedēļā līdz pat 45% pacientiem, kuri saņēma terapiju 24 mēnešus.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lamivudīns labi uzsūcas no gastrointestinālā trakta un perorāli lietota lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem parasti ir 80–85%. Pēc perorālas lietošanas vidējais laiks (tmax) maksimālās koncentrācijas (Cmax) sasniegšanai ir apmēram 1 stunda. Lietojot terapeitiskajā devā, t.i. 100 mg 1 reizi

dienā, Cmax ir 1,1-1,5 g/ml un zemākā koncentrācija bija 0,015–0,020 g/ml.

Lietojot lamivudīnu kopā ar ēdienu, tmax bija ilgāks un Cmax zemāka (pazeminājās par līdz pat 47%). Tomēr absorbētā lamivudīna daudzums (pamatojoties uz AUC) netika ietekmēts, tādēļ lamivudīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Pētījumos par intravenozu ievadīšanu vidējais izkliedes tilpums bija 1,3 l/kg. Lamivudīnam ir lineāra farmakokinētika terapeitiskās devas robežās, un tam ir zema saistīšanās ar plazmas olbaltumiem (albumīnu).

Ierobežoti dati norāda, ka lamivudīns iekļūst centrālajā nervu sistēmā un sasniedz cerebrospinālo šķīdumu (CSŠ). 2–4 stundas pēc perorālas lietošanas vidējā attiecība starp lamivudīna koncentrāciju CSŠ un serumā bija aptuveni 0,12.

Biotransformācija

Lamivudīns pārsvarā izdalās caur nierēm nepārmainītā veidā. Metabolītu mijiedarbība ar lamivudīnu ir maz iespējama, jo aknās metabolizējas neliels daudzums lamivudīna (5–10%) un tam ir maza saistīšanās spēja ar plazmas proteīniem.

Eliminācija

Lamivudīna vidējais sistēmiskais klīrenss ir aptuveni 0,3 l/h/kg. Novērotais eliminācijas pusperiods ir 5–7 stundas. Lielākā lamivudīna daļa neizmainīta izdalās urīnā glomerulāras filtrācijas un aktīvas sekrēcijas veidā (organisku katjonu transportsistēma). Renālais klīrenss nodrošina aptuveni 70% lamivudīna izdalīšanos.

Īpašas pacientu grupas

Pētījumi pacientiem ar nieru bojājumu pierādīja, ka lamivudīna izdalīšanos ietekmē nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min nepieciešama devas samazināšana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Aknu bojājums lamivudīna farmakokinētiku neietekmē. Ierobežoti dati par pacientiem pēc aknu transplantācijas liecina, ka aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku, ja vien nepastāv arī nieru darbības traucējumi.

Lamivudīna farmakokinētiskās īpašības liecina, ka vecāka gadagājuma pacientiem normālas novecošanās radīta nieru darbības samazināšanās lamivudīna iedarbību būtiski neietekmē, izņemot pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem lielu lamivudīna devu lietošana neizraisīja izteiktu toksisku ietekmi uz orgāniem. Lietojot maksimālās devas, tika novērota neliela ietekme uz aknu un nieru funkcionāliem rādītājiem, kas dažkārt bija saistīta ar aknu masas samazināšanos. Eritrocītu un neitrofīlo leikocītu skaita samazināšanās tika novērtēta kā izpausme, kam visticamāk ir klīniska nozīme. Šīs izpausmes klīniskos pētījumos radās reti.

Lamivudīns bakterioloģiskos testos neradīja mutagēnu ietekmi, taču līdzīgi daudziem nukleozīdu analogiem tam pierādīta aktivitāte in vitro citoģenētiskā raudzē un peļu limfomas raudzē. Lietojot lamivudīna devas, kas radīja apmēram 60–70 reizes lielāku koncentrāciju plazmā par gaidāmo klīnisko koncentrāciju plazmā, neradās genotoksiska ietekme in vivo. Tā kā lamivudīna in vitro mutagēnā ietekme netika apstiprināta in vivo testos, ir secināts, ka lamivudīns nerada genotoksiskas ietekmes risku pacientiem, kas saņem terapiju.

Reproduktivitātes pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogenitāti vai ietekmi uz tēviņu vai mātīšu auglību. Ievadot lamivudīnu trušiem grūtniecības laikā devās, kas atbilst cilvēkiem izmantojamajām devām, tas izraisa agrīnu embrija bojāeju. Taču tas neizraisīja negatīvu ietekmi žurkām pat pie ļoti augstām sistēmiskām devām.

Ilgstošos karcinogenitātes pētījumos, lietojot lamivudīnu žurkām un pelēm, karcinogēna ietekme neradās.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

:

Mikrokristāliskā celuloze

 

Cietes nātrija glikolāts

 

Magnija stearāts

 

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds

Makrogols 400

Polisorbāts 80

Sintētisks dzeltenais un sarkanais dzelzs oksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kārba satur 28 vai 84 apvalkotās tabletes dubultfolijas blisterī, kas laminēts ar polivinilhlorīdu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/99/114/001

EU/1/99/114/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 29. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 23. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zeffix 5 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 5 mg lamivudīna (Lamivudine).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Saharoze 20% m/tilp. (4 g/20 ml)

Metilparahidroksibenzoāts (E218) 1,5 mg/ml

Propilparahidroksibenzoāts (E216) 0,18 mg/ml

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai

Dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenā krāsā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zeffix ir indicēts hroniska hepatīta B ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem ir:

kompensēta aknu slimība ar pierādītu aktīvu vīrusa replikāciju, pastāvīgi paaugstinātu seruma alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmeni un histoloģiski pierādītu aktīvu aknu iekaisumu un/vai fibrozi. Lamivudīna terapijas uzsākšana var tikt apsvērta tikai gadījumos, kad terapija ar citu pretvīrusu līdzekli, kam ir augstāka ģenētiskā barjera pret rezistenci, nav pieejama vai piemērota(skatīt 5.1. apakšpunktu).

dekompensēta aknu slimība– lietošanai kombinācijā ar otru līdzekli, kuram nav krusteniskās rezistences pret lamivudīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ar Zeffix jāuzsāk ārstam, kas ir pieredzējis hroniska hepatīta B ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Zeffix deva ir 100 mg vienu reizi dienā.

Lai samazinātu rezistences risku un panāktu ātru vīrusu supresiju, pacientiem ar dekompensētu aknu slimību lamivudīns vienmēr jālieto kombinācijā ar otru līdzekli, kuram nav krusteniskās rezistences pret lamivudīnu.

Terapijas ilgums

Optimālais terapijas ilgums nav zināms.

Pacientiem ar HBeAg pozitīvu hronisku hepatītu B (HHB) bez cirozes ārstēšana jāturpina, vismaz 6-12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBeAg serokonversija (HBeAg un HBV DNS zudums ar HBe antivielu noteikšanu), lai samazinātu viroloģiska recidīva risku, vai līdz HBsAg serokonversijai, vai līdz terapija kļūst neefektīva (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc terapijas pārtraukšanas ir regulāri jākontrolē AlAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu iespējama vēlīna viroloģiska recidīva rašanos.

Pacientiem ar HBeAg negatīvu HHB (pirms-serdes mutāciju) bez cirozes ārstēšana jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz saņemti pierādījumi, ka terapija vairs nav efektīva. Ilgstošas ārstēšanas gadījumā ieteicama regulāra novērtēšana, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana pacientam joprojām ir piemērota.

Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi un aknu transplantācijas recipientiem terapijas pārtraukšana netiek rekomendēta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja lamivudīna lietošana tiek pārtraukta, pacienti periodiski jānovēro, lai noteiktu iespējamas hepatīta recidīva pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskā rezistence

Pacientiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs vai HBeAg negatīvs HHB, HBV YMDD (tirozīna-metionīna- aspartāta-aspartāta ķēdes) mutācijas rašanās var izraisīt terapeitiskās atbildes reakcijas mazināšanos pret lamivudīnu; par to liecina HBV DNS un AlAT līmeņa paaugstināšanās, salīdzinot ar iepriekšējo līmeni terapijas laikā. Lai mazinātu rezistences risku pacientiem, kas saņem lamivudīnu monoterapijas veidā, saskaņā ar ārstēšanas vadlīnijām ir jāapsver terapijas maiņa uz alternatīvu līdzekli, kuram nav krusteniskas rezistences pret lamivudīnu, vai šāda alternatīva līdzekļa pievienošana, ja HBV DNS līmenis serumā saglabājas nosakāms pēc 24 nedēļas ilgas vai ilgākas terapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ārstējot pacientus, kuriem ir vienlaicīga HIV infekcija un kuri saņem vai plāno saņemt ārstēšanu ar lamivudīnu vai lamivudīna-zidovudīna kombināciju, jāsaglabā HIV infekcijas ārstēšanai parakstītā lamivudīna deva (parasti pa 150 mg divreiz dienā kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem).

Īpašas pacientu grupas

Nieru bojājums

Pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu nieru bojājumu samazinātā renālā klīrensa dēļ palielinās lamivudīna koncentrācija serumā (AUC). Tādēļ pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min deva jāsamazina. Ja nepieciešama Zeffix deva, kas mazāka par 100 mg, jāordinē šķīdums perorālai lietošanai (skatīt 1. tabulu).

1. tabula. Zeffix dozēšana pacientiem ar samazinātu renālo klīrensu

Kreatinīna klīrenss

Zeffix šķīduma iekšķīgai

Uzturošā deva

ml/min

lietošanai pirmā deva

Vienu reizi dienā

no 30 līdz < 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

no 15 līdz < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

no 5 līdz < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

< 5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

Pieejamie dati par pacientiem, kam tika veikta intermitējoša hemodialīze (4 stundu dialīze 2 – 3 reizes nedēļā vai mazāk), liecina, ka pēc lamivudīna pirmās devas samazināšanas atbilstoši pacienta kreatinīna klīrensam turpmāka devas pielāgošana dialīzes laikā nav nepieciešama.

Aknu bojājums

Dati, kas iegūti par pacientiem ar aknu bojājumu, tai skaitā pacientiem ar aknu slimībām beigu stadijās, kuri gaida transplantāciju, liecina, ka aknu disfunkcija būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku. Pamatojoties uz šiem datiem, pacientiem ar aknu bojājumu devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien to nepavada arī nieru bojājums.

Gados vecāki cilvēki

Normālam novecošanās procesam, ko pavada nieru darbības pavājināšanās, nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz kopējo lamivudīna iedarbību gados vecākiem pacientiem, izņemot pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min.

Pediatriskā populācija

Zeffix drošums un efektivitāte, lietojot zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.4. un 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgi.

Zeffix var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hepatīta paasināšanās

Paasinājums ārstēšanas laikā

Spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās notiek salīdzinoši bieži un tai raksturīga pārejoša AlAT līmeņa paaugstināšanās serumā. Pēc antivīrusu terapijas uzsākšanas, pazeminoties HBV DNS līmenim serumā, dažiem pacientiem var paaugstināties AlAT līmenis serumā. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību reizē ar šo AlAT līmeņa paaugstināšanos serumā parasti nenovēroja palielinātu bilirubīna koncentrāciju serumā vai aknu dekompensācijas pazīmes.

Pagarinātas terapijas laikā ir identificētas HBV vīrusu subpopulācijas (HBV YMDD mutācija) ar samazinātu jutību pret lamivudīnu. Dažiem pacientiem HBV YMDD mutācijas attīstība var izraisīt hepatīta paasinājumu, ko primāri nosaka pēc seruma AlAT paaugstināšanās un HBV DNS atkārtotas rašanās (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir HBV YMDD mutācija, saskaņā ar terapijas vadlīnijām jāapsver terapijas maiņa uz alternatīvu līdzekli, kuram nav krusteniskas rezistences pret lamivudīnu, vai šāda alternatīva līdzekļa pievienošana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Paasinājums pēc ārstēšanas pārtraukšanas

Pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta ārstēšanu, novērots akūts hepatīta paasinājums, ko parasti atklāj pēc AlAT līmeņa paaugstināšanās serumā un atkārtotas HBV DNS parādīšanās. III fāzes kontrolētos pētījumos, veicot novērošanu bez aktīvas ārstēšanas, AlAT līmeņa paaugstināšanās (vairāk nekā 3 reizes, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums pēc ārstēšanas pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu, bija lielāks (21%) nekā tiem, kuri saņēma placebo (8%). Taču pacientu daļa, kuriem pēc ārstēšanas AlAT līmeņa paaugstināšanās saistījās ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, bija maza un abās ārstēšanas grupās līdzīga (skatīt 3. tabulā 5.1. apakšpunktā). Ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem vairumā gadījumu AlAT līmeņa paaugstināšanās tika novērota laikā no 8. līdz 12. nedēļai pēc ārstēšanas. Vairums gadījumu bija pašierobežojoši, tomēr ir konstatēti daži letāli iznākumi. Ja Zeffix terapija tiek pārtraukta, pacienti regulāri jānovēro gan klīniski, gan veicot seruma aknu funkcionālos testus (AlAT un bilirubīna līmeni) vismaz četrus mēnešus un vēlāk pēc klīniskām indikācijām.

Paasinājums pacientiem ar dekompensētu cirozi

Transplantātu recipientiem un pacientiem ar dekompensētu cirozi pastāv lielāks aktīvas vīrusa

replikācijas risks. Sakarā ar kritisku aknu funkciju šiem pacientiem hepatīta reaktivācija, pārtraucot lamivudīna lietošanu, vai efektivitātes zudums ārstēšanas laikā var izraisīt smagu un pat letālu dekompensāciju. Šiem pacientiem ārstēšanas laikā jākontrolē klīniskie, virusoloģiskie un seroloģiskie rādītāji, kas saistīti ar hepatītu B, aknu un nieru funkcijas un antivirālā atbilde (vismaz reizi mēnesī) un, ja terapija kāda iemesla dēļ tiek pārtraukta, vismaz 6 mēnešus pēc tās. Pie laboratoriskajiem rādītājiem, ko nepieciešams kontrolēt, pieder ( kā minimums) seruma AlAT, bilirubīns, albumīns, urīnvielas slāpeklis asinīs, kreatinīns un virusoloģiskais stāvoklis: HBV antigēns/antiviela un seruma HBV DNS koncentrācija, ja iespējams. Pacientiem, kam ārstēšanas laikā vai pēc tās rodas aknu mazspējas pazīmes, pēc vajadzības šie rādītāji jākontrolē biežāk.

Nav pietiekami daudz datu par lamivudīna terapijas atsākšanas ieguvumu pacientiem, kuriem pēc ārstēšanas parādās hepatīta recidīva pazīmes.

Mitohondriju disfunkcija

In vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju zīdaiņiem, kuri intrauterīni un /vai postnatāli bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai. Galvenās ziņotās blakusparādības bija hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija), vielmaiņas traucējumi (hiperlipāzēmija). Ir ziņots par dažiem vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Neiroloģiskie traucējumi var būt pārejoši vai paliekoši. Katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai, attiecīgu pazīmju vai simptomu gadījumā jāveic klīniska un laboratoriska novērošana, un tie pilnībā jāizmeklē, lai konstatētu iespējamu mitohondriju disfunkciju.

Pediatriskā populācija

Lamivudīns ir ticis lietots bērniem (no 2 gadu vecuma) un pusaudžiem ar kompensētu hronisku B hepatītu. Taču datu ir maz, tāpēc lamivudīna lietošana šai pacientu grupai pašlaik netiek ieteikta (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Delta hepatīts vai C hepatīts

Lamivudīna efektivitāte pacientiem, kuriem ir Delta hepatīta vai C hepatīta koinfekcija, nav noteikta, tādēļ jāievēro piesardzība.

Imūnsupresīva terapija

Datu par lamivudīna lietošanu HBeAg negatīviem (pirms-serdes mutāciju) pacientiem un pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem arī imūnsupresīvu terapiju, tajā skaitā pretvēža ķīmijterapiju, ir maz. Šādiem pacientiem lamivudīns jālieto piesardzīgi.

Uzraudzība

Zeffix terapijas laikā pacienti ir regulāri jānovēro. AlAT un HBV DNS līmenis serumā jānosaka reizi trīs mēnešos, un HbeAg pozitīviem pacientiem HbeAg jānosaka reizi sešos mēnešos.

HIV koinfekcija

Ārstējot pacientus ar HIV koinfekciju, kuri pašlaik lieto vai kuriem tiek plānots terapijā izmantot lamivudīnu vai lamivudīna-zidovudīna kombināciju, jāsaglabā HIV ārstēšanai paredzētā lamivudīna deva (parasti 150 mg divas reizes dienā, kombinējot ar citiem pretretrovīrusu preparātiem). Pacientiem ar HIV koinfekciju, kuriem nav nepieciešama pretretrovīrusu terapija, hroniska B hepatīta ārstēšanā izmantojot lamivudīnu vienu pašu, pastāv HIV mutācijas risks.

B hepatīta transmisija

Informācijas par augļa inficēšanos ar B hepatīta vīrusu no mātes organisma, ja sieviete grūtniecības laikā lieto lamivudīnu, ir maz. Zīdaiņiem jāveic ieteicamā B hepatīta vīrusa standartvakcinācija.

Pacienti jābrīdina, ka nav pierādīts, ka lamivudīna terapija samazina B hepatīta vīrusu transmisijas risku uz apkārtējiem, tāpēc joprojām jāievēro attiecīgi piesardzības pasākumi.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Zeffix nedrīkst lietot kombinācijā ar jebkādiem citiem lamivudīnu saturošiem medikamentiem vai emtricitabīnu saturošiem medikamentiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielu nepanesamība

Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.

Diabēta pacientiem jādara zināms, ka katra perorālā šķīduma deva (100 mg = 20 ml) satur 4 g saharozes.

Šķīdums iekšķīgai lietošanai satur propil un metilparahidroksibenzoātu. Šie produkti dažiem cilvēkiem var radīt alerģiskas reakcijas. Šīs reakcijas var būt novēlotas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Metaboliskā mijiedarbība ir maz ticama sakarā ar ierobežotu metabolismu un saistīšanos ar plazmas proteīniem, kā arī neizmainītas vielas gandrīz pilnīgu izdalīšanos caur nierēm.

Lamivudīns pārsvarā izdalās aktīvas organisku katjonu sekrēcijas veidā. Jāapsver iespējamā mijiedarbība, lietojot to kopā ar citiem medikamentiem, īpaši, ja to galvenais eliminācijas veids ir aktīva renāla ekskrēcija ar organisku katjonu transporta sistēmas palīdzību, kā, piemēram, trimetoprimam. Citi medikamenti (piemēram, ranitidīns, cimetidīns) tikai daļēji eliminējas šādā ceļā, un tiem mijiedarbība ar lamivudīnu nav pierādīta.

Vielām, kas pārsvarā izdalās aktīvas organisku anjonu sekrēcijas ceļā vai glomerulāras filtrācijas ceļā, ir maz ticama klīniski nozīmīga mijiedarbība ar lamivudīnu.

160 mg/ 800 mg trimetoprima/ sulfametoksazola lietošana palielināja lamivudīna ekspozīciju par apmēram 40%. Lamivudīns neietekmēja trimetoprima vai sulfametoksazola farmakokinētiku. Tomēr, ja pacientam nav nieru bojājuma, lamivudīna devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietojot zidovudīnu vienlaikus ar lamivudīnu, tika novērota neliela zidovudīna Cmax palielināšanās (par 28%), tomēr kopējā koncentrācija (AUC) būtiski nemainījās. Zidovudīns neietekmēja lamivudīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vienlaikus lietojot lamivudīnu un alfa interferonu, farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro. Lietojot lamivudīnu kopā ar bieži pielietotiem imūnsupresīviem līdzekļiem (piemēram, ciklosporīnu A) klīniski nozīmīga nelabvēlīga mijiedarbība netika novērota. Tomēr oficiāli pētījumi par mijiedarbību nav veikti.

Emtricitabīns

Līdzīgu īpašību dēļ Zeffix nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citiem citidīna analogiem, piemēram, ar emtricitabīnu. Turklāt Zeffix nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kuras satur lamivudīnu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Kladribīns

In vitro lamivudīns nomāc kladribīna intracelulāro fosforilēšanos, kā rezultātā, lietojot šādu kombināciju klīniskos apstākļos, iespējams kladribīna efektivitātes zuduma risks. Arī dažas klīniskās

atrades liecina par iespējamu mijiedarbību starp lamivudīnu un kladribīnu. Tādēļ lamivudīna lietošana vienlaikus ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lamivudīna pētījumi ar dzīviniekiem liecina par biežākiem embriju agrīnas bojāejas gadījumiem trušiem, bet ne žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka lamivudīns šķērso placentāro barjeru cilvēka organismā.

Par cilvēkiem pieejamie dati no Pretretrovīrusu grupas zāļu grūtniecības reģistra, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 1000 gadījumiem, kad grūtnieces lietojušas šīs zāles pirmajā trimestrī, un par vairāk nekā 1000 gadījumiem, kad grūtnieces lietojušas šīs zāles otrajā un trešajā trimestrī, neliecina par patoloģijas izraisošu iedarbību vai ietekmi uz augli vai jaundzimušo. Mazāk nekā 1% šo sieviešu tika ārstēta HBV infekcija, bet lielākajai daļai tika ārstēta HIV infekcija, lietojot šīs zāles lielākā devā un kopā ar citām zālēm. Zeffix var lietot grūtniecības laikā, ja tas ir klīniski nepieciešams. Ja pacientes tiek ārstētas ar lamivudīnu un zāļu lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ir jāapsver hepatīta recidīva iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.

Barošana ar krūti

Pamatojoties uz informāciju par HIV ārstēšanu 200 mātes/bērna pāriem, zīdaiņiem, kuru mātes zīdīšanas perioda laikā saņēmušas terapiju pret HIV, lamivudīna koncentrācija serumā ir ļoti maza (mazāk nekā 4% no koncentrācijas mātes serumā) un pakāpeniski samazinās līdz nenosakāmam līmenim, ar krūti barotam zīdainim sasniedzot 24 nedēļu vecumu. Kopējais lamivudīna daudzums, ko uzņem ar krūti barots zīdainis, ir ļoti mazs, tādēļ visticamāk sasniegtā lamivudīna koncentrācija būs ar suboptimālu pretvīrusu ietekmi. B hepatīts mātei nav kontrindikācija zīdīšanai, ja dzemdību laikā tiek veikta B hepatīta profilaksei atbilstoša jaundzimušā aprūpe, un nav pierādījumu, ka maza lamivudīna koncentrācija mātes pienā izraisa blakusparādības zīdainim. Tādēļ ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei, var apsvērt bērna barošanu ar krūti, ja māte zīdīšanas periodā saņem lamivudīna terapiju pret HBV. Ja, neraugoties uz adekvātu profilaksi, HBV no mātes ticis nodots bērnam, jāapsver zīdīšanas pārtraukšana, lai mazinātu pret lamivudīnu rezistentu HBV mutāciju rašanās risku zīdainim.

Fertilitāte

Reproduktīvie pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Mitohondriju disfunkcija

In vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju zīdaiņiem, kuri intrauterīni un /vai postnatāli bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar lamivudīnu ziņots par savārgumu un nogurumu. Apsverot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un lamivudīna iespējamās blakusparādības.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Blakusparādību un laboratoro izmaiņu (izņemot AlAT un KFK līmeņa paaugstināšanos, skat. tālāk) biežums placebo un lamivudīna grupas pacientiem bija līdzīgs. Biežāk novērotās blakusparādības bija vispārējs vājums un nogurums, elpceļu infekcijas, rīkles un mandeļu kairinājums, galvassāpes, diskomforta sajūta un sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana un caureja.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, sadalot tās pa organisma sistēmām un pēc sastopamības. Sastopamības kategorija norādītas tikai tām blakusparādībām, kam ir vismaz iespējama cēloniska

saistība ar lamivudīnu. Sastopamība tiek definēta kā ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk

(1/1000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Blakusparādībām piešķirtās sastopamības kategorijas galvenokārt pamatojas uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos, kuros kopumā 1171 pacients ar hronisku B hepatītu saņēma lamivudīnu 100 mg devā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Angioneirotiskā tūska

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti

Laktacidoze

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

AlAT līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ir ziņojumi par hepatīta paasinājumiem ārstēšanas laikā un pēc lamivudīna atcelšanas, kas sākotnēji tika atklāti, konstatējot AlAT līmeņa paaugstināšanos serumā. Vairums no gadījumiem bija pašierobežojoši, tomēr ļoti reti tika novēroti arī letāli iznākumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

KFK līmeņa paaugstināšanās

Bieži

Muskuļu bojājumi, tai skaitā mialģija un krampji*

Nav zināmi

Rabdomiolīze

* III fāzes pētījumos lamivudīna terapijas grupā novērotais sastopamības biežums nepārsneidza to, kas novērots placebo grupā

Pediatriskā populācija

Ņemot vērā mazo datu apjomu par 2 – 17 gadus veciem bērniem, nav atklāta jauna drošuma informācija, salīdzinot ar pieaugušajiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar HIV infekciju ir ziņots par pankreatīta un perifēras neiropātijas (vai parestēzijas) gadījumiem. Pacientiem ar hronisku hepatītu B netika novērotas šādu gadījumu rašanās biežuma atšķirības, ārstējot tos ar placebo vai lamivudīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Lietojot ļoti lielas lamivudīna devas akūtos pētījumos ar dzīvniekiem, toksiska ietekme ne uz vienu no orgāniem neradās. Pieejamā informācija par perorālas pārdozēšanas sekām cilvēkam ir ierobežota. Letālu gadījumu nebija un pacienti atveseļojās. Nav specifisku pazīmju vai simptomu pēc kuriem nosaka pārdozēšanu.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un pēc nepieciešamības jāpielieto parastā balstterapija. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas gadījumā varētu veikt ilgstošu hemodialīzi, lai gan šī iespēja nav pētīta.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF05.

Lamivudīns ir pretvīrusu līdzeklis, kas darbojas pret hepatīta B vīrusu visās pētītajās šūnu rindās un eksperimentāli inficētos dzīvniekos.

Lamivudīns gan inficētajās, gan neinficētajās šūnās metabolizējas par trifosfāta (TF) atvasinājumu, kas ir pirmvielas aktīvā forma. Trifosfāta intracelulārais eliminācijas pusperiods hepatocītos in vitro ir 17– 19 stundas. Lamivudīna TF darbojas kā HBV vīrusa polimerāzes substrāts.

Lamivudīna TF, iekļaujoties DNS ķēdē un sekojoši to pārraujot, bloķē turpmāko vīrusa DNS veidošanos.

Lamivudīna TF nekavē normālu šūnu dezoksinukleotīda metabolismu. Tas nedaudz inhibē zīdītāju DNS α un β polimerāzes. Bez tam lamivudīna TF ir neliela ietekme uz DNS daudzumu zīdītāju šūnā.

Raudzēs par darbīgās vielas ietekmi uz mitohondriju struktūru un DNS daudzumu un funkciju lamivudīns neradīja nozīmīgu toksisku ietekmi. Tas ļoti nedaudz mazināja DNS daudzumu mitohondrijos, tas neiekļaujas mitohodriju DNS pastāvīgi un nedarbojas kā mitohondriju DNS gamma polimerāzes inhibitors.

Klīniskā pieredze

Pieredze attiecībā uz pacientiem ar HBeAg pozitīvu HHB un kompensētu aknu slimību

Kontrolētos pētījumos 1 gadu ilga terapija ar lamivudīnu ievērojami nomāca HBV DNS replikāciju (34-57% pacientu rādītāji bija zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa (Abbott Genostics šķīduma hibridizācijas tests, zemākais nosakāmais līmenis < 1,6 pg/ml)), normalizēja ALAT līmeni (40-72% pacientu), inducēja HBeAg serokonversiju (HBeAg zudums un HBeAb noteikšana HBV DNS zudumu [parastajos izmeklējumos], 16-18% pacientu), uzlaboja histoloģiskos rādītājus (38-52% pacientu Knodell histoloģiskās aktivitātes indekss [HAI] samazinājās vismaz par 2 punktiem) un samazināja fibrozes progresēšanu (3-17% pacientu) un pāreju cirozē.

Lamivudīna terapijas turpināšana vēl 2 gadus pacientiem, kuri nesasniedza HBeAg serokonversiju pirmajā kontrolētā pētījuma gadā, radīja turpmāku tiltveida fibrozes uzlabošanos. No pacientiem ar HBV YMDD mutāciju 41/82 (50%) pacientu samazinājās aknu iekaisums un 40/56 (71%) pacientu ar HBV ne-YMDD mutāciju bija uzlabošanās. Tiltveida fibrozes uzlabošanos novēroja 19/30 (63%) pacientu ar ne-YMDD mutāciju un 22/44 (50%) pacientu ar YMDD mutāciju. Pieciem procentiem (3/56) pacientu ar ne-YMDD mutāciju un 13% pacientu (11/82) ar YMDD mutāciju novēroja aknu

iekaisuma pasliktināšanos, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. Fibrozes pāreju cirozē novēroja 4/68

(6%) pacientu ar YMDD mutāciju, bet nevienam pacientam ar ne-YMDD mutāciju.

Paplašinātas terapijas pētījumā ar aziātu grupas pacientiem (NUCB3018) HBeAg serokonversijas koeficients un AlAT normalizācijas koeficients pēc piecu gadu terapijas bija attiecīgi 48% (28/58) un 47% (15/32). HBeAg serokonversija bija paaugstināta pacientiem ar paaugstinātu AlAT līmeni: serokonversiju novēroja 77% (20/26) pacientu, kuriem AlAT līmenis pirms terapijas divas reizes pārsniedza normas augšējo robežu. Pēc piecu gadu terapijas visiem pacientiem HBV DNS līmenis nebija nosakāms vai bija zemāks par līmeni pirms terapijas sākšanas.

Turpmākie klīniskā pētījuma rezultāti pēc to YMDD mutācijas stāvokļa ir apkopoti 2. tabulā.

2. tabula. Efektivitāte 5 gados atkarībā no YMDD stāvokļa (Āzijas pētījums) NUCB3018

 

 

Pacienti, % (skaits)

 

HBV YMDD mutācijas stāvoklis

YMDD1

ne-YMDD1

HBeAg serokonversija

 

 

 

 

-Visi pacienti

38 (15/40)

72 (13/18)

- Sākotnējais AlAT ≤1 x NAR2

(1/11)

33 (2/6)

- Sākotnējais AlAT >2 x NAR

(9/15)

100 (11/11)

HBV DNS nav nosakāma

 

 

 

 

- Sākotnēji3

(2/40)

6 (1/18)

- pēc 260 nedēļām4

(2/25)

 

negatīvs

 

pozitīvs, bet mazāks nekā sākotnējais

(23/25)

(4/4)

pozitīvs, bet lielāks nekā sākotnējais

 

 

AlAT normalizācija

 

 

 

 

- Sākotnējais

(11/40)

(6/18)

normāls

virs normas

(29/40)

67 (12/18)

- Pēc 260 nedēļām

(13/28)

(2/4)

normāls

virs normas, bet mazāks nekā sākotnējais

(6/28)

 

virs normas, bet lielāks nekā sākotnējais

(9/28)

(2/4)

1Pacienti ar YMDD mutāciju ir tie, kuriem kādā laikā piecu gadu laika posmā bija ≥5% HBV ar YMDD mutāciju. Pacienti ar ne-HBV YMDD mutāciju ir pacienti, kuriem piecu gadu laika posmā >95% HBV bija bez šīs mutācijas.

2Normas augšējā robeža

3Abbott Genostics šķīduma hibridizācijas tests (zemākais nosakāmais līmenis < 1,6 pg/ml

4Chiron Quantiplex tests (zemākais nosakāmais līmenis 0,7 Meq/ml)

Histoloģiskai izvērtēšanai bija pieejami arī salīdzinošie dati atkarībā no YMDD statusa, bet tikai par trim gadiem. Pacientiem ar HBV YMDD mutāciju 18/39 (46%) samazinājās nekrotiskā iekaisuma aktivitāte un 9/39 (23%) novēroja pasliktināšanos. No pacientiem ar ne-YMDD mutāciju 20/27 (74%) novēroja nekrotiskā iekaisuma aktivitātes samazināšanos un 2/27 (7%) novēroja pasliktināšanos.

Kad notikusi HBeAg serokonversija, seroloģiskā atbilde un klīniskā remisija pēc lamivudīna lietošanas pārtraukšanas parasti ir ilgstoša. Tomēr var rasties recidīvi pēc serokonversijas. Ilgtermiņa novērošanas pētījumā pacientiem, kam agrāk notikusi serokonversija un pārtraukta lamivudīna

lietošana, vēlīns viroloģisks recidīvs radās 39% pētījuma dalībnieku. Tādēļ pēc HBeAg serokonversijas pacienti ir periodiski jānovēro, lai pārliecinātos, ka seroloģiskā un klīniskā atbilde saglabājas. Attiecībā uz pacientiem, kam nesaglabājas ilgstoša seroloģiskā atbilde, jāapsver iespēja veikt atkārtotu ārstēšanu ar lamivudīnu vai alternatīvu pretvīrusu līdzekli, lai atjaunotu HBV klīnisko kontroli.

Novērojot pacientus līdz 16 nedēļām pēc viena gada terapijas beigām, AlAT līmeņa paaugstināšanās pēc terapijas daudz biežāk tika novērota pacientiem, kas bija saņēmuši lamivudīnu, salīdzinot ar pacientiem, kas bija saņēmuši placebo. 3. tabulā ir parādīta AlAT līmeņa paaugstināšanās pēc terapijas no 52. līdz 68. nedēļai salīdzinājums pacientiem, kas pārtrauca lietot lamivudīnu 52. nedēļā, un pacientiem, kas tajos pašos pētījumos visu terapijas laiku saņēma placebo. To pacientu skaits, kam pēc terapijas novēroja AlAT līmeņa paaugstināšanos kopā ar bilirubīna līmeņa pieaugumu, bija neliels un bija līdzīgs pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu, un pacientiem, kuri saņēma placebo.

3. tabula. ALAT paaugstināšanās pēc terapijas 2 placebo kontrolētos pētījumos ar novērošanu bez aktīvas terapijas pieaugušajiem

Izmainītā vērtība

Pacienti ar ALAT paaugstināšanos/

 

Pacienti ar novērojumiem*

 

 

Lamivudīns

Placebo

AlAT ≥ 2x sākotnējā vērtība

37/137 (27%)

22/116

(19%)

AlAT ≥ 3x sākotnējā vērtība**

29/137 (21%)

9/116

(8%)

AlAT ≥ 2x sākotnējā vērtība un absolūtā ALAT

21/137 (15%)

8/116

(7%)

vērtība > 500 SV/l

AlAT ≥ 2x sākotnējā vērtība; bilirubīns >2x NAR

1/137 (0,7%)

1/116 (0,9%)

un ≥ 2x sākotnējā vērtība

*Katrs pacients var būt iekļauts vienā vai vairākās kategorijās

** salīdzināms ar 3. pakāpes toksiskumu saskaņā ar modificētajiem PVO kritērijiem NAR= normas augšējā robeža

Pieredze attiecībā uz pacientiem ar HBeAg negatīvu HHB

Sākotnējie dati liecina, ka lamivudīna efektivitāte pacientiem ar HBeAg negatīvu HHB ir līdzīga kā pacientiem ar HBeAg pozitīvu HHB, 71% pacientu novēroja HBV DNS supresiju līmenī zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa, 67% novēroja AlAT līmeņa normalizāciju un 38% HAI uzlabošanos pēc 1 gadu ilgas terapijas. Pārtraucot lamivudīna lietošanu, lielākajai daļai pacientu (70%) atsākās vīrusa replikācija. Ir pieejami dati no paplašinātās terapijas pētījuma ar HBeAg negatīviem pacientiem, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu (NUCAB3017). Pēc divu gadu terapijas šā pētījuma ietvaros, AlAT normalizāciju un HBV DNS līmeni zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa novēroja attiecīgi 30/60 (43%) un 32/68 (47%) pacientu un nekrotiskā iekaisuma rādītāju uzlabošanos

18/49 (37%) pacientu. No pacientiem ar HBV ne-YMDD mutāciju 14/22 (64%) novēroja nekrotiskā iekaisuma rādītāju samazināšanos un 1/22 (5%) stāvoklis pasliktinājās, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. No pacientiem ar YMDD mutāciju 4/26 (15%) novēroja nekrotiskā iekaisuma rādītāju samazināšanos un 8/26 (31%) stāvoklis pasliktinājās, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. Nevienam pacientam nevienā no grupām nenotika progresēšana uz cirozi.

HBV YMDD mutācijas rašanās biežums un ietekme uz terapijas izraisīto atbildi

Lamivudīna monoterapijas rezultātā notiek HBV YMDD mutācijas selekcija aptuveni 24% pacientu pēc viena gada terapijas, kas pieaug līdz 69% pēc 5 gadus ilgas terapijas. HBV YMDD mutācijas attīstība saistīta ar samazinātu terapijas izraisīto atbildi dažiem pacientiem, uz ko norāda paaugstinātais HBV DNS līmenis un AlAT pieaugums, salīdzinot ar iepriekšējo līmeni terapijas laikā, hepatīta pazīmju un simptomu progresēšana un/vai aknu nekrotiskā iekaisuma rādītāju pasliktināšanās. Ņemot vērā HBV YMDD mutācijas risku, lamivudīna monoterapijas saglabāšana nav piemērota pacientiem, kuriem pēc 24 nedēļas ilgas vai ilgākas terapijas serumā ir nosakāma HBV DNS (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Dubultaklā pētījumā HHB pacientiem ar HBV YMDD mutāciju un kompensētu aknu slimību (NUC20904) un samazinātu virusoloģisko un bioķīmisko atbildi uz lamivudīnu (n=95), adefovīra dipivoksila 10 mg vienu reizi dienā pievienošana lamivudīna 100 mg terapijai, kura tiek turpināta 52 nedēļas, izraisīja HBV DNS līmeņa samazināšanos vidēji par 4,6log10 kopijas/ml, salīdzinot ar vidējo pieaugumu 0,3 log10 kopijas/ml pacientiem, kuri saņēma lamivudīna monoterapiju. AlAT līmeņa normalizācija notika 31% (14/45) pacientu, kuri saņēma kombinētu terapiju, salīdzinot ar 6% (3/47), kuri saņēma tikai lamivudīnu. Vīrusu supresija otrajā terapijas gadā līdz 104. pētījuma nedēļai tika uzturēta (turpinošais pētījums NUC20917) ar kombinētu terapiju, un pacientiem turpināja uzlaboties viroloģiskā un bioķīmiskā atbildes reakcija.

Retrospektīvā pētījumā, lai noteiktu ar HBV DNS izlaušanos saistītos faktorus, 159 HBeAg pozitīvi aziātu izcelsmes pacienti tika ārstēti ar lamivudīnu, un viņus novēroja vidēji gandrīz 30 mēnešus. Pacientiem, kuru organismā pēc 6 mēnešus (24 nedēļas) ilgas ārstēšanas ar lamivudīnu HBV DNS koncentrācija pārsniedza 200 kopijas/ml, iespēja, ka attīstīsies YMDD mutācija, bija 60 % salīdzinājumā ar 8 % iespēju pacientiem, kuru organismā pēc 24 mēnešus ilgas ārstēšanas ar lamivudīnu HBV DNS koncentrācija bija mazāka par 200 kopijām/ml. YMDD mutācijas rašanās risks bija attiecīgi 63% un 13%, ja par robežvērtību pieņēma 1000 kopijas/ml (NUCB3009 un NUCB3018).

Pieredze attiecībā uz pacientiem ar dekompensētu aknu slimību

Placebo kontrolēti pētījumi tika atzīti par nepiemērotiem pacientiem ar dekompensētu aknu slimību un netika veikti. Nekontrolētos pētījumos, kur lamivudīns tika lietots pirms transplantācijas un tās laikā, tika uzrādīta efektīva HBV DNS supresija un AlAT normalizācija. Turpinot lamivudīna terapiju pēc transplantācijas, bija samazināta transplanta reinfekcija ar HBV, paaugstināts HBsAg zudums un 76- 100% viena gada izdzīvošanas rādītāji.

Kā paredzēts, sakarā ar vienlaicīgu imūnsupresiju HBV YMDD mutācijas rašanās rādītāji pēc 52 terapijas nedēļām bija augstāki (36%-64%) aknu transplantu pacientiem, salīdzinot ar imūnkompetentiem HHB pacientiem (14%-32%).

Pētījuma NUC20904 atklātās terapijas grupā tika iekļauti 40 pacienti (HBeAg negatīvi vai HBeAg pozitīvi) ar dekompensētu aknu slimību vai HBV recidīvu pēc aknu transplantācijas un YMDD mutāciju. Terapijai ar 100 mg lamivudīna pievienojot adefovīra dipivoksilu pa 10 mg vienu reizi dienā 52 nedēļas, tika panākta HBV DNS koncentrācijas samazināšanās par vidēji 4,6 log10 kopijām/ml. Pēc vienu gadu ilgas terapijas tika novērota arī aknu darbības uzlabošanās. Vīrusu supresijas pakāpe otrajā terapijas gadā līdz 104. pētījuma nedēļai tika uzturēta (turpinošais pētījums NUC20917) ar kombinētu terapiju, un lielākajai daļai pacientu uzlabojās aknu darbību raksturojošo parametru vērtības un saglabājās klīniskais ieguvums.

Pieredze attiecībā uz HHB pacientiem ar tālu progresējušu fibrozi vai cirozi

Placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 651 pacients ar klīniski kompensētu hronisku hepatītu B un histoloģiski apstiprinātu fibrozi vai cirozi, lamivudīna lietošana (vidējais ilgums 32 mēneši) ievērojami samazināja vispārējo slimības progresijas pakāpi (34/436, 7,8% lietojot lamivudīnu, salīdzinot ar 38/215 (17,7% lietojot placebo, p=0,001), ko parāda ievērojami samazinātais to pacientu skaits, kuriem pieauga Child-Pugh rādītāji (15/436, 3,4% pret 19/215, 8,8%, p=0,023) vai attīstījās hepatocelulāra karcinoma (17/436, 3,9% pret 16/215, 7,4%, p=0,047). Vispārējās slimības progresijas pakāpe lamivudīna grupā bija augstāka pacientiem, kuriem bija nosakāma HBV YMDD DNS mutācija (23/209, 11%), salīdzinot ar pacientiem bez nosakāmas HBV YMDD mutācijas (11/221, 5%). Tomēr, slimības progresēšana YMDD pacientiem lamivudīna grupā bija zemāka nekā slimības progresēšana placebo grupā (attiecīgi 23/209, 11% pret 38/214, 18%). Apstiprinātu HBeAg serokonversiju novēroja 47% (118/252) pacientu, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu un 93% (320/345) pacientu, kuri saņēma lamivudīnu, pētījuma laikā kļuva HBV DNS negatīvi (VERSANT [1. versija], bDNS tests, zemākais nosakāmais līmenis <0,7 MEq/ml).

Pieredze attiecībā uz bērniem un pusaudžiem

Placebo kontrolētos pētījumos ar 286 pacientiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem lamivudīns tika ordinēts bērniem un pusaudžiem ar kompensētu HHB. Šajā grupā galvenokārt ietilpa bērni ar minimālu hepatītu B. Bērniem vecumā no 2 līdz 11 gadiem tika izmantota deva 3 mg/kg vienreiz dienā

(maksimāli 100 mg dienā), bet pusaudžiem no 12 gadu vecuma- 100 mg deva vienreiz dienā. Šīs devas vēl jāpamato. Atšķirība HBeAg serokonversijas (HBeAg un HBV DNS zudums ar HBeAv noteikšanu) biežumā, salīdzinot placebo ar lamivudīnu, šajā grupā nebija statistiski nozīmīga (biežums pēc viena gada bija 13% (12/95) placebo grupā pret 22% (42/191) lamivudīna grupā; p=0,057). HBV YMDD mutācijas sastopamība bija līdzīga kā pieaugušajiem un svārstījās no 19% 52. nedēļā līdz pat 45% pacientiem, kuri saņēma terapiju 24 mēnešus.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lamivudīns labi uzsūcas no gastrointestinālā trakta un perorāli lietota lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem parasti ir 80–85%. Pēc perorālas lietošanas vidējais laiks (tmax) maksimālās koncentrācijas (Cmax) sasniegšanai ir apmēram 1 stunda. Lietojot terapeitiskajā devā, t.i. 100 mg 1 reizi

dienā, Cmax ir 1,1-1,5 g/ml un zemākā koncentrācija bija 0,015–0,020 g/ml.

Lietojot lamivudīnu kopā ar ēdienu, tmax bija ilgāks un Cmax zemāka (pazeminājās par līdz pat 47%). Tomēr absorbētā lamivudīna daudzums (pamatojoties uz AUC) netika ietekmēts, tādēļ lamivudīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Pētījumos par intravenozu ievadīšanu vidējais izkliedes tilpums bija 1,3 l/kg. Lamivudīnam ir lineāra farmakokinētika terapeitiskās devas robežās, un tam ir zema saistīšanās ar plazmas olbaltumiem (albumīnu).

Ierobežoti dati norāda, ka lamivudīns iekļūst centrālajā nervu sistēmā un sasniedz cerebrospinālo šķīdumu (CSŠ). 2–4 stundas pēc perorālas lietošanas vidējā attiecība starp lamivudīna koncentrāciju CSŠ un serumā bija aptuveni 0,12.

Biotransformācija

Lamivudīns pārsvarā izdalās caur nierēm nepārmainītā veidā. Metabolītu mijiedarbība ar lamivudīnu ir maz iespējama, jo aknās metabolizējas neliels daudzums lamivudīna (5–10%) un tam ir maza saistīšanās spēja ar plazmas proteīniem.

Eliminācija

Lamivudīna vidējais sistēmiskais klīrenss ir aptuveni 0,3 l/h/kg. Novērotais eliminācijas pusperiods ir 5–7 stundas. Lielākā lamivudīna daļa neizmainīta izdalās urīnā glomerulāras filtrācijas un aktīvas sekrēcijas veidā (organisku katjonu transportsistēma). Renālais klīrenss nodrošina aptuveni 70% lamivudīna izdalīšanos.

Īpašas pacientu grupas

Pētījumi pacientiem ar nieru bojājumu pierādīja, ka lamivudīna izdalīšanos ietekmē nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min nepieciešama devas samazināšana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Aknu bojājums lamivudīna farmakokinētiku neietekmē. Ierobežoti dati par pacientiem pēc aknu transplantācijas liecina, ka aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku, ja vien nepastāv arī nieru darbības traucējumi.

Lamivudīna farmakokinētiskās īpašības liecina, ka vecāka gadagājuma pacientiem normālas novecošanās radīta nieru darbības samazināšanās lamivudīna iedarbību būtiski neietekmē, izņemot pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem lielu lamivudīna devu lietošana neizraisīja izteiktu toksisku ietekmi uz orgāniem. Lietojot maksimālās devas, tika novērota neliela ietekme uz aknu un nieru funkcionāliem rādītājiem, kas dažkārt bija saistīta ar aknu masas samazināšanos. Eritrocītu un neitrofīlo leikocītu skaita samazināšanās tika novērtēta kā izpausme, kam visticamāk ir klīniska nozīme. Šīs izpausmes klīniskos pētījumos radās reti.

Lamivudīns bakterioloģiskos testos neradīja mutagēnu ietekmi, taču līdzīgi daudziem nukleozīdu analogiem tam pierādīta aktivitāte in vitro citoģenētiskā raudzē un peļu limfomas raudzē. Lietojot lamivudīna devas, kas radīja apmēram 60–70 reizes lielāku koncentrāciju plazmā par gaidāmo klīnisko koncentrāciju plazmā, neradās genotoksiska ietekme in vivo. Tā kā lamivudīna in vitro mutagēnā ietekme netika apstiprināta in vivo testos, ir secināts, ka lamivudīns nerada genotoksiskas ietekmes risku pacientiem, kas saņem terapiju.

Reproduktivitātes pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogenitāti vai ietekmi uz tēviņu vai mātīšu auglību. Ievadot lamivudīnu trušiem grūtniecības laikā devās, kas atbilst cilvēkiem izmantojamajām devām, tas izraisa agrīnu embrija bojāeju. Taču tas neizraisīja negatīvu ietekmi žurkām pat pie ļoti augstām sistēmiskām devām.

Ilgstošos karcinogenitātes pētījumos, lietojot lamivudīnu žurkām un pelēm, karcinogēna ietekme neradās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze (20% m/tilp.)

Metilparahidroksibenzoāts (E218)

Propilparahidroksibenzoāts (E216)

Citronskābe (bezūdens)

Propilēnglikols

Nātrija citrāts

Sintētiska zemeņu aromātviela

Sintētiska banānu aromātviela

Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pirmās atvēršanas – viens mēnesis.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kartona iepakojums, kurā ir necaurspīdīga, balta, augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu; pudelē ir 240 ml lamivudīna šķīduma iekšķīgai lietošanai.

Iepakojumam pievienots arī polietilēna aplikatora adapters un 10 ml perorālais aplikators, kas sastāv no polipropilēna korpusa (graduēts ml) un polietilēna virzuļa.

Perorālais aplikators paredzēts precīzai šķīduma iekšķīgai lietošanai parakstītās devas nomērīšanai.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/99/114/003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 29. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 23. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas